CN115427427B - 一种前列腺特异性膜抗原靶向化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种前列特异性膜抗原（PSMA）靶向化合物，其结构如式（I）；R1为前列腺特异性膜抗原靶向化合物；L1为‑(X)n‑(CH2)m‑(Y)q‑，其中X和Y独立的选自赖氨酸、谷氨酸或者含有赖氨酸及谷氨酸的衍生结构，n是0至12的整数，m是0至60的整数，q是0至12的整数，其中每个CH2可以单独地用‑O‑、‑NH(CO)‑或‑(CO)‑NH‑替换；L2是‑(CH2)p‑，其中p是0至30的整数，其中每个CH2可以单独地用‑O‑、‑NH(CO)‑或‑(CO)‑NH‑替换；R2是核素螯合基团。还提供基于所述化合物结构的放射性标记物，所述的化合物及放射性标记物具有适宜的血液循环时间、较高的肿瘤摄取和保留时间，适合用作PSMA高表达肿瘤的核素治疗和显像。
Description
技术领域
本发明涉及核医学与分子影像学领域，具体地涉及一种前列腺特异性膜抗原靶向化合物及其制备标记和应用。
背景技术
前列腺癌是全球范围内男性第二位最常见癌症，在中国是男性第六位最常见癌症。近十年来，中国前列腺癌发病率快速上升，年均增长率已达12.07％。前列腺癌被形容为“沉默的杀手”，早期不易被发现，约三分之二患者在确诊时已发展至晚期。前列腺特异性膜抗原(PSMA)在前列腺癌细胞中的表达是正常细胞的100至1000倍，并且在癌症晚期和抗雄性激素治疗的癌细胞中的表达更高，这些特性使PSMA成为前列腺癌靶向诊疗的理想靶点。
2020年12月美国食品和药物监督管理局批准了镓68标记的PSMA-11(68Ga-PSMA-11)，这是第一种用于前列腺癌患者PSMA阳性病变的PET成像诊断剂。随后，177-Lu标记的PSMA617开始应用于PSMA阳性病变的治疗研究。作为小分子药物，177Lu-PSMA617从血液中洗脱速度过快，这种代谢特性导致肿瘤部位摄取剂量较低、保留时间过短，约30％的患者对177Lu-PSMA617治疗没有反应。为了增加递送到肿瘤的剂量，有研究通过将马来酰亚胺修饰的截短型伊文斯兰与含有巯基的PSMA连接(177Lu-EB-PSMA617)，通过结合血液中的白蛋白，显著延长了PSMA靶向探针的循环半衰期。虽然这种修饰策略提高了肿瘤摄取剂量和延长肿瘤保留时间，但是后续研究发现了新问题，在接受177Lu-EB-PSMA617(3.52±0.58GBq)治疗的患者中，有37.5％的患者出现3-4级贫血，12.5％患者出现白细胞减少，37.5％患者出现血小板减少症(Journal of Nuclear Medicine December 2020,61(12)：1772-1778)。这说明177Lu-EB-PSMA617的血液半衰期过长导致了血液毒性和骨髓抑制，尤其是对于前列腺癌骨转移负担重且骨髓功能处于临界状态的患者副作用更为严重。如此严重的副作用会使靶向药物的临床应用价值大打折扣。通过这些研究人们认识到：用于肿瘤治疗的靶向探针的血液循环半衰期并非越长越好，而是在保证肿瘤较高摄取的同时将血液循环时间控制在合理的范围内。
因此，需要进一步优化PSMA靶向探针，在满足肿瘤较高摄取的同时将血液循环时间调整至合适的范围，满足核素治疗需求，实现最大治疗获益。
发明内容
基于上述背景，本发明的首要目的在于开发一种的前列腺特异性膜抗原靶向化合物，其具有高肿瘤摄取和适宜的血液循环时间，既能够克服现有的小分子177Lu-PSMA617代谢过快以及靶器官保留时间过短的缺陷，同时也能避免像177Lu-EB-PSMA617那样因血液半衰期过长导致血液毒性和骨髓抑制，由此改善靶向PSMA核素诊疗效果，使其真正具有在临床上推广应用的价值和潜力。
本发明的另一个目的在于提供一种放射性标记的前列腺特异性膜抗原靶向配合物，同样具有高肿瘤摄取和适宜的血液循环时间，可兼备高肿瘤治疗效果和低副作用的优势。
本发明的另一目的在于提供所述放射性标记的前列腺特异性膜抗原靶向配合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供所述的配合物在靶向前列癌核素显像和治疗中的应用。
实现本发明上述首要目的技术方案有以下配体合成和放射性标记两个方面。
第一方面，本发明提供一种高肿瘤摄取、适宜血液循环时间的前列腺特异性膜抗原靶向化合物，所述的化合物结构如下式(I)所示；
其中：
L1为-(X)n-(CH2)m-(Y)q-，其中n是0至12的整数(优选0-6的整数)，X和Y独立的选自赖氨酸、谷氨酸或者含有赖氨酸及谷氨酸的衍生结构，m是0至60的整数(优选0-30的整数)，q是0至12的整数(优选0-6的整数)，其中每个CH2可以单独地被-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换；
L2是-(CH2)p-，其中p是0至30的整数(优选0-12的整数)，其中每个CH2可以单独地用-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；
R1来自前列腺特异性膜抗原靶向化合物，其结构中可以包含以下任意一种结构：或者/>R2是核素螯合基团，选自以下任意一种结构：
本发明方案中，所述式(I)中的R1优先选自：
或者
本发明优选的方案中，所述式(I)中的R1为R2为即所述化合物结构如下式(II)所示：
其中L1优先选自：
-Lys-(CO)-CH2CH2-(CO)-NH-CH2-(CO)-、-Lys-(CO)-CH2CH2-(OCH2CH2)-(CO)-NH-CH2-(CO)-、-Lys-(CO)-CH2CH2-(OCH2CH2)2-(CO)-NH-CH2-(CO)-、-Lys-(CO)-CH2CH2-(OCH2CH2)4-(CO)-NH-CH2-(CO)-、-(CO)-CH2CH2-(CO)-Lys-、-(CO)-CH2CH2-(OCH2CH2)-(CO)-Lys-、-(CO)-CH2CH2-(OCH2CH2)2-(CO)-Lys-、-(CO)-CH2CH2-(OCH2CH2)4-Lys-、-Lys-(CO)-CH2-(CO)-NH-CH2-(CO)-、-Lys-(CO)-CH2-(OCH2CH2)-O-CH2(CO)-NH-CH2-(CO)-、-Lys-(CO)-CH2-(OCH2CH2)3-O-CH2(CO)-NH-CH2-(CO)-、-(CO)-CH2-(CO)-Lys-、或-(CO)-(OCH2CH2)-O-CH2(CO)-Lys-、-(CO)-CH2-(OCH2CH2)3-O-CH2(CO)-Lys-。
本发明进一步优选的方案中，所述的化合物结构如下式(II-1)所示：
本发明优选的方案中，所述的化合物结构还可以是以下式(II-2)至式(II-6)所示的任意一种：
或者
在此基础上，本发明进一步提供制备式(II-1)所示化合物的方法，包括以下步骤：
将4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯单边引入Boc保护，接着与4,6-二氨基-5-羟基-1,3-萘二磺酸反应制备截短型伊文思蓝衍生物；脱去Boc保护，接着与Nα-Fmoc-Nε-Boc-L-赖氨酸发生酰胺缩合反应；接着在TFA作用下脱除Boc保护基；然后与COOH-PEG2-COOH反应；接着在EDC与NHS的参与下与PSMA-617发生反应；接着利用哌嗪脱除Fmoc保护；最后与DOTA-NHS反应，得到结构如下式(II-1)所示的化合物。
本发明优选的制备式(II-1)所示化合物的方法，具体包括以下步骤：
将4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯(化合物1)与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物2；化合物2与4,6-二氨基-5-羟基-1,3-萘二磺酸和亚硝酸钠反应，制得截短型伊文思蓝衍生物(化合物3)；化合物3脱除Boc保护，得到化合物4；化合物4与Nα-Fmoc-Nε-Boc-L-赖氨酸在HATU和DIPEA作用下，发生缩合反应得到化合物5；将化合物5溶解在三氟乙酸溶液中脱除保护基团，得到化合物6；化合物6溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，在HATU参与下与COOH-PEG2-COOH反应，得到化合物7；接着在EDC与NHS的参与下与PSMA-617发生反应，得到化合物8；接着利用哌嗪脱除Fmoc保护，得到化合物9；最后与DOTA-NHS反应，得到结构如下式(II-1)所示的化合物10。
上述具体步骤的合成路线如下：
本发明方案中的其它化合物的制备方法与化合物10的制备方法类似，基本上可以基于现有常规手段参考化合物10的合成路线进行制备。
另一方面，本发明进一步提供一种放射性标记的配合物，它是以本发明所述的式(I)化合物为配体标记放射性核素得到的配合物。所述的放射性标记配合物可以作为新型的肿瘤放射性诊疗探针，即可以作为放射性核素诊断探针或放射性核素治疗探针。所述的核素可以选择177Lu、90Y、18F、64Cu、68Ga、62Cu、67Cu、86Y、89Zr、99mTc、89Sr，153Sm、149Tb、161Tb、186Re、188Re、212Pb、213Bi、223Ra、225Ac、226Th、227Th、131I、211At或111In中的任意一种；优选68Ga、177Lu或90Y。
本发明优选的所述配合物，其结构如下式(III)所示：
其中，
L1为-(X)n-(CH2)m-(Y)q-，其中n是0至12的整数(优选0-6的整数)，X和Y独立的选自赖氨酸、谷氨酸或者含有赖氨酸及谷氨酸的衍生结构，m是0至60的整数(优选0-30的整数)，q是0至12的整数(优选0-6的整数)，其中每个CH2可以单独地用-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换；
L2是-(CH2)p-，其中p是0至30的整数(优选0-12的整数)，其中每个CH2可以单独地用-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换，条件是没有两个相邻的CH2基团被替换；
R1是一种包含或者/>结构的前列腺特异性膜抗原靶向化合物结构，优先选自：
或者
M为放射性核素，选自68Ga、177Lu或90Y中的任意一种。
本发明所述的放射性标记配合物可以通过含放射性核素的化合物与本发明所述的式(I)化合物按照现有的多种标记方法制备得到；本发明优选的标记方法为下述的湿法或冻干法：
湿法标记方案，包括：将适量本发明所述的式(I)化合物溶于缓冲溶液或去离子水中；在所得溶液中加入放射性核素溶液，密闭反应5-40min，即生成放射性核素标记的配合物；
或者，冻干法标记方案，包括：将适量本发明所述的式(I)化合物溶于缓冲溶液或去离子水中；将所得溶液经无菌过滤后，分装于容器中，经冷冻干燥后加塞密封，得到冻干药盒；向所述冻干药盒中加入适量乙酸溶液或缓冲液溶解，再加入相应的放射性核素溶液，密闭反应5-40min，即生成放射性核素标记的配合物。其中，所述的分装用容器优选为冻存管或管制抗生素瓶。还可以根据药盒冻干粉成型情况选择在药盒中增加赋形剂，比如甘露醇、抗坏血酸等，并通过调节本发明所述的式(I)化合物及赋形剂的用量，使药盒成型达到最佳。
所述的湿法标记方案和冻干标记方案得到的产物均可经常规处理(如经色谱分离纯化、旋蒸除去溶剂、以PBS或水或生理盐水溶解剩余物、无菌过滤等)进一步制成注射液。
本发明一种优选的具体实施方式中，以式(II-1)所示的化合物10为配体，优选的放射性标记化合物10的制备方法是湿法标记法，包括以下步骤：将化合物10溶于缓冲溶液或去离子水中；在其中加入新鲜的放射性溶液，密闭37-90℃反应5-40min，冷却；加水稀释反应液后经Sep-Pak C18色谱柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗色谱柱以除去未反应的放射性离子，以盐酸乙醇溶液或乙醇溶液淋洗，再经生理盐水或PBS稀释后无菌过滤，即得到结构如式(IV)所述的放射性标记的配合物的注射液；其中放射性核素M为68Ga、177Lu或90Y等。
本发明另一种优选的优选的放射性标记化合物10的制备方法是冻干法标记法，包括：将化合物10和其他必要试剂溶于缓冲液中，所得溶液经无菌过滤后分装于冻存管中，经冷冻干燥后密封得到冻干药盒；向冻干药盒中加入适量缓冲溶液溶解，再加入新鲜制的放射性溶液，密闭37-120℃反应5-40min，冷却；加水稀释反应液后经Sep-Pak C18色谱柱分离纯化，以缓冲液或水冲洗色谱柱以除去未反应的放射性离子，以盐酸乙醇溶液或乙醇溶液淋洗，再经生理盐水或PBS稀释后无菌过滤得到即得到结构如式(IV)所示的放射性标记的配合物的注射液；其中放射性核素M为68Ga、177Lu或90Y等。
上述合成步骤中的所使用的其它化学物质为市售商品。
所述缓冲溶液为稳定反应液pH值的物质，可以为醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐和磷酸盐，以及它们的混合物等。
再一个方面，本发明还提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备哺乳动物PSMA高表达肿瘤的核素治疗或显像药物中的应用。
本发明还提供式(III)所示放射性标记的配合物在哺乳动物PSMA高表达肿瘤的核素治疗和显像中的应用。
本发明优选的所述应用中，所述的配合物被制备成注射剂，通过静脉注射给药，用于PSMA高表达肿瘤的人类患者或哺乳动物。
本发明提供一种高肿瘤摄取、适宜血液循环时间的前列腺特异性膜抗原靶向化合物，及其放射性核素标记的配合物，并提供了该类化合物的制备方法和标记方法。生物试验结果表明其具有适宜的血液循环半衰期、较高的肿瘤摄取摄取和保留时间。这种优异性能是目前其它PSMA靶向剂所不具备的，其适合用作PSMA高表达肿瘤的核素治疗和显像。
附图说明
图1体现的是使用不同药物在小鼠前列腺癌皮下移植瘤模型中注射24小时后的肿瘤摄取结果。
图2体现的是在正常小鼠注射实施例31化合物、177Lu-PSMA及177Lu-EB-PSMA 617后不同时间点血液摄取比较。
图3体现的是在前列腺癌小鼠皮下移植瘤模型注射实施例31化合物24小时后组织分布结果。
图4体现的是在前列腺癌小鼠皮下移植瘤模型注射177Lu-EB-PSMA 617后24小时组织分布结果。
图5是在正常小鼠注射实施例31化合物后不同时间点的SPECT-CT成像图。
图6是在正常小鼠注射实施例177Lu标记的化合物II-2后不同时间点的SPECT-CT成像图。
图7是在正常小鼠注射177Lu标记的化合物II-2后后不同时间点血液摄取结果。
图8是实施例1制备的化合物10的质谱图。
图9是实施例3制备的化合物II-3的质谱图。
图10是实施例1制备的化合物5的HPLC色谱图。
图11是实施例1制备的化合物6的HPLC色谱图。
图12是实施例1制备的化合物7的HPLC色谱图。
图13是实施例1制备的化合物8的HPLC色谱图。
图14是实施例1制备的化合物9的HPLC色谱图。
图15是实施例1制备的化合物10的HPLC色谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1：式(II-1)化合物10的制备
化合物2的合成：
在100mL烧瓶中分别投入4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯(化合物11)(2.12g，10.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.2g，10.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.3g，10.0mmol)以及20mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，通过HPLC监测反应完成(r.t.为10.13分钟)减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物，经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得白色固体化合物2，产率59％。
化合物3的合成：
在50mL烧瓶中分别投入化合物2(0.31g，1.0mmol)和4mL的乙腈，冰浴，将2M的盐酸1.5mL的滴加进反应瓶中，反应15min，加入亚硝酸钠(0.068g，1.0mmol)溶解在2mL水中，再次滴加进反应瓶中，反应半个小时，作为A液待用。另外准备一个50mL的反应烧瓶，加入4,6-二氨基-5-羟基-1,3-萘二磺酸(0.33g，1.0mmol)、碳酸钠(0.105g，1.0mmol)以及5mL水，冰浴，将A液缓慢滴加入B液，冰浴搅拌反应2h。经反相柱化，冷冻干燥得到纯的化合物3，产率47％。
化合物4的合成：
在冰浴条件下，将化合物3(0.52g，1.0mmol)溶解在三氟乙酸中，将体系升温到室温反应2h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物经反相柱化，冷冻干燥得到纯的化合物4，产率73％。
化合物5的合成：
在100mL烧瓶中分别投入化合物4(0.54g，1.0mmol)、Nα-Fmoc-Nε-Boc-L-赖氨酸(0.46g，1.0mmol)，HATU(0.38g,1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26g，2.0mmol)以及10mLN,N-二甲基甲酰胺。反应混合物搅拌至反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物经反相柱化，冷冻干燥得到纯的化合物5，产率57％。
化合物6的合成：
使用硫代苯甲醚：1,2-乙二硫醇:苯甲醚:TFA(5:3:2:90)在室温下对化合物5进行脱除叔丁酯和Boc保护，得到化合物6。反应结束后，通过氩气流除去TFA，接着用10mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，备用。
化合物7的合成：
向化合物6的N,N-二甲基甲酰胺中分别加入COOH-PEG2-COOH(0.23g，1.10mmol)HATU(0.38g,1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39g，3.0mmol)，室温搅拌过夜，通过HPLC监测反应完成(r.t.为10.84分钟)。减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物经反相柱化，冷冻干燥得到纯的化合7，两步产率50％。
化合物8的合成：
在50mL烧瓶中分别投入化合物7(0.21g，0.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.04g，0.2mmol)，NHS(0.02g，0.2mmol)和以及10mL N,N-二甲基甲酰胺。反应4h后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.06g，0.5mmol)以及PSMA-617(0.13g，0.2mmol)后，反应混合物搅拌反应，通过HPLC监测反应完成(r.t.为12.16分钟)。减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物经反相柱化，冷冻干燥得到纯的化合物8，产率59％。
化合物9的合成：
在25mL烧瓶中分别投入化合物8(0.16g，0.1mmol)和哌啶(0.08g，10.0mmol)投入至5mL DMF中。通过HPLC监测脱保护进程至反应结束(r.t.为10.47分钟)，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物经反相柱化，冷冻干燥得到纯的化合物9，产率63％。
化合物10的合成：
在25mL烧瓶中分别投入化合物9(0.13g，0.1mmol)、DOTA-NHS(0.05g，0.1mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.04g，0.3mmol)依次投入至5mL N,N-二甲基甲酰胺。反应体系室温搅拌反应，通过HPLC监测脱至反应结束(r.t.为11.35分钟)，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物经反相柱化，冷冻干燥得到纯的化合物10，产率61％。对其结构的表征参见图8。
上述步骤合成路线如下：
实施例2-6
实施例2-6的化合物结构如式(II-2)至式(II-6)所示，它们的制备方法均可参考实施例1，例如，在式(II-2)和式(II-3)制备中将实施例1中与化合物6反应的COOH-PEG2-COOH替换成COOH-PEG4-COOH、丙二酸或其他合适的化合物；在式(II-4)至式(II-6)制备中将实施例1中与化合物4反应的Nα-Fmoc-Nε-Boc-L-赖氨酸替换成Boc甘氨酸，同时替换实施例1中与化合物7反应的PSMA-617为PSMA-617-(Fmoc)Lys-，得到如下相应的结构：
或者
对上述化合物II-3结构的表征参见图9。
实施例7-30：
参考实施例1-6的制备方法，制备以下式(I)表达的化合物：
/>
实施例31.一种Lu-177标记的配合物的制备：
湿法：将约18.5～1850MBq177LuCl3醋酸钠溶液分别加入到含0.5mL实施例1化合物10的醋酸-醋酸盐溶液(1.0g/L)的离心管中，置于90℃下反应20min。取一C18分离小柱，先用10mL无水乙醇缓慢淋洗，再用10mL水淋洗。用10mL水将标记液稀释后，上样到分离柱上，先用10mL水除去未标记的177Lu离子，再用0.3mL 10mM的HCl的乙醇溶液淋洗得到177Lu标记的配合物。该淋洗液经生理盐水稀释，并经无菌过滤后即得177Lu标记的配合物的注射液。
冻干法：将约18.5～1850MBq177LuCl3醋酸钠溶液分别加入到含有实施例1化合物10的冻干药盒中，混匀后90℃下反应20min。取一C18分离小柱，先用10mL无水乙醇缓慢淋洗，再用10mL水淋洗。用10mL水将标记液稀释后，上样到分离柱上，先用10mL水除去未标记的177Lu离子，再用0.3mL 10mM的HCl的乙醇溶液淋洗得到177Lu标记的配合物淋洗液。该淋洗液经生理盐水稀释，并经无菌过滤后即得177Lu标记的配合物的注射液。
实验例.分析及应用效果
1、HPLC分析鉴定
HPLC体系如下：SHIMADZULC-20A；C18色谱柱(YMC，3μm，4.6×150mm)用于分析。检测波长254nm，流速为1mL/min，淋洗梯度：0～3分钟：10％乙腈0和90％水(50mM醋酸铵)保持不变；3-16分钟：增加到90％乙腈和10％水(50mM醋酸铵)；16-18min：保持90％乙腈和10％水(50mM醋酸铵)；18-20min：降低到10％乙腈和90％水(50mM醋酸铵)；20-22min：保持10％乙腈和90％水(50mM醋酸铵)。
按上述体系对实施例1中的化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、以及化合物10进行鉴定分析。鉴定分析结果分别如图10、图11、图12、图13、图14和图15所示。
以下以实施例31制备的放射性标记探针为实验用药剂，其性能测定实验描述如下：
2、177Lu标记的配合物在前列腺癌小鼠皮下移植瘤模型摄取实验
在小鼠前列腺癌皮下移植瘤模型中注射实施例31化合物或现有的其他靶向PSMA的放射性探针，并对肿瘤摄取和组织分布结果进行比较。具体方案如下：
将前列腺癌小鼠皮下移植瘤模型(22RV1)随机分为3组，分别是实验组、对照组A和对照组B，每组3只小鼠。
按实施例31的方法制备好纯度大于95％的177Lu配合物，该配合物是177Lu标记的实施例1的化合物10，作为本实验的实验组的药物，记作药物B。
按现有方法制备好纯度大于95％的177Lu-PSMA 617，作为本实验的对照组A的药物，记作药物A。
按照WO2019/165200中实施例8的方法制备好纯度大于95％的177Lu-EB-PSMA617，作为本实验的对照组B的药物，记作药物C。
实验组、对照组A和对照组B分别经尾静脉注射5MBq的药物B、药物A和药物C。完成注射的24小时后，处死各组中的小鼠并解剖获得肿瘤组织、血液或其他组织，称重，用γ计数仪测实验组、对照组A和对照组B样本的放射性计数。测量数据扣除本底，矫正衰变时间，然后取平均值。数据表示为每克组织所摄取的量占注射剂量的百分比(％ID/g)，结果见图1、图3和图4。
由图1可见，本发明实施例31的177Lu配合物(B)在注射后24h肿瘤摄取为23.46±0.63％ID/g，远高于对照组A注射的177Lu-PSMA 617(A)的肿瘤摄取(7.60±1.22％ID/g)，同时低于对照组B注射的177Lu-EB-PSMA 617(C)的肿瘤摄取(48.97±7.77％ID/g)。
图3和图4分别为实验组注射本发明实施例31的177Lu配合物(B)和对照组B注射177Lu-EB-PSMA 617(C)24小时后主要组织的分布，可以观察到，本发明实施例31的177Lu配合物在注射后24h的肾脏摄取(图3)远低于177Lu-EB-PSMA 617组(图4)。
3.177Lu标记的配合物在正常小鼠中的实验
将正常小鼠随机分为实验一组、实验二组、对照组A和对照组B，每组3只。
按实施例31的方法制备好纯度大于95％的177Lu配合物，该配合物是177Lu标记的实施例1的化合物10，作为本实验的实验组一的药物B。
参考实施例31的方法，用实施例2的化合物II-2替换化合物10，制备得到177Lu标记的化合物II-2，作为本实验的实验组二的药物D。
按现有方法制备好纯度大于95％的177Lu-PSMA 617，作为本实验的对照组A的药物，记作药物A。
按照WO2019/165200中实施例8的方法制备好纯度大于95％的177Lu-EB-PSMA617，作为本实验的对照组B的药物，记作药物C。
实验一组、实验二组、对照组A和对照组B分别经尾静脉注射5MBq的药物B、药物D、药物A和药物C。完成注射的1小时后、4小时后和24小时后分别进行血液摄取的测定，结果见图2和图7。在完成注射的1小时后、4小时后、24小时后和48小时后分别进行SPECT-CT成像，结果见图5和图6。
由图2可见，在所有测试的时间点(1小时、4小时和24小时)，本发明实施例31的177Lu配合物(B)在血液中的摄取高于177Lu-PSMA 617(A)组但远低于177Lu-EB-PSMA 617(C)组。从图7与图2的对比可以看出，在所有测试的时间点(1小时、4小时和24小时)，177Lu标记的化合物II-2在血液中的摄取远低于177Lu-EB-PSMA 617(C)组。
图5和图6分别为注射实施例31的177Lu配合物和177Lu标记的化合物II-2的正常小鼠的SPECT-CT成像图。
综上所述，与现有的靶向PSMA探针相比，本发明提供的前列腺特异性膜抗原靶向化合物不仅具有较的高肿瘤摄取，更重要的是具有适宜的血液循环时间，使得本发明的放射性核素标记的前列腺特异性膜抗原靶向化合物在治疗前列腺癌时，不仅能够在血液摄取、肿瘤摄取等方面满足治疗需要，而且其血液毒性和骨髓抑制风险大大降低，具有更高的临床推广应用价值，有望应用于前列腺癌的核素治疗和显像。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种前列腺特异性膜抗原靶向化合物或其药学上可用的盐，其特征在于：所述的化合物结构如下式(II-1)所示：
2.制备前列腺特异性膜抗原靶向化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
将4,4'-二氨基-3,3'-二甲基联苯单边引入Boc保护，接着与4,6-二氨基-5-羟基-1,3-萘二磺酸反应制得截短型伊文思蓝衍生物；脱去Boc保护，接着与Nα-Fmoc-Nε-Boc-L-赖氨酸发生酰胺缩合反应；接着在TFA作用下脱除Boc；然后与COOH-PEG2-COOH反应酰胺缩合反应；接着在EDC与NHS的参与下与PSMA-617发生反应；接着利用哌嗪脱除Fmoc保护；最后与DOTA-NHS反应，得到结构如下式(II-1)所示的化合物：
3.一种放射性标记的前列腺特异性膜抗原靶向化合物，它是以权利要求1所述的式(II-1)化合物为配体标记放射性核素得到的配合物。
4.权利要求3所述的放射性标记的前列腺特异性膜抗原靶向化合物，其特征在于：所述的放射性核素选自177Lu、90Y、18F、64Cu、68Ga、62Cu、67Cu、86Y、89Zr、99mTc、89Sr，153Sm、149Tb、161Tb、186Re、188Re、212Pb、213Bi、223Ra、225Ac、226Th、227Th、131I、211At或111In中的任意一种。
5.权利要求3所述的放射性标记的前列腺特异性膜抗原靶向化合物，其特征在于：所述的放射性核素为68Ga、177Lu或90Y。
6.制备一种放射性标记的前列腺特异性膜抗原靶向化合物的方法，包括以下步骤：将权利要求1所述的式(II-1)化合物溶于缓冲溶液或去离子水中；在所得溶液中加入放射性核素溶液，密闭反应5-40min，即生成放射性核素标记的配合物；
或者包括以下步骤：将权利要求1所述的式(II-1)化合物溶于缓冲溶液或去离子水中；将所得溶液经无菌过滤后，分装于容器中，经冷冻干燥后加塞密封，得到冻干药盒；向所述冻干药盒中加入适量乙酸溶液或缓冲液溶解，再加入相应的放射性核素溶液，密闭反应5-40min，即生成放射性核素标记的配合物。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的前列腺特异性膜抗原靶向化合物或权利要求3-5任意一项所述的放射性标记的前列腺特异性膜抗原靶向化合物，和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述药学上可接受的载体选自粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂或润湿剂，或它们的组合。
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