KR102645300B1 - 다이메틸 이타콘산을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

다이메틸 이타콘산을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다이메틸 이타콘산을 포함하는 인슐린 저항성의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 다이메틸 이타콘산은 인체에 부작용이 덜 하면서 효과적인 인슐린 저항성 예방 또는 치료 효과를 나타내는 내인성 물질이며, 근육세포 내 인슐린 저항성을 호전시킬 뿐 아니라, AMPK/FGF21/PPARδ 기전을 경유하여 인슐린 저항성을 개선할 수 있기 때문에, 이를 활용한 인슐린 저항성 억제제 개발 및 나아가 제2형 당뇨병 치료제 개발이 가능하다.

Description

다이메틸 이타콘산을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating insulin resistance syndrome comprising dimethyl itaconic acid}
본 발명은 다이메틸 이타콘산을 포함하는 인슐린 저항성의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 다이메틸 이타콘산은 인체에 부작용이 덜 하면서 효과적인 인슐린 저항성의 예방 또는 개선용 조성물을 제공할 수 있다.
인슐린은 혈액에 있는 포도당을 에너지원으로 사용하는 데 중요한 역할을 하며, 각 세포막에 있는 인슐린 수용체를 통하여 포도당을 각 세포에 공급해 준다.
인슐린 저항성(insulin resistance)은 간, 지방 및 근육 조직이 정상적인 농도의 인슐린에 대해서 제대로 반응하지 않아 인슐린에 의한 포도당 및 영양분 대사조절에 이상이 나타나는 상태이다.
인슐린은 근육으로 포도당 섭취를 촉진하거나 간에서 포도당 생성을 억제함으로써 혈당을 조절하는데, 인슐린 저항성은 인슐린이 부족하지 않은 상태에서 이러한 인슐린 작용이 감소된 상태를 의미한다.
인슐린 저항성으로 인한 고인슐린혈증은 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환, 죽상동맥경화증 등의 심혈관질환을 일으키는 위험인자들의 중심적인 병인으로 알려져 있다.
인슐린 저항성을 개선하는 약제로는 메트포르민과 티아졸리디네디온(TZD; thiazolidinedione)계의 약물이 알려져 있는데, 메트포르민은 AMPK 활성화를 통해 주로 간에서 포도당 생성을 억제하는 작용을 하며, TZD계열의 약물은 peroxisome proliferator activated receptor(PPAR)γ의 활성화를 통해 말초조직의 포도당 대사를 증가시키는 것이 주된 작용으로 알려져 있다. 하지만 메트포르민은 유산증의 위험이 있으며 PPARγ 효능제인 글리타존계 약물은 혈당을 낮추는 작용을 하고 인슐린 저항성을 감소시키지만, 지방세포분화와 관련된 유전자 발현에 관여하여 지방을 축적시키는 부작용을 나타내기도 한다.
따라서, 아직까지 확실하고 효과적인 인슐린 저항성 예방제 또는 치료제가 없으며, 기존 약제는 화학성분을 기반으로 한 외인성 약물이 대부분이기 때문에 고용량에서는 오히려 간독성을 유발시킬 부작용을 가지고 있는 실정이다.
대한민국 등록특허 제10-1826792호 (2018.02.01. 등록)
본 발명의 목적은 인체에 부작용이 덜 하면서 효과적인 인슐린 저항성 예방 또는 치료 효과를 나타내는 내인성 물질을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강식품을 제공하고자 한다.
본 발명은 다이메틸 이타콘산을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 다이메틸 이타콘산을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 인체에 부작용이 덜 하면서 효과적인 인슐린 저항성 예방 또는 치료 효과를 나타내는 내인성 물질인 다이메틸 이타콘산(DITA)을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성 예방 또는 치료용 조성물로서, 내인성 물질 DITA는 근육세포 내 인슐린 저항성을 호전시킬 뿐 아니라, AMPK/FGF21/PPARδ 기전을 경유하여 인슐린 저항성을 개선하므로, 이를 활용한 인슐린 저항성 억제제 개발 및 나아가 제2형 당뇨병 치료제 개발이 가능하다.
도 1은 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 팔미트산(palmitate)으로 인한 인슐린 반응 악화(IRS-1, Akt 인산화)를 농도의존적인 DITA가 유의하게 억제시키는 것을 확인한 결과이고,
도 2는 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 팔미트산으로 인한 인슐린 반응 악화(포도당 흡수)를 농도의존적인 DITA가 유의하게 억제시키는 것을 확인한 결과이고,
도 3은 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 팔미트산으로 인한 염증 항진(NFkB, IkB 인산화)를 농도의존적인 DITA가 유의하게 억제시키는 것을 확인한 결과이고,
도 4는 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 팔미트산으로 인한 염증 사이토카인(TNFα, MCP-1)의 분비를 농도의존적인 DITA가 유의하게 억제시키는 것을 확인한 결과이고,
도 5는 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 DITA의 작용기전을 분석하기 위해, DITA 처리에 따른 AMPK의 인산화와, FGF21 및 PPARδ의 발현이 증가하는 것을 확인한 결과이고,
도 6은 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 DITA가 팔미트산으로 인한 인슐린 저항성을 억제시키는데 AMPK, FGF21이 관여하고 있음을 확인한 결과이고,
도 7은 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 DITA가 팔미트산으로 인한 염증을 억제시키는데 AMPK, FGF21이 관여하고 있음을 확인한 결과이고,
도 8은 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 DITA가 팔미트산으로 인한 인슐린 저항성을 억제시키는데 PPARδ가 관여하고 있음을 확인한 결과이고,
도 9는 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 DITA가 팔미트산으로 인한 염증을 억제시키는데 PPARδ가 관여하고 있음을 확인한 결과이고,
도 10은 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 팔미트산으로 인한 인슐린 반응 악화(포도당 흡수)를 100 μM의 DITA가 동일 농도의 ITA(itaconic acid)에 비하여 더 강하게 억제시키는 것을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용된 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 인슐린 저항성 및/또는 인슐린 저항성 관련 질환을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 인슐린 저항성 및/또는 인슐린 저항성 관련 질환의 발전의 억제; 인슐린 저항성 및/또는 인슐린 저항성 관련 질환의 경감; 및 인슐린 저항성 및/또는 인슐린 저항성 관련 질환의 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "인슐린 저항성"은 혈당을 낮추는 인슐린의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것을 의미한다. 인슐린 저항성이 높을 경우, 인체는 너무 많은 인슐린을 만들어 내고 이로 인해 고혈압이나 이상지방혈증은 물론 심장병, 당뇨병 등까지 초래할 수 있다. 특히, 제2형 당뇨병에서는 근육과 지방조직에서 인슐린의 증가를 알아채지 못하여, 인슐린의 작용이 일어나지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "인슐린 저항성 증후군"은 상기 인슐린 저항성에 의하여 유발된 질환을 총칭하는 개념으로, 인슐린 작용에 대한 세포의 저항성, 고인슐린혈증, 초저밀도지단백(very low density lipoprotein, VLDL)과 중성지방의 증가, 고밀도지단백(high density lipoprotein, HDL)의 감소 및 고혈압 등을 특징으로 하는 질환을 의미하며, 심혈관 질환과 제2형 당뇨병의 위험인자로 인식되고 있는 개념이다[Reaven GM., Role of insulin resistance in human disease, Diabetes, 37:1595-607(1988)].
본 발명자는 현재 사용되고 있는 인슐린 저항성 치료제가 화학성분을 기반으로 함에 따른 고용량에서는 오히려 간독성을 유발시킬 부작용을 가지는 문제점을 해결하기 위해 예의 노력한 결과, 내인성 물질인 이타콘산의 세포투과 형태(cell permeable form)인 다이메틸 이타콘산이 비만으로 인한 인슐린 저항성에 대한 호전 효과를 나타내는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 다이메틸 이타콘산(DITA)을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 인슐린 저항성 증후군은 인슐린 저항성에 의해 유발된 고인슐린혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 다이메틸 이타콘산은 팔미트산으로 유발된 근육세포의 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있고, 특히 AMPK, FGF21 및 PPARδ를 조절하여 팔미트산으로 유발된 근육세포의 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있다.
특히, 상기 다이메틸 이타콘산은 AMPK의 인산화를 증가시킬 뿐 아니라, FGF21 및 PPARδ의 발현을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 주사제, 과립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형을 사용할 수 있다.
또한, 상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 약학조성물의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 다이메틸 이타콘산을 포함하는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 인슐린 저항성 증후군은 인슐린 저항성에 의해 유발된 고인슐린혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 형태로 제공될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 상기 건강기능식품으로는 영양 보조제, 영양제, 파머푸드(pharmafood), 건강 식품, 뉴트라슈티칼(nutraceutical), 디자이너 푸드, 식품 첨가제 등의 모든 형태의 식품이 될 수 있는데, 일례로 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 유효성분으로서 다이메틸 이타콘산 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당; 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제[타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민류, 광물(전해질), 식이성분, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
일례로서, 본 발명의 건강식품조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 유효성분인 다이메틸 이타콘산 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 각 종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
상기 건강기능식품은 다이메틸 이타콘산 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 다이메틸 이타콘산의 유효용량은 상기 치료제의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
또한, 본 발명은 다이메틸 이타콘산(DITA)을 포함하는 AMPK 인산화 증가용 시약조성물이나, 다이메틸 이타콘산(DITA)을 포함하는 FGF21 및 PPARδ 발현 증가용 시약조성물을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예> DITA 처리에 따른 인슐린 저항성 개선 효과
I. 실험방법
1. DITA 농도 및 처리 시간
DITA, 이타콘산(ITA)은 시판(Sigma)되는 것을 구입하여 PBS에 녹여 사용하였다. DITA는 0, 20 및 100 μM, ITA는 100 μM로 각각 처리하였다(24 시간 처리 기준).
2. 세포 준비 및 시료 처리
생쥐 전근육세포(mouse premyocytes, C2C12)는 ATCC에서 구입하여 사용하였다. 상기 세포는 10% Fetal bovine serum(FBS)와 1% 페니실린 스트렙토마이신(penicillin streptomycin)이 포함된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)배지를 이용하여 37℃를 유지하는 CO2 배양기에서 배양하였다. 근육세포 분화는 1%의 horse serum(Sigma)을 사용하여 3일간 분화를 시행하였다. 지방산이 제거된(fatty acid free grade) 소듐 팔미테이트(sodium palmitate)에 배양배지에 녹인 2% BSA와 conjugation하여 200 μM의 농도로 24시간 처리하여 인슐린 저항성 in vitro 모델을 구축하였다.
3. 단백질 발현(Western blotting)
근육세포를 수득하고 단백질을 4℃에서 60분 동안 용해완충액(PRO-PREP; Intron Biotechnology, Seoul Korea)으로 추출하였다. 단백질 시료(35㎍)를 12% SDS-PAGE에 적용하고 니트로셀룰로오스막(Amersham Bioscience, Westborough, MA, USA)에 옮기고, 1차 항체로 검출한 후, 2차 항체와 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (Santa Cruz Biotechnology)를 접합시킨 2차 항체로 탐침하였다. 시료는 ECL키트로 검출되었다.
4. 효소결합면역흡착검사(Enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)
근육세포 분화 및 약물 처리가 완료된 세포의 배양액을 대상으로 TNFα, MCP-1 ELISA kit(R&D)을 사용하여 시행하였다.
5. 글루코스 업테이크 분석(glucose uptake assay)
근육세포 분화 및 약물 처리가 완료된 세포를 대상으로 2-데옥시글루코스(2-deoxyglucose) 업테이크 분석 Kit(Abcam)를 사용하여 시행하였다.
II. 실험결과
도면을 근거로 상세하게 실험결과를 설명하면 다음과 같다.
도 1에 따르면, 마우스 골격근 세포(C2C12 myocytes)에서 팔미트산(palmitate)으로 인한 인슐린 반응 악화(IRS-1, Akt 인산화)를 농도의존적인 DITA가 유의하게 억제시켰고, 도 2에 따르면, 마우스 골격근 세포에서 팔미트산으로 인한 인슐린 반응 악화(포도당 흡수)를 농도의존적인 DITA가 유의하게 억제시켰다.
그리고, 도 3에 따르면, 마우스 골격근 세포에서 팔미트산으로 인한 염증 항진(NFkB, IkB 인산화)을 농도의존적인 DITA가 유의하게 억제시켰고, 도 4에 따르면, 마우스 골격근 세포에서 팔미트산으로 인한 염증 사이토카인(TNFα, MCP-1)의 분비를 농도의존적인 DITA가 유의하게 억제시켰다.
DITA의 작용기전을 확인한 결과, 도 5와 같이 마우스 골격근 세포에서 DITA 처리에 따라 농도의존적으로 AMPK의 인산화 뿐만 아니라 FGF21 및 PPARδ의 발현이 증가하였음을 확인하였다. 이어서, 도 6과 같이 마우스 골격근 세포에서 DITA가 팔미트산으로 인한 인슐린 저항성을 억제시키는데 AMPK, FGF21이 관여하고 있는 것을 확인하였고, 도 7과 같이 마우스 골격근 세포에서 DITA가 팔미트산으로 인한 염증을 억제시키는데 AMPK, FGF21이 관여하고 있는 것을 확인하였다.
또한, 도 8과 같이 마우스 골격근 세포에서 DITA가 팔미트산으로 인한 인슐린 저항성을 억제시키는데 PPARδ가 관여하고 있는 것을 확인하였고, 도 9와 같이 마우스 골격근 세포에서 DITA가 팔미트산으로 인한 염증을 억제시키는데 PPARδ가 관여하고 있는 것을 확인하였다.
특히, 도 10에 따르면, 마우스 골격근 세포에서 팔미트산으로 인한 인슐린 반응 악화(포도당 흡수)를 100 μM의 DITA가 동일 농도의 ITA(itaconic acid)에 비하여 더 강하게 억제시키는 것을 확인하였다.
상기 실험결과를 종합해 보면, 효과적인 내인성 물질 DITA를 활용한 인슐린 저항성 억제제 개발과 나아가 제2형 당뇨병 치료제 개발에 대한 가능성을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 다이메틸 이타콘산을 포함하는, 인슐린 저항성에 의해 유발된 고인슐린혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 다이메틸 이타콘산은 팔미트산으로 유발된 근육세포의 인슐린 저항성을 개선시키는 것을 특징으로 하는, 인슐린 저항성에 의해 유발된 고인슐린혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 다이메틸 이타콘산은 AMPK, FGF21 및 PPARδ를 조절하여 팔미트산으로 유발된 근육세포의 인슐린 저항성을 개선시키는 것을 특징으로 하는, 인슐린 저항성에 의해 유발된 고인슐린혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 다이메틸 이타콘산은 AMPK의 인산화를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 인슐린 저항성에 의해 유발된 고인슐린혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 다이메틸 이타콘산은 FGF21 및 PPARδ의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 인슐린 저항성에 의해 유발된 고인슐린혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  7. 다이메틸 이타콘산을 포함하는, 인슐린 저항성에 의해 유발된 고인슐린혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  8. 삭제
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는, 인슐린 저항성에 의해 유발된 고인슐린혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증, 관상동맥질환 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품.


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