KR102625873B1 - 근감소증 예방, 치료 또는 개선용 조성물 및 근감소증을 진단하는 방법 - Google Patents
근감소증 예방, 치료 또는 개선용 조성물 및 근감소증을 진단하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산, 또는 이의 알킬 에스테르를 포함하는 근감소증의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 건강기능 식품 조성물 또는 건강기능 식품에 관한 것이다.
또한 본 발명은 혈액 내 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 진단용 조성물에 관한 것이며, 피험자의 혈액으로부터 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정하는 단계를 포함하는 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군 판단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 혈액 내 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 진단용 조성물에 관한 것이며, 피험자의 혈액으로부터 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정하는 단계를 포함하는 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군 판단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산을 포함하는 근감소증의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 건강기능 식품 조성물, 건강기능 식품, 진단용 조성물에 관한 것이며, 피험자의 혈액으로부터 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정하는 단계를 포함하는 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군을 진단하는 방법에 관한 것이다.
근육량 및 근력의 감소는 인간 노화의 큰 특징 중 하나이며, 이는 개인의 신체 활동 능력, 라이프스타일 및 외모에 모두 큰 영향을 미치는 요소이다. 노화에 따른 근육량 및 근력의 감소는 근감소증의 증상 중 하나로서, 근감소증은 근육을 구성하는 근 섬유수가 줄어들면서 근육량과 근육 기능이 저하되는 증상을 수반하는 질환이다.
근감소증 환자는 근육량 부족으로 인해 걸음 속도나 앉았다 일어나는 것과 같이 일상적인 신체활동 능력이 저하되고, 자주 넘어지게 되어 낙상사고의 위험에 쉽게 노출된다. 뿐만 아니라, 근육은 포도당을 글리코겐의 형태로 보관하는 신체 내 에너지원의 역할도 하는바, 근육량이 감소될 경우 쉽게 피로하거나 어지러워지는 증상을 겪기도 한다.
한편, UN은 65세 이상의 인구가 전체 인구에서 차지하는 비율이 7% 이상이면 해당 국가를 고령화사회로 분류하고 있는데, 우리나라는 2000년에 65세 이상의 노인 인구가 전체 인구의 7.3%에 달하였고, 2017년에는 14.2%에 달하여 2000년대 초반부터 이미 고령화사회로 분류되었다. 이처럼 우리나라를 포함한 많은 선진 국가가 고령화사회로 분류되고 있는데, 노인 인구가 증가함에 따라 근감소증 환자 또는 근감소증 위험군이 급격하게 증가하고 있다.
이에 따라 근감소증을 진단하기 위한 기법이 연구되어 왔으며, 현재는 이중에너지 엑스선흡수계측법(Dual Energy X-ray Absorptiometry; DEXA) 또는 컴퓨터 단층촬영 기법(Computed Tomography; CT)과 같은 방사선 촬영을 통해 직접적으로 근육량을 측정하거나, 근력 또는 신체활동 능력을 검사하는 방법을 통해 근감소증을 진단하고 있다.
그러나 상기한 검사들은 값비싼 의료 장비를 필요로 하여 번거로울 뿐만 아니라 일반인들이 쉽게 접근하기에는 비경제적이라는 점과, 검사시 방사선 노출의 위험이 있다는 문제점이 있는바, 이를 대체할만한 정확하고 안전하면서도 경제적인 근감소증의 진단 검사 도구의 개발이 필요한 상황이다.
본 발명은 혈액 내 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정하여 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군을 판단하기 위한 정보 제공 방법과, 상기한 지방산을 포함하는 근감소증 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공함으로써, 근감소증을 간편하고 안전하게 진단하고 예방, 치료 또는 개선하기 위한 기술적 과제를 해결하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산, 또는 이의 알킬 에스테르를 유효성분으로 포함하는, 근감소증의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 건강기능 식품 조성물 및 건강기능 식품을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 혈액 내 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는, 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, (i) 피험자로부터 혈액을 채취하여 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정하는 단계; (ii) 상기 (i)에서의 측정값을 정상 대조군의 혈장 내 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량값으로 나누는 단계; 및 (iii) 상기 나눈 값이 1 미만일 경우, 피험자가 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 상태라고 판정하는 단계를 포함하는, 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 판단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명의 단쇄 또는 중쇄 지방산을 포함하는 조성물은 근감소증의 예방, 치료 또는 개선 효과가 있어 근감소증 치료제 또는 건강보조 식품 등으로 유용하게 이용될 수 있고, 본 발명의 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 판단을 위한 정보 제공 방법을 통해 근감소증을 정확하고 간편하게 진단할 수 있다는 장점이 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기에 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급하지 않은 다른 효과들은 하기 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 AWGS(Asian Working Group for Sarcopenia) 2019에 따른 근감소증 진단 알고리즘을 도시하고 있다. 전세계적으로 여러가지의 근감소증 진단 기준이 있으나, 우리나라에서는 많은 경우에 아시아지역 근감소증 전문가 그룹인 AWGS에서 확립된 근감소증 진단 알고리즘에 따라 근감소증을 진단한다.
도 2는 정상 대조군 대비 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장 내 부티레이트/이소부티레이트, 발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트의 함량을 나타낸다. 함량을 ln로 변환하여 나타내었으며, welch's t-test를 수행하였다. *는 p<0.05, **는 p<0.01, ***는 p<0.005, #는 p<0.0001를 의미한다.
도 3은 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군에서 부티레이트/이소부티레이트, 발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트에 대해 나타낸 ROC 곡선과 AUC 값을 나타낸다.
도 4는 노화마우스에, 에틸 발레레이트, 에틸 카프로에이트, 에틸 헵타노에이트, 에틸 옥타노에이트, 에틸 라우레이트 및 에틸 팔미테이트를 4주의 기간에 걸쳐 급식한 결과 나타난 grip strength의 변화를 도시하고 있으며, student t-test의 결과이다. **, ##, $$는 p<0.01, ***, ###, $$$는 p<0.001를 의미한다.
도 2는 정상 대조군 대비 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장 내 부티레이트/이소부티레이트, 발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트의 함량을 나타낸다. 함량을 ln로 변환하여 나타내었으며, welch's t-test를 수행하였다. *는 p<0.05, **는 p<0.01, ***는 p<0.005, #는 p<0.0001를 의미한다.
도 3은 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군에서 부티레이트/이소부티레이트, 발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트에 대해 나타낸 ROC 곡선과 AUC 값을 나타낸다.
도 4는 노화마우스에, 에틸 발레레이트, 에틸 카프로에이트, 에틸 헵타노에이트, 에틸 옥타노에이트, 에틸 라우레이트 및 에틸 팔미테이트를 4주의 기간에 걸쳐 급식한 결과 나타난 grip strength의 변화를 도시하고 있으며, student t-test의 결과이다. **, ##, $$는 p<0.01, ***, ###, $$$는 p<0.001를 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1.
근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명의 일 측면은, 단쇄 또는 중쇄 지방산을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 "단쇄 또는 중쇄 지방산"은 지방산 내 탄소 수를 1개 내지 12개, 1개 내지 10개, 1개 내지 8개, 1개 내지 6개, 또는 1개 내지 4개 포함하고 있는 지방산을 의미할 수 있다. 예를 들어서, 단쇄 지방산은 탄소 수를 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개 포함하는 지방산을 의미하고, 중쇄 지방산은 탄소 수를 6개, 7 개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개 포함하는 지방산을 의미할 수 있으며, 이들의 이성질체 형태도 포함한다. 예를 들어서, 본 발명의 단쇄 또는 중쇄 지방산은 부티레이트(butyrate), 이소부티레이트(isobutyrate), 발레레이트(valerate), 카프로에이트(caproate) 및 헵타노에이트(heptanoate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 단쇄 또는 중쇄 지방산을 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상 또는 4종 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 단쇄 또는 중쇄 지방산을 포함하거나, 상기 지방산의 알킬 에스테르를 포함하거나, 상기 지방산의 트리글리세리드 형태를 포함하거나, 상기 지방산, 지방산 알킬 에스테르 및 지방산 트리글리세리드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 두개 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 지방산을 이의 "알킬 에스테르"의 형태로 섭취할 경우, 지방산 고유의 악취가 개선되어 섭취의 편의성을 증진시킬 수 있다. 본 발명의 알킬 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르 및 부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이들 이외에도 섭취의 편의성을 증진시킬 수만 있다면 그 종류의 제한 없이 적용될 수 있다. 예를 들어서, 본 발명의 알킬 에스테르는 에틸 에스테르일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 의해 예방 또는 치료의 효과를 기대할 수 있는 "근감소증"은 EWGSOP1(2010) 및 AWGS 2019 근감소증 진단 알고리즘에 따라 정상군에 비하여 근육량만 감소한 '예비-근감소증군(pre-sarcopenia)', 근력 또는 신체활동 능력 중 한가지 이상이 저하된 '근감소증 추정군(possible sarcopenia)', 및 근육량 감소 및, 근력 또는 신체활동능력이 저하된 '근감소증군(sarcopenia)'에서 선택된 개체군이 나타내는 증상 중 한가지 이상을 의미할 수 있다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 근감소증의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 근육량, 근력 및 신체활동 능력으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 개선시킴으로써 달성되는 것일 수 있다.
본 발명에서 "예방"이란 용어는 근감소증과 관련된 근육량 감소, 근력 감소 및 신체활동 능력 저하의 증상을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 제한 없이 포함하는 의미로 사용된다. 본 발명에서 "치료"란 용어는 근감소증과 관련된 상기한 증상을 호전시키거나 이롭게 변경시키는 모든 행위를 제한 없이 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명의 단쇄 또는 중쇄 지방산은 약학적 조성물 총 중량 대비 1 wt% 내지 15 wt% 범위의 농도수준으로, 즉 목적하는 효과를 달성하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어서, 본 발명의 단쇄 또는 중쇄 지방산은 약학적 조성물 총 중량 대비 0.01 중량% 내지 30 중량%, 예를 들어 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.01 중량% 내지 1 중량%, 0.01 중량% 내지 0.5 중량% 0.01 중량% 내지 0.1 중량%일 수 있다. 구체적으로, 상기 지방산의 양은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 약학적 조성물은 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여될 수 있으며, 투여 기간은 1일 내지 12개월일 수 있으나, 근감소증의 예방 또는 치료 효과가 나타날 때까지 제한 없이 투여될 수 있다.
본 발명의 단쇄 또는 중쇄 지방산을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 타블렛, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 단쇄 또는 중쇄 지방산을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 단쇄 또는 중쇄 지방산을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은, 예를 들면 피부, 경구, 직장, 정맥, 복강, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 또는 정맥 중 어느 하나의 경로로 투여될 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
상기 투여는 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다. 투여를 위해서는 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 제제화가 용이하며, 예를 들면 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주입용 제형, 산제, 정제, 캡슐제, 환, 과립 또는 주사액제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 노화마우스에 에틸 발레레이트, 에틸 카프로에이트, 에틸 헵타노에이트, 에틸 옥타노에이트, 에틸 라우레이트 및 에틸 팔미테이트를 공급하여 4주의 기간이 경과한 시점에 근력을 측정한 결과, 근감소증 환자 혈장에서 함량이 감소하지 않았던 중쇄지방산인 에틸 옥타노에이트, 에틸 라우레이트, 및 장쇄지방산인 에틸 팔미테이트를 급여한 마우스의 근력에 대비하여 근감소증 환자 혈장에서 함량이 감소한 지방산인 에틸 발레레이트, 에틸 카프로에이트, 에틸 헵타노에이트를 급여한 마우스의 근력이 개선됨이 관찰되었다. 본 발명의 단쇄 또는 중쇄 지방산을 급여할 경우 근감소증 치료 또는 개선의 효과가 관찰된 바(실시예 2 참조), 본 발명은 근력을 강화하여 근감소증을 예방 또는 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다.
2.
근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물 및 건강기능 식품
본 발명의 일 측면은, 단쇄 또는 중쇄 지방산을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능 식품 조성물 및 건강기능 식품은 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산, 또는 이의 알킬 에스테르를 유효성분으로 포함한다.
이에 관하여, "단쇄 또는 중쇄 지방산", "알킬 에스테르", "근감소증" 및 "예방"에 관한 설명은 상기 '1. 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물' 항목에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 "건강기능 식품"은 상기 단쇄 또는 중쇄 지방산을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능 식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 쉽고 편리하게 섭취함으로써 근감소증의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명의 "식품 조성물"은 상기 건강기능 식품을 제조하기 위해 사용될 수 있는 조성물을 의미할 수 있다.
본 발명의 "식품"은 본 발명의 단쇄 또는 중쇄 지방산을 첨가할 수 있는 것이라면 그 종류에 특별히 제한은 없다. 본 발명의 지방산을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있다.
상기 본 발명의 건강기능 식품 또는 식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물, 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다.
본 발명에서 "개선"은 근감소증의 치료와 연관된 파라미터를 개선시키는 모든 행위를 제한 없이 나타내는 의미로 사용되며, 예를 들어서 증상의 정도를 적어도 감소시키는 행위를 의미할 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 건강기능 식품 조성물 또는 식품은 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산, 또는 이의 알킬 에스테르를 유효성분으로 포함한다.
상기 단쇄 또는 중쇄 지방산의 알킬 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르 및 부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 단쇄 또는 중쇄 지방산은 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산일 수 있다.
3.
예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 진단용 조성물
본 발명의 일 측면은, 혈액 내 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는, 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 진단용 조성물에 포함된 제제는 혈액 내 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정할 수 있다.
본 발명에서 함량을 측정하는 혈액 내 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산은 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산일 수 있다.
이에 관하여, "단쇄 또는 중쇄 지방산"에 관한 설명은 상기 '1. 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물' 항목에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 혈액 내 단쇄 또는 중쇄 지방산의 "함량을 측정"한다는 것은 혈액 내에 포함된 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정하는 것을 의미하며, 이는 절대 함량 또는 상대 함량을 의미할 수 있으며, 예를 들어서, 본 발명에서 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정하는 방법으로는 질량 분석(mass spectrometry) 방법이 사용될 수 있다. 또한, "함량을 측정할 수 있는 제제"란 혈액 내에 포함된 단쇄 또는 중쇄 지방산의 절대 함량 또는 상대 함량을 측정할 수 있는 제제를 제한 없이 의미할 수 있다. 본 발명에서와 같이 혈액 내 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정할 경우, 혈액 수집 직전의 순간까지 발생된 생체 내 생화학적 변화 과정에 대한 다양한 정보를 반영할 수 있다는 장점이 있어, 근육 노화에 따른 근감소증의 조기 진단이 가능하다는 장점이 있다.
본 발명의 "예비-근감소증군", "근감소증 추정군" 및 "근감소증군"은 EWGSOP1(2010)과 AWGS 2019 근감소증 진단 알고리즘에 따라 분류한 군을 의미할 수 있다. 구체적으로, "예비-근감소증군"은 정상군에 비하여 근육량이 감소된 군을 의미하며, 가장 경미한 수준의 근감소증 증상을 겪는 환자군을 지칭한다. "근감소증 추정군"은 정상군에 비하여 근력 또는 신체활동 능력 중 한가지 이상이 저하된 군을 의미하며, 근감소증의 증상이 진행되기 시작한 환자군을 지칭한다. 또한 "근감소증군"은 정상군에 비하여 근육량 감소 및, 근력 또는 신체활동능력이 저하된 군을 의미하며, 근감소증의 증상이 명백하게 나타나는 환자군을 지칭한다. 이처럼, EWGSOP1(2010)과 AWGS 2019 진단 알고리즘에 따라 근감소증의 진행 정도에 따라 환자를 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군으로 분류할 수 있다. 그러나 EWGSOP1(2010)에서 정의된 예비-근감소증군이 AWGS 2019에서 제외됨으로써 현재의 분류 기준에 따르면 근육량보다는 근력 또는 신체활동 능력 등 근육의 기능이 더욱 중요한 기준으로 취급되고 있다(도 1 참조).
본 발명에서 "진단"이란 용어는 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것으로서, 본 발명의 목적상 근감소증 진행의 정도에 따라 정상군, 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군으로 분류하는 것뿐만 아니라, 근감소증의 치료 후 해당 개체에서 근감소증 치료 또는 개선의 정도, 약물 반응성, 내성 등과 같은 여부를 종합적으로 판단하는 것을 의미한다.
4.
예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 판단을 위한 정보 제공 방법
본 발명의 일 측면은 피험자의 혈액으로부터 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정함으로써 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군으로 판단하기 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명의 정보 제공 방법에서 "단쇄 또는 중쇄 지방산", "함량을 측정", "예비-근감소증군", "근감소증 추정군" 및 "근감소증군"에 관한 설명은 상기 '1. 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물' 및 '3. 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 진단용 조성물' 항목에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 판단을 위한 정보 제공 방법은, (i) 피험자로부터 혈액을 채취하여 혈장 내 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정하는 단계; (ii) 상기 (i)에서의 측정값을 정상 대조군의 혈장 내 1종 이상의 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량값으로 나누는 단계; 및 (iii)상기 나눈 값이 1 미만일 경우, 피험자가 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 상태라고 판정하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 피험자의 혈장 내 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량은 정상 대조군의 혈장 내 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량보다 낮다는 점이 관찰되었다. 이에 따라, 본 발명의 정보 제공 방법은 피험자 및 정상 대조군의 혈장 내 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 비교하는 단계를 포함한다. 상기 (iii) 단계에서 나눈 값이 1 미만인 경우란, 0.85 이하, 0.80 이하, 0.75 이하, 0.70 이하, 0.65 이하, 0.60 이하, 0.55 이하, 0.50 이하 또는 0.45 이하일 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 구현예에 따르면, 부티레이트 또는 이소부티레이트의 함량은 정상 대조군 대비 근감소증 추정군에서 0.80 이하, 0.78 이하 또는 0.77 이하일 수 있고, 근감소증군에서 0.85 이하, 0.83 이하 또는 0.82 이하일 수 있다. 발레레이트의 함량은 정상 대조군 대비 예비-근감소증군에서 0.85 이하, 0.82 이하 또는 0.81 이하일 수 있고, 근감소증 추정군에서 0.50 이하, 0.47 이하 또는 0.45 이하일 수 있으며, 근감소증군에서 0.45 이하, 0.42 이하 또는 0.40 이하일 수 있다. 카프로에이트의 함량은 정상 대조군 대비 예비-근감소증군에서 0.87 이하, 0.85 이하 또는 0.83 이하일 수 있고, 근감소증 추정군에서 0.83 이하, 0.80 이하 또는 0.77 이하일 수 있으며, 근감소증군에서 0.87 이하, 0.85 이하 또는 0.82 이하일 수 있다. 헵타노에이트의 함량은 정상 대조군 대비 예비-근감소증군에서 0.63 이하, 0.60 이하 또는 0.58 이하일 수 있고, 근감소증 추정군에서 0.55 이하, 0.53 이하 또는 0.50 이하일 수 있으며, 근감소증군에서 0.57 이하, 0.55 이하 또는 0.54 이하일 수 있다(실시예 1-1 참조).
보다 구체적으로 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 혈장 내 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량에 따라 정상 대조군, 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군 중 하나로 진단하였을 때, EWGSOP1(2010) 및 AWGS 2019 근감소증 진단 알고리즘에 따른 환자의 분류와 일치하는지 여부에 대한 ROC 곡선의 AUC 값을 계산하였다. 이 때, 부티레이트 또는 이소부티레이트에 대한 값은 근감소증 추정군에서 0.77 이하, 0.75 이하 또는 0.73 이하일 수 있고, 근감소증군에서 0.75 이하, 0.73 이하 또는 0.71 이하일 수 있다. 발레레이트에 대한 값은 예비-근감소증군에서 0.77 이하, 0.75 이하 또는 0.73 이하일 수 있고, 근감소증 추정군에서 0.85 이하, 0.83 이하 또는 0.81 이하일 수 있으며, 근감소증군에서 0.87 이하, 0.85 이하 또는 0.84 이하일 수 있다. 카프로에이트에 대한 값은 예비-근감소증군에서 0.80 이하, 0.78 이하 또는 0.77 이하일 수 있고, 근감소증 추정군에서 0.85 이하, 0.83 이하 또는 0.82 이하일 수 있으며, 근감소증군에서 0.85 이하, 0.80 이하 또는 0.78 이하일 수 있다. 헵타노에이트에 대한 값은 예비-근감소증군에서 0.90 이하, 0.88 이하 또는 0.86 이하일 수 있고, 근감소증 추정군에서 0.97 이하, 0.95 이하 또는 0.94 이하일 수 있으며, 근감소증군에서 0.95 이하, 0.93 이하 또는 0.92 이하일 수 있다(실시예 1-2 참조).
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 단쇄 또는 중쇄 지방산 함량을 이용한 근감소증의 진단
실시예 1-1. 근감소증 환자 혈액 내 단쇄 또는 중쇄 지방산 함량의 확인
혈액 내 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량을 측정하여 근감소증을 진단하기 위하여, 정상 대조군과 근감소증군 혈액의 혈장을 분리하여 단쇄 및 중쇄 지방산의 함량을 측정하였다.
상기 근감소증군은 EWGSOP1(2010) 및 AWGS(Asian Working Group for Sarcopenia) 2014 & 2019 근감소증 진단 알고리즘에 따라, 예비-근감소증군(pre-sarcopenia), 근감소증 추정군(possible sarcopenia) 및 근감소증군(sarcopenia)의 총 3개의 군으로 세분화하여, 각 군에서 70세 이상의 남성 120명을 대상으로 실험을 진행하였다. 상기 AWGS 근감소증 진단 알고리즘에 따라 분류된 각 군의 증상에 관한 설명은 아래 표에 기재된 것과 같다.
| 분류 | 증상 | 대상 인원 | |
| Normal | 정상 대조군 | 근육량, 근력, 신체활동능력 모두 정상 | 30 |
| Pre-sarcopenia | 예비-근감소증군 | 근육량만 감소 | 30 |
| Possible sarcopenia | 근감소증 추정군 | 근력 또는 신체활동능력 중 한가지 이상 저하 | 30 |
| Sarcopenia | 근감소증군 | 근육량 감소 및, 근력 또는 신체활동능력 저하 | 30 |
AWGS 2019 근감소증 진단 알고리즘과 상기 표 1에 기재된 증상의 판별기준은 도 1에 도시되어 있으며, 남성을 대상으로 한 본 실험에서는 도 1에 제시된 남성 기준의 사지 골격근량 및 손의 악력 기준값에 따라 실험군을 분류하였다. 구체적으로, 근육량은 사지 골격근량(appendicular skeletal muscle mass (ASM))으로 측정되었고, ASM(kg)/(키(m))2 < 7.0 kg/m2일 경우, 근육량 저하로 판별하였다. 근력은 손의 악력(handgrip strength)으로 측정되었으며, 손의 악력 < 28 kg일 경우, 근력 저하로 판별하였다. 마지막으로 신체활동능력은 보행 속도(6-metre walk), 의자 앉았다 일어서기 5회 소요 시간(5-time chair stand test) 또는 신체기능지수에 의해 판별하였다. 보행 속도 < 1.0 m/s, 의자 앉았다 일어서기 5회 소요 시간 ≥ 12s 또는 신체기능지수(Short Physical Performance Battery; SPPB) ≤ 9인 경우, 신체활동능력이 저하된 것으로 판별하였다. 신체기능지수는 보행 속도, 앉았다 일어서기, 악력 등을 종합적으로 검사하여 근감소증을 판별할 수 있는 미국 국립보건원에서 개발된 검사 기준이다.
먼저, 상기 정상 대조군, 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장에서 단쇄 지방산인 부티레이트/이소부티레이트(butyrate/isobytyrate), 발레레이트(valerate) 및 중쇄 지방산인 카프로에이트(caproate), 헵타노에이트(heptanoate)의 총 4종의 지방산에 대한 질량 분석(mass spectrometry)을 실행하였다. 이때, 구조 이성질체인 부티레이트와 이소부티레이트는 질량 분석을 수행할 때 구분이 되지 않고 하나의 피크(peak)로 관찰되는 바, 아래 본 발명에서 "부티레이트/이소부티레이트" 항목에 해당하는 함량은 부티레이트 및 이소부티레이트를 모두 합친 함량으로 이해되어야 한다.
질량 분석을 통해 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장 내 각 지방산의 함량을 측정하였다. 측정된 raw data의 중간값을 1로 설정하고, 그를 기초로 나머지 함량을 보정한 값인 scaled imp data를 계산한 뒤에, 이렇게 보정된 함량을 정상 대조군의 혈장 내 각 지방산 함량으로 나눔으로써, 정상 대조군 대비 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장 내 상대적 지방산 함량을 계산하였다(표 2 및 도 2 참조).
| 지방산 분류 | 지방산 명칭 | Pre-Sar Normal |
Pos-Sar Normal |
Sar Normal |
| 단쇄 지방산 | 부티레이트/이소부티레이트(4:0) | - | 0.77 | 0.82 |
| 발레레이트(5:0) | 0.81 | 0.45 | 0.40 | |
| 중쇄 지방산 | 카프로에이트(6:0) | 0.83 | 0.77 | 0.82 |
| 헵타노에이트(7:0) | 0.58 | 0.50 | 0.54 |
그 결과, 상기 표 2에 기재된 것과 같이, 정상 대조군 대비 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장 내 지방산 함량이 전반적으로 0.85 이하로 감소된 것이 관찰되었다.
특히, 중쇄 지방산인 헵타노에이트의 경우, 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장에서 모두 정상 대조군 대비 약 절반 가량의 수치로 감소된 것이 확인되어, 상기 4종의 지방산 중에서 감소의 폭이 가장 컸다. 한편, 단쇄 지방산인 발레레이트의 경우, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장에서 정상 대조군 대비 절반 이하의 수치로 감소된 것이 확인되었다. 또한, 부티레이트/이소부티레이트의 경우, 예비-근감소증군의 혈장에서는 정상 대조군 대비 차이가 관찰되지 않았으나, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장에서는 정상 대조군 대비 약 80%의 수준으로 감소되었다. 마지막으로, 카프로에이트의 경우 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군의 혈장에서 모두 정상 대조군 대비 약 80%의 수준으로 감소된 것으로 관찰되었다.
실시예 1-2. 단쇄 또는 중쇄 지방산의 근감소증 진단마커로서의 정확성 확인
단쇄 또는 중쇄 지방산의 근감소증 진단마커로서의 정확성을 판단하기 위하여, ROC (Receiver Operating Characteristic curve) 곡선을 도시하여 AUC (Area Under Curve) 값을 계산하였다.
ROC 곡선 분석은 특정 지표의 진단 정확성을 판단하기 위해 사용하는 방법으로서, x축이 "1-특이도(specificity)"로서 위양성률(false positive rate)을 나타내고, 특이도는 진양성/(위양성 + 진양성)으로 정의되는 값이며, y축은 "민감도(sensitivity)"로서 진양성률(true positive rate)을 나타내는 곡선이다.
즉, 본 발명의 실험에서는 환자의 혈장 내 단쇄 또는 중쇄 지방산의 함량에 따라 정상 대조군, 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군 중 하나로 진단하였을 때, EWGSOP1(2010) 또는 AWGS 2019 근감소증 진단 알고리즘에 따른 환자의 분류와 일치할 경우 진양성으로 판단하고, 일치하지 않을 경우 위양성으로 판단을 하였다.
ROC 곡선의 곡선하 면적을 AUC라고 하는데, AUC 값이 1에 가까울수록 특정 지표의 진단 정확성이 우수하다고 판단하며, 일반적으로 0.7 이상의 값일 경우 진단 지표로서 유용하다고 판단한다(표 3; 출처: Muller et al., (2005). Can routine laboratory tests discriminate between severe acute respiratory syndrome and other causes of community-acquired pneumonia? Clinical Infectious Diseases. 40(8):1079-1086.).
| AUC | 정확도 판별 |
| 0.9 ≤ AUC < 1.0 | Excellent |
| 0.8 ≤ AUC < 0.9 | Good |
| 0.7 ≤ AUC < 0.8 | Fair |
| AUC < 0.7 | Poor |
상기 기재된 방법에 따라 단쇄 및 중쇄 지방산의 AUC 값을 계산한 결과는 아래 표 4 및 도 3에 도시된 바와 같다.
| 지방산 분류 | 지방산 명칭 | Pre-Sar Normal |
Pos-Sar Normal |
Sar Normal |
| 단쇄 지방산 | 부티레이트/이소부티레이트(4:0) | - | 0.73 | 0.71 |
| 발레레이트(5:0) | 0.73 | 0.81 | 0.84 | |
| 중쇄 지방산 | 카프로에이트(6:0) | 0.77 | 0.82 | 0.78 |
| 헵타노에이트(7:0) | 0.86 | 0.94 | 0.92 |
상기한 바와 같이, 예비-근감소증군에 대해서 부티레이트/이소부티레이트를 제외하고는 모든 지방산 마커들이 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군에서 0.7 이상의 유효한 AUC 값을 나타내어, 진단 정확성이 우수함을 확인할 수 있었다. 그 중에서 특히, 헵타노에이트는 예비-근감소증군에 대해서 0.86, 근감소증 추정군 및 근감소증군에 대해서 0.9 이상의 높은 AUC 값을 나타내어, 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 및 근감소증군 모두에 대한 진단 마커로서 진단 정확성이 가장 우수함을 확인할 수 있었다.
실시예 2. 단쇄 또는 중쇄 지방산 섭취를 통한 근감소증 치료 효과 확인
단쇄 또는 중쇄 지방산 섭취를 통한 근감소증 치료 효과를 확인하기 위하여, 20개월령 수컷 마우스 6-10 마리에게 사료의 5 wt%에 해당되는 단쇄 또는 중쇄 지방산을 첨가한 사료를 자유식(ad libitum)으로 공급하였다.
구체적으로, 단쇄 및 중쇄 지방산 자체는 악취로 인해 섭취가 어려운바, 향료로 사용되는 에틸 에스테르 형태의 지방산을 이용하였다. 지방산을 에틸에스테르 형태로 사료를 통해 공급하여, 마우스 체내의 에스터레이스(esterase) 효소에 의해 가수분해되도록 하였다. 상기와 같이 사료를 공급한 뒤, 사료 공급 개시일로부터 4주가 경과한 시점에 digital force gauge를 이용하여 마우스의 grip strength를 측정(출처: SHIMPO digital force gauge)하였다(표 5 및 도 4 참조).
| 지방산 분류 | 지방산 명칭 | 악력 변화량(% Basal) 평균 ± SEM |
| 단쇄 지방산 | 에틸 발레레이트(5:0) | 11.5 ± 2.363 |
| 중쇄 지방산 | 에틸 카프로에이트(6:0) | 12.3 ± 2.186 |
| 에틸 헵타노에이트(7:0) | 11.6 ± 1.368 | |
| 에틸 옥타노에이트(8:0) | -1.4 ± 0.9684 | |
| 에틸 라우레이트(12:0) | -4.5 ± 4.537 | |
| 장쇄 지방산 | 에틸 팔미테이트(16:0) | -2.6 ± 2.821 |
상기 표 5에 기재된 바와 같이, 근감소증 환자 혈장에서 함량이 감소하지 않았던 중쇄지방산인 에틸 옥타노에이트, 에틸 라우레이트, 및 장쇄지방산인 에틸 팔미테이트를 급여한 마우스 근력 대비 근감소증 환자 혈장에서 함량이 감소한 단쇄 지방산인 에틸 발레레이트, 중쇄지방산인 에틸 카프로에이트, 및 에틸 헵타노에이트를 급여한 마우스의 근력이 개선되어 높아져 있음을 확인하였다.
이와 같이 본 발명을 활용하여 근감소증 환자들의 근력을 개선하고, 강화함으로써 근감소증을 예방 또는 치료하기 위한 치료제로서 사용할 수 있다.
Claims (15)
- 발레레이트(valerate), 카프로에이트(caproate) 및 헵타노에이트(heptanoate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산, 이의 알킬 에스테르 또는 트리글리세리드 형태를 유효성분으로 포함하는,
근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 지방산의 알킬 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르 및 부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 근감소증의 예방 또는 치료는, 근감소증의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 근육량, 근력 및 신체활동능력으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 개선시킴으로서 달성되는 것인, 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
발레레이트(valerate), 카프로에이트(caproate) 및 헵타노에이트(heptanoate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산의 알킬 에스테르를 유효성분으로 포함하는, 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산, 이의 알킬 에스테르 또는 트리글리세리드 형태를 유효성분으로 포함하는, 근감소증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 청구항 5에 있어서,
상기 지방산의 알킬 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르 및 부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 근감소증의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 청구항 5에 있어서,
발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산의 알킬 에스테르를 유효성분으로 포함하는, 근감소증의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산, 이의 알킬 에스테르 또는 트리글리세리드 형태를 포함하는, 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
- 청구항 8에 있어서,
상기 지방산의 알킬 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르 및 부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능 식품. - 청구항 8에 있어서,
발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산의 알킬 에스테르를 유효성분으로 포함하는, 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능 식품. - 삭제
- 삭제
- (i) 개체로부터 분리된 혈액의 혈장 내 발레레이트, 카프로에이트 및 헵타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산의 함량을 측정하는 단계;
(ii) 상기 (i)에서의 측정값을 정상 대조군으로부터 분리된 혈장 내의 상기 지방산의 함량값으로 나누는 단계; 및
(iii) 상기 나눈 값이 1 미만일 경우, 개체가 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 상태라고 판정하는 단계를 포함하는,
예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 판단을 위한 정보 제공 방법. - 삭제
- 청구항 13에 있어서,
상기 단계 (iii)에서 나눈 값이 0.85 이하일 경우, 개체가 예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 상태라고 판정하는 단계를 포함하는,
예비-근감소증군, 근감소증 추정군 또는 근감소증군의 판단을 위한 정보 제공 방법.
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| WO2012141316A1 (ja) * | 2011-04-13 | 2012-10-18 | 味の素株式会社 | 栄養組成物 |
| WO2022176677A1 (ja) * | 2021-02-19 | 2022-08-25 | 株式会社Ｊ－オイルミルズ | 筋肉増強用組成物及びその利用 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Br J Pharmacol. 2022, 179, 159~178* * |
| Nutrients 2020, 12, 2959* * |
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