KR102625835B1 - Cd47에 결합하는 항체 치료제 - Google Patents
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Abstract
항-CD47 항체와 관련된 또는 이로부터 유도된 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 더 구체적으로는, CD47에 결합하는 완전 사람 항체, 상기 항체의 CD47-항체 결합 단편 및 유도체, 및 상기 단편을 포함하는 CD47-결합 폴리펩타이드가 개시되어 있다. 또한 추가로, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 제조하는 방법, 및 질환을 치료하는 방법을 포함하는, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 사용하는 방법이 개시되어 있다.
Description
관련 출원
본 출원은 2015년 3월 4일자로 출원된, 미국 가출원 제62/128,462호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
기술 분야
본 발명은 항-CD47 항체와 관련되거나 이로부터 유도된 조성물 및 방법을 제공한다. 더 구체적으로는, 본 발명은 CD47에 결합하는 완전 사람 항체, 상기 항체의 CD47-항체 결합 단편 및 유도체, 및 상기 단편을 포함하는 CD47-결합 폴리펩타이드를 제공한다. 또한 추가로, 본 발명은 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 제조하는 방법, 및 질환을 치료하는 방법을 포함하는, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 사용하는 방법을 제공한다.
인테그린-결합 단백질(integrin-associated protein; IAP), 난소암 항원 OA3, Rh-관련된 항원 및 MER6으로도 공지된 CD47은 면역글로불린 상과(superfamily)에 속하는 다중-스패닝(multi-spanning) 막통과 수용체이다. CD47 발현 및/또는 활성은 다수의 질환 및 장애에 연루되어 있다. 따라서, CD47을 표적화하는 치료법에 대한 필요성이 존재한다. 이전 항체의 이들 및 다른 결점은 본 발명에 의해 완전 사람 항체를 CD47에 제공함으로써 극복된다.
특정 양태에서, 본 발명은 CD47 에피토프에 적어도 10-6M의 결합 친화도로 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체를 제공하며, 상기 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 C47A8로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 4(본원에서 C47B10으로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 5(본원에서 C47B10-1H4S로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 6(본원에서 C47B10-1F6S로 지칭됨), 서열 번호:1/서열 번호:8(본원에서 C47B10-1로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 C47B10-2A9S로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 8(본원에서 C47B10-2B11S로 지칭됨), 서열 번호 10/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2B8S로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2C1S로 지칭됨), 서열 번호 12/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2B9S로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 4(본원에서 2C4S로 지칭됨), 서열 번호 14/서열 번호 15(본원에서 C47B10-B1C로 지칭됨), 서열 번호 16/서열 번호 15(본원에서 C47B10-C6C로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 15(본원에서 C47B10-C3C로 지칭됨), 서열 번호 18/서열 번호 15(본원에서 C47B10-D3C로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 15(본원에서 C47B10-C11C로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 20(본원에서 C47KD8로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 21(본원에서 C47KD9로 지칭됨), 서열 번호:1/서열 번호:8(C47B10-1H4S2), 서열 번호 32/서열 번호 15(C47B10-C3C), 서열 번호 1/서열 번호 19(C47K11), 서열 번호:22/서열 번호:8(C47B10-H3-D4), 서열 번호:1/서열 번호:23(C47B10-L1A-A10), 서열 번호:24/서열 번호:8(C47B10-H3-D3), 서열 번호:1/ 서열 번호:25(C47B10-L1A-A4), 서열 번호:1/서열 번호:26(C47B10-L3-B2), 서열 번호:1/서열 번호:27(C47A8-CA), 서열 번호:1/서열 번호:28(C47A8-CL), 서열 번호:1/서열 번호:29(C47-A8-CQ), 및 서열 번호:1/서열 번호:30(C47A8-CS), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 발명은, 한 양태에서, 중쇄로부터의 가변 도메인 영역, 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는, Fab 완전 사람 항체 단편을 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 1/서열 번호 4, 서열 번호 1/서열 번호 5, 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15, 서열 번호 19/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 및 서열 번호:1/서열 번호:30, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 발명은, 한 양태에서, 중쇄로부터의 가변 도메인 영역, 경쇄로부터의 가변 도메인 영역, 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 1/서열 번호 4, 서열 번호 1/서열 번호 5, 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15, 서열 번호 19/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 및 서열 번호:1/서열 번호:30, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 발명은 추가로 항-CD47 폴리펩타이드를 투여함을 포함하는, 면역 반응 또는 억제의 자극을 필요로 하는, 광범위한 포유동물 암 또는 광범위한 섬유성 질환(fibrotic disease)을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 완전 사람 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30, 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, Fab 완전 사람 항체 단편은 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 단일쇄 사람 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 C47A8로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 4(본원에서 C47B10으로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 5(본원에서 C47B10-1H4S로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 6(본원에서 C47B10-1F6S로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 C47B10-2A9S로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 8(본원에서 C47B10-2B11S로 지칭됨), 서열 번호 10/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2B8S로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2C1S로 지칭됨), 서열 번호 12/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2B9S로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 4(본원에서 2C4S로 지칭됨), 서열 번호 14/서열 번호 15(본원에서 C47B10-B1C로 지칭됨), 서열 번호 16/서열 번호 15(본원에서 C47B10-C6C로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 15(본원에서 C47B10-C3C로 지칭됨), 서열 번호 18/서열 번호 15(본원에서 C47B10-D3C로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 15(본원에서 C47B10-C11C로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 20(본원에서 C47KD8로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 21(본원에서 C47KD9로 지칭됨), 서열 번호:1/서열 번호:8(C47B10-1H4S2), 서열 번호 32/서열 번호 15(C47B10-C3C), 서열 번호 1/서열 번호 19(C47K11), 서열 번호:22/서열 번호:8(C47B10-H3-D4), 서열 번호:1/서열 번호:23(C47B10-L1A-A10), 서열 번호:24/서열 번호:8(C47B10-H3-D3), 서열 번호:1/ 서열 번호:25(C47B10-L1A-A4), 서열 번호:1/서열 번호:26(C47B10-L3-B2), 서열 번호:1/서열 번호:27(C47A8-CA), 서열 번호:1/서열 번호:28(C47A8-CL), 서열 번호:1/서열 번호:29(C47-A8-CQ), 및 서열 번호:1/서열 번호:30(C47A8-CS), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 1/서열 번호 4, 서열 번호 1/서열 번호 5, 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15, 서열 번호 19/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 및 서열 번호:1/서열 번호:30, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 치료될 광범위한 포유동물 암은 난소암, 결장암, 유방암, 폐암, 골수종, 신경모세포-유도된 CNS 종양, 단핵구 백혈병, B-세포 유도된 백혈병, T-세포 유도된 백혈병, B-세포 유도된 림프종, T-세포 유도된 림프종, 비만 세포 유도된 종양, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에서, 치료될 광범위한 섬유성 질환은 심근 경색증, 협심증, 골관절염, 폐 섬유증, 천식, 낭성 섬유증, 기관지염, 천식, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 항-CD47 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함하는, CD47에 결합할 수 있는 결합 단백질에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 CD47 에피토프에 적어도 10-6M의 결합 친화도로 결합하는 IgG 부류의 단리된 완전 사람 항-CD47 항체를 제공하며, 상기 항체는 서열 번호: 1, 서열 번호 7, 서열 번호: 9, 서열 번호: 10, 서열 번호: 11, 서열 번호: 12, 서열 번호: 13, 서열 번호: 14, 서열 번호: 16, 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 2, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 8, 서열 번호: 15, 서열 번호: 19, 서열 번호: 20, 서열 번호: 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2(C47A8), 서열 번호 1/서열 번호 4(C47B10), 서열 번호 1/서열 번호 5(C47B10-1H4S), 서열 번호:1/서열 번호:8(C47B10-1), 서열 번호 1/서열 번호 6(C47B10-1F6S), 서열 번호 7/서열 번호 8(C47B10-2A9S), 서열 번호 9/서열 번호 8(C47B10-2B11S), 서열 번호 10/서열 번호 4(C47B10-2B8S), 서열 번호 11/서열 번호 4(C47B10-2C1S), 서열 번호 12/서열 번호 4(C47B10-2B9S), 서열 번호 13/서열 번호 4(2C4S), 서열 번호 14/서열 번호 15(C47B10-B1C), 서열 번호 16/서열 번호 15(C47B10-C6C로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 15(C47B10-D3C), 서열 번호 18/서열 번호 15(C47B10-C11C), 서열 번호 19/서열 번호 15(C47B10-C11C), 서열 번호 1/서열 번호 20(C47KD8), 서열 번호 1/서열 번호 21(C47KD9), 서열 번호:1/서열 번호:8(C47B10-1H4S2), 서열 번호 32/서열 번호 15(C47B10-C3C), 서열 번호 1/서열 번호 19(C47K11), 서열 번호:22/서열 번호:8(C47B10-H3-D4), 서열 번호:1/서열 번호:23(C47B10-L1A-A10), 서열 번호:24/서열 번호:8(C47B10-H3-D3), 서열 번호:1/ 서열 번호:25(C47B10-L1A-A4), 서열 번호:1/서열 번호:26(C47B10-L3-B2), 서열 번호:1/서열 번호:27(C47A8-CA), 서열 번호:1/서열 번호:28(C47A8-CL), 서열 번호:1/서열 번호:29(C47-A8-CQ), 및 서열 번호:1/서열 번호:30(C47A8-CS)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 항-CD47 Fab 완전 사람 항체 단편을 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 1, 서열 번호 7, 서열 번호: 9, 서열 번호: 10, 서열 번호: 11, 서열 번호: 12, 서열 번호: 13, 서열 번호: 14, 서열 번호: 16, 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 2, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 8, 서열 번호: 15, 서열 번호: 19, 서열 번호: 20, 서열 번호: 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 1/서열 번호 4, 서열 번호 1/서열 번호 5, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호 1/서열 번호 22, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 및 서열 번호:1/서열 번호:30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역, 경쇄로부터의 가변 도메인 영역, 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 항-CD47 단일쇄 사람 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 1/서열 번호 4, 서열 번호 1/서열 번호 5, 서열 번호:1/서열 번호:8(C47B10-1), 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15, 서열 번호 19/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호 1/서열 번호 22, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 및 서열 번호:1/서열 번호:30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 기재된 바와 같은 상보성 결정 영역(complementarity determining region)(CDR)을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 기재된 바와 같은 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 추가로 항-CD47 폴리펩타이드를 투여함을 포함하는, 암 또는 섬유성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 항-CD47 폴리펩타이드는 CD47에 결합하고, 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 IgG 부류의 단리된 완전 사람 항체; 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD47 완전 사람 항체 Fab 단편; 및 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단일쇄 사람 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 펩타이드 링커를 통해 연결되고; 중쇄 가변 도메인은 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호: 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인 서열은 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 완전 사람 항체 또는 항체 단편은 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 1/서열 번호 4, 서열 번호 1/서열 번호 5, 서열 번호:1/서열 번호:8(C47B10-1), 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15, 서열 번호 19/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호 1/서열 번호 22, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 및 서열 번호:1/서열 번호:30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1×10-6 M의 KD를 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1×10-7 M의 KD를 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1×10-8 M의 KD를 갖는다.
특정 양태에서, 상기 항체는 IgG1 이소형(isotype)이다. 다른 양태에서, 상기 항체는 IgG4 이소형이다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 항-CD47 항체 또는 항원-결합 단편은 재조합이다. 특정 양태에서, 본원에 기재된 항-CD47 항체 또는 항원-결합 단편은 사람 항체 또는 항원-결합 단편이다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 개시된 항-CD47 항체 또는 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 피험자에게 본원에 개시된 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하여 암이 치료되는 것을 포함하는, 암 또는 섬유성 질환의 치료를 필요로 하는 사람 피험자에서 암 또는 섬유성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
한 양태에서, 상기 암은 난소암, 결장암, 유방암, 폐암, 골수종, 신경모세포-유도된 CNS 종양, 단핵구 백혈병, B-세포 유도된 백혈병, T-세포 유도된 백혈병, B-세포 유도된 림프종, T-세포 유도된 림프종, 및 비만 세포 유도된 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 섬유성 질환은 심근 경색증, 협심증, 골관절염, 폐 섬유증, 천식, 낭성 섬유증, 기관지염, 및 천식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
도 1은 K562의 포식작용을 촉진시키는 항-CD47 항체의 능력을 입증하며, 대조 항체는 이러한 능력이 입증되지 않는다. 도 1에 도시된 결과는 유세포 분석법 검정으로부터의 결과이다. 우측 상부 사분면에 있는 세포 집단은 K562 세포 포식작용된 대식세포를 나타낸다. 우측 하부 사분면에 있는 세포는 포식작용되지 않은 K562 세포이다. 도 1의 패널은 하기를 나타낸다: (i) 항체 없음; (ii) 대조 항체(이소형 매칭된 음성 대조 항체(즉, CD47에 결합하지 않을 뿐만 아니라 세포에도 결합하지 않는 항체); (iii) B10; (iv) KD8; (v) K11; (vi) A8. 시험된 모든 항-CD47 항체는 일부 활성을 나타냈으며, B10(iii)은 대부분의 포식작용을 촉진시킨다.
도 2는 CD47에 대한 항체 A8 및 특정 A8 변이체(A8-CL, A8-CA, A8-CS, A8-CQ)의 결합 특이성을 측정하기 위해 사용된 ELISA 검정의 결과를 도시한다.
도 3은 CD47에 대한 항체 B10 및 B10 변이체(B10-H3-D3, B10-L3-B2, B10-H3-D4, B-10-L1A-A4, B10-L1A-A10)의 결합 특이성을 측정하기 위해 사용된 ELISA 검정의 결과를 도시한다.
도 4는 CD47에 대한 항체 B10 및 B10 변이체(B10-B1C, B10-C6C, B10-C11C, B10-D3C, B10-C3C, B10-2A9S, B10-1F6S, B10-2B-9S)의 결합 특이성을 측정하기 위해 사용된 ELISA 검정의 결과를 도시한다.
도 2는 CD47에 대한 항체 A8 및 특정 A8 변이체(A8-CL, A8-CA, A8-CS, A8-CQ)의 결합 특이성을 측정하기 위해 사용된 ELISA 검정의 결과를 도시한다.
도 3은 CD47에 대한 항체 B10 및 B10 변이체(B10-H3-D3, B10-L3-B2, B10-H3-D4, B-10-L1A-A4, B10-L1A-A10)의 결합 특이성을 측정하기 위해 사용된 ELISA 검정의 결과를 도시한다.
도 4는 CD47에 대한 항체 B10 및 B10 변이체(B10-B1C, B10-C6C, B10-C11C, B10-D3C, B10-C3C, B10-2A9S, B10-1F6S, B10-2B-9S)의 결합 특이성을 측정하기 위해 사용된 ELISA 검정의 결과를 도시한다.
정의
용어 "펩타이드," "폴리펩타이드" 및 "단백질" 각각은 펩타이드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 분자를 나타낸다. 이들 용어는, 예를 들면, 천연 및 인공 단백질, 단백질 단편, 및 단백질 서열의 폴리펩타이드 유사체(예를 들면, 뮤테인(mutein), 변이체, 및 융합 단백질) 뿐만 아니라 번역후, 또는 그 밖에 공유적으로 또는 비-공유적으로 변형된 단백질을 포함한다. 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질은 단량체 또는 중합체일 수 있다.
폴리펩타이드의 "변이체"(예를 들면, 항체의 변이체)는 또 다른 폴리펩타이드 서열에 비해 하나 이상의 아미노산 잔기가 아미노산 서열 내로 삽입되고/되거나 아미노산 서열로부터 결실되고/되거나 아미노산 서열에서 치환된 아미노산 서열을 포함한다. 개시된 변이체는, 예를 들면, 융합 단백질을 포함한다.
폴리펩타이드의 "유도체"는, 예를 들면, 또 다른 화학적 모이어티(moiety)(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 알부민, 예를 들면, 사람 혈청 알부민)에 대한 접합, 인산화 및 글리코실화를 통해 화학적으로 변형된 폴리펩타이드(예를 들면, 항체)이다. 달리 지시되지 않는 한, 용어 "항체"는, 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함하는 항체 이외에, 이의 유도체, 변이체, 단편 및 뮤테인을 포함하며, 이의 예는 하기 기재되어 있다.
"항원 결합 단백질"은 항원에 결합하는 부분 및, 임의로, 항원 결합 부분이 항원에 대한 항원 결합 단백질의 결합을 촉진시키는 입체형태를 채택하도록 하는 스캐폴드(scaffold) 또는 프레임워크 부분을 포함하는 단백질이다. 항원 결합 단백질의 예는 항체, 항체 단편(예를 들면, 항체의 항원 결합 부분), 항체 유도체, 및 항체 유사체를 포함한다. 항원 결합 단백질은, 예를 들면, 이식된 CDR 또는 CDR 유도체를 갖는 대안적인 단백질 스캐폴드 또는 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 이러한 스캐폴드는, 예를 들면, 항원 결합 단백질의 3차원 구조를 안정화시키도록 도입된 돌연변이를 포함하는 항체-유도된 스캐폴드, 및, 예를 들면, 생체적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 예를 들면, Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129; Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654를 참조한다. 또한, 펩타이드 항체 모방체(peptide antibody mimetic; "PAM"), 뿐만 아니라 피브로넥틴 성분을 스캐폴드로 사용하는 항체 모방체를 기초로 하는 스캐폴드가 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질은, 예를 들면, 면역글로불린의 구조를 가질 수 있다. "면역글로불린"은 폴리펩타이드 쇄의 2개의 동일한 쌍으로 구성된 사량체 분자이며, 각각의 쌍은 하나의 "가벼운"(약 25kDa) 및 하나의 "무거운" 쇄(약 50-70kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 쇄의 카복시-말단 부분은 주로 효과기 기능(effector)을 담당하는 불변 영역을 규정한다. 사람 경쇄는 카파 또는 람다 경쇄로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되며, 항체의 이소형(isotype)을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 규정한다. 한 양태에서, 본원에 개시된 항-CD47 항체는 무거운 VH 및 가벼운 VL 아미노산 서열에서의 이의 가변 도메인 영역 서열을 특징으로 한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌[참조: Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))]을 참조한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 온전한 면역글로불린이 2개의 결합 부위를 갖도록 항체 결합 부위를 형성한다.
면역글로불린 쇄의 가변 영역은 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 지칭되는, 3개의 초가변 영역(hypervariable region)에 의해 연결된 비교적 보존된 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. N-말단으로부터 C-말단까지, 경쇄 및 중쇄 둘 모두는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 문헌(참조: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991)에서의 카밧 등의 정의에 따른다. 면역글로불린 쇄 내의 아미노산에 대한 다른 넘버링 시스템은 IMGT.RTM.(international ImMunoGeneTics information system)(Lefranc et al, Dev. Comp. Immunol. 29:185-203; 2005) 및 AHo(Honegger and Pluckthun, J. Mol. Biol. 309(3):657-670; 2001)를 포함한다.
"항체"는, 달리 명시되지 않는 한, 특정 결합에 대해 온전한 항체와 경쟁하는 온전한 면역글로불린 또는 이의 항원 결합 부분을 나타낸다. 한 양태에서, 항체는 중쇄 가변 도메인 및 중쇄 불변 영역 CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 중쇄, 및 경쇄 가변 도메인 및 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열은 본원의 서열 번호: 1 내지 32에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다.
항체의 항원 결합 부위는 재조합 DNA 기술 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항체 결합 부분은, 특히, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체(dAb), 및 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일쇄 항체(scFv), 키메라 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 및 폴리펩타이드에 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 함유하는 폴리펩타이드를 포함한다.
특정 양태에서, 항체는 다양한 항원 특이성을 갖는 면역글로불린을 함유하는 혈청 또는 혈장과 같은 공급원으로부터 수득될 수 있다. 상기 항체가 친화성 정제에 적용되는 경우, 이는 특정 항원 특이성에 대해 강화될(enriched) 수 있다. 상기 항체의 강화된 제제는 통상적으로 특정 항원에 대한 특이적 결합 활성을 갖는 약 10% 미만의 항체로 구성된다. 상기 제제를 여러 차례 친화성 정제에 적용시켜 항원에 대한 특이적 결합 활성을 갖는 항체의 비율을 증가시킬 수 있다. 이러한 방식으로 제조된 항체는 종종 "단일특이적(monospecific)"으로 언급된다.
본원에 사용된 용어 "단일특이적"은 하나의 특정 에피토프에 대한 친화성을 나타내는 항체를 나타낸다. 단일특이적 항체 제제는 특정 항원에 대한 특이적 결합 활성을 갖는 항체 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 또는 99.9%로 구성될 수 있다.
"항체 단편" 또는 "항체의 항원 결합 단편"은 온전한 항체의 일부를 포함하며, 바람직하게는 항체 항원 결합 또는 가변 도메인을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 및 선형 항체를 포함한다.
Fab 단편은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 1가 단편이고; F(ab')2 단편은 힌지 영역(hinge region)에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 2가 단편이고; Fd 단편은 VH 및 CH1 도메인을 갖고; Fv 단편은 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인을 갖고; dAb 단편은 VH 도메인, VL 도메인, 또는 VH 또는 VL 도메인의 항원-결합 단편을 갖는다(미국 특허 6,846,634; 6,696,245, US App. Pub.20/0202512; 2004/0202995; 2004/0038291; 2004/0009507;20 03/0039958, 및 Ward et al., Nature 341:544-546, 1989).
단일쇄 항체(scFv)는 VL 및 VH 영역이 링커(예를 들면, 아미노산 잔기의 합성 서열)를 통해 연결되어 연속적 단백질 쇄를 형성하는 항체이며, 여기서 상기 링커는 단백질 쇄가 스스로 다시 폴딩되고 1가 항원 결합 부위를 형성하는 것을 가능케 하기에 충분히 길다(참조: 예를 들면, Bird et al., 1988, Science 242:423-26 and Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-83).
디아바디는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 2가 항체이며, 여기서 각각의 폴리펩타이드 쇄는 동일 쇄 상의 2개의 도메인 사이에 쌍을 형성시키기에 너무 짧아, 각각의 도메인이 또 다른 폴리펩타이드 쇄 상의 상보성 도메인과 쌍을 이루도록 하는 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함한다(참조: 예를 들면, Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48, and Poljak et al., 1994, Structure 2:1121-23). 디아바디의 2개의 폴리펩타이드 쇄가 동일한 경우, 이들의 쌍형성(pairing)으로부터 초래된 디아바디는 2개의 동일한 항원 결합 부위를 가질 것이다. 상이한 서열을 갖는 폴리펩타이드 쇄는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 디아바디를 제조하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 트리바디 및 테트라바디는 각각 3개 및 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있는 3개 및 4개의 항원 결합 부위를 각각 형성하는 항체이다.
항원 결합 단백질, 예를 들면, 항체는 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 하나 이상의 결합 부위가 있는 경우, 결합 부위는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 천연 발생 사람 면역글로불린은 통상적으로 2개의 동일한 결합 부위를 갖는 한편, "이중특이적(bispecific)" 또는 "이기능적(bifunctional)" 항체는 2개의 상이한 결합 부위를 갖는다.
용어 "사람 항체"는 사람 면역글로불린 서열로부터 유도된 하나 이상의 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 한 양태에서, 항체의 모든 가변 및 불변 도메인은 사람 면역글로불린 서열(완전 사람 항체로도 지칭됨)로부터 유도된다. 이들 항체는 다양한 방식으로 제조될 수 있고, 이의 예는 사람 중쇄 및/또는 경쇄-인코딩 유전자로부터 유도된 항체를 발현시키도록 유전적으로 변형된 마우스의 목적하는 항원으로의 면역화를 통한 것을 포함하여, 하기에 기재되어 있다. 바람직한 양태에서, 완전 사람 항체는, 항체의 글리코실화 패턴이 천연에서 존재한다면 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체와 상이하도록 하는 재조합 방법을 사용하여 제조된다.
"사람화된 항체(humanized antibody)"는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가에 의해 비-사람 종으로부터 유도된 항체의 서열과 상이한 서열을 가져, 상기 사람화된 항체가 사람 피험자에 투여되는 경우에, 비-사람 종 항체와 비교하여, 면역 반응을 유도할 가능성이 더 적고/적거나 덜 심각한 면역 반응을 유도하도록 한다. 한 양태에서, 비-사람 종 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 프레임워크 및 불변 도메인 내의 특정 아미노산은 사람화된 항체를 생성하도록 돌연변이된다. 또 다른 양태에서, 사람 항체로부터의 불변 도메인(들)은 비-사람 종의 가변 도메인(들)에 융합된다. 또 다른 양태에서, 비-사람 항체의 하나 이상의 CDR 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 사람 피험자에게 투여될 때, 비-사람 항체의 가능성 있는 면역원성을 감소시키도록 변경되며, 상기 변경된 아미노산 잔기는 항체의 이의 항원에 대한 면역특이적 결합에 중요하지 않거나, 아미노산 서열에서 이루어지는 변화가 보존적인 변화여서, 사람화된 항체의 항원에 대한 결합이 비-사람 항체의 항원에 대한 결합보다 유의미하게 악화되지 않게 한다. 사람화된 항체를 제조하는 방법의 예는 미국 특허 6,054,297, 5,886,152 및 5,877,293에서 확인할 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 한 항체로부터의 하나 이상의 영역 및 하나 이상의 다른 항체로부터의 하나 이상의 영역을 함유하는 항체를 나타낸다. 한 양태에서, 하나 이상의 CDR은 사람 항-CD147 항체로부터 유도된다. 또 다른 양태에서, CDR 모두는 사람 항-CD147 항체로부터 유도된다. 또 다른 양태에서, 하나 초과의 사람 항-CD147 항체로부터의 CDR이 혼합되고, 키메라 항체에서 매치된다. 예를 들면, 키메라 항체는 첫번째 사람 항-CD47 항체의 경쇄로부터의 CDR1, 두번째 사람 항-CD47 항체의 경쇄로부터의 CDR2 및 CDR3, 및 세번째 항-CD47 항체로부터의 중쇄로부터의 CDR을 포함할 수 있다. 다른 조합이 가능하다.
추가로, 프레임워크 영역은 동일한 항-CD47 항체 중 하나, 하나 이상의 상이한 항체, 예를 들면, 사람 항체, 또는 사람화된 항체로부터 유도될 수 있다. 키메라 항체의 일례로, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종으로부터의 항체와 동일하거나, 이와 상동성이거나, 이로부터 유도되거나, 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 한편, 나머지 쇄(들)는 또 다른 종으로부터의 항체(들)와 동일하거나, 이와 상동성이거나, 이로부터 유도되거나, 또는 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속한다. 목적하는 생물학적 활성(즉, CD47에 특이적으로 결합하는 능력)을 나타내는 상기 항체의 단편도 또한 포함된다.
"억제 항체"는 CD47의 활성을 억제하는 항체이다. 한 양태에서, 항-CD47 항체는, 항체가 CD47의 이의 리간드 신호 조절 단백질-α(SIRPα)과의 결합을 방지할 수 있는 경우 억제 항체이다. 한 양태에서, 항-CD47 억제 항체는, 과잉의 항-CD47 항체가 CD47 활성화의 양을 적어도 약 20% 감소시키는 경우 CD47의 단백질분해 활성화를 억제한다. CD47 활성화는, 예를 들면, 본원의 실시예에 기재된 것과 같은 검정법을 사용하여 당업계에 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 다양한 양태에서, 항원 결합 단백질은 CD47의 단백질분해 활성화의 양을 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 및 99.9% 감소시킨다.
"CDR 이식된 항체"는 특정 종 및 이소형의 항체로부터 유도된 하나 이상의 CDR, 및 동일하거나 상이한 종 또는 이소형의 또 다른 항체의 프레임워크를 포함하는 항체이다.
"다중-특이적 항체"는 하나 이상의 항원 상의 하나 초과의 에피토프를 인식하는 항체이다. 상기 항체 유형의 하위부류는 동일하거나 상이한 항원 상의 2개의 별개의 에피토프를 인식하는 "이중특이적 항체"이다.
항원 결합 단백질이 1 나노몰 이하의 해리 상수로 항원에 결합하는 경우, 항원 결합 단백질은 항원(예를 들면, 사람 CD47)에 "특이적으로 결합"한다.
"항원 결합 도메인", "항원 결합 영역" 또는 "항원 결합 부위"는 항원과 상호작용하고, 항원에 대한 항원 결합 단백질의 특이성 및 친화성에 기여하는 아미노산 잔기(또는 다른 모이어티)를 함유하는 항원 결합 단백질의 일부이다. 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 경우, 이는 이의 CDR 도메인 중 적어도 하나의 적어도 일부를 포함할 것이다.
용어 "Fc 폴리펩타이드"는 항체의 Fc 영역으로부터 유도된 폴리펩타이드의 천연 및 뮤테인 형태를 포함한다. 이량체화를 촉진시키는 힌지 영역을 함유하는 상기 폴리펩타이드의 절단된 형태가 포함된다. Fc 모이어티를 포함하는 융합 단백질(및 이로부터 형성된 올리고머)은 단백질 A 또는 단백질 G 컬럼 상에서의 친화성 크로마토그래피에 의한 용이한 정제 이점을 제공한다.
"에피토프"는 항원 결합 단백질(예를 들면, 항체)에 의해 결합되는 분자의 부분이다. 에피토프는 분자의 비-인접 부분(예를 들면, 폴리펩타이드 내에서, 폴리펩타이드의 1차 서열에 인접하지 않지만, 폴리펩타이드의 3차 및 4차 구조의 상황에서 항원 결합 단백질에 의해 서로 결합되기에 충분히 가까운 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다.
2개의 폴리뉴클레오타이드 또는 2개의 폴리펩타이드 서열의 "퍼센트 동일성" 또는 "퍼센트 상동성"은 디폴트 파라미터를 사용하는 GAP 컴퓨터 프로그램(GCG Wisconsin Package의 일부, version 10.3 (Accelrys, San Diego, Calif.))을 사용하여 서열을 비교함으로써 결정된다.
용어 "폴리뉴클레오타이드," "올리고뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되며, 이는 DNA 분자(예를 들면, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자(예를 들면, mRNA), 뉴클레오타이드 유사체를 사용하여 생성된 DNA 또는 RNA의 유사체(예를 들면, 펩타이드 핵산 및 비-천연 발생 뉴클레오타이드 유사체), 및 이들의 하이브리드를 포함한다. 핵산 분자는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 항체, 또는 이의 단편, 유도체, 뮤테인 또는 변이체를 인코딩하는 인접 열린 해독틀(open reading frame)을 포함한다.
2개의 단일-가닥 폴리뉴클레오타이드는 이들의 서열이, 하나의 폴리뉴클레오타이드 내의 모든 뉴클레오타이드가, 갭의 도입 없이, 그리고 양쪽 서열의 5' 또는 3' 말단에서 쌍을 이루지 않은 뉴클레오타이드가 없이, 다른 폴리뉴클레오타이드 내의 이의 상보적 뉴클레오타이드와 반대되도록 역평행 배향으로 정렬될 수 있는 경우에 서로 "상보적"이다. 폴리뉴클레오타이드는 2개의 폴리뉴클레오타이드가 적당히 엄격한 조건하에서 서로 하이브리드화될 수 있다면 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 "상보적"이다. 따라서, 폴리뉴클레오타이드는 이의 보체 없이 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 상보적일 수 있다.
"벡터"는 이에 연결된 또 다른 핵산을 세포로 도입하는데 사용될 수 있는 핵산이다. 벡터의 한 유형은 추가의 핵산 분절이 연결될 수 있는 선형 또는 원형 이중 가닥 DNA 분자를 나타내는 "플라스미드"이다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터(예를 들면, 복제 불능 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)이며, 여기서 추가의 DNA 분절이 바이러스 게놈 내에 도입될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포 내에서 자동 복제할 수 있다(예를 들면, 박테리아 복제 기점을 포함하는 박테리아 벡터 및 에피솜(episomal) 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들면, 비-에피솜 포유동물 벡터)가 숙주 세포 내로 도입시 숙주 세포의 게놈 내로 통합되며, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. "발현 벡터"는 선택된 폴리뉴클레오타이드의 발현을 유도할 수 있는 벡터의 유형이다.
뉴클레오타이드 서열은 조절 서열이 뉴클레오타이드 서열의 발현(예를 들면, 발현 수준, 시기 또는 위치)에 영향을 주는 경우에 조절 서열에 "작동 가능하게 연결"된다. "조절 서열"은 이것이 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현(예를 들면, 발현 수준, 시기 또는 위치)에 영향을 주는 핵산이다. 조절 서열은, 예를 들면, 조절된 핵산에 직접 이의 효과를 발휘할 수 있거나, 하나 이상의 다른 분자(예를 들면, 조절 서열 및/또는 핵산에 결합하는 폴리펩타이드)의 작용을 통해 이의 효과를 발휘할 수 있다. 조절 서열의 예는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 조절 요소(예를 들면, 폴리아데닐화 신호)를 포함한다. 조절 서열의 추가의 예는, 예를 들면, 문헌(참조: Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. and Baron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605-06)에 기재되어 있다.
"숙주 세포"는 핵산, 예를 들면, 본 발명의 핵산을 발현시키는데 사용될 수 있는 세포이다. 숙주 세포는 원핵생물, 예를 들면, 이. 콜라이(E. coli)일 수 있거나, 진핵생물, 예를 들면, 단세포 진핵생물(예를 들면, 효모 또는 다른 진균), 식물 세포(예를 들면, 담배 또는 토마토 식물 세포), 동물 세포(예를 들면, 사람 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 랫트 세포, 마우스 세포 또는 곤충 세포) 또는 하이브리도마일 수 있다. 숙주 세포의 예는 원숭이 신장 세포의 COS-7 세포주(ATCC CRL 1651)(참조: Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L 세포, C127 세포, 3T3 세포(ATCC CCL 163), 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 이들의 유도체, 예를 들면, 혈청-비함유 배지에서 성장하는 Veggie CHO 및 관련 세포주(참조: Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31) 또는 DHFR이 결핍된 CHO 균주 DX-B11(참조: Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-20), HeLa 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 아프리카 녹색 원숭이(African green monkey) 신장 세포주 CV1로부터 유도된 CV1/EBNA 세포주(ATCC CCL 70)(참조: McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821), 사람 배아 신장 세포, 예를 들면, 293,293 EBNA 또는 MSR 293, 사람 표피 A431 세포, 사람 Colo205 세포, 다른 형질전환된 영장류 세포주, 정상 두배수체 세포(normal diploid cell), 일차 조직의 시험관내 배양으로부터 유도된 세포주, 일차 체외이식편(explant), HL-60, U937, HaK 또는 저캇(Jurkat) 세포를 포함한다. 한 양태에서, 숙주 세포는 포유동물 숙주 세포이지만, 사람 숙주 세포가 아니다. 통상적으로, 숙주 세포는 이후 숙주 세포에서 발현될 수 있는 폴리펩타이드-인코딩 핵산으로 형질전환되거나 형질감염될 수 있는 배양된 세포이다. 어구 "재조합 숙주 세포"는 발현될 핵산으로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 나타내는데 사용될 수 있다. 숙주 세포는 또한, 핵산을 포함하지만, 조절 서열이 숙주 세포 내로 도입되어, 핵산과 작동가능하게 연결되지 않는 한 이를 목적하는 수준으로 발현시키지 않는 세포일 수 있다. 용어 숙주 세포는 특정 대상 세포 뿐만 아니라 상기 세포의 자손(progeny) 또는 잠재적 자손을 나타내는 것으로 이해된다. 특정 변형이, 예를 들면, 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 상기 자손은 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 이는 여전히 본원에서 사용된 용어의 범위 내에 포함된다.
용어 "재조합 항체"는 항체(또는 이의 일부)의 코딩 서열을 포함하는 발현 벡터(또는 가능하게는 하나 초과의 발현 벡터)로 형질감염된 세포 또는 세포주로부터 발현된 항체를 나타내며, 여기서 상기 코딩 서열은 세포와 자연스럽게 결부되지 않는다. 한 양태에서, 재조합 항체는 천연에서 존재한다면 동일한 서열을 갖는 항체의 글리코실화 패턴과 상이한 글리코실화 패턴을 갖는다. 한 양태에서, 재조합 항체는 사람 숙주 세포가 아닌 포유동물 숙주 세포에서 발현된다. 주목할 만하게, 개별 포유동물 숙주 세포는 독특한 글리코실화 패턴을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 피험자에게 투여될 때, 본원에 기재된 바와 같이, CD47 의존적 신호전달과 관련된 질환을 치료하거나, 예측하거나, 진단하기에 충분한, CD47에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 양을 나타낸다. 본원에 제공된 항체의 치료적 유효량은, 단독으로 또는 함께 사용될 때, 항체의 상대 활성(예를 들면, CD47을 발현시키는 암세포의 대식세포 매개된 포식작용을 촉진시키는 항체의 상대 활성), 및 치료되는 피험자 및 질환 상태, 피험자의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 가변적일 것이며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단리된"은 다른 세포 물질이 실질적으로 없는 단백질(예를 들면, 항체)을 나타낸다. 한 양태에서, 단리된 항체는 동일한 종에서 유래하는 다른 단백질이 실질적으로 없다. 한 양태에서, 단리된 항체는 상이한 종의 세포에 의해 발현되며, 상이한 종에서 유래하는 다른 단백질이 실질적으로 없다. 단백질은 당업계에 익히 공지된 단백질 정제 기술을 사용한 단리에 의해 천연적으로 관련된 성분(또는 항체를 생성하는데 사용된 세포 발현 시스템과 관련된 성분)이 실질적으로 없게 할 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 항체, 또는 항원 결합 단편은 단리된다.
CD47 항원 결합 단백질
본 발명은 CD47, 예를 들면, 사람 CD47에 결합하는 CD47 결합 단백질, 특히 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 측면은 항체 및 항체 단편, 약제학적 조성물, 핵산, 재조합 발현 벡터, 및 이러한 항체 및 단편을 제조하기 위한 숙주 세포에 관한 것이다. 사람 CD47을 검출하고, CD47 활성을 시험관내 또는 생체내에서 억제하고, 암과 같은 장애를 예방하거나 치료하기 위해 본 발명의 항체를 사용하는 방법이 또한 본 발명에 포함된다.
하기 표 5에 기재된 바와 같이, CD47에 특이적인 신규한 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 본 발명에 포함된다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 22, 24 및 32 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 중쇄를 포함하는, 항-CD47 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 2, 4, 5, 6, 8, 15, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 및 30 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 경쇄를 포함하는, 항-CD47 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 2, 4, 5, 6, 8, 15, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29 및 30 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 경쇄; 및 1, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 22, 24 및 32 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 중쇄를 포함하는, 항-CD47 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
상보성 결정 영역(CDR)은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 모두에서의 초가변 영역으로 공지되어 있다. 가변 도메인의 더욱 고도로 보존된 부분은 프레임워크(FR)로 지칭된다. 주어진 항체의 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FR)은 문헌[참조: Kabat et al. 상기; Lefranc et al., 상기 및/또는 Honegger and Pluckthun, 상기]에 기재된 시스템을 사용하여 확인될 수 있다. 카밧 등(참조: Kabat et al., 1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)에 기재된 넘버링 시스템이 또한 당업자에게 익숙하다. 이와 관련하여, 카밧 등은 임의의 항체에 적용가능한 가변 도메인 서열에 대한 넘버링 시스템을 규정했다. 당업자는 서열 그 자체를 넘어선 임의의 실험 데이터에 의존하지 않고, 이러한 "카밧 넘버링" 시스템을 임의의 가변 도메인 아미노산 서열에 명백하게 배정할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 5에 기재된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 CDR(서열 번호: 1 내지 32)을 포함하는 항-CD47 항체를 제공한다. 예를 들면,본 발명은 서열 번호: 1, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 22, 24 및 32 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열에 기재된 CDR을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 2, 4, 5, 6, 8, 15, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29 및 30 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열에 기재된 CDR을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 2, 4, 5, 6, 8, 15, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29 및 30 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열에 기재된 CDR을 갖는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 1, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 22, 24 및 32 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열에 기재된 CDR을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 항-CD47 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
하나 이상의 CDR은 분자에 공유적으로 또는 비공유적으로 포함되어 항원 결합 단백질을 제조할 수 있다. 항원 결합 단백질은 CDR(들)을 거대 폴리펩타이드 쇄의 일부로서 포함할 수 있거나, CDR(들)을 또 다른 폴리펩타이드 쇄에 공유 결합시킬 수 있거나, CDR(들)을 비공유적으로 포함할 수 있다. CDR은 항원 결합 단백질을 목적하는 특정 항원에 특이적으로 결합하게 할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 CD47 에피토프에 결합하고, 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 22, 서열 번호: 24, 서열 번호:32, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는 IgG 부류의 완전 사람 항체를 제공한다. 한 양태에서, CD47에 결합하는 IgG 부류의 항체는 CD47에 대해 10-6M 이하의 결합 친화도를 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 C47A8로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 4(본원에서 C47B10으로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 5(본원에서 C47B10-1H4S로 지칭됨), 서열 번호:1/서열 번호:8(본원에서 C47B10-1로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 6(본원에서 C47B10-1F6S로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 C47B10-2A9S로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 8(본원에서 C47B10-2B11S로 지칭됨), 서열 번호 10/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2B8S로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2C1S로 지칭됨), 서열 번호 12/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2B9S로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 4(본원에서 C47B10-2C4S herein), 서열 번호 14/서열 번호 15(본원에서 C47B10-B1C로 지칭됨), 서열 번호 16/서열 번호 15(본원에서 C47B10-C6C로 지칭됨), 서열 번호 32/서열 번호 15(본원에서 C47B10-C3C로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 15(본원에서 C47B10-D3C로 지칭됨), 서열 번호 18/서열 번호 15(본원에서 C47B10-C11C로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 19(본원에서 C47K11로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 20(본원에서 C47KD8로 지칭됨), 서열 번호 1/서열 번호 21(본원에서 C47KD9로 지칭됨), 서열 번호:22/서열 번호:8(본원에서 C47B10-H3-D4로 지칭됨), 서열 번호:1/서열 번호:23(본원에서 C47 B10-L1A-A10으로 지칭됨), 서열 번호:24/서열 번호:8(C47B10-H3-D3으로 지칭됨), 서열 번호:1/ 서열 번호:25(본원에서 C47B10-L1A-A4로 지칭됨), 서열 번호:1/서열 번호:26(본원에서 C47B10-L3-B2로 지칭됨), 서열 번호:1/서열 번호:27(본원에서 C47-A8-CA로 지칭됨), 서열 번호:1/서열 번호:28(본원에서 C47-A8-CL로 지칭됨), 서열 번호:1/서열 번호:29(본원에서 C47-A8-CQ로 지칭됨), 및 서열 번호:1/서열 번호:30(본원에서 C47A8-CS로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 명세서 전체에 걸쳐 기재된 항-CD47 항체는 명칭 앞에 "C47"을 사용하거나 사용하지 않고 지칭됨이 주지되어야 한다. 예를 들면, C47KD8은 C47KD8 및 KD8과 상호교환가능한 것으로 본 명세서 전체에 걸쳐 지칭된다.
한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 22, 24 및 32 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 CDR3 도메인, 및 서열 번호: 1, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 22, 24 및 32 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 2, 4, 5, 6, 8, 15, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29 및 30 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 CDR3 도메인, 및 서열 번호: 2, 4, 5, 6, 8, 15, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 및 30 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 경쇄를 포함하는, 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 따라서, 특정 양태에서, CDR3 도메인은 일정하게 유지되는 반면, 가변성이 중쇄 및/또는 경쇄의 남아있는 CDR 및/또는 프레임워크 영역 내로 도입될 수 있으며, 이때 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD47에 결합하는 능력을 유지하고, 모 항체의 기능적 특성, 예를 들면, 결합 친화도를 유지한다.
한 양태에서, 적어도 95% 동일한(또는 적어도 96% 동일한, 또는 적어도 97% 동일한, 또는 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한), 중쇄 또는 경쇄 내에서 이루어진 치환은 보존적 아미노산 치환이다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R 그룹)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 퍼센트 서열 동일성 또는 유사도는 치환의 보존적 성질을 교정하기 위해 상향으로 조정될 수 있다. 이러한 조정을 위한 수단은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조로 포함된 문헌(참조: Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331)을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 그룹의 예는 (1) (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 표 5에 기재된 임의의 항체의 항원 결합 영역을 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47A8의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 2에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 2의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 2에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10의 항원 결합 영역을 갖는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 4에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 4의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 4에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-1H4S의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 5에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 5의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 5에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-1의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 8에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 8의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 8에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-1F6S의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 6에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 6의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 6에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-2A9S의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 7에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 8에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 7의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 8의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 7에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 8에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-2B11S의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 9에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 8에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 9의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열 번호: 8의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 9에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 8에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-2B8S의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 10에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 4에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 10의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 4의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 10에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 4에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-2C1S의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 11에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 4에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 11의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 4의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 11에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 4에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-2B9S의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 12에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열 번호: 4에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 12의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 4의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 12에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 4에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-2C4S의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 13에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 4에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 13의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 4의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호 13에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호 4에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-B1C의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 14에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 15에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 14의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 15의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 14에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 15에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-C6C의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 16에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 15에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 16의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 15의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 16에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 15에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-C3C의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 32에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 15에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 32의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 15의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 32에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 15에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-D3C의 항원 결합 영역을 갖는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 17에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 15에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 17의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 15의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 17에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 15에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-C11C의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 18에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 15에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 18의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 15의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 18에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 15에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47K11의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 19에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 19의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 19에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47KD8의 항원 결합 영역을 갖는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 20에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 20의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 20에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47KD8의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 21에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 21의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 21에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-H3-D4의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 19에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 19의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 19에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-L1A-A10의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 23에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 23의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 23에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-H3-D3의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 24에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 8에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 24의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 8의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 24에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 8에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-L1A-A4의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 25에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 25의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 25에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47B10-L3-B2의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 26에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 26의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 26에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47A8-CA의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 27에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 27의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 27에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47A8-CL의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 28에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 28의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 28에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47A8-CQ의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 29에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 29의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 29에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 항체 C47A8-CS의 항원 결합 영역을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호: 30에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 30의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항체에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 서열 번호: 1에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열 번호: 30에 기재된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 항체는 추가로 IgG1 또는 IgG4 이소형일 수 있다.
표 5에 기재된 바와 같이, 중쇄 가변 서열 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 22, 서열 번호: 24 및 서열 번호: 32는 서로 적어도 95% 동일성을 공유한다.
표 5에 기재된 바와 같이, 다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 27(항체 C47A8-CA에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 28(항체 C47A8-CL에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 29(항체 C47A8-CQ에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 30(항체 C47A8-CS에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호: 2와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 2(항체 C47A8에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 28(항체 C47A8-CL에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 29(항체 C47A8-CQ에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 30(항체 C47A8-CS에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:27과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 2(항체 C47A8에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 27(항체 C47A8-CA에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 29(항체 C47A8-CQ에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 30(항체 C47A8-CS에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:28과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 2(항체 C47A8에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 27(항체 C47A8-CA에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 28(항체 C47A8-CL에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 30(항체 C47A8-CS에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:29와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 2(항체 C47A8에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 27(항체 C47A8-CA에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 28(항체 C47A8-CL에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 29(항체 C47A8-CQ에 대해 기재된 바와 같음)를 포함하여, 서열 번호:30과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 26(항체 C47B10-L3-B2에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 25(항체 C47B10-L1A-A4에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 23(항체 C47B10-L1A-A10에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 15(항체 C47B10-C11C, C47B10-D3C, C47B10-C3C, C47B10-C6C, C47B10-B1C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 6(항체 C47B10-1F6S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호:5(항체 C47B10-1H4S에 대해 기재된 바와 같음), 및 서열 번호: 4(항체 C47B10, C47B10-2B8S, C47B10-2C1S, C47B10-2B9S, C47B10-2C4S에 대해 기재된 바와 같음)를 포함하여, 서열 번호:8과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 26(항체 C47B10-L3-B2에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 25(항체 C47B10-L1A-A4에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 23(항체 C47B10-L1A-A10에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 15(항체 C47B10-C11C, C47B10-D3C, C47B10-C3C, C47B10-C6C, C47B10-B1C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 6(항체 C47B10-1F6S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호:5(항체 C47B10-1H4S에 대해 기재된 바와 같음), 및 서열 번호: 8(항체 C47B10-1, C47B10-2A9S, C47B10-2B11S, C47B10-H3-D4, C47B10-H3-D3에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:4와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 26(항체 C47B10-L3-B2에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 25(항체 C47B10-L1A-A4에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 23(항체 C47B10-L1A-A10에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 15(항체 C47B10-C11C, C47B10-D3C, C47B10-C3C, C47B10-C6C, C47B10-B1C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 6(항체 C47B10-1F6S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 4(항체 C47B10, C47B10-2B8S, C47B10-2C1S, C47B10-2B9S, C47B10-2C4S에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 8(항체 C47B10-1, C47B10-2A9S, C47B10-2B11S, C47B10-H3-D4, C47B10-H3-D3에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:5와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 26(항체 C47B10-L3-B2에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 25(항체 C47B10-L1A-A4에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 23(항체 C47B10-L1A-A10에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 15(항체 C47B10-C11C, C47B10-D3C, C47B10-C3C, C47B10-C6C, C47B10-B1C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호:5(항체 C47B10-1H4S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 4(항체 C47B10, C47B10-2B8S, C47B10-2C1S, C47B10-2B9S, C47B10-2C4S에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 8(항체 C47B10-1, C47B10-2A9S, C47B10-2B11S, C47B10-H3-D4, C47B10-H3-D3에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:6과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 26(항체 C47B10-L3-B2에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 25(항체 C47B10-L1A-A4에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 23(항체 C47B10-L1A-A10에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호:5(항체 C47B10-1H4S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 6(항체 C47B10-1F6S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 4(항체 C47B10, C47B10-2B8S, C47B10-2C1S, C47B10-2B9S, C47B10-2C4S에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 8(항체 C47B10-1, C47B10-2A9S, C47B10-2B11S, C47B10-H3-D4, C47B10-H3-D3에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:15와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 26(항체 C47B10-L3-B2에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 25(항체 C47B10-L1A-A4에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 15(항체 C47B10-C11C, C47B10-D3C, C47B10-C3C, C47B10-C6C, C47B10-B1C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호:5(항체 C47B10-1H4S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 6(항체 C47B10-1F6S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 4(항체 C47B10, C47B10-2B8S, C47B10-2C1S, C47B10-2B9S, C47B10-2C4S에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 8(항체 C47B10-1, C47B10-2A9S, C47B10-2B11S, C47B10-H3-D4, C47B10-H3-D3에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:23과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 26(항체 C47B10-L3-B2에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 23(항체 C47B10-L1A-A10에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 15(항체 C47B10-C11C, C47B10-D3C, C47B10-C3C, C47B10-C6C, C47B10-B1C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호:5(항체 C47B10-1H4S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 6(항체 C47B10-1F6S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 4(항체 C47B10, C47B10-2B8S, C47B10-2C1S, C47B10-2B9S, C47B10-2C4S에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 8(항체 C47B10-1, , C47B10-2A9S, C47B10-2B11S, C47B10-H3-D4, C47B10-H3-D3에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:25와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
다수의 경쇄 가변 도메인은 서열 번호: 25(항체 C47B10-L1A-A4에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 23(항체 C47B10-L1A-A10에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 15(항체 C47B10-C11C, C47B10-D3C, C47B10-C3C, C47B10-C6C, C47B10-B1C에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호:5(항체 C47B10-1H4S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 6(항체 C47B10-1F6S에 대해 기재된 바와 같음), 서열 번호: 4(항체 C47B10, C47B10-2B8S, C47B10-2C1S, C47B10-2B9S, C47B10-2C4S에 대해 기재된 바와 같음) 및 서열 번호: 8(항체 C47B10-1, C47B10-2A9S, C47B10-2B11S, C47B10-H3-D4, C47B10-H3-D3에 대해 기재된 바와 같음)을 포함하여, 서열 번호:26과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
항원 결합 단백질(예를 들면, 항체, 항체 단편, 항체 유도체, 항체 뮤테인, 및 항체 변이체)은 CD47에 결합하는 폴리펩타이드이다.
본 발명의 항원 결합 단백질의 항원-결합 단편은 통상적인 기술에 의해 생성될 수 있다. 이러한 단편의 예는 Fab 및 F(ab')2 단편을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
단일쇄 항체는 아미노산 브릿지(짧은 펩타이드 링커)를 통해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인(Fv 영역) 단편을 연결시켜 단일 폴리펩타이드 쇄를 형성함으로써 형성될 수 있다. 상기 단일쇄 Fv(scFv)는 2개의 가변 도메인 폴리펩타이드(VL 및 VH)를 인코딩하는 DNA 사이의 펩타이드 링커를 인코딩하는 DNA를 융합시킴으로써 제조되었다. 생성된 폴리펩타이드는 스스로 다시 폴딩되어 항원-결합 단량체를 형성할 수 있거나, 이들은 2개의 가변 도메인 사이의 가요성 링커의 길이에 따라 다량체(예를 들면, 이량체, 삼량체 또는 사량체)를 형성할 수 있다(참조: Kortt et al., 1997, Prot. Eng. 10:423; Kortt et al., 2001, Biomol. Eng. 18:95-108). 상이한 VL 및 VH-포함 폴리펩타이드를 조합함으로써, 상이한 에피토프에 결합하는 다량체 scFv를 형성할 수 있다(Kriangkum et al., 2001, Biomol. Eng. 18:31-40). 단일쇄 항체의 생성을 위해 개발된 기술은 문헌[미국 특허 4,946,778; Bird, 1988, Science 242:423; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879; Ward et al., 1989, Nature 334:544, de Graaf et al., 2002, Methods Mol. Biol. 178:379-87]에 기재된 것들을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는, Fab 완전 사람 항체 단편을 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 22, 서열 번호: 24, 서열 번호: 32, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호:23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30, 및 이들의 조합으로 이루어진 아미노산 서열과적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 1/서열 번호: 2, 서열 번호: 1/서열 번호: 4, 서열 번호: 1/서열 번호: 5, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15 , 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29 및 서열 번호:1/서열 번호:30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역, 경쇄로부터의 가변 도메인 영역, 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 22, 서열 번호: 24, 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호: 23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 한 양태에서, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 1/서열 번호 4, 서열 번호 1/서열 번호 5, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15 , 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 서열 번호:1/서열 번호:30, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
목적하는 항체와 상이한 하위부류 또는 이소형의 항체를 유도하는 기술, 즉, 하위부류 스위칭(subclass switching)이 공지되어 있다. 따라서, IgG 항체는, 예를 들면, IgM 항체로부터 유도될 수 있고, 반대로 IgM 항체는 IgG 항체로부터 유도될 수 있다. 이러한 기술은 주어진 항체(모 항체)의 항원-결합 특성을 갖지만, 또한 모 항체의 것과 상이한 항체 이소형 또는 하위부류와 관련된 생물학적 특성을 나타내는 신규한 항체의 제조를 가능하게 한다. 재조합 DNA 기술이 사용될 수 있다. 특정 항체 폴리펩타이드를 인코딩하는 클로닝된 DNA, 예를 들면, 목적하는 이소형의 항체의 불변 도메인을 인코딩하는 DNA가 상기 절차에서 사용될 수 있다(Lantto et al., 2002, Methods Mol. Biol. 178:303-16). 더욱이, IgG4가 바람직한 경우, IgG4 항체에서 불균질성을 발생시킬 수 있는 H 쇄내 디설파이드 결합을 형성하는 경향을 완화시키기 위해 힌지 영역에 점 돌연변이(CPSC->CPPC)(각각 서열 번호 3 및 31)를 도입하는 것이 또한 바람직할 수 있다(Bloom et al., 1997, Protein Science 6:407). 따라서, 한 양태에서, 본 발명의 항체는 사람 IgG1 항체이다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명의 항체는 사람 IgG4 항체이다.
본 발명은 가변 도메인 영역의 아미노산 서열에 의해 구조적으로 특성화되는 다수의 항체를 제공한다. 그러나, 아미노산 서열은 이의 특이적 표적에 대해 높은 결합도를 유지하면서 일부 변화를 겪을 수 있다. 더 구체적으로는, 가변 도메인 영역 내 다수의 아미노산은 보존적 치환으로 변화될 수 있으며, 생성된 항체의 결합 특성은 야생형 항체 서열의 결합 특성과 상이하지 않을 것임이 예측가능하다. 항원과 직접적으로 상호작용하지 않거나 항원 결합에 직접적으로 영향을 주지 않고, 항체 구조를 결정하는데 중요하지 않은 항체 가변 도메인 내 다수의 아미노산이 있다. 예를 들면, 임의의 개시된 항체에서 예상되는 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 부류로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합부를 제거하지 않는 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다(참조: 예를 들면, Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)). 니어 등(Near et al. Mol. Immunol. 30:369-377, 1993)은 부위-특이적 돌연변이유발(site-directed mutagenesis)을 통해 결합에 영향을 주거나 영향을 주지 않는 방법을 설명한다. 니어 등이 생각한 돌연변이된 잔기만이 항원 결합을 변경시킬 가능성이 높았다. 대부분은 결합 친화도에 보통의 또는 부정적인 영향을 나타냈고(Near et al. 표 3), 상이한 형태의 디곡신(digoxin)에 대해 결합을 나타했다(Near et al. 표 2). 따라서, 본 발명은 또한, 특정 양태에서, 본원에 개시된 서열과 적어도 적어도 95% 동일성을 갖는 가변 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 항-CD47 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 1×10-6M 이하; 5×10-7M 이하, 1×10-7M 이하; 5×10-8M 이하; 1×10-8M 이하; 5×10-9M 이하; 또는 1×10-9M 이하의 해리 상수(KD)를 갖는다. 한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1×10-7M 내지 1×10-10M의 KD를 갖는다. 한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1×10-8M 내지 1×10-10M의 KD를 갖는다.
당업자는 항체 또는 이의 단편의 KD를 측정하기 위해 공지된 표준 방법을 잘 알 것이다. 예를 들면, 한 양태에서, KD는 방사성 표지된 항원 결합 검정(RIA)에 의해 측정된다. 한 양태에서, RIA는 목적하는 항체의 Fab 버젼 및 이의 항원, 예를 들면, 사람 CD47로 수행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화도는, Fab를 비표지된 항원의 적정 시리즈의 존재 하에서 (125I)-표지된 항원의 최소 농도로 평형화시킨 후 결합된 항체를 항-Fab 항체-코팅된 플레이트로 포획함으로써 측정된다(참조: 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)). 또 다른 양태에 따르면, KD는 비아코아(BIACORE) 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 측정된다. 본원에 사용된 용어 "표면 플라즈몬 공명"은 예를 들면, 시스템(GE 헬스케어(GE Healthcare)의 브레이서 라이프 사이언시즈(Bracer Life Sciences) 사업부, 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변화를 검출함으로써 실시간 상호작용을 분석할 수 있게 하는 광학 현상을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 적어도 106 M-1의 CD47에 대한 결합 친화도 (Ka)를 갖는다. 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 107 M-1, 적어도 108 M-1, 적어도 109 M-1, 또는 적어도 1010 M-1의 Ka를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 본원의 실시예에 기재된 항체의 Ka와 실질적으로 동일한 Ka를 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CD47로부터의 해리율이 낮은 항원 결합 단백질을 제공한다. 한 양태에서, 항원 결합 단백질은 1×10-4 내지 10-1 sec-1 이하의 KOff를 갖는다. 또 다른 양태에서, KOff는 5×10-5 내지 10-1 sec-1 이하이다. 또 다른 양태에서, Koff는 본원에 기재된 항체와 실질적으로 동일하다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체와 실질적으로 동일한 Koff로 CD47에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CD47의 활성을 억제하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 한 양태에서, 항원 결합 단백질은 1000nM 이하의 IC50을 갖는다. 또 다른 양태에서, IC50은 100nM 이하이고; 또 다른 양태에서, IC50은 10nM 이하이다. 또 다른 양태에서, IC50은 본원의 실시예에 기재된 항체의 IC50과 실질적으로 동일하다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체와 실질적으로 동일한 IC50으로 CD47의 활성을 억제한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포 표면에서 발현된 CD47에 결합하고, 이렇게 결합될 때, 세포 표면에서 CD47 양의 상당한 감소를 유발하지 않으면서 세포에서 CD47 신호전달 활성을 억제하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 세포 표면에서 및/또는 세포의 내부에서 CD47의 양을 측정하거나 추정하는 임의의 방법이 사용될 수 있다. 다른 양태에서, CD47-발현 세포에 대한 항원 결합 단백질의 결합은 약 75%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 또는 0.1% 미만의 세포-표면 CD47이 내재화되도록 한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 항-CD47 항체 및 항체 단편은 CD47에 결합하며, CD47을 발현시키는 종양 세포의 대식세포 매개된 포식작용을 촉진시킨다. 대식세포에 의한 포식작용은 표적 세포에 대한 포식촉진(prophagocytic)("자신을 먹음") 및 항포식(antiphagocytic)("자신을 먹지 않음") 신호의 세포 인식에 의존한다. 항-CD47 차단 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 본원에 기재된 것들은 항포식 신호을 억제하여 포식촉진 신호가 우세하게 함으로써 암세포의 대식세포 포식작용을 유도한다(참조: Majeti et al. (2009) Cell 138(2):286-299; Willingham et al. (2012) Proc Natl Acad Sci USA109(17):6662-6667). 따라서, 한 양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편은 CD47이 CD47 리간드, SIRPα와 상호작용하는 것을 방지한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 적어도 1일의 반감기를 갖는 항원 결합 단백질을 제공한다(예를 들면, 사람 피험자에게 투여될 때). 한 양태에서, 항원 결합 단백질은 적어도 3일의 반감기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 4일 이상의 반감기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 8일 이상의 반감기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은 유도체화되지 않거나 변형되지 않은 항원 결합 단백질과 비교하여 더 긴 반감기를 갖도록 유도체화되거나 변형된다. 또 다른 양태에서, 항원 결합 단백질은, 본원에 참조로 인용된, WO00/09560에 기재된 바와 같이, 혈청 반감기를 증가시키기 위해 하나 이상의 점돌연변이를 함유한다.
본 발명은 추가로 다중-특이적 항원 결합 단백질, 예를 들면, 이중특이적 항원 결합 단백질, 예를 들면, CD47의 2개의 상이한 에피토프, 또는 CD47의 에피토프 및 또 다른 분자의 에피토프에, 2개의 상이한 항원 결합 부위 또는 영역을 통해 결합하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 더욱이, 본원에 개시된 이중특이적 항원 결합 단백질은, 다른 공보를 참조하여 본원에 기재된 것들을 포함하여, 본원에 기재된 항체 중 하나로부터의 CD47 결합 부위, 및 본원에 기재된 항체 중 또 다른 것으로부터의 제2 CD47 결합 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 이중특이적 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체 중 하나로부터의 항원 결합 부위, 및 당업계에 공지된 또 다른 CD47 항체로부터, 또는 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 항체로부터의 제2 항원 결합 부위를 포함할 수 있다.
이중특이적 항체를 제조하는 수많은 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌(참조: Milstein et al., 1983, Nature 305:537)에 기재된 하이브리드-하이브리도마, 및 항체 단편의 화학적 커플링(참조: Brennan et al., 1985, Science 229:81; Glennie et al., 1987, J. Immunol. 139:2367; U.S. Patent 6,010,902)의 사용을 포함한다. 더욱이, 이중특이적 항체는 재조합 수단을 통해, 예를 들면, 류신 지퍼 모이어티(즉, 이종이량체를 우선적으로 형성하는 Fos 및 Jun 단백질로부터의 류신 지퍼 모이어티; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547) 또는 미국 특허 5,582,996에 기재된 다른 자물쇠-열쇠(lock and key) 상호작용 도메인 구조를 사용함으로써 생성될 수 있다. 추가의 유용한 기술은 미국 특허 5,959,083; 및 5,807,706에 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 측면에서, 항원 결합 단백질은 항체의 유도체를 포함한다. 유도체된 항체는 특정 용도에서 반감기의 증가와 같이 항체에 목적하는 특성을 부여하는 임의의 분자 또는 물질을 포함할 수 있다. 유도체화된 항체는, 예를 들면, 검출가능한(또는 표지된) 모이어티(예를 들면, 방사성, 비색, 항원 또는 효소 분자), 검출가능한 비드(예를 들면, 자기 또는 전자고밀도(electrodense)(예를 들면, 금) 비드), 또는 또 다른 분자에 결합하는 분자(예를 들면, 비오틴 또는 스트렙타비딘), 치료 또는 진단 모이어티(예를 들면, 방사성, 세포독성, 또는 약제학적 활성 모이어티), 또는 특정 용도(예를 들면, 피험자, 예를 들면, 사람 피험자로의 투여 또는 다른 생체내 또는 시험관내 용도)를 위한 항체의 적합성을 증가시키는 분자를 포함할 수 있다. 항체를 유도체화시키기 위해 사용될 수 있는 분자의 예는 알부민(예를 들면, 사람 혈청 알부민) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 항체의 알부민-결합된 유도체 및 페길화된 유도체는 당업계에 익히 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 한 양태에서, 상기 항체는 트랜스티레틴(transthyretin; TTR) 또는 TTR 변이체에 접합되거나 또는 달리 연결된다. TTR 또는 TTR 변이체는, 예를 들면, 덱스트란, 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물질로 화학적으로 변형될 수 있다.
하나 이상의 항원 결합 단백질을 함유하는 올리고머는 CD47 길항제로서 사용될 수 있다. 올리고머는 공유적으로-연결된 또는 비-공유적으로-연결된 이량체, 삼량체 또는 고차 올리고머의 형태일 수 있다. 2개 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 올리고머가 사용에 고려되며, 일례는 동종이량체이다. 다른 올리고머는 이종이량체, 동종삼량체, 이종삼량체, 동종사량체, 이종사량체 등을 포함한다.
한 양태는 항원 결합 단백질에 융합된 펩타이드 모이어티 사이의 공유적 또는 비공유적 상호작용을 통해 연결된 다수의 항원 결합 단백질을 포함하는 올리고머에 관한 것이다. 이러한 펩타이드는 펩타이드 링커(스페이서), 또는 올리고머화를 촉진시키는 특성을 갖는 펩타이드일 수 있다. 류신 지퍼, 및 항체로부터 유도된 특정 폴리펩타이드가 하기에 더욱 상세히 기재되는 바와 같이, 이에 부착된 항원 결합 단백질의 올리고머화를 촉진할 수 있는 펩타이드이다.
특정 양태에서, 올리고머는 2 내지 4개의 항원 결합 단백질을 포함한다. 올리고머의 항원 결합 단백질은 임의의 형태, 예를 들면, 상기 기재된 형태 중 어느 형태, 예를 들면, 변이체 또는 단편일 수 있다. 바람직하게는, 올리고머는 CD47 결합 활성을 갖는 항원 결합 단백질을 포함한다.
한 양태에서, 올리고머는 면역글로불린으로부터 유도된 폴리펩타이드를 사용하여 제조된다. 항체-유도된 폴리펩타이드의 다양한 부분(Fc 도메인 포함)에 융합된 특정 이종 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질의 제조는, 예를 들면, 문헌(참조: Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535; Byrn et al., 1990, Nature 344:677; 및 Hollenbaugh et al., 1992 "Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins", in Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, pages 10.19.1-10.19.11)에 기재되었다.
한 양태는 항체의 Fc 영역에 항-CD47 항체의 CD47 결합 단편을 융합시켜 제작된 2개의 융합 단백질을 포함하는 이량체에 관한 것이다. 이량체는, 예를 들면, 적절한 발현 벡터 내로 융합 단백질을 인코딩하는 유전자 융합물을 삽입하고, 재조합 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포에서 유전자 융합물을 발현시키고, 발현된 융합 단백질이 항체 분자와 훨씬 더 닮게 조립되는 것을 가능케 하여, Fc 모이어티 사이에 사슬간 디설파이드 결합을 형성하여 이량체를 산출함으로써 제조될 수 있다.
올리고머성 항원 결합 단백질을 제조하는 또 다른 방법은 류신 지퍼의 사용을 포함한다. 류신 지퍼 도메인은 이것이 발견되는 단백질의 올리고머화를 촉진시키는 펩타이드이다. 류신 지퍼는 수 개의 DNA-결합 단백질(참조: Landschulz et al., 1988, Science 240:1759)에서 최초로 확인되었고, 이후 다수의 상이한 단백질에서 발견되었다. 공지된 류신 지퍼 중에는 이량체화되거나 삼량체화되는 천연 발생 펩타이드 및 이의 유도체가 있다. 적합한 올리고머성 단백질을 생성하는데 적합한 류신 지퍼 도메인의 예는 WO 94/10308에 기재되어 있으며, 문헌(참조: Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344:191)에 기재된 폐 계면활성제 단백질 D(SPD)로부터 유도된 류신 지퍼이다. 이에 융합된 이종 단백질의 안정한 삼량체화를 가능하게 하는 변형된 류신 지퍼의 사용이 문헌(참조: Fanslow et al., 1994, Semin. Immunol. 6:267-78)에 기재되어 있다. 한 접근법에서, 류신 지퍼 펩타이드에 융합된 항-CD47 항체 단편 또는 유도체를 포함하는 재조합 융합 단백질을 적합한 숙주 세포에서 발현시키고, 형성된 가용성 올리고머성 항-CD47 항체 단편 또는 유도체를 세포 상청액으로부터 회수한다.
CD47에 대해 유도된 항원 결합 단백질은, 예를 들면, 시험관내 또는 생체내에서 CD47 폴리펩타이드의 존재를 검출하는 검정에서 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질은 또한 CD47 단백질을 면역친화성 크로마토그래피로 정제하는데 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질의 차단이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. CD47 길항제로서 기능하는 이러한 항원 결합 단백질은 비제한적으로 다양한 암을 포함하는 임의의 CD47-유도된 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질은 시험관내 절차에서 사용되거나 CD47-유도된 생물학적 활성을 억제하기 위해 생체내에서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, CD47의 단백질분해 활성화로부터 (직접적으로 또는 간접적으로) 이로울 수 있는 장애(이의 예는 본원에 제공됨)가 치료될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 CD47 차단 항원 결합 단백질을 이를 필요로 하는 포유동물에게 CD47-유도된 생물학적 활성을 감소시키는데 효과적인 양으로 생체내 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 특정 양태에서, 항원 결합 단백질은 SIRPα에 대한 CD47의 결합과 같이, CD47의 생물학적 활성을 억제하는 완전 사람 모노클로날 항체를 포함한다.
본원에 기재된 항체 및 항체 단편을 포함하는 항원 결합 단백질은 다수의 통상적인 기술 중 어느 것에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은, 이들을 천연적으로 발현시키는 세포로부터 정제될 수 있거나(예를 들면, 항체는 이를 생산하는 하이브리도마로부터 정제될 수 있다), 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용한 재조합 발현 시스템에서 생산될 수 있다. 예를 들면, Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.), Plenum Press, New York (1980); and Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)를 참조한다.
당업계에 공지된 임의의 발현 시스템은 본원에 기재된 항체 및 항체 단편을 포함하는, 본 발명의 재조합 폴리펩타이드를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 숙주 세포는 목적하는 폴리펩타이드를 인코딩하는 DNA를 포함하는 재조합 발현 벡터로 형질전환된다. 사용될 수 있는 숙주 세포 중에는 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵 세포가 있다. 원핵생물은 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들면, 이. 콜라이 또는 바실러스(bacilli)를 포함한다. 더 고등한 진핵 세포는 곤충 세포 및 포유동물 기원의 확립된 세포주를 포함한다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 예는 원숭이 신장 세포의 COS-7 세포주(ATCC CRL 1651)(참조: Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L 세포, 293 세포, C127 세포, 3T3 세포(ATCC CCL 163), 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 및 문헌[참조: McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821]에 의해 기재된 바와 같은 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CV1로부터 유도된 CV1/EBNA 세포주(ATCC CCL 70)를 포함한다. 박테리아, 진균, 효모 및 포유동물 세포 숙주와 함께 사용하에 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌(참조: Pouwels et al., Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, N.Y., 1985)에 기재되어 있다.
형질전환된 세포는 폴리펩타이드의 발현을 촉진시키는 조건 하에서 배양될 수 있으며, 폴리펩타이드는 통상적인 단백질 정제 절차에 의해 회수될 수 있다. 하나의 상기 정제 절차는, 예를 들면, CD47의 전부 또는 일부(예를 들면, 세포외 도메인)가 이에 결합된 매트릭스 상에서의 친화성 크로마토그래피의 사용을 포함한다. 본원에서의 사용에 고려되는 폴리펩타이드는 내인성 오염 물질을 실질적으로 함유하지 않는 실질적으로 균질한 재조합 포유동물 항-CD47 항체 폴리펩타이드를 포함한다.
항원 결합 단백질은 다수의 공지된 기술 중 어느 것에 의해 제조되고, 목적하는 특성에 대해 스크리닝될 수 있다. 특정 기술은 목적하는 항원 결합 단백질(예를 들면, 항-CD47 항체)의 폴리펩타이드 쇄(또는 이의 일부)를 인코딩하는 핵산을 단리하고, 재조합 DNA 기술을 통해 핵산을 조작하는 것을 포함한다. 핵산은 또 다른 목적하는 핵산에 융합될 수 있거나, 예를 들면, 하나 이상의 아미노산 잔기를 첨가하거나, 결실시키거나, 치환시키도록(예를 들면, 돌연변이유발 또는 다른 통상적 기술에 의해) 변경될 수 있다.
본 발명의 폴리펩타이드는 당업계에 공지된 임의의 표준 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 일례로, 폴리펩타이드는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열(예를 들면, cDNA)을 재조합 발현 벡터 내로 삽입하고, 발현을 촉진시키는 조건 하에서 DNA 서열을 발현시킴으로써 재조합 DNA 방법에 의해 생성된다.
본원에 개시된 다양한 폴리펩타이드 중 어느 것을 인코딩하는 핵산은 화학적으로 합성될 수 있다. 코돈 사용 빈도(Codon usage)는 세포에서 발현을 개선시키도록 선택될 수 있다. 이러한 코돈 사용 빈도는 선택된 세포 유형에 의존적일 것이다. 이. 콜라이 및 다른 박테리아, 뿐만 아니라 포유동물 세포, 식물 세포, 효모 세포 및 곤충 세포에 대해 특수화된 코톤 사용 빈도 패턴이 개발되었다. 예를 들면, 하기를 참조한다: Mayfield et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003 100(2):438-42; Sinclair et al. Protein Expr. Purif. 2002 (1):96-105; Connell N D. Curr. Opin. Biotechnol. 2001 12(5):446-9; Makrides et al. Microbiol. Rev. 1996 60(3):512-38; and Sharp et al. Yeast. 1991 7(7):657-78.
핵산 조작을 위한 일반적인 기술은 예를 들면, 본원에 참조로 포함된, 문헌[참조: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2 ed., 1989, 또는 F. Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (Green Publishing and Wiley-Interscience: New York, 1987)] 및 주기적 업데이트에 기재되어 있다. 폴리펩타이드를 인코딩하는 DNA는 포유동물, 바이러스 또는 곤충 유전자로부터 유도된 적합한 전사 또는 번역 조절 요소에 작동가능하게 연결된다. 상기 조절 요소는 전사 프로모터, 전사를 조절하기 위한 임의의 작동자(operator) 서열, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 인코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종료를 조절하는 서열을 포함한다. 통상적으로 복제 기점에 의해 부여되는 숙주에서 복제하는 능력, 및 형질전환주(transformant)의 인식을 용이하게 하는 선택 유전자가 추가로 포함된다.
재조합 DNA는 또한 단백질을 정제하는데 유용할 수 있는 임의의 유형의 단백질 태그 서열을 포함할 수 있다. 단백질 태그의 예는 히스티딘 태그, FLAG 태그, myc 태그, HA 태그 또는 GST 태그를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 박테리아, 진균, 효모 및 포유동물 세포 숙주와 함께 사용하기에 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌[참조: Cloning Vectors: A Laboratory Manual, (Elsevier, N.Y., 1985)]에서 확인할 수 있다.
발현 작제물은 숙주 세포에 대해 적절한 방법을 사용하여 숙주 세포 내로 도입된다. 전기천공; 염화칼슘, 염화루비듐, 인산칼슘, DEAE-덱스트란, 또는 다른 물질을 사용한 형질감염; 미세사출법(microprojectile bombardment); 리포펙션; 및 감염(벡터가 감염원(infectious agent)인 경우)을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는, 숙주 세포 내로 핵산을 도입시키기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 적합한 숙주 세포는 원핵생물, 효모, 포유동물 세포 또는 박테리아 세포를 포함한다. 적합한 박테리아는 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들면, 이. 콜라이 또는 바실러스 종(Bacillus spp.)을 포함한다. 효모, 바람직하게는 사카로마이세스(Saccharomyces) 종으로부터의 효모, 예를 들면, 에스. 세레비시아에(S. cerevisiae)가 또한 폴리펩타이드의 생성에 사용될 수 있다. 다양한 포유동물 또는 곤충 세포 배양 시스템이 또한 재조합 단백질을 발현시키는데 사용될 수 있다. 곤충 세포에서 이종 단백질의 생성을 위한 바큘로바이러스(Baculovirus) 시스템은 문헌[참조: Luckow and Summers, (Bio/Technology, 6:47, 1988)]에서 검토된다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 예는 내피 세포, COS-7 원숭이 신장 세포, CV-1, L 세포, C127, 3T3, 차이니즈 햄스터 난소(CHO), 사람 배아 신장 세포, HeLa, 293, 293T 및 BHK 세포주를 포함한다. 정제된 폴리펩타이드는 재조합 단백질을 발현시키는데 적합한 숙주/벡터 시스템을 배양함으로써 제조된다. 많은 적용에서, 본원에 개시된 작은 크기의 많은 폴리펩타이드는 발현을 위한 바람직한 방법으로서 이. 콜라이에서 발현될 것이다. 이후, 단백질은 배양 배지 또는 세포 추출물로부터 정제된다.
본원에 개시된 단백질은 또한 세포-번역 시스템을 사용하여 생성될 수 있다. 상기 목적을 위해, 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산은 시험관내 전사에서 mRNA를 생성시키는 것을 가능케 하고, 사용되는 특정 세포-비함유 시스템(진핵 세포, 예를 들면, 포유동물 또는 효모 세포-비함유 번역 시스템 또는 원핵 세포, 예를 들면, 박테리아 세포-비함유 번역 시스템)에서의 mRNA의 세포-비함유 번역을 가능케 하도록 변형되어야 한다. CD47-결합 폴리펩타이드는 또한 화학적 합성(예를 들면, 문헌(참조: Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984, The Pierce Chemical Co., Rockford, I11.)에 기재된 방법에 의한 화학적 합성)에 의해 생성될 수 있다. 단백질에 대한 변형도 또한 화학적 합성에 의해 초래될 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드는 단백질 화학 분야에서 일반적으로 공지된 단백질에 대한 단리/정제 방법에 의해 정제될 수 있다. 비제한적인 예는 추출, 재결정화, 염석(salting out)(예를 들면, 황산암모늄 또는 황산나트륨을 사용한 염석), 원심분리, 투석, 초미세여과, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 정상상(normal phase) 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 겔 여과, 겔 투과 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 전기영동, 역류 분배(countercurrent distribution) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 정제 후, 폴리펩타이드는 상이한 완충제로 교환될 수 있고/있거나 여과 및 투석을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는, 당업계에 공지된 다양한 방법 중 어느 것에 의해 농축될 수 있다. 정제된 폴리펩타이드는 바람직하게는 적어도 85% 순도, 더 바람직하게는 적어도 95% 순도, 가장 바람직하게는 적어도 98% 순도를 갖는다. 순도의 정확한 수치 값과 상관없이, 폴리펩타이드는 약제학적 생성물로 사용하기에 충분히 순수하다.
특정 양태에서, 본 발명은 CD47에 결합하는 모노클로날 항체를 제공한다. 모노클로날 항체는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여, 예를 들면, 면역화 일정 완료 후 유전자삽입(transgenic) 동물로부터 수거된 비장 세포를 불멸화(immortalizing)시킴으로써 생성될 수 있다. 비장 세포는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여, 예를 들면, 이를 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마를 생산함으로써 불멸화될 수 있다. 하이브리도마-생산 융합 절차에 사용되는 골수종 세포는 비-항체-생산성이며, 높은 융합 효율, 및 목적하는 융합 세포(하이브리도마)만의 성장을 지원하는 특정 선별 배지에서 성장할 수 없도록 하는 효소 결핍 상태이다. 마우스 융합물에서 사용하기에 적합한 세포주의 예는 Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag 4 1, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 및 S194/5XX0 Bul을 포함하며; 랫트 융합물에 사용되는 세포주의 예는 R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F 및 48210을 포함한다. 세포 융합물에 유용한 다른 세포주는 U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 및 UC729-6이다.
항체의 단편 또는 유사체는 본 명세서의 교시에 따라서 그리고 당업계에 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 단편 또는 유사체의 바람직한 아미노- 및 카복시-말단은 기능적 도메인의 경계 부근에서 발생한다. 구조적 및 기능적 도메인은 뉴클레오타이드 및/또는 아미노산 서열 데이터를 공개 또는 독점적 서열 데이터베이스와 비교하여 식별될 수 있다. 컴퓨터화된 비교 방법은 서열 모티프를 식별하거나 구조 및/또는 기능이 공지된 다른 단백질에서 발생하는 단백질 입체형태 도메인을 예측하기 위해 사용될 수 있다. 공지된 3차원 구조로 폴딩되는 단백질 서열을 식별하는 방법이 공지되어 있다(참조: Bowie et al., 1991, Science 253:164).
폴리펩타이드의 번역후 변형
특정 양태에서, 본 발명의 결합 폴리펩타이드는 번역후 변형을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 번역후 단백질 변형은 인산화, 아세틸화, 메틸화, ADP-리보실화, 유비퀴틴화, 글리코실화, 카보닐화, 수모화(sumoylation), 비오티닐화 또는 폴리펩타이드 측쇄 또는 소수성 그룹의 첨가를 포함한다. 그 결과, 변형된 가용성 폴리펩타이드는 비-아미노산 요소, 예를 들면, 지질, 다당류 또는 단당류 및 포스페이트를 함유할 수 있다. 글리코실화의 바람직한 형태는 하나 이상의 시알산 모이어티를 폴리펩타이드에 접합시키는 시알화(sialylation)이다. 시알산 모이어티는 용해도 및 혈청 반감기를 개선시키는 한편, 또한 단백질의 가능한 면역원성(immunogeneticity)을 감소시킨다(참조: Raju et al. Biochemistry. 2001 31; 40(30):8868-76).
한 양태에서, 대상 가용성 폴리펩타이드의 변형된 형태는 대상 가용성 폴리펩타이드를 비단백질성 중합체에 연결시키는 것을 포함한다. 한 양태에서, 중합체는 미국 특허 4,640,835; 4,496,689; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192 또는 4,179,337에 기재된 방식의 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시알킬렌이다.
PEG는 상업적으로 이용가능하거나 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 에틸렌 글리콜의 개환 중합에 의해 제조될 수 있는 수용성 중합체이다(참조: Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161). 용어 "PEG"는 PEG의 말단에서의 변형 또는 크기와 상관없이 임의의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하도록 광범위하게 사용되며, 이는 화학식 X--O(CH2CH2O)n-CH2CH2OH (1)로 표시될 수 있으며, 상기 화학식에서 n은 20 내지 2300이고, X는 H 또는 말단 변형, 예를 들면, C1-4 알킬이다. 한 양태에서, 본 발명의 PEG는 한쪽 말단에서 하이드록시 또는 메톡시로 종료되며, 즉, X는 H 또는 CH3("메톡시 PEG")이다. PEG는 결합 반응에 필요하거나, 분자의 화학적 합성으로부터 발생하거나, 분자의 부분들의 최적 거리를 위한 스페이서인 추가의 화학 그룹을 함유할 수 있다. 또한, 이러한 PEG는 함께 연결되는 하나 이상의 PEG 측쇄로 구성될 수 있다. 하나 초과의 PEG 쇄를 갖는 PEG는 다중아암(multiarmed) 또는 분지된 PEG로 지칭된다. 분지된 PEG는, 예를 들면, 글리세롤, 펜타에리트리올 및 소르비톨을 포함하는 다양한 폴리올에 폴리에틸렌 옥사이드를 첨가하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 4-아암의 분지된 PEG는 펜타에리트리올 및 에틸렌 옥사이드로부터 제조될 수 있다. 분지된 PEG는, 예를 들면, EP-A 0 473 084 및 미국 특허 5,932,462에 기재되어 있다. PEG의 한 형태는 라이신의 일차 아미노 그룹을 통해 연결된 2개의 PEG 측쇄(PEG2)를 포함한다(참조: Monfardini et al., Bioconjugate Chem. 6 (1995) 62-69).
PEG-변형된 폴리펩타이드의 혈청 청소율(clearance rate)은 변형되지 않은 결합 폴리펩타이드의 청소율에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 심지어 90%까지 감소될 수 있다. PEG-변형된 폴리펩타이드는 변형되지 않은 단백질의 반감기에 비해 향상된 반감기(t1/2)를 가질 수 있다. PEG-결합 폴리펩타이드의 반감기는 변형되지 않은 결합 폴리펩타이드의 반감기에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 400% 또는 500% 또는 심지어 1000%까지 향상될 수 있다. 일부 양태에서, 단백질 반감기는 시험관내에서, 예를 들면, 완충된 염수 용액 또는 혈청에서 측정된다. 다른 양태에서, 단백질 반감기는 생체내 반감기, 예를 들면, 동물의 혈청 또는 다른 체액 내의 단백질의 반감기이다.
치료 방법, 제형 및 투여 방식
특정 양태에서, 본 발명은 추가로 항-CD47 폴리펩타이드를 투여함을 포함하는, 면역 반응 또는 억제의 자극을 필요로 하는, 광범위한 포유동물 암 또는 광범위한 섬유성 질환의 치료 방법을 제공한다. 본원에 개시된 임의의 항체가 이러한 방법에 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 방법은, 서열 번호 1-32에 기재된 중쇄 및 경쇄 가변 영역(및 상기 서열 내의 CDR)(표 5)을 포함하는, 적어도 10-6 M의 결합 친화도로 CD47 에피토프에 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체; 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 Fab 완전 사람 항체 단편; 중쇄로부터의 가변 도메인 영역, 경쇄로부터의 가변 도메인 영역, 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항-CD47 폴리펩타이드를 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들면, 한 양태에서, 본원에 개시된 방법은 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 22, 서열 번호: 24 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호:23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는 항-CD47 완전 사람 항체의 용도를 포함한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 방법은 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 22, 서열 번호: 24 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호:23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는 항-CD47 완전 사람 Fab 항체 단편의 용도를 포함한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 방법은 서열 번호 1, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 22, 서열 번호: 24 및 서열 번호: 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 15, 서열 번호: 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호:23, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 및 서열 번호: 30으로 이루어진 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는 항-CD47 단일쇄 사람 항체의 용도를 포함한다.
한 양태에서, 항-CD47 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 1/서열 번호: 2, 서열 번호: 1/서열 번호: 4, 서열 번호: 1/서열 번호: 5, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15 , 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 및 서열 번호:1/서열 번호:30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 항-CD47 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 항체는 서열 번호: 1/서열 번호: 2, 서열 번호: 1/서열 번호: 4, 서열 번호: 1/서열 번호: 5, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15 , 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 및 서열 번호:1/서열 번호:30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
한 양태에서, 항-CD47 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 모두를 가지며, 여기서 상기 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호: 1/서열 번호: 2, 서열 번호: 1/서열 번호: 4, 서열 번호: 1/서열 번호: 5, 서열 번호:1/서열 번호:8, 서열 번호 1/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 8, 서열 번호 10/서열 번호 4, 서열 번호 11/서열 번호 4, 서열 번호 12/서열 번호 4, 서열 번호 13/서열 번호 4, 서열 번호 14/서열 번호 15, 서열 번호 16/서열 번호 15, 서열 번호 32/서열 번호 15, 서열 번호 17/서열 번호 15, 서열 번호 18/서열 번호 15 , 서열 번호 1/서열 번호 19, 서열 번호 1/서열 번호 20, 서열 번호 1/서열 번호 21, 서열 번호:22/서열 번호:8, 서열 번호:1/서열 번호:23, 서열 번호:24/서열 번호:8, 서열 번호:1/ 서열 번호:25, 서열 번호:1/서열 번호:26, 서열 번호:1/서열 번호:27, 서열 번호:1/서열 번호:28, 서열 번호:1/서열 번호:29, 및 서열 번호:1/서열 번호:30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
CD47은 정상 세포와 비교하여 암세포에서 고도로 발현되고(참조: Majeti et al. (2009) Cell 138(2):286-299; Willingham et al. (2012) Proc Natl Acad Sci USA 109(17):6662-6667), 대식세포에서 리간드 신호 조절 단백질 α(SIRP-α)과 상호작용한다(참조: Brown and Frazier (2001) Trends Cell Biol 11(3):130-135).
따라서, 한 양태에서, 본 발명의 항-CD47 항체 및 항체 단편은 광범위한 포유동물 암을 치료하기 위해 사용된다. 한 양태에서, 본원에 기재된 항체 및 항체 단편은 난소암, 결장암, 유방암, 폐암, 골수종, 신경모세포-유도된 CNS 종양, 단핵구 백혈병, B-세포 유도된 백혈병, T-세포 유도된 백혈병, B-세포 유도된 림프종, T-세포 유도된 림프종, 비만 세포 유도된 종양, 및 이들의 조합을 포함하는 암을 치료하기 위해 사용된다.
한 양태에서, 본원에 기재된 항-CD47 항체는 혈액 악성종양(hematological malignancy) 및/또는 CD47+ 종양을 포함하는, 암 또는 다른 신생물 병태의 증상을 치료하거나, 이의 진행을 지연시키거나, 이의 재발을 예방하거나, 또는 이를 완화시키는데 유용하다.
한 양태에서, CD47을 발현시키는 종양을 갖는 사람 피험자는 본원에 개시된 항-CD47 항체 또는 항체 단편으로 치료된다. 한 양태에서, 본원에 개시된 방법은 비정상, 예를 들면, 과발현, CD47 발현, 활성 또는 신호전달과 관련된 고형 종양을 갖는 피험자를 치료하기 위해 사용된다. 고형 종양은, 예를 들면, 유방 종양, 난소 중양, 폐 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 흑색종 종양, 결장직장 종양, 폐 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 식도 종양, 간 종양 및 신장 종양을 포함한다.
본원에 기재된 CD47 항체는 B-세포 유도된 림프종, T-세포 유도된 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 급성 림프구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발 골수종(MM), 유방암, 난소암, 두경부암, 방광암, 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 폐암, 평활근종, 평활근육종, 신경아교종, 아교모세포종, 및 고형 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하는데 유용하며, 여기서 고형 종양은 유방 종양, 난소 중양, 폐 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 흑색종 종양, 결장직장 종양, 폐 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 식도 종양, 간 종양, 신장 종양, 신경모세포-유도된 CNS 종양, 및 비만 세포 유도된 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 발명의 항-CD47 항체 및 항체 단편은 광범위한 섬유성 질환을 치료하기 위해 사용된다. 예를 들면, 한 양태에서, 치료될 섬유성 질환은 심근 경색증, 협심증, 골관절염, 폐 섬유증, 천식, 낭성 섬유증, 기관지염, 천식, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은, 항-CD47 폴리펩타이드의 투여를 포함하는, 에스. 아우레우스(S. aureus) 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 특징으로 한다. 투여 기술 및 투여량은 특정 폴리펩타이드의 유형 및 치료되는 특정 병태에 따라 달라지지만, 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로, 관리 기관은, 치료제로 사용되는 단백질 시약이 허용가능하게 낮은 수준의 발열원을 갖도록 제형화되는 것을 요구한다. 따라서, 치료 제형은 일반적으로 이들이 적절한 관리 기관(예를 들면, FDA)에 의해 결정될 때 실질적으로 발열원을 함유하지 않거나, 적어도 허용가능한 수준을 초과하지 않는 발열원을 함유한다는 점에서 다른 제형과 구별될 것이다.
본 발명의 치료 조성물은 단위 투여형으로 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 투여될 수 있다. 투여는, 비제한적인 예로서, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하), 경구 또는 국소 투여일 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산을 사용한 임의의 유전자 요법 기술, 예를 들면, 네이키드(naked) DNA 전달, 재조합 유전자 및 벡터, 세포-기반 전달, 예를 들면, 환자의 세포의 생체외 조작 등이 사용될 수 있다.
조성물은 경구 투여를 위한 환제, 정제, 캡슐, 액체, 또는 지속 방출 정제; 또는 정맥내, 피하 또는 비경구 투여를 위한 액체; 국소 투여를 위한 겔, 로션, 연고, 크림, 또는 중합체 또는 다른 지속 방출 비히클의 형태일 수 있다.
특정 양태에서, 개시된 항체는 흡입에 의해 투여되지만, 전장 IgG 항체의 에어로졸화는 이의 분자 크기(약 150kDa)로 인해 제한적인 것으로 나타날 수 있다. 이용가능한 상업적 에어로졸화 디바이스를 최대한 활용하기 위해, 소형의 Fab 단편이 요구될 수 있다.
제형의 제조를 위한 당업계에 익히 공지된 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed., ed. A. R. Gennaro A R., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.)]에서 확인된다. 비경구 투여를 위한 제형은, 예를 들면, 부형제, 멸균수, 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 식물 기원 오일, 또는 수소화된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 화합물의 방출을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 나노입자 제형(예를 들면, 생분해성 나노입자, 고체 지질 나노입자, 리포솜)이 화합물의 생체분포(biodistribution)를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프(osmotic pump), 이식가능한 주입 시스템 및 리포솜을 포함한다. 제형 내의 화합물의 농도는 투여될 약물의 투여량 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라진다.
폴리펩타이드는 임의로 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 비독성 산부가염 또는 금속 복합체로 투여될 수 있다. 산부가염의 예는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 락트산, 파모산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 석신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 트리플루오로아세트산 등; 중합체 산, 예를 들면, 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로스 등; 및 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 포함한다. 금속 복합체는 아연, 철 등을 포함한다. 일례로, 폴리펩타이드는 열 안정성을 증가시키기 위해 아세트산나트륨의 존재 하에서 제형화된다.
경구용 제형은 활성 성분(들)을 비-독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로 함유하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 충전제(예를 들면, 수크로스 및 소르비톨), 윤활제, 활택제 및 접착방지제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일 또는 탈크)일 수 있다.
경구용 제형은 또한 저작성 정제, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
치료적 유효 용량은 투여될 때 치료 효과를 야기하는 용량을 나타낸다. 정확한 용량은 치료될 장애에 의존적일 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다. 일반적으로, 폴리펩타이드는 1일 체중 1kg당 약 0.01μg 내지 약 50mg, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.01mg 내지 약 30mg, 가장 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.1mg 내지 약 20mg으로 투여된다. 폴리펩타이드는 매일(예를 들면, 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회) 또는 바람직하게는 더 적은 빈도(예를 들면, 매주, 격주, 3주에 1회, 매월, 또는 연 4회)로 주어질 수 있다. 또한, 당업계에 공지된 바와 같이, 연령 뿐만 아니라 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있고, 이는 당업자에 의해 일상적인 실험으로 확인가능할 것이다.
본원에 개시된 CD47 결합 폴리펩타이드는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 요법, 예를 들면, 화학요법 방사선요법, 면역요법, 외과적 개입(surgical intervention), 또는 이들의 임의의 조합과 함께 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 기재된 바와 같이, 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법과 마찬가지로 가능하다.
상기 방법의 특정 양태에서, 하나 이상의 폴리펩타이드 치료제는 함께(동시에) 또는 상이한 시점에(순차적으로) 투여될 수 있다. 또한, 폴리펩타이드 치료제는 암을 치료하거나 혈관신생을 억제하기 위한 또 다른 유형의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 대상 항-CD47 항체 제제는 단독으로 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 결합 폴리펩타이드 또는 이의 단편은 진단 목적을 위해 표지되거나 표지되지 않을 수 있다. 통상적으로, 진단 검정은 CD47에 대한 결합 폴리펩타이드의 결합으로부터 초래되는 복합체의 형성을 검출하는 것을 수반한다. 결합 폴리펩타이드 또는 단편은, 항체와 유사하게, 직접적으로 표지될 수 있다. 방사성핵종, 형광물질(fluorescer), 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제 및 리간드(예를 들면, 비오틴, 합텐)를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는 다양한 표지가 사용될 수 있다. 수많은 적절한 면역검정은 숙련가에게 공지되어 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 3,817,827; 3,850,752; 3,901,654; 및 4,098,876). 표지되지 않는 경우, 결합 폴리펩타이드는 응집 검정(agglutination assay)과 같은 검정에서 사용될 수 있다. 표지되지 않은 결합 폴리펩타이드는 또한, 결합 폴리펩타이드를 검출하기 위해 사용될 수 있는 또 다른(하나 이상의) 적합한 시약, 예를 들면, 결합 폴리펩타이드와 반응성인 표지된 항체 또는 다른 적합한 시약(예를 들면, 표지된 단백질 A)와 함께 사용될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 결합 폴리펩타이드는 효소 면역검정에서 사용될 수 있으며, 여기서 대상 폴리펩타이드는 효소에 접합된다. CD47 단백질을 포함하는 생물학적 샘플이 대상 결합 폴리펩타이드와 배합되는 경우, 결합 폴리펩타이드와 CD47 단백질 사이에서 결합이 일어난다. 한 양태에서, CD47 단백질을 발현시키는 세포(예를 들면, 내피 세포)를 함유하는 샘플은 대상 항체와 배합되고, 결합 폴리펩타이드와 결합 폴리펩타이드에 의해 인식되는 CD47 단백질을 보유하는 세포 사이에 결합이 일어난다. 이들 결합된 세포는 결합되지 않은 시약으로부터 분리될 수 있고, 세포에 특이적으로 결합된 결합 폴리펩타이드-효소 접합체의 존재는, 예를 들면, 샘플을, 효소에 의해 작용될 때 색 또는 기타 검출가능한 변화를 초래하는 효소의 기질과 접촉시킴으로써 결정될 수 있다. 또 다른 양태에서, 대상 결합 폴리펩타이드는 표지되지 않을 수 있으며, 대상 결합 폴리펩타이드를 인식하는 제2 표지된 폴리펩타이드(예를 들면, 항체)가 첨가될 수 있다.
특정 측면에서, 생물학적 샘플에서 CD47 단백질의 존재를 검출하는데 사용하기 위한 키트가 또한 제조될 수 있다. 이러한 키트는 CD47 단백질 또는 상기 수용체의 일부에 결합하는 CD47 결합 폴리펩타이드, 뿐만 아니라 결합 폴리펩타이드와 수용체 단백질 또는 이의 일부 간의 복합체의 존재를 검출하는데 적합한 하나 이상의 보조적인 시약을 포함할 것이다. 본 발명의 폴리펩타이드 조성물은 단독으로 또는 다른 에피토프에 대해 특이적인 추가의 항체와 함께 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 표지되거나 표지되지 않을 수 있는 결합 폴리펩타이드 및/또는 항체는 보조 성분(예를 들면, 완충제, 예를 들면, 트리스(Tris), 포스페이트 및 카보네이트, 안정화제, 부형제, 살생물제 및/또는 불활성 단백질, 예를 들면, 소 혈청 알부민)과 함께 키트 내에 포함될 수 있다. 예를 들면, 결합 폴리펩타이드 및/또는 항체는 보조 성분과 함께 동결건조된 혼합물로 제공될 수 있거나, 보조 성분은 사용자에 의한 배합을 위해 별도로 제공될 수 있다. 일반적으로 이들 보조 물질은 활성 결합 폴리펩타이드 또는 항체의 양을 기준으로 약 5중량% 미만으로 존재할 것이며, 통상적으로는 폴리펩타이드 또는 항체 농도를 기준으로 적어도 약 0.001중량%의 총량으로 존재할 것이다. 결합 폴리펩타이드에 결합할 수 있는 제2 항체가 사용되는 경우, 이러한 항체는 키트 내에, 예를 들면, 별도의 바이알 또는 용기에 제공될 수 있다. 제2 항체는, 존재하는 경우, 전형적으로 표지되고, 상기 기재된 항체 제형과 유사한 방식으로 제형화될 수 있다.
폴리펩타이드 서열은 표준 1-글자 또는 3-글자 약어를 사용하여 표시된다. 달리 지시되지 않는 한, 각각의 폴리펩타이드 서열은 왼쪽에 아미노 말단을 갖고 오른쪽에 카복시 말단을 가지며; 각각의 단일-가닥 핵산 서열, 및 각각의 이중-가닥 핵산 서열의 상부 가닥은 왼쪽에 5' 말단을 가지며 오른쪽에 3' 말단을 갖는다. 특정 폴리펩타이드 서열은 또한 이것이 기준 서열과 어떻게 상이한지를 설명함으써 기재될 수 있다.
실시예 1
항체 C47B10, C47A8, C47K11, 및 C47KD8을 포함하는, 사람 항-CD47 항체로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열이 확인되었다. 이들 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열은 하기 표 5에 기재되어 있다(표 5는 본원에 개시된 모든 서열의 요약이다).
하기 실시예는 대식세포에 의한 암의 항-CD47 항체-매개된 포식작용을 기재한다. 구체적으로, CD47에 대한 항체 A8, B10, K11 및 KD8의 기능적 활성은 종양 세포의 대식세포 매개된 포식작용을 촉진시키는 능력을 측정함으로써 결정되었다.
대식세포는 30ng/ml의 대식세포 집락 자극 인자(macrophage colony stimulating factor; M-CSF)를 함유하는 배지에서 정제된 CD14 양성 단핵구를 배양함으로써 제조되었다. 배양 5일 후, 세포는 대식세포의 특성을 나타냈으며, 포식작용 검정에서 사용되었다. 포식작용 검정 전날, K562 표적 세포(사람 골수성 백혈병 세포주)를 CFSE(카복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르)로 표지하였다. 검정날, 표적 세포를 1mL당 1μg의 시험 항체로 사전 항온배양하였다. 15분 후, 세포를 세척하고, 2개의 대식세포 대 1개의 표적 세포의 비로 대식세포에 첨가하였다. 37℃에서 3시간 후, 세포를 피코에리트린 접합된 항-CD11b로 염색하고, 추가로 15분 항온배양하였다. 이후 세포를 웰로부터 제거하고, 유세포 분석법으로 분석하였다.
도 1은 K562 암세포의 포식작용을 촉진시키는 항-CD47 항체의 능력을 입증하는 데이터를 제공하며, 대조 항체(이소형 매칭된 음성 대조 항체, 즉 CD47에 결합하지 않을 뿐만 아니라 세포에도 결합하지 않는 항체)는 이러한 능력이 입증되지 않았다. 도 1의 우측 상부 사분면에 있는 세포 집단은 K562 세포 포식작용된 대식세포를 나타낸다. 우측 하부 사분면에 있는 세포는 포식작용되지 않은 K562 세포이다. 시험된 모든 항-CD47 항체는 일부 활성을 나타냈으며, C47B10(도 1에서 B10으로 지칭됨)은 대부분의 포식작용을 촉진시킨다.
실시예 2
안정성을 증가시키고 면역원성의 위험을 감소시키기 위해 C47B10 항체(또는 "B10" 항체)의 생식계열 돌연변이(germline mutation)를 수행하였다. B10 항체의 점라이닝(germlining)은 생식계열 서열을 매칭시키기 위한 특정 프레임워크 잔기의 변화를 수반하였다. 생식계열 서열과 비교할 때, 경쇄의 제3 아미노산은 생식계열 서열과 상이하였다. 이것은 공지된 생식계열 데이터베이스를 사용하여 확인되었다. 따라서, B10 항체의 경쇄 내 제3 아미노산은 V에서 A로 변경되었다. 하기 표 1은 C47B10 야생형 서열(서열 번호:1/ 서열 번호:4) 및 C47B10-1 생식계열 변경된 서열(서열 번호:1/서열 번호:8)을 나타낸다.
실시예 3
개선된 C47B10 항체
C47B10-1은 친화성 특성을 개선시키기 위한 추가의 돌연변이를 위한 모 항체로서 사용되었다. 간략하게, C47B10-1(C47B10 및 C47B10-1 항체는 경쇄 가변 영역 내 하나의 프레임워크 잔기만이 상이한 동일한 CDR을 가짐을 주지한다)의 CDR(초티아(Chothia) 또는 카밧 넘버링에 의해 규정됨) 내의 단일 아미노산은, 각각의 CDR 내의 각각의 위치가 가능한 모든 20개의 아미노산으로 돌연변이되도록 돌연변이되었다. 이후, 이들 B10 변이체 항체를 C47B10-1 모 항체와 비교하여 친화성 변화에 대해 스크리닝하고, 결합에서 차이를 나타내는 항체를 서열화하였다. C47B10-1에 비해 CD47에 대해 더 불량한 친화성을 나타내는 특정 변이체를 확인하였다. 이러한 낮은 친화성 변이체는 C47B10-1과 비교하여 단일 돌연변이만을 갖고, 항체 C47B10 H3-D4, C47B10 L1A-A10, C47B10H3-D3, C47B10 L1A-A4, 및 C47B10L3-B2로 확인되었다. ELISA에 따라서 항체 C47B10H3-D4 및 C47B10L1A-A10이 선별되고 시험된 변이체 중 가장 낮은 친화성을 나타냈다(하기 더 상세히 기재됨). 친화성이 증가된 히트(hit)를 또한 서열화하고, 조합 라이브러리(combinatorial library)에 포함시켰고, 이후 이를 발현시키고 더욱 더 개선된 친화성 항체에 대해 스크리닝하였다. C47B10-1 변이체의 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열(증가된 및 감소된 친화성 변이체; 상기 언급되지 않은 것들은 높은 친화성 변이체이다)은 하기 표 2에 기재되어 있다.
적혈구 응집 시험(Hemagglutination testing)은 생체내 적혈구 응집이 급성 빈혈을 초래할 수 있으며 회피되어야 한다는 점에서 치료 항체의 부작용에 대한 척도로서 사용될 수 있다. 이와 같이, 혈청에서 상기 B10 변이체 항체의 활성을 시험하기 위해 생체내 적혈구 응집 검정을 사용하여 결정되었다. 간략하게, 사람 적혈구를 PBS 중의 20% 용액으로 희석하고, 이 용액 100μL를 96웰 환저 플라스크의 웰에 첨가하였다. PBS 중 시험 항체의 연속 희석물(100μL)을 이들 웰에 첨가하고, 적혈구와 혼합하였다. 항체가 없고 이소형 매칭된 비-CD47 결합 항체가 대조군으로서 사용되었다. 플레이트를 37℃에서 밤새 항온배양하고, 다음날 응집(이는 혈구 버튼(blood cell button)의 형성임)에 대해 육안으로 평가하였다. 더 낮은 친화성 항체 C47B10 H3-D4, C47B10 L1A-A10, C47B10H3-D3, C47B10 L1A-A4, 및 C47B10L3-B2는 모 항체 C47B10-1에 비해 더 높은 친화성을 갖는 C47B10 변이체 항체와 비교하여 더 낮은 수준의 적혈구 응집을 나타냈다.
개선된 C47A8 항체
개선된 항체가 또한 C47A8 항체로부터 생성되었다. C47A8은 시험관내 적혈구 응집 검정(상기 기재됨)에서 낮은 적혈구 응집을 나타냈기 때문에 선택되었다.
C47A8은 이의 경쇄 CDR3 도메인 내에 쌍을 이루지 않은 시스테인을 갖는다. 이 시스테인은 모 C47A8 항체로부터의 친화성을 보존하기 위해 그 위치에서 일련의 점돌연변이로 제거되었다. C47A8에 대한 최초 C47A8 서열 및 변이체는 하기 표 3에 기재되어 있다. 시스테인에서 A/L/Q/또는 S로의 아미노산 변화는 표 3의 경쇄에서 굵게 강조하여 표시되어 있다.
실시예 4
사람 CD47에 대한 항체 C47A8 및 C47A8 변이체(표 3에 나타남)의 결합을 검정하기 위해 ELISA를 수행하였다. ELISA 플레이트를 PBS 중 염소 항-사람 FD 항체 1μg/ml로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 카세인으로 1.5시간 동안 차단하고, 세척하고, 항-CD47 IgG 항체를 카세인 중에서 1μg/ml로 2시간 동안 첨가하였다. 비오티닐화된 CD47을 뉴트라비딘(neutravidin)-AP로 20분 동안 사전 복합체화시키고, 카세인 중에서 연속으로 희석시키고, ELISA 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 1시간 항온배양 후, 플레이트를 세척하고, p-니트로페닐 포스페이트(PNPP)로 현상시키고, 흡광도를 측정하였다. 결과는 도 2에 나타나 있다. 도 2에 나타난 바와 같이, C47A8-CL은 C47A8보다 더 많은 CD47 수용체에 결합하였다. 이러한 조건 하에, C47 A8-CL은 C47 A8과 비교하여 항원에 대해 더 우수한 결합을 갖는 것으로 나타났지만, 다른 항체는 모 항체 C47A8보다 약간 더 낮은 CD47 항원에 대한 친화성을 나타냈다.
또한, 사람 CD47에 대한 선별된 C47B10 변이체의 결합을 평가하기 위해 ELISA를 수행하였다. ELISA 플레이트를 PBS 중 염소 항-사람 람다 항체 1μg/ml로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 카세인으로 1.5시간 동안 차단하였다. 항체를 카세인 중에서 1.3μg/ml로 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 항온배양하였다. 세척 후, 뉴트라비딘-AP로 사전 복합체화된 연속 희석된 비오티닐화된 CD47을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 세척 후, 플레이트를 PBS-트윈(Tween)과 함께 20분 동안 항온배양하고, 이후 이를 세척하고, PNPP 기질과 함께 현상하고, 흡광도를 측정하였다. 결과는 도 3에 나타나 있다. 도 3에 나타난 바와 같이, 이들 B10 변이체 모두는 C47B10 항체보다 더 낮은 사람 CD47에 대한 친화성이 입증되었다. 이러한 조건 하에, 돌연변이된 항체는 C47B10에 비해 더 약한 항원에 대한 결합을 갖는 것으로 나타났다.
또한, 다른 선별된 C47B10 변이체, 즉, 모 항체 B10보다 더 높은 친화성을 갖는 것으로 확인된 것들의 결합을 평가하기 위해 ELISA를 수행하였다. ELISA 플레이트를 PBS 중 염소 항-람다 항체 1μg/ml로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 다음날, 이를 카세인으로 2시간 동안 차단하였다. 항체를 카세인 중에서 1μg/ml로 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 항온배양하였다. 세척 후, 연속 희석된 비오티닐화된 CD47을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 세척 후, 플레이트를 뉴트라비딘-AP와 함께 25분 동안 항온배양한 후 세척하고, PNPP 기질과 함께 현상하고, 흡광도를 측정하였다. 결과는 도 4에 나타나 있다. 대조 항체는 항원에 결합하지 않는 IgG1이었고, 검정에서 비-특이적 결합이 없었음을 보여주는데 사용되었다. 도 4에 나타난 바와 같이, C47B10과 비교하여, 시험된 모든 변이체는 더 많은 CD47 표적에 결합하였고, C47B10-B1C (i), C47B10-C6C (ii), C47B10-C11C (iii), C47B10-DC3 (iv) 및 C47B10-C3C (v)는 시험된 C47B10 변이체 중 가장 많은 양의 결합을 나타냈다. 이러한 조건 하에, 돌연변이된 항체는 C47 B10에 비해 더 강한 항원에 대한 결합을 갖는 것으로 나타났다.
항체 CD47B10 및 CD47A8, 및 A8 변이체 C47A8-CS 및 C47A8-CQ는 비아코아 친화성 연구에서 추가로 연구되었다. 사람 CD47에 대해 시험된 항체의 친화성은 표면 플라즈몬 공명(비아코어)을 사용하여 측정되었다. 연구 결과는 하기 표 4에 제공된다.
참조에 의한 포함
본 명세서 전체에 결쳐 인용된 모든 참조, 특허, 계류중인 특허 출원 및 공개된 특허의 내용은 본원에 참조로 명백히 포함되어 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> SORRENTO THERAPEUTICS, INC.
<120> ANTIBODY THERAPEUTICS THAT BIND CD47
<130> 126036-04920
<150> 62/128,462
<151> 2015-03-04
<160> 32
<170> KopatentIn 3.0
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly His
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Hinge region sequence
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Cys Pro Ser Cys
1
<210> 4
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Ser Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Val Asp Val Gly Gly His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Ser Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Ser Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly His
20 25 30
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35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Arg Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Tyr Thr Gly Ser
85 90 95
Arg Thr Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Lys Leu Trp Phe Ser Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Thr Leu Trp Tyr Ser Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 11
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Thr Leu Trp Phe Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Thr Leu Trp Phe Ser Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Thr Leu Trp Phe Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Arg Leu Trp Tyr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 15
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Ser Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Val Asp Val Gly Gly His
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Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Ser Tyr Thr Gly Ser
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Arg Thr Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Arg Leu Trp Tyr Thr Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 17
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Arg Leu Trp Tyr Ser Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Thr Thr Asn Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Gly Phe Arg Met
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<210> 20
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Gly Phe Arg Met
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Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 21
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Lys
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Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Glu Ile
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Ser Arg Val Gln Pro Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Arg Gly
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Leu Gln Thr Pro Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
<210> 22
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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115
Claims (17)
- 서열 번호:22/서열 번호:8(C47B10-H3-D4)의 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, 완전 사람 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 적어도 1×10-6M의 KD를 갖는, 완전 사람 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 단편이 서열 번호:22/서열 번호:8의 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 포함하고, 이때 상기 단편이 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 연결하는 펩타이드 링커를 포함하는 단일쇄 항체이거나, 또는 Fab 단편인, 항원-결합 단편.
- 제3항에 있어서, 상기 항체가 적어도 1×10-6M의 KD를 갖는, Fab 단편.
- 제1항의 항체의 유효량을 포함하는, CD47-관련 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 암이 난소암, 결장암, 유방암, 폐암, 골수종, 신경모세포-유도된 CNS 종양, 단핵구 백혈병, B-세포 유도된 백혈병, T-세포 유도된 백혈병, B-세포 유도된 림프종, T-세포 유도된 림프종, 및 비만 세포 유도된 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제3항의 항원-결합 단편의 유효량을 포함하는, CD47-관련 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 암이 난소암, 결장암, 유방암, 폐암, 골수종, 신경모세포-유도된 CNS 종양, 단핵구 백혈병, B-세포 유도된 백혈병, T-세포 유도된 백혈병, B-세포 유도된 림프종, T-세포 유도된 림프종, 및 비만 세포 유도된 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 적어도 1×10-6M의 KD를 갖는, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항의 항-CD47 항체 또는 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, CD47-관련 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 암이 난소암, 결장암, 유방암, 폐암, 골수종, 신경모세포-유도된 CNS 종양, 단핵구 백혈병, B-세포 유도된 백혈병, T-세포 유도된 백혈병, B-세포 유도된 림프종, T-세포 유도된 림프종, 및 비만 세포 유도된 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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