KR102620231B1 - 췌장암을 치료하기 위한 치료 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클로헥세논 화합물 및 하나 이상의 항암제를 포함하는, 췌장암을 치료하기 위한 치료 조성물에 관한 것이다.

Description

췌장암을 치료하기 위한 치료 조성물{THERAPEUTIC COMPOSITIONS FOR TREATING PANCREATIC CANCER}
본 발명은 췌장암을 치료하기 위한 치료 조성물에 관한 것이다.
췌장암은 췌장의 세포가 통제 불능하게 증식하고 덩어리를 형성할 때 발생된다. 이들 암세포는 신체의 다른 부위를 침범하는 능력을 갖는다. 췌장암은 서구에서 네 번째로 빈번한 암 사망 원인이고, 또한 대만에서 열 번째로 빈번한 암 사망 원인이다. 췌장암의 약 60%가 체장의 두부에서 발생되고, 약 21%가 전체 췌장으로 침범한다.
췌장암은 두 가지 일반적인 군으로 나뉠 수 있다. 대다수의 경우(약 99%)가 외분비 성분으로 알려진 소화 효소를 생성시키는 췌장 부위에서 발생된다. 외분비성 췌장암의 몇 가지 아유형이 있으나, 이들의 진단 및 치료는 훨씬 더 공통적이다. 이들 소수의 암은 췌장의 호르몬-생성(내분비) 조직에서 발생한다.
치료하기 위한 수술은 새로운 경우의 약 1/5(20%)에서만 가능한다. CT 스캔이 도움이 되기는 하지만, 실제로 종양을 완전히 제거할 수 있는지의 여부("절제가능성")를 결정하기는 어려울 수 있으며, 다른 필수 조직을 손상시키지 않으면서 종양을 성공적으로 제거할 수 없음이 수술동안 명백해질 수 있을 뿐이다. 수술이 성공적인 것으로 보이는 경우에도, 암 세포가 종종 제거된 조직의 가장자리("주변부")에서 발견된다. 수술 후, 한 달 내지 두 달 동안의 회복 기간 후에, 환자에게 충분히 적합한 경우에는 겜시타빈 또는 5-FU를 사용한 보조적인 화학요법이 제공될 수 있다. 치료를 위한 수술에 적합하지 않은 환자에서는, 화학요법을 이용하여 수명을 연장시키거나 삶의 질을 개선할 수 있다.
미국 특허 제 8,236,860 호 미국 특허 제 9,365,481 호
한 양태에서, 본원에서 제공되는 것은, 화학식 의 구조를 갖는 화합물 및 하나 이상의 항암제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는, 개체에서 췌장암을 치료하기 위한 조성물이며, 상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고; R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이며; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고; R4는 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 및 C1-C8 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 아릴이며; n은 1 내지 12이다.
다른 양태에서, 본원에서 제공되는 것은, 췌장암 치료가 필요한 개체에게 화학식 의 구조를 갖는 화합물, 및 하나 이상의 항암제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 용매화물 또는 전구약물을 투여함을 포함하는, 개체에서 췌장암을 치료하는 방법이며, 상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고; R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이며; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고; R4는 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 및 C1-C8 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 아릴이며; n은 1 내지 12이다.
다른 양태에서, 본원에서 제공되는 것은, 췌장암 치료가 필요한 환자에게 화학식 의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 용매화물 또는 전구약물을 투여함을 포함하는, 겜시타빈, 파클리탁셀 또는 이들의 조합에 내성이거나 이들에 의해 치료되지 않거나 또는 이들에 대해 무응답인 췌장암을 앓는 환자를 치료하는 방법이며, 상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고; R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이며; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고; R4는 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 및 C1-C8 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 아릴이며; n은 1 내지 12이다.
참조 문헌에 의한 내용 인용
본원에서 언급되는 간행물, 특허 및 특허원은 모두 각각의 개별적인 간행물, 특허 또는 특허원이 참고로 인용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 같은 한도까지 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 신규 특징은 첨부된 특허청구범위에 구체적으로 기재된다. 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시양태를 기재하는 하기 발명의 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조함으로써, 본 발명의 특징 및 이점에 대해 더욱 잘 이해하게 된다.
도 1a/1b는 예시적인 화합물 1로 (1a) 48시간동안 또한 (1b) 72시간동안 처리된 AsPC-1 췌장암 세포에서의 세포독성 활성의 결과를 제공한다. MTT 분석법을 이용하여 세포독성 활성을 측정하였다.
도 2a/2b는 얼로티니브(Erlotinib)로 (2a) 48시간동안 또한 (2b) 72시간동안 처리된 AsPC-1 췌장암 세포에서의 세포독성 활성의 결과를 제공한다. MTT 분석법을 이용하여 세포독성 활성을 측정하였다.
도 3a/3b는 5-FU로 (3a) 48시간동안 또한 (3b) 72시간동안 처리된 AsPC-1 췌장암 세포에서의 세포독성 활성의 결과를 제공한다. MTT 분석법을 이용하여 세포독성 활성을 측정하였다.
도 4a/4b는 겜시타빈으로 (4a) 48시간동안 또한 (4b) 72시간동안 처리된 AsPC-1 췌장암 세포에서의 세포독성 활성의 결과를 제공한다. MTT 분석법을 이용하여 세포독성 활성을 측정하였다.
도 5a/5b는 이리노테칸으로 (5a) 48시간동안 또한 (5b) 72시간동안 처리된 AsPC-1 췌장암 세포에서의 세포독성 활성의 결과를 제공한다. MTT 분석법을 이용하여 세포독성 활성을 측정하였다.
도 6a/6b는 옥살리플라틴으로 (6a) 48시간동안 또한 (6b) 72시간동안 처리된 AsPC-1 췌장암 세포에서의 세포독성 활성의 결과를 제공한다. MTT 분석법을 이용하여 세포독성 활성을 측정하였다.
도 7a/7b는 파클리탁셀로 (7a) 48시간동안 또한 (7b) 72시간동안 처리된 AsPC-1 췌장암 세포에서의 세포독성 활성의 결과를 제공한다. MTT 분석법을 이용하여 세포독성 활성을 측정하였다.
도 8은 48시간동안 AsPC-1 췌장암 세포주의 세포 독성에 대한 화학 요법 약물인 파클리탁셀, 겜시타빈, 5-FU, 옥살리플라틴, 얼로티니브 또는 이리노테칸과 화합물 1의 효과를 도시한다. MTT 분석법을 이용하여 세포독성 활성을 측정하였다. 값은 생존률의 평균±SEM이다. 상이한 문자(a 내지 e)는 다양한 치료에 대한 유의한 차이(P<0.05)를 나타낸다.
도 9는 화학요법 약물인 파클리탁셀, 겜시타빈, 5-FU, 옥살리플라틴, 얼로티니브 및 이리노테칸 각각과 화합물 1의 세포 독성 활성을 도시한다. AsPC-1 췌장암 세포를 안트라퀴노놀 또는 조합 제제로 72시간동안 처리하였다. MTT 분석법을 이용하여 세포독성 활성을 측정하였다. 값은 생존률의 평균±SEM이다. 상이한 문자(a 내지 g)는 다양한 치료에 대한 유의한 차이(P<0.05)를 나타낸다.
도 10a 내지 도 10c는 췌장암 세포주에서 파클리탁셀(Px), 겜시타빈(Ge)과 화합물 1(또한 안트로퀴노놀 Aq로도 알려짐)의 조합의 투여량 효과를 도시한다. 플롯은 AsPC-1(도 10a), CaPan-2(도 10b) 및 Panc-1(도 10c) 췌장암 세포주에서 안트로퀴노놀과 파클리탁셀의 조합, 안트로퀴노놀과 겜시타빈의 조합, 안트로퀴노놀과 파클리탁셀 및 겜시타빈의 조합으로 처리된 Fa 값을 나타낸다. x-축은 약물의 투여량(μ몰/L)을 나타내고, y-축은 Fa, 즉 영향을 받은(성장 억제) 세포의 분율을 나타낸다.
도 11a 내지 도 11c는 72시간동안 췌장암 세포주에서 파클리탁셀, 겜시타빈과 화합물 1에 의한 조합의 분석 결과를 도시한다. AsPC-1(도 11a), CaPan-2(도 11b) 및 Panc-1(도 11c) 췌장암 세포주에서 안트로퀴노놀(Aq)과 파클리탁셀(Px)의 조합, 안트로퀴노놀과 겜시타빈(Ge)의 조합, 안트로퀴노놀과 파클리탁셀 및 겜시타빈의 조합에 대한 CI 플롯. x-축은 Fa(영향을 받은 세포의 분율)를 나타내고, y-축은 CI(조합 지수)를 나타낸다. CI=1, <1 및 >1은 각각 부가효과, 상승효과 및 길항효과를 나타낸다.
도 12는 AsPC-1 피하 이종 이식 모델에서 화학요법 약물과 화합물 1에 의한 항암 활성 시험 동안 마우스 체중 변화의 결과를 도시한다.
도 13은 AsPC-1 피하 이종 이식 모델에 대한 화학요법 약물과 화합물 1의 항암 활성의 효과를 도시한다. 종양 크기를 매주 측정하였고, 평균 상대 종양 부피를 치료 개시 후 시간의 함수로서 플로팅하였다. 각 점은 종양 부피의 평균을 나타내었다.
도 14는 AsPC-1 피하 이종 이식 모델에 대한 화합물 1과 화학요법 약물의 효과를 도시한다. 종양 부피의 백분율은 대조군(T1, 옥수수유)에 비해 화합물 1이 함유된 조합의 치료군에서 상당히 감소되었다.
도 15는 AsPC-1 종양 부피의 성장에 대한 화합물 1 단독 또는 화학요법 약물인 파클리탁셀 및 겜시타빈과 화합물 1의 종양 성장 억제율(TGI)의 분석 결과이다. 각각의 기둥은 종양 성장 억제율의 평균을 나타내었다. 값은 평균±SEM이다. 상이한 첨자는 각 치료군 사이의 유의한 차이(P<0.05)를 나타낸다.
도 16은 화합물 1 및/또는 화학요법 약물 각각으로 처리하기 전 및 후에 AsPC-1 췌장암 이종 이식편의 대표적인 사진을 비교한 결과를 도시한다.
도 17은 화합물 1 및/또는 화학요법 약물 각각으로 처리하기 전 및 후에 AsPC-1 췌장암 이종 이식편의 대표적인 초음파 이미지를 비교한 결과를 도시한다.
도 18a/18b는 28일간의 치료 후 피하 AsPC-1 췌장암 이종이식편을 갖는 수컷 누드 마우스로부터 절제한 종양의 사망시점에서의 이미지(도 18a) 및 도면(도 18b)의 결과를 도시한다. ANOVA를 이용하여 통계적 유의성을 분석하였다. * P<0.05는 대조군(T1, 옥수수유 군)과 비교할 때 통계학적으로 유의한 것으로 생각된다.
도 19는 AsPC-1 고형암의 성장에 대한 화합물 1 단독 또는 화학요법 약물인 파클리탁셀 및 겜시타빈과 화합물 1의 억제 효과의 결과를 도시한다. 각각의 기둥은 종양 억제율(TIR)의 평균을 나타내었다. 값은 TIR의 평균±SEM이다. 상이한 첨자는 각 치료군 사이의 유의한 차이(P<0.05)를 나타낸다.
치료를 위한 수술은 새로운 경우의 약 1/5(20%)에서만 가능하다. 치료를 위한 수술이 1980년대까지 발생되었던 매우 높은 사망률을 더 이상 수반하지 않기는 하지만, 높은 비율의 사람들(약 30 내지 45%)은 여전히 암 자체에 의해 유발되지 않은 수술 후 질병에 대해 치료받아야 한다. 수술의 가장 흔한 합병증은 위장을 비우는데 있어서의 어려움이다. 수술 후, 한 달 내지 두 달의 회복 기간 후에 환자에게 충분히 적합하다면 겜시타빈 또는 5-FU를 사용한 보조적인 화학요법이 제공될 수 있다. 겜시타빈은, 임상 실험이 진행된 췌장암을 갖는 사람에서 삶의 질 개선 및 중간값 생존 기간에서의 5주 개선을 보고한 후, 1997년에 미국 식품 의약품국(FDA)에 의해 승인되었다. 겜시타빈을 단독으로 사용한 화학 요법은 약 10년간 표준이었는데, 다른 약물과 함께 이를 시험한 다수의 실험이 상당히 더 우수한 결과를 입증하는데 실패하였기 때문이다.
네 가지 약물을 사용하는 폴피리녹스(FOLFIRINOX) 화학 요법이 겜시타빈보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌으나 상당한 부작용을 가졌으며, 따라서 우수한 수행도를 나타내는 사람에게만 적합하다. 이는, 췌장암에서 겜시타빈과 함께 사용하기 위해 2013년에 FDA에 의해 허가된 단백질-결합된 파클리탁셀(나브-파클리탁셀)의 경우에도 그러하다. 그러나, 지난 수 년간의 변화는 생존 시간을 겨우 수 개월 증가시켰을 뿐이다.
췌장암 치료가 필요한 개체에게 사이클로헥사논 화합물을 투여함을 포함하는, 개체에서 췌장암을 치료하는 방법이 미국 특허 제 8,236,860 호에 보고되었다. 정위 이식 PANC-1 사람 췌장암 이종 이식 모델을 이용하여 예시적인 화합물 안트로퀴노놀을 췌장암 치료에 대해 연구하였다. 네 군의 마우스를 각각 30mg/kg, 60mg/kg, 90mg/kg 및 비히클 대조용으로 치료하였다. 30, 60 및 90mg/kg의 안트로퀴노놀로 치료하면 비히클 대조용에 비해 3가지 투여 수준 모두에서 통계학적으로 유의한 더 작은 평균 종양 부피 및 종양 중량을 갖는 효과적인 항암 활성을 생성시켰다. 안트로퀴노놀이 췌장암을 치료하기 위한 약물로서 우수한 후보인 것으로 밝혀지긴 했지만, 이를 임의의 병행 요법에 사용하고자 고려한 바는 없었다.
그러나, 예기치 못하게도, 화학식 의 구조를 갖는 화합물, 및 겜시타빈, 파클리탁셀 또는 이들의 조합 같은 하나 이상의 항암제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 병행 요법에 상승 효과가 존재하는 것으로 밝혀졌으며, 상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고; R은 수소 또는 C(=O)C1-C8 알킬이며; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 (CH2)m-CH3이고; R4는 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 및 C1-C8 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 아릴이며; n은 1 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 이러한 병행 요법은 면역 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 것은, 화학식 의 구조를 갖는 화합물, 및 하나 이상의 항암제(실시예 1 내지 3 참조)를 포함하는, 개체에서 췌장암을 치료하기 위한 조성물이다. 사이클로헥세논 화합물은 일부 실시양태에서는 천연 생성물의 추출물로부터 수득되며, 일부 다른 실시양태에서는 합성에 의해 제조된다. 예컨대 미국 특허 제 9365481 호 참조.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 겜시타빈, 파클리탁셀, 이다루비신/시타라빈, 에톱사이드 포스페이트, 글리벡(이마티니브), 테모졸로마이드, 볼테조미브, 레트로졸, 세툭시마브, 베바시주마브, 나브-파클리탁셀, 도세탁셀, 얼로티니브, 페메트렉세드, 페메트렉세드/카보플라틴, 팍슬리탁셀/카보플라틴, 레트로졸/사이클로포스파마이드, 템시롤리무스, 베바시주마브/템시롤리무스, 필리무마브, RAD001, 파조파니브, 폴피리, BKM120, GSK1120212, PF-05212384/이리노테칸, AZD2171, PF-04691502, 사이클로포스파마이드, 시스플라틴, 시타라빈/다우노루브신, 털시롤리무스, 얼로티니브/템시롤리무스, 카페시타빈, 타목시펜, 볼테조미브, 트라스투주마브, 도세탁셀/카페시타빈, 트라스투주마브/티피팔니브, 티피팔니브/겜시타블린, 투테칸 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 겜시타빈, 파클리탁셀 또는 이들의 조합이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 겜시타빈과 파클리탁셀의 조합이다.
예를 들어, 파클리탁셀은 "식물 알칼로이드", "탁산" 및 "미세소관 억제제"로 분류된다. 이는 난소암, 유방암, 폐암, 카포시육종, 자궁경부암 및 췌장암 같은 여러 유형의 암을 치료하는데 사용된다. 알부민-결합된 파클리탁셀[상표명 아브락산(Abraxane), 나브-파클리탁셀로도 불림]은 파클리탁셀이 알부민 나노-입자에 결합된 대체 제형이다. 파클리탁셀은 구역질 및 구토, 식욕 상실, 미각 변화, 가늘어지거나 부서지기 쉬운 머리카락, 두 달 내지 세 달동안 지속되는 팔 또는 다리 관절에서의 통증, 손톱 색깔 변화, 및 손 또는 발가락의 아린감을 비롯한 몇 가지 흔한 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 파클리탁셀은 튜불린을 표적으로 하는 몇 가지 세포 골격 약물중 하나이다. 파클리탁셀-처리된 세포는 방추체 조립, 염색체 분리 및 세포 분열에서 결함을 갖는다. 미세소관 조립을 억제하는 콜키친 같은 다른 튜불린-표적화 약물과는 달리, 파클리탁셀은 미세소관 중합체를 안정화시키고 이것이 분해되지 않도록 보호한다.
다른 예시적인 항암 약물인 겜시타빈은 유방암, 난소암, 비-소세포 폐암, 췌장암 및 방광암을 비롯한 여러 유형의 암을 치료하기 위한 화학 요법으로서 사용되는 뉴클레오사이드 유사체이다. 흔한 부작용은 골수 억제, 간 및 신장 문제, 구역질, 열, 발진, 숨가쁨, 및 탈모를 포함한다. 임신중 사용은 태아에게 해를 끼칠 수도 있다. 겜시타빈은 약제의 뉴클레오사이드 유사체 부류에 속한다. 이는 새로운 DNA의 형성을 차단하여 세포를 사멸시킴으로써 작용한다.
일부 실시양태에서는, 췌장암 치료가 필요한 개체에게 본원에 기재된 병행 요법 조성물을 투여함을 포함하는, 개체에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서는, 개체에서 췌장암을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 병행 요법 조성물을 치료 효과량으로 제공한다.
일부 실시양태에서는, 화학식 의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 용매화물 또는 전구약물을, 췌장암 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 겜시타빈, 파클리탁셀 또는 이들의 조합에 대해 내성이거나 이들에 의해 치료되지 않거나 또는 이들에 대해 무응답인 췌장암 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 또한 면역 치료제를 투여함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서는, 겜시타빈, 파클리탁셀 또는 이들의 조합에 대해 내성이거나 이들에 의해 치료되지 않거나 또는 이들에 대해 무응답인 췌장암 환자의 치료에 사용하기 위한, 화학식 의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 용매화물 또는 전구약물을 치료 효과량으로 제공한다.
특정 실시양태에서, 암은 겜시타빈, 파클리탁셀, 이다루비신/시타라빈, 에톱사이드 포스페이트, 글리벡, 테모졸로마이드, 볼테조미브, 레트로졸, 세툭시마브, 베바시주마브, 나브-파클리탁셀, 도세탁셀, 얼로티니브, 페메트렉세드, 페메트렉세드/카보플라틴, 팍슬리탁셀/카보플라틴, 레트로졸/사이클로포스파마이드, 템시롤리무스, 베바시주마브/템시롤리무스, 필리무마브, RAD001, 파조파니브, 폴피리, BKM120, GSK1120212, PF-05212384/이리노테칸, AZD2171, PF-04691502, 사이클로포스파마이드, 시스플라틴, 시타라빈/다우노루브신, 털시롤리무스, 얼로티니브/템시롤리무스, 카페시타빈, 타목시펜, 볼테조미브, 트라스투주마브, 도세탁셀/카페시타빈, 트라스투주마브/티피팔니브, 티피팔니브/겜시타블린, 투테칸 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 약물에 내성이거나 이들에 의해 치료되지 않거나 또는 이들에 대해 무응답이다. 특정 실시양태에서, 암은 겜시타빈 또는 파클리탁셀에 대해 내성이거나 이들에 의해 치료되지 않거나 또는 이들에 대해 무응답이다. 특정 실시양태에서, 암은 겜시타빈과 파클리탁셀의 조합에 대해 내성이거나 이에 의해 치료되지 않거나 또는 이에 대해 무응답이다.
일부 실시양태에서, 화학식 의 구조를 갖는 사이클로헥세논 화합물은 임의의 적합한 출발 물질로부터 합성에 의해 또는 반-합성에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 사이클로헥세논 화합물은 발효 등에 의해 제조된다. 예를 들어, 화합물 1, 3 및 4는 유기 용매 추출물로부터 단리되거나, 또는 합성에 의해 또는 반-합성에 의해 제조된다. 비제한적인 예시적인 화합물이 아래에 예시된다.
일부 실시양태에서, R은 수소, C(=O)C3H7, C(=O)C2H5 또는 C(=O)CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 수소이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐; 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 및 C1-C8 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 CH2CH=C(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, 화합물은
이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 췌장암을 치료하는 방법은 면역 치료제를 투여함을 포함한다. 면역 치료제는 환자에게 투여될 수 있는 임의의 살아있는 면역 세포, 및/또는 표적 세포(예를 들어, 췌장암 세포 같은 암세포)에 특이적인 항체를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 면역 치료제는 NK 세포 또는 T 세포, 또는 이들의 개질체 또는 유도체이다.
면역 요법
면역 요법은 "면역 반응을 유도, 향상 또는 억제함에 의한 질환의 치료"이다. 면역 반응을 끌어내거나 증폭시키도록 디자인된 면역 요법은 활성화 면역 요법으로 분류되는 반면, 감소시키거나 억제하는 면역 요법은 억제 면역 요법으로 분류된다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 항암 항체이다. 비한정적인 예는 트라스투주마브[허셉틴(Herceptin)®], 베바시주마브[아바스틴(Avastin)®], 세툭시마브[얼비툭스(Erbitux)®], 파니투무마브[벡티빅스(Vectibix)®], 이필리무마브[열보이(Yervoy)®], 리툭시마브[리툭산(Rituxan)®], 알렘투주마브[캄파쓰(Campath)®], 오파투무마브[알제라(Arzerra)®], 겜투주마브 오조가미신[마일로탈그(Mylotarg)®], 브렌툭시마브 베도틴[애드세트리스(Adcetris)®], 90γ-이브리투모마브 티욱세탄[제발린(Zevalin)®], 131I-토시투모마브[벡살(Bexxar)®], 니볼루마브, 펨브롤리주마브 등과 같은 항-예정-사멸 1(항-PD-1) 항체를 포함한다.
특정 약학 용어 및 의학 용어
달리 언급되지 않는 한, 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위를 포함하는 본원에 사용되는 하기 용어는 아래 주어진 정의를 갖는다. 본원 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 단수형은 문맥상 명백하게 달리 해석되지 않는 한 복수 인용물을 포함함을 알아야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 통상적인 방법을 이용한다. 본원에서, "또는" 또는 "그리고"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 뿐만 아니라, 용어 "포함한", 및 "포함하다" 및 "포함되는" 같은 다른 형태의 사용은 한정하는 것이 아니다. 본원에 사용되는 구획 제목은 조직화 목적일뿐, 기재되는 주제를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 가리킨다. 알킬기는 포화 알킬기(임의의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하지 않음을 의미함)일 수 있거나, 또는 알킬기는 불포화 알킬기(하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유함을 의미함)일 수 있다. 알킬 잔기는 포화이건 불포화이건 분지될 수 있거나 직쇄일 수 있다.
"알킬"기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에서 보이는 경우마다, "1 내지 12" 같은 수치 범위는 소정 범위 내의 각 정수를 가리키는데; 예를 들어 "1 내지 12개의 탄소 원자"는 알킬기가 탄소 원자 1개, 탄소 원자 2개, 탄소 원자 3개 등에서 탄소 원자 12개까지 포함하여 이루어질 수 있음을 의미하지만, 이 정의는 또한 수치 범위가 규정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포괄한다). 본원에 기재된 화합물의 아킬기는 "C1-C12 알킬", "C1-C8 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 예로서, "C1-C8 알킬"은 알킬 쇄에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자가 있음을 나타낸다. 한 양태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 알릴, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 한 양태에서, 알킬은 C1-C8 알킬이다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼을 가리킨다. 전술한 임의의 1가 알킬기는 알킬로부터 제 2 수소 원자를 뺌으로써 형성된 알킬렌일 수 있다. 한 양태에서, 알킬렌은 C1-C12 알킬렌이다. 다른 양태에서, 알킬렌은 C1-C8 알킬렌이다. 전형적인 알킬렌기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 말한다. 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 이상의 탄소 원자에 의해 형성된다. 아릴기는 임의적으로 치환된다. 한 양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐이다. 한 양태에서, 아릴은 페닐이다. 한 양태에서, 아릴은 C6-C10 아릴이다. 구조에 따라, 아릴기는 단일 라디칼 또는 2가 라디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다. 하나의 양태에서, 아릴렌은 C6-C10 아릴렌이다. 아릴렌의 예는 페닐-1,2-엔, 페닐-1,3-엔 및 페닐-1,4-엔을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "방향족"은 4n+2개(여기에서, n은 정수임)의 π 전자를 함유하는 비국소 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 말한다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족 화합물은 임의적으로 치환된다. 용어 "방향족"은 탄소환상 아릴("아릴", 예컨대 페닐) 및 헤테로환상 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")기(예컨대 피리딘)을 둘 다 포함한다. 용어는 1환상 또는 융합 고리 다환상(즉, 탄소 원자의 인접 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "할로" 또는 다르게는 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소를 제거함으로써 형성되는 탄소-탄소 이중 결합을 하나 이상 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 환상(이 경우, "사이클로알케닐"이라고 알려지기도 함) 탄화수소를 의미한다. 본원에 기재된 화합물의 알케닐기는 "C2-C10 알케닐", "C2-C8 알케닐" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 예로서, "C2-C8 알케닐"은 알케닐 쇄에 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자가 있음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 구조에 따라, 알케닐기는 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(즉, 알케닐렌기)이다. 일부 실시양태에서, 알케닐기는 임의적으로 치환된다. 알케닐의 예시적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-세세닐을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 4개의 수소를 제거함으로써 형성되는 탄소-탄소 삼중 결합을 하나 이상 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 환상(이 경우, 이는 "사이클로알키닐"로도 알려짐) 탄화수소를 의미한다. 일부 실시양태에서, 구조에 따라, 알키닐기는 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(즉, 알키닐렌기)이다. 본원에 기재되는 화합물의 알키닐기는 "C2-C10 알키닐", "C2-C8 알키닐" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 예로서, C2-C8 알키닐"은 알키닐 쇄에 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자가 있음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 알키닐기는 임의적으로 치환된다. 알키닐의 예시적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소와 수소만 함유하는 일환상 또는 다환상 라디칼을 의미하고, 포화되거나 부분 불포화되거나 또는 완전 불포화된 라디칼을 포함한다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 사이클로알킬기의 대표적인 예는 하기 잔기를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다:
일부 실시양태에서, 구조에 따라, 사이클로알킬기는 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(예를 들어, 사이클로알킬렌기)이다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 둘 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 특정 실시양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다. 둘 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 다른 실시양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하지 않다. 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 플루오르인 할로알킬 및 할로알콕시기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 할로알킬은 임의적으로 치환된다.
제형, 조성물 또는 구성성분과 관련하여 본원에 사용되는 용어 "허용가능한"은 치료되는 개체의 전신 건강에 지속적인 유해 효과를 갖지 않음을 의미한다.
안트로디아(Antrodia)는 메리필라세아에과(family Meripilaceae) 진균속이다. 안트로디아 종은 전형적으로 성장하는 표면 상에 납작하게 놓이거나 펼쳐지는 자실체를 갖고(자실층이 바깥으로 노출됨); 가장자리는 좁은 괄호를 형성하도록 구부러질 수 있다. 대부분의 종은 온대 및 아한대 숲에서 발견되고 균핵병을 유발한다.
본원에 사용되는 용어 "담체"는 화합물의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 비교적 비독성의 화학적 화합물 또는 약제를 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "동시 투여" 등은 선택된 치료제의 단일 환자로의 투여를 포괄하는 의미이고, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 다른 시간에 약제를 투여하는 치료 양식을 포괄하고자 한다.
용어 "희석제"는 전달하기 전에 관심 화합물을 희석시키는데 사용되는 화학적 화합물을 일컫는다. 희석제를 사용하여 또한 화합물을 안정화시키는데, 왜냐하면 이들이 더욱 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문이다. 포스페이트 완충된 염수 용액을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, 완충된 용액에 용해된 염(이는 또한 pH 제어 또는 유지도 제공할 수 있음)은 당 업계에서 희석제로서 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 치료되는 질환 또는 질병의 증상중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시키는, 투여되는 약제 또는 화합물의 충분한 양을 말한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "효과량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과"량은 투여량 증량 연구 같은 기법을 이용하여 결정될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 말한다. 본원에 사용되는 용어 "대사되는"은 특정 성분이 생물체에 의해 변화되는 과정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉진되는 반응을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않음)의 합을 가리킨다. 그러므로, 효소는 화합물에 특정 구조적 변화를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉진시키는 반면, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴기로의 전달을 촉진한다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 숙주로의 화합물의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 간세포와 화합물의 시험관 내에서의 항온처리 및 생성되는 화합물의 분석에 의해 임의적으로 확인된다.
본원에 사용되는 용어 "약학 조합"은 하나보다 많은 활성 성분을 혼합하거나 합침으로써 형성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합 및 비-고정 조합을 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물) 및 협력 약제(co-agent) 둘 다를 단일체 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여함을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물) 및 협력 약제를 별도의 독립체로서 동시에, 한꺼번에 또는 특정한 시간 간격 제한 없이 연속적으로 투여함을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 신체에서 두 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "약학 조성물"은 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제 같은 다른 화학적 성분과 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)의 혼합물을 가리킨다. 약학 조성물은 화합물의 생물체로의 투여를 가능케 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐 및 국부 투여를 비롯한(이들로 한정되지는 않음), 화합물을 투여하는 다수의 기법이 당 업계에 존재한다.
용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물강의 임의의 일원, 즉 사람; 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 사람이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소, 돼지 같은 사육 동물; 토끼, 개 및 고양이 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니 피그 등과 같은 설치류를 비롯한 실험실 동물을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 포유동물은 사람이다.
본원에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 경감, 약화 또는 개선함, 추가적인 증상을 방지함, 질환 또는 질병을 억제함, 예를 들어 질환 또는 질병의 발현을 막음, 질환 또는 질병을 완화시킴, 질환 또는 질병의 퇴행을 유발함, 질환 또는 질병에 의해 유발되는 상태를 완화시킴, 또는 질환 또는 질병의 증상을 예방 및/또는 치료에 의해 중단시킴을 포함한다.
투여 경로 및 투여량
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 코, 및 국부 투여를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사, 및 척추강내, 직접적인 뇌실내, 복강내, 림프계내, 및 비강내 주사를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 화합물을 흔히 데포(depot) 제제 또는 서방성 제형으로 기관 내로 직접 주사함으로써 전신 방식보다는 국부적으로 투여된다. 구체적인 실시양태에서는, 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 장기 작용 제형을 투여한다. 또한, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템 내로, 예컨대 기관-특이적 항체로 코팅된 리포좀 내로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포좀은 기관으로 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 속방성 제형 형태로, 서방성 제형 형태로 또는 중간 방출 제형 형태로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국부 투여된다.
일부 실시양태에서, 사이클로헥세논 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 용매화물 또는 전구약물은 비경구 또는 정맥내 투여된다. 다른 실시양태에서, 사이클로헥세논 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 용매화물 또는 전구약물은 주사에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 사이클로헥세논 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 용매화물 또는 전구약물은 경구 투여된다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우에는, 의사의 재량하에, 환자의 질환 또는 질병의 증상을 경감하거나 달리 억제 또는 제한하기 위하여 화합물을 긴 시간에 걸쳐, 즉 환자의 여생 전체를 비롯한 긴 시간동안 투여할 수 있다. 환자의 상태가 개선되지 않는 경우에는, 의사의 재량하에, 화합물을 연속적으로 투여할 수 있거나 또는 화합물 투여를 특정 시간동안 일시적으로 유예한다(즉, "약물 휴식기").
전술한 범위는 단순히 제안하는 것인데, 왜냐하면 개별적인 요법과 관련된 변수의 수가 많고 이들 권장된 값으로부터 상당히 벗어나는 것이 희귀한 경우가 아니기 때문이다. 이러한 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 질병, 투여 방식, 개별 개체의 요구조건, 치료되는 질환 또는 질병의 중증도, 및 의사의 판단을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 다수의 변수에 따라 변화될 수 있다.
LD50(개체군의 50%에 치명적인 투여량) 및 ED50(개체군의 50%에서 치료 면에서 효과적인 투여량)을 결정함을 비롯한(이들로 국한되지는 않음) 세포 배양액 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해, 이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능을 결정할 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 투여량 비가 치료 지수이고, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 사람에 사용하기 위한 투여량의 범위를 표현하는데, 세포 배양액 분석 및 동물 연구로부터 수득되는 데이터를 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여형 및 활용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로헥세논 화합물은 또는 이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 배합된다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 배합된다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기재된 약학 조성물로 배합하는데 적합한 임의의 약학적으로 허용가능한 기법, 담체 및 부형제를 사용한다: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 제19판 (펜실베이니아주 이스턴: Mack Publishing Company, 1995); 후버(Hoover, John E.), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., 펜실베이니아주 이스턴 1975; 리버맨(Liberman, H.A.) 및 라흐맨(Lachman, L.) 편집, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, 뉴욕주 뉴욕, 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제7판 [리핀코트(Lippincott Williams) & 윌킨스(Wilkins) (1999).
본원에서 제공되는 것은, 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물) 및 약학적으로 허용가능한 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 약학 조성물이다. 특정 실시양태에서, 기재된 화합물은 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)이 병행 요법으로서 다른 활성 성분과 혼합된 약학 조성물로서 투여된다. 아래 병행 요법 부분 및 본원 전체에 기재된 활성 성분의 모든 조합이 본원에 포함된다. 구체적인 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)을 포함한다.
본원에 사용되는 약학 조성물은 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제 같은 다른 화학적 성분과 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)의 혼합물을 말한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 생물체로의 화합물의 투여를 가능케 한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공되는 치료 방법 또는 용도를 실행함에 있어서는, 치료되는 질환 또는 질병을 갖는 포유동물에게 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)의 치료 효과량을 약학 조성물로 투여한다. 구체적인 실시양태에서, 포유동물은 사람이다. 특정 실시양태에서, 치료 효과량은 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 달라진다. 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용된다.
하나의 실시양태에서, 화합물(본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)은 수용액으로 배합된다. 구체적인 실시양태에서, 수용액은 예를 들어 행크(Hank's) 용액, 링거(Ringer's) 용액 또는 생리학적 염수 완충액 같은 생리학적으로 상용성인 완충제로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)은 경점막 투여를 위해 배합된다. 구체적인 실시양태에서, 경점막 배합물은 침투되어야 하는 장벽에 적절한 침투제를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 다른 비경구 주사용으로 배합되는 또 다른 실시양태에서, 적절한 배합물은 수성 또는 비-수성 용액을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 이러한 용액은 생리학적으로 상용성인 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여를 위해 배합된다. 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)을 비롯한 본원에 기재된 화합물은 활성 화합물을 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 합침으로써 배합된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예컨대 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등을 포함하는 경구 투여형으로 배합된다.
특정 실시양태에서, 경구 용도를 위한 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 화합물 하나 이상과 혼합하고, 임의적으로는 생성되는 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 구체적으로 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 솔비톨을 비롯한 당과 같은 충전제; 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 같은 셀룰로즈 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘 같은 기타 물질이다. 구체적인 실시양태에서는, 붕해제를 임의적으로 첨가한다. 붕해제는 예를 들어 가교결합된 크로스카멜로즈 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산, 또는 알긴산나트륨 같은 그의 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 당의정 코어 및 정제 같은 투여형에는 하나 이상의 적합한 코팅이 제공된다. 구체적인 실시양태에서는, 투여형을 코팅하는데 농축 당 용액을 사용한다. 당 용액은 임의적으로는 예컨대 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 라커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 등의 추가적인 성분을 함유한다. 확인 목적을 위해 염료 및/또는 안료를 또한 코팅에 임의적으로 첨가한다. 또한, 염료 및/또는 안료를 임의적으로 활용하여 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특징화시킨다.
특정 실시양태에서는, 본원에 기재된 화합물중 하나 이상의 치료 효과량을 다른 경구 투여형으로 배합한다. 경구 투여형은 젤라틴으로 제조된 압입(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소화제(예컨대, 글리세롤 또는 솔비톨)로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 압입 캡슐은 하나 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제는 예컨대 락토즈, 전분 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘 같은 윤활제, 및 임의적으로는 안정화제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐은 적합한 액체에 용해 또는 현탁된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는 예를 들어 하나 이상의 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 안정화제를 임의적으로 첨가한다.
다른 실시양태에서는, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 치료 효과량을 협측(buccal) 또는 설하 투여용으로 배합한다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 배합물은 예를 들어 정제, 로젠지 또는 겔을 포함한다. 또 다른 실시양태에서는, 본원에 기재된 화합물을 볼루스 주사 또는 연속 주입에 적합한 배합물을 비롯하여 비경구 주사용으로 배합한다. 구체적인 실시양태에서, 주사용 배합물은 단위 투여형(예를 들어, 앰풀)으로 또는 다회 투여 용기에 제공된다. 보존제를 임의적으로 주사 배합물에 첨가한다. 또 다른 실시양태에서는, 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)의 약학 조성물을 오일성 또는 수성 비히클중 멸균 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 배합한다. 비경구 주사 배합물은 임의적으로 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유한다. 구체적인 실시양태에서, 비경구 투여용 약학 배합물은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 제조된다. 본원에 기재된 약학 조성물에 사용하기 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 예를 들어 참깨유 같은 지방산, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드 같은 합성 지방산 에스터, 또는 리포좀을 포함한다. 특정한 구체적인 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란 같은, 현탁액의 점도를 증가시키는 성분을 함유한다. 임의적으로, 현탁액은 적합한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 매우 농축된 용액을 제조할 수 있게 하는 약제를 함유한다. 다르게는, 다른 실시양태에서는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-비함유 물로 구성하기 위한 분말 형태이다.
한 양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)은 본원에 기재된 바와 같이 또는 당 업계에 공지되어 있는 바와 같이 비경구 주사용 용액으로서 제조되고, 자동 주사기로 투여된다. 미국 특허 제 4,031,893 호, 제 5,358,489 호, 제 5,540,664 호, 제 5,665,071 호, 제 5,695,472 호 및 WO 2005/087297 호(각각은 본원에 참고로 인용됨)에 개시된 것과 같은 자동 주사기가 공지되어 있다. 일반적으로, 모든 자동 주사기는 주사되는 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)을 포함하는 일정 부피의 용액을 함유한다. 일반적으로, 자동 주사기는 약물을 전달하기 위한 바늘과 유체 연통되는, 용액을 보유하기 위한 용기, 및 바늘을 자동적으로 배치하고 바늘을 환자에게 삽입하고 투여량을 환자에게 전달하기 위한 기계장치를 포함한다. 예시적인 주사기는 용액 1mL당 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물) 0.5mg 내지 50mg의 대략적인 농도의 용액, 약 0.3mL, 0.6mL, 1.0mL 또는 다른 적합한 부피를 제공한다. 각 주사기는 1회 투여량의 화합물만 전달할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)은 국부적으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고 같은 다양한 국부 투여가능한 조성물로 배합된다. 이러한 약학 조성물은 임의적으로 가용화제, 안정화제, 탄력 향상제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)은 관장약, 직장용 겔, 직장용 포움(foam), 직장용 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 또는 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드 같은 종래의 좌약 베이스 및 폴리비닐피롤리돈, PEG 등과 같은 합성 중합체를 함유하는 정체 관장약 등의 직장용 조성물로 배합된다. 조성물의 좌약 형태에서는, 임의적으로는 코코아 버터와 함께 지방산 글라세라이드의 혼합물 같은(이것으로 한정되지는 않음) 저온 용융 왁스를 먼저 용융시킨다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공되도록 할 수 있는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 배합된다. 적절한 배합물은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 약학적으로 허용가능한 기법, 담체 및 부형제를 적합한 바와 같이 또한 당 업계에서 알려진 바와 같이 임의적으로 사용한다. 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 수파(levigaing), 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해서와 같이 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)을 포함한다. 활성 성분은 유리 산 또는 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 결정질 형태(다형체로도 알려짐) 및 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물을 사용함을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체가 본원에 제공되는 화합물의 영역 내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태를 포괄한다. 본원에 제공되는 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시되는 것으로 생각된다. 또한, 약학 조성물은 임의적으로 다른 의약품 또는 약제, 담체; 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제 및/또는 다른 약학적으로 가치있는 성분 같은 보조제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 하나 이상의 불활성의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 화합물을 배합하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성함을 포함한다. 고체 조성물은 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 샤쉐(cachet), 및 좌약을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 유화액; 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀(micelle) 또는 나노입자를 포함하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은 겔, 현탁액 및 크림을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 본원에 기재된 약학 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 또는 사용 전에 액체중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 유화액을 포함한다. 이들 조성물은 또한 임의적으로 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 비독성 보조 성분을 미량 함유한다.
일부 실시양태에서, 적어도 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)을 포함하는 약학 조성물은 예시적으로 약제가 용액, 현탁액 또는 둘 다로 존재하는 액체 형태를 취한다. 전형적으로, 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여되는 경우, 약제의 제 1 분량은 용액에 존재하고, 약제의 제 2 분량은 미립자 형태로 액체 매트릭스중 현탁액에 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 배합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.
특정 실시양태에서, 약학 수성 현탁액은 현탁제로서 하나 이상의 중합체를 포함한다. 중합체는 셀룰로즈성 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 같은 수용성 중합체, 및 가교결합된 카복실-함유 중합체 같은 비수용성 중합체를 포함한다. 본원에 기재된 특정 약학 조성물은 예를 들어 카복시메틸셀룰로즈, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택되는 점막-접착성(mucoadhesive) 중합체를 포함한다.
약학 조성물은 또한 임의적으로 화합물(즉, 본원에 기재된 사이클로헥세논 화합물)의 용해도를 돕기 위하여 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 약제의 미셀 용액 또는 참용액(true solution)을 형성시키는 약제를 포함한다. 허용가능한 특정 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리솔베이트 80은 안과에서 허용가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에터가 그러한 것처럼 가용화제로서 유용하다.
또한, 약학 조성물은 임의적으로 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로즈, 중탄산나트륨 및 염화암모늄 같은 완충제를 비롯한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용가능한 범위에서 유지시키는데 필요한 양으로 포함된다.
또한, 약학 조성물은 임의적으로 조성물의 삼투압을 허용가능한 범위로 만드는데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온, 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 갖는 것을 포함하며; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 약학 조성물은 임의적으로 미생물 활성을 억제하기 위하여 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 멀펜 및 티오멀설 같은 수은-함유 성분; 안정화된 이산화염소; 및 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드 같은 4급 암모늄 화합물을 포함한다.
또 다른 약학 조성물은 물리적 안정성을 향상시키기 위하여 또는 다른 목적을 위하여 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물유, 예컨대 폴리옥시에틸렌(60) 수소화된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에터 및 알킬페닐 에터, 예컨대 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
또 다른 약학 조성물은 요구되는 경우 화학적 안정성을 향상시키기 위하여 하나 이상의 산화방지제를 포함할 수 있다. 적합한 산화방지제는 예컨대 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학 수성 현탁액 조성물은 다시 닫을 수 없는 단일 투여 용기에 포장된다. 다르게는, 다시 닫을 수 있는 다회 투여 용기가 사용되는데, 이 경우에는 조성물에 보존제를 포함시키는 것이 전형적이다.
다른 실시양태에서는, 소수성 약학 조성물을 위한 다른 전달 시스템을 사용한다. 리포좀 및 유화액이 본원의 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정 실시양태에서는, N-메틸피롤리돈 같은 유기 용매도 사용한다. 추가적인 실시양태에서는, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스 같은 서방성 시스템을 사용하여 본원에 기재된 화합물을 전달한다. 다양한 서방성 물질이 본원에 유용하다. 일부 실시양태에서, 서방성 캡슐은 수시간 내지 24시간 동안 화합물을 방출한다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략을 이용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 배합물은 하나 이상의 산화방지제, 금속 킬레이트화제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 글리세롤 약 0.5% 내지 약 2% w/v, (b) 메티오닌 약 0.1% 내지 약 1% w/v, (c) 모노티오글리세롤 약 0.1% 내지 약 2% w/v, (d) 약 1mM 내지 약 10mM EDTA, (e) 아스코르브산 약 0.01% 내지 약 2% w/v, (f) 폴리소르베이트 80 0.003% 내지 약 0.02% w/v, (g) 폴리소르베이트 20 0.001% 내지 약 0.05% w/v, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 마그네슘 및 아연 같은 2가 양이온, 또는 (n) 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
병행 치료에 대한 개괄적인 고려사항
일반적으로, 본원에 기재된 조성물, 및 병행 요법이 이용되고 본원에 기재된 실시양태에서 다른 약제는 동일한 약학 조성물로 투여될 필요가 없으며, 일부 실시양태에서는 상이한 물리적 및 화학적 특징 때문에 상이한 경로에 의해 투여된다. 몇몇 실시양태에서는, 확립된 프로토콜에 따라 최초 투여를 수행한 다음, 관찰된 효과에 기초하여, 숙련된 의사가 투여량, 투여 방식 및 투여 횟수를 변경한다.
일부 실시양태에서, 약물이 병행 치료에 사용되는 경우 치료 효과 투여량은 달라진다. 병행 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위하여 다양한 시점에서 개시 및 중단하는 주기적인 치료를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 병행 요법의 경우, 동시 투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 동시 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 질환, 질병 또는 상태 등에 따라 달라진다.
일부 실시양태에서, 완화시키고자 하는 질병(들)을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 투여 방법은 다양한 인자에 따라 변경되는 것으로 생각된다. 이들 인자는 개체가 걸린 질병, 및 개체의 연령, 체중, 성별, 식사 및 의학적 상태를 포함한다. 그러므로, 다른 실시양태에서, 실제로 이용되는 투여 방법은 폭 넓게 변하고, 따라서 본원에 기재된 투여 방법에서 벗어난다.
실시예
실시예 1. 예시적인 사이클로헥세논 화합물의 제조
특정 초본 정제 절차를 통해: 하기 절차는 예시를 위한 것일 뿐이다. 다른 정제 방법을 또한 이용할 수 있다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 균사, 자실체 또는 혼합물 100g을 플라스크에 넣었다. 적절한 양의 물과 알콜(70 내지 100% 알콜 용액)을 플라스크에 첨가하고 20 내지 25℃에서 1시간 이상동안 교반하였다. 용액을 필터 및 0.45㎛ 막을 통해 여과하고, 여액을 추출물로서 수집하였다.
안트로디아 캄포라타의 여액에 대해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 실시하였다. RP18 칼럼 상에서 분리를 수행하였고, 이동상은 메탄올(A)과 0.3% 아세트산(B)으로 구성되었으며, 구배 조건은 0 내지 10분 95%-20% B, 10 내지 20분 20%-10% B, 20 내지 35분 10%-10% B, 35 내지 40분 10%-95% B였다(유속은 1ml/분). 칼럼 유출물을 UV-가시광 검출기로 모니터링하였다.
25 내지 30분에 수집한 분획을 수거하고 농축시켜, 담황갈색 액체 생성물인 4-하이드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5-(3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)사이클로헥스-2-에논(화합물 1)을 생성시켰다. 화합물 1의 분석은 C24H38O4의 분자식, 390의 분자량, 48 내지 52℃의 융점을 보여주었다. NMR 스펙트럼은, 1H-NMR (CDl3) δ (ppm) = 1.51, 1.67, 1.71, 1.75, 1.94, 2.03, 2.07, 2.22, 2.25, 3.68, 4.05, 5.07 및 5.14; 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 12.31, 16.1, 16.12, 17.67, 25.67, 26.44, 26.74, 27.00, 39.71, 39.81, 40.27, 43.34, 59.22, 60.59, 120.97, 123.84, 124.30, 131.32, 135.35, 135.92, 138.05, 160.45 및 197.12를 보여주었다.
화합물 1: 4-하이드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5-(3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)사이클로헥스-2-에논
R4가 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐; 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 및 C1-C8 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는 아릴인 다른 화합물도 수득되었다.
다르게는, 예시적인 화합물은 합성에 의해 제조될 수 있다. 예컨대 미국 특허 제 9365481 호 참조.
유사하게, 화학식 의 구조를 갖는 다른 사이클로헥세논 화합물은 안트로디아 캄포라타로부터 단리되거나, 또는 적합한 출발 물질로부터 합성에 의해 또는 반-합성에 의해 제조된다. 당 업자는 이러한 합성에 적절한 조건을 용이하게 활용한다.
실시예 2. AsPC -1 세포 배양 시스템 및 심각한 복합 면역 결핍 마우스 이종이식 종양 모델에서의 사람의 췌장암에 대한 임상 화학요법 약물과 화합물 1의 연구
췌장암 발생의 치료를 위한 항암제(예컨대, 임의의 임상적으로 사용되는 약물)와 예시적인 화합물 1을 포함하는 병행 요법의 효능을 평가하기 위하여, 선택된 현행 임상적 화학요법 약물과 예시적인 화합물 1에 의한 시험관내 및 생체내 이종 이식 연구를 수행하였다.
시험관내 연구를 위해, 화합물 1 및 선택된 6가지의 임상적 화학요법 약물 각각을 세포 배양 시스템에서 사람의 췌장암 AsPC-1 및/또는 CaPan-2, PANC-1에서 사용하였다.
생체내 이종 이식 마우스 모델에서는, 사람 췌장암 AsPC-1 이종 이식 모델에서 총 28회 투여동안 하루에 1회씩 화합물 1의 경구 투여와 함께 겜시타빈 및/또는 파클리탁셀을 선택하여 꼬리 정맥을 통해 1주일에 2회 투여하였다.
시험관내 시험:
사람 췌장암 세포주 AsPC-1, PANC-1 및 CaPan-2를 웰당 3×104개 세포로 접종하고, 48개 웰 세포 배양 접시(웰당 생육 면적 0.95cm2)에서 배양하였다. 16시간 후, 세포를 각각 화합물 1 단독으로 또는 임상 화학요법 약물과 화합물 1로 처리하였다. 처리한지 48 또는 72시간 후, 메틸티아졸테트라졸륨(MTT) 분석(보충 방법-1)을 수행하여, 증식 동안 세포의 생존률에 대한 처리 효과를 측정하였다.
생체내 시험:
사람 췌장암 세포주 AsPC-1을 배양하고, 세포를 마우스 60마리의 옆구리에 피하 주사하였다. 3일 후, 마우스에서 종양을 느낄 수 있었다. 종양이 약 100 내지 200mg(mm3)에 도달할 때, 총 51마리의 종양-함유 마우스를 무작위적으로 선택하고, 6개 군중 하나로 분류하였다. 비히클(옥수수유)로 처리된 마우스를 음성 대조용으로 사용하였다. 겜시타빈 또는 파클리탁셀과 조합된 화합물 1을 4주일 동안 하루에 1회 경구 및/또는 1주일에 2호 정맥내 투여하였다. 휴대용 캘리퍼 및 비주얼소닉 베보(Visualsonic Vevo) 2100 영상 시스템을 이용하여 종양 측정치를 기록하였다. 투여하는 동안 1주일에 1회씩 개별 마우스의 체중을 측정하였다. 독성 징후 및 이환률에 대해 마우스를 매일 모니터링하고; 비정상 결과를 기록하였다. 약물 투여를 개시한지 4주일 후에 연구를 종료하였다.
개별 마우스가 1회 측정시 2,000mg(cm3)이 넘는 종양을 가질 때 마우스를 안락사시켰다. 종양이 먹거나 마시거나 걸어다니는 마우스의 능력을 방해할 때, 또는 마우스의 원래 체중이 20% 이상 감소될 때 마우스는 빈사 상태였다. 2회의 연속적인 측정에 걸쳐 종양이 군당 1,500mg의 평균 목표 크기에 도달할 때 개별 군을 안락사시켰다. 연구 진행자는 예정에 없던 안락사를 알아야 한다. 약물 투여를 개시한지 4주일 후에 연구를 종결시켰다.
시험 시스템:
A. 세포주:
사람 췌장암 AsPC-1 (ATCC 카탈로그 번호 CRL-1682).
사람 췌장암 PANC-1 (ATCC 카탈로그 번호 CRL-1469).
사람 췌장암 CaPan-2 (ATCC 카탈로그 번호 HTB-80).
B. 세포 준비
1. 배양 배지를 제거하여 폐기한다.
2. 세포 층을 5mL HBSS로 간단히 세정한다. 온화하게 흔들고 HBSS를 제거한다.
3. 15cm2 폴리스티렌 접시에 5mL 트립신-EDTA를 첨가한다. 95% 공기/5% CO2 대기를 갖는 가습된 배양기에서 37℃에서 5분간 배양한다.
4. 완전 생육 배지(10% FBS를 함유하는 DMEM 배지) 5mL를 첨가하고, 온화하게 피펫팅함으로써 세포를 흡입한다.
5. 혈구계산판으로, 트립판 블루 배제 분석법(보충 방법-2)을 이용하여 살아있는 세포를 계수한다.
6. 시험관내 연구를 위해, 세포를 웰당 3×104개 세포로 접종하고, 48개 웰 세포 배양 접시에서 처리할 때까지 16시간동안 배양한다.
7. 37℃에서 배양액을 배양한다.
C. 동물 종/균주:
a. 누드 마우스, BALB/cAnN.Cg-Foxnl nu /CrlNarl.
b. 암컷, 무흉선 누드 마우스(nu/nu) 4 내지 6주령.
c. 체중: 종양 세포 접종일에 15 내지 20g.
D. 사람 췌장암 이종 이식 모델:
1. 피하 이종 이식 모델을 형성하기 위하여, 무흉선 암컷 누드 마우스(4 내지 6주령)에, 20% 마트리겔[BD 바이오사이언시즈(Biosciences), 미국 메릴랜드주 베드포드]을 함유하는 무혈청 DMEM 배지 0.1mL중 1×107개 AsPC-1 세포를 피하 접종하였다.
2. 종양-함유 동물을 표 1에서와 같이 하기 6개의 군으로 나누었다.
3. 마우스의 활기 및 신체 상태를 매일 모니터링하였고, 1주일에 1회 체중 결정 및 종양 질량 측정을 수행해야 한다. 디지털 카메라 및 비주얼소닉 베보 2100 영상 시스템에 의해 종양 이미지 사진을 찍는다. 이식편의 두 직교 직경을 캘리퍼로 측정함으로써 종양 질량을 결정하고, 수학식 (4/3)×(π×a×b2)(여기에서, "a"는 긴 직경을 의미하고, "b"는 짧은 직경임)을 이용하여 계산한다.
E. 시험 제품:
임상 화학요법 약물을 시그마-알드리치 캄파니 엘엘씨(Sigma-Aldrich Co. LLC)로부터 구입하고 하기 방식으로 준비하였다:
- 얼로티니브(모농도 DMSO중 100mM, 시그마 카탈로그 # E4997).
- 5-플루오로우라실(모농도 100mM, 시그마 카탈로그 # F6627).
- 겜시타빈(모농도 DMSO중 100mM, 시그마 카탈로그 # G6423).
- 이리노테칸(모농도 DMSO중 100mM, 시그마 카탈로그 # I1406).
- 옥살리플라틴(모농도 DMSO중 50mM, 시그마 카탈로그 # O9512).
- 파클리탁셀(모농도 DMSO중 10mM, 시그마 카탈로그 # T7402).
생체내 시험을 위해, 겜시타빈(G)을 일라이 릴리(Eli Lilly)(미국 인디애나주 인디애나폴리스)로부터 구입하였고, 파클리탁셀(P)을 시그마-알드리치로부터 구입하였다.
F. 생체내 실험 디자인:
a. 시험 제품의 세포 독성(TC 50 ): AsPC-1을 웰당 3×104개 세포[세포 계수기, 루나(LUNA)™ 자동화 세포 계수기 또는 혈구계산판에 의해 계수함]로 접종하였고, 48개 웰 세포 배양 접시에서 배양하였다. 0μM까지 계속 희석시키면서 400μM에서 800μM의 단일 제품으로 세포를 처리하였다. 처리한지 48 또는 72시간 후, MTT 분석을 수행하여 증식 동안 AsPC-1 세포의 생존률에 대한 처리 효과를 측정하였다. 마이크로플레이트 리더(microplate reader)[바이오텍(BioTEK), 시너지(Synergy)™ H1]를 이용하여 595nm에서의 흡광도를 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 4.0 소프트웨어를 사용하여 제품 감도 곡선 및 TC50 값을 계산하였다.
b. 화합물 1 및 화학요법 약물의 병행 요법: 이 연구는 또한 조합의 효능을 알아보기 위하여 화합물 1과 선택된 화학요법 약물의 세포 독성을 함유한다. 화합물 1을 각각 파클리탁셀, 겜시타빈, 5-FU, 옥살리플라틴, 얼로티니브 및 이리노테칸과 조합하였다. 처리한지 72시간 후, MTT 분석을 수행하여 증식 동안 AsPC-1 세포의 생존률에 대한 처리 효과를 측정하였다. 마이클로플레이트 리더를 사용하여 595nm에서의 흡광도를 측정하였다.
c. 약물 상호작용의 평가: MTT 분석을 또한 수행하여, AsPC-1, PANC-1 및 CaPan-2 세포주의 생존률에 대한 약물 조합의 효과를 시험하였다. 중간값 효과 원리에 기초한, 추(Chou) 및 탈랄레이(Talalay)의 조합 지수(CI) 이소볼로그램(isobologram) 방법[추 및 탈랄레이, 1984; 창(Chang) 및 추, 2000]을 이용하여, 조합된 약물 효과에 있어서의 상승작용 또는 길항작용을 계산하였다. 계대-희석된 농도의 각 약물(개별적으로 및 조합으로)의 투여량-효과 곡선을, 중간값 효과 방정식과 플롯(추, 1991) 및 CI 방정식과 플롯(추 등, 1994)을 이용하여 플로팅하였다. 컴퓨터 소프트웨어 컴퓨신(CompuSyn)[추 및 마틴(Martin), 2005]을 이용하여, 상이한 효과 및 투여량 수준에서의 CI 값 및 이소볼로그램을 자동적으로 발생시켰다. 이 방법으로, 각각 1, <1 및 >1의 CI 값에 의해 부가, 상승, 또는 길항 효과를 표시한다.
G. 생체내 실험 디자인:
a. 세포 주사: 1×107개의 살아있는 사람 췌장암 AsPC-1 세포를 마우스의 우측 측방향 가슴우리 내로 피하 주사하였다. 총 60마리의 마우스에 주사하였고, 약 36마리의 종양-함유 마우스를 이 연구에 사용하였다.
b. 동물의 선택 및 군 배정: 이 연구는 6개의 군을 포함하였고, 각 군은 각각 8마리 또는 9마리의 마우스를 포함하였다. 종양이 약 100 내지 200mg(mm3)의 표적 크기에 도달하면, 54마리의 종양-함유 마우스를 무작위적으로 선택하고 6개의 군으로 나누었다. 군 1은 용매 치료된 음성 대조용이고, 치료-1을 받은 마우스를 포함하였다. 군 2, 3, 4, 5 및 6은 각각 치료-2, 치료-3, 치료-4, 치료-5 및 치료-6을 받은 마우스를 포함하였다. 표 1은 시험 제품 농도, 용매 제품 및 투여 계획을 나열한다.
c. 투여 제제:
c-1: 화합물 1(A)
i. 적절한 양의 화합물 1을 칭량하고 50mL들이 관에 넣는다.
ii. 적절한 양의 옥수수유(시그마-알드리치)를 50mL들이 관에 첨가한다. 완전히 균질해질 때까지 배합물을 볼텍스로 혼합한다. 배합물을 일회용 주사기 내로 넣고 4mL들이 갈색 관으로 옮긴다(3.2mL/관).
iii. 현탁액을 사용할 때까지 냉동 조건(-20℃)에서 저장한다.
iv. 의도된 사용일에 배합물을 37℃ 수욕에서 완전히 해동시킨다.
c-2: 겜시타빈(G)
i. 시판 겜시타빈을 -20℃에서 멸균 PBS중 50mg/mL 용액으로서 저장하였다[이토(Ito) 등, 2006; 아와스시(Awasthi) 등, 2013].
ii. 동물 연구 전에, 적절한 양의 겜시타빈을 4mL들이 관 내로 칭량해넣었다.
iii. 적절한 부피의 비히클-I(50% 에탄올 및 50% 트윈-80 (v/w))을 4mL들이 관에 첨가하고, 물질이 완전히 용해될 때까지 흔들었다.
iv. 적절한 부피의 생리 식염수를 4mL들이 관에 첨가하고, 관을 옆으로 흔들어 용액을 완전히 균질화시켰다.
c-3: 파클리탁셀(P)
i. 시판 파클리탁셀을 100% 에탄올에 10mg/mL의 최종 농도까지 용해시켰다[시(Shi) 등, 2000; 창 등, 2006; 아와스시 등, 2013].
ii. 동물 연구 전에, 적절한 양의 파클리탁셀을 4mL들이 관 내로 칭량해넣었다.
iii. 적절한 부피의 비히클-Ib을 4mL들이 관에 첨가하고, 물질이 완전히 용해될 때까지 흔들었다.
iv. 적절한 부피의 생리 식염수를 4mL들이 관에 첨가하고, 관을 옆으로 흔들어 용액을 완전히 균질화시켰다.
군 번호 치료 라벨 투여량/마우스/일수 또는 횟수 투여 경로 투여 부피/마우스 빈도
1 치료-1 용매(옥수수유) 경구 경구 투여의 경우 100μL, I.V.의 경우 20 내지 30uL 4주일동안 경구 투여의 경우 1일 1회, IV의 경우 1주일에 2회
2 치료-2 A(120mg/kg) 경구(A)
3 치료-3 A(120mg/kg)
G(100mg/kg)		 경구(A)/IV(G)
4 치료-4 A(120mg/kg)
P(5mg/kg)		 경구(A)/IV(P)
5 치료-5 G(100mg/kg)
P(5mg/kg)		 IV(G&P)
6 치료-6 G(100mg/kg)
P(30mg)
A(120mg/kg)		 경구(A)/IV(G&P)
표 1. AsPC-1 이종 이식편의 치료 군
생체내 시스템의 관찰 및 검토A. 임상적 관찰: 이환률, 치사율 및 시험 제품 독성 징후에 대해 매일(주말 및 휴일 포함) 1회 이상 각 연구 동물의 임상 관찰을 수행하였다. 이환률은 수척해짐, 탈수, 무기력, 구부러진 자세, 헝클어진 외관, 호흡곤란 및 뇨 또는 대변 오염 같은(이들로 한정되지는 않음) 질병 징후를 포함한다. 모든 비정상 관찰을 기록한다.
B. 동물 체중: 투여 후/전에 1주일당 1회 개별 동물 체중을 측정하였다. 먼저 세포 주사 전에 체중을 기록하고 연구가 지속되는 동안 지속적으로 체중을 기록하였다.
C. 종양 측정: 종양 성장 징후에 대해 1주일당 1회 각 동물의 주사 부위를 모니터링하였다. 연구 전체에 걸쳐, 부척 달린 캘리퍼(vernier caliper)를 사용하여, 발생된 임의의 종양의 길이(a) 및 폭(b)을 mm 단위로 측정하였다(여기에서, a가 두 치수중에서 더 긴 것임). 편장형 타원면에 관련된 방정식 M = (4/3)×(π×a×b2)을 사용함으로써, 적용가능한 종양 크기(mm 또는 cm)를 계산하고, 이들 데이터를 기록하였다.
D. 종양 성장 억제(TGI) 및 종양 억제비(TIR)에 의한 약물 상승효과의 평가: 하기 방정식에 따라 각 군의 종양 성장 억제(TGI) 부피를 계산하였다:
종양 성장 억제( % ) = (1-[T-T 0 ]/[C-C 0 ]×100
T 및 T0은 각각 실험 군에 있어서 치료 종료일 및 치료 1일째의 평균 종양 부피이다. 대조용 군의 경우, C 및 C0은 각각 연구 종료일 및 개시일의 평균 종양 부피이다.
TIR의 경우에는, 치료한지 4주 후에, 마우스를 죽이고, 종양을 조심스럽게 절제하고 임의의 잔류 혈액을 PBS로 세척해낸 후에 칭량하였다. 종양 억제비를 하기 방정식에 의해 계산하였다:
종양 억제비( % ) = [( W 대조용 - W 치료 )/ W 대조용 ]×100
W치료 및 W대조용은 각각 치료 마우스 및 대조용 마우스의 평균 종양 중량이다.
D. 혈액학적 매개변수: 백혈구 수치(WBC), 적혈구 수치(RBC), 헤모글로빈 및 농도(HB), 적혈구 용적, 평균 적혈구 헤모글로빈 및 농도, 혈소판 분포 폭, 혈소판 수치, 호중구, 림프구, 단핵구, 호산구 같은 혈액학적 매개변수를 분석하기 위하여, 심장 혈액을 EDTA에 수집하였다. 혈액 계수기[애보트 셀-다인(Abbott Cell-Dyn) 3700, 일리노이주]를 사용하여 이를 결정하였다.
통계학적 분석: 모든 데이터는 평균±평균의 표준 오차(SEM)로서 제공된다. 일원 배치 분산 분석(ANOVA)을 이용하여, 군 사이의 유의성을 결정하였다. 두 개 보다 많은 군을 여러 번 비교하기 위하여, ANOVA 분석을 이용한 다음, 본페로니(Bonferroni) 보정을 이용한 사후 시험을 수행하였다. P<0.05의 값이 유의한 것으로 간주되었다.
이종 이식 연구의 하루 스케쥴의 예시:
결과:
시험관내 세포 독성: 예시적인 화합물 1의 병행 요법 효능을 평가하기 위하여, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT) 분석을 이용하여 처리된 AsCp-1 세포주의 생존률을 측정하였다. AsPC-1 세포주에 대한 화합물 1(즉, 안트로퀴노놀) 및 화학요법 약물의 독성 농도(TC50)를 조사하였다. 도 1 내지 도 7 및 표 2는 AsPC-1 세포주에 대한 화합물 1 및 화학요법 약물의 세포독성을 보여준다. 이들 결과에 따라, 표 3의 약물 농도에 따른 AsPC-1 세포 생존률에 대한 화합물 1 및 화학요법 약물의 병행 처리를 확인하였다. AsPC-1 세포를 48시간 및 72시간동안 화합물 1 또는 각각의 약물 조합으로 개별적으로 배양하였다. 도 8 및 도 9에서, 화합물 1과 함께 배양된 AsPC-1 세포의 생존률, 각각 48시간 및 72시간동안 각 화학요법 약물 및 이들의 조합의 MTT 분석을 측정하였다. 화합물 1 또는 화학요법 약물 단독으로 처리된 AsPC-1 세포는 48시간 또는 72시간동안 배양된 후 75 내지 80% 생존률을 나타내었다. 이들 결과에 따라, 선택된 화학요법 약물과 화합물 1의 병행 요법은 상승효과를 가져, AsPC-1 세포 생존률을 조절할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들 결과는 또한 시험된 임상 약물 및 화합물 1의 조합이 상응하는 단일 약물 처리보다 AsPC-1 사람 췌장암 세포에 대해 더욱 극도의 효과를 가짐을 나타내었다.
약물 TC50(μM)a
48시간 72시간
안트로퀴노놀 58.09 24.04
얼로티니브 >800 >800
5-FU >800 >800
겜시타빈 >800 >800
이리노테칸 221.3 68.34
옥살리플라틴 654.7 57.91
파클리탁셀 7.054 3.719
aTC50: 세포 생존률이 50%로 감소되는 화합물의 농도
표 2. 48시간 및 72시간에서의 세포독성에 대한 항암 약물의 효과(안트로퀴노놀=화합물 1)
췌장암에 대해 상승 효과를 갖는 파클리탁셀 및/또는 겜시타빈과 화합물 1의 조합을 평가하였다. 세 가지 췌장암 세포주 AsPC-1, CaPan-2 및 Panc-1을 사용하여 중간 효과 분석을 통해 조합을 시험하였다.
약물 농도(μM)
48시간 72시간
안트로퀴노놀(화합물 1) 20 20
얼로티니브 100 100
5-FU 100 100
겜시타빈 100 100
이리노테칸 200 70
옥살리플라틴 200 60
파클리탁셀 7 3
표 3. AsPC-1 세포의 세포 독성에 대한 조합에 사용된 약물 농도
화학요법 약물인 겜시타빈 및 파클리탁셀과 화합물 1의 병행 요법 효과의 평 가
추 및 탈랄레이의 중간 효과 분석(추 및 탈랄레이, 1984)을 이용하여 각 약물 조합 배합의 CI를 계산하였다. 따라서, CI 값을 사용하여 이 연구에서 화합물 1과 겜시타빈 및/또는 파클리탁셀 사이에 상승 효과가 있는지의 여부를 결정하였다. AsPC-1, CaPan-2 및 Panc-1 세포주에서, 화학요법 약물인 파클리탁셀 및 겜시타빈과 화합물 1의 두 가지 또는 세 가지 화합물 조합은 전체 투여량 범위(예컨대, 도 10 및 도 11 참조)에 걸쳐 강력하게 상승 효과적이었다(CI<1, 도 11). 이들 결과는 제 2 또는 제 3의 현재 사용되는 화학요법 약물과 예시적인 화합물(즉, 화합물 1)이 특히 세 화합물 조합에서 췌장암 성장을 강력하게 역제함을 나타내었다.
AsPC -1 피하 이종 이식 모델에 대한 생체내 항암 활성
예시적인 화합물 1을 포함하는 병행 요법의 항암 활성을 AsPC-1 종양 함유 누드 마우스에서 평가하였다. 치료를 개시하기 7일 전에 AsPC-1 세포를 마우스에 피하 주사하였다(표 1). 이어, 이들 동물에게 28일동안 매일 다양한 약물 조합을 투여하였다. 28일째에, 모든 시험 마우스를 죽이고, 추가적인 연구를 위해 상응하는 종양을 절제하였다. 도 13 및 도 14에 도시된 바와 같이, 실험 후, 화합물 1과 겜시타빈의 조합(T3), 또는 화합물 1, 겜시타빈 및 파클리탁셀의 조합(T6)으로 치료된 마우스는 종양 부피의 느린 성장과 함께 매우 상당한 종양 퇴행을 보였다. 다른 네 치료 군의 마우스는 군 T3 및 T6과 비교되는 순전한 종양 성장을 나타내었다. 종양 성장 억제률은 군(도 16, T2, T4 및 T5)에 비해 화합물 1과 겜시타빈의 조합(T3) 또는 화합물 1, 겜시타빈 및 파클리탁셀의 조합(T6)에서 상당히 증가하였다(도 15).
도 17은 치료 기간 동안 AsPC-1 췌장암 이종 이식편의 초음파 이미지에 의해 제공되는 치료 결과를 도시한다. 죽은 마우스로부터의 종양의 사진이 도 18A에 제공된다. 화합물 1 및 겜시타빈으로 치료된 마우스의 종양 부피가 다른 조합으로 치료된 것보다 상당히 더 작음을 볼 수 있다. 구체적으로, 도 18B는 화합물 1과 겜시타빈으로 치료된 마우스의 종양 중량이 다른 군의 종양 중량보다 훨씬 더 작음을 보여준다. 이들 결과는 모두 본원에 기재된 병행 요법이 우세한 종양 성장 억제 효능을 가짐을 입증한다. 최종 종양 중량에 기초하여 각 군의 종양 억제율(TRI)을 또한 계산하였다(도 19). 종양 성장은 화합물 1+겜시타빈(도 19, T3) 및 화합물 1+다른 두 약물(도 19, T6)의 군에서 상당히 억제되었다.
예시적인 화합물 1에 기초한 병행 요법의 치료 효능이 단일 화학요법 약물의 효능보다 훨씬 더 우수함을 확인하기 위하여, 종양 부피의 치료 대 대조용 비(TCR), 종양 성장 억제(TGI) 및 종양 억제비(TIR)에 의해, 선택된 약물 조합의 상승 효과를 평가하였다. AsPC-1 이종 이식에서, 화합물 1의 단일 요법은 0.55의 처리 대 대조용 비(TCR)로 종양 성장을 억제할 수 있었다. 화합물 1과 겜시타빈의 조합(표 4, Ge+Aq)은 다른 단일 또는 2-화합물 병행 치료(TCR 0.36; 표 4; 도 13)에 비해 극적으로 향상된 항암 활성을 생성시켰다. 한편, 화합물 1을 포함하는 세 가지 약물의 조합(표 4, Px+Ge+Aq)도 단일 또는 다른 병행 요법(TCR 0.46; 표 4; 도 13)에 비해 강력한 항암 활성을 유발하였다. 이들 결과에 따라, 겜시타빈 또는 추가적인 파클리탁셀과 조합된 화합물 1은 항암 활성을 상당히 향상시켰다.
또한, 다양한 조합으로 치료된 종양-함유 마우스에서 상당한 체중 감소가 관찰되지 않았기에, 이용된 투여량(도 12)에서 종양 요법을 위한 다른 두 화학요법 약물과 화합물 1의 부작용이 무시될만함을 나타내었다. 마찬가지로, 화합물 1과 그의 조합은 AsPC-1 이종 이식에서 혈중 글루코스를 제외한 혈액 세포의 수에 영향을 끼치지 않았다(표 5). 이들 데이터에 따라, 화합물 1 및/또는 그의 조합이 경구 투여될 때 낮은 안전성 위험을 갖는 것으로 제안된다.
치료 군#
T1 T2 T3 T4 T5 T6
종양 중량 0.42±0.11a 0.21±0.07b 0.11±0.05b 0.22±0.16b 0.31±0.21b 0.24±0.09b
# 옥수수유(T1), 화합물 1(T2), 화합물 1과 겜시타빈의 조합(T3), 화합물 1과 파클리탁셀의 조합(T4), 겜시타빈과 파클리탁셀의 조합(T5) 및 화합물 1, 겜시타빈 및 파클리탁셀의 조합(T6)이 투여된 마우스의 6가지 치료 군.
- 종량 중량은 평균±SEM이다. 상이한 첨자(a-b)가 붙은 동일한 줄의 값은 P<0.05에서 유의하다.
표 4. 치료한지 28일 후 피하 AsPC-1 췌장암 이종 이식편-함유 수컷 누드 마우스로부터 죽을 때 절제된 종양의 종양 중량
이종 이식 치료 반응, TCR TGI(%) TIR(%)
AsPC-1 대조용 1.00 - -
Aq 0.55 51 45
Ge+Aq 0.36 73 64
Px+Aq 0.60 49 40
Px+Ge 0.67 40 33
Px+Ge+Aq 0.46 65 54
약어: Aq, 화합물 1; Px, 파클리탁셀; Ge, 겜시타빈; TCR, 종양 부피의 치료 대 대조용 비; TGI, 종양 성장 부피 억제; TIR, 종양 중량 억제 비
표 5. AsPC-1 이종 이식에서 화합물 1(Aq), 파클리탁셀(Px) 및 겜시타빈(Ge)의 조합에 의한 상승 효과적인 항암 활성
표 6. AsPC-1 이종 이식 연구에서 각 치료 군의 혈액학적 값
연구 결과에서 보이듯이, 예시적인 화합물 1 및 파클리탁셀과 겜시타빈 같은 현형 임상 화학요법 약물을 포함하는 조성물을 췌장암에 대항하여 사용하는 예기치 못한 탁월한 이점을 명백히 보여준다. 세포 생존률 연구는 이러한 조합을 사용한 치료가 화합물 1 또는 다른 화학요법 약물 단독보다 훨씬 더 높은 억제 활성을 생성시킴을 보여주는 바, 상승 효과 및/또는 부가 효과를 암시하였다. 화합물 1과 겜시타빈 단독의 조합, 및 추가적인 파클리탁셀과의 조합(이는 종양을 갖는 마우스에서 종양 성장의 탁월한 억제를 나타냄)에 의해 이러한 효과가 확인되었다.
실시예 3. 최대 내약 투여량( MTD )을 결정하고, 제일선 전이 췌장암에서 나브 +파클리탁셀+겜시타빈과 조합된 화합물 1의 안전성/ 내약성 , 약물동태학 , 약력학 및 임시 효능을 평가하기 위한 1상 연구
도입: 2011년에, 류코보린, 플루오로우라실, 이리노테칸 및 옥살리플라틴의 다약물 조합[폴피리녹스(FOLFIRINOX)]은 겜시타빈에 비해 4.3개월의 증가된 중간 생존 기간을 제공하는 것으로 밝혀졌으나; 그의 부작용 프로파일을 고려할 때, 이는 진행된 췌장암 환자의 선택된 군에서만 이용될 수 있다. 폴피리녹스 또는 겜시타빈을 투여하기 위해 환자를 무작위적으로 배정하였다. 전체 중간 생존 기간(OS)은 겜시타빈 군에서의 6.8개월에 비해 폴피리녹스 군에서 11.1개월이었다[사망에 대한 위험률(HR)=0.57; 95% 신뢰 구간[CI], 0.45 내지 0.73; p<0.001]. 중간 무진행 생존 기간(PFS)은 폴피리녹스 군에서 6.4개월이었고, 겜시타빈 군에서 3.3개월이었다(질환 진행에 대한 HR=0.47; 95% CI, 0.37 내지 0.59; p<0.001).
더욱 최근에, 겜시타빈과 나브-파클리탁셀(파클리탁셀의 130nm 알부민-결합 나노입자 제형) 조합은 중간 생존 기간을 1.8개월 증가시키는 것으로(1 및 2년의 증가된 OS) 밝혀졌으며; 부작용은 적당했고 혈구감소증 및 말초신경병증을 포함하였다. 다중심 국제 III상 MPACT 실험은 이전에 치료되지 않은 전이 췌장 선암을 갖는 환자 861명을 포함하였다. 환자는 겜시타빈과 나브-파클리탁셀 또는 겜시타빈 단일요법을 받도록 무작위적으로 배정되었다. 중간 OS는 겜시타빈 군에서의 6.7개월에 비해 나브-파클리탁셀/겜시타빈 군에서 8.5개월이었다(사망의 HR=0.72; 95% CI, 0.62 내지 0.83; p<0.001). 중간 PFS는 나브-파클리탁셀/겜시타빈 군에서 5.5개월이었고, 겜시타빈 군에서 3.7개월이었다(질환 진행에 대한 HR=0.69; 95% CI, 0.58 내지 0.82, p<0.001).
현재 국립 종합 암 네트워크 권고는 환자 선호도 및 이용가능한 지지 시스템에 기초하여, 우수한 성능 상태[즉, 0 또는 1의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 상태(PS)]를 갖는 환자에 대해 허용가능한 제일선 화학요법 조합을 제안한다. 이들 조합은 우수한/바람직한 동시이환 프로파일을 갖는 환자를 위한 폴피리녹스, 또는 적절한/허용가능한 동시이환 프로파일을 갖는 환자를 위한 겜시타빈+나브-파클리탁셀, 나브-파클리탁셀+겜시타빈, 및 겜시타빈+얼로티니브를 포함한다. 겜시타빈 단독은 ECOG PS 2를 갖거나 또는 다른 요법을 배제하는 동시이환 프로파일을 갖는 환자에게 권장되고; 카페시타빈 또는 얼로티니브의 첨가가 제공될 수 있다. 따라서, 전이 췌장암을 갖는 환자에 대해 적절한 치료법을 선택하기 위한 지침은 애매모호하게 유지되고 있으며, 병행 요법을 건건이 비교하는 무작위 시험의 부재하에서 이들 환자에 대해 가장 적절한 제일선 요법은 불분명한 상태로 남아있다.
실시예 2에서 보이는 바와 같이, 예시적인 화합물 1은 시험관내 및 생체내 동물 실험에서 임상 전에 항암 활성 및 낮은 독성 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. 2012년에 수행된, 화합물 1을 사용한 정위 PANC-1 사람 췌장암 이종 이식 모델을 이용하는 별도의 비-임상 연구에서는, 네 군의 마우스를, 각각 30mg/kg, 60mg/kg, 90mg/kg의 화합물 1 및 비히클 대조용으로 치료하여, 화합물 1의 생체내 치료 효능을 조사하였다. 약물 치료한지 10일 후(종양 이식 19일 후)에 종양 부피 및 종양 중량을 측정하였다. 30, 60 및 90mg/kg의 화합물 1로 치료하면 비히클 대조용에 비해 세 가지 투여량 수준 모두에서 통계학적으로 유의한 더 작은 평균 종양 부피 및 종양 중량을 갖는 효과적인 항암 활성을 생성시켰다. 안트로퀴노놀의 세 투여량 모두 종양 함유 마우스에서 내약성이 있었으며; 연구 동안 심각한 체중 감소는 관찰되지 않았다.
초기에 보고된 임상 실험 연구에서, 4주일간 매일 투여된 50, 100, 200, 300 450 및 600mg 투여량 수준에서의 안트로퀴노놀(즉, 화합물 1)은, 특별한 안전성 문제 또는 DLT가 이 연구에서 확인되지 않았으므로, 대체적으로 안전하였고 내약성이 있었다. 이 연구에서의 안전성 및 약물동태학(PK) 프로파일로부터 생성된 데이터는, 소정 환자 개체군에서 최대 내약 투여량(MTD) 및 효능을 결정하기 위하여, 진행된 악성 종양을 갖는 개체에서 안트로퀴노놀의 추가적인 연구를 뒷받침할 수 있었다.
연구 목적
이 연구의 주요한 목적은 전이 췌장암을 갖는 개체에서 나브+파클리탁셀+겜시타빈과 조합된 화합물 1의 MTD 또는 최대 허용 투여량(MFD)을 결정하는 것이다. 화합물 1이 암 치료에 대해 평가되었지만, 당 업계에서는 다수의 암 약물이 전이 암을 치료하는데 덜 효과적인 것으로 알려져 있다.
집단 확대: 전이 췌장암을 갖는 개체에서 나브+파클리탁셀+겜시타빈과 조합된 안트라퀴노놀의 항암 활성을 평가하기 위함.
이 연구의 부차적인 목적은 다음과 같다:
투여량 증량:
● 안트라퀴노놀과 나브+파클리탁셀+겜시타빈의 조합의 안전성 및 내약성을 평가하기 위하여.
● 안트라퀴노놀과 나브+파클리탁셀+겜시타빈의 PK를 특징화하기 위하여.
● 통상적인 췌장암 모니터링으로부터 안트라퀴노놀 활성을 평가하기 위하여.
● 전이 췌장암을 갖는 개체에서 나브+파클리탁셀+겜시타빈과 조합된 안트라퀴노놀의 예비 항암 활성을 탐구하기 위하여.
집단 확대: 안트라퀴노놀과 나브+파클리탁셀+겜시타빈 조합의 MFD의 안전성 및 내약성을 평가하기 위하여; 안트라퀴노놀과 나브-파클리탁셀-겜시타빈의 PK를 특징화시키기 위하여; 통상적인 췌장암 모니터링으로부터 안트라퀴노놀 활성을 평가하기 위하여.
연구 종점
주요한 종점
투여량 증량:
● 치료의 처음 28일간의 사이클에서 DLT의 발생. DLT 정의[NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Event) v.4.03에 따른 등급]
● 적절한 치료로 개시 3일 이내에 1등급 또는 기준선 등급으로 해소되는 3등급 설사, 구역질 또는 구토를 제외한 3등급 이상의 비-혈액학적 독성
● 48시간 이상동안 지속되는 4등급 혈소판 감소증 또는 백혈구 감소증
● 3등급 이상의 발열성 백혈구 감소증
● 출혈을 동반하는 3등급 혈소판 감소증
● 투여량 투여에서 14일 이상동안 지연을 야기하는 2등급 이상의 지속되는 독성.
기저 질환, 동시 투약 또는 신규 미관련 의료 처치 또는 치료에 관련된 것으로 조사관들이 생각하는 AE는 DLT로서 정의되지 않는다.
집단 확대:
주요한 종점: 전이 췌장암을 갖는 개체에서 나브+파클리탁셀+겜시타빈과 조합된 안트라퀴노놀의 항암 활성을 평가하기 위하여.
부차적인 종점:
안전성: 안전성은 AE, 신체 검사, 실험실 관찰(임상 화학, 혈액학 및 소변검사 포함), 생명 징후(혈압 및 맥박 포함), 및 심전도(ECG)를 이용하여 평가한다.
효능: 객관적 반응률(ORR), 반응의 지속 기간(DoR), 질환 억제율(DCR), 및 리시스트(RECIST) 1.1(매 8주마다 발생되는 평가)에 따른 조사관 평가를 이용하는 PFS, OS.
약물동태학 : 안트라퀴노놀과 나브+파클리탁셀+겜시타빈 조합의 혈장 농도 및 PK 매개변수를 평가한다.
생물지표: 통상적인 췌장암 모니터링으로부터 안트라퀴노놀 활성을 평가하기 위하여.
조사 계획
전체 연구 디자인 및 계획 서술
이는 IV기 전이 췌장암을 갖는 나이브() 개체의 제일선 치료에서 나브-파클리탁셀 및 겜시타빈과 조합된 화합물 1의 단일-암(single-arm) 개방-표지 다중 중심 I상 연구이다.
연구의 제 1 부분은 나브-파클리탁셀 및 겜시타빈의 표준 투여 방법과 조합된 안트라퀴노놀의 MTD 또는 MFD(PK 및 캡슐 강도에 기초하여)를 결정하기 위한 3+3 투여량 증량 디자인을 따른다. 투여량 증량 데이터 및 캡슐 강도에 기초하여, 1일 3회 제공되는 안트라퀴노놀의 두 투여량 수준을 계획한다. 개체의 최종 숫자는 조사되는 투여량 수준의 수 및 DLT 발생에 기초한다. 연구의 이 부분에서는 12 개체까지 치료될 수 있다. 안전성 모니터링 위원회(SMC)가 마련되어, 이 연구에 대해 DLT 및 전체 안전성 데이터를 검토하고 투여량 증량 계획에 대한 처치의 관련성을 판단할 것이다.
MTD/MFD 결정 후, 고정된 투여량의 안트라퀴노놀(MTD 또는 MFD)에서 등록이 계속될 것이다. 실험의 이 집단 확대 부분에 평가가능한 최대 40 개체가 계획된다.
조사 제품, 투여량 및 투여 방식
● 중단 기준 없이 허용불가능한 독성 또는 질환 진행이 있을 때까지 경구, 1일 3회 투여를 통해 화합물 1의 투여량을 증량함(200 내지 300mg).
● 정맥내(IV) 주입을 통한 125mg/m2 나브-파클리탁셀 및 1000mg/m2 겜시타빈, 둘 다 허용될 수 없는 독성 또는 질환 진행이 있을 때까지 각각의 28일간의 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일(즉, 1사이클=3주일간 매주, 그 후 1주일 없음)에 투여됨.
DLT 정의 및 평가
투여 제한 독성은 조사 의약 제품(IMP) 조합에 관련되거나 관련될 수 있는 것으로 결정되는 DLT 평가 기간 동안 발생되는 아래 개략되는 임의의 독성의 발생으로서 정의된다. DLT 평가 기간은 처음 28일간의 치료 사이클이다. 독성 등급은 NCI CTCAE 버전 4.03을 이용하여 결정된다. 투여 제한 독성은 다음과 같이 정의된다:
● 적절한 치료로 개시 3일 이내에 1등급 또는 기준선 등급으로 해소되는 3등급 설사, 구역질 또는 구토를 제외한 3등급 이상의 비-혈액학적 독성
● 248시간동안 지속되는 4등급 혈소판 감소증 또는 백혈구 감소증
● 3등급 발열성 백혈구 감소증
● 출혈을 동반하는 3등급 혈소판 감소증
● 투여량 투여에서 14일 이상동안 지연을 야기하는 2등급 이상의 지속되는 독성.
기저 질환, 동시 투약 또는 신규 미관련 의료 처치 또는 치료에 관련된 것으로 조사관들이 생각하는 AE는 DLT로서 정의되지 않는다.
연구 개체군의 선택
포함 기준: 연구에 참여하도록 뽑힐 수 있기 위해서, 개체는 하기 기준을 충족시켜야 한다:
1. 18세 이상의 남성 및 여성 개체.
2. 리시스트 1.1에 따라 측정가능한, 조직학적으로 또는 세포생물학적으로 확인된 전이 췌장 선암.
3. 전이 질환은 무작위 추출 전 6주 이내에 진단되었어야 한다.
4. 이전에 전신 요법을 받지 않은 전이 췌장 선암을 갖는 치료-나이브 개체(최종 치료 또는 수술로부터 6개월 넘어서 진행이 발생된 경우에는 보조 또는 신보조요법 제외; 선행 나브-파클리탁셀 없음).
5. - 헤모글로빈≥9g/dL
- 절대 호중구 수≥1500/mm3
- 혈소판 수≥100 000/mm3
- 문서로 기록된 길버트 증후군(Gilbert's syndrome)을 갖는 개체(>3×ULN)를 제외한, 총 빌리루빈≤1.5×정상 상한치(ULN)
- 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스팔테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)≤2.5×ULN; 폐 전이를 갖는 환자의 경우, ALT 및 AST≤5×ULN
- 알부민≥3mg/dL
- 혈청 크레아티닌≤1.5mg/dL 또는 콕크로프트(Cockcroft)-골트(Gault) 방정식에 의해 계산된 크레아티닌 청소율≥50mL/분
- 0 또는 1의 ECOG
를 비롯한 적절한 혈액, 폐 및 신장 기능.
6. 가임 여성의 경우, 선별하는 날 및 제1일에 음성 혈청 임신 시험 결과.
7. 연구 동안(적절한 경우 남성 및 여성 모두) 및 연구 약물의 최종 투여 후 3개월 동안 아래 목록으로부터의 두 가지 의학적으로 허용되고 효과적인 피임 방법을 이용하기 바람:
- 피임의 경구, 주사 또는 이식된 호르몬 방법의 확립된 이용
- 자궁내 장치 또는 자궁내 시스템 설치
- 차단 피임 방법: 콘돔 또는 살정 포움/겔/필름/크림/좌약을 갖는 폐쇄 캡(중격막 또는 자궁경부/볼트 캡)
- 남성 불임(사정시 정액의 부재의 적절한 정관절제 후 문서와 함께)
- 진정한 금욕: 이것이 바람직하고 통상적인 개체의 생활 방식과 일치하는 경우,
8. 서명된 ICF
9. 12주 이상의 수명 기대치.
배제 기준: 하기 기준중 어느 하나를 충족하는 개체는 연구에 참여할 수 없다:
1. 섬세포 신생물 또는 국부적으로 진행된 질환.
2. 연구 약물의 최초 투여 날짜의 4주 이내 또는 5 반감기 내에(어느 것이 더 짧든지 간에) 화학요법, 호르몬 요법 또는 면역 요법 또는 연구중인 약물 및/또는 임상적으로 관련있는 것으로 보이는 선행 항암 요법의 독성의 지속.
3. 연구 약물의 제 1 투여일 14일 이내, 또한 연구 치료 동안, 사이토크롬 P450 (CYP) 2C19, CYP3A4, CYP2C8 및 CYP2E1의 강력한 억제제 또는 유발제인 것으로 알려진 임의의 약물(들)을 사용한 치료.
4. 지난 5년 이내에 진단된 다른 악성 질환(치료에 의해 치료된 자궁경부상피암, 비흑색종 피부암, 얕은 방광암 Ta[비침습성 종양] 및 TIS[상피세포암], 또는 수술 또는 방사선 요법으로 이전에 치료받았고 혈청 전립선 특이 항원이 정상 한도 내인[연구 약물의 최초 투여일 전 지난 12개월 이내에 실행된 시험] 비전이 전립선암 1기 내지 2기 제외).
5. 임의의 심각한 활성 감염을 갖는(즉, 정맥내 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제를 필요로 하는) 개체.
6. 사람 면역 결핍 바이러스, 활성 간염 B, 또는 활성 간염 C를 갖는 개체.
7. 조사관의 의견상, 개체의 안전을 희생시키거나 또는 연구 약물의 안전성 평가를 방해하는, 임의의 다른 치명적인 질병 또는 기관 시스템 기능 장애를 갖는 개체.
8. 알려져 있거나 또는 의심되는 약물 남용 또는 알콜 남용.
9. 진행중인 또는 활성인 감염, 울혈 증상 심부전증, 제어되지 않는 고혈압, 불안정한 협심증, 심장 부정맥, 간질성 폐 질환, 또는 연구의 요구조건에 순응하지 못하게 하거나, 연구 치료로부터 AE 발생 위험을 상당히 증가시키거나 또는 인쇄되고 공지된 합의를 제공하는 환자의 능력을 위태롭게 하는 정신 질환/사회적 상황을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 제어되지 않는 병발성 질병.
10. 경구 약제를 삼키지 못함 또는 설사를 나타내는 최근의 급성 위장관 장애, 예를 들어 크론병(Crohn's disease), 흡수 불량, 또는 기준선에서 임의의 병인의 CTCAE 2등급 이상의 설사.
11. 임신 또는 수유중인 여성, 또는 효과적인 피임 방법을 이용하지 않는 번식 능력이 있는 남성 또는 여성 개체.
개체의 철회: 개체는 연구에 참여하고자 하는 합의를 철회할 수 있고, 조사관은 편견 없이 하시라도 개체를 탈퇴시킬 수 있다. 아래 기재된 임의의 조건이 발생되면 개체는 연구 또는 연구 치료로부터 탈퇴할 수 있다:
1. 반응 기준에 따라 문서화된 질환 진행.
2. 허용될 수 없는 독성.
3. 개체가 공지된 합의를 철회하도록 결심함.
4. 개체가 신체적으로 및/또는 정신적으로 더 이상 연구에 잔류할 수 없다고 조사관이 생각함.
대체 절차: 투여량 증량 시기 동안, 제 1 사이클에서 DLT를 경험하지 않고 하기 중 임의의 것을 충족한 개체는 새로운 개체로 대체되어야 한다:
● 처음 28일간의 사이클 내에 모든 계획된 실험 치료 투여를 완결하지 않음.
● 모든 계획된 실험 치료 투여를 지연되게/지연 없이 완결하였으나, 약물의 계획된 총 투여량의 90%가 제 1 사이클 내에 투여되지 않음.
연구 치료 계획을 종결시키는 시점에 대한 조사관 지침: 개체는 연구에 참여하고자 하는 합의를 철회할 수 있고, 조사관은 하시라도 개체를 탈퇴시킬 수 있다. 개체는 하기 조건 중 임의의 것을 충족시키는 경우 연구 또는 연구 치료에서 탈퇴된다:
1. 후속 조치를 받지 않음.
2. 조사관 또는 스폰서가, 개체가 연구를 계속할 경우 개체의 안전이 위태로울 수 있다고 판단하는 임의의 AE 또는 의학적 상태.
3. 임신 또는 임신하려고 함.
4. 조사관 또는 스폰서의 의견상, 연구 투약으로부터의 탈퇴를 정당화하는 개체의 비순응성(예컨대, 계획된 방문을 지키기를 거부함).
5. 다른 연구 약제를 비롯한 다른 항암 요법의 개시.
6. 확인된 진행형 질환 및 연구 치료가 더 이상 개체에게 유리하지 않다고 하는 조사관의 결정.
7. 스폰서가 연구를 종결함. 연구 종결 이유는 다음을 포함할 수 있지만 이들로 국한되지는 않는다: 이 연구 또는 다른 연구에서의 AE의 발생 또는 심각성이 개체에게 건강상 위험이 될 것임을 나타냄; 개체의 등록이 불만족스러움.
연구 치료 방법 또는 연구로부터의 탈퇴로 인해 이르게 중단된 개체의 후속 조치:
모든 개체는 연구 치료의 최종 투여를 받은지 28일 후에 안전 후속 조치 방문에 참여한다. 이르게 조사 제품을 중단한 개체는 조기 종결 방문을 위해 병원으로 복귀할 것이 요청되고, 후속 조치 평가에 들어갈 수 있다. 때이른 조사 제품 중단의 주요한 이유는 적절한 전자 사례 보고 형태(eCRF)로 문서화되어야 한다.
개체의 치료
투여되는 치료: 화합물 1은 100mg 캡슐에 넣어져 200 내지 300mg 투여량(계획된 투여량 수준)으로 1일 3회 투여된다(600mg 내지 900mg의 1일 투여량을 발생시킴). 연구 SMC에 의해 결정되는 추가적인 투여량 수준이 조사될 수 있다. 연구 약물은, 제 1 방문(0일), 제 3 방문(28일), 제 4 방문(42일), 제 5 방문(56일) 및 제 6 방문(84일), 및 연장 단계에 들어가는 개체의 후속 방문에서의 각각의 분배를 위하여, #2 캡슐(100mg)에 충전된 다음 광으로부터 보호되는 폴리에틸렌 병에 팩킹되고, 캡 내에 설치된 폴리에틸렌 캡 라이너로 폐쇄된다. 연구 약물은 국가별 요구조건에 따라 라벨링된다. 안트라퀴노놀의 수 회 투여량이 실험의 최초 투여량 증량 부분을 위해 계획된다. 투여량 증량은 DLT 발생에 기초하여 3+3 디자인을 따른다. 안트라퀴노놀의 출발 투여량은 1일 3회 200mg이고, 이는 NSCLC에서 진행중인 II상 단일 약제 실험에서 현재 연구되는 투여량이다. DLT가 없거나 또는 6명의 개체중 1명 이하가 DLT를 갖는다면, 투여량을 1일 3회 300mg으로 증량시킨다. 한 가지 투여량(MTD 또는 MFD)이 실험의 집단 확대 부분에서 연구된다.
개체는 조사관에 의해 판단될 때 개체가 계속 임상적으로 이점을 보이고 중단 기준이 없는 한 안트라퀴노놀을 받게 된다. 안트라퀴노놀은 식사 또는 가벼운 간식을 먹은지 약 15분 후에 매 8시간마다 섭취되어야 하고, 에탄올-함유 음료, 예컨대 알콜성 드링크를 마신지 ±1시간 내에는 섭취되지 않아야 한다. 계획된 시간에 투여량을 투여하는 것을 잊었거나 투여할 수 없는 개체는 가능한한 빨리 투여량을 투여하도록 지시되어야 한다. 이들이 다음 투여 계획 전에 투여하는 것을 기억하지 못하거나 투여할 수 없을 때에는, 이들은 계획된 투여량을 섭취해야 하고 놓친 투여량은 보충하지 않는다. 각 연구 약물 투여일 및 투여 시간은 개체의 일지에 기록되어야 한다.
겜시타빈과 조합된 나브-파클리탁셀의 권장 투여량은 각각의 28일간의 사이클중 제1일, 제8일 및 제15일에 30분 간에 걸쳐 IV 주입을 통한 125mg/m2이다. 겜시타빈의 현재 권장 투여량(RD)은 각각의 28일간의 사이클중 제1일, 제8일 및 제15일에 나브-파클리탁셀 투여가 종료된 직후 30분간 걸쳐 IV 주입을 통해 1000mg/m2이다. 나브-파클리탁셀+겜시타빈을 사용한 치료는 허용될 수 없는 독성 또는 질환 진행때까지 지속된다. 임상적 관행 및 지역의 규칙에 따라, 환자 독성의 경우, 제15일 치료 투여는 뺄 수 있다. 이 경우, 후속 사이클의 개시는 처음 사이클 투여(사이클 1 제외, DLT 기간)의 제22일에 일찍 시작된다. 종양 평가 계획은 변경되지 않는다(즉, 평가는 지속적으로 매 8주만에 이루어진다).
각 개체에 대한 투여량의 선택 및 투여 시기: 연구의 투여량 증량 부분에서, 개체는 3+3 투여량 증량 디자인에 따라 등록 및 연속적으로 치료된다. 집단 확대 부분에서는, 개체는 동시에 등록 및 치료된다.
효능 및 안전성 변수
효능 평가: ORR, DoR, DCR, PFS, PFS 3개월 및 PFS 6개월을 결정함으로써 치료에 대한 개체 반응을 평가하는데 리시스트 1.1 기준을 이용한다. 고형암 지침 버전 1.1(보충 설명을 추가하여 원래 간행물로부터 각색됨)의 수정된 반응 평가 기준에 기초하여, 측정가능한, 측정불가능한, 표적 및 비-표적 병변용 리시스트 1.1 지침 및 객관적인 종양 반응 기준(완전 반응[CR], 부분 반응[PR], 안정한 질환[SD] 또는 진행형 질환)을 제공한다. OS, OS 6개월 및 OS 12개월도 평가한다.
기준선 평가는 연구 치료 개시 전 28일 이내에 실행되어야 하며, 이상적으로는 연구 치료 개시에 가능한한 가깝게 실행되어야 한다. 처음 12개월 동안 매 8주마다, 그 후에는 매 12주마다, 객관적인 질환 진행이 확인될 때까지, 객관적인 종양 평가에 의해 모든 개체의 효능을 평가한다. 예정되지 않은 평가가 수행되고 개체가 진행되지 않으면, 계획된 방문시 후속 평가를 실행하고자 시도해야 한다.
진행형 질환이 최초로 입증된 후에는 확인 스캔이 요구된다. 확인 스캔은 바람직하게는 예정된 다음 방문시 이루어져야 하고, 임상적으로 유의한 열화가 없으면 진행형 질환의 최초 평가 후 4주 이후에 실행되어야 한다. 진행의 최초 평가 및 진행의 확인 사이에 계속 치료가 이루어진다. 진행 전에 개체가 치료를 중단하는(및/또는 후속 항암 요법을 받는) 경우, 개체는 객관적인 질환 진행이 확인될 때까지 계속 후속 조치를 받아야 한다.
객관적인 종양 반응(CR 또는 PR)은 바람직하게는 예정된 다음 방문시, 또한 반응이 최초로 관찰되었을 때의 방문 후 4주 이상 후에 확인되어야 한다.
진행을 확인한 후에, 개체는 매 2개월(8주일)마다 생존을 위해 계속 후속 조치를 받아야 한다. 또한, 모든 개체는 생존 상태를 확인하기 위하여 데이터 컷오프 후 1주 내에 접촉되어야 한다.
안전성 평가: 모든 개체에 대해서 연구 전체에 걸쳐 안전성이 모니터링된다. 안전성 데이터의 분석은 안전성 분석 세트(Safety Analysis Set)를 이용하여 실행된다.
이상 반응:
정의: 스폰서에 의해 사용되는 용어 "이상 반응(adverse event)"은 FDA에 의해 사용되는 용어 "유해 경험(adverse experience)"과 동의어이다.
AE는 인과 관계와 상관 없이 스폰서 시험 제품을 사용한 임상 연구에 참여하는 사람에서 발생되는 징후, 증상, 질환, 또는 실험실 또는 생리학적 관찰 형태의 임의의 원치않고 목적하지 않고 계획되지 않은 임상 반응이다. 이는 다음을 포함한다:
● 기존 질병의 임의의 임상적으로 유의한 악화
● 주: 최초 감염 부위 외의 부위에서 치료 동안 임상적 처치에 관련된 신규 병원균의 발현은 AE로 간주된다.
● 기존 질환의 임의의 재발
● 우연한 또는 의도적인 스폰서 연구 약물의 과다 복용(즉, 임상적인 이유로 건강 관리 전문가에 의해 처방된 것보다 더 높은 투여량)으로부터 발생되는 AE
● 스폰서 연구 약물의 남용(즉, 비임상적 이유의 사용)으로부터 발생되는 AE
● 스폰서 연구 약물의 사용을 중단한데 관련된 AE
주: 절차는 AE가 아니지만, 절차의 이유는 AE일 수 있다.
기존 질병은 개체가 ICF에 서명하기 전에 진단되고 개체의 의학적 이력의 일부로서 문서화된 임상적 질병(치료되고 있는 질병 포함)이다.
질병이 연구의 활성 단계의 개시 전에 존재한지의 여부 및 질병이 중증도 및/또는 빈도 면에서 증가한지의 여부에 관한 질문을 이용하여, 반응이 TEAE인지의 여부를 결정한다. AE는 (1) 연구의 활성 단계가 개시될 때 존재하지 않고, 개체의 의학적 이력의 일부인 만성 질병이 아니거나, (2) 연구의 활성 단계 개시시에 존재하거나 개체의 의학적 이력의 일부로서 존재하지만, 중증도 또는 빈도가 활성 기간 동안 증가되는 경우, AE는 치료로 인해 발생한 것으로 간주된다. 연구의 활성 단계는 연구 약물의 최초 투여시 시작된다. 연구의 활성 단계는 후속 처치 방문시 종결된다.
이상 반응의 보고: 각각의 방문시, 조사관 또는 대표는 임의의 AE가 발생되었는지의 여부를 결정한다. 개체는 일반적인 방식으로 질문을 받게 되고, 특정 증상을 암시하지 않는다. 임의의 AE가 발생된 경우, 이들은 eCRF의 AE 부분 및 개체의 의료 기록에 기록된다. 알려지는 경우, 개별적인 징후 및 증상을 나열하기 전에 진단이 기록되어야 한다.
이상 반응 보고는 공지된 합의 시점에 시작되어 IMP를 최종 투여한지 30일 후에 종료된다.
중증도의 평가: AE 중증도를 평가하는데, NCI CTCAE(버전 4.03)의 AE 중증도 채점 등급을 이용한다. NCI CTCAE에 구체적으로 나열되지 않은 AE의 경우에는, 하기 정의를 이용한다:
● 등급 1: 약함; 무증상 또는 약한 증상; 임상적 또는 진단상 관찰만; 또는 개입이 지시되지 않음.
● 등급 2: 중간; 최소한의, 국부적인, 또는 비침습성 개입이 지시됨; 또는 연령에 적절한 수단적 일상생활 수행 능력을 제한함.
● 등급 3: 심각하거나 의학적으로 유의하지만, 즉시 치명적이지는 않음; 입원 또는 입원 연장이 지시됨; 불구; 또는 일상 생활의 자가 돌봄 능력을 제한함.
● 등급 4: 치명적인 결과 또는 응급 개입이 지시됨.
● 등급 5: AE에 관련된 사망.
연구 치료에 대한 관계: 조사관은 하기 지침에 따라 4개 카테고리 시스템을 이용하여 연구 약물에 대한 AE의 관계를 결정한다:
● 관계 없음: 약물 투여와 양립하지 않는 시간 관계를 갖고, 기저 질환 또는 다른 약물 또는 화합물에 의해 설명될 수 있거나, 이론의 여지가 없게 연구 약물에 관련되지 않는 임상 반응.
● 개연성이 낮음: 약물 투여에 대한 시간 관계가 불가능한 인과 관계를 만들지만, 기저 질환 또는 다른 약물 또는 화합물에 의해 그럴듯하게 설명될 수 있는 임상 반응.
● 가능함: 연구 약물의 투여에 대해 합리적인 시간 관계를 갖지만 또한 공존 질환 또는 다른 약물 또는 화합물에 의해서도 설명될 수 있는 임상 반응.
● 확실함: 연구 약물 투여에 대해 타당한 듯한 시간 관계를 갖고 공존 질환 또는 다른 약물 또는 화합물에 의해 설명될 수 없는 임상 반응.
이상 반응의 후속 조치: 조사관은 인과 관계를 결정할 때, 기저 질환, 공존하는 약물 및 연구 약물 투여 시점에 대한 반응의 개시의 시간 관계, 및 재도전 결과의 정보를 고려하는 것이 중요하다. 연구 약물을 최종 투여한지 또는 후속 조치를 중단한지(어느 것이 먼저 발생하든지 간에) 6개월 후에 질병의 해소 또는 안정화, 췌장암의 대체 치료가 개시될 때까지, 각 AE의 결과를 사전대책을 강구하면서 추적하는 것은 조사관의 책임이다. 심각한 또는 연구 약물-관련 독성이 있는 경우에는, 해소 또는 안정화될 때까지 개체를 추적한다. 안전성 후속 조치 데이터는 연구 방문이 종결된 후 매 3개월마다 전화 접촉에 의해 수집될 수 있다.
심각한 이상 반응: 심각한 이상 반응(SAE)은 하기 기준중 하나 이상을 충족시키는 임의의 투여시 발생하는 임의의 AE이다:
● 사망에 이르름
● 치명적임(아래 참조)
● 개체의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 함(아래 참조)
● 지속적이거나 상당한 불능 또는 무능력을 야기함(아래 참조)
● 기형아 또는 선천성 결함을 유발함
● 중요한 의학적 반응을 야기함(아래 참조)
또한, 적절한 의학적 판단에 기초하여, 개체를 위태롭게 할 수 있고 상기 나열된 결과중 하나를 방지하기 위하여 의료 또는 수술 개입을 필요로 할 수 있는 경우에, 사망에 이르게 하지 않거나, 치명적이지 않거나, 또는 입원을 필요로 하지 않는 중요한 의학적 반응은 SAE로 간주될 수 있다. 이러한 반응의 예는 응급실 또는 가정에서 집중 치료롤 필요로 하는 알러지성 기관지 연축, 입원을 필요로 하지 않는 혈액병 또는 경련, 또는 약물 의존 또는 약물 남용의 발생을 포함한다.
치명적인 AE는 반응이 발생할 때 개체가 그로부터 즉각적인 죽음의 위험에 놓이는 임의의 AE이다. 치명적인 반응은 더욱 심각한 형태로 발생했을 때 사망을 야기하지만 실제로 발생할 때 즉각적인 사망 위험을 발생시키지 않는 반응을 포함하지 않는다. 예를 들어, 간 부전의 증거 없이 해소되는 약물-유발 간염은, 더욱 심각한 특성의 약물-유발 간염이 치명적일 수 있다고 하더라도, 치명적인 것으로 간주되지 않는다. 하룻밤 승인될 때에만 입원으로 간주된다.
입원 또는 입원의 연장은 AE가 심각하다고 생각되는 기준이다. AE가 없는 경우, 참여 조사관은 입원 또는 입원의 연장을 보고하지 않아도 된다.
또한, 악화되지 않은 기존 질병때문에 연구 개시 전에 계획된 입원(예를 들어, 연구 동안 악화되지 않은 무릎의 기존 골관절염 때문에 전체 무릎 교체를 위한 선택적인 입원)은 SAE를 구성하지 않는다.
불능은 일상생활 기능을 수행하는 사람의 능력에서의 실질적인 붕괴로서 정의된다. 사례가 입수가능한 정보에 기초하여 AE 또는 SAE를 구성하는지에 대해 의심이 없는 경우, 이 사례는 SAE로 처리되어야 한다.
다르게는, 중요한 의료 반응이 즉각적으로 치명적이거나 사망, 입원, 불능 또는 무능력을 유발하지 않는 상황에서 사례가 심각한지의 여부를 결정함에 있어서 의학적 및 과학적 판단이 이루어져야 한다. 이들은 개체를 위험하게 만들 수 있거나 심각한 정의에 나열된 하나 이상의 결과를 방지하기 위하여 의료 개입을 필요로 할 수 있는 반응을 포함한다.
약물동태학적 분석
개별적인 혈장 농도 데이터에 대해 비구획 PK 분석을 수행한다. 피닉스(Pheonix)TM 윈논린(WinNonlin)® 버전 6.4 이상[서타라 유에스에이, 인코포레이티드(Certara USA, Inc)] 같은 시판중인 소프트웨어를 사용하여 PK 분석을 수행한다. 최대 혈장 농도(Cmax), 최저(투여전) 농도(Ctrough), 및 Cmax의 시간(Tmax)을 관찰된 데이터로부터 직접 취한다. 선형 사다리꼴 공식을 이용하여 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUCτ)을 계산한다. 각 개체에 대해 PK 매개변수를 나열하고, 기술 통계를 이용하여 치료 군에 의해 요약한다(샘플 크기[N], 산술 평균, 표준 편차, 변동 계수[CV%], 중간값, 최소값, 최대값 및 기하 평균). 개별적인 농도 데이터를 나열하고, 기술 통계를 이용하여 치료 군에 의해 요약한다(N, 산술 평균, 표준 편차, 중간값, 최소값, 최대값, 기하 평균, 및 CV%). 평균 및 개별적인 혈장 농도-시간 프로파일을 선형 축척 및 반로그 축척 상에 그래프로 제공한다.
사례 보고 형태에 기록되는 분석을 위해 실제 투여량 투여 시간 및 샘플 수집 시간을 이용한다. 정량의 하한 미만의 혈장 농도는 이 분석에서 0으로 설정된다. 약물 동태학적 매개변수 추정치는 프리젠테이션을 위한 3개 또는 4개의 유의한 숫자이다. 없는 데이터를 추정하고자 시도하지 않는다. 적절한 경우 다른 매개변수 및 데이터 취급 절차를 첨가할 수 있다. 활성 안트라퀴노놀이 제공되고 가치있는 농도-시간 프로파일을 갖는 개체만이 분석에 포함된다. 모든 통계적 분석은 어림되지 않은 매개변수 추정치를 사용한다.
혼합-효과 방법을 이용하여 개체군 PK(PopPK) 모델 개발 및 분석을 수행할 수 있다. 각 개체로부터의 투여, 샘플 채취, 통계학 및 실험실 데이터를 개체군 분석에 적합한 데이터베이스로 조합한다. NONMEM[글로보막스(Globomax), 메릴랜드주 엘리콧 시티]을 이용하여 비선형 혼합-효과 모델을 개발한다. 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 다양한 구조 모델을 평가한다. 공변량 영향(연령, 성별, 인종, 신체 크기, 흡연 이력 등)을 평가하고, 일변량 또는 다변량 접근법을 이용하여 모델 내로 혼입한다. 최적 모델이 확립되면, 시각적 예측 점검 및 부트스트랩 분석 같은 표준 방법을 이용하여 유효화시킨다.
상기 PopPK 모델 또는 농도 관찰로부터 안트라퀴노놀 노출의 사후 분석 추정치(즉, 모델 예측된 Cmax, Ctrough 및 AUCτ)에 기초하여, 가능한 노출-노출/농도 관계를 평가한다.
통계학적 방법
일반적인 고려사항: 연구 보고 목적을 위해 하기 양태를 고려한다:
● 기술 통계 및 그래픽 프리젠테이션이 주된 분석 도구이다.
● 연구의 두 단계에 있어서 모든 개체를 이용하여 각 투여량 수준에 대해 개체 배치를 보고하고, 연구의 투여량 증량 단계에 대해서만 개체 프로파일을 제공한다.
● 모든 분석에 있어서, 개별적인 개체 데이터의 결과 및 그래픽 표현은 투여량 수준에 의해서만 제공된다. 최초 치료시 개체에게 할당되는 투여량 수준이 모든 출력물상에 표시된다.
기술 통계 및 그래픽 표현을 이용하여, 각 투여량 수준에 대한 데이터를 요약한다. 하기 요약 통계를 이용하여, 달리 규정되지 않는 한, 특성에 기초하여 투여량 수준당 실험 데이터를 요약한다:
● 연속 변수: 비결측 수(N), 평균, 표준 편차, 중간값, 최소값 및 최대값; 적절한 경우 95% CI가 제공된다.
● 카테고리 변수: 빈도 및 백분율.
통계 분석의 세부사항은 통계 분석 계획에 제공된다.
효능 분석
주요 결과 측정:
투여량 증량 단계: 사이클 1 동안 각 투여량 수준에서 DTL을 경험하는 개체의 수 및 비율을 DLT 분석 세트 상에서 평가한다.
집단 확대 단계: 리시스트 1.1에 따라 95% CI를 갖는, 각 카테고리(CR, PR, SD, 및 진행형 질환)에서 가장 우수한 전체 반응; 객관적인 반응률(CR+PR); 질환 억제율(CR+PR+SD[16주 이상의 SD])을 갖는 개체의 기술 요약을 효능 분석 세트 상에서 수행한다.
중간 OS 시간에 대해 고형 종양에서의 기준(리시스트) 버전 1.1을 수행하고, 전체 분석 세트 상에서 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 방법을 이용하여 95% CI를 갖는 PFS 시간을 평가하였다. OS는 연구 약물의 최초 투여로부터 개체 사망까지의 시간으로서 정의된다. PFS는 연구 약물의 최초 투여로부터 질환 진행의 개시 또는 개체 사망(어느 것이 먼저 일어나든지 간에)까지의 시간으로서 정의된다.
부차적인 결과 측정의 분석: 투여량 수준, 개체 및 방문(적용가능한 경우)에 의해 부차적인 종점의 데이터를 기재한다. 부차적인 종점은 관련 분석 세트에서 투여량 수준에 의해 기술 분석된다.
안전성 및 내약성 분석: TEAE를 경험하는 개체의 수 및 비율; 약물 노출; 실험 의약에 관련된 것으로 판단되는, 실험실 매개변수의 임상적으로 유의한 변화, 생명 징후, 신체 검사, 체중, ECOG 성능 상태, ECG 및/또는 맥박 산소 측정; 및 사망의 수 및 이유를 요약한다.
안전성 평가는 AE(또는 TEAE)의 발생, 실험실 시험 결과, 생명 징후, ECG 결과, 및 신체 검사 관찰을 포함한다. 안전성 데이터의 모든 요약은 안전성 분석 세트에 기초한다. 안전성 데이터의 정식 통계 분석은 수행하지 않는다.
투여량 수준에 의한 모든 이상 반응(AE), 및 적용가능한 경우 규제 작업을 위한 의학 사전 SOC 및 바람직한 용어에 대해 요약 표가 제공된다. 하기 AE의 발생 및 유형이 분석된다.
AE는 최초 연구 치료 후 발생되는 경우 또는 최초 연구 치료 전에 발생되고 그 후 악화되는 경우 "치료에 의해 발생되는" 것으로 생각된다.
TEAE 요약 표는 개체의 수를 포함한다. 그러므로, 개체가 특정 AE의 하나보다 많은 에피소드를 경험한 경우, 개체는 그 반응에 대해 한 번만 계수된다. 개체가 동일한 바람직한 용어로 코딩된 하나보다 많은 AE를 갖는 경우, 개체는 그 바람직한 용어에 대해 한 번만 계수된다. 유사하게, 개체가 SOC 내에서 하나보다 많은 AE를 갖는 경우, 개체는 그 SOC에서 한 번만 계수된다.
모든 사망 및 연구 치료의 최종 투여 후 30일 이내의 사망뿐만 아니라 사망 원인도 투여량 수준에 의해 표로 표시된다. 약물 노출은 투여량 수준에 의해 요약된다.
임상적으로 유의한 실험실 시험 변수는 기술 통계(개체의 수, 평균, 표준 편차, 최소값, 최대값, 및 기준선으로부터의 평균 변화, 평균에 대한 표준 편차 및 평균 변화에 대한 표준 오차, 최소값, 중간값, 최대값, 및 규정된 카테고리 내의 개체의 수 및 백분율)를 이용하여 투여량 수준 및 방문(적용가능한 경우)에 의해 요약된다. 변동 표(즉, 기준선 대 계획된 방문시 정상 범위의 하한 미만, 정상 범위의 한도 내, 및 정상 범위의 상한 초과의 크로스 집계)는 실험실 시험(적용가능한 경우)에 의해 제공된다. 기준선으로부터의 변화 또는 변동 표 분석에 의해 분석될 수 없는 카테고리 결과를 갖는 실험실 시험은 이들 요약에 포함되지 않지만, 나열된다. 실험 방법에 의해 요구되지 않는 실험실 시험으로부터 수득된 데이터는 요약되지 않지만, 나열된다.
각 방문시 생명 징후, 체중 및 ECG 결과의 기술 통계는 치료 군에 의해 제공된다. 각 개체에 대해 신체 검사 관찰이 나열된다. 투여량 수준에 의해 클로퍼(Clopper) 및 피어슨(Pearson)의 방법을 이용하여 계산된 95% CI와 함께, 전체 반응률 및 DCR이 예측된다.
약물 동태학적 분석
약물 동태학적 샘플 채취: 하기 시점에서 제 1 단계에 등록된 모든 개체에서 제0일 및 제28일에 PK 샘플 채취를 수행한다:
● 제0일: 최초로 투여하기 30분 전, 및 최초로 투여한지 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 및 8시간 후 (샘플당 약 5mL, 총 60mL).
● 제28일: 제28일에 최초 투여하기 직전, 및 최초 투여한지 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 및 8시간 후 (샘플당 약 5mL, 총 60mL).
단계 2에 등록된 모든 개체에서 제28일, 제42일 및 제56일에 희박 PK 샘플 채취를 수행한다. 각 경우에 둘 이상의 샘플을 수집하는데, 그중 하나는 최저 농도이다(제28일, 제42일 및 제56일에 최초 투여하기 30분 전, 및 그 전날에 최종 투여한지 약 8시간 후). 개체당 하나 이상의 샘플이 피크 농도(최초 투여한지 3시간 후)에 일치하도록 시간이 조정된다. 나머지는 투여 간격 동안 어느 때에나 채취할 수 있다.
완전히 승인된 생물 분석 방법을 이용하여 안트라퀴노놀 투여 후 PK 매개변수를 결정하기 위하여 안트라퀴노놀 혈장 농도에 대해 각 혈액 샘플을 분석한다(분석 방법 승인 보고서 사본 및 생물 분석 보고서가 임상 연구 보고서에 포함된다).
약물 동태학적 샘플 채취 절차
혈액 샘플: 미리 계획된 샘플 시간에 5mL 소듐 헤파린 바쿠테이너(Vacutainer)® 관에서 정맥혈 샘플을 수득한다. 수집 직후, 관을 8 내지 10회 온화하게 뒤집어서, 혈액 샘플과 응고 방지제를 혼합한다. 모든 샘플을 처리하고, 수집 후 1시간 이내에 냉동실에 넣는다. 수집 관을 냉동된 원심분리기(4℃)에 10분동안 3000rpm으로 위치시킴으로써 혈장 분획을 분리한다. 피펫에 의해 혈장 분획을 회수하고 2개의 폴리프로필렌 동결 관으로 나눈다(각 관은 대략 동일한 분취량을 받음). 모든 샘플 수집 및 동결 관을 개체 번호, 연구 기간 및 수집 시간으로 명확하게 라벨링한다. 라벨이 동결 후에 떨어지지 않도록 방지하는 방식으로 라벨을 동결 관에 고정시킨다. 모든 혈장 샘플을 수집 후 1시간 이내에 -70℃의 냉동실에 위치시킨다.
분석 방법: 승인된 분석 방법을 이용하여 혈장 샘플로부터 연구 약물의 농도를 결정한다. 방법 승인 및 샘플 분석의 세부사항이 최종 임상 연구 보고서에 포함된다.
예비 결과:
600mg 1일 투여량을 투여받은 환자로부터의 예비 결과는 제 3 사이클(8주간의 치료)이 종결된 후 환자 종양 크기(mm)가 감소되었음을 보여준다. 한 환자의 종양 크기는 91mm에서 84mm로 7.6% 감소하였고, 다른 환자의 종양 크기는 50mm에서 39mm로 22% 감소되었다. 예비 종양 크기 감소는, 동물 실험에서 보여지는 바와 같이, 췌장암에 대한, 파클리탁셀 및 겜시타빈 같은 현행 임상적 화학요법 약물 및 예시적인 화합물 1을 포함하는 본 발명의 조성물의 탁월하고 예기치 못한 이점을 추가로 뒷받침한다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시 및 기재되었으나, 당 업자는 이러한 실시양태가 예로서만 제공됨을 명확히 안다. 이제 당 업자는 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 다수의 변형, 변화 및 치환을 만들 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실행하는데 이용될 수 있음을 알아야 한다. 하기 특허청구범위는 본 발명의 영역을 한정하고자 하며, 이들 특허청구범위의 영역 내의 방법 및 구조, 및 이들의 등가물은 특허청구범위에 의해 포괄하고자 한다.

Claims (20)

  1. 화합물 , 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 항암제를 포함하고,
    하나 이상의 항암제가 얼로티니브, 5-FU, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 겜시타빈, 파클리탁셀 또는 이들의 조합인,
    개체에서 췌장암을 치료하는 데에 사용하기 위한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 항암제가 겜시타빈, 파클리탁셀 또는 이들의 조합인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 경구, 비경구, 정맥내 또는 주사에 의해 투여되는 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110009494A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Golden Biotechnology Corporation Inhibition of the Survival of Pancreatic Cancer by Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorata
CN102000046A (zh) 2009-09-02 2011-04-06 国鼎生物科技股份有限公司 用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的牛樟芝环己烯酮化合物
US20150018296A1 (en) * 2013-03-15 2015-01-15 Golden Biotechnology Corporation Therapeutic methods and compositions utilizing cyclohexenone compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101343247B (zh) * 2007-07-12 2011-01-19 国鼎生物科技股份有限公司 牛樟芝的环己烯酮萃取物
TWI612026B (zh) 2013-02-20 2018-01-21 國鼎生物科技股份有限公司 環己烯酮組成物及其製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110009494A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Golden Biotechnology Corporation Inhibition of the Survival of Pancreatic Cancer by Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorata
CN102000046A (zh) 2009-09-02 2011-04-06 国鼎生物科技股份有限公司 用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的牛樟芝环己烯酮化合物
US20150018296A1 (en) * 2013-03-15 2015-01-15 Golden Biotechnology Corporation Therapeutic methods and compositions utilizing cyclohexenone compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cancer Treatment Review, 60, 32-43, 2017.
Pancreas, 22, 22-25, 2007

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