KR102597725B1 - 혈우병의 예방적 치료를 위해 인자 ix 및 사람 알부민을 포함하는 융합 단백질에 대한 21-일 투여 용법 및 이의 방법 - Google Patents
혈우병의 예방적 치료를 위해 인자 ix 및 사람 알부민을 포함하는 융합 단백질에 대한 21-일 투여 용법 및 이의 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 약 3주 (예를 들어, 21일)의 투여 간격에서 약 90-110 IU/kg 장기-작용 인자 IX (사람 FIX-사람 알부민)를 사용한 예방적 투여 용법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약 3주 (예를 들어, 21일)의 투여 간격에서 약 90-110 IU/kg 장기-작용 인자 IX (사람 FIX-사람 알부민)를 사용한 예방적 투여 용법에 관한 것이다.
혈우병 B는 혈액 응고의 프로세스에 중요한 응고 인자인 응고 인자 IX(FIX)의 결핍으로부터 초래되는 X-연결된 열성의 유전적 출혈 장애이다. 혈우병 B의 징후 및 증상은 가변적이고, 이는 FIX 결핍증의 중증도 및 출혈 위치에 의존한다. 보다 흔하게, 출혈은 관절, 근육 및 연조직으로의 자발적 또는 외상-유도된 출혈을 특징으로 한다. 동일한 위치에서의 반복 출혈은 관절의 영구적 손상을 유도할 수 있다. 드물지만 생명을 위협하는 출혈은 또한 중추 신경계, 인후 또는 위장관에서 발생할 수 있다.
혈우병 B에 대한 치료요법의 목표는 출혈을 치료하거나 예방하여 장애 관절 및 조직 손상을 감소시키고 삶의 질(QoL)을 향상시키기 위한 것이다. FIX를 이용한 대체 치료요법은 인자 결핍증의 일시적 교정을 제공하고 출혈 경향을 감소시킨다. 현재, 혈우병 B의 예방적 및 온-디맨드(on-demand) 치료를 위해 혈장-유도된 FIX 생성물 및 재조합 FIX 생성물을 사용한다. 그러나, 혈장-유도된 생성물은 사람 면역결핍 바이러스, B형 간염 바이러스 및 C형 간염 바이러스와 같은 감염성 바이러스의 전염과 관련된 위험과 연관되어 있다. 혈장-유도된 FIX 생성물 및 재조합 FIX 생성물 둘 다는 짧은 반감기를 갖고, 따라서, 출혈 에피소드의 유의적인 감소를 달성하기 위해서 1주에 2 내지 3회 투여가 요구된다. 또한, 투여 후 상대적으로 짧은 출혈이 없는 기간을 갖는 출혈 에피소드를 제어하기 위해서 반복 투여가 요구될 수 있다. 혈장-유도된 FIX 생성물 또는 재조합 FIX 생성물 중 어느 하나의 빈번한 정맥내(IV) 주사에 관한 요구는 환자 및 이들의 장애를 치료하는 의사에게 큰 부담을 안겨준다. 보다 어린 어린이에서 이러한 용법은 (항상은 아니지만) 흔히 감염성 합병증을 피하고 라인 내의 응고(clot)의 발생을 방지하기 위해서 극도로 청결하게 유지되어야만 하는 정맥 접근 디바이스(venous access device)의 삽입을 요구한다. 이러한 디바이스와 연관된 위험 및 이환율은 혈우병을 지닌 몇몇의 매우 어린 어린이가 적당한 관리를 받지 못하게 할 수 있다.
미니피그 및 개에서 FIX의 5 내지 7배 연장된 반감기를 보여주는 FIX의 페길화된 형태가 생성되었다(문헌참조: Østergaard, H, et al., 2011. Blood. 118(8):2333-2341). 유사한 결과는 환자들에서 관찰되었다(문헌참조: Negrier C et al. Blood. 2011 Sep 8;118(10):2695-701). 재조합 FIX 및 알부민을 포함하는 융합 단백질(rIX-FP)은 래트, 토끼 및 FIX-결핍 마우스에서 현재 시판되는 재조합 FIX 생성물(예를 들면, rFIX)의 공개된 결과와 비교하여 개선된 PK 파라미터를 가짐(즉, 증가된 회복, 최종 반감기 및 농도-시간 곡선 이하 면적[AUC])을 입증하였다(문헌참조: Metzner HJ, et al., 2009. Thromb Haemost. 102:634-644). 사람에서의 연구는 rIX-EP의 주당 예방요법은 보다 적은 융합을 갖는 이전의 FIX 생성물과 비교하여 FIX의 소비를 감소시켰음을 보여주었다(문헌참조: Martinowitz et al., ISTH, Amsterdam, The Netherlands, June 29-July 4, 2013 abstract).
FIX를 포함하는 이러한 융합 단백질의 또 다른 예는 rFIX-Fc이다. WO 2012/006624에서는, Fc 또는 알부민과 같은 FcRn 결합 파트너에 융합될 수 있는 FIX를 포함하는 치료학적 키메라 폴리펩타이드가 기재되어 있다. rFIX-Fc는 생체내 증가된 반감기를 보여주었다. 이 문헌은 예방적 치료요법을 위해 rFIXFc를 매주 20IU/kg, 10일마다 40IU/kg 또는 2주마다 120IU/kg로 투여하는 것을 제안한다. 문헌(참조: Luk et al. (2011. Haemophilia. 17:352-380)은 또한 BeneFIX® (즉, rFIX)와 비교하여 다른 PK 파라미터에서 뿐만 아니라 반감기에서의 증가를 나타냄을 기재한다. rFIX-Fc에 대한 페이즈 3 연구는 최근에 공개되었고, 이는 50IU/kg에서 출발하여 매주 간격으로 또는 100IU/kg에서 출발하여 10일 투여 간격으로 투여되는 경우에 혈우병 B를 지닌 환자에서의 연간 출혈 빈도(annualized bleeding rate)가 낮았음을 보여준다(문헌참조: Powell JS, et al., Dec 12, 2013. NEJM. 369:2313-23).
WO2015/095925은 다양한 용량 (25-250 IU/kg) 및 매일 내지 매월 1회 범위의 투여 간격에서 혈우병의 예방적 치료를 위해 인자 IX를 포함하는 융합 단백질을 기재한다. ABR 데이터는 매주 예방 (25-35 IU/kg)을 위해 제공되고, FIX 활성 수준은 100 IU/kg을 투여받은, 21일 동안의 혈우병을 갖는 5명의 환자들에 대해 보고된다. 용법은 100IU/kg rIX-FP 주사 후 21일째에 적어도 4.1%의 FIX 활성을 나타냈다. PK 결과는 100 IU/kg 21-일 투여 간격 동안 시뮬레이션하였다. 문헌(참조: Zhang et al. (2016), Journal of Thrombosis and Haemostasis. 14:2132-2140)은 riX-FP의 연장된 반감기를 기재하고 이의 집단 PK 모델은 최대 2주의 각격으로 rIX-FP의 연장된 투여를 지지한다.
본 발명은 사람 인자 IX (FIX) 및 사람 알부민을 포함하는 융합 단백질인 장기 지속적 인자 IX를 사용한 예방적 투여 용법을 제공하고, 여기서, 상기 FIX는 응고에 관여하거나 응고 효소에 의해 활성화된 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 펩타이드 링커를 통해 사람 알부민의 N-말단에 연결되어 있고, 상기 융합 단백질은 약 21일의 투여 간격 동안 약 90-110 IU/kg의 용량으로 대상체에게 투여되어야만 한다.
상기 알부민은 사람 FIX의 반감기를 증가시키지만, 절단될 수 있는 링커 없이는 FIX는 일반적으로 감소되거나 낮은 활성을 갖는다. 상기 절단가능한 링커는 폴리펩타이드가 알부민에 의해 유발된 임의의 활성을 손상시키는 입체 장해로부터 해방되도록 하여 FIX의 높은 몰 비활성을 유지하는 융합 단백질의 생성을 가능하게 한다. 상기 융합 단백질은 이의 절단불가능한 대응물(counterpart)과 비교하여 증가된 개선된 반감기 및 몰 비활성을 나타낸다. 절단이 응고에 관여하는 단백질에 의해 발생하는 경우, 이는 출혈 사건이 발생할 때까지 비-활성화된 FIX가 증가된 반감기, 및 동시적 FIX의 활성화 및 알부민으로부터 절단되는 것을 가능하게 한다. 알부민으로의 융합으로부터 해방되는 활성화된 FIX는 높은 활성을 갖고 알부민의 손실로 인하여 혈액으로부터 쉽게 제거된다.
선행 기술은 FIX 및 알부민을 절단불가능한 링커와 함께 포함하는 융합 단백질을 기술한다. 예를 들면, WO 2001/79271은 다수의 상이한 치료학적 폴리펩타이드의 융합 폴리펩타이드를 기재하고, 이는, 사람 혈청 알부민에 융합되는 경우에 생체내에서의 증가된 기능성 반감기 및 연장된 저장-수명(shelf-life)을 갖는 것으로 예측된다. 예로서 언급되는 치료학적 폴리펩타이드의 목록 중에 인자 IX가 있다. 또한, 알부민과 FIX 사이에 펩타이드 링커가 존재하지만 상기 링커가 절단가능한 것으로 특정되지 않는 FIX의 융합이 기재되어 있다. 문헌(참조: Sheffield et al. ((2004), Br. J. Haematol. 126: 565-573)은 뮤린 FIX, 8개 아미노산의 링커(GPG4TM), 뮤린 알부민 및 22개 아미노산의 펩타이드 태그로 구성된 뮤린 인자 IX 알부민 융합 단백질, 및 또한 사람 인자 IX, 7개 아미노산의 링커(G6V) 및 사람 알부민으로 구성된 사람 인자 IX 알부민 융합 단백질을 발현시켰다. 쉐필드(Sheffield)는 FIX와 알부민 사이에 절단가능한 링커를 사용하지 않거나 이의 사용을 시사하지 않는다. 이들 융합 단백질은 FIX가 활성화되게 하지만 알부민의 존재로 인하여 낮은 활성을 갖는다.
응고 인자가 자이모겐 (유사 FIX)의 단백질용해 절단에 의한 또는 이미 단백질용해적으로 “예비” 활성화된 인자와 제2 폴리펩타이드 (조직 인자에 결합하는 유사 FVIIa)의 접촉에 의한 것 중 어느 하나에 의한 응고 동안에 활성화되면, 이것이 혈전 합병증을 유발할 수 있고 상기 활성화된 인자가 증가된 반감기를 갖는 경우 보다 더 적절해야만 하므로 지금 활성화된 응고 인자의 긴 반감기를 유지하는 것이 더 이상 요구되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 약 21일의 치료 기간과 함께 예방적 치료요법을 위해 적합한 장기 생존 사람 FIX를 제공하는 것이다. 서열번호 1에 제시된 서열을 갖는 rIX-FP(재조합 사람 FIX-사람 알부민 융합 단백질)(도 1 참조)는 개선된 PK 파라미터들을 나타냈다. 구체적으로, rFIX (예를 들어, Benefix®)와 비교하여 5.3-배 보다 긴 반감기 (t1/2), 7-배 감소된 CL, 및 7-배 보다 큰 AUC에 의해 나타난 바와 같이 혈장에서 연장된 순환을 갖는다(문헌참조: Santagostino E, et al. Blood. 2012 Sep 20;120(12):2405-11). 이것은 놀랍게도 FIX 융합 단백질에 대해 선행 기술에 의해 입증된 것 보다 유의적으로 보다 긴 투여 간격과 함께 혈우병의 예방적 치료를 가능하게 한다.
발명의 요약
본 발명은 예방적 투여 용법으로 대상체에서의 출혈을 예방하는 방법에 사용하기 위한,
a) 사람 인자 IX(FIX) 부분, 및
b) 사람 알부민
을 포함하는 융합 단백질에 관한 것이고, 여기서, 상기 FIX는 응고에 관여하거나 응고 효소에 의해 활성화된 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 펩타이드 링커를 통해 사람 알부민의 N-말단에 연결되어 있고, 상기 융합 단백질은 19일 내지 23일 마다 1회의 투여 간격 동안 약 90-110 IU/kg의 용량으로 대상체에게 투여되어야만 한다. 바람직한 구현예에서, 상기 투여 간격은 21일 마다 1회이다. 상기 용량은 바람직하게 정맥내로 투여된다. 보다 바람직한 구현예에서, 상기 용량은 약 100IU/kg이다.
이들 구현예들 중 어느 하나에서, 상기 투여 간격은 약 19 내지 23일마다 1회, 바람직하게는 약 21일마다 1회이다. 대안으로, 투여 간격은 26 내지 30일 마다 1회, 바람직하게는 약 28일 마다 1회(즉, 매월 1회)이다.
일부 구현예에서, 장기 지속적 사람 FIX의 상기 예방적 투여 용법은 연간 20회 미만, 연간 15회 미만, 연간 10회 미만, 연간 9회 미만, 연간 8회 미만, 연간 7회 미만, 연간 6회 미만, 연간 5회 미만, 연간 4회 미만, 또는 연간 3회 미만의 연간 출혈률을 유도할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 장기 지속적 사람 FIX의 상기 예방적 투여 용법은 연간 20회 미만, 가장 바람직하게 연간 3회 미만의 연간 출혈률을 유도한다.
일부 구현예에서, 장기 지속적 FIX의 상기 예방적 투여 용법은 연간 15회 미만, 연간 12회 미만, 연간 10회 미만, 연간 9회 미만, 연간 8회 미만, 연간 7회 미만, 연간 6회 미만, 연간 5회 미만, 연간 4회 미만, 연간 3회 미만, 또는 연간 2회 미만의 연간 자발적 출혈률을 유도할 수 있다.
고도로 바람직한 구현예에서, 장기 지속적 사람 FIX의 상기 예방적 투여 용법은 연간 15회 미만, 가장 바람직하게 연간 2회 미만의 연간 자발적 출혈률을 유도한다.
본 발명의 구현예 중 어느 하나에 관해서, FIX의 혈장 수준은 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 1%의 트로프(trough)에서 유지된다. 바람직하게, FIX의 혈장 수준은 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 2 내지 5% , 보다 바람직하게는 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 2, 3, 4, 또는 5% 의 트로프에서 유지된다. 다른 보다 바람직한 구현예에서, FIX의 혈장 수준은 전체 투여 간격 동안 기준선 초과의 4 내지 15% 사이 또는 5 내지 15% 사이에서 유지된다.
상기 융합 단백질은 응고 인자를 활성화시키는 프로테아제에 의해 절단가능한 링커를 갖고, 이에 의해 링커의 절단은 응고가 발생하는 위치에서의 응고 인자의 활성화와 연관되어 있도록 보장한다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 융합 단백질은, 링커가, 일단 활성화되면 융합 단백질의 부분인 응고 인자에 의해 절단가능한 융합 단백질이고, 따라서, 융합 단백질의 절단이 응고 사건과 연관되어 있도록 보장한다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 융합 단백질은, 링커가, 융합 단백질의 부분인 응고 인자의 활성에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 자체 활성화되는 프로테아제에 의해 절단가능한 융합 단백질이고, 따라서, 또한 융합 단백질의 절단이 응고 사건과 연관되어 있도록 보장한다.
바람직한 구현예에서, 링커는 FIXa에 의해 및/또는 FVIIa/조직 인자(TF)에 의해 절단가능하다.
특히 바람직한 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 2 및 서열번호 3으로부터 선택되는 서열을 포함한다:
서열번호 2
서열번호 3
대안의 구현예에서, 링커는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 90% 동일하다. 또 다른 구현예에서, 이는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 80% 동일하다. 여전히 또 다른 구현예에서, 이는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 70% 동일하다. 여전히 또 다른 구현예에서, 이는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 60% 동일하다. 추가의 구현예에서, 이는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 50% 동일하다.
바람직하게, 본 발명의 융합 단백질은 서열번호 1에 제시된 서열을 갖는다(도 1 참조). 대안으로, 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 70%의 동일성을 갖는다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 75%의 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 80%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 85%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 90%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 95%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 98%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 99%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다.
본 발명의 목적에 관해서, 융합 단백질이 투여되는 바람직한 대상체는 사람이다. 혈우병 B를 앓고 있는 사람이 특히 바람직하다.
본 발명의 구현예 중 어느 하나에 관해서, 상기 융합 단백질은 약 100 내지 400IU/ml, 바람직하게는 약 100, 200 또는 400IU/ml의 농도로의 투여를 위해 제공되는 것이 바람직하다. 융합 단백질은 또한 약 600IU/ml 또는 1200IU/ml의 농도로의 투여를 위해 제공될 수 있다.
본 발명은 예방적 투여 용법으로 대상체에서의 출혈을 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은,
a) 사람 인자 IX(FIX) 부분, 및
b) 사람 알부민
을 포함하는 약 90-100 IU/kg의 융합 단백질의 용량을 대상체에게 19 내지 23일 마다 1회의 투여 간격으로 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 FIX는 응고에 관여하거나 응고 효소에 의해 활성화되는 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 펩타이드 링커를 통해 사람 알부민 N-말단에 연결되어 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 투여 간격은 21일 마다 1회이다. 상기 용량은 바람직하게 정맥내로 투여된다. 보다 바람직한 구현예에서, 상기 용량은 약 100IU/kg이다.
본 발명의 방법에서, 상기 투여 간격은 약 19 내지 23일마다 1회, 바람직하게는 약 21일마다 1회이다. 대안으로, 투여 간격은 26 내지 30일 마다 1회, 바람직하게는 약 28일 마다 1회(즉, 매월 1회)이다.
일부 구현예에서, 장기 지속적 사람 FIX의 상기 예방적 투여 용법은 연간 20회 미만, 연간 15회 미만, 연간 10회 미만, 연간 9회 미만, 연간 8회 미만, 연간 7회 미만, 연간 6회 미만, 연간 5회 미만, 연간 4회 미만, 또는 연간 3회 미만의 연간 출혈률을 유도할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 장기 지속적 사람 FIX의 상기 예방적 투여 용법은 연간 20회 미만, 가장 바람직하게 연간 3회 미만의 연간 출혈률을 유도한다.
일부 구현예에서, 장기 지속적 사람 FIX의 상기 예방적 투여 용법은 연간 15회 미만, 연간 12회 미만, 연간 10회 미만, 연간 9회 미만, 연간 8회 미만, 연간 7회 미만, 연간 6회 미만, 연간 5회 미만, 연간 4회 미만, 연간 3회 미만, 또는 연간 2회 미만의 연간 자발적 출혈률을 유도할 수 있다.
고도로 바람직한 구현예에서, 장기 지속적 사람 FIX의 상기 예방적 투여 용법은 연간 15회 미만, 가장 바람직하게 연간 2회 미만의 연간 자발적 출혈률을 유도한다.
본 발명의 방법에 관해서, FIX의 혈장 수준은 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 1%의 트로프에서 유지된다. 바람직하게, FIX의 혈장 수준은 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 2 내지 5% , 및 보다 바람직하게는 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 2, 3, 4, 또는 5%의 트로프에서 유지된다. 다른 보다 바람직한 구현예에서, FIX의 혈장 수준은 전체 투여 간격 동안 기준선 초과의 4 내지 15% 사이 또는 5 내지 15% 사이에서 유지된다.
본 발명의 방법에서, 링커는 응고 인자를 활성화시키는 프로테아제에 의해 절단가능하고, 이에 의해 링커의 절단은 응고가 발생하는 위치에서의 응고 인자의 활성화와 연관되어 있도록 보장한다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 융합 단백질은, 링커가, 일단 활성화되면 융합 단백질의 부분인 응고 인자에 의해 절단가능한 융합 단백질이고, 따라서, 융합 단백질의 절단이 응고 사건과 연관되어 있도록 보장한다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 융합 단백질은, 링커가, 융합 단백질의 부분인 응고 인자의 활성에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 자체 활성화되는 프로테아제에 의해 절단가능한 융합 단백질이고, 따라서, 융합 단백질의 절단이 응고 사건과 연관되어 있도록 보장한다.
바람직한 구현예에서, 링커는 FIXa에 의해 및/또는 FVIIa/조직 인자(TF)에 의해 절단가능하다.
특히 바람직한 구현예에서, 상기 링커는 서열번호 2 및 서열번호 3으로부터 선택되는 서열을 포함한다:
서열번호 2
서열번호 3
대안의 구현예에서, 링커는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 90% 동일하다. 또 다른 구현예에서, 이는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 80% 동일하다. 여전히 또 다른 구현예에서, 이는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 70% 동일하다. 여전히 또 다른 구현예에서, 이는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 60% 동일하다. 추가의 구현예에서, 이는 서열번호 2 및 서열번호 3 중 하나와 50% 동일하다.
바람직하게, 본 발명의 방법은 서열번호 1에 제시된 서열을 갖는 융합 단백질을 투여한다(도 1 참조). 대안으로, 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 70%의 동일성을 갖는다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 75%의 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 80%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 85%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 90%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 95%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 98%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다. 융합 단백질의 서열은 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 99%의 퍼센트 동일성을 가질 수 있다.
본 발명의 방법에 관해서, 융합 단백질이 투여되는 바람직한 대상체는 사람이다. 혈우병 B를 앓고 있는 사람이 특히 바람직하다.
본 발명의 임의의 방법에 관해서, 상기 융합 단백질은 바람직하게 약 100 내지 400IU/ml, 바람직하게는 약 100, 200 또는 400IU/ml의 농도로 투여된다. 융합 단백질은 또한 약 600IU/ml 또는 1200IU/ml의 농도로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "예방적 치료"는 대상체의 혈장 중의 인자 IX 활성의 수준을 증가시키기 위한 시간의 경과 과정에서 대상체에게 인자 IX 융합 단백질을 다중 용량으로 투여함을 의미한다. 바람직하게, 증가된 수준은 자발적 출혈의 발생율을 감소시키거나 예측하지 못한 손상의 경우에 출혈을 예방하기에 충분하다. 예방적 치료는 출혈 에피소드, 예를 들어, 온-디맨드 치료하에 기재된 것들을 감소시키거나 예방한다. 예방적 치료는 예를 들어, 상호 환자 가변성을 보충하기 위해, “투여 간격”하에 논의된 바와 같이 고정적일 수 있거나 개별화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 “투여 간격”은 대상체에게 투여되는 다중 투여 간에 걸리는 시간의 양을 이미한다. 키메라 사람 FIX-사람 알부민, 예를 들어, FIX-FP를 사용한 본 발명의 방법에서 투여 간격은 사람 알부민이 없는 인자 IX(즉, 상기 FIX로 이루어진 폴리펩타이드)의 균등한 양 (IU/kg으로)에 대해 요구되는 투여 간격 보다 적어도 약 1.5배 내지 8배 더 길 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 사람 인자 IX-사람 알부민 융합 단백질을 투여하는 경우 투여 간격은 사람 알부민이 없는 상기 사람 인자 IX의 균등한 양에 대해 요구되는 투여 간격 보다 적어도 약 1.5 내지 약 8배 더 길 수 있다. 투여 간격은 알부민이 없는 사람 인자 IX (또는 상기 인자 IX로 이루어진 폴리펩타이드)의 균등한 양에 대해 요구되는 투여 간격 보다 적어도 약 1.5배 내지 8ㅐ 더 길 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 “메디안 용량”은 연구 대상체의 절반이 상기 용량 보다 높은 것을 사용하고 상기 연구 대상체의 절반이 상기 용량 보다 낮은 것을 사용함을 의미한다. “평균 용량(Mean dose)”은 평균 용량 (average dose)을 의미한다 (이는 모든 용량을 더하고 투여 총 수에 의해 나눔에 의해 계산된다). 21일 마다 약 1회, 28일마다 약 1회 또는 매월 1회의 투여 간격에 대하여, “약”은 + 또는 - 2일을 의미한다.
“연간 출혈률”은 1년의 과정 동안 대상체의 출혈 사건의 계산된 총수를 의미한다(출혈 에피소드의 수) / (관심 대상의 관찰된 치료 기간)*365.25). “연간 자발적 출혈률”은 1년의 과정 동안 대상체의 자발적 출혈 사건의 계산된 총수를 의미한다(자발적 출혈 에피소드의 수)/(관심 대상의 관찰된 치료 기간)*365.25).
특정 퍼센트의 “적어도 약의 트로프에서 FIX의 혈장 수준 유지”는 혈장 중 FIX 생물학적 활성이 FIX를 필요로 하는 환자의 특정 투여 용법 동안에 상기 퍼센트 수준 미만으로 하강하지 않음을 의미하고, 여기서, 상기 FIX 생물학적 활성의 100%는 정상 사람 혈장에서 FIX 활성 농도인 1U/ml에 상응하고 상기 FIX 생물학적 활성은 바람직하게 실험에 기재된 바와 같이 확증된 1단계 응고 방법을 사용하여 결정한다.
“트로프”는 FIX를 필요로 하는 환자의 치료 동안에 투여 용법 전반에 걸친 상기 FIX 생물학적 활성의 최저 수준이다. 환자 상호 가변성으로 인해, 트로프 수준은 일반적으로 메디안 값을 언급하고, 이는 연구 대상체의 절반이 보다 높은 트로프 수준을 갖고 연구 대상체의 절반이 보다 낮은 트로프 수준을 가짐을 의미한다. 메디안 값의 사용이 보다 보편적일지라도, PK 데이터로부터의 트로프 수준은 또한 평균 값으로서 계산될 수 있고, 상기 값은 모든 환자들에 대한 값을 더하고 환자들 수에 의해 나누어 결정되었다.
“기준선”은 IU/dL 또는 100 IU/dL 또는 100%인 것으로 정의되는 건강한 사람에서 FIX 활성 %로 우선적으로 표현되는 소정의 환자에서 FIX 활성 수준을 의미한다. 중증 혈우병 B에서, 소정의 환자의 기준선 수준은 제로 또는 거의 제로로 매우 낮은 반면 경미한 혈우병에서 환자의 기준선은 건강한 사람에서 FIX 활성 농도의 1% 초과, 2% 초과 또는 3% 초과 또는 4% 초과 또는 5% 초과와 같이 보다 높을 수 있다. i) 사람 인자 IX (FIX) 부분, 및 ii) 사람 알부민을 포함하는 융합 단백질이 본 발명에 따라 투여되는 경우, 먼저 FIX 활성 농도는 급격히 증가하고 느리게 제거되며, 즉 이것은 개별 기준선 수준으로 복귀한다. 특히 중증 혈우병 B에서는 FIX 활성 농도가 출혈을 예방하기 위해 최소 수준 미만으로 하강하지 않도록 주의해야만 한다. 이러한 최소 수준은 트로프 수준이라고 칭한다. 중증의 혈우병 B 환자에서 기준선이 실제로 제로인 경우 기준선 초과 1%의 트로프 수준은 건강한 사람에서의 FIX 활성 농도의 약 1%의 FIX 활성 농도를 의미한다. 건강한 사람에서의 FIX 활성 농도의 3% FIX 활성의 기준선 수준을 갖는 경미한 혈우병 B 환자에서, 기준선 초과 1%의 트로프 수준은 건강한 사람에서의 FIX 활성 농도의 약 4%의 FIX 활성 농도를 의미한다.
본 발명에서, 투여 간격은 21일 마다 1회 (즉, 19 내지 23일 마다 1회)이다. 가장 바람직한 투여 간격은 3주 (21일)이다. 대안으로, 투여 간격은 26 내지 30일 마다 1회, 바람직하게는 약 28일 마다 1회(즉, 매월 1회)이다.
대안으로, 투여 간격은 약동학적 데이터 또는 대상체에 대한 다른 정보에 기초하여 각각의 대상체에 대해 결정된 개별화된 간격일 수 있다. 개별화된 용량/투여 간격 조합은 선행 단락에서의 고정 간격 용법에 관한 것들과 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 당해 용법은 처음에는 고정된 투여 간격으로 이루어질 수 있고, 이어서, 개별화된 투여 간격으로 변경될 수 있다. 당해 용법은 처음에는 고정된 용량(IU/kg) 및 투여 간격으로 이루어질 수 있고, 이어서, 고정된 용량으로의 개별화된 투여 간격으로 변경될 수 있다. 또한, 당해 용법은 처음에는 고정된 투여 간격 및 용량(IU/kg)으로 이루어질 수 있고, 이어서, 동일한 고정 투여 간격으로의 개별화된 용량으로 변경될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 치료학적 용량은 약 90 내지 110IU/kg, 약 90 내지 95IU/kg, 약 95 내지 100IU/kg, 약 100 내지 105IU/kg, 및 약 105 내지 110IU/kg이다. 사용될 수 있는 다른 치료학적 용량은 110 내지 115 IU/kg, 약 115 내지120 IU/kg, 약 120 내지 125 IU/kg, 약 125 내지 130 IU/kg, 약 130 내지 135 IU/kg, 약 135 내지 140 IU/kg, 약 140 내지 145 IU/kg, 및 약 145 내지 150 IU/kg이다.
본 발명은 약 90 내지 110 IU/kg, 약 90 내지 105 IU/kg, 약 90 내지 100 IU/kg, 약 90 내지 95 IU/kg, 약 95 내지 110 IU/kg, 약 95 내지 105 IU/kg, 약 95 내지 100 IU/kg, 약 100 내지 110 IU/kg, 약 100 내지 105 IU/kg, 약 105 내지 110 IU/kg, 약 90 IU/kg, 약 95 IU/kg, 약 100 IU/kg, 약 105 IU/kg 또는 약 110 IU/kg의 용량을 고려한다. 사용될 수 있는 다른 치료학적 용량은 115 IU/kg, 약 120 IU/kg, 약 125 IU/kg, 약 130 IU/kg, 약 135 IU/kg, 약 140 IU/kg, 약 145 IU/kg, 및 약 150 IU/kg이다. 고도로 바람직한 구현예에서, 상기 용량은 약 100IU/kg, 가장 바람직하게 100IU/kg이다.
바람직한 용량 및 투여 간격은 다음과 같다: 약 3주 마다 1회 약 90-110 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 90-105 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 90-100 IU/kg, 약 3주 마다 1회 90-95 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 95-110 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 95-105 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 95-100 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 100-110 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 100-105 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 105-110 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 90 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 95 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 100 IU/kg, 약 3주 마다 1회 약 105 IU/kg, 및 약 3주 마다 1회 약 110 IU/kg. “약 3주 이상 마다 1회"는 약 19 내지 23일마다 1회 또는 약 20 내지 22일마다 1회, 바람직하게는 약 21일마다 1회를 포함한다. 가장 바람직한 용량 및 투여 간격은 3주 (21일) 마다 100 IU/kg이다. 선행 기술은 3주 투여 간격의 임상적 효능을 기재하지 않았다.
다른 바람직한 용량 및 투여 간격은 다음과 같다: 약 28일 마다 1회 약 90-150 IU/kg , 약 28일 마다 1회 약 90-110 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 90-105 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 90-100 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 90-95 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 95-110 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 95-105 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 95-100 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 100-110 IU/kg , 약 28일 마다 1회 약 100-105 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 105-110 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 110-115 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 115-120 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 120-125 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 125-130 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 130-135 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 135-140 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 140-145 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 145-150 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 90 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 95 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 100 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 105 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 110 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 115 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 120 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 125 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 130 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 135 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 140 IU/kg, 약 28일 마다 1회 약 145 IU/kg, 및 약 28일 마다 1회 약 150 IU/kg.
“약 28일 이상 마다 1회"는 약 26 내지 30일마다 1회 및 약 27 내지 29일마다 1회, 바람직하게는 약 28일마다 1회를 포함한다. 매우 바람직한 용량 및 투여 간격은 28일 (즉 1개월) 마다 100 IU/kg이다.
FIX 활성의 메디안 혈장 수준이 100IU/kg rIX/FP 용량의 투여 21일 후의 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 5%의 트로프를 유지하는 구현예가 본 발명에 포함된다. 100IU/kg rIX-FP 용량이 21일마다 적용되는 경우, FIX 활성의 메디안 혈장 수준이 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 4%의 트로프를 유지하는 구현예가 본 발명에 포함된다. 대안으로, FIX 활성의 혈장 수준은 평균으로서 계산될 수 있다.
FIX 활성의 메디안 혈장 수준이 100IU/kg rIX/FP 용량의 투여 28일 후의 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 5%, 4%, 3% 또는 2%의 트로프를 유지하는 구현예가 본 발명에 포함된다. 100IU/kg rIX-FP 용량이 28일마다 적용되는 경우, FIX 활성의 메디안 혈장 수준이 전체 투여 간격 동안 기준선 초과 적어도 약 1%의 트로프를 유지하는 구현예가 본 발명에 또한 포함된다. 대안으로, FIX 활성의 혈장 수준은 평균으로서 계산될 수 있다.
특히, 본 발명은 FIX 및 사람 알부민을 포함하는 융합 단백질에 대한 예방적 투여 용법을 제공하고, 여기서, 상기 인자 IX (FIX) 부분은 응고에 관여하거나 응고 효소에 의해 활성화되는 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 펩타이드 링커를 통해 사람 알부민에 연결되어 있다.
상기 링커는 FIX의 활성화 전 절단을 가능하게 한다. rFIX-FP 융합 단백질은 사람 알부민으로 인해 FIX의 증가된 반감기를 보여주지만 절단은 출혈 사건 전에 일어나기 때문에, 활성화된 FIX의 반감기는 활성화 전 감소된다.
응고-관련 방식에서 단백질용해 절단은, 본 발명의 의미에서, 적어도 하나의 응고 인자 또는 응고 보조인자(cofactor)의 활성화의 결과로서 발생하는 임의의 단백질용해 절단이다. 응고 인자는 링커 펩타이드의 단백질용해 절단과 거의 병행하여 활성화된다(도 1 참조). 활성화는, 예를 들면, 응고 인자의 단백질용해 절단에 의해 또는 보조인자로의 결합에 의해 발생할 수 있다. 알부민은 출혈 사건이 발생할 때까지 혈중 FIX의 반감기를 증가시키고, 출혈 사건은 동시에 FIX를 활성화시키고 알부민으로부터 FIX를 절단시킨다. 상기 절단은 폴리펩타이드를 알부민에 의해 야기된 임의의 활성-손상 입체 장해로부터 해방시키고, 이에 의해 융합 단백질의 생성을 가능하게 하고, 이는 FIX의 높은 몰 비활성을 유지한다. 이어서, 절단된 FIX는 알부민의 손실로 인하여 혈액으로부터 신속하게 제거된다. 상기 융합 단백질은 이의 절단불가능한 대응물(counterpart)과 비교하여 증가된 몰 비활성 및 개선된 반감기를 나타낸다. 따라서, rIX를 포함하는 절단불가능한 융합 단백질과 비교하여 치료학적 효과를 제공하기 위해 더 적은 rIX-FP가 요구된다.
본 발명에 따른 바람직한 융합 단백질은, 적어도 하나의 응고-관련 검정에서 아미노산 서열 GGGGGGV(서열번호 4)를 갖는 절단불가능한 링커에 의해 연결된 치료학적 융합 단백질의 활성과 비교하여 적어도 25% 증가된, 치료학적 융합 단백질의 몰 비활성, 특히 응고-관련 몰 비활성을 갖는 융합 단백질이다. 가용한 상이한 응고-관련 검정 중 적어도 하나에서, 몰 비활성이 적어도 50%까지 증가된 융합 단백질이 보다 바람직하고, 몰 비활성이 적어도 100%까지 증가된 몰 비활성이 보다 더 바람직하다.
추가의 구현예에서, 링커 펩타이드는 1개 초과의 프로테아제에 대한 절단 부위를 포함한다. 이는, 상이한 프로테아제에 의해 동일한 위치에서 절단될 수 있는 링커 펩타이드에 의해 또는 2개 이상의 상이한 절단 부위를 제공하는 링커 펩타이드에 의해 달성될 수 있다. 치료학적 융합 단백질이 단백질용해 절단에 의해 활성화되어 효소적 활성을 달성해야만 하는 유리한 환경 및 상이한 프로테아제들이 이러한 활성화 단계에 기여할 수 있는 유리한 환경이 존재할 수 있다. FIX의 활성화는 FXIa에 의해 또는 FVIIa/조직 인자(TF)에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 링커는 FIXa에 의해 및/또는 FVIIa/조직 인자(TF)에 의해 절단가능하다.
서열번호 1에 제시된 서열을 갖는 rIX-FP(재조합 사람 FIX-사람 알부민 융합 단백질)는 rFIX (예를 들어, Benefix®)와 비교하여 5.3배 긴 반감기(t1/2), 7배 감소된 CL, 및 7배 큰 AUC에 의해 나타난 바와 같이 혈장 중 연장된 순환을 갖는다. 또한, rIX-FP의 약동학 파라미터와 AlprolixTM FDA 처방 정보에서 FIX-Fc의 상응하는 약동학 데이터를 비교할때, rIX-FP는 rIX-Fc(ALPROLIX™)와 대비하여 약 3.8배 더 높은 AUC0-inf, 약 3.7배 감소된 CL/BW, 약 26% 더 높은 회복 증분, 약 3.2배 더 낮은 용적 분포, 및 약 19%까지 증가된 평균 약물 체류 시간을 갖는다.
예방은 예상되는 출혈을 예방하기 위한 인자 농축물의 정맥내 주사에 의한 치료이다. 1IU/dl 초과(>1%)의 응고 인자 수준을 갖는 중간 정도의 혈우병 환자들이 자발적 출혈을 거의 경험하지 않고 훨씬 더 우수한 관절 기능의 보존을 갖는다는 관찰로부터 예방이 고안되었다. 따라서, 출혈 및 관절 파괴를 예방하기 위한 1% 초과로 유지되는 FIX 활성을 사용한 예방은 정상 골격근 기능을 보존하기 위한 치료요법의 목표여야만 한다(GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF HEMOPHILIA, 2nd edition, Prepared by the Treatment Guidelines Working Group, on behalf of the World Federation of Hemophilia (WFH)). 단일 용량의 rIX-FP는 14일 동안 그리고 그 이후에 FIX 활성을 1% 초과로 유지할 수 있다.
감소된 빈도의 주사는 감염의 위험, 환자의 불편감, 및 요구되는 의사 방문 횟수를 감소시킨다. 이들 이점은 환자 순응(compliance)에 긍정적인 영향을 미칠 것이고, 따라서, 혈우병에 대한 예방적 치료요법의 유효성에 긍정적인 영향을 미칠 것이다.
사람 FIX
비타민 K-의존적 폴리펩타이드 그룹 중 한 구성원인 사람 FIX는 57kDa의 분자량을 갖는 단일-쇄 당단백질이고, 이는 간 세포에 의해 415개 아미노산의 불활성 자이모겐으로서 혈류에 분비된다. 이것은 폴리펩타이드의 N-말단 Gla-도메인에 위치된 12개 g-카복시-글루탐산 잔기를 함유한다. Gla 잔기들은 이들의 생합성을 위해 비타민 K를 필요로 한다. Gla 도메인에 따르면, 활성화 펩타이드 및 트립신형 세린 프로테아제 도메인인 2개의 상피 성장 인자 도메인이 존재한다. FIX의 추가의 해독 후 변형은 하이드록실화(Asp 64), N-형(Asn157 및 Asn167) 및 O-형 글리코실화(Ser53, Ser61, Thr159, Thr169, 및 Thr172), 황산화(Tyr155), 및 인산화(Ser158)를 포함한다.
FIX는, 1개의 디설파이드 브릿지에 의해 함께 고정되어 있는 N-말단 경쇄(18kDa) 및 C-말단 중쇄(28kDa)인 2개의 폴리펩타이드 쇄의 형성을 유도하는 Arg145-Ala146 및 Arg180-Val181에서의 활성화 펩타이드의 단백질용해에 의해 이의 활성형, 인자 IXa로 전환된다. 인자 IX의 활성화 절단은 예를 들면, 인자 XIa 또는 인자 VIIa/TF에 의해 시험관내 달성될 수 있다. 인자 IX는 사람 혈장 내에 5 내지 10㎍/ml의 농도로 존재한다. 사람에서의 인자 IX의 최종 혈장 반감기는 약 15 내지 18시간인 것으로 밝혀졌다(문헌참조: White GC et al. 1997. Recombinant Factor IX. Thromb Haemost. 78: 261-265; Ewenstein BM et al. 2002. Pharmacokinetic analysis of plasma-derived and recombinant F IX concentrates in previously treated patients with moderate or severe hemophilia B. Transfusion 42:190-197).
반감기 증진 알부민 용어 "사람 혈청 알부민"(HSA) 및 "사람 알부민"(HA)은 본 출원에서 상호교환적으로 사용된다. “알부민" 및 "혈청 알부민"이라는 용어가 더 광의적이고, 사람 혈청 알부민(및 그의 단편들 및 변이체들) 뿐만 아니라 다른 종들의 알부민(및 그의 단편들 및 변이체들)을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은 "알부민"은 알부민의 하나 이상의 기능적 활성(예를 들면, 생물학적 활성)을 갖는, 알부민 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열, 또는 알부민 단편 또는 변이체를 총괄하여 지칭한다. 특히, "알부민"은 사람 알부민 또는 이의 단편, 구체적으로 사람 알부민의 성숙형을 나타낸다. 예를 들면, 알부민은 전문이 본원에 참조로 인용되는 US2008260755A1에 기술된 바와 같은 서열 또는 이의 변이체를 가질 수 있다. 알부민 융합 단백질의 알부민 부분은 전장의 HA 서열을 포함할 수 있거나, 치료학적 활성을 안정화하거나 연장시킬 수 있는 이의 하나 이상의 단편을 포함할 수 있다. 이러한 단편은 10개 이상의 아미노산 길이일 수 있거나, HA 서열로부터 약 15, 20, 25, 30, 50 또는 그 이상의 연속하는 아미노산을 포함할 수 있거나, HA의 특정 도메인의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다.
본 발명의 융합 단백질의 사람 알부민 부분은 천연의 또는 인공의 정상 HA의 변이체일 수 있다. 본 발명의 융합 단백질의 치료학적 폴리펩타이드 부분은 또한 본원에 기술되는 상응하는 치료학적 폴리펩타이드의 변이체일 수 있다. 용어 "변이체"는 보존적 또는 비-보존적, 천연 또는 인공의 삽입, 결실, 및 치환을 포함하고, 여기서, 이러한 변화는 전문이 본원에 참조로 인용되는 US2008260755A1에 기재된 바와 같은 치료학적 폴리펩타이드의 치료학적 활성을 부여하는 활성 부위 또는 활성 도메인을 실질적으로 변경시키지 않는다.
본 발명은 구체적으로, 응고 인자 또는 이의 단편 또는 변이체를, 개재되는 절단가능한 펩타이드 링커가 치료학적 폴리펩타이드와 사람 알부민 사이에 도입되도록 사람 알부민의 N-말단에 연결하는 것을 포함하는 융합 단백질에 관한 것이고, 이는 형성된 융합 단백질이 사람 알부민에 연결되지 않은 응고 인자와 비교하여 증가된 생체내 반감기를 갖도록 하고, 상기 융합 단백질이, 가용한 상이한 응고-관련 검정 중 적어도 하나에서 절단불가능한 링커를 갖는 상응하는 융합 단백질과 비교하여 적어도 25% 더 높은 몰 비활성을 갖도록 한다.
상기 정의 내에서의 "인자 IX"는 임의의 천연 다형성(polymorphism)을 포함하는 천연 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 또한, 이는, 약간 변형된 아미노산 서열, 예를 들면, 말단 아미노산 결실 또는 부가를 포함하는 변형된 N-말단 또는 C-말단 엔드(end)를 갖는 폴리펩타이드가 실질적으로 각각의 치료학적 폴리펩타이드의 활성을 유지하는 한 이들 폴리펩타이드를 포함한다. 포함된 변이체는 야생형 서열과 하나 이상의 아미노산 잔기가 상이하다. 이러한 차이의 예로는 하나 이상의 아미노산 잔기(예를 들면, 바람직하게는 1 내지 30개 아미노산 잔기)에 의한 N- 및/또는 C-말단의 절단, 또는 N- 및/또는 C-말단으로의 하나 이상의 추가의 잔기의 부가, 및 보존적 아미노산 치환, 즉, 유사한 특성을 갖는 아미노산, 예를 들면, (1) 소형 아미노산, (2) 산성 아미노산, (3) 극성 아미노산, (4) 염기성 아미노산, (5) 소수성 아미노산, 및 (6) 방향족 아미노산의 그룹 내에서 수행되는 치환이 포함될 수 있다. 이러한 보존적 치환의 예는 하기 표에 나타낸다.
일반적으로 말단 반감기 또는 β-반감기로서 결정되는 본 발명의 융합 단백질의 생체내 반감기는 일반적으로 비-융합된 폴리펩타이드의 생체내 반감기 보다 적어도 약 25%, 바람직하게 적어도 약 50%, 및 보다 바람직하게 100% 초과로 보다 높다.
본 발명의 융합 단백질은 절단가능한 링커가 없는 상응하는 융합 단백질과 비교하여 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 100% 증가된 몰 비활성을 갖는다.
이와 관련하여 몰 비활성 (또는 특히 본원에서 고려된 바와 같은 응고 관련 몰 비활성) 은 관심 대상의 치료학적 폴리펩타이드 또는 치료학적 융합 단백질의 몰 (mole) (또는 예를 들어, 나노몰(nmole))로 표현되는 활성으로서 정의된다. 몰 비활성의 계산은 연구되는 폴리펩타이드들의 상이한 분자량 또는 광학 밀도에 의해 영향을 받지 않는 상이한 작제물들의 활성의 직접적인 비교를 가능하게 한다. 몰 비활성은 FIX 및 FIX-FP 융합 단백질에 대해 하기 표 2에 예시된 바와 같이 계산할 수 있다.
응고 관련 몰 비활성을 결정하기 위해, 응고 프로세스와 관련된 효소적 또는 보조인자 활성을 결정하는 임의의 검정이 사용될 수 있다.
따라서, "응고-관련 검정"은 본 발명의 의미에서, 응고 프로세스에서 관련되어 있거나 내인적 또는 외인적 응고 캐스케이드가 활성화되었는지를 측정할 수 있는 효소적 또는 보조인자 활성을 측정하는 임의의 검정이다. 따라서 "응고-관련" 검정은 aPTT, PT 또는 트롬빈 생성 검정과 같은 직접적인 응고 검정일 수 있다. 그러나, 예를 들면, 특정 응고 인자들에 대해 적용되는 발색 검정과 같은 다른 검정도 포함된다. 이러한 검정 또는 상응하는 시약에 관한 예는 상응하는 응고 인자 결핍 혈장(Dade Behring)으로의 Pathromtin® SL(aPTT 검정, Dade Behring) 또는 Thromborel® S(프로트롬빈 시간 검정, Dade Behring), 예를 들면, 응고 인자 결핍 혈장을 이용한 트롬빈 생성 검정 키트(Technoclone, Thrombinoscope), Biophen 인자 IX(Hyphen BioMed), Staclot® FVIIa-rTF(Roche Diagnostics GmbH), 또는 Coatest® 인자 VIII:C/4(Chromogenix) 등과 같은 발색성 검정이다.
본 발명의 목적을 위해, 상기 검정 또는 등가의 응고-관련 검정 중 어느 하나에서의 증가는 몰 비활성의 증가를 나타내는 것으로 간주된다. 예를 들면, 25% 증가는 상기 또는 등가의 검정 중 어느 하나에서의 25% 증가를 나타낸다.
FIX의 경우, 응고 활성의 측정을 위해 aPTT 검정이 흔히 사용된다. 그러나, FIX에 대한 몰 비활성을 측정하기 위해 다른 응고-관련 검정 또는 검정 원칙을 적용할 수 있다.
비-활성화된 응고 인자를 위해서 높은 생체내 회복 및 긴 반감기를 갖는 것이 바람직하지만, 혈전성 위험을 회피하기 위해서 응고 인자의 활성화 또는 이의 보조인자의 활성화 후에 응고 인자의 반감기를 제한하는 것이 유리하다. 따라서, 응고 프로세스가 개시된 후에, 활성 응고 인자의 반감기는 다시 감소되어야만 한다. 이는 응고-관련 방식으로 불활성화를 증진시킴으로써 또는 응고 인자의 제거에 의해서 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 불활성화는 예를 들면, 응고 인자와 상응하는 응고 인자의 억제제의 복합체 형성에 의해 또는 예를 들면, FVIII 및 FV의 경우에 공지되어 있는 추가의 단백질용해 절단에 의해 야기될 수 있는 치료학적 폴리펩타이드의 활성의 감소를 의미한다.
활성화된 치료학적 융합 단백질의 불활성화 속도는, 예를 들면, 억제제를 이용한 반응에 의해 또는 단백질용해 불활성화에 의해 활성이 감소하는 속도로서 정의된다. 불활성화 속도는 시간 경과에 따라 활성화된 응고 인자의 억제제의 생리학적 양의 존재 하에 이러한 응고 인자의 몰 비활성에 따라 측정될 수 있다.
대안으로, 불활성화 속도는 활성화된 생성물의 동물로의 투여에 이어서 활성 및 항원 검정을 사용하는 적당한 시간표의 시험 후 결정될 수 있다.
활성화된 치료학적 융합 단백질의 제거 속도는 폴리펩타이드가 사람 또는 동물의 순환계로부터 제거되는 속도로서 정의된다. 제거 속도는 정맥내 투여 후 활성화된 치료학적 융합 단백질의 약동학을 측정함으로써 결정될 수 있다. 항원 검정을 이용하여, 순환계로부터의 직접적인 제거에 의한 제거가 측정될 수 있다. 추가의 활성 검정을 사용하여, 특정 제거 및 불활성화 속도가 결정될 수 있다.
본 발명에 따라, FIX는 응고에 관여하거나 응고 효소에 의해 활성화되는 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 링커를 통해 사람 알부민의 N-말단에 커플링된다. 링커는 비-면역원성이어야 하고 프로테아제에 의한 절단을 가능하게 하기 위해 충분히 유연해야만 한다.
절단가능한 링커는 바람직하게 하기로부터 유래된 서열을 포함한다:
a) 치료학적 폴리펩타이드의 활성화 동안 단백질용해로 절단되는 단백질용해 절단 부위를 포함하는 경우에 자체 투여되는 치료학적 폴리펩타이드,
b) 이러한 치료학적 폴리펩타이드의 기질 폴리펩타이드, 또는
c) 치료학적 폴리펩타이드의 직접적이거나 간접적인 관여에 의해 활성화되거나 형성되는 프로테아제에 의해 절단되는 기질 폴리펩타이드.
보다 바람직한 구현예에서 링커 영역은 적용되는 치료학적 폴리펩타이드의 서열을 포함하고, 이는 발현된 융합 단백질의 신생 항원 특성의 위험의 감소를 초래해야만 한다.
링커 서열은 FIX의 활성화 영역의 서열로부터, FX 또는 FVII와 같은 FIX의 임의의 기질의 절단 영역으로부터, 또는 활성화 FIXa가 관여되는 프로테아제에 의해 절단되는 임의의 기질 폴리펩타이드의 절단 영역으로부터 유도된다.
매우 바람직한 구현예에서, 링커 펩타이드는 FIX 자체로부터 유래된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 링커 펩타이드는 FX 또는 FVII로부터 유래된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 링커 서열은 FIX의 2개의 생리학적으로 관련된 활성화제인 FIXa 또는 FVIIa/TF에 의해 절단될 수 있는 2개의 절단 서열을 포함한다.
기술된 링커의 변이체 및 단편도 기술된 링커가 링커를 절단시키는 프로테아제 또는 프로테아제들에 의해 여전히 절단될 수 있는 한 본 발명에 포함된다. 용어 "변이체"는 보존적 또는 비-보존적인 삽입, 결실 및 치환을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여 방식
본 발명의 융합 단백질은 투여에 적합한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 본원에 참조로서 인용되는 당해 분야의 표준 참조 텍스트인 가장 최근의 문헌(Remington’s Pharmaceutical Sciences)의 출판물에 기재되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예로는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 5% 사람 혈청 알부민이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 리포좀 및 비-수성 비히클, 예를 들면, 고정유(fixed oil)도 사용될 수 있다. 약제학적 활성물질에 대한 상기 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 종래 매질 또는 제제가 활성 화합물에 적합하지 않은 경우를 제외하고는 상기 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물은 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 해당 의도한 투여 경로와 양립가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예컨대, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 경피 또는 피하용으로 사용되는 용액 또는 현탁액에 대해, 본 발명은 하기의 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들면, 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들면, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 중아황산 나트륨; 킬레이트제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 등장성 조정제, 예를 들면, 염화 나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기; 예를 들면, 수산화 나트륨의 염산으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 다용량 바이알 중에 봉입될 수 있다. 정맥내 주사로서의 투여는 바람직한 투여 경로이다.
주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체로는 생리 염수, 정균수, 크레모포어 EL™(Cremophor EL™)(바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 상기 조성물은 멸균되어야만 하고, 용이한 주사 능력이 존재하는 정도로 유동성이어야만 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하며, 미생물, 예컨대, 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해서 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의하여, 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살 등에 의하여 달성될 수 있다. 대부분의 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 흡수 지연은 해당 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함하여 유발될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은, 적절한 용매에 필요에 따라 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 조합물과 함께 활성 화합물(예를 들면, rIX-FP)을 요구되는 양으로 포함시키고, 이어서, 멸균 여과함으로써 조제할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분에서 필요한 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사가능한 용액의 조제를 위한 멸균 분말의 경우, 조제 방법은 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
주사용 제형은 인자 IX(FIX) 융합 단백질(예를 들면, rFIX-FP)을 치료학적 유효량으로 함유할 수 있고, 이 양은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특히, 인자 IX(FIX) 융합 단백질(예를 들면, rFIX-FP)은 약 100 내지 400IU/ml의 농도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 약 100, 200 또는 400 IU/ml의 농도로 투여를 위해 제공될 수 있다. 융합 단백질은 600 IU/ml 및 1200 IU/ml과 같이 보다 높은 농도로 투여를 위해 제공될 수 있다.
제형(dosage)의 용이한 투여 및 균일성을 위해 주사용 조성물과 같은 약제학적 조성물을 용량 유닛 형태(dosage unit form)로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 제형은 치료될 대상체를 위한 단일 용량으로 맞춰진 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 용량 유닛 형태에 대한 상세한 사항들은 활성 성분의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과에 따르며, 이에 직접적으로 좌우된다.
약제학적 조성물은 투여에 대한 사용설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서 중에 포함될 수 있다.
[도면의 간단한설명]
도 1: 성숙 rIX-FP의 아미노산 서열 (서열번호 1). FIX은 aa 1-416에 나타내고, 링커 서열은 볼드체 및 밑줄 그어져 있고(aa 416-433), 알부민 서열은 aa 434-1018에 나타낸다.
본 발명의 하기에 상세하게 설명되고, 본 발명은 설명의 목적을 위해 본원에 포함되고 본 발명의 한정하는 것을 의도하지 않는 하기 실시예에 대한 참조에 의해 보다 명확하게 이해될 것이다. 모든 특허 및 공개는 본원에 인용에 의해 명확히 포함된다.
실시예
실시예 1 - 혈우병 B를 갖는 대상체에서 재조합 응고 인자 IX 알부민 융합 단백질 (rIX-FP)을 사용한 21-일 예방 투여 용법의 연구
본 연구는 상기 투여 간격의 안전성 및 약동학 (PK)를 평가하는 것 뿐만 아니라 출혈 에피소드를 예방하기 위해 rIX-FP (재조합 사람 FIX-사람 알부민 융합 단백질)를 투여하기 위한 21-일 예방적 용법의 효능을 평가하는 것을 목적으로 한다.
rIX-FP 50-75 IU/kg을 사용한 14-일 예방적 용법은 2.13의 ABR (메디안 0.92, Q1:Q3: 0, 3.19) 및 1.19의 AsBR 값(메디안 0, Q1:Q3: 0, 1.58) (490일의 평균 지속 기간을 갖는 n=48)을 유도하는 혈우병 B 환자에서 출혈 에피소드를 예방하는데 효과적이었다. 본 연구에서, 100 IU/kg rIX-FP를 사용한 21일의 투여 간격이 이들 혈우병 환자에서 출혈 에피소드를 예방하는데 효과적인지에 대해 조사하였다.
환자
모든 환자는 선천적 인자 IX (FIX) 결핍 (혈우병 B)을 가졌다. rIX-FP(48명의 환자들)의 14-일 용법을 이전에 받은 11명의 환자는 21-일 용법으로 전환하였다. 대상체에 21일 마다 100 IU/kg의 rIX-FP 예방적 치료를 정맥내로 적용하였다. 14-일 용법하에, 이들 환자들은 0.47의 ABR 값 (메디안: 0, Q1:Q3, 0,1) 및 0.18의 AsBR 값(메디안: 0, Q1:Q3: 0,0)을 가졌고 295일 동안 14일 용법을 사용하여 치료받았다. 연구의 활성 치료 기간 동안에 일어났던 모든 출혈 사건은 rIX-FP를 사용하여 치료하였다. 모든 환자들은 출혈 사건의 통상적인 예방 및 치료 둘다에 대해 rIX-FP 치료를 둘다 자가 적용하였고 치료 및 출혈 사건은 전자 일기로 대상체가 기록하였다.
시험 목적 및 평가변수
연구의 1차 목적은 riX-FP으로 치료받은 출혈의 예방과 관련하여 rIX-FP를 사용한 21-일 통상의 예방 투여 용법의 임상적 반응을 평가하는 것이다.
분석 방법
FIX 활성은 확증된 1-단계 응고 방법(one-stage clotting method)을 사용하여 측정하였다. 간략하게, 시험 샘플은 동일양의 FIX 고갈된 혈장과 혼합하고 활성화제 시약으로서 파트롬틴 SL (Siemens Healthcare Diagnostics, Marburg)을 사용한 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)의 시험관내 결정에 의해 시험하였고, rIX-FP 활성 결정은 베링 (Behring) 응고 시스템 (BCS)를 사용하여 수행하였다. 그 결과는 제조업자에 의해 FIX에 대한 WHO 기준(International Blood Coagulation Factors II,VII, IX, X, Human, Plasma)에 대해 캘리브레이션된 표준 사람 혈장(SHPL)로부터 제조된 표준 곡선을 이용하여 해석하였고, 그 결과는 표준(norm)의 퍼센트 또는 국제 단위로 보고된다.
억제제는 사람 시트레이트화된 혈장에서 aPTT의 시험관내 결정을 기준으로 하는 응고 검정인 니메겐 변형 (Nijmegen modification)에 따른 베테스다 방법 (Bethesda method)에 따라 적정하였다. ≥ 0.6 베데스다 단위(BU) 이상의 결과는 양성 결과로서 정의되었다.
rIX-FP에 대한 FIX 활성, FIX 항원, 억제제 및 항체의 분석을 CSL Behring(Marburg, Germany)의 중앙 실험실에서 수행하였다.
효능
출혈 사건의 치료를 위한 rIX-FP의 효능을 측정하기 위해 지혈을 달성하기 위한 주입의 수를 표로 작성하였다. 또한, 연구자들은 4 포인트 스케일(four-point scale)에 대한 출혈 사건의 치료 효능을 평가하였고, 이는 대상체에 의해 고려된 주입의 횟수 뿐만 아니라 치료 후 대상체-보고된 통증 완화도 고려하였다.
21-일 용법에 대한 연간 자발적 출혈률은 치료 기간 동안에 치료를 요구하는 자발적 출혈의 횟수에 의해 계산되었고 치료는 적어도 12주에 완료하였다.
약품
rIX-FP는 CHO 세포에서 합성되는 대략 125,000Da의 분자량을 갖는 단일쇄 당단백질이다. 제조 및 제형화는 동물 또는 사람 기원으로부터의 부형제의 부가를 포함하지 않는다(문헌참조: Metzner HJ, Weimer T, Kronthaler U, et al. Genetic fusion to albumin improves the pharmacokinetic properties of Factor IX. Thrombosis and Haemostasis 2009; 102: 634-44).
rIX-FP는 FIX 활성화에 관여하는 내인성 FIX 서열로부터 유도된 짧은 절단가능한 링커에 의해 재조합 사람 응고 FIX를 재조합 사람 알부민과 연결시키는 고도로 정제된 재조합 융합 단백질이다. 상기 링커는 동일한 효소, 예를 들어, 혈액 응고 프로세스 동안에 FIX를 활성화시키는 응고 인자 XIa 또는 인자 VIIa/조직 인자에 의해 융합 단백질로부터 절단되어 알부민 모이어티가 제거된다. rIX-FP는 500 및 1000 IU/바이알의 단일-용도 바이알에서 IV 주사용으로 의도된 동결된 멸균 제형으로서 공급하고 주사를 위해 2.5mL 멸균수로 재구성하였다.
결과
용량
모든 대상체에게 429일의 평균 지속 기간 동안 21일 마다 rIX-FP의 정맥내 100IU/kg 예방 용량을 투여하였다(표 3 참조). 이것은 rIX-FP가 7, 10 및 14일의 투여 간격으로 투여되는 시간 길이와 유사하다. 또한 표 3에는 7-일, 10-일 및 14-일 용법 연구를 위해 rIX-FP 투여의 평균 지속 기간을 나타낸다.
효능
21-일 프로토콜은 매우 낮은 평균 AsBR 및 평균 ABR 값을 유도하였다. ABR은 1.1 (메디안: 0, Q1:Q3: 0, 2.1)이었고 AsBR은 0.53 (메디안: 0, Q1:Q3: 0,0)이었다 (14-일에서 21일로 전환된 하나의 대상체는 8주 미만의 지속 기간을 가졌고, 출혈률은 계산을 위해 사용되지 않았다). 결과는 표 4에 나타낸다.
21일 마다 rIX-FP를 투여 받은 환자들 간의 출혈률의 변화는 표 5에 나타낸다. 3명의 환자들만이 2 초과의 ABR을 가졌고 1명의 환자만이 1 초과의 AsBR을 가졌다. 대상체 0020에 대해 보다 높은 출혈률을 제외하고는, 상기 결과는 고도로 일치하여 21-일 투여 프로토콜 상에서 환자에 대해 극히 낮은 출혈률을 입증한다.
2017년 3월 말에 데이터컷을 기준으로 하여 업데이트된 결과
83명의 환자들은 전반적인 연구에 돌입했다.
연장 연구 개시에서, PTPs ≥12세는 7-일 (n=19), 10-일 (n=13) 또는 14-일 (n=27) 투여 간격으로 있다. PTPs <12세는 7-일 (n=18), 10-일 (n=2) 또는 14-일 (n=4) 투여 간격으로 있다.
데이터컷에서, PTPs ≥12세의 79%는 10 (n=12), 14 (n=26) 또는 21 일 (n=9)의 투여 간격을 가졌다.
11 PTPs ≥18세는 연구 동안에 21-일 용법으로 전환시켰고, 이중 2개는 14일로 다시 전환시켜 출혈 빈도를 감소시켰다.
데이터컷에서, PTPs <12세의 25%는 10 (n=1) 또는 14일의 투여 간격을 가졌고; 2명의 환자들은 14-일 용법으로 부터 다시 10- (n=1) 또는 7-일 (n=1) 용법으로 전환시키고 2명의 환자들은 10-일 용법으로부터 7-일 용법으로 전환시켜 보다 낮은 출혈률을 유지하였다.
ABR 및 AsBR은 각각의 투여 용법에 대해 계산하였고; 상기 분석은 연장 연구 동안에 임의의 시점에서 각각의 용법을 받은 환자의 총수를 포함한다(표 7).
논의
본 연구는 이것이 혈우병 B 환자에서 출혈 에피소드를 예방하는데 매우 효과적이기 때문에 출혈 에피소드를 예방하기 위한 21-일 투여 간격의 용도를 처음으로 지지한다. 출혈률은 특히 긴 투여 간격을 고려할때 극히 낮았다. rIX-FP의 정맥내 투여 불편함으로 인해, 보다 긴 투여 간격은 환자에 대해 유리하고 보다 간편하다. 이것은 환자 순응도를 증가시키고 혈우병 B 환자에서 출혈사건의 보다 양호한 제어를 유도한다.
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<222> (434)..(1018)
<400> 1
Tyr Asn Ser Gly Lys Leu Glu Glu Phe Val Gln Gly Asn Leu Glu Arg
1 5 10 15
Glu Cys Met Glu Glu Lys Cys Ser Phe Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe
20 25 30
Glu Asn Thr Glu Arg Thr Thr Glu Phe Trp Lys Gln Tyr Val Asp Gly
35 40 45
Asp Gln Cys Glu Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys Lys Asp
50 55 60
Asp Ile Asn Ser Tyr Glu Cys Trp Cys Pro Phe Gly Phe Glu Gly Lys
65 70 75 80
Asn Cys Glu Leu Asp Val Thr Cys Asn Ile Lys Asn Gly Arg Cys Glu
85 90 95
Gln Phe Cys Lys Asn Ser Ala Asp Asn Lys Val Val Cys Ser Cys Thr
100 105 110
Glu Gly Tyr Arg Leu Ala Glu Asn Gln Lys Ser Cys Glu Pro Ala Val
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Thr Gly Val Lys Ile Thr Val Val Ala Gly Glu His Asn Ile Glu Glu
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Thr Glu His Thr Glu Gln Lys Arg Asn Val Ile Arg Ile Ile Pro His
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Leu Glu Leu Asp Glu Pro Leu Val Leu Asn Ser Tyr Val Thr Pro Ile
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Gly Tyr Val Ser Gly Trp Gly Arg Val Phe His Lys Gly Arg Ser Ala
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Val Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly
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<400> 4
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Val
1 5
Claims (34)
- 혈우병 B를 앓고 있는 사람 대상체에서 예방적 투여 용법으로 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은,
a) 사람 인자 IX(FIX), 및
b) 사람 알부민
을 포함하는 융합 단백질을 포함하고, 상기 FIX는 응고에 관여하거나 응고 효소에 의해 활성화된 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 펩타이드 링커를 통해 사람 알부민의 N-말단에 연결되어 있고, 상기 융합 단백질은 21일 마다 1회의 투여 간격 동안 약 90-110 IU/kg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 용량이 정맥내로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용량이 약 100IU/kg인, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 연간 출혈률이 연간 20회 미만인, 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 연간 출혈률이 연간 3회 미만인, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 연간 자발적 출혈률이 연간 15회 미만인, 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 연간 자발적 출혈률이 연간 2회 미만인, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 FIX의 혈장 수준이 전체 투여 간격 동안 기준선 초과, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 또는 5 내지 15%의 트로프(trough)를 유지하는, 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 FIX의 혈장 수준이 전체 투여 간격 동안 기준선 초과, 적어도 약 2 내지 4%의 트로프를 유지하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 링커가 FIXa에 의해 및/또는 FVIIa/조직 인자 (TF)에 의해 절단될 수 있는, 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 링커가 서열번호 2 및 서열번호 3으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 융합 단백질의 서열이 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 70%의 동일성을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 융합 단백질의 서열이 서열번호 1에 제시된 서열을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 융합 단백질이 약 100 내지 400 IU/ml의 농도로 투여하기 위해 제공되는, 약제학적 조성물.
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