JP2017513831A - 出血の予防および処置のための半減期延長型(half−life extended)第fviia因子タンパク質、ならびに、その投与レジメン - Google Patents
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Abstract
本発明は、出血の予防的および「オンデマンド」処置のための、および先天性または後天性出血障害を有する患者における手術中または後の出血エピソードを予防するための半減期延長型第VIIa因子(FVIIa)での投与レジメンに関する。本発明は、大出血の状況における、すなわち、外傷または手術による出血障害を有さない患者における失血を処置するまたは予防するための半減期延長型FVIIaの使用にさらに関する。本発明の別の態様は、後天性血友病の処置である。
Description
関連出願データ
本出願は、2014年4月11日に出願された米国特許出願第61/978218号からの、2014年5月9日に出願された欧州特許出願第14167612.2号からのおよび2014年5月15日に出願された欧州特許出願第14168389.6号からの優先権を主張する。全ての出願の全内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
本出願は、2014年4月11日に出願された米国特許出願第61/978218号からの、2014年5月9日に出願された欧州特許出願第14167612.2号からのおよび2014年5月15日に出願された欧州特許出願第14168389.6号からの優先権を主張する。全ての出願の全内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
配列表
本出願は、電子的形態の配列表と共に出願される。配列表の全内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
本出願は、電子的形態の配列表と共に出願される。配列表の全内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
本発明は、出血の予防的および「オンデマンド」処置のための、および先天性または後天性出血障害を有する患者における手術中または後の出血エピソードを予防するための半減期延長型第VIIa因子(FVIIa)での投与レジメンに関する。本発明は、大出血の状況における、すなわち、外傷または手術による出血障害を有さない患者における失血を処置するまたは予防するための半減期延長型FVIIaの使用にさらに関する。本発明の別の態様は、後天性血友病の処置である。
血友病Aは、遺伝性凝固障害である。血友病Aは血液凝固第VIII因子の染色体X連鎖性欠損症から生じることから、ほとんど排他的に男性に影響をおよぼし、その発生率は10,000個体あたり1〜2個体である。X染色体欠損は、女性の保因者によって伝染され、彼女ら自身は臨床的に症候性ではない。血友病Aの臨床症状は、出血傾向の増加である。第VIII因子濃縮製剤での補充療法が導入される前、重度の血友病を有する人の平均寿命は、20歳未満であった。血漿から産出された第VIII因子の濃縮製剤や後に第VIII因子の組換え型を使用することにより、血友病患者の状況が相当に改善され、平均寿命が大きく延ばされ、患者の大部分がほぼ普通の生活を送れるとの見込みが得られた。血友病Aの1/5の蔓延率である血友病Bは、非機能性第IX因子またはこの因子の欠損によって引き起こされ、血漿からの第IX因子濃縮製剤または第IX因子の組換え型で処置される。
血友病の療法の目標は、大出血を処置するかまたは予防し、それによって、身体障害性関節および組織損傷を減少させ、クオリティオブライフ(QoL)を改善することである。血友病Aと血友病Bの両方において、疾患を処置することにおける最も重大な医学的問題は、補充因子に対する阻害同種抗体の産出である。全ての血友病A患者の最大30%が第VIII因子に対する阻害抗体を発達する。免疫寛容導入療法への感受性がより低く、FIXに結合した場合、アレルギー反応をトリガーする潜在性がより高いので、第IX因子に対する阻害抗体は程度はより少ないが、より重度の結果をもたらす。FVIIIまたはFIXに対する阻害抗体(特に高力価インヒビター)を発達した血友病A(FVIII欠損症)または血友病B(FIX欠損症)を有する患者(インヒビター保有先天性血友病(Congenital Hemophilia with Inhibitors)、CHwI)の処置は、第VIII因子またはIXでの通常の補充が効果的ではないため、困難である。
第VIII因子もしくはFIX活性または機能を阻害する自己抗体の形成につながる第VIII因子または第IX因子への別の免疫反応は、それぞれ、後天性血友病Aまたは後天性血友病Bと称される。この状態は、通常、第VIII因子または第IX因子におけるいかなる欠損症も有さない患者において生じる。後天性血友病は、人口百万人あたりの年間発生率が0.2〜1.0であるまれな状態である。症例の大部分は第VIII因子に対する自己抗体が原因であり、後天性血友病Bの症例の報告はわずかである。自己抗体は、主に、凝固因子に結合し、それらの活性化または機能を部分的または完全に中和するまたはそれらのクリアランスを促進するIgG4抗体である。これは、高比率の冒された患者において重篤な大出血をもたらす。出血の共通部位は、関節および筋肉に主に出血する遺伝性血友病を有する患者とは対照的に、皮膚、粘膜、筋肉および後腹膜である。CHwIと同様に、後天性血友病を活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤または組換え活性化第VII因子(NovoSeven(登録商標),Novo Nordisk)で処置して、出血エピソードを制御することができる。
凝固の現在のモデルは、凝固の生理学的トリガーが脈管構造の外に通常位置するTF発現細胞の表面上での組織因子(TF)と第VIIa因子(FVIIa)間の複合体の形成であると述べている。これは、一部のトロンビンを最終的に産出する第IX因子および第X因子の活性化につながる。正のフィードバックループでは、トロンビンは、いわゆる血液凝固カスケードの「内因性」アームである第VIII因子および第IX因子を活性化し、したがって、完全な止血を達成するための完全なトロンビンバーストの産出に必要である第Xa因子の産出を増幅する。第VIIa因子の超生理学的濃度を投薬することによって、止血が第VIIIa因子および第IXa因子の必要性を迂回して達成されることが示された。第VII因子(特許文献1)に関するcDNAのクローニングにより、医薬品としての活性化第VII因子を開発することが可能になった。第VIIa因子は、1988年に初めて投薬に成功した。
FVIIは、約50kDaの分子量を有する単鎖糖タンパク質であり、肝細胞によって406アミノ酸の不活性酵素前駆体として血流中に分泌される。FVIIは、タンパク質のN末端Glaドメインに局在化した10のγ−カルボキシ−グルタミン酸残基(6、7、14、16、19、20、25、26、29、および35位)を含有する。Gla残基は、それらの生合成にビタミンKを必要とする。トリプシン型セリンプロテアーゼドメインが後に続く2つの上皮性増殖因子ドメインがGlaドメインに対しC末端に位置している。FVIIのさらなる翻訳後修飾には、ヒドロキシル化(Asp63)、N−(Asn145およびAsn322)およびO型グリコシル化(Ser52およびSer60)が包含される。
FVIIは、Arg152−Ile153での単一ペプチド結合のタンパク質分解によってその活性型第VIIa因子に転換され、これは、2つのポリペプチド鎖、N末端軽鎖(24kDa)およびC末端重鎖(28kDa)の形成につながり、これらは、1つのジスルフィド架橋によって一緒に保持される。他のビタミンK依存性凝固因子とは対照的に、これらの他のビタミン−K依存性凝固因子の活性化中に切断される活性化ペプチドは、FVIIに関して報告されていない。Arg152−Ile153切断部位および一部の下流アミノ酸は、他のビタミンK依存性ポリペプチドの活性化切断部位との相同性を示す。
Ile153とAsp343間の活性化切断後に塩橋の形成が第VIIa因子の活性コンホメーションを達成するのに必須である。第VII因子の活性化切断は、第Xa因子、第XIIa因子、第IXa因子、第VIIa因子、第7因子活性化プロテアーゼ(Factor Seven Activating Protease)(FSAP)およびトロンビンによってin vitroで達成することができる。非特許文献1は、一部の切断がArg290および/またはArg315で重鎖においても生じることを報告した。
NovoSeven(登録商標)(Novo Nordisk)は、CHwIにおける出血を処置することが米国と欧州の両方において承認されている組換え第VIIa因子生成物である(非特許文献2)。しかしながら、NovoSeven(登録商標)は、極度に短い半減期(非出血状況において2.89時間および出血エピソードにおいて2.30時間)を有するので、rFVIIaが急性出血エピソードの最初の処置中に2時間の間隔で注入されることが推奨される(非特許文献3)。
rFVIIaの臨床的使用は、その極度に短い半減期によって妨げられてきた。頻繁な静脈内(IV)注入の必要性は、患者およびそれらの障害を処置する医師の著しい負担を有する。特により幼い子供では、このようなレジメンは、しばしば(常にではないが)、感染性合併症を回避し、ラインにおける血餅の発達を予防するために極度に清潔に保たれなければならない静脈アクセスデバイスの挿入を必要とする。このようなデバイスに関連するリスクおよび病的状態は、CHwIを有する一部の非常に幼い子供が十分なケアを受けるのを妨害し得る。
CHwIのための予防的薬剤としてrFVIIaを使用するいくつかの試みがあった(非特許文献4;非特許文献5)。延ばされた半減期およびより良い回復率を有するFVIIa生成物は、患者がより少ない注入で十分な止血を達成するのを可能にする。予防法の多くの利点の1つは、関節出血の年間数の低下、その結果、深刻な関節疾患の発生率の減少である。様々な研究がFVIIaの半減期延長型バージョンを提供するために試みられた(特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5および特許文献6を参照されたい)。
特許文献3は、第VII因子および第VIIa因子アルブミン結合ポリペプチドに関する。これらのアルブミン融合物は、第VII/FVIIa因子生物活性を保持することが示され、in vivoでの第VII/VIIa因子の機能的血漿半減期の著しい延長を示した。特許文献7もFVIIa−アルブミン融合タンパク質に関する。
非特許文献6は、rFVIIaと比較して延ばされた半減期を有する40K糖ペグ化組換え第VIIa因子(rFVIIa)バイパス剤(N7−FP)の複数用量がCHwIを有する患者においてよく許容され、重大な有害作用が観察されなかったことを示した。しかしながら、出血イベント数の全体的な減少が見られたが、用量−応答関連性は、決定されず、すなわち、高用量の効能は、最も低い用量と区別されず、出血イベントが全ての試験された用量で起こり続けた。結果的に、インヒビター患者の予防法におけるN7−GPの臨床開発は中断された。
非特許文献7は、高凝血促進性活性およびより長い作用に関して開発された変異ヒト組換え第VIIa因子変異体(BAY86−6150)の単一用量が、インヒビターを有するまたは有さない中程度のまたは重度の血友病AまたはBを有する非出血男性において安全性への懸念を示さなかったことを発表した。BAY86−6150の半減期は、rFVIIaに関するものより長い5〜7時間であった。しかしながら、第II/III相試験は、変異rFVIIaに対する中和抗体が試験において検出されたため、中断された。
FVIIaポリペプチドも、正常な凝固系を有する対象における手術前後のおよび外傷性失血に関連する出血を処置するための治療薬として使用することができる。例えば、FVIIaポリペプチドを患者に投薬して、凝固を促進し、外傷および手術に関連する失血を減少させ、さらに、輸血の必要量を減少させることができる。
FVIIaポリペプチドは、凝固を促進し、傷害の結果として出血を有する対象における失血を予防するためにも使用することができる。これらの患者は、遺伝性または後天性血友病を有し得るまたは有し得ない。しかしながら、深刻な外傷における直接的止血への補助剤としてのrFVIIaの効能および安全性を評価する第3相臨床試験は、早期に終結された(非特許文献8)。
Mollerupら,1995(Biotechnol.Bioeng.48:501〜505)
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半減期が延ばされたFVIIa変異体での効果的な投与レジメンの必要性が存続し、特に、このような変異体を用いる予防的投与レジメンは、非常に有利であろう。
本発明は、対象における出血を予防すること(「予防的処置」)、外傷後を含めた対象における出血エピソードを処置すること(「オンデマンド処置」)、および先天性または後天性出血障害を有するまたは有さない患者における手術中または後の出血エピソードを予防することにおける使用のための、FVIIaポーションおよび半減期増強部分(half−life enhancing moiety)(HLEM)を含む半減期延長型第VIIa因子(FVIIa)(例えば、rFVIIa−アルブミン)での投与レジメンに関する。
特に、本発明は、半減期延長型FVIIaを使用した予防的処置に関する。このような予防的処置は、患者の不快感を軽減し、医療従事者への必要な訪問回数を減少させる。これらの利点は、患者コンプライアンス、したがって、血友病のための予防的療法の有効性に良い方に影響することになる。効果的な予防法は、関節出血の年間回数の低下をもたらし、結果として、深刻な関節疾患の発生率を減少させ得るかつ/または発症を遅延させ得る。
本発明の重要な態様は、半減期延長型FVIIaタンパク質での出血の予防的処置に関するレジメンを提供することである。
本発明は、対象における出血を予防する方法(「予防的処置」)における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が少なくとも1日1回の投与間隔で、血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で対象に投薬され、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質に関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる。さらに別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が少なくとも1日1回の投与間隔で、血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で対象に投薬され、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質に関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる。さらに別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる。
本発明は、対象における出血を予防する方法(「予防的処置」)における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が少なくとも1日1回の投与間隔で、約200〜800μg/kgである半減期延長型FVIIaタンパク質にも関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約300〜700μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約320〜650μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約310〜330μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約630〜650μg/kgである。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が少なくとも1日1回の投与間隔で、約200〜800μg/kgである半減期延長型FVIIaタンパク質にも関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約300〜700μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約320〜650μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約310〜330μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約630〜650μg/kgである。
本発明は、対象における出血を予防する方法(「予防的処置」)における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が少なくとも1日1回の投与間隔で、約1750〜8000IU/kgであり、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質にさらに関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1800〜7000IU/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2500〜6500IU/kgである。さらなる好ましい実施形態では、FVIIaポーションの用量は、約3200〜5800IU/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2800〜3200IU/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約5800〜6200IU/kgである。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が少なくとも1日1回の投与間隔で、約1750〜8000IU/kgであり、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質にさらに関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1800〜7000IU/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2500〜6500IU/kgである。さらなる好ましい実施形態では、FVIIaポーションの用量は、約3200〜5800IU/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2800〜3200IU/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約5800〜6200IU/kgである。
上記の実施形態の任意の1つでは、投与間隔は、1から4日に1回、1から3日に1回を含めた約1から5日に1回、好ましくは約2から4日に1回または約2から3日に1回とすることができる。投与間隔は、最も好ましくは、約1日おきに1回(すなわち、2日に1回)である。
上記の実施形態では、方法は、予防的投与レジメンに好ましくは関与する。
本発明は、対象における出血エピソードを処置する方法(「オンデマンド処置」)における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で対象に投薬され、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質に関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる。さらに別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる。好ましい実施形態では、第1の投薬は、患者の少なくとも30%における出血の終結につながる。場合により、半減期延長型FVIIaタンパク質の第2の投薬は、約5〜10時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に投薬される。投与間隔は、好ましくは約6〜8時間である。好ましい実施形態では、第2の投薬は、患者の少なくとも60%における出血の終結につながる。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で対象に投薬され、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質に関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる。さらに別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる。好ましい実施形態では、第1の投薬は、患者の少なくとも30%における出血の終結につながる。場合により、半減期延長型FVIIaタンパク質の第2の投薬は、約5〜10時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に投薬される。投与間隔は、好ましくは約6〜8時間である。好ましい実施形態では、第2の投薬は、患者の少なくとも60%における出血の終結につながる。
本発明は、対象における出血エピソードを処置する方法(「オンデマンド処置」)における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約200〜800μg/kgである半減期延長型FVIIaタンパク質にも関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約300〜700μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約320〜650μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約310〜330μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約630〜650μg/kgである。好ましい実施形態では、第1の投薬は、患者の少なくとも30%における出血の終結につながる。場合により、半減期延長型FVIIaタンパク質の第2の投薬は、約5〜10時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に投薬される。投与間隔は、好ましくは約6〜8時間である。好ましい実施形態では、第2の投薬は、患者の少なくとも60%における出血の終結につながる。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約200〜800μg/kgである半減期延長型FVIIaタンパク質にも関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約300〜700μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約320〜650μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約310〜330μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約630〜650μg/kgである。好ましい実施形態では、第1の投薬は、患者の少なくとも30%における出血の終結につながる。場合により、半減期延長型FVIIaタンパク質の第2の投薬は、約5〜10時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に投薬される。投与間隔は、好ましくは約6〜8時間である。好ましい実施形態では、第2の投薬は、患者の少なくとも60%における出血の終結につながる。
本発明は、対象における出血エピソードを処置する方法(「オンデマンド処置」)における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約1750〜8000IU/kgであり、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質にさらに関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1800〜7000IU/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2500〜6500IU/kgである。さらなる好ましい実施形態では、FVIIaポーションの用量は、約3200〜5800IU/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2800〜3200IU/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約5800〜6200IU/kgである。好ましい実施形態では、第1の投薬は、患者の少なくとも30%における出血の終結につながる。場合により、半減期延長型FVIIaタンパク質の第2の投薬は、約5〜10時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に投薬される。投与間隔は、好ましくは約6〜8時間である。好ましい実施形態では、第2の投薬は、患者の少なくとも60%における出血の終結につながる。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約1750〜8000IU/kgであり、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質にさらに関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1800〜7000IU/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2500〜6500IU/kgである。さらなる好ましい実施形態では、FVIIaポーションの用量は、約3200〜5800IU/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2800〜3200IU/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約5800〜6200IU/kgである。好ましい実施形態では、第1の投薬は、患者の少なくとも30%における出血の終結につながる。場合により、半減期延長型FVIIaタンパク質の第2の投薬は、約5〜10時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に投薬される。投与間隔は、好ましくは約6〜8時間である。好ましい実施形態では、第2の投薬は、患者の少なくとも60%における出血の終結につながる。
本発明は、外傷の結果である対象における出血エピソードを処置する方法における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で対象に投薬され、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質に関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる。さらに別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる。好ましい実施形態では、第1の投薬は、投薬後24時間以内に少なくとも20%の赤血球(RBC)および/または新鮮凍結血漿(FFP)の輸血必要量の減少につながる。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で対象に投薬され、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質に関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる。さらに別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる。好ましい実施形態では、第1の投薬は、投薬後24時間以内に少なくとも20%の赤血球(RBC)および/または新鮮凍結血漿(FFP)の輸血必要量の減少につながる。
本発明は、外傷の結果である対象における出血エピソードを処置する方法における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約200〜800μg/kgである半減期延長型FVIIaタンパク質にも関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約300〜700μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約320〜650μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約310〜330μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約630〜650μg/kgである。好ましい実施形態では、第1の投薬は、投薬後24h以内に20%の輸血必要量(RBCおよび/またはFFP)の減少につながる。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約200〜800μg/kgである半減期延長型FVIIaタンパク質にも関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約300〜700μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約320〜650μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約310〜330μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約630〜650μg/kgである。好ましい実施形態では、第1の投薬は、投薬後24h以内に20%の輸血必要量(RBCおよび/またはFFP)の減少につながる。
本発明は、外傷の結果である対象における出血エピソードを処置する方法における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約1750〜8000IU/kgであり、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質にさらに関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1800〜7000IU/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2500〜6500IU/kgである。さらなる好ましい実施形態では、FVIIaポーションの用量は、約3200〜5800IU/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2800〜3200IU/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約5800〜6200IU/kgである。好ましい実施形態では、第1の投薬は、投薬後24h以内に20%の輸血必要量(RBCおよび/またはFFP)の減少につながる。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約1750〜8000IU/kgであり、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質にさらに関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1800〜7000IU/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2500〜6500IU/kgである。さらなる好ましい実施形態では、FVIIaポーションの用量は、約3200〜5800IU/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2800〜3200IU/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約5800〜6200IU/kgである。好ましい実施形態では、第1の投薬は、投薬後24h以内に20%の輸血必要量(RBCおよび/またはFFP)の減少につながる。
本発明は、手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で手術前、中および/または後に対象に投薬され、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質に関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる。さらに別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる。半減期延長型FVIIaタンパク質は、約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に再投薬してもよい。代わりに、半減期延長型FVIIaタンパク質は、手術中の連続的輸注において使用してもよい。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で手術前、中および/または後に対象に投薬され、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質に関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる。さらに別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる。半減期延長型FVIIaタンパク質は、約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に再投薬してもよい。代わりに、半減期延長型FVIIaタンパク質は、手術中の連続的輸注において使用してもよい。
本発明は、手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が手術前、中および/または後に対象に投薬され、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約200〜800μg/kgである半減期延長型FVIIaタンパク質にも関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約300〜700μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約320〜650μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約310〜330μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約630〜650μg/kgである。好ましくは、半減期延長型FVIIaタンパク質は、約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に再投薬される。代わりに、半減期延長型FVIIaタンパク質は、手術中の連続的輸注において使用してもよい。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が手術前、中および/または後に対象に投薬され、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約200〜800μg/kgである半減期延長型FVIIaタンパク質にも関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約300〜700μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約320〜650μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約310〜330μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約630〜650μg/kgである。好ましくは、半減期延長型FVIIaタンパク質は、約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に再投薬される。代わりに、半減期延長型FVIIaタンパク質は、手術中の連続的輸注において使用してもよい。
本発明は、手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用のための、
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が手術前、中および/または後に対象に投薬され、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約1750〜8000IU/kgであり、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質にさらに関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1800〜7000IU/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2500〜6500IU/kgである。さらなる好ましい実施形態では、FVIIaポーションの用量は、約3200〜5800IU/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2800〜3200IU/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約5800〜6200IU/kgである。好ましくは、半減期延長型FVIIaタンパク質は、約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に再投薬される。代わりに、半減期延長型FVIIaタンパク質は、手術中の連続的輸注において使用してもよい。
a)第VIIa因子(FVIIa)ポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、半減期延長型FVIIaタンパク質が手術前、中および/または後に対象に投薬され、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約1750〜8000IU/kgであり、活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される半減期延長型FVIIaタンパク質にさらに関する。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1800〜7000IU/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2500〜6500IU/kgである。さらなる好ましい実施形態では、FVIIaポーションの用量は、約3200〜5800IU/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2800〜3200IU/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約5800〜6200IU/kgである。好ましくは、半減期延長型FVIIaタンパク質は、約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に再投薬される。代わりに、半減期延長型FVIIaタンパク質は、手術中の連続的輸注において使用してもよい。
好ましい実施形態では、止血能(hemostatic potential)は、全投与間隔に関してベースラインよりも少なくとも約1%、好ましくは少なくとも約2%大きい、より好ましくは全投与間隔に関してベースラインよりも5〜15%大きいトラフ値で維持される。
本発明の半減期延長型FVIIaタンパク質は、約5時間を超える半減期を好ましくは有する。
上記の実施形態の任意の1つでは、半減期増強部分(HLEM)は、ポリアルキレングリコール部分、好ましくはPEGとすることができる。代わりに、半減期増強部分(HLEM)は、半減期増強ポリペプチド(HLEP)である。一実施形態では、半減期増強ポリペプチド(HLEP)は、カルボキシ末端ペプチド(CTP)である。別の実施形態では、半減期増強ポリペプチド(HLEP)は、FcRn結合パートナーである。好ましくは、半減期増強ポリペプチド(HLEP)FcRn結合パートナーは、アルブミンまたは抗原結合ドメイン(例えば、Fc)を有さない免疫グロブリンである。
最も好ましくは、半減期増強ポリペプチド(HLEP)は、アルブミンである。本実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、少なくとも約500μg/kgである。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約500〜2500μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約750〜2000μg/kgである。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1000〜1500μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1100〜1600μg/kgである。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1200〜1500μg/kgである。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1300〜1500μg/kgである。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1400〜1500μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約740〜760μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1490〜1510μg/kgである。対象における出血を予防する方法(「予防的処置」)における使用に関して、投与間隔は、1から4日に1回、1から3日に1回、好ましくは約2から4日に1回または約2から3日に1回、最も好ましくは約1日おきに1回(すなわち、2日に1回)を含めた約1から5日に1回とすることができる。対象における出血エピソードを処置する方法(「オンデマンド処置」)における使用に関して、半減期延長型FVIIaタンパク質の第2の投薬は、約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に投薬することができる。手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用に関して、半減期延長型FVIIaタンパク質は、約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象再投薬することができる。
上記のように、FVIIa変異体の投薬に関して処置間隔を延長することは、特定の利点がある。したがって、別の態様では、本発明は、約2から4日に1回の投与間隔で対象における出血を予防する方法における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強ポリペプチド(HLEP)
を含む半減期延長型第VIIa因子(FVIIa)タンパク質に関する。一実施形態では、半減期増強ポリペプチド(HLEP)は、カルボキシ末端ペプチド(CTP)である。別の実施形態では、半減期増強ポリペプチド(HLEP)は、FcRn結合パートナーである。好ましくは、半減期増強ポリペプチド(HLEP)FcRn結合パートナーは、アルブミンまたは抗原結合ドメイン(例えば、Fc)を有さない免疫グロブリンである。より好ましい実施形態では、半減期増強ポリペプチド(HLEP)は、アルブミンである。投与間隔は、1から4日に1回、1から3日に1回を含めた約1から5日に1回とすることができる。好ましくは、延長された投与間隔は、約2から4日に1回または約2から3日に1回である。投与間隔は、最も好ましくは約1日おきに1回(すなわち、2日に1回)である。本実施形態では、方法は、予防的投与レジメンに好ましくは関与する。
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強ポリペプチド(HLEP)
を含む半減期延長型第VIIa因子(FVIIa)タンパク質に関する。一実施形態では、半減期増強ポリペプチド(HLEP)は、カルボキシ末端ペプチド(CTP)である。別の実施形態では、半減期増強ポリペプチド(HLEP)は、FcRn結合パートナーである。好ましくは、半減期増強ポリペプチド(HLEP)FcRn結合パートナーは、アルブミンまたは抗原結合ドメイン(例えば、Fc)を有さない免疫グロブリンである。より好ましい実施形態では、半減期増強ポリペプチド(HLEP)は、アルブミンである。投与間隔は、1から4日に1回、1から3日に1回を含めた約1から5日に1回とすることができる。好ましくは、延長された投与間隔は、約2から4日に1回または約2から3日に1回である。投与間隔は、最も好ましくは約1日おきに1回(すなわち、2日に1回)である。本実施形態では、方法は、予防的投与レジメンに好ましくは関与する。
本発明の目的に関して、半減期延長型FVIIaタンパク質を投薬される好ましい対象は、ヒトである。血友病Aまたは血友病Bに罹患しているヒト、特に、FVIIIおよび/またはFIXに対するインヒビター(抗体)を発達した血友病Aまたは血友病B患者(すなわち、インヒビター保有先天性血友病、CHwI)が特に好ましい。別の好ましい実施形態では、ヒトは、後天性血友病に罹患している。後天性血友病は、後天性血友病AまたはBとすることができる。さらに別の実施形態では、ヒトは、遺伝性第VII因子欠損症に罹患している。特に好ましい実施形態では、用量は、静脈内に投薬される。
本発明の処置方法のいずれかでは、対象は、FVIIIおよび/またはFIXに対する阻害抗体を好ましくは有する。対象は、インヒビター保有先天性血友病(CHwI)を好ましくは有する。本発明による半減期延長型FVIIaの使用は、このような患者において特に有利である。
特に、外傷の処置では、対象が先天性または後天性出血障害を有することは必須ではない。外傷を処置することに関して、本発明は、半減期延長型FVIIaタンパク質を自動車事故犠牲者または戦闘において損傷をうけた兵士などの既存の出血障害を有さない患者に投薬することを企図する。
本発明の半減期延長型FVIIaタンパク質は、配列番号1に示された配列を好ましくは有する。FVIIがFVIIaに活性化された場合、太字の配列中の下線付きのアミノ酸配列RIは、アミノ酸Rの後ろで切断される(分子は、ジスルフィド架橋によってなお一緒に保持されている)。FVIIaパート(太字での)は、SSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGS(31アミノ酸可動性リンカーである)が後ろに続き、次いで、DAHHKからC末端終端までヒトアルブミン(全長)が続く。
代わりに、融合タンパク質の配列は、配列番号1に示された配列との少なくとも70%の同一性を有する。融合タンパク質の配列は、配列番号1に示された配列との少なくとも75%の同一性を有し得る。融合タンパク質の配列は、配列番号1に示された配列との少なくとも80%のパーセント同一性を有し得る。融合タンパク質の配列は、配列番号1に示された配列との少なくとも85%のパーセント同一性を有し得る。融合タンパク質の配列は、配列番号1に示された配列との少なくとも90%のパーセント同一性を有し得る。融合タンパク質の配列は、配列番号1に示された配列との少なくとも95%のパーセント同一性を有し得る。融合タンパク質の配列は、配列番号1に示された配列との少なくとも98%のパーセント同一性を有し得る。融合タンパク質の配列は、配列番号1に示された配列との少なくとも99%のパーセント同一性を有し得る。
本発明は、HLEPアルブミンを好ましくは含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、第VIIa因子(FVIIa)ポーションが、31アミノ酸ポリグリシン−セリン(GS)非切断可能なペプチドリンカーを通してアルブミンに結合している半減期延長型FVIIaタンパク質に関する予防的、「オンデマンド」および外科的投与レジメンを提供する。投与間隔は、1日おきなどの少なくとも1日1回とすることができるが、3、4または5日に1回などの予防的投与の以前考えられていたよりも長い期間さえも達成される。
他の既知のFVIIa生成物と比較して、半減期延長型FVIIaタンパク質(例えば、rVIIa−アルブミン)のより長い半減期および延ばされた生物活性は、驚いたことに、rFVIIaに関する従来技術(例えば、NovoSeven(登録商標))によって示唆されたよりも著しく長い投与間隔での血友病の予防的処置を可能にする。
CSL689(配列番号1)(本明細書で「rVIIa−アルブミン」または「rVIIa−FP」とも称される)は、31アミノ酸ポリグリシン−セリン(GS)リンカーペプチドによってヒトアルブミンに結合しているその活性化型(FVIIa)においてヒト凝固因子VII(FVII)を含む精製組換えタンパク質である。評価された一部の他の分子とは異なり、アミノ酸が、効力を増加させるためにまたはFVIIaの半減期を延ばすために交換されなかったので、それは、本質的に、非切断可能なリンカーを通してヒトアルブミンに融合している野生型FVIIaである。ワルファリンで抗凝固剤処置された健常成人男性対象におけるCSL689の単一用量を試験した第I相試験が完了した(Golor Gら,2013.Journal of Thrombosis and Haemostasis.11:1977〜1985)。結果は、FVIIaの半減期と生物活性の両方が延ばされることを実証している。それは、6.1から9.7hの延長された半減期(3〜4倍の増加)を有する。
本発明の技術的利点は、半減期延長型FVIIaタンパク質(例えば、rVIIa−アルブミン/rVIIa−FP)が他の既知のFVIIa生成物よりも長い半減期と延ばされた生物活性の両方を有するということである。これは、驚いたことに、rFVIIaに関する従来技術によって示唆されたよりも著しく長い投与間隔での血友病の予防および処置を可能にする。より少ない頻度の投薬が患者における同じFVIIaピークおよびトラフ活性レベルを達成するために必要である。
好ましい実施形態では、止血能は、全投与間隔に関してベースラインよりも少なくとも約0.5%、または少なくとも約1%、または少なくとも約2%、または少なくとも約3%、または少なくとも約4%大きい、好ましくは全投与間隔に関してベースラインよりも5から15%大きいトラフ値で維持される。
半減期延長型FVIIaの改善された性質は、外傷後、rFVIIa(NovoSeven(登録商標))と比較して、「オンデマンド処置」の効能も改善する。これらの患者は、先天性または後天性出血障害を有し得るまたは有し得ない。この利点は、外傷のウサギモデルにおける実験によって実証された(実施例3を参照されたい)。
半減期延長型FVIIaの改善された性質は、rFVIIa(NovoSeven(登録商標))と比較して、後天性血友病の処置に関する効能も改善する。これは、サルモデルにおける実験によって支持される(実施例4を参照されたい)。本明細書で提供された半減期延長型FVIIaタンパク質は、より大きい効能で、より低い用量、より低い頻度で、かつ/またはより少ない潜在的有害反応で外傷後にまたは後天性血友病を処置するために投薬することができる。
定義
本明細書では、「予防的処置」は、時間の経過にわたって半減期延長型第VIIa因子タンパク質を複数用量で対象に投薬して、対象の血漿における第VIIa因子活性のレベルを増加させることを意味する。好ましくは、増加したレベルは、自発的出血の発生率を低下させるまたは不測の傷害の場合に出血を予防するのに十分である。予防的処置は、出血エピソード、例えば、オンデマンド処置下で報告されたものを低下させるまたは予防する。予防的処置は、例えば、患者間の変動を補うために、「投与間隔」下で考察されるように固定するまたは個別化することができる。
本明細書では、「予防的処置」は、時間の経過にわたって半減期延長型第VIIa因子タンパク質を複数用量で対象に投薬して、対象の血漿における第VIIa因子活性のレベルを増加させることを意味する。好ましくは、増加したレベルは、自発的出血の発生率を低下させるまたは不測の傷害の場合に出血を予防するのに十分である。予防的処置は、出血エピソード、例えば、オンデマンド処置下で報告されたものを低下させるまたは予防する。予防的処置は、例えば、患者間の変動を補うために、「投与間隔」下で考察されるように固定するまたは個別化することができる。
予防法は、凝固因子レベル>1IU/dl(>1%)を有する中程度の血友病患者がめったに自発的出血を経験せず、関節機能のはるかに良い保存を有するという観察から考案された。したがって、出血および関節破壊を予防するために、療法の目標は、正常な筋骨格機能を保存することである(World Federation of Hemophilia(WFH)の代わりにTreatment Guidelines Working Groupによって作成されたGUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF HEMOPHILIA、第2版)。1%を超える止血能に相当する、患者におけるFVIIa活性での予防法は、処置期間全体中ずっと維持されるべきである。1%を超える止血能は、欠損したまたは機能的に欠陥のある凝固因子のまたはそれに対する阻害抗体が存在する凝固因子の健常な人における正常なレベルを参照するものである。本発明では、機能的FVIIIまたは機能的FIXの1%の残留レベルまたは阻害抗体による患者における正常なFVIIIもしくは正常なFIX活性の99%の阻害は、1%の止血能に相当する。
本明細書では、「オンデマンド処置」は、半減期延長型第VIIa因子タンパク質を投薬して、対象における出血エピソードを制御することを意味する。出血エピソードは、自発的に起こり得るまたは外傷の結果とすることができる。対象は、先天性または後天性出血障害を有し得るまたは有し得ない。好ましくは、投薬された半減期延長型第VIIa因子タンパク質は、出血を低下させるのに十分である。第1の用量と等しい用量の第2の投薬または複数の投薬が出血を制御するために必要であり得る。オンデマンド処置は、例えば、患者間の変動を補うために、「投与間隔」下で考察されるように固定するまたは個別化することができる。
本明細書では、「投与間隔」は、対象に投薬される複数用量間に経過する時間の量を意味する。キメラFVIIa−HLEM、例えば、FVIIa−HELPを使用した本発明の方法における投与間隔は、HLEM、例えば、アルブミンを有さない前記第VIIa因子(すなわち、前記FVIIaからなるポリペプチド)の同等の量(IU/kgでの)に必要な投与間隔よりも少なくとも約1.5から8倍長くてもよい。例えば、本発明の半減期延長型第VIIa因子タンパク質(例えば、rVIIa−アルブミン/rVIIa−FP)を投薬する場合、投与間隔は、HLEM、例えば、アルブミンを有さない前記第VIIa因子の同等の量に必要な投与間隔よりも少なくとも約1.5倍から8倍長くてもよい。
投与間隔は、少なくとも1日1回、約1から5日に1回、約1から4日に1回、約1から3日に1回、好ましくは約2から4日に1回または約2から3日に1回とすることができる。特に、1日おきに1回(すなわち、2日に1回)の投与間隔が企図される。
投与間隔は、代わりに、その対象に関する薬物動態学的データまたは他の情報に基づいて各対象に関して決定される個別化された間隔とすることができる。個別化された用量/投与間隔組合せは、先行する段落における固定された間隔レジメンに関するものと同じとすることができる、または異なっていてもよい。レジメンは、最初、固定された投与間隔でとすることができ、次いで、それは、個別化された投与間隔に変化してもよい。レジメンは、最初、固定された用量(例えば、IU/kgまたはμg/kg)および投与間隔でとすることができ、次いで、それは、固定された用量での個別化された投与間隔に変化してもよい。レジメンはまた、最初、固定された投与間隔および用量(例えば、IU/kgまたはμg/kg)とすることができ、次いで、それは、同じ固定された投与間隔での個別化された用量に変化してもよい。
本明細書では、「用量中央値」は、研究対象の半分がその用量よりも高い用量を使用し、研究対象の半分がその用量よりも低い用量を使用したことを意味する。「用量平均値」は、平均用量(全ての用量を合計し、用量の総数で割ることによって計算される)を意味する。所与の用量に関して、「約」は、用量がその示された用量のプラスまたはマイナス1、2、5、10、15または20%を示したことを意味する。約1から5日に1回の投与間隔に関して、「約」は、プラスまたはマイナス12時間を意味する。約1から4日に1回または約2から4日に1回の投与間隔に関して、「約」は、プラスまたはマイナス10時間を意味する。約1から3日に1回または約2から3日に1回の投与間隔に関して、「約」は、プラスまたはマイナス8時間を意味する。約1日おきに1回、または約1日1回の投与間隔に関して、「約」は、プラスまたはマイナス6時間を意味する。
本発明の目的に関して、FVIIa、または半減期延長型FVIIaタンパク質を投薬する文脈における「半減期」は、Staclot(登録商標)アッセイを用いて決定される、血漿におけるFVIIaの活性が半分減少するのに必要な時間の量と定義される。
「Cmax」は、Staclot(登録商標)アッセイを用いて決定される、FVIIaの投薬後に測定される最大血漿FVIIa活性と定義される。
「半減期延長型」は、組換えFVIIa(すなわち、NovoSeven(登録商標))と比較して、より長い半減期を有するFVIIaタンパク質を表す。
本発明の方法において使用される半減期延長型FVIIaタンパク質の治療用量は、少なくとも1日1回の投与間隔で血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる。好ましくは、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる。高度に好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる。さらに別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる。半減期延長型FVIIaタンパク質の活性は、Staclot(登録商標)アッセイを用いて決定される。
代わりに、本発明の方法において使用される半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの治療用量は、少なくとも1日1回の投与間隔で、約200〜800μg/kgである。本発明の目的に関して、μg/kgでの用量は、対象の体重のkgあたりの半減期延長型FVIIaタンパク質のμgを表す。好ましくは、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約300〜700μg/kgである。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約320〜650μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約310〜330μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約630〜650μg/kgである。
さらなる選択肢として、本発明の方法において使用される半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの治療用量は、少なくとも1日1回の投与間隔で、約1750〜8000IU/kgである。好ましくは、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1800〜7000IU/kgである。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2500〜6500IU/kgである。さらなる好ましい実施形態では、FVIIaポーションの用量は、約3200〜5800IU/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約2800〜3200IU/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約5800〜6200IU/kgである。半減期延長型FVIIaタンパク質の活性は、Staclot(登録商標)アッセイを用いて決定される。
さらなる選択肢として、本発明の方法において使用される半減期増強ポリペプチド(HLEP)としてアルブミンを含む半減期延長型FVIIaタンパク質の治療用量は、約500μg/kgである。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約500〜2500μg/kgである。好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約750〜2000μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1000〜1500μg/kgである。別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1100〜1600μg/kgである。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1200〜1500μg/kgである。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1300〜1500μg/kgである。さらに別の好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1400〜1500μg/kgである。より好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約740〜760μg/kgである。別のより好ましい実施形態では、半減期延長型FVIIaタンパク質の用量は、約1490〜1510μg/kgである。
好ましい用量および投与間隔は、以下である:約1日おきに1回の投与間隔で血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる半減期延長型FVIIaタンパク質の用量;約1日おきに1回の投与間隔で血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる半減期延長型FVIIaタンパク質の用量;半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1日おきに1回の投与間隔で310〜330μg/kgであり;半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1日おきに1回の投与間隔で630〜650μg/kgであり;半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1日おきに1回の投与間隔で2800〜3200IU/kgであり;半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量は、約1日おきに1回の投与間隔で5800〜6200IU/kgである。
本出願において使用される「第VII/VIIa因子」は、非活性化型(第VII因子)または活性化型(第VIIa因子)またはその混合物からなる治療ポリペプチドを意味する。上記の定義内の第VII/VIIa因子は、天然ヒト第VII/VIIa因子のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。それは、それらのポリペプチドが第VIIa因子の生物活性を実質的に保持する限り、わずかに改変されたアミノ酸配列、例えば、末端アミノ酸欠失または付加を含む改変N末端またはC末端終端を有するポリペプチドも含む。上記の定義内の「第VII因子」は、ある個体から別の個体に存在し得るまたは起こり得る天然の対立遺伝子バリエーションも含む。上記の定義内の第VII因子は、FVII/FVIIaの変異体をさらに含む。このような変異体は、野生型配列とは1つまたはそれ以上のアミノ酸残基において異なる。このような差の例は、1つまたはそれ以上のアミノ酸残基(例えば1から10アミノ酸残基)によるN−および/またはC−終端のトランケーション、またはN−および/またはC−終端での1つまたはそれ以上の余分な残基の付加、および保存的アミノ酸置換、すなわち、類似した特徴を有するアミノ酸の群、例えば(1)少ないアミノ酸、(2)酸性アミノ酸、(3)極性アミノ酸、(4)塩基性アミノ酸、(5)疎水性アミノ酸、および(6)芳香族アミノ酸内で行われる置換を含み得る。このような保存的置換の例は、以下の表に示されている。
一般に、末期半減期またはβ−半減期として決定される、本発明の半減期延長型FVIIaタンパク質のin vivo半減期は、非融合ポリペプチドのin vivo半減期よりも、通常、少なくとも約25%、好ましくは少なくとも約50%、より好ましくは100%を超えて高い。
半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIa活性は、Staclot(登録商標)を使用して測定される。本明細書では、Staclot(登録商標)アッセイは、Staclot(登録商標)VIIa−rTF(Diagnostica Stago、France、以下を参照されたい:http://www.stago−cn.com/en/products−services/catalogue/reagents/fiche−produit/selection/type−reagents/reference/staclotR−viia−rtf)である。
活性は、Morisseyら,1993.Blood.81:734〜744によって報告された方法に基づいて、ELISAによって測定される第VII/VIIa因子抗原の100IUあたりの国際単位(IU)での半減期延長型FVIIaタンパク質の活性化後にStaclot(登録商標)アッセイにおいて測定される。
本明細書では、「FVIIaポーション」または「FVIIポーション」という用語は、そのパートが「FVII/VIIa」下で定義された天然ヒト第VII/VIIa因子のまたはその変異体のアミノ酸配列に完全に由来し、半減期を延長する部分に由来しない半減期延長型FVIIaまたはFVII分子のパートを意味する。非限定的な例として、配列番号1では、「FVIIaポーション」は、1位から406位まで(1および406位を含めた)のポリペプチド鎖である。
本明細書では、「FVIIaポーションの用量」という用語は、その用量を受ける対象(例えば、人間)のkg体重あたりの半減期延長型FVIIa分子の用量における「FVIIポーション」の重量を意味する。例えば、CSL689(配列番号1)では、CSL689におけるFVIIaポーションは、51000Daの分子量を有する。CSL689のリンカーおよびアルブミンは、68.689Daの分子量を有する。したがって、CSL689のFVIIaポーションは、42,6%である。したがって、CSL689の750μg/kgの用量は、FVIIaポーションに関する320μg/kgに相当し、CSL689の1500μg/kgの用量は、FVIIaポーションに関する640μg/kgに相当する。
ヒト第VIIa因子の野生型形のin vivo機能的半減期は、ヒトにおいておよそ2時間である。本発明の第VIIa因子結合アルブミンポリペプチドの機能的半減期は、通常、少なくとも約4時間、好ましくは少なくとも約6時間、より好ましくは少なくとも約12時間である。
本出願では、「半減期増強部分」(HLEM)は、FVIIaの半減期を延長する任意の部分を意味する。HLEMは、ポリアルキレングリコール部分、好ましくはPEGとすることができる。代わりに、HLEMは、半減期増強ポリペプチド(HLEP)である。HELPは、カルボキシ末端ペプチド(CTP)とすることができる。一実施形態では、本発明のカルボキシ末端ペプチド(CTP)ペプチドは、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのアミノ酸112から145位のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、本発明のCTP配列は、配列番号2(SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQ)に示されたヒト絨毛性ゴナドトロピンのアミノ酸118から145位のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、CTP配列は、112〜118位間の任意の位置からも開始し、ヒト絨毛性ゴナドトロピンの145位で終結する。一部の実施形態では、CTP配列ペプチドは、28、29、30、31、32、33または34アミノ酸長であり、CTPアミノ酸配列の112、113、114、115、116、117または118位で開始する。
代わりに、HELPは、アルブミンまたは抗原結合ドメイン(例えば、Fc)を有さない免疫グロブリンなどのFcRn結合パートナーである。本発明の好ましいHELPは、アルブミンである。
本明細書では、「アルブミン」は、アルブミンポリペプチドもしくはアミノ酸配列、またはアルブミンの1つまたはそれ以上の機能的活性(例えば、生物活性)を有するアルブミン断片もしくは変異体を集合的に表す。特に、「アルブミン」は、ヒトアルブミンまたはその断片、特に、ヒトアルブミンの成熟型を表す。例えば、アルブミンは、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる、US2008260755A1に報告された配列またはその変異体を有し得る。半減期延長型FVIIaタンパク質のアルブミンポーションは、HA配列の全長を含み得る、または治療活性を安定化するまたは延ばす能力がある1つまたはそれ以上のその断片を含み得る。このような断片は、長さが10以上のアミノ酸のものとすることができるまたはHA配列からの約15、20、25、30、50、以上の近接するアミノ酸を含み得るまたはHAの特定のドメインのパートまたは全てを含み得る。
ヒト血清アルブミン(HSA)およびヒトアルブミン(HA)という用語は、本明細書で互換的に使用される。「アルブミン」および「血清アルブミン」という用語は、より広く、ヒト血清アルブミン(ならびにその断片および変異体)および他の種からのアルブミン(ならびにその断片および変異体)を包含する。アルブミンの代わりに、限定することなく、ヒトアルファ−胎児タンパク質(WO2005/024044に報告されている)およびそれらの機能的断片または変異体のような他のアルブミン様タンパク質も使用することができる。
本発明の半減期延長型FVIIaタンパク質のアルブミンポーションは、天然または人工の正常なHAの変異体とすることができる。本発明の半減期延長型FVIIaタンパク質の治療ポリペプチドポーションは、本明細書に記載の相当する治療ポリペプチドの変異体ともすることができる。「変異体」という用語は、保存的または非保存的、天然または人工の挿入、欠失、および置換を含み、ここで、このような変化は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられるUS2008260755A1に報告されている、治療ポリペプチドの治療活性を与える活性部位、または活性ドメインを実質的に改変しない。
IgGおよびIgG−断片も、HLEP断片が非融合凝固因子と比較して少なくとも25%の半減期延長を提供する限り、HELPとして使用することができる。治療ポリペプチドポーションは、リンカー、好ましくは非切断可能なリンカーを通してIgGまたはIgG断片に連結していてもよい。
本発明の意味での「凝固関連アッセイ」は、凝固プロセスと関連があるまたは内因性もしくは外因性凝固カスケードが活性化されたことを決定することができる酵素または補助因子活性を決定する任意のアッセイである。したがって、「凝固関連」アッセイは、aPTT、PT、またはトロンビン産出アッセイのような直接的な凝固アッセイとすることができる。しかしながら、例えば、特定の凝固因子に適用される発色性アッセイのような他のアッセイも含まれる。このようなアッセイまたは相当する試薬に関する例は、Pathromtin(登録商標)SL(aPTTアッセイ、Dade Behring)または相当する凝固因子欠損血漿(Dade Behring)でのThromborel(登録商標)S(プロトロンビン時間アッセイ、Dade Behring)、例えば凝固因子欠損血漿を使用したトロンビン産出アッセイキット(Technoclone,Thrombinoscope)、Biophen第IX因子(Hyphen BioMed)、Staclot(登録商標)FVIIa−rTF(Roche Diagnostics GmbH)、Coatest(登録商標)第VIII因子:C/4(Chromogenix)などのような発色性アッセイである。
非活性化凝固因子に関する高いin vivo回収および長い半減期を有することが望ましいけれども、血栓形成促進性リスクを避けるために、その活性化またはその補助因子の活性化後に凝固因子の半減期を制限することが有利である。したがって、凝固プロセスが開始された後、活性凝固因子の半減期は、再び減少するべきである。これは、凝固関連モードにおける不活性化を増強することによってまたは凝固因子の排出によって達成することができる。
本発明による不活性化は、例えば、凝固因子および相当する凝固因子のインヒビターの複合体形成によってまたは例えば、FVIIIおよびFVの場合に既知であるさらなるタンパク質切断によって引き起こされる治療ポリペプチドの活性の低下を意味する。
活性化治療半減期延長型FVIIaタンパク質の不活性化速度は、例えば、インヒビターとの反応によってまたはタンパク分解性不活性化によって活性が低下する速度と定義される。不活性化速度は、この凝固因子のインヒビターの生理的量の存在下で経時的に活性化凝固因子のモル比活性を追跡することによって測定することができる。
代わりに、不活性化速度は、活性および抗原アッセイを使用した適切な時間枠での血漿サンプルの試験によって追跡される動物への活性化生成物の投薬後に決定することができる。
活性化治療半減期延長型FVIIaタンパク質の排出速度は、ポリペプチドがヒトまたは動物の循環から排出される速度と定義される。排出速度は、静脈内投薬後に活性化、治療半減期延長型FVIIaタンパク質の薬物動態を測定することによって決定することができる。抗原アッセイを使用して、循環からの直接的な除去による排出を決定することができる。さらに、活性アッセイを使用して、特定の除去および不活性化速度を決定することができる。
本明細書では、「後天性血友病」は、それぞれ、後天性血友病AまたはBをもたらすFVIIIまたはFIXの欠損症に以前罹患していない対象においてFVIIIまたはFIXの活性または機能を阻害するまたはそれらのクリアランスを加速する自己抗体の産生から成人期において通常生じる血友病の型を表す。
半減期延長型FVIIを手術前後の出血を減少させる治療薬として使用することができる外科的手順の非限定的な例は、心臓弁手術(Al Douriら,2000.Blood Coag Fibrinol.11:S121−S127)、大動脈弁置換(Kastrupら,2002.Ann Thorac Surg.74:910〜912)、再発性血管外皮腫の切除(Gerlachら,2002.J Neurosurg.96:946〜948)、がん手術(Sajdakら,2002.Eur J Gynaecol Oncol.23:325〜326)、および十二指腸潰瘍の手術(Vlotら,2000.Am J Med.108:421〜423)を含むが、これらに限定されない。手術を受けている対象に、手術の部位での凝固を増強することによって手術前後の失血を減少させるために、初期手術段階においてFVIIの治療量の静脈内急速投与を与えることができる。半減期延長型FVIIaポリペプチドを手術の他の型を受けている正常な凝固を有する患者に投薬して、急速な止血をもたらし、失血を予防することができる。半減期延長型FVIIaタンパク質での処置は、手術の部位での止血を促進し、失血を減少させるまたは予防し、それによって、輸血の必要性を減少させるまたは消滅させることができる。
「外傷」は、外因性媒介物による生きている組織への傷害と定義される。外傷は、鈍的外傷(内部圧迫、器官損傷および内部大出血をもたらす)または鋭的外傷(身体を貫通し、組織、血管および器官を破壊し、外部大出血をもたらす媒介物の結果)として分類される。外傷は、輸送機関事故(鈍的および/または鋭的外傷を引き起こす)、銃創(鋭的外傷を引き起こす)、刺し傷(鋭的外傷を引き起こす)、機械事故(鋭的および/または鈍的外傷を引き起こす)、およびかなりの高さからの落下(鋭的および/または鈍的外傷を引き起こす)を含むが、これらに限定されないいくつかのイベントによって引き起こされる。FVIIaの治療量の投薬による処置は、外傷患者において凝固を促進し、失血を減少させ得る。例えば、大量失血を示す銃撃傷害を有する患者に、外科的介入に加えて、FVIIaを投薬して、凝血異常出血を制御することができる。FVIIaでの凝固療法は、鈍的および鋭的外傷を有する患者における失血および大出血を効果的に減少させ得る(Rizoliら,2006.Crit Care.10:R178)。
医薬組成物および投薬の様式
本発明の半減期延長型FVIIaタンパク質は、投薬に適した医薬組成物に組み込むことができる。このような組成物は、タンパク質および薬学的に許容される担体を典型的に含む。本明細書では、「薬学的に許容される担体」は、医薬投薬と適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含むことが意図されている。適した担体は、参照によって本明細書に組み入れる、当分野における標準的な参照テキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版に報告されている。このような担体または希釈剤の好ましい例は、水、生理食塩水、フィンガー溶液(finger’s solution)、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンを含むが、これらに限定されない。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルも使用することができる。薬学的に活性のある物質に関するこのような媒体および媒介物の使用は、当技術分野で既知である。任意の従来の媒体または媒介物が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補充性活性化合物も組成物に組み込んでもよい。
本発明の半減期延長型FVIIaタンパク質は、投薬に適した医薬組成物に組み込むことができる。このような組成物は、タンパク質および薬学的に許容される担体を典型的に含む。本明細書では、「薬学的に許容される担体」は、医薬投薬と適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含むことが意図されている。適した担体は、参照によって本明細書に組み入れる、当分野における標準的な参照テキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版に報告されている。このような担体または希釈剤の好ましい例は、水、生理食塩水、フィンガー溶液(finger’s solution)、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンを含むが、これらに限定されない。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルも使用することができる。薬学的に活性のある物質に関するこのような媒体および媒介物の使用は、当技術分野で既知である。任意の従来の媒体または媒介物が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補充性活性化合物も組成物に組み込んでもよい。
本発明の医薬組成物は、投薬のその意図された経路に適合するように製剤化される。投薬の経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所的);経粘膜、および直腸投薬を含む。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の構成成分:注入用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸(EDTA)などのキレート剤;酢酸、クエン酸またはリン酸などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧の調節のための薬剤を含み得る。pHは、酸または塩基;塩酸または水酸化ナトリウムなどで調節することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数用量バイアルに封入することができる。静脈内注入としての投薬は、投薬の好ましい経路である。
注入使用に適した医薬組成物は、無菌注入溶液または分散液の即時調製のための無菌水溶液(水溶性の場合)または分散液および無菌粉末を含む。静脈内投薬に関して、適した担体は、生理的食塩水、静菌性水、Cremophor EL(BASF,Parsippany,N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。全ての場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易なシリンジ能力(syringe ability)が存在する程度まで流動性であるべきである。それは、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、および適したその混合物を含有する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合、必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合では、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトールなどの多価アルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注入組成物の延ばされた吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらすことができる。
無菌注入溶液は、上で列挙された成分の1つまたは組合せと共に適切な溶媒中で必要な量で活性化合物(例えば、rVIIa−アルブミン/rVIIa−FP)を組み込み、必要な場合、ろ過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を塩基性分散媒および上で列挙されたものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。無菌注入溶液の調製物に関する無菌粉末の場合では、調製の方法は、活性成分プラスその以前無菌ろ過された溶液からの任意の追加の望ましい成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。
注入用組成物などの医薬組成物を、投薬の容易さおよび用量の均一性のために用量単位形で製剤化することが特に有利である。本明細書では、用量単位形は、処置される対象に関する単位用量として適した物理的に分離した単位を表し;各単位は、必要な医薬担体と関連して望ましい治療効果をもたらすように計算された活性化合物の所定の量を含有する。用量単位形に関する詳述は、活性化合物のユニークな特徴および達成される特定の治療効果によって規定され、これらに直接的に依存する。
医薬組成物を投薬に関する説明書と一緒に容器、パック、またはディスペンサーに含むことができる。
本発明をここで詳細に記載したが、同じことが例示のみの目的のためにこれと共に含まれ、本発明を限定することが意図されていない以下の例への参照によってより明確に理解されることになる。本明細書で参照された全ての特許および刊行物は、明示的に参照によって組み入れられる。
以下の実施例は、「rVIIa−FP」または「CSL689」として既知の組換えFVIIa(NovoSeven(登録商標))およびアルブミンを含む半減期延長型第VIIa因子タンパク質を用いて行われた。このタンパク質(rVIIa−FP/CSL689)は、配列番号1のアミノ酸配列を有する。
ワルファリンで抗凝固剤処置された40人の健常男性対象における半減期延長型第VIIa因子タンパク質の単一用量、プラセボ対照、用量増大安全性およびPK研究
年齢が18〜35歳の合計103人の健常男性ボランティアをスクリーニングして、40人の対象を本研究において登録した。スクリーニング失敗に関する最も関連性のある理由は、研究室安全性パラメーター内の定義された算入/除外基準、特に、上昇したホモシステイン、低下したプロテインSおよび上昇したLFTからの逸脱または相におけるワルファリンラン中に安定なINRに達することができないことであった。研究を通しての研究対象の流れを図1に示す。対象特徴を表2に示す。
年齢が18〜35歳の合計103人の健常男性ボランティアをスクリーニングして、40人の対象を本研究において登録した。スクリーニング失敗に関する最も関連性のある理由は、研究室安全性パラメーター内の定義された算入/除外基準、特に、上昇したホモシステイン、低下したプロテインSおよび上昇したLFTからの逸脱または相におけるワルファリンラン中に安定なINRに達することができないことであった。研究を通しての研究対象の流れを図1に示す。対象特徴を表2に示す。
安全性の評価(主要なエンドポイント):
rVIIa−FPの局所耐性は、全ての対象において良好であった。合計34AEが観察され、SAEは観察されなかった。3つのAE(頭痛、輸注部位血腫および鼓腸)がプラセボ群において生じた。31AEが、どの用量レベルでも特定の蓄積なく、rVIIa−FP群において生じた。4つを除く全てのAEが軽度であり;4つのAEが中程度として報告された(鼻咽頭炎[2×]、靱帯捻挫および前腕でのいくつかの血管脂肪腫の出現)。1つのAE(1000μg/kgの注入後の輸注部位での痛み)をrVIIa−FPと関連していると判断した。研究薬物投薬前、投薬後第8日、または第28日に、抗薬物抗体またはインヒビターに陽性を示した対象はいなかった。
rVIIa−FPの局所耐性は、全ての対象において良好であった。合計34AEが観察され、SAEは観察されなかった。3つのAE(頭痛、輸注部位血腫および鼓腸)がプラセボ群において生じた。31AEが、どの用量レベルでも特定の蓄積なく、rVIIa−FP群において生じた。4つを除く全てのAEが軽度であり;4つのAEが中程度として報告された(鼻咽頭炎[2×]、靱帯捻挫および前腕でのいくつかの血管脂肪腫の出現)。1つのAE(1000μg/kgの注入後の輸注部位での痛み)をrVIIa−FPと関連していると判断した。研究薬物投薬前、投薬後第8日、または第28日に、抗薬物抗体またはインヒビターに陽性を示した対象はいなかった。
rVIIa−FPの500μg/kg用量での1人の対象は、左前腕および右上腕上のいくつかの皮下小結節の突然の出現を報告した。この対象は、両方の前腕上の複数の既存の脂肪腫を有した。新しく報告された小結節は、手動で移動可能な皮下小結節であり、炎症の徴候を示さなかった。生検を行い、組織学的検査は、個々の微小血栓を有する毛細管増殖によって交差された脂質細胞の結節性腫瘍を示した。これらの結果は、その年齢の男性に関して正常と考えられる血管脂肪腫(末梢血管拡張性脂肪腫)と一貫している。さらに、免疫組織化学的調査は、脂質細胞における増殖性活性(Ki−67)を示さなかった。血管脂肪腫内の毛細管増殖の一部の内皮細胞における核発現があった(<5%)。この結果は、対象によって報告された突然の出現をもたらす急速な増殖と一貫していない。rVIIa−FPの投薬との関連性は、樹立されなかった。
全てのAEが、サイズが減少したが研究の最後になお検出可能であった血管脂肪腫を除いて続発症なく解消した。
安全性分析は、血栓塞栓性合併症に特別な焦点を置いた。血栓塞栓性イベントは、研究中に観察されなかった。1人の対象(1000μg/kg用量でrVIIa−FPを与えられた)は、輸注部位での痛みを経験したが、これは、血栓性静脈炎または血栓性反応と関連していなかった。
rVIIa−FPの薬物動態学的プロファイルの評価(二次的エンドポイント):
rVIIa−FPの輸注の前に、FVIIa活性は、8.6mU/mLのベースラインFVIIa活性を有した1人を除く全ての対象において、アッセイの定量化のレベル(7.8mU/mL)未満であった。PKパラメーターを表3に要約する。
rVIIa−FPの輸注の前に、FVIIa活性は、8.6mU/mLのベースラインFVIIa活性を有した1人を除く全ての対象において、アッセイの定量化のレベル(7.8mU/mL)未満であった。PKパラメーターを表3に要約する。
140μg/kgから1000μg/kgの単一IV輸注後、FVIIa活性は、輸注の終わり付近でピークになった(図2)。tmax中央値は、用量レベルにわたって0.267から0.500時間であり、これは、対象のおよそ半分に関して輸注の終わりに相
当した。FVIIaベースライン−補正平均Cmax(SD)値は、用量の7倍の増加に対してCmaxのおよそ7倍の増加で、用量比例的に増加した(140μg/kg用量に関する9240(515)mU/mLから1000μg/kg用量に関する63520(13515)mU/mL)。したがって、IRは、用量レベルにわたってかなり一貫しており、500μg/kg用量レベルでの56.35[(mU/mL)/(μg/kg)]から300μg/kg用量レベルでの71.58[(mU/mL)/(μg/kg)]にわたった。これは、rFVIIaの報告された挙動と一貫している(Lindley CMら,1994.Clinical pharmacology and therapeutics.55(6):638〜48)。
当した。FVIIaベースライン−補正平均Cmax(SD)値は、用量の7倍の増加に対してCmaxのおよそ7倍の増加で、用量比例的に増加した(140μg/kg用量に関する9240(515)mU/mLから1000μg/kg用量に関する63520(13515)mU/mL)。したがって、IRは、用量レベルにわたってかなり一貫しており、500μg/kg用量レベルでの56.35[(mU/mL)/(μg/kg)]から300μg/kg用量レベルでの71.58[(mU/mL)/(μg/kg)]にわたった。これは、rFVIIaの報告された挙動と一貫している(Lindley CMら,1994.Clinical pharmacology and therapeutics.55(6):638〜48)。
ベースライン−補正平均FVIIa AUC0−tは、140μg/kg用量に関する49546(7109)h*mU/mLから1000μg/kg用量に関する616638(125522)h*mU/mLまで、用量範囲にわたって用量比例的様式をわずかに超えて増加した。
平均半減期の個々の値を6.1から13.5時間の範囲内で記述した。半減期に関するCV%は、300μg/kgおよび500μg/kg用量群に関して高かった(それぞれ、92%および70%)。これは、それらの用量群における他の対象と比較して長いt1/2を有する各コホートにおける1人の対象が原因であった。より低い3用量群のぞれぞれにおける1人の対象に関して、排出速度定数および関連するPKパラメーターは、ベースライン近くの最後のいくつかの時点の変動により推定されない。用量範囲にわたって、t1/2中央値は、6.1時間から9.7時間にわたってかなり一貫していた。最も高い用量(1000μg/kg)で、t1/2中央値は、8.5時間であった。
べき法則モデルを使用した用量比例性の評価は、ベースライン−補正および非補正Cmaxが140μg/kgから1000μg/kg用量レベルにわたって用量比例的に増加し;傾き推定値は、(0.8606〜1.0095)の相当する95%信頼区間で0.9351であったことを示した。対照的に、AUC0−tは、ベースライン補正傾き推定値が(1.1250〜1.3160)の相当する信頼区間で1.2205であったので、用量比例的様式を超えて増加した。したがって、平均AUC0−tの増加は、用量の相当する増加と比較して、予測されたよりも22%高かった。
CLは、7.62から12.74[mL/h/kg]にわたり、用量レベルにわたって一貫していた。分布容積(Vss)も、81.70から97.97[mL/kg]にわたり、一貫していた。
半減期延長型第VIIa因子タンパク質の予防的投薬
CSL689オンデマンド研究に参加している対象は、予防法試験への参加を勧められた。予防法試験は、予防法下での年間出血速度をCSL689_2001研究において記述された年間出血速度と比較した。予防法試験を以下の表4に要約する。
CSL689オンデマンド研究に参加している対象は、予防法試験への参加を勧められた。予防法試験は、予防法下での年間出血速度をCSL689_2001研究において記述された年間出血速度と比較した。予防法試験を以下の表4に要約する。
CSL689の性質により、1.5mg/kgの予防的用量が効果的であり得、投与間隔がrVIIaで以前達成されたよりも大きく、例えば、2日に1回(すなわち1日おきに1回)でもよいことが予測される。潜在的に、1mg/kgまたは0.75mg/kgなどのより低い用量もこのような予防的投与レジメンにおいて効果的であり得る。
半減期延長型FVIIaタンパク質は、希釈性凝血異常のウサギモデルにおける標準腎臓傷害(手術および外傷における出血に関するモデル)後に、rFVIIaと比較してより効果的に出血を制御する
材料および方法
動物
月齢3〜4ヶ月、体重2.0〜4.0kgの雌のCHBウサギ(Bauer,Neuental,Germany)を12h/12h明暗サイクル下で21〜23℃および50%相対湿度でワイヤースチールケージにおいてケージあたり1匹で収容した。動物に水道水を適宜提供し、ウサギペレット(Deukanin(登録商標),Deutsche Tiernahrung Cremer GmbH&Co.KG,Dusseldorf,Germany)を与えた。全てのウサギは、European Convention on Animal Careに従ってケアを受け、研究は、組織倫理委員会によって承認された。
材料および方法
動物
月齢3〜4ヶ月、体重2.0〜4.0kgの雌のCHBウサギ(Bauer,Neuental,Germany)を12h/12h明暗サイクル下で21〜23℃および50%相対湿度でワイヤースチールケージにおいてケージあたり1匹で収容した。動物に水道水を適宜提供し、ウサギペレット(Deukanin(登録商標),Deutsche Tiernahrung Cremer GmbH&Co.KG,Dusseldorf,Germany)を与えた。全てのウサギは、European Convention on Animal Careに従ってケアを受け、研究は、組織倫理委員会によって承認された。
血液希釈
全ての処置を麻酔下の動物において行った。麻酔をケタミンおよびキシラジンの組合せによって誘発し、吸入イソフルラン麻酔を通して維持した。次いで、動物に挿管し、人工呼吸装置(Heyer Access,Heyer Medical AG,Bad Ems,Germany)上に配置した。
全ての処置を麻酔下の動物において行った。麻酔をケタミンおよびキシラジンの組合せによって誘発し、吸入イソフルラン麻酔を通して維持した。次いで、動物に挿管し、人工呼吸装置(Heyer Access,Heyer Medical AG,Bad Ems,Germany)上に配置した。
動物を頸動脈からの30mL・kg−1血液の回収および37℃に予熱された30mL・kg−1ヒドロキシエチルデンプン(HES)200/0.5(Infukoll 6%、Schwarz Pharma AG,Mannheim,Germany)の輸注によって、相において血液希釈に供した(図3)。その手順を45分で繰り返した。30分で、血液回収およびHES輸注の2サイクル間の間隔中に、動物に、800×gで10分間の遠心分離、通常の生理食塩水中での洗浄および乳酸リンゲル液への再懸濁によって回収されたウサギ全血から調製され、外頸静脈中に投与される15mL・kg−1の回収された赤血球を与えた。
腎臓傷害
血液希釈の開始後60分で、標準腎臓傷害を外側腎臓極での15mm長さおよび5mm深さメス切開の形で与えた(図3)。
血液希釈の開始後60分で、標準腎臓傷害を外側腎臓極での15mm長さおよび5mm深さメス切開の形で与えた(図3)。
処置
動物をランダムに割り当てて、腎臓切開傷害直前に等張生理食塩水、0.75mg/kgもしくは1.5mg/kgの用量でのrVIIa−FP(CSL Behring GmbH,Marburg,Germany)、または90μg/kgもしくは180μg/kgの用量でのrFVIIa(NovoSeven(登録商標),Novo Nordisk A/S,Bagsvaerd,Denmark)の静脈内投薬を与えた(図3)。実験群は、それぞれ5匹のウサギからなった。
動物をランダムに割り当てて、腎臓切開傷害直前に等張生理食塩水、0.75mg/kgもしくは1.5mg/kgの用量でのrVIIa−FP(CSL Behring GmbH,Marburg,Germany)、または90μg/kgもしくは180μg/kgの用量でのrFVIIa(NovoSeven(登録商標),Novo Nordisk A/S,Bagsvaerd,Denmark)の静脈内投薬を与えた(図3)。実験群は、それぞれ5匹のウサギからなった。
用量レベルを選択して、Staclot(登録商標)アッセイに基づくrVIIa−FPおよびrFVIIaの比較可能なFVIIa活性レベルを達成した。結果的に、0.75mg/kg rVIIa−FPは、FVIIa活性に基づいて90μg/kg rFVIIaに相関する一方、1.5mg/kg rVIIa−FPは、FVIIa活性において180μg/kg rFVIIaに相関する。
エンドポイント
主要な研究エンドポイントは、止血までの時間および標準腎臓切開傷害後最大30分に観察された失血であった(図3)。止血までの時間を腎臓切開から観察可能な出血または滲出の停止までの間隔と定義した。失血は、吸引によって切開部位から採取された血液の体積であった。失血に関する30分観察期間および止血までの時間は、切開直後に開始した。
主要な研究エンドポイントは、止血までの時間および標準腎臓切開傷害後最大30分に観察された失血であった(図3)。止血までの時間を腎臓切開から観察可能な出血または滲出の停止までの間隔と定義した。失血は、吸引によって切開部位から採取された血液の体積であった。失血に関する30分観察期間および止血までの時間は、切開直後に開始した。
結果
図4に示すように、90および180μg/kgの用量でのNovoSeven(登録商標)は、115mLの平均(無処置;正の対照)から、それぞれ、77および80mLまで標準腎臓傷害後に総失血を減少させることができ、したがって、いかなる明白な用量−応答も示さなかった。対照的に、CSL689(rVIIa−FP)は、用量0.75mg/kg(76mLの平均失血)で同様に効果的であり、49mLのみへの失血の減少につながった1.5mg/kgのより高い用量でさらにより効果的であった。したがって、CSL689は、血液希釈ウサギにおける出血回復に関して明らかな用量−応答効果を示し、rFVIIa(NovoSeven(登録商標))の比較可能な用量と比較してより効果的であった。
図4に示すように、90および180μg/kgの用量でのNovoSeven(登録商標)は、115mLの平均(無処置;正の対照)から、それぞれ、77および80mLまで標準腎臓傷害後に総失血を減少させることができ、したがって、いかなる明白な用量−応答も示さなかった。対照的に、CSL689(rVIIa−FP)は、用量0.75mg/kg(76mLの平均失血)で同様に効果的であり、49mLのみへの失血の減少につながった1.5mg/kgのより高い用量でさらにより効果的であった。したがって、CSL689は、血液希釈ウサギにおける出血回復に関して明らかな用量−応答効果を示し、rFVIIa(NovoSeven(登録商標))の比較可能な用量と比較してより効果的であった。
さらに、rVIIa−FPのみがこれらの動物における標準腎臓傷害後に完全な止血を達成するのに必要な時間を著しく減少させることができた(図5)。対照的に、rFVIIa(NovoSeven(登録商標))での処置後に効果が観察されないかまたは小さい効果のみが観察され、急性外傷後の出血回復に関するCSL689の改善された効能を確認した。
後天性血友病のサルモデルにおける半減期延長型FVIIaタンパク質の効能
導入/目的
研究を行って、後天性血友病Aを有する患者の臨床状態を模倣する循環抗第VIII因子抗体を有するカニクイザルにおけるヒトアルブミンを有する組換え融合タンパク質結合活性化第VII因子、すなわちrVIIa−FP(CSL689(配列番号1))の効能を評価した。さらに、効果的な出血予防法に必要な投与頻度に関するrVIIa−FPおよび組換え活性化第VII因子(rFVIIa;NovoSeven(登録商標))間の直接的な比較を含めた。
導入/目的
研究を行って、後天性血友病Aを有する患者の臨床状態を模倣する循環抗第VIII因子抗体を有するカニクイザルにおけるヒトアルブミンを有する組換え融合タンパク質結合活性化第VII因子、すなわちrVIIa−FP(CSL689(配列番号1))の効能を評価した。さらに、効果的な出血予防法に必要な投与頻度に関するrVIIa−FPおよび組換え活性化第VII因子(rFVIIa;NovoSeven(登録商標))間の直接的な比較を含めた。
材料および方法
動物管理
全ての生存中の実験的手順は、地域の動物福祉当局によって承認された。
動物管理
全ての生存中の実験的手順は、地域の動物福祉当局によって承認された。
処置の開始時に少なくとも2歳の雌のカニクイザル(マカカファスシクラリス;パーパスブレッド)を処置の開始前に最大4週間、霊長類建屋において収容条件に慣れさせた。動物の健康状況を獣医職員が検証し、処置の開始前に受入可能であると確認した。動物(群あたりn=4)を、およそ等しい平均体重およびFVIII活性ベースラインレベルを有する群をもたらす擬似乱数体重およびベースライン血漿第VIII因子(FVIII)活性層別化手順に基づいて処置群に割り当てた。動物にユニークな新しい識別番号を与えた。動物を12時間の明、12時間の暗照明を有する温度および湿度が制御された領域において1つがいで収容した。各動物に制限食(標準乾燥飼料およびビスケットおよび果実サプリメント200g)を提供し、水は自由に利用することができた。
処置
カニクイザルを第1日にFVIIIおよびアジュバントの混合物の皮下投薬によって免疫化した。血漿におけるFVIII活性レベルによって示された後天性血友病表現型の発達時に、動物に、それぞれ、8および3時間の投与間隔で開始する橈側皮または伏在静脈中へのrVIIa−FP(1.5mg/kg)またはrFVIIa(90μg/kg)の静脈内急速投与用量を与えた。いったん良好な出血制御が少なくとも48時間または2回の引き続く用量にわたって臨床的観察および血液学に基づいて達成されたら、どんなに長くとも、投与間隔を大きくした。以下の投与間隔を適用した:
rVIIa−FP:8、12、16、32時間
rFVIIa:3、6、12、24時間
カニクイザルを第1日にFVIIIおよびアジュバントの混合物の皮下投薬によって免疫化した。血漿におけるFVIII活性レベルによって示された後天性血友病表現型の発達時に、動物に、それぞれ、8および3時間の投与間隔で開始する橈側皮または伏在静脈中へのrVIIa−FP(1.5mg/kg)またはrFVIIa(90μg/kg)の静脈内急速投与用量を与えた。いったん良好な出血制御が少なくとも48時間または2回の引き続く用量にわたって臨床的観察および血液学に基づいて達成されたら、どんなに長くとも、投与間隔を大きくした。以下の投与間隔を適用した:
rVIIa−FP:8、12、16、32時間
rFVIIa:3、6、12、24時間
評価されたエンドポイント
連続的な観察には、臨床的観察、死亡率、体重(少なくとも週1回、剖検前)、摂食量、血漿におけるFVIII活性レベル、ヘマトクリット、ヘモグロビン濃度、プロトロンビン時間(PT)および活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の決定を含めた血液学、血液化学、骨髄スミア、抗FVIII抗体;抗FVII抗体;中和FVIII抗体;FVIIa活性(Staclot(登録商標)アッセイ);肉眼病変、組織病変を含めた。
連続的な観察には、臨床的観察、死亡率、体重(少なくとも週1回、剖検前)、摂食量、血漿におけるFVIII活性レベル、ヘマトクリット、ヘモグロビン濃度、プロトロンビン時間(PT)および活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の決定を含めた血液学、血液化学、骨髄スミア、抗FVIII抗体;抗FVII抗体;中和FVIII抗体;FVIIa活性(Staclot(登録商標)アッセイ);肉眼病変、組織病変を含めた。
結果
カニクイザルを第VIII因子とアジュバント間の混合物の皮下投薬によって免疫化した。その後、動物は、処置の非存在下での臨床的観察、血液学ならびに巨視的および微視的評価に基づいて、後天性血友病Aを有する患者において観察される臨床的出血表現型を厳密に反映する出血表現型につながる内在性サル第VIII因子に交差反応性である抗第VIII因子抗体を産生した。結果は、血漿におけるFVIII活性レベルがサルFVIIIに交差反応性の抗FVIII抗体の出現とよく相関するこの後天性血友病A表現型の成功的な誘発を予測する最も鋭敏なエンドポイントであることを確認した。したがって、FVIII活性レベルがいったん10%(0.1IU/m)未満に下落したら、予防的rVIIa−FPまたはrFVIIa処置を開始した。
カニクイザルを第VIII因子とアジュバント間の混合物の皮下投薬によって免疫化した。その後、動物は、処置の非存在下での臨床的観察、血液学ならびに巨視的および微視的評価に基づいて、後天性血友病Aを有する患者において観察される臨床的出血表現型を厳密に反映する出血表現型につながる内在性サル第VIII因子に交差反応性である抗第VIII因子抗体を産生した。結果は、血漿におけるFVIII活性レベルがサルFVIIIに交差反応性の抗FVIII抗体の出現とよく相関するこの後天性血友病A表現型の成功的な誘発を予測する最も鋭敏なエンドポイントであることを確認した。したがって、FVIII活性レベルがいったん10%(0.1IU/m)未満に下落したら、予防的rVIIa−FPまたはrFVIIa処置を開始した。
全体的に、結果は、1.5mg/kgの用量でのrVIIa−FP処置に関するインヒビターの存在下で任意の出血症状を発達することから全ての動物を効果的に保護する最大投与間隔は、8時間であったことを確認した。比較すれば、処置された全ての動物を効果的に保護するために必要な90μg/kgの用量でのNovoSeven(登録商標)に関する最大投与間隔は、3時間であった。
Claims (69)
- 対象における出血を予防する方法における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型第VIIa因子(FVIIa)タンパク質であって、該半減期延長型FVIIaタンパク質が少なくとも1日1回の投与間隔で、血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で対象に投薬され、該活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される前記半減期延長型第VIIa因子(FVIIa)タンパク質。 - 用量が血液1mlあたり約30〜160IUのCmaxにつながる、請求項1に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約35〜130IUのCmaxにつながる、請求項1または請求項2に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約40〜105IUのCmaxにつながる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約46〜92IUのCmaxにつながる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約30〜70IUのCmaxにつながる、請求項1または請求項2に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約36〜56IUのCmaxにつながる、請求項1、2または6のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約41〜51IUのCmaxにつながる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約70〜110IUのCmaxにつながる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約80〜105IUのCmaxにつながる、請求項1〜3、または9のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約82〜102IUのCmaxにつながる、請求項1〜3、9または10のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が血液1mlあたり約87〜97IUのCmaxにつながる、請求項1〜3、または9〜11のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 対象における出血を予防する方法における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が少なくとも1日1回の投与間隔で、約200〜800μg/kgである前記半減期延長型FVIIaタンパク質。 - FVIIaポーションの用量が約300〜700μg/kgである、請求項13に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- FVIIaポーションの用量が約320〜650μg/kgである、請求項13または請求項14に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- FVIIaポーションの用量が約310〜330μg/kgである、請求項13または請求項14に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- FVIIaポーションの用量が約630〜650μg/kgである、請求項13〜15のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 対象における出血を予防する方法における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が少なくとも1日1回の投与間隔で、約1750〜8000IU/kgであり、該活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される前記半減期延長型FVIIaタンパク質。 - FVIIaポーションの用量が約1800〜7000IU/kgである、請求項18に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- FVIIaポーションの用量が約2500〜6500IU/kgである、請求項18または請求項19に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- FVIIaポーションの用量が約3200〜5800IU/kgである、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- FVIIaポーションの用量が約2800〜3200IU/kgである、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- FVIIaポーションの用量が約5800〜6200IU/kgである、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 投与間隔が約1から5日に1回である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 投与間隔が約2から4日に1回である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 投与間隔が約2から3日に1回である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 投与間隔が約1日おきに1回である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 対象における出血エピソードを処置する方法(「オンデマンド処置」)における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、該半減期延長型FVIIaタンパク質が血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で対象に投薬され、該活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される前記半減期延長型FVIIaタンパク質。 - 対象における出血エピソードを処置する方法(「オンデマンド処置」)における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約200〜800μg/kgである前記半減期延長型FVIIaタンパク質。 - 対象における出血エピソードを処置する方法(「オンデマンド処置」)における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約1750〜8000IU/kgであり、該活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される前記半減期延長型FVIIaタンパク質。 - 第1の投薬が患者の30%における出血の終結につながる、請求項28〜30のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期延長型FVIIaタンパク質の第2の投薬が約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に投薬される、請求項28〜30のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 第2の投薬が患者の60%における出血の終結につながる、請求項32に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 対象における出血エピソードが外傷の結果である、請求項28〜30のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 少なくとも20%の輸血必要量(赤血球(RBC)および/または新鮮凍結血漿(FFP))の減少が投薬後24時間以内に達成される、請求項34に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、該半減期延長型FVIIaタンパク質が血液1mlあたり少なくとも約30IUのCmaxにつながる用量で手術前、中および/または後に対象に投薬され、該活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される前記半減期延長型FVIIaタンパク質。 - 手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、該半減期延長型FVIIaタンパク質が手術前、中および/または後に対象に投薬され、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約200〜800μg/kgである前記半減期延長型FVIIaタンパク質。 - 手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強部分(HLEM)
を含む半減期延長型FVIIaタンパク質であって、該半減期延長型FVIIaタンパク質が手術前、中および/または後に対象に投薬され、対象に投薬される前記半減期延長型FVIIaタンパク質のFVIIaポーションの用量が約1750〜8000IU/kgであり、該活性(IU)がStaclot(登録商標)アッセイを用いて決定される前記半減期延長型FVIIaタンパク質。 - 半減期延長型FVIIaタンパク質が約5〜10時間、好ましくは約6〜8時間の投与間隔で、第1の用量と等しい用量で対象に再投薬される、請求項36〜38のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 止血能が全投与間隔に関して少なくとも1%のトラフ値で維持される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 前記半減期延長型FVIIaタンパク質の半減期が約5時間よりも大きい、請求項1〜40のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期増強部分(HLEM)がポリアルキレングリコール部分、好ましくはPEGである、請求項1〜41のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期増強部分(HLEM)が半減期増強ポリペプチド(HLEP)である、請求項1〜42のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期増強ポリペプチド(HLEP)がカルボキシ末端ペプチド(CTP)である、請求項43に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期増強ポリペプチド(HLEP)がFcRn結合パートナーである、請求項43に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期増強ポリペプチド(HLEP)がアルブミンまたは抗原結合ドメイン(例えば、Fc)を有さない免疫グロブリンである、請求項1〜45のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期増強ポリペプチド(HLEP)がアルブミンである、請求項1〜46のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が少なくとも約500μg/kgである、請求項47に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が約500〜2500μg/kgである、請求項47または請求項48に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が約750〜2000μg/kgである、請求項47〜49のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が約1000〜1500μg/kgである、請求項47〜50のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が約1200〜1500μg/kgである、請求項47〜51のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が約740〜760μg/kgである、請求項47〜49のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が約1490〜1510μg/kgである、請求項47〜50のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 約2から4日に1回の投与間隔で対象における出血を予防する方法における使用のための、
a)FVIIaポーション、および
b)半減期増強ポリペプチド(HLEP)
を含む半減期延長型第VIIa因子(FVIIa)タンパク質。 - 半減期増強ポリペプチド(HLEP)がカルボキシ末端ペプチド(CTP)である、請求項55に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期増強ポリペプチド(HLEP)がFcRn結合パートナーである、請求項55に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期増強ポリペプチド(HLEP)がアルブミンまたは抗原結合ドメイン(例えば、Fc)を有さない免疫グロブリンである、請求項55〜57のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期増強ポリペプチド(HLEP)がアルブミンである、請求項55、57または58のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 投与間隔が約2から3日に1回である、請求項55〜59のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 投与間隔が約1日おきに1回である、請求項60に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 半減期延長型FVIIaタンパク質の配列が配列番号1に示された配列を有する、請求項1〜61のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 方法が予防的投与レジメンに関与する、請求項1〜27または55〜61のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 対象がヒトである、請求項1〜63のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- ヒトが血友病Aまたは血友病Bに罹患している、請求項64に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- ヒトが後天性血友病に罹患している、請求項64に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 用量が静脈内に投薬される、請求項1〜66のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 対象がFVIIIおよび/またはFIXに対する阻害抗体を有する、請求項1〜67のいずれか1項に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
- 対象がインヒビター保有先天性血友病(CHwI)を有する、請求項68に記載の使用のための半減期延長型FVIIaタンパク質。
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