KR20090092325A - Ｆｖⅲ 농축물을 포함하는 프로트롬빈 복합물 농축물의 상승적 치료 용도 - Google Patents

Ｆｖⅲ 농축물을 포함하는 프로트롬빈 복합물 농축물의 상승적 치료 용도

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Abstract

본 발명의 분야는 심각한 외상성, 수술중 또는 수술 후 출혈과 관련된 임상적 상태인, 후천성 출혈의 치료이다. FVIII 및/또는 vWF를 포함하는 약제와 함께 프로트롬빈 복합물 농축물(PCC)의 상승적 응혈촉진 특성이 나타내는 신규 치료법이 제안되었다.

Description

ＦＶⅢ 농축물을 포함하는 프로트롬빈 복합물 농축물의 상승적 치료 용도{Synergistic therapeutic use of prothrombin complex concentrates with FVIII concentrates}
도 1: 혈액 손실(분획화된 혈액 회수 및 하이드록시에틸 전분(HES)에 의한 대체에 의한 저체온, 정상압 돼지에서 희석성 응고장애의 동물 모델은 제안된 치료법의 효능을 조사하기 위하여 사용된다. 외상은 비장으로 절개에 의해 유도하며, 혈액 손실을 측정한다. 대체요법은 Beriplex P/NR 및 HelixateR 또는 Humate PR에 의해 수행한다. Beriplex P/NR은 응고 인자 II, VII, IX 및 X에 의존하는 비타민 K를 포함하는 프로트롬빈 복합물 농축물(PCC)이다(참조: Schulman, 2007). 또한, Beriplex P/NR은 단백질 C 및 단백질 S를 함유한다. HelixateR은 활성 구성 성분으로서 재조합 FVIII로 이루어진다. Humate PR은 필수적으로 vWF뿐만 아니라, FVIII로 이루어진 생성물이다.)
실시예 1: 희석성 응고장애 및 비장 외상의 돼지 모델
돼지를 밤새 단식시키지만, 물에 대해서는 자유롭게 접근하도록 한다. 동물은 2 ㎎/㎏의 아자페론(Stresnil/Janssen), 15 ㎎/㎏의 케타민(Ketavet/Pfitzer) 및 0.02 ㎎/㎏의 아트로핀설페이트(Atropinsulfate, B. Braun)의 병용물에 의해 근육내 예비투약한다. 귀 정맥을 통해 10 ㎎/㎏의 티오펜탈-나트륨에 의해 마취를 유도한다. 돼지에 삽관하고, 헤이어 액세스 벤틸레이터(Heyer Access ventilator)를 통해 호흡시킨다. 흡입 마취를 이소플루란(Forene, Abbott)에 의해 유지하고, 농도는 마취 상태에 따라 1 내지 2%이다.
1.4 x 2.1 ㎜ 카테터를 혈액 샘플의 수거를 위해 경동맥으로 넣고, 0.5 x 0.9 ㎜ 카테터는 연속적인 혈압 측정을 위해 대퇴동맥으로 넣는다. 1.4 x 2.1 ㎜ 카테터는 혈액 회수와 적혈구, 혈장 증량제 및 시험 물질의 투여를 위해 외경정맥으로 도입시킨다. 기본적인 유체 요건은 링거 락테이트(4 ㎖/㎏ x h)의 정맥내 투여에 의해 성취한다. 체온은 직장 체온계로 측정한다.
순환 기준의 안정화를 허용하기 위하여 30분 후, 혈류역학 응고 및 혈액학적 파라미터를 평가한다(t=0). 이어서, 저체온, 정상압 희석성 응고장애를 혈액의 단계별 회수에 의해 유도한다. 적혈구의 재수혈을 위하여, 혈액을 원심분리(800 x g, 10분)하고, 적혈구를 NaCl에 재현탁시켜 초기 용적을 성취한다. 재현탁후, 적혈구를 다시 원심분리하고, 초기 용적의 절반에서 링거-락테이트에 재현탁시켜, 동물로 재수혈한다. 동맥 혈액의 약 65 내지 70% 회수 후에, 실온에서 6% 하이드록시에틸 전분(HES, Infukoll 6%, Schwarz Pharma)을 정맥내 주입한다.
HES 주입후, 혈액 샘플을 다시 취하고(t=80분), 동물을 40분 동안 안정화시킨다. 세 번째 혈액 샘플을 회수하고(t=120분), 표준화된 비장 절개(8 ㎝ 길이, 1 ㎝ 깊이)를 수술용 스캘펠(scalpel) 칼날로 수행한다.
혈액을 복부로부터 석션하고, 전체 혈액 손실 및 지혈 시간을 측정한다. 시험 물질은 비장 절개 직전에 주입한다.
희석 절차를 거친 돼지는 경미한 저체온증을 보이며, 온도는 38.5 ℃에서 36 ℃로 떨어진다. 혈압은 혈액 회수 후 감소되지만, HES에 의한 대체 후 기준값으로 돌아가고, 비장 손상이 수행될 때 까지 일정한 수준으로 잔류한다. 비장 손상 전에, 적혈구 용적률이 이의 기준값의 60%로 감소된다.
대체 요법
하기의 화합물이 대체 요법을 위해 사용된다. BeriplexR P/N(CSL Behring, Marburg, Germany)은 바이러스 비활성화된 사람의 프로트롬빈 복합물 농축물(PCC)이다. 이는 단백질 C 및 S뿐만 아니라, 사람의 혈장 응고 인자 II, VII, IX 및 X을 함유한다. HumateR P(CSL Behring)는 사람의 혈장 응고 인자 VIII 및 폰 빌레브란트 인자(vWF)로부터의 복합물이다. HaemocomplettanR(CSL Behring, Marburg, Germany)은 사람의 혈장으로부터의 피브리노겐 농축물이다. NovoSevenR (재조합 인자 VIIa)은 NovoNordisk로부터 입수한다. HelixateR(CSL Behring)는 재조합 FVIII이다. FIXP Behring(CSL Behring)은 사람의 혈장으로부터의 FIX 및 FX 함유 생성물이다. vWF는 사람의 혈장으로부터 정제된다.
치료 그룹은 다음과 같다: 1; 정상 돼지(네가티브 대조용, n=5), 2; 희석 대조용(비처리)(n=16), 3; Beriplex P/NR 35 U/㎏(인자 IX 단위), 4; Beriplex P/NR 35 U/㎏ + HaemcomplettanR 250 ㎎/㎏, 5; Beriplex P/NR 20-35 U/㎏ + HumatevR 40 U/㎏(인자 VIII 단위)(n=14), 6; HumateR 40 U/㎏(n=5), 7; NovoSevenR 180 ㎍/㎏(n=5), 8; BeriplexR P/N 30 U/㎏ + HelixateR(rec. FVIII) 40 U/㎏(n=3), 9; FIX P 30 U/㎏(인자 IX 단위)(n=3), 10; BeriplexR P/N + 사람의 혈장 vWF 90 U/㎏(vWF 단위)(n=3)
본 발명의 분야는 심한 외상성, 수술중 또는 수술 후 출혈과 관련되는 임상적 상태인, 후천적 출혈의 치료이다. FVIII 및/또는 vWF를 포함하는 약제와 함께 프로트롬빈 복합물 농축물(PCC)의 상승적 응혈촉진 특성이 나타내는 신규 치료법이 제안되었다.
근본적인 유전성 장애없이 후천성 응고장애의 결과로서 출혈은 다양한 임상적 배치를 일으킬 수 있다. 외상성, 수술중 또는 수술 후 출혈이나 항응고제 과량은 응고 시스템에 손상을 줄 수 있다. 심각한 경우에, 응고장애는 대량 혈액 손실과 관련되고, 이는 용적 대체 및/또는 적혈구 수혈에 의해 보완할 필요가 있다. 응고 시스템의 기능적 원소의 희석은 증가된 출혈 위험을 유도한다. 외과적 상처 봉합 외에, 환자의 손상된 지혈 잠재력의 회복이 필수적이다(참조: Hardy, 2006). 지혈은 순환하는 혈액의 손실을 방지하기 위한 복잡한 시스템이다. 이의 주 요소는 원형질 응고 인자 및 순환하는 혈소판 풀이다. 손상 후 초기 상태는 이의 GPIb 수용체를 통한 새로이 노출된 내피하 콜라겐에 대한 혈소판의 결합이다. 이러한 결합은 큰 중합체 단백질인, 폰 빌레브란트 인자(vWF; von Wilebrand factor)에 의해 매개된다. vWF는 혈소판 GPIb 수용체에 대한 결합 부위(A1)를 가지며, A3 도메인은 콜라겐에 대한 결합을 초래한다(참조: Ruggeri, 1993). 내피하에서 노출된 조직 인자는 순환하는 FVII에 결합되어, 현재 알려지지 않은 방식으로 활성화된 FVIIa를 형성함으로써 외인성 응고 시스템을 활성화시킨다(참조: Morrissey, 2001). TF/FVIIa 복합물은 FXa에 대해 인자 X를 활성화시켜 소량의 트롬빈을 형성한다. 이러한 초기 트롬빈은 손상 부위에서 혈소판 및, 또한 FVa 및 FVIIIa에 대한 코엔자임 FV 및FVIII을 각각 활성화시킨다. 그 다음에, FXa는 활성화된 혈소판에 결합되며, 여기서 이는 FIXa/FVIIIa 복합물에 의해 FXa로 전환된다. 혈소판 결합된 FXa/Va 복합물은 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킴으로써, 트롬빈 파열을 매개한다(참조: Monroe et al., 2002). 희석성 응고장애는 소비, 희석 및 손실에 의해 유발되며, 응고의 모든 측면에 영향을 준다: 응고 캐스케이드의 엔자임 및 프로엔자임, 피브리노겐 및 혈소판(참조: Hippala et al., 1995, Hilppala 1998). 적혈구가 또한 지혈에 기여하기 때문에, 헤마토크라이트(hematocrite)의 감소가 또한 지혈에 손상을 준다(참조: McLoughlin et al., 1996, Sheiner, 2005). 콜로이드의 사용이 또한 감소된 피브린 중합을 유도하는 것으로 공지되어 있다(참조: Innerhofer et al., 2002). 체온저하는 상이한 온도에서 사람의 혈장에서 나타낸 바와 같이 응고에 손상을 주는 것으로 나타났다(참조: Roher, 1992). 문헌(참조: Martini et al., 2005)은 체온저하가 트롬빈 생성에 있어서의 지연을 유발한다는 임상전 연구를 기술하였다. 산증과 함께, 체온저하 및 응고장애는 외상의 "치사 상황"(참조: Mikhail, 1999)를 형성하며, 생명-위협 응고장애는 감염된 환자에서 발병된다(참조: Cosgriff et al., 1997). 피브린 용해 시스템의 활성화는 피브리노겐 및 피브린의 소비에 의해 상황을 악화시킨다(참조: Vorweg et al., 2001).
적혈구 및 혈소판으로서 응고 인자 및 세포 요소로의 대체는 지혈성 균형을 회복하는데 필수적이다(참조: Spivey, 2005, Spahn, 2004). 응고장애를 바로잡기 위하여 새로운 동결 혈장(FFP)의 만연된 사용은 공개된 문헌에서 유효성에 대한 소수의 입증과는 대조적이다(참조: Stanworth, 2004). FFP의 사용은 종종 급성 폐 손상에 관련된 수혈의 발생과 관련된다(참조: TRALI, Bux, 2005). 동결 혈장으로부터의 저온형 침강물이 이러한 환경에서 광범위하게 사용된다. 따라서, 불량한 효능 및 안전성 측면을 기준으로 하여, 희석성 응고장애를 극복하기 위한 새로운 개념에 대한 연구가 임상적 시도로 남게된다.
본 발명은 이러한 임상적 환경에서 PCC의 사용을 기본으로 한다. 다양한 응고 인자와 함께 PCC는 상이한 항응고제에 대한, 예를 들면, 히루딘에 대한 해독제로서 앞서 제안되었다(참조: EP 0700684). 또한, 임의로 다른 응고 인자와 함께 인자 II, V, Va, X 및 Xa로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2개 이상의 고순도의 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 헤모필리아 A 억제제 환자의 치료를 위해 기술되었다(참조: EP 0796623).
비-활성화된 응고 인자 FII, FVII, FIX 및 FX를 포함하는 상기 언급한 PCC와는 대조적으로, 임상적 셋팅시 활성화된 PCC가 또한 사용된다. 이러한 활성화된 PCC의 예는 FEIBAR(Immuno-Baxter) 및 AutoplexR(Hyland)이다. 이들 활성화된 PCC는 활성화된 형태로, 응고 인자 FII, FVII, FIX 및 FX를 포함한다. 활성화된 PCC의 사용은 프로트롬빈 부작용의 고유한 위험을 수반하며, 이는 비-활성화된 PCC의 사용을 유리하게 만든다.
의도된 혈액 손실 및 유체 대체로부터 야기되는 희석성 응고장애의 모델에서, 최근 PCC 및 피브리노겐의 병용물이 유익한 것으로 밝혀졌다(참조: Fries et al., 2006).
그러나, 후천성 응고장애에 의해 유발되는 상당한 이환률 및 사망률의 측면에서, 이러한 임상적 상태의 치료 효능이 더욱 증가되는 높은 임상적 관심 및 강한 동기가 존재한다. 따라서, 본 발명의 목적은 후천성 응고장애의 치료를 위한 더욱 개선된 치료법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 분리된 FVIII 및/또는 분리된 vWF를 포함하는 약제학적 제제와 함께 분리된 PCC에 의한 후천성 응고장애의 치료가 PCC 또는, FVIII와 vWF를 포함하는 제제에 의한 치료에 비하여, 상승적으로 상당히 증가된 효능을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 분리된 PCC와 병용된 제제는 FVIII 및/또는 vWF와, 임의로 지혈에 또한 기여할 수 있는 다른 성분을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 필수적으로 FVIII 및 vWF로 이루어진 약제와 분리된 PCC의 병용물이다.
본 발명의 의미에서 "분리된"은 각각의 응고인자 또는 응고인자 병용물이 사람의 혈장으로부터 또는, 재조합적으로 제조되는 경우에는, 배양 배지로부터 정제됨을 의미한다. 본 발명의 의미에서 정제됨은 각각의 응고인자 또는 응고인자 병용물이 본래 수득된 용액에 비하여, 전체 단백질 함량 ㎎당 상기 응고인자 또는 응고인자 병용물의 보다 높은 생물학적 활성 또는 환자에 마지막으로 투여되는 액체 ㎖당 상기 응고인자 또는 응고인자 병용물의 보다 높은 생물학적 활성을 유도하는 임의의 정제 형태를 의미한다.
본 발명의 의미에서 "동시 사용"은 분리된 응고인자 FII, FIX, FX 및 FVII를 포함하는 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 분리된 vWF를 포함하는 조성물을 혼합한 다음, 병용물로서 환자에 투여함을 의미한다.
본 발명의 의미에서 "별도 사용"은 분리된 응고인자 FII, FIX, FX 및 FVII를 포함하는 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 분리된 vWF를 포함하는 조성물을 동시에 또는 별도로 차례대로 투여함으로써, 투여 순서가 무관함을 의미한다.
본 발명의 의미에서 "순차적 사용"은 분리된 응고인자 FII, FIX, FX 및 FVII를 포함하는 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 분리된 vWF를 포함하는 조성물을 별도로 투여함으로써, 상기 투여 순서가 무관하고, 두 투여 사이에 시간 간격은 최대 2일, 바람직하게는 최대 1일, 보다 바람직하게는 최대 4시간임을 의미한다.
분획화된 혈액 회수 및 하이드록시에틸 전분(HES)에 의한 대체에 의한 저체온, 정상압 돼지에서 희석성 응고장애의 동물 모델은 제안된 치료법의 효능을 연구하기 위하여 사용된다. 외상은 비장으로 절개에 의해 유도하며, 혈액 손실 및 지혈 시간을 측정한다.
대체요법은 Beriplex P/NR 및 HelixateR 또는 Humate PR에 의해 수행한다. Beriplex P/NR은 응고 인자 II, VII, IX 및 X에 의존하는 비타민 K를 포함하는 프로트롬빈 복합물 농축물(PCC)이다(참조: Schulman, 2007). 또한, Beriplex P/NR 은 단백질 C 및 단백질 S를 함유한다. HelixateR은 활성 구성원소로서 재조합 FVIII로 이루어진다. Humate PR은 필수적으로 vWF뿐만 아니라, FVIII로 이루어진 생성물이다.
희석성 응고장애는 순환하는 혈액 용적 및 적혈구 자가수혈의 약 60%의 단계적 회수에 의해 유도된다. 순환하는 응고 인자의 감소를 모니터한다. 응고 시스템의 기능은 트롬보엘라스토그래피(thromboelastography) 및 프로트롬빈 시간(PT)에 의해 감지한다. 혈소판 기능은 응집 및 유착에 의해 모니터한다. 대체 연구는 하기 그룹으로 이루어진다: 비처리 대조용 그룹(희석성 응고장애 없음), 처리없는 희석성 응고장애, PCC, PCC + 피브리노겐, PCC + vWF/FVIII, PCC + rec. FVIII, vWF/FVIII, rec. FVIIa, FIX/FX 및 PCC + vWF. 비장 손상 후 응고 시스템 및 출혈의 회복을 측정한다.
응고장애는 기준 농도의 약 30%로 응고 인자의 감소를 유도한다. 혈소판수는 약 400,000에서 100,000/㎕로 감소되며, 또한, 응집 및 유착이 감소된다. PCC는 결여된 프로트롬빈 인자(II, VII, IX 및 X)를 대체하며, 응고를 개선한다. 비장 손상후, PCC는 희석성 대조용과 비교시, 지혈되는 시간을 상당히 감소시키며, 혈액 손실을 감소시킨다. 한편, vWF/FVIII은 단독으로 연구 결과를 변화시키지 않으며, FIX 또는 각각 FVIIa에 의한 치료를 하지 않는다. 대조적으로, PCC와 FVIII 또는 vWF나 vWF/FVIII의 병용물이 거의 정상값으로 지혈되는 시간 및 혈액 손실을 상당히 감소시킨다. 이는 FVIII 및/또는 vWF와 PCC의 병용물이 PCC 단독에 의한 단일요법보다 상당히 더 효과적임을 나타내며, 상승 효과를 나타내는 것이다.
vWF/FVIII으로 처리된 그룹에서, 또한 혈소판의 유착 능력이 상당히 증가되며, 이는 또한 손상된 혈소판 기능이 정상화될 수 있음을 나타내는 것이다.
최근, 출혈 상태에서 프로트롬빈 복합물의 단독 성분, 즉 rec. FVIIa로서 이용 가능한 활성화된 형태의 FVII로 대체하는 시도가 있었다(참조: Holcomb, 2005). rec. FVIIa는 테나제(FIXa/VIIIa) 경로를 우회하면서, 활성화된 혈소판에 직접 결합되어 FX의 FXa로의 전환을 개시할 수 있다. 이는 헤모필리아 A 및 B 환자를 FVIII 또는 FIX에 대한 억제제로 치료시 잘 알려진 rec. FVIIa의 효능에 대한 기준이다(참조: Habermann et al., 2004). 헤모필리아 억제제 환자가 충분한 FX 및 프로트롬빈을 갖는 반면에, 심한 희석성 응고장애를 가진 환자의 상황은 상이하다. FX가 임계 수준 아래로 감소되면, rec. FVIIa는 이의 기질이 결여될 것이다. 다성분 치료제(예: PCC)는 응고 인자의 일반적인 감소 상황에서 이점을 제공할 수 있다. PCC가 프로트롬빈 복합물 인자 II, VII, IX 및 X의 단백질을 위해 대체된다. 응고 시스템의 선두 과제는 트롬빈 생성을 보장하는 것이다. 트롬빈은 응고 시스템에서 다중 기능을 갖는다: 피브리노겐으로부터 피브린의 형성, 공인자 V 및 VIII의 활성화, FXIII의 활성화 및 트롬빈 수용체를 통한 혈소판의 활성화. 트롬빈의 생성은 작용하는 세린 프로테아제로서 활성화된 형태의 FX를 함유하는 프로트롬비나제 복합물로부터 기질로서 충분한 프로트롬빈(FII)을 요구한다. 활성화된 형태의 FIX는 테나제 복합물의 효소이며, 이는 FVIII와 함께, FX를 FXa로 전환시킨다. 프로트롬빈 복합물의 4가지 모든 효소는 트롬빈을 생성하기에 절대 필요한 것으로 여겨지도록 권해지고 있다. 우리의 데이터는 트롬빈 파열을 개시하기에 충분한 프로트롬빈 복합물 인자를 공급하는 것이 필수적이고, 조성물을 포함하는 PCC와 FVIII 및/또는 vWF의 병용물은 손상된 응고 캐스케이드를 재구성하며, 지혈 시간을 상당히 단축시킨다고 제안하고 있다.
본 발명은 병용시, 상승 효과를 나타내는 두 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 분리된 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII을 포함하는 제1 약제학적 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 분리된 vWF를 포함하는 제2 약제학적 조성물이 두 개의 독립적인 조성물로서 제조될 수 있으며, 이는 별도로 판매되거나, 한 키트에 별도의 약제학적 조성물로서 조합되거나, 모든 성분의 병용물로서 하나의 단독 약제학적 조성물로 포함되도록 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 후천성 출혈의 치료 방법에서 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 분리된 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII을 포함하는 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 분리된 vWF를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 후천성 응고장애의 치료법에 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 약제학적 제제의 제조를 위한, 분리된 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII을 포함하는 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 vWF를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 후천성 응고장애의 치료법에 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용된 약제학적 제제의 제조를 위한, 분리된 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII을 포함하는 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 vWF를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 분리된 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII은 사람의 혈액으로부터 유도되는 프로트롬빈 복합물 농축물(PCC) 또는 재조합적으로 발현된 응고 인자로부터 재구성되는 PCC(이때, 상기 재조합적으로 발현된 응고 인자 FVII, FIX, FX 및 FVII의 항원의 비 및 활성은 혈액으로부터 유도된 PCC에 상응한다)이다.
본 발명의 의미에서 프로트롬빈 복합물 농축물(PCC)은 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII의 병용물을 포함한다. PCC는 또한 단백질 C 및 단백질 S를 함유할 수 있다.
표 1에 제시된 바와 같은 분리된 PCC 조성물은 본 발명에 포함된다. 새로운 동결 혈장은 한정된 1 IU/㎖ 마다 함유되므로, 프로트롬빈 복합물 인자의 농도는 PCC에서 몇 배로 풍부하다.
본 발명의 의미에서 분리된 PCC는 혈액중 이의 농도에 비하여 적어도 2.5 인자만큼 주사전에 재구성 후 각각의 개별 응고 인자가 액체로 존재하거나, 저장시 액체에서 동결건조된 PCC 조성물을 포함한다.
작용성 응고 인자 II(FII)는 프로트롬빈의 생물학적 활성을 나타내며, 이는 트롬빈의 비활성 프로엔자임(FIIa)을 나타낸다. 응고 캐스케이드의 활성화 후에, 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환이 일어나며, 응고 시스템에서 후자의 다중 활성화 기능은 이들중 피브리노겐의 피브린으로의 전환, 응고 인자 XIII(FXIII)의 활성화된 응고 인자 XIII(XIIIa)으로의 활성화, FV 및 FVIII의 FVa 및 FVIIIa로의 활성화, 트롬빈 수용체의 부분 단백질 분해 후 혈소판 활성화를 포함한다.
작용성 응고 인자 IX(FIX)는 비활성 FIX의 생물학적 활성을 나타내며, 이는 응고 활성화시, 활성 FIXa로 전환된다. FIXa는 이의 코엔자임 FVIIIa와의 복합물을 형성하며, 테나제 복합물을 나타내고, 이는 비활성 FX를 이의 활성 형태 FXa로 분해한다.
작용성 응고 인자 X(FX)는 응고 활성화후, 활성 FXa로 전환되는 비활성 FX의 생물학적 활성을 나타낸다. FXa는 프로트롬비나제 복합물을 나타내는 이의 코엔자임 FVa와의 복합물을 형성하며, 이는 비활성 프로트롬빈(FII)을 이의 활성 트롬빈(FIIa)으로 분해한다.
작용성 응고 인자 FVII(FVII)은 응고 활성화 도중 활성 FVIIa로 전환되는 비활성 FVII의 생물학적 활성을 나타낸다. 조직 인자와 함께 FVIIa는 비활성 FX를 활성 FXa로 전환시킨다. 또한, FVIIa는 비활성 FIX를 활성 FIXa로 전환시킬 수 있다.
작용성 응고 인자 VIII(FVIII)은 응고 활성화 도중, FVIIIa로 전환되는 코엔자임 FVIII의 생물학적 활성을 나타낸다. FVIIIa는 프로테아제 FIXa에 대한 코엔자임이며, FIXa와의 복합물을 형성한다. FVIIIa/FIXa 복합물은 활성 FXa를 형성하기 위하여 비활성 FX를 분해한다.
본 발명의 의미에서 분리된 FVIII은 FVIII이 혈액중 FVIII의 농도보다 적어도 2.5 인자만큼 더 큰 농도로 주사전에 재구성 후 액체로 존재하거나, 저장시 액체에서 동결건조된 FVIII 조성물을 포함한다.
작용성 폰 빌레브란트 인자(vWF)는 손상 부위에 혈소판을 배치하는데 책임있는 다중 결합 부위를 갖는 큰 중합체 단백질인, vWF의 생물학적 활성을 나타낸다. vWF는 이의 A1 도메인을 거쳐 혈소판에 결합하고, 이의 A3 도메인과 함께 손상 부위에서 콜라겐에 결합한다. 따라서, 이는 혈소판 유착을 중개한다. 또한 혈소판 응집은 vWF의 α1lb/β3 수용체로의 결합을 유도하고, 순환하는 FVIII을 안정화한다.
본 발명의 의미에서, 분리된 vWF는 vWF가 혈액중 vWF의 농도보다 적어도 2.5 인자만큼 더 큰 농도로 주사전에 재구성 후 액체로 존재하거나, 저장시 액체에서 동결건조된 vWF 조성물을 포함한다.
상기 논의된 응고 인자의 활성은 문헌(참조: L. Thomas: Clinical Laboratory Diagnostics, TH-Books, Frankfurt, 1998, Chapter 17)에 따라 측정할 수 있다.
FVIII 및 vWF를 포함하는 병용물 제제의 바람직한 조성이 표 2에 제시되어 있다:
상기 약제학적 조성물에 사용된 응고 인자는 사람의 혈장 또는 혈청이나, 재조합적으로 수득할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "응고 인자"는 본래 사람의 응고 인자의 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 또한, 다소 개질된 아미노산 서열, 예를 들면, 이러한 단백질이 응고 인자의 활성을 실질적으로 보유하는 한 N-말단 아미노산 결손 또는 부가를 포함하는 개질된 N-말단 말단부를 갖는 응고 인자가 포함된다. 상기 정의내에서 "응고 인자"는 또한 한 개체부터 다른 개체까지 존재하고 생성될 수 있는 자연스러운 대립형질 변이를 포함한다. 상기 정의내에서 "응고 인자"는 이러한 응고 인자의 변이를 또한 포함한다. 이러한 변이는 야생형 서열과 하나 이상의 아미노산 잔기가 상이하다. 이러한 차이의 예는 하나 이상의 아미노산 잔기(예: 1 내지 10개 아미노산 잔기)에 의한 N- 및/또는 C-말단의 절단, 또는 N- 및/또는 C-말단에서 하나 이상의 특별한 잔기의 부가, 예를 들면, N-말단에서 메티오닌 잔기의 부가 및 보존적인 아미노산 대체, 즉 유사한 특성을 갖는 아미노산 그룹, 예를 들면, (1) 작은 아미노산, (2) 산성 아미노산, (3) 극성 아미노산, (4) 염기성 아미노산, (5) 소수성 아미노산, (6) 방향족 아미노산에 의해 수행되는 대체를 포함할 수 있다. 이러한 보존성 대체의 예는 다음 표에 제시된다.
(1) 알라닌 글리신
(2) 아스파르트산 글루탐산
(3a) 아스파라긴 글루타민
(3b) 세린 트레오닌
(4) 아르기닌 히스티딘 리신
(5) 이솔류신 류신 메티오닌 발린
(6) 페닐알라닌 티로신 트립토판
발명에 사용된 바와 같은 "작용성 응고 인자"는 상기 기술한 바와 같이 용액 및/또는 세포 표면에서 생물학적 활성을 나타내는 응고 인자 분자를 포함한다.
용어 "재조합"은, 예를 들면, 변형이 유전공학 기술에 의해 숙주 유기체에서 생성됨을 의미한다.
본 발명의 숙주 세포는 사람의 응고 인자의 제조 방법에 사용될 수 있다. 방법은 다음을 포함한다:
a) 하나 이상의 사람의 응고 인자가 발현되도록 하는 조건하에 본 발명의 숙주 세포를 배양하는 단계,
b) 임의로, 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 하나 이상의 사람의 응고 인자를 회수하는 단계.
글리코실화 또는 다른 유전자 암호해독 후(Post-translation) 변형의 정도 및 위치는 선택된 숙주 세포 및 숙주 세포 환경의 특성에 따라 변할 수 있다. 특정 아미노산 서열을 언급할 때, 이러한 서열의 유전자 암호해독 후 변형이 본 원에 포함된다.
적절한 숙주 세포에서 높은 수준으로 재조합 단백질의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 다양한 발현 시스템으로 전파될 수 있는, 재조합 발현 벡터중 적절한 조절 요소와 함께 효율적인 전사 단위로 상기 언급한 개질된 cDNA의 어셈블리(assembly)를 필요로 한다. 효율적인 전사 조절 요소는 이들의 천연 숙주와 같은 동물 세포를 갖는 바이러스 또는 동물 세포의 염색체 DNA로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 시미안 바이러스(참조: Simian Virus) 40, 아데노바이러스, BK 폴리오마 바이러스, 사람의 거대세포 바이러스 또는 라우스(Rous) 육종 바이러스의 긴 말단 반복체로부터 유도되는 촉진자-증강자 조합물, 또는 베타-악틴 또는 GRP78과 같은 동물 세포에서 강하게 구성적으로 전사된 유전자를 포함하는 촉진자-증강자 조합물이 사용될 수 있다. cDNA로부터 전사된 안정한 높은 수준의 mRNA를 성취하기 위하여, 전사 단위는 이의 3'-근접 부분에 전사 종료-폴리아데닐화 서열을 암호화하는 DNA 영역을 함유해야 한다. 바람직하게는, 이 서열은 시미안 바이러스 40 초기 전사 영역, 토끼 베타-글로빈 유전자 또는 사람 조직 플라스미노겐 활성제 유전자로부터 유도된다.
그 다음에, cDNA는 응고 인자의 발현을 위하여 적절한 숙주 세포주의 게놈으로 통합시킨다. 바람직하게는, 이 세포주는 바른 폴딩(folding), Gla-도메인 합성, 디설파이드 결합 형성, 아스파라긴-결합 글리코실화, O-결합 글리코실화 및 다른 유전자 암호해독 후 변형과, 배양 배지로의 분비를 보장하기 위하여 척추동물 기원의 동물 세포주여야 한다. 다른 유전자 암호해독 후 변형의 예는 신생 폴리펩티드 쇄의 하이드록실화 및 단백질 분해 처리가 있다. 사용될 수 있는 세포주의 예로는 원숭이 COS-세포, 마우스 L-세포, 마우스 C127-세포, 햄스터 BHK-21 세포, 사람의 태생신 293 세포 및 바람직하게는 햄스터 CHO-세포가 있다. 이의 복잡한 유전자 암호해독 후 변형 재조합으로 인하여, 응고 인자는 바람직하게는 사람의 세포주에서 발현된다.
상응하는 cDNA를 암호화하는 재조합 발현 벡터는 몇몇 상이한 방법으로 동물의 세포주로 도입될 수 있다. 예를 들면, 재조합 발현 벡터는 상이한 동물 바이러스를 기본으로 하는 벡터로부터 생성할 수 있다. 이들의 예로 바쿨로바이러스(baculovirus), 우두 바이러스, 아데노바이러스 및 바람직하게는 소 유두종 바이러스가 있다.
상응하는 DNA를 암호화하는 전사 단위는 또한 다른 재조합 유전자와 함께 동물 세포로 도입될 수 있고, 이는 재조합 DNA를 이들의 게놈으로 통합시킨, 특정 세포 클론의 분리를 용이하게 하기 위하여 이들 세포에서 압도적으로 선택할 수 있는 마커로서 작용할 수 있다. 이러한 형태의 압도적인 선택 가능한 마커 유전자의 예로는 제네티신(G418)에 대한 내성을 부여하는 Tn5 아미노 글리코시드 포스포트랜스퍼라제, 하이그로마이신에 대한 내성을 부여하는 하이그로마이신 포스포트랜스퍼라제 및 푸로마이신에 대한 내성을 부여하는 푸로마이신 아세틸 트랜스퍼라제가 있다. 이러한 선택 가능한 마커를 암호화하는 재조합 발현 벡터는 원하는 단백질의 cDNA를 암호화하는 것과 동일한 벡터에 잔류하거나, 숙주 세포의 게놈으로 동시에 도입되어 통합됨으로써, 빈번하게 상이한 전사 단위 사이에 조밀한 물리적 결합을 형성하는 별도의 벡터 상에서 암호화될 수 있다.
원하는 단백질의 cDNA와 함께 사용될 수 있는 다른 형태의 선택 가능한 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제(dhfr)를 암호화하는 다양한 전사 단위를 기본으로 한다. 이러한 형태의 유전자를 내인성 dhfr-활성, 바람직하게는 CHO-세포(DUKX-B11, DG-44)가 결여된 세포로 도입시킨 후에, 이들을 뉴클레오시드 결여된 배지에서 성장시킬 수 있다. 이러한 배지의 예로는 하이포크산틴, 티미딘 및 글리신이 없는 Ham's F12가 있다. 이들 dhfr-유전자는 응고 인자 cDNA 전사 단위와 함께 동일한 벡터상에 또는 상이한 벡터상에 결합된, 상기 형태의 CHO-세포로 도입시켜, 재조합 단백질을 생성하는 dhfr-포지티브 세포주를 생성할 수 있다.
상기 세포주가 세포독성 dhfr-억제제 메토트렉세이트의 존재하에 성장한다면, 메토트렉세이트에 대한 새로운 세포주 내성이 나타날 것이다. 이들 세포주는 중폭된 수의 결합 dhfr 및 원하는 단백질의 전사 단위로 인하여 증가된 속도로 재조합 단백질을 생성할 수 있다. 이들 세포주를 증가된 농도의 메토트렉세이트(1-10000 nM)에서 증식시키는 경우에, 새로운 세포주가 수득될 수 있으며, 이는 매우 고속으로 원하는 단백질을 생성한다.
원하는 단백질을 생성하는 상기 세포주는 현탁액 배지에서 또는 다양한 고체 지지체 상에서 대규모로 성장시킬 수 있다. 이들 지지체의 예로는 덱스트란 또는 콜라겐 기질을 기본으로 하는 마이크로 담체, 또는 중공 섬유나 다양한 세라믹 물질의 형태인 고체 지지체가 있다. 세포 현탁액 배지에서 또는 마이크로 담체상에서 성장시키는 경우에, 상기 세포주의 배양은 연장된 시간 동안 욕 배양으로서 또는 조건화된 배지의 연속적인 생성에 의한 관류 배양으로서 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라, 상기 세포주는 원하는 재조합 단백질의 산업적 제조 방법의 개발에 아주 적합하다.
상기 형태의 세포를 분비하는 배지에서 축적된 재조합 단배질은 세포 배양 배지에서 원하는 단백질과 다른 물질 사이에 크기, 전하, 소수성, 용해도, 특정 친화성 등의 차이를 사용하는 방법을 포함한, 다양한 생화학적 및 크로마토그래피법에 의해 농축시키고 정제할 수 있다.
이러한 정제의 예로는 모노클로날 항체에 대한 재조합 단백질의 흡착이 있으며, 이는 고체 지지체상에 고정된다. 탈착 후, 단백질은 상기 특성을 기본으로 하는 다양한 크로마토그래피 기술에 의해 다시 정제할 수 있다.
재조합 방법에 의해 제조되거나, 사람의 혈장으로부터 수득되는 지와 무관하게, 본 발명의 응고 인자를 ≥60% 순도, 보다 바람직하게는 ≥80% 순도로 정제하는 것이 바람직하며, 거대분자, 특히 다른 단백질 및 핵산을 오염시키는 측면에서 95% 초과의 순도이며, 감염성 및 발열성 제제가 없는 약제학적으로 순수한 상태가 특히 바람직하다.
본 발명에 기술된 바와 같은 응고 인자는 치료학적 용도를 위하여 약제학적 제제로 제형화할 수 있다. 정제 단백질은 약제학적 제제를 제공하기 위하여 임의로 약제학적 부형제를 부가할 수 있는 통상적인 생리학적으로 혼화성인 수성 완충액에 용해시킬 수 있다.
적합한 약제학적 제형뿐만 아니라, 이러한 약제학적 담체 및 부형제가 당해 분야에 잘 공지되어 있다(참조: "Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins", Frokjaer et al., Taylor & Francis (2000) or "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3rd edition, Kibbe et al., Pharmaceutical Press (2000)). 특히, 본 발명의 폴리펩티드 변이체를 포함하는 약제학적 조성물은 동결건조 또는 안정한 가용성 형태로 제형화할 수 있다. 폴리펩티드 변이체는 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 동결건조시킬 수 있다. 동결건조된 제형은 사용 전에 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제(예: 주사용 멸균수 또는 멸균 생리학적 식염수)의 부가에 의해 재구성한다.
조성물의 제형은 임의의 약제학적으로 적합한 투여 방법에 의해 개체에게 투여한다. 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며, 통상적인 경로에 의해 조성물을 투여하기 위하여 사용될 수 있다. 우선, 본 발명의 조성물은 전신 투여된다. 전신 사용을 위해, 본 발명의 응고 인자는 통상적인 방법에 따라 비경구(예: 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 뇌내, 폐내, 비내 또는 경피나 질내) 또는 장내(예: 경구 또는 직장내) 투여를 위해 제형화된다. 가장 바람직한 투여 경로는 정맥내 및 피하 투여이다. 제형은 주입에 의해 또는 일시 주사에 의해 연속적으로 투여할 수 있 다. 일부 제형은 서방출 시스템을 포함한다.
본 발명의 응고 인자는 원하는 효과를 생성하기에 충분한 용량을 의미하거나, 상태의 중증정도 또는 전파를 방지 또는 경감시키거나, 견딜 수 없는 부작용을 생성하는 용량에 도달없이 치료됨을 나타내는, 치료학적으로 유효한 용량으로 환자에 투여된다. 정확한 용량은, 예를 들면, 투여 지시, 제형, 방식과 같은 많은 요인에 따라 좌우되며, 각각의 지시를 위한 임상전 및 임상적 시도로 결정해야 한다.
본 발명의 응고 인자는 다음을 포함하는 출혈을 치료하기 위하여 사용될 수 있다:
- 모든 형태의 외상(단독 기관, 골 분획으로부터 또는 폴리트라우마(polytrauma)로부터 심한 출혈을 유도하는, 둔상 또는 관통상)
- 수술기 주위 또는 수술 후 출혈을 포함하는 외과적 처치 도중의 출혈
- 소아심장 수술에서 체외 순환 및 혈액 희석을 받은 환자를 포함한 심장 수술로 인한 출혈
- 뇌내 출혈, 거미막하 출혈, 경막하 또는 경막외 출혈
- 감염된 환자에서 감소된 수준의 응고 인자를 유도하는 비-혈장 용적 대체에 의한 혈액 손실 및 혈액 희석으로 인한 출혈
- 파종 혈관내 응고(DIC) 및 소모 응고장애로 인한 출혈
- 혈소판 기능이상, 고갈 및 응고장애
- 간경화, 간 기능이상 및 전격 간부전으로 인한 출혈
- 간 질환을 앓는 환자에서 간 생검
- 간 및 다른 기관 이식 후 출혈
- 위정맥류로부터의 출혈 및 소화궤양 출혈
- 기능장애 자궁 출혈(DUB), 태반의 조기박리와 같은 부인과 출혈
- 저체중아 출산시 뇌실주위 출혈
- 분만 후 출혈
- 신생아의 치명적 태아고통
- 화상과 관련된 출혈
- 아밀로이드증과 관련된 출혈
- 혈소판 장애와 관련된 헤모토포이스틱(hemotopoiestic) 줄기세포 이식
- 악성종양과 관련된 출혈
- 출혈성 바이러스에 의한 감염
- 췌장염과 관련된 출혈

Claims (5)

  1. 후천성 출혈의 치료법에 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 분리된 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII을 포함하는 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 분리된 vWF를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 분리된 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII은 사람의 혈액으로부터 유도되는 프로트롬빈 복합물 농축물(PCC) 또는 재조합적으로 발현된 응고 인자로부터 재구성되는 PCC이며, 이때 상기 재조합적으로 발현된 응고 인자 FVII, FIX, FX 및 FVII의 항원의 비 및 활성은 사람의 혈액으로부터 유도된 PCC에 상응하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 외상
    - 외과적 처치 도중의 출혈
    - 심장으로 인한 출혈
    - 뇌내 출혈
    - 거미막하 출혈
    - 경막하 또는 경막외 출혈
    - 감염된 환자에서 감소된 수준의 응고 인자를 유도하는 비-혈장 용적 대체에 의한 혈액 손실 및 혈액 희석으로 인한 출혈
    - 파종 혈관내 응고(DIC) 및 소모 응고장애로 인한 출혈
    - 저혈소판증
    - 혈소판 기능이상
    - 간경화, 간 기능이상 및 전격 간부전으로 인한 출혈
    - 간 질환을 앓는 환자에서 간 생검으로 인한 출혈
    - 간 및 다른 기관 이식 후 출혈
    - 위정맥류로부터의 출혈 및 소화궤양 출혈
    - 부인과 출혈
    - 저체중아 출산시 뇌실주위 출혈
    - 분만 후 출혈
    - 신생아의 치명적 태아고통
    - 화상과 관련된 출혈
    - 아밀로이드증과 관련된 출혈
    - 혈소판 장애와 관련된 헤모토포이스틱(hemotopoiestic) 줄기세포 이식
    - 악성종양과 관련된 출혈
    - 출혈성 바이러스에 의한 감염 또는
    - 췌장염과 관련된 출혈의 치료법에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 조성물.
  4. 후천성 출혈의 치료법에 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 약제학적 제제의 제조를 위한, 분리된 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII을 포함하는 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 분리된 vWF를 포함하는 조성물의 용도.
  5. 후천성 출혈의 치료법에 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용된 약제학적 제제의 제조를 위한, 분리된 응고 인자 FII, FIX, FX 및 FVII을 포함하는 조성물 및 분리된 FVIII 및/또는 분리된 vWF를 포함하는 조성물의 용도.
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