KR102553905B1 - 세포 분석을 위한 바이오 칩 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 세포분석을 위한 바이오 칩으로서, 샘플을 수용하도록 구성된 샘플 챔버, 샘플 챔버의 일 측에 연결되며, 샘플 챔버 내의 샘플을 배출하기 위한 공기압을 생성하는 제1 펌프, 샘플 챔버 및 시스액이 공급되는 시스액 공급 채널과 연결되며, 샘플 챔버로부터 배출되는 샘플 및 시스액 공급 채널을 통해 공급되는 시스액이 혼합되도록 구성된 유체역학적 결합 영역 및 유체역학적 결합 영역으로부터 혼합된 샘플 및 시스액이 배출되도록 구성된 바이오 칩 출구채널을 포함한다.
Description
본 개시는 세포 분석을 위한 바이오 칩에 관한 것으로, 구체적으로 세포 계수, 세포 특성 분석 등이 효율적으로 실행되도록 구성된 바이오 칩에 관한 것이다.
일반적으로 바이오 칩(bio-chip)은 DNA, 단백질, 세포 등의 생체물질을 플라스틱 또는 크리스탈(수정), 유리 같은 재질이 사용된 기판 위에 어레이 형태로 배열하고, 이것과 결합 또는 반응하는 물질의 존재 유무를 확인하는 칩을 의미한다. 최근 생명공학의 비약적인 발전에 의해 면역진단 또는 분자진단 기법 등이 다양하게 제시되고 있어, 많은 양의 유전정보 또는 단백질 정보를 동시다발적으로 처리할 수 있는 작업이 중요해졌고, 이러한 필요성에 따라 바이오 칩(bio-chip) 관련 기술이 빠르게 발전하고 있다.
바이오 칩은, 예를 들어, 생체 물질의 어레이가 존재하는 칩 만을 포함하는 DNA칩, 단백질칩 또는 세포칩으로 구현될 수 있다. 다른 예로, 바이오 칩은, 시료(또는 샘플)을 주입한 후 칩 내에서 미세 유체 제어(microfluidics)를 통해 자동 분석이 실행되도록 구성된 랩온어칩(lab-on-a-chip: LOC)으로 구현될 수도 있다. 랩온어칩은, 반도체 제조 기술을 기반으로 수 마이크로 대의 구조물 제작이 가능한 BioMEMS 기술로 구현될 수 있다. 또한, 랩온어칩은, 칩 크기의 소형화로 인하여 분석에 필요한 시료의 양을 감소시키고, 이로 인해 실험 비용을 절감시킬 수 있다.
하지만, 기존의 바이오 칩은 미세 유체 제어에 의한 유체 흐름을 유지하기 위한 효율적인 방법을 제공하지 못하거나, 연속적인 액체 공급을 위한 부가 장비가 많이 필요한 문제점이 있다. 또한 바이오 칩 제조에 복잡한 공정을 이용하는 제조 장비가 필요하고, 이에 따라 제작 비용이 증가할 수 있다.
본 명세서에서 개시되는 실시예들은, 세포 계수, 세포 특성 분석 등이 효율적으로 실행되도록 구성된 바이오 칩을 제공한다. 특히, 본 개시의 실시예들 중 일부는, 측정 대상인 세포 샘플에 대해 조사된 광에 의해 발생되는 측방 산란과 전방 산란을 이용하여 정밀한 세포 분석이 가능한 바이오 칩을 제공한다.
본 개시는 장치 및 방법을 포함한 다양한 방식으로 구현될 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따른 세포 분석을 위한 바이오 칩으로서, 샘플을 수용하도록 구성된 샘플 챔버, 샘플 챔버의 일 측에 연결되며, 샘플 챔버 내의 샘플을 배출하기 위한 공기압을 생성하는 제1 펌프, 샘플 챔버 및 시스액이 공급되는 시스액 공급 채널과 연결되며, 샘플 챔버로부터 배출되는 샘플 및 시스액 공급 채널을 통해 공급되는 시스액이 혼합되도록 구성된 유체역학적 결합 영역 및 유체역학적 결합 영역으로부터 혼합된 샘플 및 시스액이 배출되도록 구성된 바이오 칩 배출채널을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 시스액 공급 채널에 연결되며, 시스액을 수용하도록 구성된 시스액 챔버 및 시스액 챔버의 일 측에 연결되며, 시스액 챔버 내의 시스액을 시스액 공급 채널을 통해 유체역학적 결합 영역을 향해 배출하기 위한 공기압을 생성하는 제2 펌프를 더 포함한다.
일 실시예에 따르면, 유체역학적 결합 영역을 향해 음향 진동을 발생시키는 음향 진동 소자를 더 포함한다.
일 실시예에 따르면, 샘플 챔버, 유체역학적 결합 영역 및 샘플 배출 채널 중 적어도 하나를 향해 레이저광을 조사하는 레이저 광원을 더 포함한다.
일 실시예에 따르면, 레이저 광원은 샘플 챔버의 측면을 향해 단면광을 조사하기 위한 제1 레이저 광원, 유체역학적 결합 영역의 측면을 향해 레이저광을 조사하기 위한 제2 레이저 광원 및 샘플 배출 채널의 측면을 향해 레이저광을 조사하기 위한 제3 레이저 광원을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 제1 레이저 광원은 레이저 광을 발생시키는 레이저 다이오드, 레이저 광을 굴절시키는 비구면 렌즈 및 레이저 광을 수렴하여 샘플 챔버를 향해 단면광을 조사하기 위한 실린더 렌즈를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 바이오 칩 배출채널은 샘플이 배출되는 방향으로 바이오 칩 배출 채널의 적어도 일부의 폭이 좁아지도록 구성된다.
일 실시예에 따르면, 샘플 챔버, 유체역학적 결합 영역 및 바이오 칩 배출채널 중 적어도 하나로부터 발생되는 산란광을 촬영하는 포토 센서를 더 포함한다.
일 실시예에 따르면, 포토 센서는 샘플 챔버 내의 샘플을 향해 조사된 단면광에 의해 발생되는 전방 산란을 감지하기 위한 제1 포토 센서, 유체역학적 결합 영역 내의 시스액 및 샘플의 결합 상태를 감지하거나 레이저광에 의해 발생되는 전방 산란을 감지하기 위한 제2 포토 센서 및 바이오 칩 배출채널을 통해 배출되는 샘플을 감지하거나 레이저 광에 의해 발생되는 전방 산란을 감지하기 위한 제3 포토 센서를 포함한다.
본 개시의 다른 실시예에 따른 바이오 칩을 이용한 세포 분석 방법으로서, 샘플 챔버로 샘플을 공급하는 단계, 시스액 챔버로 시스액을 공급하는 단계, 제1 펌프에 의해, 샘플 챔버 내의 샘플을 유체역학적 결합 영역으로 배출하는 단계, 제2 펌프에 의해, 시스액 챔버 내의 시스액을 유체역학적 결합 영역으로 배출하는 단계, 바이오 칩 배출채널에 의해, 유체역학적 결합 영역에서 혼합된 샘플 및 시스액을 배출하는 단계 및 레이저 광원 및 포토 센서에 의해, 샘플 챔버, 유체역학적 결합 영역 및 바이오 칩 배출채널 중 적어도 하나에서 세포의 수 또는 세포의 상태를 감지하는 단계를 포함한다.
본 개시의다양한 실시예들에 따르면, 세포 분석을 위한 바이오 칩은 세포 샘플과 시스액의 혼합을 유도하기 위한 펌프 또는 진동 소자를 포함하여, 미세 유체 제어가 효율적으로 실행할 수 있는 효과를 갖는다.
본 개시의 다양한 실시예들에 따르면, 비교적 간단한 구성과 기능의 세포 분석 장치를 이용하여 세포 분석이 가능하도록 최적화된 구조를 갖는다.
본 개시의 다양한 실시예들에 따르면, 세포 분석을 위한 바이오 칩은 분석 대상인 세포 샘플에 대한 광조사에 의해 발생하는 전방 산란과 측방 산란을 이용하여 더 정밀한 세포를 분석할 수 있도록 최적화된 구조를 갖는다.
본 개시의 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 개시의 일 실시예에 따른 세포 분석을 위한 바이오 칩의 예시를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 개시의 다른 실시예에 따른 세포 분석을 위한 바이오 칩의 예시를 나타내는 도면이다.
도 3은 본 개시의 일 실시예에 따른 세포 분석을 위한 바이오 칩을 이용한 세포 분석 장치의 예시를 나타내는 도면이다.
도 4는 본 개시의 일 실시예에 따른 제1레이저 광원의 단면광 생성을 위한 광학계의 세부 구성을 나타내는 도면이다.
도 5는 본 개시의 일 실시예에 따른 바이오 칩의 샘플 배출 채널의 상세 구조를 나타내는 도면이다.
도 6은 본 개시의 일 실시예에 따른 바이오 칩을 이용한 세포 분석 방법을 나타내는 순서도이다.
도 2는 본 개시의 다른 실시예에 따른 세포 분석을 위한 바이오 칩의 예시를 나타내는 도면이다.
도 3은 본 개시의 일 실시예에 따른 세포 분석을 위한 바이오 칩을 이용한 세포 분석 장치의 예시를 나타내는 도면이다.
도 4는 본 개시의 일 실시예에 따른 제1레이저 광원의 단면광 생성을 위한 광학계의 세부 구성을 나타내는 도면이다.
도 5는 본 개시의 일 실시예에 따른 바이오 칩의 샘플 배출 채널의 상세 구조를 나타내는 도면이다.
도 6은 본 개시의 일 실시예에 따른 바이오 칩을 이용한 세포 분석 방법을 나타내는 순서도이다.
이하, 본 개시의 실시를 위한 구체적인 내용을 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명한다. 다만, 이하의 설명에서는 본 개시의 요지를 불필요하게 흐릴 우려가 있는 경우, 널리 알려진 기능이나 구성에 관한 구체적 설명은 생략하기로 한다.
첨부된 도면에서, 동일하거나 대응하는 구성요소에는 동일한 참조부호가 부여되어 있다. 또한, 이하의 실시예들의 설명에 있어서, 동일하거나 대응되는 구성요소를 중복하여 기술하는 것이 생략될 수 있다. 그러나, 구성요소에 관한 기술이 생략되어도, 그러한 구성요소가 어떤 실시예에 포함되지 않는 것으로 의도되지는 않는다.
개시된 실시예의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 개시는 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 개시가 완전하도록 하고, 본 개시가 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것일 뿐이다.
본개시에서 사용되는 용어에 대해 간략히 설명하고, 개시된 실시예에 대해 구체적으로 설명하기로 한다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 개시에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 관련 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서, 본 개시에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 개시의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
본 명세서에서의 단수의 표현은 문맥상 명백하게 단수인 것으로 특정하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 또한, 복수의 표현은 문맥상 명백하게 복수인 것으로 특정하지 않는 한, 단수의 표현을 포함한다. 명세서 전체에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
본 개시에서, 도면의 위쪽은 그 도면에 도시된 구성의"상부" 또는 "상측", 그 아래쪽은 "하부" 또는 "하측"이라고 지칭할 수 있다. 또한, 도면에 있어서 도시된 구성의 상부와 하부의 사이 또는 상부와 하부를 제외한 나머지 부분은 "측부" 또는 "측면"이라고 지칭할 수 있다. 이러한 "상부", "상측" 등과 같은 상대적인 용어는, 도면에 도시된 구성들 간의 관계를 설명하기 위하여 사용될 수 있으며, 본 개시는 그러한 용어에 의해 한정되지 않는다.
본 명세서에서 "A 및/또는 B"의 기재는 A, 또는 B, 또는 A 및 B를 의미한다.
도 1은 본 개시의 일 실시예에 따른 세포 분석을 위한 바이오 칩(100)의 예시를 나타내는 도면이다. 바이오 칩(100)은 세포의 계수, 세포 특징의 분석 등을 실행하기 위한 세포 분석 장치에 포함되는 바이오 칩일 수 있다. 또한, 바이오 칩(100)은 세포 분석을 위한 미세 유체 제어를 실행하도록, 샘플 챔버, 시스액 챔버 등을 하나 이상의 미세 채널로 연결구성을 포함하는 마이크로칩 또는 MEMS 또는 BioMEMS 기술을 이용하여 구현된 바이오 칩 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
도시된 바와 같이, 바이오 칩(100)은, 분석 대상인 샘플(예를 들어, 세포, 단백질 등과 같은 생체 물질)을 수용하는 샘플 챔버(110), 및 샘플 챔버(110)와 연결되어 샘플을 주입하도록 구성되며, 샘플의 유체 이동을 유도하기 위한 제1 펌프(미도시)를 포함하는 샘플 주입구(120)를 포함할 수 있다. 또한, 바이오 칩(100)은, 시스액이 주입되는 시스액 주입구(130), 샘플 챔버(110) 및 시스액 주입구(130)의 각각과 미세 채널을 통해 연결되며, 샘플과 시스액을 혼합하도록 구성된 유체역학적 결합 영역(140)을 포함할 수 있다. 추가적으로, 바이오 칩(100)은, 유체역학적 결합 영역(140)에서 샘플과 시스액의 결합을 유도하기 위한 음향 진동 소자(180), 및 유체역학적 결합 영역(140)으로부터 혼합된 샘플과 시스액이 배출되도록 구성된 바이오 칩 출구채널(150)을 포함할 수 있다. 한편, 시스액 주입구(130)에는 시스액을 수용하며, 시스액 주입구(130)를 통해 시스액을 공급하도록 구성된 시스액 챔버(160)가 연결될 수 있다. 또한, 시스액 챔버(160)에는, 시스액의 유체 이동(예를 들어, 시스액 챔버(160)로부터 시스액 주입구(130)로의 시스액 배출)을 유도하기 위한 제2 펌프(170)가 연결될 수 있다.
샘플 챔버(110)는, 샘플을 수용하기 위한 구성으로, 바이오 칩(100)의 두께 보다 작은 두께를 갖는 전체적으로 대략 직사각형의 형상을 가질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 샘플 챔버(110)의 일 측은, 샘플이 공급되는 샘플 주입구(120)에 미세 채널을 통해 연결될 수 있다. 샘플 주입구(120)를 통해, 파이펫과 같은 별도 시료 공급 장치를 이용하여 샘플이 주입될 수 있다. 또한, 샘플 주입구(120)에는 제1 펌프(미도시)가 연결되거나 장착될 수 있다. 제1 펌프는, 예를 들어 공기압을 발생시켜서 샘플 주입구(120)에 공급함으로써 샘플 챔버(110) 내의 샘플이 외부로 배출 또는 이동하도록 유도할 수 있다. 이러한 구성을 통해, 샘플 주입구(120)를 통해 샘플 챔버(110)에 공급된 샘플은, 제1 펌프에 의해 샘플 챔버(110)로부터 유체역학적 결합 영역(140)을 향해 효과적으로 배출될 수 있다. 예를 들어, 제1 펌프는 MEMS 기술을 이용하여 구현된 마이크로 펌프(micro-pump) 또는 압전 펌프(piezoelectric pump)일 수 있다.
시스액 주입구(130)는 시스액을 주입하기 위한 개구를 포함할 수 있다. 시스액 주입구(130)를 통해 시스액이 주입되면, 해당 시스액은 미세 채널(즉, 시스액 공급 채널)을 통해 유체역학적 결합 영역(140)으로 배출될 수 있다. 이와 같이 유체역학적 결합 영역(140)으로 배출된 시스액은, 샘플 챔버(110)로부터 배출된 샘플과 유체역학적 결합 영역(140)에서 혼합될 수 있다. 또한, 유체역학적 결합 영역(140)에서 혼합된 샘플 및 시스액은 바이오 칩 출구(190)를 통해 바이오 칩(100)의 외부로 배출될 수 있다.
일 실시예에 따라, 도 1에 도시된 바와 같이, 바이오 칩(100)의 외부에 시스액 챔버(160) 및 제2 펌프(170)가 설치될 수 있다. 시스액 챔버(160)는 바이오 칩(100)과 별도로 제작 또는 제공되어 바이오 칩(100)의 외부에서 시스액 주입구(130)와 시스액을 공급하기 위한 채널 또는 통로를 통해 연결될 수 있다. 또한, 제2 펌프(170)는 시스액 챔버(160)의 일 측에 연결될 수 있다. 제2 펌프(170)는 공기압을 생성하여 시스액 챔버(160)의 시스액을 시스액 주입구(130)로 공급할 수 있다. 예컨대, 제2 펌프(170)는 MEMS 기술을 이용하여 구현된 마이크로 펌프 또는 압전 펌프일 수 있다.
음향 진동 소자(180)는 샘플과 시스액의 결합을 유도하기 위한 진동 또는 음파를 생성할 수 있다. 음향 진동 소자(180)는 유체역학적 결합 영역(140)을 향해 음향 진동을 발생시키도록 배치될 있다. 이때, 샘플 챔버(110) 및 시스액 챔버(160) 각각으로부터 유체역학적 결합 영역(140)으로 공급된 샘플과 시스액은 음향 진동에 의해 효과적으로 상호 충돌 및 배열이 반복되면서 바이오 칩 출구(190)를 통해 일렬로 배열된 상태에서 배출될 수 있다. 예를 들어, 음향 진동 소자(180)는 MEMS 기술을 이용하여 구현된 압전 진동 소자 또는 음향스피커를 포함할 수 있다. 이상 구성에 따르면, 유체역학적 결합 영역(140)으로 공급된 샘플과 시스액은 음향 진동 소자(180)에 의해 생성된 음향 진동에 의해 상호 충돌하여 혼합되고, 그 중 샘플은 시스액 내에서 일렬로 정렬되어 바이오 칩 출구채널(150)을 통해 배출될 수 있다.
도 1은 바이오 칩(100)의 상 측에서 바라본 평면 구성을 나타내고 있으나, 바이오 칩(100)의 측면은 광학적 왜곡을 방지하기 위한 평탄한 면으로 가공될 수 있다. 즉, 이하 도 3을 참조하여 설명하는 레이저 광의 조사나 레이저 광에 의한 전방 산란의 광학적 왜곡을 방지하기 위해, 바이오 칩(100)의 측면은 평탄한 마감처리 또는 면처리 공정이 적용될 수 있다.
도 2는 본 개시의 다른 실시예에 따른 세포 분석을 위한 바이오 칩(200)의 예시를 나타내는 도면이다. 바이오 칩(200)은 세포의 계수, 세포 특징의 분석 등을 실행하기 위한 세포 분석 장치에 포함되는 바이오 칩일 수 있다. 또한, 바이오 칩(200)은 세포 분석을 위한 미세 유체 제어를 실행하도록, 샘플 챔버, 시스액 챔버 등을 하나 이상의 미세 채널로 연결구성을 포함하는 마이크로칩 또는 MEMS 또는 BioMEMS 기술을 이용하여 구현된 바이오 칩 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
도시된 바와 같이, 바이오 칩(200)은 시스액 챔버(260)를 바이오 칩(200)의 내부에 포함할 수 있다. 바이오 칩(200)의 샘플 챔버(210)는 샘플을 수용하도록 구성될 수 있다. 바이오 칩(200)은, 분석 대상인샘플(예를 들어, 세포, 단백질 등과 같은 생체 물질)을 수용하는 샘플 챔버(210) 및 샘플 챔버(210)와 연결되어 샘플을 주입하도록 구성되며, 샘플의 유체 이동을 유도하기 위한 제1 펌프(미도시)를 포함하는 샘플 주입구(220)를 포함할 수 있다.
제1펌프는 공기압을 발생하여 샘플 챔버(210)를 향해 공급함으로써 해당 공기압에 의해 샘플 챔버(210) 내의 샘플이 유체역학적 결합 영역(280)을 향해 이동하도록 유도할 수 있다. 또한, 제1 펌프가 작동하면, 샘플 챔버(210) 및 유체역학적 결합 영역(280)과 연속적으로 연결된 바이오 칩 출구채널(230)을 통해 공기압이 전달될 수 있으며, 이에 따라 유체역학적 결합 영역(280)의 샘플이 바이오 칩 출구채널(230)을 통해 배출될 수 있다.
시스액 챔버(260)는 바이오 칩(200)의 내부에 구성될 수 있다. 시스액 챔버(260)는, 사전에 결정된 용량의 시스액을 수용하기 위한 구성으로, 바이오 칩(200)의 두께 보다 작은 두께를 갖는 전체적으로 대략 직사각형 또는 다각형의 형상을 가질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 시스액 챔버(260)의 일 측에는 시스액 주입구(270)가 형성될 수 있다. 시스액 주입구(270)를 통해, 파이펫과 같은 별도 액체 공급 장치를 이용하여 시스액이 주입될 수 있다. 또한, 시스액 주입구(270)에는 제2 펌프(미도시)가 연결되거나 장착될 수 있다. 제2 펌프는 공기압을 발생시켜서 시스액 챔버(260)의 시스액을 유체역학적 결합 영역(280)으로 배출시킬 수 있다. 시스액이 유체역학적 결합 영역(280)으로 배출되는 동안에, 샘플 챔버(210)의 샘플이 제1 펌프에 의한 공기압에 따라 유체역학적 결합 영역(280)으로 배출될 수 있다. 유체역학적 결합 영역(280)으로 배출된 샘플과 시스액은 음향 진동 소자(미도시)에 의한 음향 진동에 의해 상호 충돌하여 혼합되고, 시스액 내의 샘플들은 일렬로 정렬되어 바이오 칩 출구채널(230)을 통해 외부로 배출될 수 있다.
또한, 도 2는 바이오 칩(200)의 상 측에서 바라본 평면 구성을 나타내고 있으나, 바이오 칩(200)의 측면은 광학적 왜곡을 방지하기 위한 평탄한 면으로 가공될 수 있다. 즉, 이하 도 3을 참조하여 설명하는 레이저 광의 조사나 레이저 광에 의한 전방 산란의 광학적 왜곡을 방지하기 위해, 바이오 칩(200)의 측면은 평탄한 마감처리 또는 면처리 공정이 적용될 수 있다.
도 3은 본 개시의 일 실시예에 따른 세포 분석을 위한 바이오 칩(310)을 이용한 세포 분석 장치(300)의 예시를 나타내는 도면이다. 도시된 바와 같이, 세포 분석 장치(300)는 바이오 칩(310)을 향해 레이저광을 조사하는 레이저 광원(331, 332, 333)과 바이오 칩(310)에서 레이저광의 조사에 의해 발생된 산란광을 촬영하는 포토 센서(341, 342, 343)을 포함할 수 있다. 한편, 바이오 칩(310)은, 샘플을 수용하는 샘플 챔버(321), 샘플 챔버(321)와 연결되며 시스액과 혼합된 샘플이 존재하는 유체역학적 결합 영역(322), 및 유체역학적 결합 영역(322)으로부터 샘플 및 시스액이 배출되는 바이오 칩 출구채널(323)을 포함할 수 있다.
레이저 광원(331, 332, 333)은, 샘플 챔버(321)의 측면을 향해 단면광을 조사하기 위한 제1 레이저 광원(331), 유체역학적 결합 영역(322)의 측면을 향해 레이저광을 조사하기 위한 제2 레이저 광원(332), 및 바이오 칩 출구채널(323)의 측면을 향해 레이저광을 조사하기 위한 제3 레이저 광원(333)을 포함할 수 있다. 도 3에서는 레이저 광원(331, 332, 333)이 3개의 광원을 포함하는 것으로 도시되었지만 이에 한정되는 것은 아니다. 레이저 광원(331, 332, 333)은, 세포 분석 장치(300)의 설계 요구사항에 따라, 1개 또는 2개의 광원을 포함할 수도 있다.
제1 레이저 광원(331)은, 샘플 챔버(321)의 측면을 향해 미리 정해진 단면 형상(예를 들어, 가늘고 긴 직사각형)을 갖는 레이저 단면광을 조사할 수 있다. 단면광은 샘플 챔버(321)의샘플에 조사될 때 전방 산란을 발생시킬 수 있다. 여기서, 샘플은 사전에 형광 물질로 염색된 샘플일 수 있다. 일 실시예에서, 제1 레이저 광원(331)은 488nm 파장을 가지는 단면광을 생성할 수 있다. 또한, 제1 레이저 광원(331)의 내부 구조는 도 4에서 후술하도록 한다.
제2 레이저 광원(332)은 유체역학적 결합 영역(322)의 측면을 향해 레이저광을 조사할 수 있다. 제2 레이저 광원(332)은 유체역학적 결합 영역(322)에 존재하는 샘플 및 시스액에 레이저광을 조사하여 샘플 및 시스액 중 적어도 하나로부터 전방 산란광 및 측방 산란광을 발생시킬 수 있다. 일 실시예에서, 제2 레이저 광원(332)은 488nm 파장을 가지는 포인트 형태의 레이저광 일 수 있다.
제3 레이저 광원(333)은 바이오 칩 출구채널(323)의 측면을 향해 레이저 광을 조사할 수 있다. 제3 레이저 광원(333)은 바이오 칩 출구채널(323)을 통해 일렬로 배열된 상태로 이동하는 샘플 및 시스액을 향해 레이저광을 조사하여 이로부터 전방 산란광 및 측방 산란광을 발생시킬 수 있다. 또한, 제3 레이저 광원(333)은, 제2 레이저 광원(332)의 레이저광 조사에 의해 검출되지 않는 형광 물질을 검출하기 위해, 제2 레이저 광원(332)과는 다른 파장을 사용할 수 있다. 일 실시예에서, 제3 레이저 광원(333)은 355nm 또는 488nm 또는 638nm 파장을 가지는 포인트 형태의 레이저광 일 수 있다.
포토 센서(341, 342, 343)는 레이저 광원(331, 332, 333)에 의해 발생된 광의 산란을 감지하기 위한 구성일 수 있다. 포토 센서는 이미지 센서, CMOS센서 등으로 구현될 수 있다.
포토 센서(341, 342, 343)는 샘플 챔버(321)에 조사된 단면광에 의해 발생되는 전방 산란광을 감지하기 위한 제1 포토 센서(341)를 포함할 수 있다. 또한, 포토 센서(341, 342, 343)는 유체역학적 결합 영역(322)에서 샘플 및 시스액의 결합 상태를 감지하거나 샘플 및 시스액에 조사된 레이저광에 의해 발생되는 전방 산란을 감지하기 위한 제2 포토 센서(342)를 포함할 수 있다. 포토 센서(341, 342, 343)는 바이오 칩 출구채널(323)을 통해 일렬로 배열되어 배출되는 혼합된 샘플 및 시스액을 감지하거나 샘플 및 시스액에 조사된 레이저광에 의해 발생되는 전방 산란을 감지하기 위한 제3 포토 센서(343)를 포함할 수 있다.
도 3은 세포 분석 장치(300)에 삽입된 바이오 칩(310)의 상 측에서 바라본 평면 구성을 나타내고 있으나, 바이오 칩(310)의 측면은 광학적 왜곡을 방지하기 위한 평탄한 면으로 가공될 수 있다. 즉, 레이저 광원(331, 332, 333)으로부터의 레이저 광의 조사, 또는 포토 센서(341, 342, 343)에 의한 레이저 광에 의해 발생되는 전방 산란의 감지 시 광학적 왜곡을 방지하기 위해, 바이오 칩(310)의 측면은 평탄한 마감처리 또는 면처리 공정(일명 면치기 공정)이 적용될 수 있다.
도 4는 본 개시의 일 실시예에 따른 제1 레이저 광원의 단면광 생성을 위한 광학계의 세부 구성을 나타내는 도면이다. 제1 구성(401)은 제1 레이저 광원의 단면광 생성을 위한 광학계의 평면도(즉, X-Z 평면도)를 나타낸다. 제2 구성(402)은 제1 레이저 광원의 단면광 생성을 위한 광학계의 측면도(즉, Y-Z 평면도)를 나타낸다.
도시된 바와 같이, 광학계는, 레이저 다이오드(410), 비구면 렌즈(420) 및 실린더 렌즈(430)를 포함할 수 있다. 레이저 다이오드(410)는 분산된 형태의 레이저광을 생성하기 위해 구성된 광원일 수 있다.
일 실시예에서, 광학계의 광원은 레이저 다이오드(410)로 도시하였으나, 광원은 레이저 광을 생성할 수 있는 고휘도 LED등 다른 유형의 적합한 광원일 수 있다. 레이저 다이오드(410)로부터 방출되는 광은 2개의 상이한 발산각(예를 들어, 고속 축에 따른 발산각 및 저속 축에 따른 발산각)을 갖는다. 제1 구성(401)에서는 레이저 다이오드(410)가, X-Z 평면 상에서 더 빠른 발산 축이 배열된 결과로, X-Z 평면 상에서 출력되는 발산각이 상대적으로 커지도록 위치된다. 이에 반해, 제2 구성(402)에서는 레이저 다이오드(410)가, Y-Z 평면 상에서 더 느린 발산각의 출력 결과로, Y-Z 평면 상에서 출력되는 발산각이 상대적으로 더 작아지도록 위치된다. 제1 구성(401)과 제2 구성(402)에서 레이저 다이오드(410)에서 비구면 렌즈(420)로 방출되는 광을 비교하면, 제2 구성(402)에 비해 제1 구성(401)에서 광이 더 빨리 발산되고, Y-Z 평면에 비해 X-Z 평면에서 더 큰 발산 각도의 출력을 갖는 것을 알 수 있다. 이러한 레이저 광의 발산 각도의 정렬은 실린더 렌즈(430)의 정렬과 관련될 수 있다.
레이저 다이오드(410)에서 생성된 레이저광은 비구면 렌즈(420)를 향해 조사될 수 있다. 비구면 렌즈(420)는 분산된 레이저광을 굴절시켜서 일정 범위로 수렴시킬 수 있다. 일반적으로, 구면 렌즈는 정확히 한 점으로 수렴되지 않아, 구면 수차를 생성한다. 이러한, 구면 수차를 줄이기 위해 비구면 렌즈(420)가 사용된다.
또한, 실린더 렌즈(430)는, 굴절된 레이저 광을 한 줄 또는 일직선으로 초점을 맞춰 긴 직사각 형태 또는 직선 형태의 단면광으로 변환할 수 있다. 일 실시예에서, 제1 구성(401)은 제2 구성(402)에 비해, 레이저 다이오드(410)의 발산각이 더 크기 때문에, 3차 수차 효과가 지배적이다. 그 결과, 주변 광선과 근축 광선은 동일한 점에서 초점을 맞추지 못하여 강도 재분배를 유발한다. 반면, 제2 구성(402)에서의 레이저광은 레이저 다이오드(410)의 발산각의 배향으로 인해 수차가 훨씬 적게 발생하며, 실린더 렌즈(430)의 초점이 잘 맞춰진 포인트를 생성한다. 이로 인해, 실린더 렌즈(430)를 이용하여, 단면광 부분을 쉬트(sheet) 두께의 방향으로 압축할 수 있다. 제1 구성(401) 및 제2 구성(402)의 레이저 광의 균일한 초점과의 조합으로 인해, 바이오 칩(440)의 측면을 향해 조사될 수 있다.
도 5는 본 개시의 일 실시예에 따른 바이오 칩(510)의 바이오 칩 출구채널(520)의 상세 구조를 나타내는 도면이다. 바이오 칩(510)의 바이오 칩 출구채널(520)은 길이 방향으로 바이오 칩(510)의 하단으로 갈수록 폭이 더 좁아지도록 구성될 수 있다.
예를 들어, 바이오 칩 출구채널(520)과 연결된 유체역학적 결합 영역에서 샘플과 시스액이 혼합된 후, 혼합된 샘플과 시스액은 바이오 칩 출구채널(520)을 통해 흘러갈 수 있다. 혼합된 샘플과 시스액이 바이오 칩 출구채널(520)을 통해 배출될 때, 시스액에 의해 둘러싸인 샘플들은 일렬로 정렬된 상태에서 한방울씩 이동하면 세포 분석 장치에 의해 좀 더 높은 정밀도 또는 정확도로 감지될 수 있다.
도시된 바와 같이, 바이오 칩 출구채널(520)은, 유체역학적 결합 영역과 연결된 상부가 넓게 형성되어 있으며, 하부로 향하는 일정 부분의 폭이 점차적으로 좁아지도록 구성된 테이퍼링된(tapered) 부분을 포함할 수 있다. 또한, 바이오 칩 출구채널(520)은 테이퍼링된 부분 이후에 일정한 폭을 갖도록 구성될 수 있다. 이와 같이 바이오 칩 출구채널(520)의 적어도 일부에서 그 폭이 점차적으로 좁아지도록 구성됨으로써, 유체역학적 결합 영역에서 시스액과 혼합된 샘플들이 바이오 칩 출구채널(520)의 테이퍼링된 부분에서 점차적으로 일렬로 배열된 후, 테이퍼링된 부분 이후에서 그 상태가 일정하게 유지될 수 있다.
도 6은 본 개시의 일 실시예에 따른 바이오 칩을 이용한 세포 분석 방법을 나타내는 순서도이다. 바이오 칩을 이용한 세포를 분석하기 위한 방법(600)은 샘플 챔버에 샘플을 공급하는 단계(S610)로 시작될 수 있다. 예를 들어, 실험자 또는 바이오 칩 사용자가 바이오 칩의 세포 주입구에 파이펫을 이용하여 샘플을 주입할 수 있다. 바이오 칩으로 주입된 샘플은, 세포 주입 구에 연결된 제1 펌프의 공기압에 의해 샘플 챔버로 배출될 수 있다.
다음으로, 세포 분석 장치에 바이오 칩을 삽입할 수 있다(S620). 바이오 칩이 세포 분석 장치에 삽입되면, 샘플 챔버에 밀착된 포토 센서에 의해 바이오 칩에 대한 세포 계수 및 세포 특징 분석을 실행할 수 있다(S630). 포토 센서는 이미지 센서, 카메라 등을 포함할 수 있다. 포토 센서는 바이오 칩의 샘플의 영상을 촬영할 수 있다. 촬영된 샘플 영상은 헤모사이토메트리(Hemo-cytometry)법에 의한 세포(멈춰있는 세포) 계수 및 세포 특징 분석에 사용될 수 있다.
다음으로, 제2 펌프에 의해 바이오 칩의 시스액 주입구로 시스액을 공급할 수 있다(S640). 시스액이 공급되면, 시스액은 시스액 공급 채널을 통해 유체역학적 결합 영역으로 이동하고, 바이오 칩 출구채널로 배출될 수 있다(S650). 이와 같이 시스액이 바이오 칩의 시스액 공급 채널, 유체역학적 결합 영역 및 바이오 칩 출구채널을 통해 배출되면, 바이오 칩에서 샘플 챔버를 제외한 나머지영역과 채널을 깨끗하게 세척될 수 있다. 이와 같은 바이오 칩에서 시스액에 의한 채널 세척 과정이 실행되고, 세포 분석이 시작될 수 있다.
제1 펌프에 의해, 샘플이 샘플 챔버로부터 연결된 채널(유로)로 이동되고, 샘플은 유체역학적 결합 영역에서 시스액과 결합 또는 혼합될 수 있다(S660). 즉, 제1 펌프에 의해, 샘플 챔버 내의 샘플을 유체역학적 결합 영역으로 이동시킬 수 있다. 또한, 제2 펌프에 의해, 시스액 챔버 내의 시스액을 유체역학적 결합 영역으로 배출시킬 수 있다. 유체역학적 결합 영역에서 샘플과 시스액은 음향 진동 소자에 의해 효과적으로 결합될 수 있다.
샘플과 시스액이 결합되면, 결합된 샘플 및 시스액이 이동될 수 있다(S670). 결합된 샘플 및 시스액은 음향 진동 소자에 의해, 바이오 칩 출구채널을 통해 밖으로 배출될 수 있다. 음향 진동 소자는 음향 진동을 발생하여 샘플과 시스액을 상호 충돌시켜 샘플들이 시스액 내에서 일렬로 배열되도록 유도할 수 있다. 음향 진동 소자는 압전 소자 또는 스피커 등으로 구성될 수 있다. 또한, 바이오 칩 출구채널에 의해, 유체역학적 결합 영역에서 혼합된 샘플 및 시스액을 밖으로 배출시킬 수 있다.
이상 설명된 구성을 갖는 바이오 칩 내에서 형성된 샘플들의 미세 유체 흐름에 따라 배열된 하나 이상의 레이저 광원 또는 LED 광원에 의해, 샘플들의 미세 유체 흐름으로부터 발생하는 전방 산란 및 측방 산란을 포토 센서에 의해 감지한다(S680). 즉, 바이오 칩 내에 형성된 샘플들의 미세 유체 흐름에 대한 레이저 광 또는 LED 광원에 의한 전방 산란 또는 측방 산란을 감지하는 플로우사이토메트리(Flow-cytometry)법에 의해, 유세포(흘러가는 세포)의 계수 및 세포 특징의 분석을 실행할 수 있다.
또한, 레이저 광원 및 포토센서에 의해, 바이오 칩의 샘플 챔버, 유체역학적 결합 영역 및 바이오 칩 출구채널 중 적어도 하나에서 세포의 수 또는 세포의 상태를 감지할 수 있다(S690). 일 실시예에서 도 3을 참조하면, 제1 레이저 광원은 샘플 챔버에 단면광을 조사할 수 있다. 단면광의 조사에 의해 샘플 챔버 내의 샘플로부터 발생한 전방 산란을 제1포토 센서가 감지할 수 있다. 다음으로, 제2 레이저 광원은 샘플과 시스액이 혼합된 유체역학적 결합 영역에 레이저광을 조사할 수 있다. 레이저광의 조사에 의해 유체역학적 결합 영역에서 전방 산란과 측방 산란이 발생할 수 있고, 전방 산란은 제2 포토 센서가 감지할 수 있다. 또한, 제2 포토 센서는 유체역학적 결합 영역의 샘플과 시스액의 혼합 상태를 감지할 수 있다. 마지막으로, 제3 레이저 광원은 바이오 칩 출구채널에 레이저광을 조사할 수 있다. 제3 포토 센서는 레이저광의 조사에 의해 바이오 칩 출구 또는 바이오 칩 출구채널에서 발생한 전방 산란과 측방 산란을 감지하고, 바이오 칩 출구채널 내의 샘플의 배열 상태 또는 흐름과 같은 샘플 특성을 감지할 수 있다.
본 개시의 앞선 설명은 당업자들이 본 개시를 행하거나 이용하는 것을 가능하게 하기 위해 제공된다. 본 개시의 다양한 수정예들이 당업자들에게 쉽게 자명할 것이고, 본 명세서의 정의된 일반적인 원리들은 본 개시의 취지 또는 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형예들에 적용될 수도 있다. 따라서, 본 개시는 본 명세서에 설명된 예들에 제한되도록 의도된 것이 아니고, 본 명세서에 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일관되는 최광의의 범위가 부여되도록 의도된다.
비록 본 주제가 구조적 특징들 및/또는 방법론적 작용들에 특정한 언어로 설명되었으나. 첨부된 청구항들에서 정의된 주제가 위에서 설명된 특정 특징들 또는 작용들로 반드시 제한되는 것은 아님이 이해될 것이다. 오히려, 위에서 설명된 특정 특징들 및 작용들은 청구항들을 구현하는 예시 적인 형태로서 설명된다.
본 명세서에서는 본 개시가 일부 실시예들과 관련하여 설명되었지만, 본 개시의 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 수 있는 본 개시의 범위를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다. 또한, 그러한 변형 및 변경은 본 명세서에 첨부된 특허청구의 범위 내에 속 하는 것으로 생각되어야 한다.
100: 바이오칩
110: 샘플 챔버
120: 샘플 주입구
130: 시스액주입구
140: 유체역학적 결합 영역
150: 바이오 칩 출구채널
160: 시스액 챔버
170: 제2 펌프
180: 음향 진동 소자
190: 바이오 칩 출구
110: 샘플 챔버
120: 샘플 주입구
130: 시스액주입구
140: 유체역학적 결합 영역
150: 바이오 칩 출구채널
160: 시스액 챔버
170: 제2 펌프
180: 음향 진동 소자
190: 바이오 칩 출구
Claims (10)
- 세포분석을 위한 바이오 칩으로서,
기판 상에 형성되며, 샘플을 수용하도록 구성된 샘플 챔버;
상기 샘플 챔버의 일 측에 연결되며, 상기 샘플 챔버 내의 샘플을 배출하기 위한 공기압을 생성하는 제1 펌프;
상기 기판 상에서 상기 샘플 챔버 및 시스액이 공급되는 시스액 공급 채널과 연결되며, 상기 샘플 챔버로부터 배출되는 상기 샘플 및 상기 시스액 공급 채널을 통해 공급되는 시스액이 혼합되도록 구성된 유체역학적 결합 영역;
상기 기판 상에서 상기 유체역학적 결합 영역으로부터 상기 혼합된 샘플 및 시스액이 배출되도록 구성된 바이오 칩 출구채널;
상기 기판 상에 형성되며, 상기 시스액 공급 채널에 연결되며, 시스액을 수용하도록 구성된 시스액 챔버;
상기 시스액 챔버의 일 측에 연결되며, 상기 시스액 챔버 내의 상기 시스액을 상기 시스액 공급 채널을 통해 상기 유체역학적 결합 영역을 향해 배출하기 위한 공기압을 생성하는 제2 펌프;
상기 샘플 챔버의 측면을 향해 사전 결정된 단면광을 조사하기 위한 제1 레이저 광원;
상기 유체역학적 결합 영역의 측면을 향해 레이저광을 조사하기 위한 제2 레이저 광원;
상기 바이오 칩 출구채널의 측면을 향해 레이저광을 조사하기 위한 제3 레이저 광원;
상기 제1 레이저 광원에 의해, 상기 샘플 챔버 내의 샘플을 향해 조사된 상기 단면광에 의해 발생되는 전방 산란광을 감지하기 위한 제1 포토 센서;
상기 유체역학적 결합 영역 내의 상기 시스액 및 상기 샘플의 결합 상태를 감지하거나, 상기 제2 레이저 광원에 의해 조사된 상기 레이저광에 의해 상기 시스액 및 상기 샘플 중 적어도 하나로부터 발생되는 전방 산란광을 감지하기 위한 제2 포토 센서; 및
상기 바이오 칩 출구채널을 통해 일렬로 배열된 상태로 배출되는 상기 샘플 및 상기 시스액의 상태를 감지하거나, 상기 제3 레이저 광원에 의해 조사된 상기 레이저 광에 의해 상기 시스액 및 상기 샘플 중 적어도 하나로부터 발생되는 전방 산란광을 감지하기 위한 제3 포토 센서
을 포함하며,
상기 바이오 칩의 측면은 상기 단면광, 상기 레이저광의 조사 및 상기 전방 산란광의 감지 시 광학적 왜곡을 방지하기 위한 평탄한 면으로 가공된, 바이오 칩.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 유체역학적 결합 영역을 향해 음향 진동을 발생시키는 음향 진동 소자
를 더 포함하는, 바이오 칩.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 제1 레이저 광원은,
레이저 광을 발생시키는 레이저 다이오드;
상기 레이저 광을 굴절시키는 비구면 렌즈; 및
상기 레이저 광을 수렴하여 상기 샘플 챔버를 향해 상기 단면광을 조사하기 위한 실린더 렌즈
를 포함하는, 바이오 칩.
- 제1항에 있어서,
상기 바이오 칩 출구채널은, 상기 샘플이 배출되는 방향으로 상기 바이오 칩 출구채널의 적어도 일부의 폭이 좁아지도록 구성된, 바이오 칩.
- 삭제
- 삭제
- 바이오 칩을 이용한 세포 분석 방법으로서,
기판 상에 형성된 샘플 챔버로 샘플을 공급하는 단계;
상기 기판 상에 형성된 시스액 챔버로 시스액을 공급하는 단계;
제1 펌프에 의해, 상기 기판 상에서 상기 샘플 챔버 내의 샘플을 유체역학적 결합 영역으로 배출하는 단계;
제2 펌프에 의해, 상기 기판 상에서 상기 시스액 챔버 내의 상기 시스액을 상기 유체역학적 결합 영역으로 배출하는 단계;
바이오 칩 출구채널의 의해, 상기 기판 상에서 상기 유체역학적 결합 영역에서 혼합된 상기 샘플 및 상기 시스액을 배출하는 단계;
제1 포토 센서에 의해, 제1 레이저 광원에 의해 상기 샘플 챔버의 측면을 향해 조사된 사전 결정된 단면광에 의해 발생되는 전방 산란을 감지하는 단계;
제2 포토 센서에 의해, 제2 레이저 광원에 의해 상기 유체역학적 결합 영역의 측면을 향해 조사된 레이저광에 의해 발생되는 전방 산란광을 감지하거나 상기 유체역학적 결합 영역 내의 상기 시스액 및 상기 샘플의 결합 상태를 감지하는 단계; 및
제3 포토 센서에 의해, 제3 레이저 광원에 의해 상기 바이오 칩 출구채널의 측면을 향해 조사된 레이저광에 의해 발생되는 전방 산란광을 감지하거나 상기 바이오 칩 출구채널을 통해 일렬로 배열된 상태로 배출되는 상기 샘플 및 상기 시스액의 상태를 감지하는 단계
를 포함하며,
상기 바이오 칩의 측면은 상기 단면광, 상기 레이저광의 조사 및 상기 전방 산란광의 감지 시 광학적 왜곡을 방지하기 위한 평탄한 면으로 가공된,
세포 분석 방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220105960A KR102553905B1 (ko) | 2022-08-24 | 2022-08-24 | 세포 분석을 위한 바이오 칩 |
| PCT/KR2022/016720 WO2024043395A1 (ko) | 2022-08-24 | 2022-10-28 | 세포 분석을 위한 바이오 칩 및 이를 이용한 세포 분석 장치 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220105960A KR102553905B1 (ko) | 2022-08-24 | 2022-08-24 | 세포 분석을 위한 바이오 칩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102553905B1 true KR102553905B1 (ko) | 2023-07-10 |
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ID=87155985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220105960A KR102553905B1 (ko) | 2022-08-24 | 2022-08-24 | 세포 분석을 위한 바이오 칩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102553905B1 (ko) |
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- 2022-08-24 KR KR1020220105960A patent/KR102553905B1/ko active IP Right Grant
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