KR102540331B1 - 안지오텐신 전환효소 2를 포함하는 폴리머 나노디스크 및 이의 항바이러스 용도 - Google Patents
안지오텐신 전환효소 2를 포함하는 폴리머 나노디스크 및 이의 항바이러스 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지질 이중층, 양친매성 폴리머 및 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)를 포함하는 폴리머 나노디스크 및 이의 항바이러스 용도에 관한 것으로, 기존 나노디스크 제조에 사용되던 막구조화 단백질 (Membrane scaffold protein, MSP)을 양친매성 폴리머 성분으로 대체하였음에도, 우수한 항바이러스 효능을 보인다.
Description
본 발명은 지질 이중층, 양친매성 폴리머 및 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)를 포함하는 폴리머 나노디스크 및 이의 항바이러스 용도에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스(Influenza virus)는 오르소믹소 계통(Family Orthomyxoviridae)에 속하는 RNA 바이러스로서 혈청형은 A형, B형, C형 등 3가지로 구분된다. 그 중 B형과 C형은 사람에서만 감염이 확인되고 있으며, A형은 사람, 말, 돼지, 기타 포유류 그리고 다양한 종류의 가금과 야생조류에서 감염이 확인되고 있다. A형 인플루엔자 바이러스의 혈청형은 바이러스 표면의 두 가지 단백질인 헤마글루티닌(Hemagglutinin; HA)과 뉴라미니다제(Neuraminidase;NA)의 종류에 따라 구분되는데, 지금까지 144종류(HA 단백질 16종과 NA 단백질 9종)가 알려져있다. HA는 바이러스가 체세포에 부착하는 역할을 하며, NA는 바이러스가 세포 내로 침투할 수 있도록 한다.
지금까지 개발된 바이러스 감염증 치료제로는 아만타딘(amantadine) 또는 리만타딘(rimantadine)계열의 M2 이온채널 억제제(M2 ion channel inhibitor)와 오셀타미비르(oseltamivir, 상품명 타미플루) 또는 자나미비르(zanamivir, 상품명 리렌자) 계열의 뉴라미니데이즈(neuraminidase) 억제제가 알려져 있으나, 이들 치료제는 그의 효과가 제한된다는 문제점이 있었다. 즉, 아만타딘 또는 리만타딘 계열의 유도체 화합물은 이에 대한 저항성 변종바이러스가 빠르게 생성되고, 일부 지역에서 검출된 H5N1 타입의 인플루엔자 바이러스는 아만타딘 또는 리만타딘 계열의 화합물에 대하여 내성을 나타내며, 인플루엔자 B 바이러스는 아만타딘 유도체에 민감하지 않다고 알려져 있다. 또한, 오셀타미비르 또는 자나미비르 계열의 유도체 화합물 역시 이에 대한 저항성 바이러스가 증가하고, 이러한 저항성 바이러스는 어린이에게서 빈번히 발생하고 있다고 알려져 있다.
상기와 같은 기존 바이러스 감염증 치료의 문제점이 없는 새로운 치료제를 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 예를 들어, 한국등록특허 제1334143호에는 폴리갈라 카렌시움(Polygala karensium) 추출물 및 이로부터 분리된 잔톤계 화합물을 함유하는 감기, 조류 인플루엔자, 돼지 인플루엔자 또는 신종플루의 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 이들 제제는 항-바이러스 활성이 낮아서, 신종플루와 같은 인플루엔자 유래 질병에 대한 효과적인 예방 또는 치료효과를 나타내지는 못하고 있다.
또한, 2015년에는 코로나 바이러스에 의한 메르스, 2020년부터 현재 진행형인 코로나 바이러스에 의한 COVID-19 등 바이러스에 의한 질병의 유행이 근래 다수 발생하고 있다.
코로나바이러스는 코로나바이러스과(Coronaviridae)의 코로나바이러스아과(Coronavirinae)에 속하는 RNA 바이러스로, 사람과 동물의 호흡기와 소화기계 감염을 유발한다. 주로 점막전염, 비말전파로 쉽게 감염되며, 사람에게는 일반적으로 경미한 호흡기 감염을 일으키지만 치명적인 감염을 유발하기도 하며, 소와 돼지는 설사, 닭은 호흡기 질환이 발생하기도 한다. 코로나바이러스는 현대 문명에서 치명적인 감염병을 일으키는 대표적인 바이러스다. 2003년 4월에는 중화인민공화국발 중증급성호흡기증후군, 일명 사스가 유행해 사망률 9.6%를 기록하며 많은 사람이 사망했다. 2015년에는 중동호흡기증후군, 일명 메르스가 중동에서 전 세계로 퍼지면서 사망률 약 36%로써 사망자가 다수 발생하였다. 또한 2019년 12월부터 중국 우한발 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19,COVID-19)이 전 세계로 확진되면서 감염자가 늘어나고 있으며, 치사율은 2020년 2월까지 집계된 자료에 따르면 2.6%로 그나마 낮은 편이지만 전세계에서 확진자가 폭증하는 중이며 예방 또는 치료 목적으로 승인된 백신이나 항바이러스제는 없었다. 현재, 카모스타트, 렘데시비르, 하이도록시클로로퀸 등의 타 질환치료제로 이용되던 약물들이 코로나바이러스 치료제로의 가능성에 대해서 검토되고, 부작용과 미미한 효능으로 인하여 임상이 실패하거나 정지되어 있다.
한편, 안지오텐신 전환효소 2(Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)는 체내 수분과 혈압을 조절하는 레닌-안지오텐신-알도스테론계(Renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)에서 중요한 역할을 담당한다.
레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)에서 레닌에 의해 안지오텐시노겐이 안지오텐신 I으로 되고, 안지오텐시전환효소 (angiotensin converting enzyme, ACE)가 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시킨다. 안지오텐신 II는 혈관 내 염증반응, 죽상동맹경화증 촉진 등 심혈관계에 직접적으로 '악영향'을 끼친다. 그런데, 체내의 안지오텐신 II는 상기 ACE2에 의해 안지오텐신(1-7)로 전환되며 그 결과 항상성을 유지할 수 있게 된다. 따라서, ACE2는 체내 항상성 유지에 중요한 효소라 할 수 있다.
ACE2는 막관통부위를 가지고 있으며 이를 이용하여 세포막에 함입된 채로 체내에 존재한다. 상기의 특성으로 인해 최근 수용성 ACE2(soluble ACE2, sACE2)를 이용하여 바이러스의 감염을 예방하거나, 감염된 바이러스의 증식을 억제하는 등 항바이러스제로서의 가능성 대한 연구가 많이 보고되고 있으며, 다양한 유전자 재조합을 통한 수용성 ACE2(recombinant soluble ACE2, rsACE2)도 개발되고 있다. 그럼에도 불구하고 수용성 ACE2를 이용한 항바이러스제는 낮은 in vivo 항바이러스 효능으로 인해 제약이 있는 상황이다.
본 발명에서는 기존 나노디스크 구조체 내 막구조화 단백질 (Membrane scaffold protein, MSP)이 열에 대한 안정성과 체내 단백질분해효소로부터 저항성이 낮은 점을 고려하여 이를 양친매성 폴리머로 대체함으로써 구조체의 안정성을 개선하고자 한다. 또한, 이를 통해, 항바이러스 효능이 우수한 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 인지질을 사용하여 형성된 납작한 원반 형태의 이중층 구조로서, 친수성기는 외부로 배향되고, 소수성기는 내부로 배향되어 있는 지질 이중층 (lipid bilayer); 상기 지질 이중층의, '소수성기가 외부로 노출되어 있는 측면'을 소수성 결합으로 둘러싸는 양친매성 폴리머 (amphipathic polymer); 및 상기 지질 이중층 내부와 소수성 결합되는 안지오텐진 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머 나노디스크를 제공한다.
본 발명의 폴리머 나노디스크에 있어서, 상기 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)는 바람직하게 트랜스멤브레인 도메인 (transmembrane domain)이 지질 이중층의 소수성 부위에 결합되어 있는 것이 좋다.
본 발명의 폴리머 나노디스크에 있어서, 상기 인지질은 일예로, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜에탄올아민(phophatidylethalolamine), 포스파티딜글리세롤(phophatidylglycerol) 및 포스파티딜이노시톨(phophatidylinositol) 중 선택되는 하나 이상일 수 있는데, 바람직하게는, POPC(l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) 또는 POPE(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)인 것이 좋다.
본 발명의 폴리머 나노디스크에 있어서, 상기 양친매성 폴리머 (amphipathic polymer)는 바람직하게 스티렌-말레산(Styrene-Maleic Acid, SMA), 디-이소부틸렌-말레산(Di-IsoButylene-Maleic Acid, DIBMA), 스티렌-말레이미드(Styrene-Maleimide, SMI), 폴리메타크릴레이트(Polymethyl Methacrylate, PMA) 중 선택되는 어느 하나 이상인 것이 좋다.
본 발명의 폴리머 나노디스크에 있어서, 상기 안지오텐신 전환효소 2는 수용성 안지오텐신 전환효소 2일 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 본 발명의 폴리머 나노디스크를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 지질 이중층, 양친매성 폴리머 및 안지오텐신 전환효소 2를 포함하는 폴리머 나노디스크는 항바이러스 효능이 우수하다. 이에 본 발명의 폴리머 나노디스크는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 폴리머 나노디스크는 기존 나노디스크에 사용하던 막구조화 단백질 (Membrane scaffold protein, MSP)을 폴리머 성분으로 대체하여, 구조 안정성이 우수하면서도, 더욱 경제적인 생산이 가능하다.
도 1은 본 발명 폴리머 나노디스크의 구조를 개략적으로 보여준다.
도 2는 본 발명 폴리머 나노디스크를 포함하는 농축액을 정제하기 위해 크기배제 크로마토그래피를 실시한 결과이다.
도 3은 기존의 막구조화 단백질 (Membrane scaffold protein, MSP)을 포함하는 나노디스크 (MSPNDA)와 막구조화 단백질 (Membrane scaffold protein, MSP)을 폴리머 성분으로 대체한 본 발명의 폴리머 나노디스크 (SMANDA)의 항바이러스 효능을 비교한 결과이다.
도 2는 본 발명 폴리머 나노디스크를 포함하는 농축액을 정제하기 위해 크기배제 크로마토그래피를 실시한 결과이다.
도 3은 기존의 막구조화 단백질 (Membrane scaffold protein, MSP)을 포함하는 나노디스크 (MSPNDA)와 막구조화 단백질 (Membrane scaffold protein, MSP)을 폴리머 성분으로 대체한 본 발명의 폴리머 나노디스크 (SMANDA)의 항바이러스 효능을 비교한 결과이다.
본 발명은 인지질을 사용하여 형성된 납작한 원반 형태의 이중층 구조로서, 친수성기는 외부로 배향되고, 소수성기는 내부로 배향되어 있는 지질 이중층 (lipid bilayer); 상기 지질 이중층의, '소수성기가 외부로 노출되어 있는 측면'을 소수성 결합으로 둘러싸는 양친매성 폴리머 (amphipathic polymer); 및 상기 지질 이중층 내부와 소수성 결합되는 안지오텐진 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머 나노디스크를 제공한다.
본 발명자는 대한민국 등록특허 제10-2438720호, 제10-2438721호를 통해 막구조화 단백질 (Membrane scaffold protein, MSP)과 바이러스 수용체로 ACE2를 사용하여 항바이러스 효능이 우수한 나노디스크를 개발한 바가 있다. 이후, 상기 나노디스크를 보다 간편하고 경제성 있게 제조할 수 있는 기술을 개발하던 중, 본 발명을 통해 나노디스크 내 막구조화 단백질(MSP)을 양친매성 폴리머 성분으로 대체하여 나노디스크를 제조할 수 있는 기술을 개발하였다. 이렇게 개발한 본 발명의 나노디스크는 기존에 MSP 및 ACE2를 사용하여 제조된 대한민국 등록특허 10-2438720의 나노디스크처럼 항바이러스 활성을 나타냈다. 특히나 양친매성 폴리머로 스티렌과 말레산을 2:1의 중량비율로 사용하여 MSP를 대체하여 사용할 경우, MSP로 만든 나노디스크와 거의 비슷한 항바이러스 효능을 보임을 확인할 수 있었다.
MSP를 양친매성 폴리머로 대체하여 제조된 본 발명의 폴리머 나노디스크는 단백질을 폴리머 성분으로 대체하였기 때문에 열안정성이 높고, 제조단가가 낮아 매우 경제적이고 제조 공정을 단순화 할 수 있는 큰 장점이 있다.
한편, 본 발명의 지질 이중층 (lipid bilayer)은 인지질을 사용하여 형성된 납작한 원반 형태의 이중층 구조로서, 친수성기는 외부로 배향되고, 소수성기는 내부로 배향되어 있는 것에 특징이 있다. 즉, 본 발명의 지질 이중층 (lipid bilayer)은 인지질의 친수성 부위뿐만 아니라, 소수성 부위도 측면을 통해 외부에 노출된 부분을 갖는 원반 형태 (도 1 참조)라는 점에서, 친수성 또는 소수성 부위 중 선택적으로 하나만이 외부에 노출되는 구(sphere) 형태의 리포좀(liposome)과 구조상 차이가 있다.
본 발명의 인지질은 예로서, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 및 포스파티딜이노시톨(phophatidylinositol)로 이루 어진 군에서 선택된 1 종 이상일 수 있다.
상기 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)은 일 예로 DOPC(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), DLPC(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine), DMPC(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), DPPC(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), POPC(1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), C13PC, DDPC(1,2-Didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), DSPC(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), DEPC(1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), DLOPC(1,2-Dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), EPC(Egg phosphatidylcholine), MSPC( 1-Myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), PMPC(1-Palmitoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), PSPC(1-Palmitoyl-2- stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), SMPC(1-Stearoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) 또는 SPPC(1-Stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)일 수 있다.
또한, 상기 포스파티딜글리세롤은 일 예로 DMPG(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)], DPPG(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)]), DSPG(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)), POPG(1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)]), DEPG(1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)]), DLPG(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)]), DOPG(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)]) 또는 DSPG(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)])일 수 있고, 상기 포스파티딜에탄올아민은, DMPE(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), DPPE(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), DSPE(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), DOPE(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), DEPE(1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), DLPE(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine) 또는 POPE(1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 상기 포스파티딜세린은, DOPS(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoserine), DLPS(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoserine), DMPS(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoserine), DPPS(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoserine), DSPS(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine) 또는 POPS, 상기 포스파티딜이노시톨(phophatidylinositol)은 포스파티딜이노시톨-4-인산, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산, 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스인산일 수 있다.
본 발명의 양친매성 폴리머 (amphipathic polymer)는 양친매성을 가지고 있어서 소수성 꼬리 (acyl tail)가 물에 직접 노출되는 것을 방지하는 역할을 한다. 이 양친매성 폴리머가 일정 비율로 존재하게 되면 지질이중막을 형성한 인지질의 중간층(2겹의 소수성 아실 꼬리(acyl tail))을 폴리머가 감싸게 된다. 결과적으로 디스크 형태의 지질이중막 모양이 수용액상에서 안정화된다. 이때, 인지질:폴리머 비율에 따라서 지질이중막 디스크의 크기가 결정된다.
한편, 본 발명의 양친매성 폴리머 (amphipathic polymer)는 바람직하게 스티렌-말레산(Styrene-Maleic Acid, SMA), 디-이소부틸렌-말레산(Di-IsoButylene-Maleic Acid, DIBMA), 스티렌-말레이미드(Styrene-Maleimide, SMI), 폴리메타크릴레이트(Polymethyl Methacrylate, PMA) 중 선택되는 어느 하나 이상인 것이 좋다.
상기 SMA는 스티렌(Styrene)과 말레산(maleic acid)를 중합시킨 코폴리머인 것으로, 당업계에 널리 알려진 중합방법에 의해 중합될 수 있다. 이때, SMA는 추가적으로 에탄올아민, 에틸렌디아민, 4차 암모니움, 설프하이드릴 등으로 수식될 수 있다.
한편, 본 발명의 폴리머 나노디스크는 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)가 지질 이중층에 결합된 것에 특징이 있다 (도 1 참조). 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)는 C-말단에 소수성을 띄는 트랜스멤브레인 도메인 (transmembrane domain)을 가지고 있는데, 이 부위가 지질 이중층 (lipid bilayer)의 소수성 부위와 만나 소수성 결합되는 것이다.
이때, 상기 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)는 수용성 안지오텐신 전환효소 2일 수도 있다. 기존 안지오텐신 전환효소 2 (ACE2)에는 막관통부위가 있으며, 이를 이용하여 세포막에 함입된 채로 존재한다. 최근 안지오텐신 전환효소 2 (ACE2)의 바이러스와의 결합능이 보고됨에 따라, 이를 이용하여 바이러스의 감염을 예방하거나 감염된 바이러스의 증식을 억제하는 등의 항바이러스제로서의 가능성 대한 연구가 많이 보고되고 있으며, 활용성 및 기능성을 더욱 향상시키기 위해 다양한 유전자 재조합을 통한 수용성 ACE2 (recombinant soluble ACE2, rsACE2)가 개발되고 있다. 본 발명에서 이렇게 개발된 수용성 ACE2를 사용할 수도 있는 것이다.
한편, 본 발명은 상기 본 발명의 나노디스크(nanodisc)를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "바이러스 감염증"이란, 일 예로서, 버니아비리데 과의 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 신증후근성출혈열(유행성출혈열); 코로나비리데 과의 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 코감기 등 호흡기 질환 또는 코로나바이러스 감염증; 플라비비리데 과의 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 C형 간염; 헤파드나비리데 과의 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 B형 간염; 헤르페스비리데 과의 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 대상포진; 오르소믹소비리데 과의 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 독감 또는 인플루엔자 바이러스 감염증; 폭스비리데 과의 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 천연두; 랍도비리데 과의 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 광견병 또는 수포성 구내염; 레트로비리데과의 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 후천성 면역결핍증 등이 될 수 있고, 다른 예로서, 오르소믹소비리데과에 속하는 인플루엔자 바이러스의 감염에 의하여 발병되는 독감 또는 인플루엔자 바이러스 감염증이 될 수 있다. 다만, 바람직하게는 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)와 결합할 수 있는 스파이크 단백질을 갖는 코로나 바이러스 감염증인 것이 좋다. SARS-CoV-2를 포함한 여러 코로나바이러스는 안지오텐신 전환효소 2를 수용체로 이용하며, 이에 안지오텐신 전환효소 2와 결합능이 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효성분인 상기 조성물 외에 약학으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 약학으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 예컨대 척추강 내 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 흉골 내 투여, 종양 내 투여, 비내 투여, 뇌내 투여, 두개골 내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량(약학 유효량)을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.0001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 용어 "약학 유효량"은 상술한 질환을 예방 또는 치료하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 용어 "예방"은 질환 또는 질환 상태의 방지 또는 보호적인 치료를 의미한다. 본 발명의 용어 "치료"는 질환 상태의 감소, 억제, 진정 또는 근절을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 내복약, 주사제 등 다양하게 제조될 수 있고, 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 좌제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니고 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
[실시예 1: ACE2가 포함된 본 발명의 폴리머 나노디스크 제작]
1-1) ACE2 막단백질 정제
단백질의 정제를 위해 HEK293(Human embryonic kidney 293) 수용성 부유세포를 37℃, 120 rpm, 8% CO2의 조건하로 배양하여, 1.1×106 cells/mL, 180 mL를 준비하였다. 인간에서 유래한 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2) 유전자 (서열번호 1) 함유 플라스미드 250 μg과 PEI(poly ethylenimine) 750 μg를 배지 20 mL에 혼합한 후, 상기 준비한 180 mL의 세포액과 혼합하여 형질주입(Transfection) 하였다.
이후 37℃, 120 rpm, 8% CO2 조건의 인큐베이터에서 세포를 72시간 배양한 후 8000 g에서 10분간 원심분리하여 배지를 제거하고 세포만 얻어내었다.
상기 세포에 1% DDM이 포함된 Tris 완충액을 사용하여 세포를 재부유시키고, 초고속 원심분리기를 이용해 막단백질을 분리 한 후, Ni-NTA 아가로스 비드를 이용해 정제하였다. 이후 0.1% DDM과 저농도의 이미다졸(imidazole)이 포함된 완충액을 이용하여 비드에 결합하지 못한 물질들을 제거하였고, 고농도의 이미다졸을 이용해 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2) (서열번호 2)를 얻어내었다.
한편, 수용성 안지오텐신 전환효소 2 (Soluble ACE2; sACE2)는 상기의 방법에서 수용성 ACE2 유전자 (서열번호 3) 함유 플라스미드를 이용하여 형질주입(Transfection)을 진행하였으며 37℃, 120 rpm, 8% CO2 조건의 인큐베이터에서 세포를 72시간 배양한 후 8000×g에서 10분간 원심분리하여 세포를 제거하고 상층액을 Ni-NTA 아가로스 비드를 이용해 정제하였다. 이후 저농도의 이미다졸이 포함된 완충액을 이용하여 비드에 결합하지 못한 물질들을 제거하였고, 고농도의 이미다졸을 이용해 수용성 안지오텐신 전환효소 2 (Soluble ACE2; sACE2) (서열번호 4)를 얻어내었다.
1-2) ACE2가 포함된 본 발명의 폴리머 나노디스크 (SMANDA)의 제작 및 정제
본 발명의 폴리머 나노디스크를 제작하기 위해 양친매성 폴리머로써 SMA(Styrene-Maleic Acid) 중 Styrene : Maleic acid를 2:1 또는 3:1의 몰비율로 중합된 두 종류의 폴리머를 사용하여 제조하였다. 구성 지질은 POPC(l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)를 사용하였다. 폴리머와 지질은 1:2의 중량 비율로 사용하였다.
본 발명의 폴리머 나노디스크의 제조방법은 구체적으로 다음과 같다.
먼저 고체 가루 형태의 지질을 유기용매에 녹인 후, 지질을 유리관에서 혼합한 뒤 질소 가스와 진공관을 이용해 유기용매를 완전히 기화시켜 필름 형태의 지질만 남겼다. 수화 버퍼(10 mM HEPES, 150 mM NaCl; pH 7.4)를 이용해 필름 형태의 지질을 5분 이상 충분히 녹인 후, 액체 질소와 50℃의 물을 이용해 동결과 융해과정을 5회 이상 수행하여 리포좀을 생성하였다. 이후, 압출장치에 100 nm 크기를 갖는 막을 끼워 넣고, 압력을 이용해 막 좌우로 리포좀 용액을 반복 통과시켜 리포좀의 직경이 100 nm 이하로 조절한다. 혼합액에 tritonX-100 시약을 2 mM의 농도가 되도록 섞어준 후, 1 시간동안 반응시킨다. 안지오텐신 전환효소 2와 지질의 무게비율이 1:120 이 되도록 정제한 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)를 첨가한다. 30 분 동안 실온에서 약하게 섞는 과정을 거친 후, 비드를 80 mg/ml 농도로 첨가하여 2 시간동안 실온에서 반응시키면서 tritonX-100을 제거한다. 깨끗한 비드를 2회 반복 처리한 후, 원심기를 통해 분리하여 비드를 제거한다. 마지막으로 각 폴리머(SMA 2:1, SMA 3:1 두 종류)와 지질의 w/w 비율이 1:2가 되도록 폴리머를 첨가한 뒤 액체 질소와 50 ℃의 소니케이터를 이용해 동결 및 음파처리 과정을 3회 수행하였다. 이를 통해 폴리머가 리포좀을 파고들면서 물 분자가 끼어들어 지질층 사이에 구멍(pore)을 형성하게 되고 최종적으로 나노디스크 구조가 형성시킬 수 있었다. 나노디스크를 형성하지 못한 폴리머와 직경이 큰 리포좀을 제거하기 위해 초고속 원심분리 여과(Ultracentrifugal filtration)를 수행하여 농축액을 얻었다. 이후, 나노디스크의 농축액을 크기배제 크로마토그래피(도 2)를 통해 크기에 따라 정제하고 얻어진 샘플을 농축하여 ACE2가 포함된 폴리머 나노디스크 (SMANDA) 농축액을 얻을 수 있었다.
한편, DLS를 통해 나노디스크의 직경을 측정한 결과, SMA(2:1)를 첨가하였을 때의 평균 직경이 13.31 nm로 나타났고 SMA(3:1)를 첨가하였을 때의 평균 직경은 9.71 nm로 나타났다.
[실시예 2: ACE2가 포함된 본 발명 폴리머 나노디스크의 항바이러스 효능 확인 실험]
본 실시예에서는 기존 나노디스크의 막구조화 단백질(membrane scaffoldprotein, MSP)을 폴리머 성분으로 대체하여 제조하였음에도 기존 나노디스크처럼 우수한 항바이러스 효능을 보이는지 확인하고자 했다.
이를 위해, 293T 세포에 ACE2 및 TMPRSS2(Transmembrane protease serine subtype 2)를 동시에 발현시킨 세포인 "HEK293-ACE2/TMPRSS2"에, 코로나(SARS-CoV-2)-슈도바이러스(PV)의 감염 정도를 정량하는 방법으로 바이러스 저해능을 평가하였다. 한편, 대조군으로는 폴리머 성분이 아닌 막구조화 단백질(membrane scaffoldprotein, MSP)로 제조한, ACE2가 포함된 나노디스크 (MSPNDA)로 설정하였다.
구체적으로, 96개의 웰 플레이트에 293T 세포를 2 X 105 cell/ml 100 μL씩 분주하고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 16시간 동안 배양하였다. 한편, 약물(나노디스크 농축액)과 코로나-슈도바이러스(1×105 RLU, Relative Light Unit)의 비율이 1:2가 되도록 혼합하되, 약물의 농도는 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)의 농도를 기준으로 하여, 100 μM부터 희석하며 혼합하였고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 1시간 동안 반응시켰다. 이후, 293T 세포가 있는 96개의 웰 플레이트에, 1시간 동안 반응시킨 '나노디스크 + 바이러스 혼합액'을 처리한 후, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 48 시간 동안 배양하였다. 배양 후 세포에서 배지를 걷어내고, 1X CCLR(Cell Culture Lysis Reagent, Promega, 미국)를 각 웰당 10μL씩 처리하였다. 이후 Luciferase assay buffer(Promega, 미국) 100μL씩 처리한 후 스펙트로미터로 발광 값을 측정하여 본 발명 폴리머 나노디스크의 항바이러스 효능을 확인할 수 있었다 (도 3).
이를 통해, 막구조화 단백질(membrane scaffoldprotein, MSP)을 폴리머 성분으로 대체한 본 발명의 폴리머 나노디스크 (SMANDA)도 MSPNDA처럼 코로나 바이러스에 대하여 우수한 항바이러스 효능을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 게다가, 양친매성 폴리머로 스티렌과 말레산을 2:1의 중량비율로 사용한 경우 (SMANDA 2:1)는, MSP로 만든 나노디스크 (MSPNDA)와 거의 비슷한 항바이러스 효능을 보임을 확인할 수 있었다.
Claims (7)
- 인지질을 사용하여 형성된 납작한 원반 형태의 이중층 구조로서, 친수성기는 외부로 배향되고, 소수성기는 내부로 배향되어 있는 지질 이중층 (lipid bilayer);
상기 지질 이중층의, '소수성기가 외부로 노출되어 있는 측면'을 소수성 결합으로 둘러싸는 양친매성 폴리머 (amphipathic polymer); 및
상기 지질 이중층 내부와 소수성 결합되는 안지오텐진 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)를 포함하는 폴리머 나노디스크를 함유하는 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 안지오텐신 전환효소 2 (Angiotensin converting enzyme 2, ACE2)는,
트랜스멤브레인 도메인 (transmembrane domain)이 지질 이중층의 소수성 부위에 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 인지질은,
포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜에탄올아민(phophatidylethalolamine), 포스파티딜글리세롤(phophatidylglycerol) 및 포스파티딜이노시톨(phophatidylinositol) 중 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 인지질은,
POPC(l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) 또는 POPE(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 양친매성 폴리머 (amphipathic polymer)는,
스티렌-말레산(Styrene-Maleic Acid, SMA), 디-이소부틸렌-말레산(Di-IsoButylene-Maleic Acid, DIBMA), 스티렌-말레이미드(Styrene-Maleimide, SMI), 폴리메타크릴레이트(Polymethyl Methacrylate, PMA) 중 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 안지오텐신 전환효소 2는,
수용성 안지오텐신 전환효소 2인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
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