KR102532055B1 - 다이하이드로퓨란-2-온 유도체를 포함하는 염증성 질환 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다이하이드로퓨란-2-온 유도체를 포함하는 염증성 질환 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 다이하이드로퓨란-2-온 유도체는 염증성 사이토카인, 기질 분해효소 등과 같은 다양한 염증 매개 물질들의 발현을 억제시켜 우수한 항염증 효과를 보였는바, 기존의 염증성 질환의 치료제를 대체할 수 있는 유효물질로 활용될 수 있을 것이다.

Description

다이하이드로퓨란-2-온 유도체를 포함하는 염증성 질환 치료용 조성물 {Composition comprising dihydrofuran-2-one derivative for treating inflammatory disease}
본 발명은 다이하이드로퓨란-2-온 유도체를 포함하는 염증성 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증은 세포 또는 조직이 어떠한 원인에 의해 손상을 받을 경우, 그 반응을 최소화하고 손상된 부위를 원상으로 회복시키려는 일련의 방어 현상으로서, 신경 및 혈관, 림프관, 체액 반응, 세포 반응을 일으켜 결과적으로 통증, 부종, 발적, 발열 등을 일으켜 기능장애를 유발한다. 염증을 유발하는 원인으로 외상, 동상, 화상, 방사능 등에 의한 물리적 요인과 산 (acid)과 같은 화학물질에 의한 화학적 요인 및 항체 반응에 의한 면역학적 요인들이 있으며, 그 외에 혈관이나 호르몬 불균형에 의해서도 발생한다. 외부 자극으로 손상된 세포들은 염증 유발 사이토카인 (Pro-inflammatory cytokine)류 및 케모카인 (Chemokine), 인터루킨 (Interleukine), 인터페론 (Interferon) 등의 다양한 생물학적 매개 물질을 분비하여 혈관 확장이 일어나고, 투과성이 높아짐에 따라 항체, 보체, 혈장 (Plasma), 식균 세포들이 염증 부위로 몰려들게 되며, 이러한 현상이 홍반의 원인이 된다. 염증을 소실시키기 위하여, 염증 관련 생체 반응 및 증상을 감소시키는 작용을 하는 약물, 즉, 항염증제로 이용되고 있는 물질로는 비스테로이드계에 이부프로펜 (Ibuprofen), 인도메타신 (Indomethacin) 등이 있고, 스테로이드계에는 덱사메타손 (Dexamethasone) 등이 있으나, 이들의 부작용으로 인해 그 사용이 제한되고 있는바, 새로운 항염증 제제의 개발이 요구되는 실정이다.
한편, 대표적인 염증성 질환 중 하나인 류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis)은 관절 활막 (Synovium)의 염증을 주된 특징으로 하는 전신 질환으로서, 만성 경과를 거쳐 관절의 변형과 장애를 유발하게 된다. 일반적으로 인구의 1%가량에서 발병되며, 여성은 남성의 2.5배에 이르는 유병률을 가진다. 모든 연령대에 발병할 수 있으나, 40대에서 70대 사이의 연령대에 가장 흔하며 연령에 따라 발병률이 증가한다. 류마티스 관절염의 원인은 아직 완전히 알려지지 않은 상태이나, 자가 면역 기전으로 인한 염증 반응으로 이해되고 있으며, 발병에는 유전적 소인과 환경적인 요인이 모두 작용할 것으로 추측되고 있다. 최근 류마티스 관절염의 병인과 활막염 (Synovitis)에 대한 이해가 깊어지면서 이를 바탕으로 한 새로운 치료제들이 활발하게 개발되고 있다.
류마티스 관절염에 의한 관절 침범은 전신의 모든 관절에 모두 적용되나, 특징적으로 손과 발의 관절, 특히 근위지간 관절과 중수(족)지 관절을 침범하여 관절의 종창과 통증을 일으킨다. 발병 후 만성적 경과를 밟게 되며, 치료를 하지 않은 경우, 염증으로 인한 관절의 변형과 파괴로 관절기능의 영구적 손실을 가져오기 때문에 신속한 진단과 적절한 치료가 필수적이다. 류마티스 관절염은 활막의 염증에 기인하기 때문에 활막염은 류마티스 관절염의 가장 중심적인 병리 소견이다. 정상적인 활막은 1-2 층의 얇은 활막 세포 (Synoviocyte)로 덮여있는 조직인데 반해, 류마티스 관절염에서 보이는 활막은 활막 세포의 증식, 염증세포의 침윤, 신생 혈관의 생성, 세포 표면의 부착 물질 (Adhesion molecule)의 발현 증가, 다양한 사이토카인과 단백 분해/분해억제 물질의 발현 등이 관찰된다. 활막에 침윤한 염증 세포들은 대개 단핵구들로서 T 세포, B 세포, 대식세포 (Macrophage), 그리고 형질 세포 (Plasma cell) 등의 세포로 이루어져 있다. 활막 세포의 증식과 침윤한 염증 세포로 인해 두꺼워진 활막 중 일부는 인접하는 연골과 골로 국소 침습하는 성질을 띠게 되는데, 이는 류마티스 관절염과 다른 염증성 관절염을 구분 짓는 가장 큰 특징이다. 주변 조직을 파고드는 이러한 활막 조직 덩어리를 “pannus”라 부르고, pannus에 의해 국소적으로 파괴된 골은 흔히 방사선학적 검사에서 특징적인 가장자리, 미란 (Marginal erosion)으로 나타난다. T 세포는 활막의 하층 (Sublining layer)을 침윤하는 염증세포 중 많은 부분을 차지한다. T 세포의 활성화와 활막으로의 이동은 류마티스 관절염의 초기에 일어난다.
류마티스 관절염 환자의 활막에서 발현되는 사이토카인은 주로 대식세포와 활막 세포로부터 분비되며, 주변의 염증세포들을 활성화/유입시키고 활막 세포의 증식을 촉진하여 활막염을 항진 및 지속시킨다. 활막에서 발현되는 여러 가지 사이토카인 중 대식세포에서 생산되는 종양괴사인자-알파 (Tumor necrosis factor-α, TNF-α)와 인터루킨 (Interleukin)은 상위 사이토카인으로서, IL-6, Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), IL-8, 각종 케모카인 (Chemokine) 및 기질 분해효소 (Matrix metalloproteinases, MMP-1, MMP-3)와 같은 하위 염증 매개물의 생성을 유발하여 염증을 증폭시키고, 활막 세포의 증식을 항진시켜 관절의 손상을 일으킨다. 최근 개발되어 사용 중인 TNF-α 차단제가 류마티스 관절염에 높은 효과를 나타냄은 사이토카인이 염증 지속과 활막 증식에 중요한 역할을 함을 시사하고 있다.
최근 10년간, 류마티스 관절염의 치료는 methotrexate를 근간으로 하는 기존의 Disease modifying anti-rheumatic drug 외에 생물학적 제제들의 개발로 눈에 띄는 발전을 이루었다. 그러나 일부의 환자들은 이들 생물학적 제제의 사용에도 불구하고, 불완전한 반응을 보이거나 아예 반응을 보이지 않는 경우도 있었으며, 이는 질병 기전에 중심적인 역할을 하는 세포나 매개물이 개개의 환자마다 차이가 있음을 시사한다. 따라서, 활막 세포에서 생리활성 물질의 생산 및 유리를 효과적으로 조절할 수 있는 약물에 대해 연구가 활발히 진행되고 있으나 (한국 공개특허 10-2015-0087552), 아직은 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 염증성 질환의 치료제로 개발 가능성이 있는 신규 물질을 발굴하기 위해 예의 연구한 결과, 염증성 사이토카인 등 다양한 염증 매개 물질들의 발현 및 활성을 억제시키고, 이에 따른 유효한 항염증 효과를 나타내는 신규 다이하이드로퓨란-2-온 유도체를 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 신규 다이하이드로퓨란-2-온 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 다이하이드로퓨란-2-온 유도체의 신규한 용도를 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다이하이드로퓨란-2-온 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016075862784-pat00001
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다이하이드로퓨란-2-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 건강기능식품 및/또는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 염증성 질환은 아토피, 건선, 피부염, 알레르기, 류마티스 관절염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 방광염, 신장염, 골반염, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 낭창 (systemic lupus erythematodes, SLE), 천식, 부종, 지연성 알레르기 (IV형 알레르기), 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 낭포성 섬유증, 당뇨성 망막증, 및 사구체 신염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 다른 항염증제와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다이하이드로퓨란-2-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다이하이드로퓨란-2-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 염증성 질환에 대한 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 다이하이드로퓨란-2-온 유도체는 염증성 사이토카인, 기질 분해효소 등과 같은 다양한 염증 매개 물질들의 발현을 억제시켜 우수한 항염증 효과를 보였는바, 기존의 염증성 질환의 치료제를 대체할 수 있는 유효물질로 활용될 수 있을 것이다.
도 1은, 본 발명의 화합물 Ⅰ의 분리 및 동정 과정을 개략적으로 나타낸 도인다.
도 2는, 제조예 1에서 제조한 화합물 Ⅰ의 1H NMR 스펙트럼 (CD3OD, 250 MHz)을 나타낸 결과이다.
도 3은, 제조예 1에서 제조한 화합물 Ⅰ의 13C NMR 스펙트럼 (CD3OD, 63 MHz)을 나타낸 결과이다.
도 4는, 관절염 환자 유래 활막세포에 대한 화합물 Ⅰ의 세포 독성 여부를 처리 농도 (0.1-100μM )에 따라 확인한 결과이다.
도 5는, 관절염 환자 유래 활막 섬유모세포에서, 화합물 Ⅰ 처리에 따른 MMP-1의 발현량 변화를 확인한 결과이다.
도 6은, 관절염 환자 유래 활막 섬유모세포에서, 화합물 Ⅰ 처리에 따른 MMP-1의 발현량 변화를 정량적으로 나타낸 결과이다.
도 7은, 관절염 환자 유래 활막 섬유모세포에서, 화합물 Ⅰ 처리에 따른 MMP-3의 발현량 변화를 정량적으로 나타낸 결과이다.
도 8은, 관절염 환자 유래 활막 섬유모세포에서, 화합물 Ⅰ 처리에 따른 IL-1β의 발현량 변화를 정량적으로 나타낸 결과이다.
도 9는, 관절염 환자 유래 활막 섬유모세포에서, 다양한 농도 (0.1, 1, 및 10μM)의 화합물 I (Com 1) 및 Coumarin (Com 2) 처리에 따른 MMP-1의 발현량 변화를 정량적으로 나타낸 결과이다.
도 10은, 관절염 환자 유래 활막 섬유모세포에서, 다양한 농도 (0.1, 1, 및 10μM)의 Tran-cinnamic acid (Com 3) 및 Cinnamaldehyde (Com 4) 처리에 따른 MMP-1의 발현량 변화를 정량적으로 나타낸 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다이하이드로퓨란-2-온 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016075862784-pat00002
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 다이하이드로퓨란-2-온 유도체는 4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-3-(4-하이드록시페닐)-다이하이드로퓨란-2(3H)-온 (4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-dihydrofuran-2(3H)-one)으로 명명될 수 있다.
상기 다이하이드로퓨란-2-온 유도체는 당해 분야에 알려진 다양한 방법을 통해 제조될 수 있다. 천연물로부터 분리하거나 공지의 유기 합성적인 방법으로 제조될 수 있으며, 일례로서, 도 1에 도시한 바 같이, 천연물인 계지 (Cinnamomum cassia) 추출물로부터 분리 및 동정하여 수득할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명은 상기 다이하이드로퓨란-2-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 다이하이드로퓨란-2-온 유도체의 용도; 및 치료상 유효량의 상기 다이하이드로퓨란-2-온 유도체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료방법을 제공한다.
상기 다이하이드로퓨란-2-온 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어, “염”은 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와, 지방족 모노 또는 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 또는 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 또는 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 상기 다이하이드로퓨란-2-온 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "개체"는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하며, 보다 구체적으로 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료의 대상 질병인 "염증성 질환"은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 이에 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 아토피, 건선, 피부염, 알레르기, 관절염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 방광염, 신장염, 골반염, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 낭창 (Systemic lupus erythematodes, SLE), 천식, 부종, 지연성 알레르기 (IV형 알레르기), 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 낭포성 섬유증, 당뇨성 망막증, 및 사구체 신염일 수 있으며, 여기에서, 관절염은 세균이나 외상, 자가면역 질환 등과 같은 다양한 원인에 의해 관절 내에 염증성 변화로 유발되는 질환을 말하는 것으로서, 바람직하게 골관절염, 퇴행성 관절염, 류마티스 관절염, 박리성 골연골염, 관절 인대손상, 반월상 연골판 손상, 관절의 부정정렬, 무혈성 괴사증, 및 소아 특발성 관절염일 수 있으며, 가장 바람직하게는 류마티스 관절염일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 계지로부터 추출 및 정제하여 화합물 Ⅰ를 수득하였으며 (제조예 1 참고), 이를 관절염 환자 유래 활막 섬유모세포에 처리한 경우, 세포독성을 나타내지 않았고, MMP-1, MMP-3와 같은 기질 분해효소뿐만 아니라, IL-1β와 같은 염증성 사이토카인의 발현이 억제됨을 확인하였다 (실시예 1 및 2 참고). 또한, 계지 추출물의 지표 화합물에 비해 화합물 Ⅰ의 MMP-1 발현 억제 효과가 보다 우수하였는바, 본 발명의 다이하이드로퓨란-2-온 유도체는 염증성 질환의 효과적인 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다 (실시예 3 참고).
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약학적으로 허용가능한 담체는 제제시 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 항염증제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 항염증제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 100 내지 500mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다이하이드로퓨란-2-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 이때, 상기 건강기능식품 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에서, 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들면, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 제조예 ]
제조예 1. 다이하이드로퓨란 -2-온 유도체의 분리 및 동정
본 발명의 다이하이드로 퓨란-2-온 유도체 (이하, 화합물 Ⅰ로 명명함.)의 분리 및 동정 과정은 도 1에 개략적으로 도시하였다. 구체적으로, 계지 (Cinnamomum cassia, 8.7kg)를 80% 메탄올로 3회 추출하여 여과한 후, 감압 농축하였다 (480g). 상기 농축액을 증류수에 현탁하고 디클로로메탄 용매로 분획하여 디클로로메탄 분획물 170g 및 물 분획물 250g을 얻었다. 이후, 노말 헥산, 에틸 아세테이트 혼합 용매를 이용한 Silica gel open-tubular column chromatography로 디클로로메탄 분획물 (170g)을 11개의 분획 (Fr1~Fr11)으로 나누었다. 상기 11개의 분획 중에서, 소분획 Fr9 (5.9g)을 다시 Silica gel open-tubular column chromatography (디클로로메탄, 메탄올 기울기 용출)를 이용하여 12개의 분획으로 나누었고, 다시 이 중에서 Fr9-7 (681.4mg)을 Silica gel open-tubular column chromatography (디클로로메탄, 에틸아세테이트 기울기 용출)를 이용하여 8개의 소분획으로 나눈 후, 제조된 Fr9-7-2 (22.9mg)를 Reversed phase high peformance Liquid chromatography (Shim-Pack Prep-ODS, 250 x 20mm, 6.0mL/분, 물: 메탄올=70:30-50:50, 60분간 기울기 용출, 254nm)로 정제하여 화합물 Ⅰ (4.5mg, 머무름 시간 = 42.9분)을 수득하였다.
아울러, 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 핵자기 공명 (NMR)에 의한 1H-NMR, 13C-NMR 스펙트럼을 분석하여 화합물 Ⅰ의 분자구조를 확인하였다. 구체적인 측정 결과는 하기 표 1과 같으며, 계지 80% 메탄올 추출물로부터 제조한 화합물 I은 butyrolactone 계열 화합물로 확인되었다 (1H, 13C NMR 데이터를 하기 표 1에 나타내었다).
화합물 I: 무정형의 흰색 분말; UV(MeOH) λmax (log ε) 207 (3.2), 228 (2.9), 280 (2.4); [α]25 D = -280.5 (c = 0.1, MeOH); HRFABMS m/z 299.0922 ([M-H]-, C17H15O 5; calc.299.0919)
Figure 112016075862784-pat00003
[ 실시예 ]
실시예 1. 관절염 환자 유래 활막세포에 대한 세포 독성 실험
본 실시예에서는, 화합물 Ⅰ 처리에 의한 세포 독성 여부를 확인하고자, 관절염 환자 유래 활막세포를 대상으로 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 실험을 실시하였다. 구체적으로, 인간 활막 세포주인 FLS 세포 (경북대학교 병원, 류마티스 내과)를 10% FBS가 첨가된 DMEM 배지 (Dulbecco’s modified eagle medium (Cat No. 12800-017), Gibco사 (USA))에 37℃, 2×104 cell/well 농도로 첨가하여 배양한 후, 화합물 Ⅰ을 각각 0.1~100μM로 처리하고 다시 24시간 동안 배양하였다. 이후, 각 웰에 20μL의 MTT 용액을 첨가하고 2시간 동안 추가로 배양한 후, 배양액을 제거하고 100μL의 디메틸설폭사이드 (dimethylsulfoxide)를 첨가한 다음, 570nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 Ⅰ을 처리한 세포의 생존율을 대조군과 비교하였을때, 처리 농도 0.1-100μM 모두에서, 대조군과 큰 차이를 보이지 않았는바, 이로써, 본 발명의 화합물 Ⅰ은 세포에 대한 독성이 거의 없음을 확인할 수 있었다.
실시예 2. 관절염 환자 유래 활막 세포에 대한 항염 효과 확인
본 실시예에서는, 관절염 환자 유래 활막 섬유모세포 (RA synovial fibroblasts)의 기질 분해효소 (Matrix metallo proteinase) 및 염증성 사이토카인 발현 변화를 측정함으로써, 화합물 Ⅰ 처리에 따른 항염 효과를 확인하고자 하였다. 우선, 관절염 환자의 활막 섬유모세포에 화합물 Ⅰ (100nM)을 전 처리하였으며, 이로부터 1시간 경과 후, 전 처리된 활막 섬유모세포에 다시 TNF-α (10ng/mL)를 24시간 처리하여 기질 분해효소인 MMP-1 및 MMP-3의 발현을 유도하거나 TNF-α (10ng/mL)를 12시간 처리하여 염증성 사이토카인인 IL-1β의 발현을 유도하였다. 이후, 상기 활막 섬유모세포의 MMP-1, MMP-3, 및 IL-1β의 발현 정도는 Western blot과 real-time PCR을 통해 측정하였다. 한편, 대조군으로 전 처리없이 TNF-α만 처리한 군을 이용하였고, loadign control 및 상대적인 발현 비율 도출을 위한 유전자로 β-actin, 항염 효과의 검증를 위하여 항염증제인 덱사메타손 (1μM)을 전 처리한 군을 이용하였다. 또한, 측정 결과는 평균 ± 표준 편차 (유의 확률 (P) < 0.05)로 나타내었으며, 대조군과 비교하여 유의성을 검증하였다.
그 결과, 도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 Ⅰ을 처리한 군은 TNF-α만 처리한 대조군에 비해 MMP-1의 발현이 현저하게 억제됨을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 결과와 마찬가지로, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 Ⅰ 처리에 의해 MMP-3 및 IL-1β의 발현이 현저하게 억제되었으며, 이러한 경향은, 항염증제인 덱사메타손을 처리한 군에서도 관찰되었다.
상기 결과들을 종합하여 볼 때, 본 발명의 화합물 Ⅰ은 대표적인 염증성 질환인 류마티스 관절염의 염증 반응을 효과적으로 완화시킬 수 있었는바, 염증성 질환의 치료를 위한 유효물질로 활용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 3. 계지로부터 분리된 화합물과의 항염 효과 비교
본 실시예에서는, 계지 (Cinnamomum cassia)로부터 분리 및 동정할 수 있는, 화합물 Ⅰ과 이외 다른 화합물의 항염 효과를 기질 분해효소 발현 변화를 통해 정량적으로 비교하고자 하였다. 본 발명의 화합물 Ⅰ (Com 1)과 계지 추출물의 지표 화합물로 알려진, Coumarin (Com 2), Tran-cinnamic acid (Com 3), 및 Cinnamaldehyde (Com 4)을 대상으로 (도 1 참조), 처리 농도 변화 (0.1, 1, 및 10 μM)에 따른 MMP-1의 발현 정도를 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였다. 한편, 대조군으로는 아무런 처리도 하지 않은 군 (Con), 및 전 처리없이 TNF-α만 처리한 군 (P)를 이용하였으며, 항염 효과의 검증를 위하여, 항염증제인 덱사메타손 (1μM)을 전 처리한 군을 이용하였다.
그 결과, 도 9 및 도 10에 나타낸 바와 같이, 화합물 Ⅰ을 처리한 군 (Com 1)은 Coumarin, Tran-cinnamic acid, 및 Cinnamaldehyde (Com 2 내지 4)를 처리한 군에 비해 MMP-1의 발현을 보다 효과적으로 억제시킴을 확인할 수 있었다. 특히, 이러한 억제 효과는 화합물 Ⅰ의 농도에 의존적인 경향을 보였으며, 처리 농도에 따라 기존의 항염증제인 덱사메타손을 처리한 군과 근사한 효과를 나타내었다.
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물 Ⅰ은 계지로부터 분리한 다른 화합물에 비해 우수한 항염 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 다이하이드로퓨란-2-온 유도체.
    [화학식 1]
    Figure 112016075862784-pat00004
  2. 제1항의 다이하이드로퓨란-2-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 염증성 질환은 아토피, 건선, 피부염, 알레르기, 류마티스 관절염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 방광염, 신장염, 골반염, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 낭창 (Systemic lupus erythematodes, SLE), 천식, 부종, 지연성 알레르기 (IV형 알레르기), 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 낭포성 섬유증, 당뇨성 망막증, 및 사구체 신염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 제2항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항의 다이하이드로퓨란-2-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
    상기 염증성 질환은 아토피, 건선, 피부염, 알레르기, 류마티스 관절염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 방광염, 신장염, 골반염, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 낭창 (Systemic lupus erythematodes, SLE), 천식, 부종, 지연성 알레르기 (IV형 알레르기), 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 낭포성 섬유증, 당뇨성 망막증, 및 사구체 신염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 건강기능식품 조성물.
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ACS Catal. 2021, 11, 2, 568-578
Archives of Pharmacal Research (2017), 40(3), 304-310
ChemRxiv (2020) 1-10, 2020
J. Nat. Prod. 2018, 81, 6, 1333-1342

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