KR102465762B1 - 멸균 공정 용기로부터의 유체 스트림에 대한 통합형 연속식 단리 - Google Patents
멸균 공정 용기로부터의 유체 스트림에 대한 통합형 연속식 단리 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102465762B1 KR102465762B1 KR1020177013748A KR20177013748A KR102465762B1 KR 102465762 B1 KR102465762 B1 KR 102465762B1 KR 1020177013748 A KR1020177013748 A KR 1020177013748A KR 20177013748 A KR20177013748 A KR 20177013748A KR 102465762 B1 KR102465762 B1 KR 102465762B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- vessel
- delete delete
- liquid
- container
- volume
- Prior art date
Links
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title claims abstract description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 132
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 85
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title abstract description 108
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 68
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229960000160 recombinant therapeutic protein Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 129
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 30
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 26
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000013406 biomanufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 10
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 7
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- 238000005498 polishing Methods 0.000 claims description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 26
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 107
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 95
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 44
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 37
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 37
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 10
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- -1 amino acids amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 5
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 4
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 3
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101001018026 Homo sapiens Lysosomal alpha-glucosidase Proteins 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 108010070626 acid beta-galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 108010056760 agalsidase beta Proteins 0.000 description 2
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010796 biological waste Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940049197 cerezyme Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960005390 galsulfase Drugs 0.000 description 2
- 108010089296 galsulfase Proteins 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 102000045921 human GAA Human genes 0.000 description 2
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 2
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002486 laronidase Drugs 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 238000009343 monoculture Methods 0.000 description 2
- 229940103023 myozyme Drugs 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000006772 Acid Ceramidase Human genes 0.000 description 1
- 108020005296 Acid Ceramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 102100031317 Alpha-N-acetylgalactosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102100022977 Antithrombin-III Human genes 0.000 description 1
- 101100161469 Arabidopsis thaliana ABCB23 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100028496 Galactocerebrosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010042681 Galactosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016871 Hexosaminidase A Human genes 0.000 description 1
- 108010053317 Hexosaminidase A Proteins 0.000 description 1
- 102000016870 Hexosaminidase B Human genes 0.000 description 1
- 108010053345 Hexosaminidase B Proteins 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010053927 Iduronate Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004627 Iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003381 Iduronidase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 101100324822 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) fes-4 gene Proteins 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066702 Thyrotropin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 108010044965 UDP-N-acetylglucosamine-lysosomal-enzyme N-acetylglucosaminephosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 102000010126 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229950004283 actoxumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003227 afelimomab Drugs 0.000 description 1
- 229960004470 agalsidase beta Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940022705 aldurazyme Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 description 1
- 229960004539 alirocumab Drugs 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 108010015684 alpha-N-Acetylgalactosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229950005794 anrukinzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005725 arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950005122 atinumab Drugs 0.000 description 1
- 101150115605 atm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004666 bacterial spore Anatomy 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 229950003269 bectumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010559 besilesomab Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008086 bezlotoxumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001303 biciromab Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940105774 coagulation factor ix Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950002209 efungumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- KUBARPMUNHKBIQ-VTHUDJRQSA-N eliglustat tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1.C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1 KUBARPMUNHKBIQ-VTHUDJRQSA-N 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940014516 fabrazyme Drugs 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 108010089932 heparan sulfate sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 210000000688 human artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940100689 human protein c Drugs 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229950002200 igovomab Drugs 0.000 description 1
- 229950005646 imgatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002127 imiglucerase Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940091827 lumizyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000000723 mammalian artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229950005674 modotuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000596 photon cross correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940043825 zinc carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M37/00—Means for sterilizing, maintaining sterile conditions or avoiding chemical or biological contamination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
- C12M1/12—Apparatus for enzymology or microbiology with sterilisation, filtration or dialysis means
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
- C12M1/26—Inoculator or sampler
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
- C12M23/58—Reaction vessels connected in series or in parallel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
- C12M29/04—Filters; Permeable or porous membranes or plates, e.g. dialysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
- C12M29/10—Perfusion
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
- C12M29/26—Conditioning fluids entering or exiting the reaction vessel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M33/00—Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus
- C12M33/04—Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus by injection or suction, e.g. using pipettes, syringes, needles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M37/00—Means for sterilizing, maintaining sterile conditions or avoiding chemical or biological contamination
- C12M37/02—Filters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M37/00—Means for sterilizing, maintaining sterile conditions or avoiding chemical or biological contamination
- C12M37/06—Means for testing the completeness of the sterilization
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
멸균 공정을 수반하는 멸균된 시스템(예컨대, 멸균 공정 용기)으로부터 유체 스트림이 단리될 수 있도록 하는 단리 공정 및 관련 하드웨어를 제공한다. 본원에 설명되는 단리 공정은 멸균된 시스템(예컨대, 생물학적 제조 시스템)으로부터 유체 스트림(예컨대, 폐기물 스트림, 재조합 치료용 단백질-함유 액체)을 연속적으로 제거할 수 있게 하여, 상기 멸균된 시스템의 수동 조작을 줄이고, 상기 멸균된 시스템의 오염 위험을 낮춘다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2014년 10월 24일에 출원된 미국 임시 특허 출원 번호 제62/068,181호의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용을 본원에 참조로 통합한다.
본 발명은 생명공학 방법 및 재조합 단백질의 바이오제조에 관한 것이다.
재조합 단백질을 암호화하는 핵산을 함유한 포유류 세포는 치료학적으로나 상업적으로 중요한 단백질을 생산하는데 종종 사용된다. 다양한 제품 보급 경로가 있는 현황에서, 치료제(예컨대, 치료용 단백질 약제 물질)를 매우 신축성 있고 비용 효율적으로 제조하기 위한 혁신적인 해결안들을 개발하도록 생명공학 기업들에 점점 더 요구되고 있다.
연속적 바이오제조 공정에서는 멸균 공정 용기에 있는 유체들을 종종 제거할 필요가 있다. 이러한 유체 제거는 몇몇 기정된 트리거에 근거한 연속식 공정 혹은 단속식 공정일 수 있다. 이러한 제거 작업은 제거 대상 유체가 담긴 용기의 멸균 상태를 보호하는 방식으로 행해질 필요가 있다. 이는 유체 스트림이 생물학적 성장을 촉진시킬 잠재성을 가져 결국 멸균 공정 용기로 다시 성장할 수 있을 경우에 바이오제조상 어려울 수 있다. 현재 주로 이용되는 방법은 회분식 전달법으로서, 폐기물 스트림을 제2 멸균 용기에 수거하고, 부피량에 도달하면 이 용기를 멸균 공정 용기로부터 떼어낸 다음 폐기물을 버린다. 이 방법은 (연속식이 아닌) 회분식 공정이라는 이유와, 용기들을 다루고 멸균시키기 위해 많은 시간이 소요된다는 이유로 인해 이상적이지 않다. 이들 조작은 또한 어느 한 단계라도 실패하면 공정 리스크를 야기한다. 대안으로, 미리 살균한 봉지들을 사용하여 동일 공정을 달성할 수 있지만, 연속식 공정을 하기에는 이들 봉지의 비용이 엄청나게 비싸며, 봉지를 사용한다고 해서 공정 리스크가 없어지지는 않는다.
본 발명은, 부분적으로는, 멸균된 시스템(예컨대, 멸균 공정 용기)으로부터 유체 스트림이 주기적 또는 연속적으로 단리(예컨대, 제거)될 수 있도록 하는, 멸균 공정을 수반한 단리 공정 및 관련 하드웨어의 개발에 기반한다. 단리 공정은 주위 환경과 폐기물 스트림으로부터 멸균 공정을 독립시키기 위해 단리용 용기를 활용한다. 단리용 용기는 일부만 충전되며, 멸균제를 수용하는 상부 공간을 용기 내부에 유지한다. 멸균제(예컨대, 멸균 가스 (예: 오존, 산화에틸렌, 이산화질소 또는 기화된 과산화수소-를 함유한 가스))를 용기 안에 살포하거나 용기의 상부 공간 속에 직접 도입할 수 있다. 멸균제는 용기의 상부 공간 내에 멸균 분위기를 유지하며, 이는 유입되는 멸균 공정 스트림과 배출되는 유체 스트림(예컨대, 폐기물 스트림) 간의 단리 효과를 가져온다. 필요한 멸균 분위기를 제공하기 위해 용기 상부 공간 내 멸균제(예컨대, 멸균 가스)의 농도를 조절한다.
일 양태에서, 본 개시는 멸균된 시스템의 오염 방지 방법으로서, 액체가 포함된 제1 용기를 포함하여 구성된 시스템을 제공하는 단계와, 상기 액체의 제1 부피량(volume)을 제1 용기 외부로 배출시키고 임의 부피량의 멸균 가스에 통과시킨 다음 제2 용기 내로 유입시키는 단계를 포함한다. 본원에서 고찰되는 멸균된 시스템은 생물학적 제조 시스템과 약학적 제조 시스템을 포함하되 이에 제한되는 것은 아니다. 제1 용기는 멸균된 용기이다. 예시적 실시형태에서, 제1 용기는 생물학적 제조 시스템의 한 구성요소로 이루어진다. 예를 들어, 제1 용기는 (예컨대, 본원에 설명되었거나 해당 기술분야에 알려져 있는 예시적 생물반응기들 중 임의의 하나), 크로마토그래피 시스템의 하나 이상의 구성요소(예컨대, 크로마토그래피 컬럼), 정밀여과 시스템의 하나 이상의 구성요소, 또는 한외여과/정용여과(UF/DF) 시스템의 하나 이상의 구성요소일 수 있다. 생물학적 제조 시스템의 경우, 제1 용기의 액체는 액체 배양 배지 및/또는 재조합 치료용 단백질을 포함한 액체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 용기의 액체는 재조합 치료용 단백질을 함유한 셀을 포함한다. 재조합 치료용 단백질은 세포로부터 분비되거나 세포로부터 분비되지 않은 단백질일 수 있다.
일부 양태에서, 멸균 가스는 오존, 산화에틸렌, 이산화질소, 기화된 과산화수소로 이루어진 군 (예컨대, 오존-함유 가스, 산화에틸렌-함유 가스, 산화질소-함유 가스, 및 이산화수소-함유 가스)에서 선택된다.
제1 용기로부터 제2 용기로 유입되는 제1 부피량의 액체는 폐기물 스트림일 수 있다. 다른 양태에서, 제1 용기로부터 제2 용기로 유입되는 제1 부피량의 액체는 재조합 치료용 단백질을 포함한다. 대안으로, 제1 용기로부터 제2 용기로 유입되는 제1 부피량의 액체는 재조합 치료용 단백질을 함유하지 않는다(즉, 제1 부피량의 액체는 폐기물 스트림이거나, 또는 세포 배양을 시작하기 전의 배양 배지를 포함한다). 제1 부피량의 액체는 발효 부산물을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본원에 개시된 방법은 제2 용기로부터 제2 부피량의 액체를 재조합 단백질 정제 및 최종정제(polishing) 장치 내로 유입시키는 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법은 제2 용기로부터 제2 부피량의 액체를 제1 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템(MCCS1) 내로 유입시키는 단계와, MCCS1을 이용하여 액체 배양 배지 내의 상기 재조합 치료용 단백질을 포집하는 단계로서, 재조합 치료용 단백질을 함유하는 MCCS1의 용출액을 제2 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템(MCCS2)에 연속적으로 공급하는 단계와, MCCS2를 이용하여 상기 재조합 치료용 단백질을 정제 및 최종정제시키는 단계를 더 포함하며, 이때 MCCS2로부터의 용출액은 재조합 치료용 단백질이고; 상기 제1 용기 내의 액체로부터 재조합 치료용 단백질인 MCCS2로부터의 용출액까지 공정을 통합하여 연속적으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 제2 부피량의 액체는 재조합 단백질을 포함한다.
일 양태에서, 본원에 개시된 방법은 제2 용기로부터 제2 부피량의 액체를 생물학적 폐기물 스트림 폐기용 수용기 내로 유입시키는 단계를 더 포함한다. 수용기는 예를 들어 폐기물을 폐기 처분하기 위한 싱크(sink), 또는 폐기액이 저장 및/또는 이전(remove)되는 비커나 다른 컨테이너일 수 있다.
본 개시는 또한 멸균 공정 스트림을 비-멸균 환경으로부터 단리시키는 시스템을 제공한다. 일 양태에서, 상기 시스템은 유체 출구를 포함한 제1 용기; 및 내부에 멸균 가스로 충진된 상부 공간을 갖는 적어도 하나의 제2 용기로서, 상기 제1 용기의 유체 출구와 유체 연통되며 제2 용기에 진입하는 유체가 제2 용기 내부의 상기 멸균 가스로 충진된 상부 공간을 통과하도록 구성된 유체 입구, 제2 용기에서 빠져나오는 유체가 상기 멸균 가스로 충진된 상부 공간의 아래로부터 유동되도록 구성된 유체 출구, 적어도 하나의 가스 입구, 그리고 적어도 하나의 가스 출구를 구비한 제2 용기를 포함한다. 일부 예에서, 제1 용기는 멸균된 용기이다. 예시적 일 실시형태에서, 제1 용기는 생물학적 제조 시스템의 한 구성요소이다. 예를 들어, 제1 용기는 유체 도관(예컨대, 본원에 설명되었거나 해당 기술분야에 알려져 있는 예시적 생물반응기들 중 임의의 하나), 크로마토그래피 시스템의 하나 이상의 구성요소(예컨대, 크로마토그래피 컬럼), 정밀여과 시스템의 하나 이상의 구성요소, 또는 한외여과/정용여과 시스템의 하나 이상의 구성요소이다. 생물반응기는, 예를 들면, 관류식 생물반응기, 유가배양식 생물반응기, 생산용 생물반응기, 또는 시드(seed) 생물반응기이다. 일부 실시형태에서, 제2 용기의 유체 출구는 재조합 단백질을 정제 및 최종정제시키는 장치와 유체 연통된다. 예시적 일 실시형태에서, 제1 용기와 제2 용기는 스키드(skid) 상에 배치된다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 시스템은 제1 용기와 제2 용기 사이에 배치되는 유체 도관을 더 포함하며, 선택적으로는, 제1 용기와 제2 용기 사이의 유체 도관에 배치되어, 유체 도관 안의 유체로부터 입자상 물질을 분리시키도록 구성된 필터를 더 포함한다. 본원에 개시된 시스템은 또한 유체 도관에 배치되는 펌프 시스템(예컨대, 펌프)을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 시스템은 제1 용기의 유체 출구와 유체 연통되는 펌프, 제2 용기의 유체 출구와 유체 연통되는 펌프, 또는 둘 다 포함한다. 일 실시형태에서, 펌프 시스템은 용기 출구로부터 임의 부피량의 유체를 이동시켜 제2 용기의 유체 입구로 유입시키도록 구성된다.
일 양태에서, 본원에 개시된 시스템은 제2 용기 내부에 멸균 가스로 충진된 상부 공간을 포함한다. 멸균 가스는, 예를 들어, 오존, 산화에틸렌, 이산화질소 또는 기화된 과산화수소로 이루어진 군에서 선택된 가스일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가스 입구는 가스가 제2 용기 내로 배출되어 상부 공간에 공급되도록 허용하는 하나 이상의 가스 분사 부재에 연결된다. "분사 부재"란 용어가 가리키는 것은 액체 내 가스 버블을 발생시키는 다공성 부재(예컨대, 필터, 개방형 파이프 또는 프릿(frit))이다. 상부 공간을 충진시키기 위해, 제2 용기는 멸균 가스 발생 또는 전달 시스템 또는 멸균 가스 발생 및 전달 시스템과 가스 연통되는 적어도 하나의 가스 입구를 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 가스 발생 또는 전달 시스템은 오존 발생 또는 전달 시스템이거나 또는 오존 발생 및 전달 시스템이다. 일부 실시형태에서, 멸균 가스 전달 시스템은 병에 담긴 가스이다. 또한, 일부 실시형태에서, 제2 용기는 가스를 제2 용기로부터 연속적 또는 주기적으로 배출하도록 구성된 적어도 하나의 가스 출구를 포함한다. 오존을 사용하는 시스템의 경우, 가스 출구는 오존 파괴 유닛과 가스 연통된다. 제2 용기 안에 담긴 멸균 가스의 농도나 양을 조절하기 위해, 시스템은, 예를 들어, 제2 용기의 상부 공간 내부에 있는 멸균 가스의 농도를 감시하기 위한 센서 또는 용존 가스 프로브를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 제1 용기는 제2 용기의 유체 입구와 유체 연통되는 유체 출구를 포함한다. 예시적 일 실시형태에서, 제2 용기는 진입되는 임의 부피량의 액체가 상부 공간을 통과하도록 구성된 유체 입구(즉, 액위보다 높은 위치에 있도록 제2 용기에 배치된 유체 입구), 제2 용기에서 빠져나오는 유체가 멸균 가스로 충진된 상부 공간의 아래로부터 유동되도록 구성된 유체 출구(즉, 액위보다 낮은 위치에 있도록 제2 용기에 배치된 유체 출구), 적어도 하나의 가스 입구, 그리고 적어도 하나의 가스 출구를 포함하며, 이때 유체 입구는 제1 용기와 유체 연통된다. 유리하게는, 상기 임의 부피량의 멸균 가스가 제2 용기의 상부 공간 내부에 수용된다. 상부 공간을 충진시키기 위해, 멸균 가스를 제2 용기 내로 분사하거나 제2 용기의 상부 공간 내에 직접 도입시킬 수 있다. 일부 예에서, 제2 용기는 적어도 일부가 액체로 충진된다.
일부 실시형태에서, 제1 용기 내 액체는 재조합 치료용 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 명사 앞의 "한(하나의)"이란 단어는 해당 특정 명사가 하나 이상임을 나타낸다. 예를 들어, "하나의 재조합 포유류 세포"란 어구는 "하나 이상의 재조합 포유류 세포"를 나타낸다.
"용기"란 용어는 해당 기술분야에 알려져 있으며, 임의 부피량의 액체나 가스를 담는데 적합한 내부 체적을 지닌 임의의 형상 또는 크기의 장치(예컨대, 컨테이너)를 의미한다. 용기는 열거나(즉, 외부 환경과 직접 상호작용하는 장치) 닫을(즉, 외부 환경과의 상호작용이 전혀 없는 격리형 장치) 수 있게 되어 있다. "용기"란 용어는, 예를 들어, 세포 유지 또는 증식을 고려하여 제어된 일련의 물리적 조건 하에 복수의 세포(예컨대, 재조합 포유류 세포)를 액체 배양 배지에서 배양하기에 적합한 내부 체적을 갖는 장치를 포함한다. 용기의 비제한적 예로, 유체 도관, 생물반응기(예컨대, 본원에 설명되었거나 해당 기술분야에 알려져 있는 예시적 생물반응기들 중 임의의 하나), 크로마토그래피 시스템의 하나 이상의 구성요소(예컨대, 크로마토그래피 컬럼), 정밀여과 시스템의 하나 이상의 구성요소, 한외여과/정용여과(UF/DF) 시스템의 하나 이상의 구성요소, 비커, 싱크 또는 튜브일 수 있다.
"멸균(sterilization)"이란 용어는 해당 기술분야에 알려져 있으며, 조성물을 멸균 상태로 만드는데 이용되는 임의의 검증된 공정, 예컨대, 표면 상에 존재하거나, 또는 유체 속, 약제 속, 혹은 생물학적 배양 배지와 같은 화합물 속에 포함되어 있는 전염체(이를테면, 균류, 박테리아, 바이러스, 홀씨 형태 등)를 비롯한 모든 형태의 생명체를 없애거나(제거하거나) 사멸시키는 공정을 가리킨다. 멸균화는 열, 화학물질(예컨대, 가스), 방사선 조사, 고압, 또는 여과처리 혹은 이들은 조합법을 적용함으로써 달성될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이 "멸균 가스"란 용어는, 예컨대, 표면 상에 존재하거나, 또는 유체 속, 약제 속, 혹은 생물학적 배양 배지와 같은 화합물 속에 포함되어 있는 전염체(이를테면, 균류,, 박테리아, 바이러스, 홀씨 형태 등)를 비롯한 모든 형태의 생명체를 없애거나(제거하거나) 사멸시키는 공정을 통해 조성물을 멸균 상태로 만들 수 있는 가스 또는 기상 조성물을 가리킨다.
"완전 멸균" 또는 "완전히 멸균된"은 자기 복제 생물학적 오염체가 전혀 존재하지 않는 조성물 또는 공정을 설명하는데 이용되는 용어이다. 예를 들어, 이 용어를 감마선이 조사된 용기, 즉 용기의 내부면과 내용물, 및/또는 완충액에 적용할 수 있다. 완전히 멸균된 조성물 또는 공정은 (상기 용어가 해당 기술분야에서 알려져 있는 대로) 깨끗할 수 있다.
"멸균 상태(sterile)" 또는 "멸균도"는 약 1.0 x 10-6 이하 (예컨대, 1.0 x 10-7 이하, 1.0 x 10-8 이하, 1.0 x 10-9 이하, 또는 1 x 10- 10)의 멸균도 보증 수준을 갖는 조성물 또는 공정을 설명하는데 이용되는 용어이다. 조성물 또는 공정이 멸균된 것인지 여부의 결정은 당해 분야에 알려져 있는 다수의 검증된 생산 공정을 이용하여 검사할 수 있다. 예를 들어, 멸균 조성물 또는 공정에는 생존가능한 자기 복제 생물학적 오염체(예컨대, 본원에 설명된 자기 복제 생물학적 오염체 중 임의의 하나)가 전혀 존재하지 않을 수 있다. 멸균 조성물 또는 공정은 또한 (상기 용어가 해당 기술분야에서 알려져 있는 대로) 깨끗할 수 있다. 멸균 세포 배양은 오염되지 않은 상태로 한다.
"멸균도 보증 수준" 또는 "SAL"이란 용어는 해당 기술분야에 알려져 있으며, 처리 단위 배치 내 완전한 멸균도 달성의 신뢰 수준을 의미한다. 이에 따른 확률은 검증시 수행되는 비활성화 연구 결과에 근거하여 보통 계산되며, 1 x 10-n 형태로 표현된다.
"멸균된 용기" 및 "멸균 공정 용기(sterile process vessel)"란 용어들은 혼용될 수 있으며, 멸균 공정을 거친 용기를 가리킨다. 본원에 사용된 바와 같이, "멸균된 용기" 또는 "멸균 공정 용기"란 용어는, 예를 들어, 바이오버든-제어 단일 배양(예컨대, 재조합 포유류 세포의 바이오버든-제어 단일 배양)을 수용하는 용기를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "멸균된 시스템"이란 용어는 특정 결과(예컨대, 액체 배양 배지로부터의 재조합 단백질 발현 및 정제)를 달성하기 위해 협력적으로 기능하는 1개 이상(예컨대, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상)의 멸균 공정 용기들의 집합을 포함하는 시스템을 가리킨다. "멸균된 시스템"은 총 2개 이상의 상호 연결형 또는 스위칭 용기들로 이루어지되, 적어도 하나 또는 그 이상의 용기들이 멸균된 용기인 시스템을 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물학적 제조 시스템" 또는 "바이오-제조 시스템"이란 용어는 생물학적 약물을 생산하는 시스템을 가리킨다. "약학적 제조 시스템"이란 용어는 저분자 약물(예컨대, 약물, 전구약물 또는 약물 제품)을 생산하는 시스템을 가리킨다. 본원에서 고찰되는 생물학적 제조 시스템과 약학적 시스템의 구성요소들로는, 예를 들면, 배양 개시 및 생산을 위한 하나 이상의 생물반응기, 플라스크, 유체 도관, 용기, 크로마토그래피 시스템의 하나 이상의 구성요소(예컨대, 크로마토그래피, 컬럼, 펌프, 공정 용기), 여과 시스템의 하나 이상의 구성요소(예컨대, 정밀여과 시스템의 하나 이상의 구성요소, 또는 한외여과/정용여과 시스템의 하나 이상의 구성요소), 그리고 약물 단리 및 정제를 위해 활용되는 다른 장치들이 있다. 이들 시스템은, 본원에서 정의된 것처럼 혹은 그렇지 않으면 일반적으로 당업자가 이해하고 있는 것처럼, 개방형, 폐쇄형, 통합형 또는 연속형일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물학적 약물"이란 용어는 병리학적 예방, 진단 또는 치료에 사용되는, 생물체로 만들어지거나 생물체로부터 얻은 임의의 치료 물질 또는 그의 제품들을 가리킨다. 따라서, 생물학적 약물 또는 생물약제는 생명공학을 이용하여 생산된 의료용 약물, 예를 들면, 치료나 체내 진단 목적으로 사용되는 단백질(예컨대, 재조합 치료용 단백질) 또는 핵산(DNA, RAN 혹은 안티센스 올리고뉴클레오타이드)이다.
본원에 사용된 바와 같이 "저분자 약물"이란 용어는 병리학적 예방, 진단 또는 치료에 사용되는, 저분자량을 가진 치료제를 가리킨다. 치료제는 유기 화학에 의해 보통 합성되지만, 식물, 균류 및 미생물과 같은 천연원으로부터 단리될 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 제1 용기와 제2 용기가 당해 용기들 사이의 가스 유동 또는 연통을 허용하는 장치나 도관을 통해 연결될 때 제1 용기는 제2 용기와 "가스 연통"된다. 마찬가지로, 제1 용기와 제2 용기가 당해 용기들 사이의 유체 유동 또는 연통을 허용하는 장치나 도관을 통해 연결될 때 제1 용기는 제2 용기와 "유체 연통"된다. 본 발명의 교시 내용과 일치하도록, 유체 연통 및 가스 연통이란 용어들을 동의어로 쓰고자 한다. 이와 관련하여, 유체는 컨테이너 틀에 맞게 유동하거나 수용되는 경향이 있는 물질(액체 또는 가스의 여부와 상관없음)을 포괄하고자 한다. 이와 관련하여, 액체만 유체의 정의에 부합되는 것이 아니라, 가스 또한 가스를 내부에 보관하는 컨테이너의 틀에 맞게 유동 및 수용될 수 있기 때문에 유체의 정의에 부합된다.
"관류식 생물반응기"란 용어는 해당 기술분야에 알려져 있으며, 복수의 세포(예컨대, 재조합 포유류 세포)를 액체 배양 배지에서 배양하기 위한 내부 체적을 가지고, 그 속에 있는 상기 액체 배양 배지를 주기적 또는 연속적으로 이동시키기 위한 수단(예컨대, 출구, 입구, 펌프, 또는 기타 유사 장치)과 실질적으로 동일한 부피량의 대체용 액체 배양 배지를 내부로 첨가하기 위한 수단(예컨대, 출구, 입구, 펌프 또는 기타 유사 장치)을 구비한 생물반응기를 의미한다. 대체용 액체 배양 배지를 첨가하는 작업은 생물반응기로부터 액체 배양 배지를 제거할 때와 실질적으로 동시에 또는 직후에 수행될 수 있다. 생물반응기로부터 액체 배양 배지를 제거하기 위한 수단과 대체용 액체 배양 배지를 첨가하기 위한 수단은 단일 장치 또는 시스템일 수 있다.
"생산용 생물반응기"란 용어는 해당 기술분야의 용어이며, (예컨대, 500 L, 1,000 L, 5,000 L, 10,000 L, 20,000 L, 50,000L, 또는 100,000 L를 초과하는 내부 체적을 갖는) 대규모 생물반응기를 의미한다. 예를 들어, 생산용 생물반응기는 관류식 생물반응기일 수 있다.
"유가배양식 생물반응기"란 용어는 해당 기술분야의 용어이며, 제1 액체 배양 배지에 복수의 세포(예컨대, 재조합 포유류 세포)를 포함하는 생물반응기를 의미하는 것으로서, 이때 생물반응기 안에 있는 세포를 배양시키는 작업은 상기 제1 액체 배양 배지에 제2 액체 배양 배지를 주기적 또는 연속적으로 첨가하되, 이러한 세포 배양물로부터 실질적인 또는 상당한 제1 액체 배양 배지 또는 제2 액체 배양 배지를 제거하지 않으면서 첨가한다. 제2 액체 배양 배지는 제1 액체 배양 배지와 동일할 수 있다. 유가 배양의 일부 예에서, 제2 액체 배양 배지는 제1 액체 배양 배지의 농축된 형태이다. 유가 배양의 일부 예에서, 제2 액체 배양 배지는 건조 분말 형태로서 첨가된다.
"멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템" 또는 "MCCS"란 용어는 총 2개 이상의 상호 연결형 또는 스위칭 크로마토그래피 컬럼 및/또는 크로마토그래피 막을 갖춘 시스템을 의미한다. 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템의 비제한적 예로, 총 2개 이상의 상호 연결형 또는 스위칭 크로마토그래피 컬럼 및/또는 크로마토그래피 막을 포함하는 주기적 역류 크로마토그래피 시스템(PCC)이 있다. 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템의 추가 예들을 본원에 설명하였으며, 해당 기술분야에도 알려져 있다.
"포유류 세포"란 용어는 임의의 포유동물(예컨대, 인간, 햄스터, 마우스, 녹색 원숭이, 랫트, 돼지, 소, 또는 토끼)에서 얻거나 이로부터 유래하는 임의의 세포를 의미한다. 예를 들어, 포유류 세포는 무한증식 세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 포유류 세포는 분화 세포이다. 일부 실시형태예에서, 포유류 세포는 미분화 세포이다. 포유류 세포의 비제한적 예를 본원에 설명하였다. 포유류 세포의 추가 예들은 해당 기술분야에도 알려져 있다.
"배양" 또는 "세포 배양"이란 용어는 제어된 일련의 물리적 조건 하에 포유류 세포(예컨대, 재조합 포유류 세포)를 유지 또는 증식시키는 것을 의미한다.
"포유류 세포의 배양물" 또는 "세포 배양물"이란 용어는 제어된 일련의 물리적 조건 하에서 유지되거나 증식되는 복수의 포유류 세포를 포함한 액체 배양 배지를 의미한다.
"액체 배양 배지" 또는 "배양 배지"란 용어는 시험관 내에서 세포(예컨대, 포유류 세포)를 성장시키거나 증식시킬 수 있도록 충분한 영양소를 함유한 유체를 의미한다. 예를 들어, 액체 배양 배지는 아미노산(예컨대, 20개 아미노산), 푸린(예컨대, 하이포크산틴), 피리미딘(예컨대, 티미딘), 콜린, 이노시톨, 티아민, 폴산, 바이오틴, 칼슘, 니아신아미드, 피리독신, 리보플라빈, 티미딘, 시아노코발라민, 피루베이트, 리포산, 마그네슘, 글루코오스, 나트륨, 칼륨, 철, 구리, 아연, 및 중탄산나트륨 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 액체 배양 배지는 포유동물로부터의 혈청을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 액체 배양 배지는 포유동물로부터의 혈청이나 다른 추출물을 함유하지 않는다(기정된 액체 배양 배지). 일부 실시형태에서, 액체 배양 배지는 미량의 금속, 포유동물의 성장 호르몬, 및/또는 포유동물의 성장 인자를 함유할 수 있다. 액체 배양 배지의 또 다른 예는 최소 배지(예컨대, 오로지 무기염과 탄소 공급원과 물만 함유한 배지)이다. 액체 배양 배지의 비제한적 예를 본원에 설명하였다. 액체 배양 배지의 추가 예들은 해당 기술분야에 알려져 있으며, 상업적으로 입수 가능하다. 액체 배양 배지는 임의의 밀도의 포유류 세포를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 생산용 생물반응기로부터 단리된 임의 부피량의 액체 배양 배지에는 포유류 세포가 실질적으로 함유되어 있지 않을 수 있다.
"재조합 치료용 단백질" 또는 "재조합 단백질"이란 용어는 해당 기술분야에 알려져 있으며, 재조합 DNA 기술을 통해 얻어지는 임의의 치료용 단백질을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "재조합 치료용 단백질"에는, 예를 들어, 항체나 항체 단편, 효소, 조작 단백질, 또는 면역성 단백질이나 단백질 단편이 있다.
"단백질 단편" 또는 "폴리펩타이드 단편"이란 용어는 폴리펩타이드 서열의 일부를 의미하는 것으로, 길이는 적어도 또는 약 4개의 아미노산, 적어도 또는 약 5개의 아미노산, 적어도 또는 약 6개의 아미노산, 적어도 또는 약 7개의 아미노산, 적어도 또는 약 8개의 아미노산, 적어도 또는 약 9개의 아미노산, 적어도 또는 약 10개의 아미노산, 적어도 또는 약 11개의 아미노산, 적어도 또는 약 12개의 아미노산, 적어도 또는 약 13개의 아미노산, 적어도 또는 약 14개의 아미노산, 적어도 또는 약 15개의 아미노산, 적어도 또는 약 16개의 아미노산, 적어도 또는 약 17개의 아미노산, 적어도 또는 약 18개의 아미노산, 적어도 또는 약 19개의 아미노산, 적어도 또는 약 20개의 아미노산, 혹은 20개를 초과하는 아미노산이다. 재조합 단백질 단편은 본원에 기재된 방법들 중 임의의 하나를 이용하여 생산될 수 있다.
"조작 단백질"이란 용어는 유기체(예컨대, 포유동물)에 존재하는 내인성 핵산에 의해 자연적으로 암호화되지 않는 폴리펩타이드를 의미한다. 조작 단백질의 예로, 효소(예컨대, 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 삽입 또는 첨가의 결과로, 조작 효소의 안정성 및/또는 촉매 활성이 증가됨), 융합 단백질, 항체(예컨대, 2가 항체, 3가 항체, 또는 디아바디(diobody)), 및 적어도 하나의 재조합 스캐폴딩 서열(recombinant scaffolding sequence)을 포함하는 항원-결합 단백질이 있다.
"통합 공정"이란 용어는 특정 결과(예컨대, 액체 배양 배지로부터 단리된 재조합 단백질 생성)를 달성하기 위해 협력 작용하는 구조적 요소들을 사용하여 수행되는 공정을 의미한다.
"연속 공정"이란 용어는 시스템의 적어도 일부를 통해 유체를 연속적으로 공급하는 공정을 의미한다.
"여과"란 용어는, 액체(예컨대, 본원에 설명된 시스템들이나 공정들 중 임의의 하나에 포함되는 액체 배양 배지 또는 유체)로부터 원치 않는 생물학적 오염체(예컨대, 포유류 세포, 박테리아, 효모 세포, 바이러스, 또는 마이코박테리아) 및/또는 입자상 물질(예컨대, 침전된 단백질)의 적어도 일부(예컨대, 적어도 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%)를 분리시키는 것을 의미한다.
"관류식 배양"이란 용어는 해당 기술분야의 용어이며, 세포 배양물을 용기(예컨대, 생물반응기)에서 배양시키는 것을 의미하는 것으로서, 이러한 세포 배양물을 용기에서 배양시키는 작업은 용기 안에 있는 액체 배양 배지(예컨대, 실질적으로 세포가 함유되어 있지 않는 액체 배양 배지)를 주기적 또는 연속적으로 제거하고, 이와 동시에 또는 그 직후에 실질적으로 동일한 부피량의 대체용 액체 배양 배지를 용기에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 예에서는, 배양 기간 동안 점진적 기간(예컨대, 약 24시간의 기간, 약 1분 내지 약 24시간의 기간, 또는 24시간보다 긴 기간)에 걸쳐 제거되는 액체 배양 배지의 부피량과 제공되는 대체용 배양 배지의 부피량에 (예컨대, 일일 기준 배양 배지 재공급 속도에) 점진적인 변화(예컨대, 증가 또는 감소)를 준다. 매일 제거 및 대체되는 배지 분율은 배양되는 특정 세포, 초기 시딩 밀도, 및 특정 시각에서의 세포 밀도에 따라 다양할 수 있다. "RV" 또는 "반응기 체적"은 배양 과정이 시작될 때 존재하는 배양 배지의 부피(예컨대, 시딩 이후의 배양 배지의 총 부피)을 의미한다.
"유가 배양"이란 용어는 해당 기술분야의 용어이며, 용기(예컨대, 생산용 생물반응기) 내 액체 배양 배지에서 복수의 세포(예컨대, 포유류 세포)를 배양시키는 것을 의미하는 것으로서, 이때 용기(예컨대, 생산용 생물반응기) 안에 있는 세포들을 배양시키는 작업은 새(fresh) 액체 배양 배지를 용기에 주기적 또는 연속적으로 첨가하되, 배양시 용기로부터 실질적인 또는 상당한 액체 배양 배지를 제거하지 않으면서 첨가하는 것을 포함한다. 이러한 새 액체 배양 배지는 배양을 시작할 때 용기 안에 있던 액체 배양 배지와 같은 것일 수 있다. 유가 배양의 일부 예에서, 이러한 새 액체 배양 배지는 배양을 시작할 때 용기 안에 있던 액체 배양 배지의 농축된 형태이다. 유가 배양의 일부 예에서, 이러한 새 액체 배양 배지는 건조 분말 형태로서 첨가된다.
"스키드(skid)"는 해당 기술분야의 용어이며, 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 설명된 시스템을 위한 플랫폼이나 지지대로서 역할을 할 수 있는 3D 고체 구조물을 가리킨다. 이동을 가능하게 하는 하나 이상의 구조물(예컨대, 휠, 롤러 등)을 포함하였다면, 스키드는 본 시스템 또는 그의 일부 상에 이동성을 부여할 수 있다. 스키드의 비제한적 예를 본원에 설명하였다. 스키드의 추가 예들은 해당 기술분야에 알려져 있다.
달리 규정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 기술분야의 숙련자가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 발명에서 사용하고자 하는 방법들과 재료들을 본원에 설명하였으며, 해당 기술분야에서 알려져 있는 다른 적합한 방법들과 물질들 또한 사용 가능하다. 이들 재료, 방법, 및 예는 오로지 예시적인 것으로서, 제한하고자 함이 아니다. 본원에 언급되는 모든 간행물, 특허출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 다른 참조문헌은 그 전체가 참조로 통합된다. 상충되는 경우에, 정의들을 포함한 본 명세서에 따른다.
본 발명의 다른 특징 및 장점들은 하기의 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명에 따른, 멸균 공정 스트림을 비-멸균 환경으로부터 단리시키는 예시적 시스템을 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명에 따른, 멸균 공정 스트림을 비-멸균 환경으로부터 단리시키는 예시적 시스템을 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명에 따른, 멸균 공정 스트림을 비-멸균 환경으로부터 단리시키는 예시적 시스템을 나타내는 개략도이다.
본원에서는 멸균 공정을 수용하는 멸균된 시스템(예컨대, 멸균 공정 용기)으로부터 유체 스트림이 단리될 수 있도록 하는 단리 공정들 및 이와 관련된 하드웨어를 제공한다. 본원에 설명되는 단리 공정들은 많은 이점을 제공한다. 예를 들어, 이들 단리 공정은 멸균된 시스템으로부터 유체 스트림을 주기적 또는 연속적으로 제거할 수 있게 하여, 상기 멸균된 시스템의 수동 조작을 줄이고, 상기 멸균된 시스템의 오염 위험을 낮춘다. 예를 들어, 본원에 설명되는 단리 공정들은 생물반응기로부터 액체(예컨대, 폐기물 스트림, 재조합 치료용 단백질-함유 액체)를 주기적 또는 연속적으로 제거하도록 하며, 이는 결과적으로 세포 배양의 수동 조작을 줄이고, 세포 배양의 오염 위험을 낮춘다. 이러한 단리 공정들의 비제한적 양태를 본원에 설명하였으며, 이들을 임의로 조합하여 이용할 수 있다.
본원에 설명되는 방법은 제1 용기로부터 제2 용기로 여러 부피량의 유체를 유입시키는 단계와, 제3 용기로부터 제4 용기로 여러 부피량의 유체를 유입시키는 단계 또는 제5 용기로부터 제6 용기로 여러 부피량의 유체를 유입시키는 단계를 포함한다. 해당 기술분야에서 이해할 수 있듯이, 중력에 의한 유동이나 펌프의 도움을 받는 등과 같은 여러 방식을 통해 제1 용기로부터 제2 용기로 임의 부피량의 액체를 유입시킬 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에 설명된 시스템은 하나 이상(예컨대, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 펌프(예컨대, 자동 연동식 펌프와 같은 자동 펌프)를 또한 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 펌프는 제1 용기와 제2 용기 사이에 위치한 유체 도관 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 본원에 설명되는 시스템은 임의 부피량의 유체를 제1 용기 출구로부터 이동시켜 제2 용기로 유입시키도록 구성된 하나 이상의 펌프를 또한 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 하나 이상의 펌프는 본원에서 설명된 바와 같이 멸균 공정 용기의 출구로부터 임의 부피량의 유체를 이동시켜 상기 부피량을 단리용 용기의 유체 입구로 유입시키도록 구성되었다. 일부 예에서, 하나 이상의 펌프는 상기 단리용 용기의 적어도 하나의 유체 출구와 유체 연통된다. 멸균 공정 용기로부터 제거될 수 있는 유체는 펌프 시스템(예컨대, 교번 접선 유동(ATF) 여과 시스템 또는 접선 유체 여과(TFF))에 의해 분리될 수 있다.
일부 예에서, 본원에 설명된 시스템은 또한 액체(예컨대, 본원에 설명된 시스템들이나 공정들 중 임의의 하나에 포함되는 액체 배양 배지 또는 유체)로부터 원치 않는 생물학적 오염체(예컨대, 포유류 세포, 박테리아, 효모 세포, 바이러스, 또는 마이코박테리아) 및/또는 입자상 물질(예컨대, 침전된 단백질)을 분리시키는 하나 이상(예컨대, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 필터를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시는 멸균된 시스템의 오염을 저지하는 방법으로서, 액체가 담긴 제1 용기를 포함한 시스템을 제공하는 단계와, 상기 액체의 제1 부피량을 상기 제1 용기의 외부로 이동시켜 임의 부피량의 멸균 가스에 통과시키고 제2 용기 내로 유입시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 멸균된 시스템의 오염을 저지하는 방법으로서, 액체가 담긴 제1 용기를 포함한 시스템을 제공하는 단계와, 상기 액체의 제1 부피량을 제1 용기의 외부로 이동시켜 임의 부피량의 멸균 가스에 통과시키고 제2 용기 내로 유입시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 제1 용기는 멸균 공정 용기이며, 이러한 멸균 공정 용기는 제2 용기의 유체 입구와 유체 연통되는 유체 출구를 포함한다. 일부 예에서, 제2 용기는 본원에 설명된 바와 같은 단리용 용기이며, 이러한 단리용 용기의 상부 공간 내부에는 상기 임의 부피량의 멸균 가스가 수용된다.
일부 양태에서, 본 개시는 비-멸균 환경으로부터 멸균 공정 스트림을 단리시키는 시스템을 제공한다. 일부 예의 경우, 상기 시스템은 유체 출구를 포함한 멸균 공정 용기(예컨대, 제1 용기)와 적어도 하나의 단리용 용기(예컨대, 제2 용기)를 포함하며, 상기 적어도 하나의 단리용 용기는 (i) 제1 용기의 유체 출구와 유체 연통되고, 제2 용기에 진입하는 유체가 제2 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 상부 공간을 통과하도록 구성된 유체 입구, (ii) 제2 용기에서 빠져나오는 유체가 상기 제2 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 상부 공간의 아래로부터 유동되도록 구성된 유체 출구, (iii) 적어도 하나의 가스 입구, 그리고 (iv) 적어도 하나의 가스 출구를 포함한다. 일부 예에서, 본원에 개시된 시스템은 제1 용기와 제2 용기 사이에 배치되는 유체 도관을 더 포함한다.
본원에 개시된 단리 공정은 용기(즉, "단리용 용기")를 활용하여 멸균 공정을 환경과 폐기물 스트림으로부터 독립시킨다. 일부 예에서, 이러한 단리용 용기는 (i) 멸균 공정 용기의 유체 출구와 유체 연통되고, 단리용 용기에 진입하는 유체가 단리용 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 상부 공간을 통과하도록 구성된 유체 입구, (ii) 단리용 용기에서 빠져나오는 유체가 상기 단리용 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 상부 공간의 아래로부터 유동되도록 구성된 유체 출구, (iii) 적어도 하나의 가스 입구, 그리고 (iv) 적어도 하나의 가스 출구를 포함한다.
해당 기술분야에서 이해할 수 있듯이, 단리용 용기는 각종 상이한 체적을 가질 수 있다. 예를 들어, 단리용 용기는 약 0.20 L 내지 약 20 L(예컨대, 약 0.20 L 내지 약 18 L, 약 0.20 L 내지 약 16 L, 약 0.20 L 내지 약 14 L, 약 0.20 L 내지 약 12 L, 약 0.20 L 내지 약 10 L, 약 0.20 L 내지 약 9.0 L, 약 0.20 L 내지 약 8.0 L, 약 0.20 L 내지 약 7.0 L, 약 0.20 L 내지 약 6.0 L, 약 0.20 L 내지 약 5.0 L, 약 0.20 L 내지 약 4.0 L, 약 0.20 L 내지 약 3.0 L, 약 0.20 L 내지 약 2.0 L, 약 0.20 L 내지 약 1.0 L, 약 0.50 L 내지 약 18 L, 약 0.50 L 내지 약 16 L, 약 0.50 L 내지 약 14 L, 약 0.50 L 내지 약 12 L, 약 0.50 L 내지 약 10 L, 약 0.50 L 내지 약 9.0 L, 약 0.50 L 내지 약 8.0 L, 약 0.50 L 내지 약 7.0 L, 약 0.50 L 내지 약 6.0 L, 약 0.50 L 내지 약 5.0L, 약 0.50 L 내지 약 4.0 L, 약 0.50 L 내지 약 3.0 L, 약 0.50 L 내지 약 2.0 L, 약 0.50 L 내지 약 1.0 L, 약 1.0 L 내지 약 20 L, 약 1.0 L 내지 약 18 L, 약 1.0 L 내지 약 16 L, 약 1.0 L 내지 약 14 L, 약 1.0 L 내지 약 12 L, 약 1.0 L 내지 약 10 L, 약 1.0 L 내지 약 9.0 L, 약 1.0 L 내지 약 8.0 L, 약 1.0 L 내지 약 7.0 L, 약 1.0 L 내지 약 6.0L, 약 1.0 L 내지 약 5.0 L, 약 1.0 L 내지 약 4.0 L, 약 1.0 L 내지 약 3.0 L, 약 1.0 L 내지 약 2.0 L, 약 1.0 L 내지 약 1.0 L)의 내부 체적을 가질 수 있거나, 또는 약 0.20 L, 약 0.50 L, 약 1.0 L, 약 2.0 L, 약 3.0 L, 약 4.0 L, 약 5.0 L, 약 6.0 L, 약 7.0 L, 약 8.0 L, 약 9.0 L, 약 10.0 L, 약 12.0 L, 약 14.0 L, 약 16.0 L, 약 18.0 L 혹은 약 20.0 L의 내부 체적을 가질 수 있다.
단리용 용기는 일부만 충진되며, 용기 내부에 상부 공간을 유지한다. 상부 공간은 멸균제(예컨대, 멸균 가스)를 수용할 수 있다. 일부 예에서, 단리용 용기 내부에 마련된, 멸균 가스로 충진된 상부 공간은 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 3% 내지 약 97%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 5% 내지 약 95%, 예컨대, 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 10% 내지 약 90%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 15% 내지 약 85%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 20% 내지 약 80%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 25% 내지 약 75%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 30% 내지 약 70%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 35% 내지 약 65%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 40% 내지 약 60%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 45% 내지 약 55%를 차지하거나; 또는 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 5%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 10%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 15%, 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 20%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 25%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 30%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 35%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 40%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 45%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 50%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 55%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 60%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 65%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 75%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 80%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 85%; 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 90%; 혹은 단리용 용기의 전체 내부 체적의 약 95%를 차지한다.
본원에 개시된 시스템 및 방법에 사용되는 예시적 멸균 가스로는, 예를 들어, 오존 가스, 산화에틸렌 가스, 이산화질소 가스 및 기화된 이산화수소 (예컨대, 오존-함유 가스, 산화에틸렌-함유 가스, 산화질소-함유 가스, 및 이산화수소-함유 가스), 또는 이러한 가스들의 임의의 적절한 혼합물이 있다. 일부 예에서, 단리용 용기의 상부 공간 내부에 수용된 멸균 가스는 예를 들어 약 15℃ 내지 약 70℃, 약 20℃ 내지 약 65℃, 약 25℃ 내지 약 60℃, 약 30℃ 내지 약 55℃, 약 35℃ 내지 약 50℃, 또는 약 40℃ 내지 약 45℃의 온도에 유지될 수 있다.
오존은 멸균 가스로서 많은 장점을 제공한다. 오존은 프리온을 비롯한 광범위한 병원체를 파멸할 수 있는 강한 산화 특성 때문에 매우 효율적인 멸균제이다. 오존의 높은 반응성은 오존을 산소로 환원시키는 단순 촉매에 오존을 통과시킴으로써 폐오존을 파괴할 수 있음을 의미한다. 이는 또한 주기 시간이 상대적으로 짧다는 것을 의미한다. 일부 예에 의하면, 상부 공간에는 오존이 수용되며, 이를테면, 오존 농도가 적어도 약 3000 ppm인, 예를 들어 적어도 약 4000 ppm, 적어도 약 5000 ppm, 적어도 약 6000 ppm, 적어도 약 7000 ppm, 적어도 약 8000 ppm, 적어도 약 9000 ppm, 적어도 약 10,000 ppm, 적어도 약 15,000 ppm, 적어도 약 20,000 ppm, 적어도 약 50,000 ppm, 적어도 약 100,000 ppm, 적어도 약 500,000 ppm 또는 적어도 약 1,000,000 ppm인 오존-함유 가스가 수용된다.
산화에틸렌은 미생물 살균 특성을 가지며, 박테리아 홀씨를 비롯한 모든 공지된 바이러스, 박테리아 및 균류를 사멸할 수 있고, 대부분의 물질(예컨대, 생물학적 제조 공정에 사용되는 멸균 공정 용기)과 혼화가능하다. 일부 예에 의하면, 상부 공간에는 산화에틸렌이 수용되며, 이를테면, 산화에틸렌 농도가 적어도 약 500 ppm인, 예컨대 적어도 약 850 ppm, 적어도 약 1000 ppm, 적어도 약 2000 ppm, 적어도 약 3000 ppm, 적어도 약 4000 ppm, 적어도 약 5000 ppm, 적어도 약 6,000 ppm, 적어도 약 7,000 ppm, 적어도 약 8,000 ppm, 적어도 약 9,000 ppm, 적어도 약 10,000 ppm, 적어도 약 15,000 ppm, 적어도 약 20,000 ppm, 적어도 약 50,000 ppm, 적어도 약 100,000 ppm, 적어도 약 500,000 ppm 또는 적어도 약 1,000,000 ppm인 산화에틸렌-함유 가스가 수용된다.
이산화질소(NO2) 가스는 일반 박테리아, 바이러스 및 홀씨를 비롯한 광범위한 미생물에 맞서는 멸균제로서 효과적이다. 일부 예에 의하면, 상부 공간에는 이산화질소가 수용되며, 이를테면, 산화에틸렌 농도가 적어도 약 500 ppm, 적어도 약 850 ppm, 적어도 약 1000 ppm, 적어도 약 2000 ppm, 적어도 약 3000 ppm, 적어도 약 4000 ppm, 적어도 약 5000 ppm, 적어도 약 6,000 ppm, 적어도 약 7,000 ppm, 적어도 약 8,000 ppm, 적어도 약 9,000 ppm, 적어도 약 10,000 ppm, 적어도 약 15,000 ppm, 적어도 약 20,000 ppm, 적어도 약 50,000 ppm, 적어도 약 100,000 ppm, 적어도 약 500,000 ppm 또는 적어도 약 1,000,000 ppm인 이산화질소-함유 가스가 수용된다.
과산화수소(H2O2)는 우수한 멸균 특성을 지니며, 물과 산소로 분해될 수 있다. 일부 예에 의하면, 상부 공간에는 과산화수소가 수용되며, 이를테면, 산화에틸렌 농도가 적어도 약 5 ppm, 적어도 약 5 ppm, 적어도 약 10 ppm, 적어도 약 50 ppm, 적어도 약 100 ppm, 적어도 약 250 ppm, 적어도 약 500 ppm, 적어도 약 850 ppm, 적어도 약 1000 ppm, 적어도 약 2000 ppm, 적어도 약 3000 ppm, 적어도 약 4000 ppm, 적어도 약 5000 ppm, 적어도 약 6,000 ppm, 적어도 약 7,000 ppm, 적어도 약 8,000 ppm, 적어도 약 9,000 ppm, 적어도 약 10,000 ppm, 적어도 약 15,000 ppm, 적어도 약 20,000 ppm, 적어도 약 50,000 ppm, 적어도 약 100,000 ppm, 적어도 약 500,000 ppm 또는 적어도 약 1,000,000 ppm인 과산화수소-함유 가스가 수용된다.
단리용 용기는 용기의 상부 공간 내부에 있는 멸균제(예컨대, 멸균 가스)의 농도를 감시하는 구성요소를 더 포함함으로써 멸균 분위기를 감시할 수 있다. 예를 들어, 단리용 용기는 상부 공간 내부에 있는 멸균 가스의 농도를 감시하는 센서, 또는 단리용 용기에 담긴 액체 내 용존 가스의 농도를 감시하는 센서(예컨대, 용존 가스 프로브)를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 단리용 용기 내부의 액체 충진 공간은 단리용 용기 전체 체적의 약 3% 내지 약 97%, 단리용 용기 전체 체적의 약 5% 내지 약 95%; 단리용 용기 전체 체적의 약 10% 내지 약 90%; 단리용 용기 전체 체적의 약 15% 내지 약 85%; 단리용 용기 전체 체적의 약 20% 내지 약 80%; 단리용 용기 전체 체적의 약 25% 내지 약 75%; 단리용 용기 전체 체적의 약 30% 내지 약 70%; 단리용 용기 전체 체적의 약 35% 내지 약 65%; 단리용 용기 전체 체적의 약 40% 내지 약 60%; 단리용 용기 전체 체적의 약 45% 내지 약 55%; 또는 단리용 용기 전체 체적의 약 5%; 단리용 용기 전체 체적의 약 10%; 단리용 용기 전체 체적의 약 15%, 단리용 용기 전체 체적의 약 20%; 단리용 용기 전체 체적의 약 25%; 단리용 용기 전체 체적의 약 30%; 단리용 용기 전체 체적의 약 35%; 단리용 용기 전체 체적의 약 40%; 단리용 용기 전체 체적의 약 45%; 단리용 용기 전체 체적의 약 50%; 단리용 용기 전체 체적의 약 55%; 단리용 용기 전체 체적의 약 60%; 단리용 용기 전체 체적의 약 65%; 단리용 용기 전체 체적의 약 75%; 단리용 용기 전체 체적의 약 80%; 단리용 용기 전체 체적의 약 85%; 단리용 용기 전체 체적의 약 90%; 또는 단리용 용기 전체 체적의 약 95%를 차지한다.
단리용 용기는 멸균 가스를 단리용 용기의 상부 공간 속으로 도입하기 위한 적어도 하나의 가스 입구를 포함할 수 있다. 해당 기술분야에서 이해할 수 있듯이, 여러 방식을 통해 용기의 상부 공간에 가스를 도입할 수 있다. 예를 들어, 가스를 용기 안에 살포하거나 용기의 상부 공간 속으로 직접 도입할 수 있다. 따라서, 상기 적어도 하나의 가스 입구는 가스가 단리용 용기 안으로 배출되도록 허용하는 하나 이상의 가스 살포 부재에 연결될 수 있다. 가스 입구는, 도관을 통해, 멸균 가스 발생 또는 전달 시스템 또는 멸균 가스(예컨대, 오존, 산화에틸렌, 이산화질소, 또는 기화된 과산화수소) 발생 및 전달 시스템과 가스 연통될 수 있다. 예를 들어, 해당 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이, 가스 입구는 오존 발생 시스템과 가스 연통될 수 있다.
단리용 용기는 가스를 단리용 용기의 상부 공간으로부터 연속적 또는 주기적으로 배출하도록 구성된 적어도 하나의 가스 출구를 포함할 수 있다. 해당 기술분야에서 이해할 수 있듯이, 가스 출구는 상부 공간의 가스 압력이 지나치면 자동적으로 가스를 배출하도록 구성될 수 있다. 가스 출구는 멸균 가스를 수용, 파괴 또는 희석시키도록 구성된 유닛과 가스 연통될 수 있다. 예를 들어, 가스 출구는 오존 파괴 유닛과 가스 연통될 수 있다. 오존 파괴 유닛은 해당 기술분야에 알려져 있으며, 촉매 탄소, 열적 탄소, 열촉매 탄소 또는 활성 탄소일 수 있다. 촉매 유닛은 팔라듐이 코팅된, 이산화망간이나 알루미늄을 사용할 수 있으며, 대략 50℃의 온도에서 오존을 파괴할 수 있다. 열적 파괴 유닛은 대략 120℃의 온도에서 통상 작동한다.
일부 예에서, 본원에 설명된 단리용 용기는, 멸균 공정 용기의 적어도 하나의 유체 출구와 유체 연통되고 단리용 용기에 진입하는 유체가 단리용 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 상부 공간을 통과하도록 구성된 적어도 하나의 유체 입구를 포함한다. 일부 양태에서, 단리용 용기의 상기 적어도 하나의 유체 입구는 유체 도관을 통해 멸균 공정 용기의 상기 적어도 하나의 유체 출구와 유체 연통된다.
일부 예에서, 본원에 설명된 단리용 용기는 적어도 하나의 유체 출구를 포함한다. 일부 예시적인 시스템 구성의 경우, 단리용 용기의 상기 적어도 하나의 유체 출구는 재조합 단백질을 정제 및 최종정제시키는 장치와 유체 연통된다. 따라서, 일부 양태에 의하면, 본원에 개시된 방법은 단리용 용기(예컨대, 제2 용기)로부터 임의 부피량의 액체를 재조합 단백질 정제 및 최종정제 장치로 유입시키는 단계를 포함한다.
"정제"란 용어는 재조합 단백질-함유 유체 내에 존재하는 1종 이상의 다른 불순물(예컨대, 벌크 불순물)이나 성분들(예컨대, 액체 배양 배지 단백질, 또는 포유류 세포에 존재하거나 포유류 세포에서 분비된 1종 이상의 다른 성분들(예컨대, DNA, RNA, 기타 단백질, 내독소, 바이러스 등))로부터 재조합 단백질(예컨대, 재조합 치료용 단백질)을 단리시키기 위해 수행되는 단계를 의미한다. 예를 들어, 정제는 초기 포집 단계 중에 또는 그 후에 수행될 수 있다. 정제는 예컨대 재조합 단백질 또는 오염물에 결합하는 수지, 막 또는 임의의 다른 고체 담체를 사용하여, 해당 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법을 이용함으로써(예컨대, 친화성 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 또는 분자체 크로마토그래피를 사용함으로써) 수행될 수 있다. 재조합 단백질은 재조합 단백질-함유 유체로부터 적어도 하나의 크로마토그래피 컬럼 및/또는 크로마토그래피 막(예컨대, 본원에 설명된 임의의 크로마토그래피 컬럼 또는 크로마토그래피 막)을 사용하여 정제될 수 있다.
"최종정제(polishing)"란 용어는 해당 기술분야의 용어이며, 원하는 최종 순도에 근접한 재조합 치료용 단백질-함유 유체에 남아있는 미량 또는 소량의 오염물이나 불순물을 제거하기 위해 수행되는 단계를 의미한다. 예를 들어, 최종정제는 재조합 치료용 단백질-함유 유체 내에 존재하는 표적 재조합 단백질 또는 소량의 오염물이나 불순물 중 어느 하나와 선택적으로 결합하는 크로마토그래피 컬럼(들) 또는 막 흡수기(들)에 재조합 치료용 단백질-함유 유체를 통과시켜 수행될 수 있다. 이러한 예에서, 크로마토그래피 컬럼(들) 또는 막 흡수기(들)로부터의 용출액/여과액에는 재조합 치료용 단백질이 함유되어 있다.
예를 들어, 본 개시는 단리용 용기(예컨대, 제2 용기)로부터의 재조합 단백질을 포함하는 임의 부피량의 액체를 제1 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템(MCCS1) 내에 유입시키는 단계와; MCCS1을 사용하여 액체 배양 배지 내 상기 재조합 치료용 단백질을 포집하는 단계로서, 재조합 치료용 단백질이 수용된 MCCS1로부터의 용출액을 제2 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템(MCCS2)에 연속적으로 공급하는 단계와; MCCS2를 사용하여 상기 재조합 치료용 단백질을 정제 및 최종정제시키는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 이때 MCCS2로부터의 용출액은 재조합 치료용 단백질이며, 상기 제1 용기로부터 MCCS2의 용출액인 재조합 치료용 단백질까지의 이러한 과정을 통합하여 연속적으로 실시한다.
"멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템" 또는 "MCCS"란 용어는 총 2개 이상의 상호 연결형 또는 스위칭 크로마토그래피 컬럼 및/또는 크로마토그래피 막을 갖춘 시스템을 의미한다. 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템의 비제한적 예로, 총 2개 이상의 상호 연결형 또는 스위칭 크로마토그래피 컬럼 및/또는 크로마토그래피 막을 포함하는 주기적 역류 크로마토그래피 시스템(PCC)이 있다. 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템의 추가 예들을 본원에 설명하였으며, 해당 기술분야에도 알려져 있다.
"포집"이란 용어는, 액체 배양 배지 또는 희석된 액체 배양 배지 내에 존재하는 1종 이상의 다른 성분들(예컨대, 배양 배지 단백질, 또는 포유류 세포에 존재하거나 포유류 세포에서 분비된 1종 이상의 다른 성분들(예컨대, DNA, RNA, 또는 다른 단백질))로부터 재조합 단백질(예컨대, 재조합 치료용 단백질)을 부분적으로 정제 또는 단리(예컨대, 중량 기준으로 적어도 또는 약 5%, 예를 들어, 적어도 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 적어도 또는 약 95%의 순도), 농축 및 안정화시키기 위해 수행되는 단계를 의미한다. 통상적으로, 포집은 재조합 단백질과 결합하는 수지를 사용하여(예컨대, 친화성 크로마토그래피를 사용하여) 수행된다. 액체 배양 배지 또는 희석된 액체 배양 배지로부터 재조합 단백질을 포집하기 위한 비제한적 방법들을 본원에 설명하였으며, 다른 방법들은 해당 기술분야에 알려져 있다. 적어도 하나의 크로마토그래피 컬럼 및/또는 크로마토그래피 막(예컨대, 본원에 설명된 크로마토그래피 컬럼 및/또는 크로마토그래피 막 중 임의의 하나)을 사용하여 재조합 단백질을 액체 배양 배지로부터 포집할 수 있다.
"용출액/여과액"이란 용어는 해당 기술분야의 용어이며, 검출 가능한 양의 재조합 단백질(예컨대, 재조합 치료용 단백질)을 함유한 크로마토그래피 컬럼 또는 크로마토그래피 막으로부터 분리되는 유체를 의미한다.
"여과"란 용어는, 액체(예컨대, 본원에 설명된 시스템들이나 공정들 중 임의의 하나에 포함되는 액체 배양 배지 또는 유체)로부터 원치 않는 생물학적 오염체(예컨대, 포유류 세포, 박테리아, 효모 세포, 바이러스, 또는 마이코박테리아) 및/또는 입자상 물질(예컨대, 침전된 단백질)의 적어도 일부(예컨대, 적어도 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%)를 분리시키는 것을 의미한다.
"분비 단백질" 또는 "분비 재조합 단백질"이란 용어는 포유류 세포 내에서 번역될 때 원래 적어도 하나의 분비 신호 서열을 포함하였고, 적어도 일부, 포유류 세포에서 분비 신호 서열의 효소적 분열을 통해, 적어도 일부가 세포 외 공간(예컨대, 액체 배양 배지) 속으로 분비되는 단백질(예컨대, 재조합 단백질)을 의미한다. 숙련자라면 "분비" 단백질을 분비 단백질로 간주되는 셀과 완전히 구분할 필요는 없음을 이해할 것이다.
일부 예시적인 시스템 구성의 경우, 단리용 용기의 적어도 하나의 유체 출구는 폐기물을 수용 및/또는 폐기 처분하기 위한 수용기(예컨대, 당업자에 알려진 생물학적 공정 유체 물질을 폐기 처분하기 위한 용기, 싱크 또는 유닛)와 유체 연통된다.
단리 공정 및 시스템은 멸균 공정을 수용하는 멸균된 시스템의 용기(예컨대, 멸균 공정 용기)로부터 유체 스트림을 단리시킬 수 있게 한다. 일부 예에서, 멸균 공정 용기는 멸균 공정을 수용하며, 유체를 용기로부터 배출시키는 적어도 하나의 유체 출구를 포함한다. 본원에 설명된 공정 및 시스템의 경우, 적어도 하나의 유체 출구는 단리용 용기의 적어도 하나의 유체 입구와 유체 연통되며, 이때 단리용 용기의 유체 입구는 단리용 용기로 진입하는 유체가 단리용 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 상부 공간을 통과하도록 구성된다.
해당 기술분야에서 이해할 수 있듯이, 멸균 공정 용기는 각종 상이한 체적을 가질 수 있다. 예를 들어, 단계 중 멸균 공정 용기는 약 0.50 L 내지 약 200 L (예컨대, 약 0.50 L 내지 약 180 L, 약 0.50 L 내지 약 160 L, 약 0.50 L 내지 약 140 L, 약 0.50 L 내지 약 120 L, 약 0.50 L 내지 약 100 L, 약 0.50 L 내지 약 90 L, 약 0.50 L 내지 약 80 L, 약 0.50 L 내지 약 70 L, 약 0.50 L 내지 약 60 L, 약 0.50 L 내지 약 50 L, 약 0.50 L 내지 약 40 L, 약 0.50 L 내지 약 30 L, 약 0.50 L 내지 약 20 L, 약 0.50 L 내지 약 10 L, 약 0.50 L 내지 약 5.0 L, 약 1.0 L 내지 약 200 L, 약 1.0 L 내지 약 180 L, 약 1.0 L 내지 약 160 L, 약 1.0 L 내지 약 140 L, 약 1.0 L 내지 약 120 L, 약 1.0 L 내지 약 100 L, 약 1.0 L 내지 약 90 L, 약 1.0 L 내지 약 80 L, 약 1.0 L 내지 약 70 L, 약 1.0 L 내지 약 60 L, 약 1.0 L 내지 약 50 L, 약 1.0 L 내지 약 40 L, 약 1.0 L 내지 약 30 L, 약 1.0 L 내지 약 20 L, 약 1.0 L 내지 약 10 L, 약 1.0 L 내지 약 5.0 L, 약 1.5 L 내지 약 200 L, 약 1.5 L 내지 약 180 L, 약 1.5 L 내지 약 160 L, 약 1.5 L 내지 약 140 L, 약 1.5 L 내지 약 120 L, 약 1.5 L 내지 약 100 L, 약 1.5 L 내지 약 90 L, 약 1.5 L 내지 약 80 L, 약 1.5 L 내지 약 70 L, 약 1.5 L 내지 약 60 L, 약 1.5 L 내지 약 50 L, 약 1.5 L 내지 약 40 L, 약 1.5 L 내지 약 30 L, 약 1.5 L 내지 약 20 L, 약 1.5 L 내지 약 10 L, 약 1.5 L 내지 약 5.0 L, 약 2.0 L 내지 약 200 L, 약 2.0 L 내지 약 180 L, 약 2.0 L 내지 약 160 L, 약 2.0 L 내지 약 140 L, 약 2.0 L 내지 약 120 L, 약 2.0 L 내지 약 100 L, 약 2.0 L 내지 약 90 L, 약 2.0 L 내지 약 80 L, 약 2.0 L 내지 약 70 L, 약 2.0 L 내지 약 60 L, 약 2.0 L 내지 약 50 L, 약 2.0 L 내지 약 40 L, 약 2.0 L 내지 약 30 L, 약 2.0 L 내지 약 20 L, 약 2.0 L 내지 약 10 L, 약 2.0 L 내지 약 5.0 L, 약 2.5 L 내지 약 200 L, 약 2.5 L 내지 약 180 L, 약 2.5 L 내지 약 160 L, 약 2.5 L 내지 약 140 L, 약 2.5 L 내지 약 120 L, 약 2.5 L 내지 약 100 L, 약 2.5 L 내지 약 90 L, 약 2.5 L 내지 약 80 L, 약 2.5 L 내지 약 70 L, 약 2.5 L 내지 약 60 L, 약 2.5 L 내지 약 50 L, 약 2.5 L 내지 약 50 L, 약 2.5 L 내지 약 40 L, 약 2.5 L 내지 약 30 L, 약 2.5 L 내지 약 20 L, 약 2.5 L 내지 약 10 L, 약 2.5 L 내지 약 5.0 L, 약 5.0 L 내지 약 200 L, 약 5.0 L 내지 약 180 L, 약 5.0 L 내지 약 160 L, 약 5.0 L 내지 약 140 L, 약 5.0 L 내지 약 120 L, 약 5.0 L 내지 약 100 L, 약 5.0 L 내지 약 90 L, 약 5.0 L 내지 약 80 L, 약 5.0 L 내지 약 70 L, 약 5.0 L 내지 약 60 L, 약 5.0 L 내지 약 50 L, 약 5.0 L 내지 약 40 L, 약 5.0 L 내지 약 30 L, 약 5.0 L 내지 약 20 L, 또는 약 5.0 L 내지 약 10 L)의 내부 체적을 가질 수 있다.
일부 예에서, 멸균 공정을 수용하는 용기는 생물학적 제조 시스템의 한 구성요소이다. 본원에서 고려되는 생물학적 제조 시스템의 구성요소들로는, 예를 들어, 플라스크, 유체 도관, 생물반응기, 크로마토그래피 시스템의 하나 이상의 구성요소(예컨대, 크로마토그래피 컬럼), 정밀여과 시스템의 하나 이상의 구성요소, 또는 한외여과/정용여과 시스템의 하나 이상의 구성요소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 생물반응기는 관류식 생물반응기, 유가배양식 생물반응기, 또는 생산용 생물반응기이다. 관류식 생물반응기는 본원에 설명하였거나 해당 기술분야에 알려져 있는 예시적 관류식 생물반응기들 중 임의의 하나일 수 있다. 예를 들어, 관류식 반응생물기는 스테인레스강 혹은 플라스틱재(예컨대, 멸균 비닐 봉지)로 만들어질 수 있다. 관류식 생물반응기의 내면에는 적어도 하나의 코팅(예컨대, 젤라틴, 콜라겐, 폴리-L-오르니틴, 폴리스티렌 및 라미닌 코팅 중 적어도 하나의 코팅)과, 해당 기술분야에 알려져 있듯이, 액체 배양 배지 속에 O2, CO2, 및 N2를 살포하기 위한 하나 이상의 포트와, 액체 배양 배지를 교반하는 교반 기구가 갖추어져 있을 수 있다. 관류식 생물반응기는 또한 생물반응기로부터 임의 부피량의 유체(예컨대, 액체 배양 배지)를 제거할 수 있는 기계 장치와, 선택적으로는, 상기 기계 장치 내부에, 유체를 생물반응기에서 제거하는 공정시 유체로부터 세포를 분리시키는 필터(예컨대, 교번 접선 유동(ATF), 접선 유체 여과(TFF) 시스템, 또는 미국 특허 가출원 제61/878,502호에 기재된 여과 시스템)를 구비할 수 있다. 상기 생물반응기는 또한 하나 이상의 펌프, 및 제거된 유체를 보관하는 하나 이상의 저장부를 구비할 수 있다.
상기 임의 부피량의 유체는, 예컨대, 기계식 시스템을 사용하고/하거나 이러한 부피량 내에 존재하는 포유류 세포를 제외하는 분획 분자량을 가진 멸균 막을 통해 상기 부피량이 스며들게 하거나 또는 중력에 의해 유동하게 함으로써 제거될 수 있다.
해당 기술분야에서 이해할 수 있듯이, 멸균 공정을 수반하는 용기는 해당 기술분야에서 포유류 세포를 배양시키는 목적으로 사용되는 임의의 장치(예컨대, 플라스크(이를테면, 스핀 플라스크), 롤링 튜브, 또는 생물반응기)일 수 있다. 예를 들어, 멸균 공정을 수반하는 용기는 재조합 포유류 세포를 배양시키는 목적으로 해당 기술분야에서 사용되는 임의의 장치일 수 있다. 용기는 교반용 내부 수단(예컨대, 임펠러)을 포함할 수 있거나, (예컨대, 회전 및/또는 틸팅 플랫폼 사용을 통해) 외부적으로 교반될 수 있다. 용기는 스테인레스강 또는 플라스틱재(예컨대, 멸균 비닐 봉지)로 만들어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 용기는 일회용 생물반응기(예컨대, MilliporeTM Mobius® Cellready 3L 일회용 생물반응기, Pierre Guerin ATM1 NucleoTM 20 L 일회용 생물반응기, Sartorius Cultibag STRTM 50 L 일회용 생물반응기, Sartorius Cultibag RMTM 20 L, Sartorius Cultibag OrbitalTM 50 L, GE 웨이브 생물반응기 2/10 시스템 5 L, GE 웨이브 생물반응기 20/50 시스템 25 L, GE 웨이브 생물반응기 200 시스템 200 L, 또는 GE 웨이브 생물반응기 500/1000 시스템 500 L)일 수 있다. 용기의 내면에는 적어도 하나의 코팅(예컨대, 젤라틴, 콜라겐, 폴리-L-오르니틴, 폴리스티렌 및 라미닌 코팅 중 적어도 하나의 코팅)과, 해당 기술분야에 알려져 있듯이, 제1 액체 배양 배지 속에 O2, CO2, 및 N2를 살포하기 위한 하나 이상의 포트가 갖추어져 있을 수 있다. 용기는 하나 이상의 센서 프로브(들)를 구비할 수 있다. 용기가 비강성 플라스틱재(예컨대, 멸균 비닐 봉지)로 구성된 경우, 용기 둘레를 에워싸며 지지하는 외부 지지부에 용기가 연결될 수 있다.
재조합 포유류 세포는 인간, 마우스, 햄스터 또는 원숭이의 세포일 수 있다. 예를 들어, 재조합 포유류 세포는 세포주, 이를테면, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(예컨대, CHO DG44 세포, CHO-K1s 세포, C02.31 복제 세포, A14.13 복제 세포, C02.57 복제 세포, 및 F05.43 복제 세포), Sp2.0, 골수종 세포(예컨대, NS/0), B-세포, 혼성 세포, T-세포, 인간 배아 신장(HEK) 세포(예컨대, HEK 293E 및 HEK 293F), 아프리카 녹색 원숭이 신장 상피 세포(Vero) 세포, 및 Madin-Darby Canine(Cocker Spaniel) 신장 상피 세포(MDCK) 세포일 수 있다.
재조합 단백질을 암호화하는 핵산은 분자 생물학 및 분자 유전학에 알려져 있는 아주 다양한 방법을 이용하여 포유류 세포에 도입되어 재조합 포유류 세포를 생성할 수 있다. 이러한 방법의 비제한적인 예로, 형질주입(예컨대, 리포펙션), 형질도입(예컨대, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 또는 레트로바이러스 감염증), 및 전기영동이 있다. 일부 경우에, 재조합 단백질을 암호화하는 핵산은 재조합 포유류 세포의 염색체에 안정적으로 통합되지 않는 반면(일시적 형질주입), 다른 재조합 포유류 새포에서는 핵산이 통합된다. 대안으로 또는 추가로, 재조합 단백질을 암호화하는 핵산은 플라스미드 및/또는 포유류 인공 염색체(예컨대, 인간 인공 염색체)에 존재할 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 핵산은 바이러스 벡터(예컨대, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 또는 아데노바이러스 벡터)를 이용하여 포유류 세포에 도입될 수 있다. 핵산은 프로모터 서열(예컨대, β-액틴 프로모터 및 CMV 프로모터와 같은 강력한 프로모터, 또는 유도성 프로모터)에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 핵산을 포함한 벡터는, 원한다면, 선택성 마커(예컨대, 포유류 세포에 하이그로마이신 내성, 푸로마이신 내성 또는 네오마이신 내성을 부여하는 유전자)를 포함할 수도 있다.
액체 배양 배지(배양 배지)에 대해서는 해당 기술분야에 알려져 있다. 액체 배양 배지에 포유류 혈청(예컨대, 소태아 혈청 및 소혈청), 및/또는 성장 호르몬 또는 성장 인자(예컨대, 인슐린, 트랜스페린, 및 상피 성장 인자)가 추가 보충될 수 있다. 본원에 설명된 액체 배양 배지 중 어느 것이든 동물-유래 성분 미함유 액체 배양 배지, 혈청-미함유 액체 배양 배지, 혈청-함유 액체 배양 배지, 합성 액체 배양 배지, 및 단백질-미함유 액체 배양 배지로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 합성 액체 배양 배지, 동물-유래 성분 미함유 액체 배양 배지, 혈청-미함유 액체 배양 배지, 및 혈청-함유 액체 배양 배지의 비제한적 예들은 시중에서 구할 수 있다.
액체 배양 배지는 통상 에너지원(예컨대, 글루코오스와 같은 탄수화물), 필수 아미노산(예컨대, 시스테인이 더해진 20개 아미노산의 기본 세트), 비타민 및/또는 저농도로 사용되는 다른 유기 화합물, 유리 지방산, 및/또는 미량 원소를 포함한다. 액체 배양 배지(예컨대, 제1 및/또는 제2 액체 배양 배지)에는, 원한다면, 이를테면 포유류 호르몬 또는 성장 인자(예컨대, 인슐린, 트랜스페린, 또는 상피 성장 인자), 염 및 완충제(예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 및 인산염), 뉴클레오사이드 및 염기(예컨대, 아데노신, 티미딘, 및 하이폭산틴), 단백질 및 조직 가수분해물, 및/또는 이들 첨가제의 임의의 조합물이 추가 보충될 수 있다.
본원에 설명된 방법들 중 임의의 한 방법의 단계들 중 어느 하나에서 세포(예컨대, 포유류 세포)를 배양하는데 사용될 수 있는 각종 상이한 액체 배양 배지가 해당 기술분야에 알려져 있다. 본 공정들에 유용할 수도 있는 배지 성분들로, 합성(CD) 가수분해물, 예컨대, CD 펩톤, CD 폴리펩타이드(2개 이상의 아미노산), 및 CD 성장 인자가 있지만, 이에 제한되지 않는다. 액체 조직 배양 배지 및 배지 성분들의 추가 예들이 해당 기술분야에 알려져 있다.
재조합 포유류 세포 배양물에서 얻은 액체 배양 배지를 여과 또는 청정 처리함으로써 세포 및/또는 바이러스가 실질적으로 함유되어 있지 않은 액체 배양 배지를 얻을 수 있다. 세포를 분리하기 위한 액체 배양 배지의 여과 또는 청정 처리하기 위한 방법들(예컨대, 0.2 ㎛ 여과, 교번 접선 유동(ATFTM) 시스템, 접선 유동 여과(TFF) 시스템, 또는 미국 특허 가출원 제61/878,502호에 기재된 시스템들 중 임의의 하나를 이용한 여과)이 해당 기술분야에 알려져 있다. 액체 배양 배지로부터의 재조합 세포 분리는 또한 원심분리법을 이용하여 세포가 실질적으로 함유되어 있지 않은 액체 배양 배지인 상청액을 분리시키거나, 또는 액체 배양 배지가 수용된 컨테이너(예컨대, 용기)의 중력방향의 바닥으로 세포가 침강되도록 하고, 이렇게 침강된 재조합 포유류 세포로부터 이격된 액체 배양 배지(세포가 실질적으로 함유되어 있지 않은 액체 배양 배지)를 분리시킴으로써 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에 의하면, 제1 배양 배지, 제2 배양 배지, 제3 배양 배지 및 제4 배양 배지 중 하나 이상(예컨대, 2개, 3개 또는 모두)이 서로 동일하다.
본원에 설명된 방법들 중 임의의 한 방법의 단계들 중 어느 하나에서 사용되는 액체 배양 배지는 본원에 설명되었거나 해당 기술분야에 알려져 있는 액체 배양 배지 종류 중 임의의 것일 수 있다. 본원에 설명된 재조합 단백질 단리를 위한 예시적 방법들 중 임의의 한 방법에 의하면, 생산 세포 배양물에서 얻은 액체 배양 배지에 제2 유체(예컨대, 완충액)를 첨가시켜 상기 액체 배양 배지를 희석할 수 있다.
세포가 실질적으로 함유되어 있지 않은 재조합 단백질(예컨대, 재조합 치료용 단백질)-함유 액체 배양 배지로부터 재조합 단백질을 단리시키기 전에(예컨대, 상기 액체 배양 배지를 제1 MCCS(이를테면, 제1 PCCS)에 공급하기 전에), 상기 액체 배양 배지를 적어도 1일(예컨대, 적어도 약 2일, 적어도 약 5일, 적어도 약 10일, 적어도 약 15일, 적어도 약 20일, 또는 적어도 약 30일) 동안 약 15℃ 미만(예컨대, 약 10℃ 미만, 약 4℃ 미만, 약 0℃ 미만, 약 -20℃ 미만, 약 -50℃ 미만, 약 -70℃ 미만, 또는 약 -80℃ 미만)의 온도에 저장할 수 있다. 대안으로, 일부 예에서는, 세포가 실질적으로 함유되어 있지 않은 재조합 단백질-함유 액체 배양 배지를 재조합 단백질 단리용으로 사용되는 시스템에 공급한다.
재조합 단백질은 재조합 치료용 단백질일 수 있다. 본원에 제공된 방법에 의해 생산가능한 재조합 치료용 단백질의 비제한적 예로, 면역글로불린(경쇄 및 중쇄 면역글로불린을 포함), 항체, 또는 항체 단편(예컨대, 본원에 설명된 항체 단편들 중 임의의 하나), 효소(예컨대, 갈락토시다아제(이를테면, 알파-갈락토시다아제), Myozyme®, 또는 Cerezyme®), 단백질(예컨대, 인간 에리스로포이에틴, 종양 괴사 인자(TNF), 또는 인터페론 알파 또는 베타), 또는 면역원성 혹은 항원성 단백질 또는 단백질 단편(예컨대, 백신에 사용되는 단백질)이 있다. 재조합 치료용 단백질은 적어도 하나의 다기능성 재조합 단백질 스캐폴드를 포함한 조작 항원-결합 폴리펩타이드일 수 있다(예컨대, (그 전체가 본원에 참조로 통합된) Gebauer et al., Current Opin. Chem. Biol. 13:245-255, 2009, 및 미국 특허 출원 공개 제2012/0164066호에 기재된 재조합 항원-결합 단백질 참조). 항체인 재조합 치료용 단백질의 비-제한적인 예로, 파니투무맙(panitumumab), 오말리주맙(omalizumab), 아바고보맙(abagovomab), 아바식시맙(abciximab), 악톡수맙(actoxumab), 아달리무맙(adalimumab), 아데카투무맙(adecatumumab), 아펠리모맙(afelimomab), 아푸투주맙(afutuzumab), 알라시주맙(alacizumab), 알라시주맙(alacizumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 알리로쿠맙(alirocumab), 알투모맙(altumomab), 아마툭시맙(amatuximab), 아나투모맙(anatumomab), 안루킨주맙(anrukinzumab), 아폴리주맙(apolizumab), 아르시투모르맙(arcitumomab), 아티누맙(atinumab), 토실리주맙(tocilizumab), 바실리지맙(basilizimab), 벡투모맙(bectumomab), 벨리무맙(belimumab), 베바시주맙(bevacizumab), 베실레소맙(besilesomab), 베즐로톡수맙(bezlotoxumab), 비시로맙(biciromab), 카나키누맙(canakinumab), 세르톨리주맙(certolizumab), 세툭시맙(cetuximab), 식수투무맙(cixutumumab), 다클리주맙(daclizumab), 데노수맙(denosumab), 덴수맙(densumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), 에팔리주맙(efalizumab), 에푼구맙(efungumab), 에프라투주맙(epratuzumab), 에르투막소맙(ertumaxomab), 에타라시주맙(etaracizumab), 피기투무맙(figitumumab), 골리무맙(golimumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이고보맙(igovomab), 임가투주맙(imgatuzumab), 인플릭시맙(infliximab), 이놀리모맙(inolimomab), 이노투주맙(inotuzumab), 라베투주맙(labetuzumab), 레브리키주맙(lebrikizumab), 목세투모맙(moxetumomab), 나탈리주맙(natalizumab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 오레고보맙(oregovomab), 팔리비주맙(palivizumab), 파니투무맙(panitumumab), 페르투주맙(pertuzumab), 라니비주맙(ranibizumab), 리툭시맙(rituximab), 토실리주맙(tocilizumab), 토시투모맙(tositumomab), 트랄로키누맙(tralokinumab), 투코투주맙(tucotuzumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 벨투주맙(veltuzumab), 잘루투무맙(zalutumumab), 및 자툭시맙(zatuximab)이 있다. 본원에 설명된 방법에 의해 생산가능한 재조합 치료용 항체의 추가 예들이 해당 기술분야에 알려져 있다. 본 방법에 의해 생산가능한 재조합 치료용 단백질의 추가의 비제한적 예로, 알글루코시다제 알파, 라로니다제, 아바타셉트, 갈술파제, 루트로핀 알파, 항혈우병 인자, 아갈시다제 베타, 인터페론 베타-1a, 다르베포에틴 알파, 테넥테플라제, 에타네르셉트, 응고 인자 IX, 난포 자극 호르몬, 인터페론 베타-1a, 이미글루세라제, 도르나제 알파, 에포에틴 알파, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 메카세르민, 인자 VIII, 인자 VIIa, 항트롬빈 III, 단백질 C, 인간 알부민, 에리스로포이에틴, 과립구 집락 자극 인자, 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 인터류킨-11, 라로니다제, 이두설파제, 갈설파제, α-1-프로테이나아제 억제제, 락타아제, 아데노신 데아미나아제, 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 타이로트로핀 알파(예컨대, Thyrogen®) 및 알테플라아제가 있다. 본 방법에 의해 생산가능한 재조합 단백질의 추가 예로, 산성 α-글루코시다아제, 알글루코시다아제 알파(예컨대, Myozyme® 및 Lumizyme®), α-L-이두로니다아제(예컨대, Aldurazyme®), 이두로네이트 설파타아제, 헤파란 N-설파타아제, 갈락토오스-6-설파타아제, 산성 β-갈락토시다아제, β-글루코로니다아제, N-아세틸글루코사민-1-포스포트랜스퍼라아제, α-N-아세틸갈락토사미니다아제, 산성 리파아제, 리소좀 산성 세라미다아제, 산성 스핑고마이엘리나아제, β-글루코시다아제(예컨대, Cerezyme® 및 Ceredase®), 갈락토실세라미다아제, α-갈락토시다아제-A(예컨대, Fabrazyme®), 산성 β-갈락토시다아제, β-갈락토시다아제, 뉴라미니다아제, 헥소사미니다아제 A 및 헥소사미니다아제 B가 있다.
세포(예컨대, 포유류 세포)로부터 액체 배양 배지를 제거하거나 아니면 물리적으로 분리함으로써 분비 가용성 재조합 단백질을 상기 액체 배양 배지로부터 회수할 수 있다. 세포(예컨대, 포유류 세포)로부터 액체 배양 배지를 제거하기 위한 각종 다양한 방법이 해당 기술분야에 알려져 있으며, 원심분리법, 여과법, 피펫팅, 및/또는 흡인법을 예로 들 수 있다. 그런 후, 각종 유형의 크로마토그래피(예컨대, 친화성 크로마토그래피, 분자체 크로마토그래피, 양이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 또는 음이온 교환 크로마토그래피) 및/또는 여과(예컨대, 분획 분자량 여과)를 비롯한 다양한 생화학 기법을 이용하여 분비 재조합 치료용 단백질을 액체 배양 배지로부터 회수 및 단리시킬 수 있다.
멸균 공정 용기로부터 유체를 연속적 또는 주기적으로 제거할 수 있다. 일부 예에 의하면, 멸균 공정 용기로부터 제거된 유체에는 재조합 단백질이 포함되어 있다. 일부 예에 의하면, 멸균 공정 용기로부터 제거된 유체에는 배양 배지가 포함되어 있다. 일부 예에 의하면, 멸균 공정 용기로부터 제거된 유체에는 재조합 단백질이 포함되어 있지 않다.
실시예
본 발명을 하기 실시예에서 더 설명하기로 하며, 이러한 실시예는 청구범위에 기술된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1
도 2는 본 발명에 따른, 멸균 공정 스트림을 비-멸균 환경으로부터 단리시키는 예시적 시스템을 나타낸다. 상기 시스템은 예를 들어 생물학적 제조 공정 스트림의 성분을 포함하는 임의의 멸균 공정일 수 있다. 도 2에 보여진 바와 같이, 상기 시스템은 유체 출구(130)를 포함한 멸균 공정 용기(110)(예컨대, 제1 용기)를 포함한다. 생물학적 제조 공정 스트림의 경우, 제1 용기는 예를 들어 액체 배지를 유동시키는 유체 도관, 생물반응기(예컨대, 본원에 설명되었거나 해당 기술분야에 알려져 있는 예시적 생물반응기들 중 임의의 하나), 크로마토그래피 시스템의 하나 이상의 구성요소(예컨대, 크로마토그래피 컬럼), 정밀여과 시스템의 하나 이상의 구성요소, 또는 한외여과/정용여과 시스템의 하나 이상의 구성요소일 수 있다. 도 2에 나타낸 시스템은 단리용 용기(120)(예컨대, 제2 용기)를 더 포함하며, 상기 단리용 용기는 유체 도관(210)을 통해 제1 용기(110)의 유체 출구(130)와 유체 연통되고 제2 용기(120)에 진입하는 유체가 상기 제2 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 상부 공간(150)을 통과하도록 구성된 유체 입구(140), 그리고 제2 용기(120)에서 빠져나오는 유체가 상기 제2 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 상부 공간(150)의 아래로부터 이동되도록 구성된 유체 출구(170)를 더 포함한다. 이러한 제2 용기는 제2 용기의 상부 공간을 충진시키기 위해 가스 도관(220)을 통해 멸균 가스를 공급하도록 마련된 적어도 하나의 가스 입구(180)를 포함한다. 제2 용기는 또한 단리용 용기로부터 가스를 연속적 또는 주기적으로 배출하도록 구성된 적어도 하나의 가스 출구(160)를 포함한다.
도 1은 본 발명에 따른, 멸균 공정 스트림을 비-멸균 환경으로부터 단리시키는 예시적 실시형태를 제공한다. 도 1에 나타낸 시스템의 경우, 멸균 공정 용기(예컨대, 제1 용기, 미도시)로부터의 폐기물 스트림은 단리용 용기(예컨대, 제2 용기)와 유체 연통되며, 이때 단리용 용기는 유체가 제2 용기의 상부로 진입하여, 제2 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 내부 공간을 통과하도록 구성된다. 제2 용기는 제2 용기에서 빠져나오는 유체를 제2 용기 내부의 멸균 가스로 충진된 상부 공간의 아래(즉, 제2 용기의 유체로 충진된 부분 아래)로부터 이동시키도록 구성된 유체 출구를 더 포함한다. 도 2는 제2 용기의 출구로부터 임의 부피량의 유체를 이동시키고, 이러한 임의 부피량의 유체를 생물학적 폐기물 스트림 폐기용 수용기 내로 유입시키도록 구성된 펌프를 포함한 펌프 시스템을 또한 나타낸다. 제2 용기는 제2 용기의 상부 공간을 충진시키기 위해 멸균 가스를 발생 또는 전달하는 시스템 또는 멸균 가스를 발생 및 전달하는 시스템(예컨대, 오존 발생 시스템)과 가스 연통되는 적어도 하나의 가스 입구를 포함한다. 이 실시형태에 따르면, 멸균 가스는 제2 용기 안으로 살포된다. 제2 용기는 또한 단리용 용기로부터 가스를 연속적 또는 주기적으로 배출시키도록 구성된 적어도 하나의 가스 출구를 포함한다.
다른 실시형태들
본 발명을 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 위의 설명은 본 발명의 범주를 예시하고자 하는 것이지 한정하고자 하는 것이 아니며, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해 정해지는 것으로 이해해야 한다. 다른 양태들, 장점들, 및 변경예들이 하기 청구범위 내에 속한다.
Claims (45)
- 바이오제조 시스템 및 용기를 포함하는 시스템을 제공하는 단계이며, 이때 상기 바이오제조 시스템은 액체를 포함하고 상기 용기는 소정 부피량의 멸균 가스를 함유하는 것인 단계; 및
제1 부피량의 액체를, 바이오제조 시스템 외부로 및 상기 용기의 상부 공간 내부에 배치된 상기 소정 부피량의 멸균 가스를 통과하여 용기 안으로 유동시키는 단계이며, 이때 상기 제1 부피량의 액체는 폐기물 스트림인 단계
를 포함하는, 멸균된 시스템의 오염을 방지하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 용기는
(i) 용기에 진입하는 상기 제1 부피량의 액체가 상부 공간을 통과하도록 구성된 유체 입구,
(ii) 용기에서 빠져나오는 액체가 상부 공간의 아래로부터 유동되도록 구성된 유체 출구,
(iii) 적어도 하나의 가스 입구, 및
(iv) 적어도 하나의 가스 출구
를 더 포함하며, 상기 유체 입구는 바이오제조 시스템과 유체 연통되는 것인 방법. - 제2항에 있어서,
상기 바이오제조 시스템은 상기 용기의 유체 입구와 유체 연통되는 유체 출구를 포함하는 것인 방법. - 제1항에 있어서,
공정 동안 상기 용기가 액체로 적어도 일부 충진되는 것인 방법. - 제1항에 있어서,
상기 멸균 가스는 상기 용기 안에 살포되거나 상기 용기의 상부 공간 속으로 직접 도입되는 것인 방법. - 제1항에 있어서,
상기 바이오제조 시스템은 생물반응기, 크로마토그래피 시스템, 정밀여과(MF) 시스템, 한외여과 시스템, 또는 정용여과 시스템인 방법. - 제1항에 있어서,
상기 바이오제조 시스템 내의 액체는 치료용 단백질을 포함한 세포를 포함하는 것인 방법. - 제1항에 있어서,
상기 바이오제조 시스템 내의 액체는 재조합 치료용 단백질을 포함하는 것인 방법. - 제8항에 있어서,
상기 재조합 치료용 단백질은 세포로부터 분비되는 것인 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1 부피량의 액체는 재조합 치료용 단백질을 포함하는 것인 방법. - 제1항에 있어서,
상기 바이오제조 시스템 내의 액체는 발효 부산물을 포함하는 것인 방법. - 제10항에 있어서,
(i) 상기 용기로부터 재조합 치료용 단백질을 포함하는 제2 부피량의 액체를 제1 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템(MCCS1) 내로 유동시키는 단계,
(ii) MCCS1을 이용하여 상기 제2 부피량의 액체 내의 상기 재조합 치료용 단백질을 포집하는 단계이며, 이때 재조합 치료용 단백질을 함유하는 MCCS1의 용출액을 제2 멀티-컬럼 크로마토그래피 시스템(MCCS2)에 연속적으로 공급하는 것인 단계, 및
(iii) MCCS2를 이용하여 상기 재조합 치료용 단백질을 정제 및 최종정제(polishing)시키는 단계이며, 이때 MCCS2로부터의 용출액은 재조합 치료용 단백질을 포함하는 것인 단계
를 더 포함하며,
상기 바이오제조 시스템으로부터 재조합 치료용 단백질을 포함하는 MCCS2로부터의 용출액까지의 공정을 통합하여 연속적으로 수행하는 것인 방법. - 제10항에 있어서,
상기 용기로부터 재조합 치료용 단백질을 포함하는 제2 부피량의 액체를 재조합 치료용 단백질 정제 및 최종정제용 장치 내로 유동시키는 단계
를 더 포함하는 방법. - 제8항에 있어서,
상기 재조합 치료용 단백질은 항체 또는 항체 단편, 효소, 조작 단백질, 또는 면역성 단백질 또는 단백질 단편인 방법. - 제1항에 있어서,
상기 멸균 가스는 오존, 산화에틸렌, 이산화질소, 및 기화된 과산화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462068181P | 2014-10-24 | 2014-10-24 | |
| US62/068,181 | 2014-10-24 | ||
| PCT/US2015/056422 WO2016064846A1 (en) | 2014-10-24 | 2015-10-20 | Integrated continuous isolation of fluid streams from sterile process vessels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170072932A KR20170072932A (ko) | 2017-06-27 |
| KR102465762B1 true KR102465762B1 (ko) | 2022-11-09 |
Family
ID=54478962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177013748A KR102465762B1 (ko) | 2014-10-24 | 2015-10-20 | 멸균 공정 용기로부터의 유체 스트림에 대한 통합형 연속식 단리 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20160115438A1 (ko) |
| EP (1) | EP3209765B1 (ko) |
| JP (2) | JP6672287B2 (ko) |
| KR (1) | KR102465762B1 (ko) |
| CN (2) | CN107109322B (ko) |
| AU (1) | AU2015336130B2 (ko) |
| BR (1) | BR112017008252B1 (ko) |
| CA (1) | CA2965478C (ko) |
| DK (1) | DK3209765T3 (ko) |
| ES (1) | ES2931455T3 (ko) |
| HU (1) | HUE060385T2 (ko) |
| IL (1) | IL251819B (ko) |
| MX (1) | MX2017005348A (ko) |
| RU (1) | RU2713126C2 (ko) |
| SG (2) | SG10201801943SA (ko) |
| TW (2) | TWI691342B (ko) |
| WO (1) | WO2016064846A1 (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107109322B (zh) * | 2014-10-24 | 2021-04-06 | 建新公司 | 从消毒处理容器一体化连续分离流体流 |
| WO2019086324A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. | A flexible bag |
| TWI747743B (zh) * | 2021-02-22 | 2021-11-21 | 全淨然興業股份有限公司 | 胺基酸酵素自動生成活化設備 |
| CN114947113A (zh) * | 2021-02-24 | 2022-08-30 | 游家源 | 植物性胺基酸酵素制造方法及其设备 |
| EP4339274A1 (en) * | 2022-09-13 | 2024-03-20 | Sartorius Stedim Biotech GmbH | Method for operating a bioprocess installation for production of a bioproduct |
| JP7422925B1 (ja) | 2023-07-19 | 2024-01-26 | 佐竹マルチミクス株式会社 | バイオリアクター培養方法、及び、バイオリアクターの滅菌装置 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4260877B2 (ja) * | 1992-03-02 | 2009-04-30 | バイオエング・インコーポレーテッド | ウイルスの不活性化方法 |
| US20090166300A1 (en) * | 2004-05-25 | 2009-07-02 | Gregory Scott Osborn | System and method for dissolving gases in fluids and for delivery of dissolved gases |
| US20130164824A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Heliae Development Llc | Systems and methods for contaminant removal from a microalgae culture |
| US20140255994A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-11 | Genzyme Corporation | Integrated Continuous Manufacturing of Therapeutic Protein Drug Substances |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2603805A1 (fr) * | 1986-09-16 | 1988-03-18 | Transfusion Sanguine Assoc Rgl | Procede d'inactivation par ozonolyse de micro-organismes contaminants presents dans des materiaux biologiques essentiellement proteiques, les produits obtenus et leurs applications biologiques et analytiques |
| US5409841A (en) * | 1991-03-14 | 1995-04-25 | Chow; Timothy | Ultraviolet light sterilized sampling device and method of sampling |
| US5626767A (en) * | 1993-07-02 | 1997-05-06 | Sonosep Biotech Inc. | Acoustic filter for separating and recycling suspended particles |
| DE4432599C2 (de) * | 1994-09-13 | 1996-10-31 | Thomae Gmbh Dr K | Probenahmeverfahren für die Bioprozeßanalytik |
| DE9421778U1 (de) * | 1994-09-13 | 1996-11-14 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 88400 Biberach | Neues Probenahmesystem für die Bioprozeßanalytik |
| US6197573B1 (en) * | 1998-11-17 | 2001-03-06 | Biocon India Limited | Solid state fermentation |
| US20040204379A1 (en) * | 2000-06-19 | 2004-10-14 | Cheng Seng H. | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
| EP1498475A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Meristem Therapeutics S.A. | Continuous plant cell bioreactor and method for continuous plant cell culture |
| TWM283863U (en) * | 2004-12-17 | 2005-12-21 | Jia-Ching Shie | Device for treating and recycling, circulating and re-using domestic sewage |
| US8920645B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-30 | Tarpon Biosystems Inc. | Disposable chromatography valves and system |
| CN100389193C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-05-21 | 上海交通大学 | 安全连续封闭式细胞培养、病毒生产和灭活的方法 |
| US20070249030A1 (en) * | 2006-04-23 | 2007-10-25 | Fahrenthold Michael C | Methods, Apparatus, Products and Compositions Useful for Processing Fermentation Waste Streams |
| WO2008033573A2 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Petroalgae, Llc | Tubular microbial growth system |
| US8568657B2 (en) * | 2007-06-16 | 2013-10-29 | Atmi Bvba | Bioreactor probe connection system |
| CN101182465A (zh) * | 2007-11-20 | 2008-05-21 | 沈佳特 | 一种真空薄膜过滤及微生物培养装置 |
| CN101200691B (zh) * | 2007-12-21 | 2011-05-11 | 清华大学 | 可控制杂菌污染的白腐真菌反应器及其控制方法 |
| JP4883067B2 (ja) * | 2008-09-29 | 2012-02-22 | 株式会社日立プラントテクノロジー | 培養装置及び培養方法 |
| EP2216395A1 (en) * | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Lonza Biologics plc. | Bioreactor for the cultivation of mammalian cells |
| US8728479B2 (en) | 2009-03-31 | 2014-05-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Antigen-binding proteins comprising recombinant protein scaffolds |
| GB0906836D0 (en) * | 2009-04-21 | 2009-06-03 | Cymtox Ltd | Consumable component kit |
| WO2011038008A2 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Groton Biosystems, Llc | Method and apparatus for sterile sampling for gmp reactor applications |
| RU102618U1 (ru) | 2010-08-03 | 2011-03-10 | Учреждение Российской академии наук Институт биологического приборостроения с опытным производством РАН | Установка для совмещенного культивирования микроорганизмов |
| RU109275U1 (ru) * | 2011-04-08 | 2011-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационные биотехнологии" (ООО "Инновационные биотехнологии") | Блок нормализации газо-воздушного потока |
| US8668886B2 (en) * | 2011-04-24 | 2014-03-11 | Therapeutic Proteins International, LLC | Separative bioreactor |
| EP2771449A1 (en) * | 2011-10-24 | 2014-09-03 | Bend Research, Inc. | Systems and methods for producing bioproducts |
| EP2682168A1 (en) * | 2012-07-02 | 2014-01-08 | Millipore Corporation | Purification of biological molecules |
| EP3747984A1 (en) * | 2012-10-23 | 2020-12-09 | Genzyme Corporation | Perfusion culturing methods and uses thereof |
| US9428287B2 (en) * | 2012-10-31 | 2016-08-30 | BIOMéRIEUX, INC. | Methods of fabricating test sample containers by applying barrier coatings after sealed container sterilization |
| US9322749B2 (en) * | 2012-11-05 | 2016-04-26 | Bend Research, Inc. | Automatic sampling system for sampling from enclosed containers |
| CA2924332C (en) * | 2013-09-16 | 2023-03-14 | Genzyme Corporation | Method of culturing cells using an open circuit filtration system with tangential flow filtration |
| CN203513669U (zh) * | 2013-10-08 | 2014-04-02 | 武汉大学 | 臭氧氧化细胞培养液的生成装置 |
| CN107109322B (zh) * | 2014-10-24 | 2021-04-06 | 建新公司 | 从消毒处理容器一体化连续分离流体流 |
| CN112206847A (zh) * | 2020-10-04 | 2021-01-12 | 夏喜明 | 一种物理实验用检测装置 |
-
2015
- 2015-10-20 CN CN201580070285.9A patent/CN107109322B/zh active Active
- 2015-10-20 JP JP2017522117A patent/JP6672287B2/ja active Active
- 2015-10-20 RU RU2017115655A patent/RU2713126C2/ru active
- 2015-10-20 MX MX2017005348A patent/MX2017005348A/es unknown
- 2015-10-20 CA CA2965478A patent/CA2965478C/en active Active
- 2015-10-20 HU HUE15791822A patent/HUE060385T2/hu unknown
- 2015-10-20 EP EP15791822.8A patent/EP3209765B1/en active Active
- 2015-10-20 SG SG10201801943SA patent/SG10201801943SA/en unknown
- 2015-10-20 AU AU2015336130A patent/AU2015336130B2/en active Active
- 2015-10-20 WO PCT/US2015/056422 patent/WO2016064846A1/en active Application Filing
- 2015-10-20 ES ES15791822T patent/ES2931455T3/es active Active
- 2015-10-20 BR BR112017008252-7A patent/BR112017008252B1/pt active IP Right Grant
- 2015-10-20 KR KR1020177013748A patent/KR102465762B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-20 SG SG11201703265XA patent/SG11201703265XA/en unknown
- 2015-10-20 DK DK15791822.8T patent/DK3209765T3/da active
- 2015-10-20 US US14/918,107 patent/US20160115438A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-20 CN CN202110310605.0A patent/CN113105992B/zh active Active
- 2015-10-22 TW TW104134623A patent/TWI691342B/zh active
- 2015-10-22 TW TW109108985A patent/TWI740417B/zh active
-
2017
- 2017-04-20 IL IL251819A patent/IL251819B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-03 JP JP2020035426A patent/JP6994526B2/ja active Active
- 2020-09-21 US US17/027,017 patent/US20210002601A1/en active Pending
-
2021
- 2021-11-24 US US17/456,504 patent/US11920120B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4260877B2 (ja) * | 1992-03-02 | 2009-04-30 | バイオエング・インコーポレーテッド | ウイルスの不活性化方法 |
| US20090166300A1 (en) * | 2004-05-25 | 2009-07-02 | Gregory Scott Osborn | System and method for dissolving gases in fluids and for delivery of dissolved gases |
| US20130164824A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Heliae Development Llc | Systems and methods for contaminant removal from a microalgae culture |
| US20140255994A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-11 | Genzyme Corporation | Integrated Continuous Manufacturing of Therapeutic Protein Drug Substances |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7360504B2 (ja) | シードトレイン法およびその使用 | |
| KR102465762B1 (ko) | 멸균 공정 용기로부터의 유체 스트림에 대한 통합형 연속식 단리 | |
| RU2790876C2 (ru) | Способ производства рекомбинантного терапевтического белка |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |