BR112017008252B1 - Método de inibir a contaminação de um sistema esterelizado - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a i processos de isolamento e hardware associado para permitir que as correntes de fluido sejam isoladas de um sistema esterilizado (por exemplo, um recipiente de processo estéril) que contém um processo estéril. Os processos de isolamento aqui descritos permitem a remoção contínua de correntes de fluido (por exemplo, correntes de resíduos, líquido contendo proteína terapêutica recombinante) de um sistema esterilizado (por exemplo, um sistema de fabricação de produto biológico), que fornece menos manipulação manual do sistema esterilizado e um risco reduzido de contaminação do sistema esterilizado.
Description
[001] Este pedido de patente reivindica a prioridade ao Pedido de Patente Provisório Norte-Americano, número de série No. 62/068.181, depositado em 24 de outubro de 2014, todo o conteúdo aqui contido incorporado por referência.
[002] A presente invenção refere-se a métodos de biotecnologia e a biofabricação de proteínas recombinantes.
[003] Células de mamíferos que contêm ácido nucleico codificando uma proteína recombinante são frequentemente utilizados para produzir importantes proteínas, terapêutica ou comercialmente. No atual cenário com diversas tubulações de produtos, empresas de biotecnologia estão sendo impulsionadas cada vez mais a desenvolver soluções inovadoras para produzir agentes terapêuticos altamente flexíveis e rentáveis (por exemplo, substâncias de medicamentos de proteína terapêutica).
[004] Em um processo de biofabricação continuo, é geralmente necessário recomer fluidos de um recipiente de processo estéril. A remoção do fluído em questão pode ser tanto com um fluxo continuo quanto com um fluxo intermitente com base em alguns gatilhos predefinidos. A remoção deve ser feita de forma a proteger a esterilidade do recipiente do qual o fluído está sendo removido. Isso pode ser desafiador na biofabricação quando a corrente do fluído tem potencial para gerar crescimento biológico que poderá eventualmente voltar a crescer no recipiente de processamento estéril. O método predominante utilizado hoje é um método de transferência por lote, onde as correntes de resíduos são coletadas em um segundo recipiente estéril e quando este recipiente atinge a capacidade, é então desconectado do recipiente de processo estéril e o resíduo é então descartado. Isto não é ideal, pois um processo por lote (não contínuo) e há muito tempo envolvido no manuseio e esterilização dos recipientes. Estas manipulações também geram riscos de processo caso qualquer etapa falhe. De modo alternativo, o mesmo processo pode ser realizado com sacolas pré-esterilizadas, entretanto, o custo das sacolas pode ser proibitivo para um processo contínuo e o uso de sacolas não elimina o risco do processo.
[005] A presente invenção é com base, parcialmente, no desenvolvimento de um processo de isolamento e o hardware associado para permitir que correntes de fluido sejam periódica ou continuamente isoladas (por exemplo, removidas) de um sistema esterilizado (por exemplo, um recipiente de processo estéril) que contém um processo estéril. O processo de isolamento utiliza um recipiente de isolamento para separar o processo estéril do ambiente e das correntes de resíduos. O recipiente de isolamento é apenas parcialmente preenchido e mantém um espaço livre dentro do recipiente, em que o espaço livre contém um agente de esterilização. O agente de esterilização (por exemplo, um gás de esterilização (por exemplo, um gás contendo ozônio, óxido de etileno, dióxido de nitrogênio, ou peróxido de hidrogênio vaporizado)) pode ser pulverizado dentro do recipiente ou introduzido diretamente dentro do espaço livre do recipiente. O agente de esterilização mantém uma atmosfera de esterilização dentro do espaço livre do recipiente, que fornece isolamento entre a corrente do processo estéril de chegada e a corrente de fluido de partida (por exemplo, uma corrente de resíduos). A concentração do agente de esterilização (por exemplo, um gás de esterilização) é controlada dentro do espaço livre do recipiente para fornecer a atmosfera de esterilização necessária.
[006] Em um aspecto, a revelação fornece um método para inibir a contaminação de um sistema esterilizado, o método compreendendo o fornecimento de um sistema compreendendo primeiro recipiente, em que o primeiro recipiente compreende um líquido, que flui um primeiro volume do líquido fora do primeiro recipiente e através de um volume de gás de esterilização e para dentro de um segundo recipiente. Os sistemas esterilizados contemplados aqui, mas não são limitados a, sistemas de fabricação de produto biológico e sistemas de fabricação de produto farmacêutico. O primeiro recipiente é um recipiente esterilizado. Em modalidades exemplares, o primeiro recipiente compreende um componente de um sistema de fabricação de produto biológico. Por exemplo, o primeiro recipiente pode ser um (por exemplo, qualquer biorreator exemplar descrito aqui ou conhecido na técnica), um ou mais componentes dos sistemas de cromatografia (por exemplo, uma coluna de cromatografia), um ou mais componentes do sistema de microfiltração, ou um ou mais componentes de um sistema de ultrafiltração/diafiltração (UF/DF). Para um sistema de fabricação de produto biológico, o líquido do primeiro recipiente pode ser um meio de cultura líquido e/ou um líquido compreendendo uma proteína terapêutica recombinante. Em algumas modalidades, o líquido do primeiro recipiente compreende uma célula compreendendo uma proteína terapêutica recombinante. A proteína terapêutica recombinante pode ser uma proteína secretada da célula ou não secretada da célula.
[007] Em alguns aspectos, o gás de esterilização é selecionado do grupo que consiste em ozônio, óxido de etileno, dióxido de nitrogênio, peróxido de hidrogênio vaporizado (por exemplo, um gás contendo ozônio, um gás contendo óxido de etileno, um gás contendo óxido de nitrogênio e um gás contendo dióxido de hidrogênio).
[008] O primeiro volume do líquido fluido do primeiro recipiente ao segundo recipiente pode ser uma corrente de resíduos. Em outro aspecto, o primeiro volume de líquido fluido do primeiro recipiente ao segundo recipiente compreende uma proteína terapêutica recombinante. De modo alternativo, o primeiro volume de líquido fluido do primeiro recipiente ao segundo recipiente não conte uma proteína terapêutica recombinante (ou seja, o primeiro volume de líquido é uma corrente de resíduos ou compreende meio de cultura antes da iniciação da cultura da célula). O primeiro volume de líquido pode compreender subprodutos de fermentação.
[009] Em um aspecto, os métodos aqui revelados compreender, ainda, o fluxo de um segundo volume de líquido do segundo recipiente em um aparelho para purificação e polimento de uma proteína recombinante. Por exemplo, o método aqui revelado pode compreender, ainda, o fluxo de um segundo volume de líquido do segundo recipiente em um primeiro sistema de cromatografia de colunas múltiplas (MCCS1), capturando a dita proteína terapêutica recombinante no meio de cultura líquido utilizando o MCCS1, em que o eluado do MCCS1 contendo a proteína terapêutica recombinante é continuamente inserido em um segundo sistema de cromatografia de colunas múltiplas (MCCS2) e purificação e polimento da proteína terapêutica recombinante utilizando o MCCS2, em que o eluado do MCCS2 é uma proteína terapêutica recombinante; e em que o processo é integrado e executa continuamente do dito líquido no primeiro recipiente ao eluado do MCCS2 que é a proteína terapêutica recombinante. Em algumas modalidades, o segundo volume de líquido compreende uma proteína recombinante.
[0010] Em um aspecto, os métodos aqui revelados compreendem, ainda, o fluxo de um segundo volume de líquido do segundo recipiente em um receptáculo para escoamento de uma corrente de resíduos biológicos. O receptáculo pode ser, por exemplo, uma pia para escoamento de resíduo, ou um copo ou outro recipiente para armazenamento e/ou remoção de resíduo líquido.
[0011] A descrição também fornece um sistema para isolamento de correntes de processo estéril de ambientes não estéreis. Em um aspecto, o sistema compreende um primeiro recipiente compreendendo uma saída de fluido; e, pelo menos, um segundo recipiente compreendendo uma entrada de fluido em comunicação fluida com a saída de fluido do primeiro recipiente e configurada de modo que o fluido que entra no segundo recipiente passa através de um espaço livre preenchido com gás de esterilização dentro do segundo recipiente, uma saída de fluido configurada de modo que o fluido que sai do segundo recipiente é removido debaixo do espaço livre cheio de gás de esterilização dentro do segundo recipiente, pelo menos, uma entrada de gás e, pelo menos, uma saída de gás. Em alguns exemplos, o primeiro recipiente é um recipiente esterilizado. Em uma modalidade exemplar, o primeiro recipiente é um componente de um sistema de fabricação de produto biológico. Por exemplo, o primeiro recipiente é um canal de fluido (por exemplo, qualquer um dos reatores biológicos exemplares descritos aqui ou conhecidos na técnica), um ou mais componentes de sistemas de cromatografia (por exemplo, uma coluna de cromatografia), um ou mais componentes de sistema de microfiltração, ou um ou mais componentes de um sistema de ultrafiltração/diafiltração. O biorreator é, por exemplo, um biorreator de perfusão, um biorreator de processo descontínuo alimentado, biorreator de produção, ou um biorreator de semente. Em algumas modalidades, a saída de fluido do segundo recipiente está em comunicação fluida com um aparelho para purificação e polimento de uma proteína recombinante. Em uma modalidade exemplar, o primeiro recipiente e o segundo recipiente são dispostos em um palete.
[0012] Em alguns aspectos, os sistemas aqui revelados compreendem, ainda, um canal de fluido disposto entre o primeiro recipiente e o segundo recipiente, e, opcionalmente, compreende, ainda, um filtro disposto no canal de fluido entre o primeiro recipiente e o segundo recipiente e configurado para remover a matéria particulada do fluido no canal de fluido. Os sistemas aqui revelados podem também incluir um sistema de bomba (por exemplo, uma bomba), onde o sistema de bomba está disposto em um canal de fluido. Em alguns exemplos, os sistemas aqui revelados compreendem uma bomba em comunicação fluida com a saída de fluido do primeiro recipiente, uma bomba em comunicação fluida com uma saída de fluido do recipiente de seção, ou ambos. Em uma modalidade, o sistema de bomba é configurado para remover um volume de fluido da saída do recipiente e fluir o volume para dentro da entrada de fluido do segundo recipiente.
[0013] Em um aspecto, os sistemas aqui revelados compreenderam um espaço livre cheio de gás de esterilização dentro do segundo recipiente. O gás de esterilização pode ser, por exemplo, um gás selecionado do grupo que consiste em ozônio, óxido de etileno, dióxido de nitrogênio, ou peróxido de hidrogênio vaporizado. Em algumas modalidades, pelo menos, uma entrada de gás é conectada a um ou mais elementos de pulverização um gás que permitem que o gás seja emitido ao segundo recipiente e fornecido ao espaço livre. O termo "elemento de pulverização" se refere a um elemento poroso (por exemplo, um filtro, um tubo aberto ou um frita) para borbulhar um gás através de um líquido. Para preencher o espaço livre, o segundo recipiente compreende, pelo menos, uma entrada de gás em comunicação gasosa com um sistema para gerar ou entregar um gás de esterilização, ou para gerar e entregar um gás de esterilização. Em algumas modalidades, o sistema para gerar ou entregar um gás de esterilização é um sistema de geração ou entrega de ozônio, ou um sistema de geração ou entrega de ozônio. Em algumas modalidades, o sistema para entregar um gás de esterilização é gás engarrafado. Também, em algumas modalidades, o segundo recipiente compreende, pelo menos, uma saída de gás configurada para contínua ou periodicamente ventilar o gás do segundo recipiente. Para sistemas utilizando ozônio, a saída de gás está em comunicação gasosa com uma unidade de destruição de ozônio. Para controlar a concentração ou quantidade de gás de esterilização contida no segundo recipiente o sistema pode incluir, por exemplo, uma sonda de gás dissolvido ou um sensor para monitorar a concentração do gás de esterilização dentro do espaço livre do segundo recipiente.
[0014] Em um aspecto, o primeiro recipiente compreende uma saída de fluido em comunicação fluida com uma entrada de fluido do segundo recipiente. Em uma modalidade exemplar, o segundo recipiente compreende uma entrada de fluido configurada de modo que o volume de líquido que entra no segundo recipiente passa através do espaço livre (por exemplo, uma entrada de fluido localizada no segundo recipiente em uma posição acima do nível de líquido), uma saída de fluido configurada de modo que o líquido que sai do segundo recipiente seja fluido debaixo do espaço livre cheio de gás de esterilização (por exemplo, uma saída de fluido localizada no segundo recipiente em uma posição abaixo do nível de líquido), pelo menos, uma entrada de gás e, pelo menos, uma saída de gás, em que a entrada de fluido está em comunicação fluida com o primeiro recipiente. Vantajosamente, o volume de gás de esterilização está disposto dentro de um espaço livre do segundo recipiente. Para encher o espaço livre, o gás de esterilização pode ser pulverizado no segundo recipiente ou introduzido diretamente ao espaço livre do segundo recipiente. Em alguns exemplos, o segundo recipiente é, pelo menos, parcialmente preenchido com um líquido.
[0015] Em algumas modalidades, o líquido no primeiro recipiente compreende uma proteína terapêutica recombinante.
[0016] Conforme aqui utilizado, a palavra "um/uma" antes de um substantivo representa um ou mais do substantivo particular. Por exemplo, a frase "uma célula mamífera recombinante" representa "uma ou mais células mamíferas recombinantes".
[0017] O termo "recipiente" é conhecido na técnica e significa um dispositivo (por exemplo, um recipiente), de qualquer formato ou tamanho, tendo um volume interior adequado para conter um volume de líquido ou gás. O recipiente pode ser aberto (ou seja, um dispositivo que interage diretamente com seu ambiente externo) ou fechado (ou seja, um dispositivo isolado que não tem interação com seu ambiente externo). O termo "recipiente" inclui, por exemplo, um dispositivo tendo um volume interior adequado para cultura de uma pluralidade de células (por exemplo, células mamíferas recombinantes) em um meio de cultura líquido sob um conjunto controlado de condições físicas que permite a manutenção ou proliferação das células. Exemplos não limitativos de recipientes são canais de fluido, reatores biológicos (por exemplo, quaisquer reatores biológicos exemplares descritos aqui ou conhecidos na técnica), um ou mais componentes dos sistemas de cromatografia (por exemplo, uma coluna de cromatografia), um ou mais componentes do sistema de microfiltração, um ou mais componentes de um sistema de ultrafiltração/diafiltração, copos, pias, ou tubos.
[0018] O termo "esterilização" é conhecido na técnica e se refere a qualquer processo validado utilizado para interpretar um processo estéril de composição, por exemplo, um processo que elimina (remove) ou mata todas as formas de vida, incluindo agentes transmissíveis (como fungos, bactérias, vírus, formas de esporo, etc.) presentes em uma superfície, contidos em um fluido, em um medicamento, ou em um composto como meio de cultura biológico. A esterilização pode ser obtida aplicando calor, produtos químicos (por exemplo, um gás), irradiação, alta pressão ou filtração ou combinações respectivas.
[0019] O termo "gás de esterilização", conforme aqui utilizado, se refere a um gás ou composição gasosa capaz de produzir uma composição estéril, por exemplo, um processo que elimina (remove) ou mata todas as formas de vida, incluindo agentes transmissíveis (como fungos, bactérias, vírus, formas de esporo, etc.) presentes em uma superfície, contidos em um fluido, em medicamento ou em um composto como meio de cultura biológico.
[0020] "Esterilidade absoluta" ou "absolutamente estéril" são termos utilizados para descrever uma composição ou processo que é/são completamente livres de combinantes biológicos de autorreplicação. Por exemplo, o termo pode aplicar a um recipiente gama irradiado, a superfície interior e conteúdos de um recipiente, e/ou um tampão. Uma composição ou processo absolutamente estéril pode ser limpo (como o termo que é conhecido na técnica).
[0021] "Estéril" ou "esterilidade" são termos utilizados para descrever uma composição ou processo que tem um nível de garantia de esterilidade de cerca de ou menor que 1,0 x 10-6 (por exemplo, cerca de ou menor que 1,0 x 10-7, cerca de ou menor que 1,0 x 10-8, cerca de ou menor que 1,0 x 10-9, ou 1 x 10-10). A determinação de se uma composição ou processo é estéril pode ser testada utilizando vários processos de produção validados conhecidos na técnica. Por exemplo, uma composição ou processo estéril pode ser completamente livre de combinantes biológicos de autorreplicação viáveis (por exemplo, qualquer um dos combinantes biológicos de autorreplicação descritos aqui). Uma composição ou processo estéril pode também ser limpo (como o termo que é conhecido na técnica). Uma cultura da célula estéril é livre de contaminação.
[0022] O termo "nível de garantia de esterilidade" ou "SAL" é conhecido na técnica e significa um nível de confiança para atingir a esterilidade absoluta dentro de um lote de unidades tratadas. A probabilidade é geralmente calculada com base nos resultados dos estudos de inativação realizados durante a validação e expressa na forma de 1 x 10-n.
[0023] Os termos "recipiente esterilizado" e "recipiente de processo estéril" são permutáveis e se referem a um recipiente que foi submetido a um processo de esterilização. Conforme aqui utilizado, o termo "recipiente esterilizado" ou "recipiente de processo estéril" inclui, por exemplo, um recipiente contendo monocultura controlada por carga biológica (por exemplo, uma monocultura controlada por carga biológica de células mamíferas recombinantes). Conforme aqui utilizado, o termo "sistema esterilizado" se refere ao um sistema compreendendo coleção de um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais) recipientes de processo estéril que funcionam cooperativamente para atingir um resultado específico (por exemplo, a expressão e a purificação de uma proteína recombinante de um meio de cultura líquido). Um "sistema esterilizado" se refere a um sistema de um total de dois ou mais recipientes interconectados ou de comutação em que, pelo menos, um ou mais dos recipientes do sistema é um recipiente esterilizado.
[0024] Conforme aqui utilizado, o termo "sistema de fabricação de produto biológico" ou "sistema de biofabricação" se refere ao sistema para produzir um fármaco biológico. O termo "sistema de fabricação de produto farmacêutico" se refere ao sistema para produzir um pequeno fármaco de molécula (por exemplo, um fármaco, profármaco ou um produto de fármaco). Componentes dos sistemas de fabricação de produto biológico e sistemas farmacêuticos contemplados aqui, incluem, por exemplo, um ou mais reatores biológicos para iniciação e produção de cultura, frascos, canais de fluido, recipientes de um ou mais componentes de sistemas de cromatografia (por exemplo, uma coluna de cromatografia, bombas, recipientes de processo), um ou mais componentes de um sistema de filtração (por exemplo, um ou mais componentes de um sistema de microfiltração, ou um ou mais componentes de um sistema de ultrafiltração/diafiltração) e outros dispositivos utilizados para isolamento e purificação do fármaco. Os sistemas podem ser abertos, fechados, integrados ou contínuos, conforme definido aqui ou, caso contrário, como geralmente entendido por um técnico no assunto.
[0025] O termo "fármaco biológico", conforme aqui utilizado, se refere a qualquer substância terapêutica feita ou obtida de um organismo vivo ou seus produtos que são utilizados na prevenção, diagnóstico ou tratamento de uma patologia. Assim, um fármaco biológico ou biofarmacêutico é um fármaco medicamentoso utilizando biotecnologia, por exemplo, uma biotecnologia, por exemplo, uma proteína (por exemplo, uma proteína terapêutica recombinante), ou um ácido nucleico (DNA, RNA ou oligonucleotídeos antisense), utilizados para finalidades terapêuticas ou diagnósticos in vivo.
[0026] O termo "fármaco de pequena molécula," conforme aqui utilizado, se refere a um agente terapêutico tendo baixo peso molecular que é utilizado na prevenção, diagnóstico ou tratamento de uma patologia. O agente terapêutico é geralmente sintetizado por química orgânica, mas pode também ser isolado das fontes naturais como plantas, fungos e micróbios.
[0027] Conforme aqui utilizado, um primeiro recipiente está em "comunicação gasosa" com um segundo recipiente quando o primeiro e o segundo recipientes são conectados através de dispositivo ou canal permitindo o fluxo de gás ou comunicação entre os recipientes. Semelhantemente, um primeiro recipiente está em "comunicação fluida" com um segundo recipiente quando o primeiro e o segundo recipientes são conectados através do dispositivo ou canal permitindo o fluxo de fluido ou a comunicação entre os recipientes. Consistente com os ensinamentos da presente invenção, os termos "comunicação fluida" e "comunicação gasosa" são destinados a serem termos sinônimos. Com relação a isso, um fluido é destinado a incluir uma substância, se um líquido ou um gás, tendendo a fluir ou adequar ao contorno de seu recipiente. Com isso, não apenas um líquido se adequado à definição de fluido, mas um gás também, pois um gás pode fluir e adequar-se ao contorno do recipiente dentro do qual reside.
[0028] O termo "biorreator de perfusão" é conhecido na técnica e significa um biorreator tendo um volume interior para cultura de uma pluralidade de células (por exemplo, células mamíferas recombinantes) em um meio de cultura líquido e tendo um meio (por exemplo, uma saída, uma entrada, uma bomba ou outro deste dispositivo) para periódica ou continuamente remover o meio de cultura líquido no biorreator e tendo um meio (por exemplo, uma saída, uma entrada, uma bomba ou outro deste dispositivo) para adicionar substancialmente o mesmo volume de um meio de cultura líquido de substituição ao biorreator. A adição do meio de cultura líquido de substituição pode realizar substancialmente ao mesmo tempo ou logo após a remoção do meio de cultura líquido do biorreator. O meio para remover o meio de cultura líquido do biorreator e o meio para adicionar o meio de cultura líquido de substituição pode ser um único dispositivo ou sistema.
[0029] O termo "biorreator de produção" é um termo da técnica e significa um biorreator em grande escala (por exemplo, tendo um volume interno acima de 500 L, 1,000 L, 5,000 L, 10,000 L, 20,000 L, 50,000L ou 100,000 L). Por exemplo, um biorreator de produção pode ser um biorreator de perfusão.
[0030] O termo "biorreator de processo descontínuo alimentado" é um termo da técnica e significa um biorreator incluindo uma pluralidade de células (por exemplo, células mamíferas recombinantes) em um primeiro meio de cultura líquido, em que a cultura das células presente no biorreator inclui a adição periódica ou contínua de um segundo meio de cultura líquido ao primeiro meio de cultura líquido sem remoção substancial ou significante’ do primeiro meio de cultura líquido ou do segundo meio de cultura líquido da cultura da célula. O segundo meio de cultura líquido pode ser o mesmo que o primeiro meio de cultura líquido. Em alguns exemplos da cultura de processo descontínuo alimentado, o segundo meio de cultura líquido é uma forma concentrada do primeiro meio de cultura líquido. Em alguns exemplos de cultura de processo descontínuo alimentado, o segundo meio de cultura líquido é adicionado como um pó seco.
[0031] O termo "sistema de cromatografia de colunas múltiplas" ou "MCCS" significa um sistema de um total de duas ou mais colunas de cromatografia interconectada ou de comutação e/ou membranas cromatográficas. Um exemplo não limitativo de um sistema de cromatografia de colunas múltiplas é um sistema de cromatografia de contra corrente periódica (PCC) incluindo um total de duas ou mais colunas de cromatografia interconectadas ou de comutação e/ou membranas cromatográficas. Exemplos adicionais de sistemas de cromatografia de colunas múltiplas são descritos aqui e são conhecidos na técnica.
[0032] O termo "célula mamífera" significa qualquer célula de ou derivada de qualquer mamífero (por exemplo, um humano, um hamster, um rato, um macaco-verde, um camundongo, um porco, uma vaca ou um coelho). Por exemplo, uma célula mamífera pode ser uma célula imortalizada. Em algumas modalidades, a célula mamífera é uma célula diferenciada. Em algumas modalidades, a célula mamífera é uma célula não diferenciada. Exemplos não limitativos de células mamíferas são descritos aqui. Exemplos adicionais de células mamíferas são conhecidos na técnica.
[0033] O termo "cultura" ou "célula cultura" significa a manutenção ou proliferação de uma célula mamífera (por exemplo, uma célula mamífera recombinante) sob um conjunto controlado de condições físicas.
[0034] O termo "cultura de células mamíferas" ou "cultura da célula" significa um meio de cultura líquido contendo uma pluralidade de células mamíferas que é mantido ou proliferado sob um conjunto controlado de condições físicas.
[0035] O termo "meio de cultura líquido" ou "meio de cultura" significa um fluido que contém nutrientes suficientes para permitir que uma célula (por exemplo, uma célula mamífera) cresça ou prolifere in vitro. Por exemplo, um meio de cultura líquido pode conter um ou mais dentre: aminoácidos (por exemplo, 20 aminoácidos), uma purina (por exemplo, hipoxantina), uma pirimidina (por exemplo, timidina), colina, inositol, tiamina, ácido fólico, biotina, cálcio, niacinamida, piridoxina, riboflavina, timidina, cianocobalamina, piruvato, ácido lipoico, magnésio, glicose, sódio, potássio, ferro, cobre, zinco e bicarbonato de sódio. Em algumas modalidades, um meio de cultura líquido pode conter soro de um mamífero. Em algumas modalidades, um meio de cultura líquido não contém soro ou outro extrato de um mamífero (um meio de cultura líquido definido). Em algumas modalidades, um meio de cultura líquido pode conter metais vestigiais, um hormônio de crescimento mamífero e/ou um fator de crescimento mamífero. Outro exemplo do meio de cultura líquido é o meio mínimo (por exemplo, um meio contendo apenas sais orgânicos, uma fonte de carbono e água). Exemplos não limitativos do meio de cultura líquido são descritos aqui. Exemplos adicionais do meio de cultura líquido são conhecidos na técnica e são comercialmente disponíveis. Um meio de cultura líquido pode conter qualquer densidade de células mamíferas. Por exemplo, conforme aqui utilizado, um volume de meio de cultura líquido removido de um biorreator de produção pode ser substancialmente livre de células mamíferas.
[0036] O termo "proteína terapêutica recombinante" ou "proteína recombinante" é conhecido pela técnica e significa que inclui qualquer proteína terapêutica obtida através de tecnologia de DNA recombinante. Conforme aqui utilizado, uma "proteína terapêutica recombinante" inclui, por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo, uma enzima, uma proteína projetada ou uma proteína imunogênica ou fragmento de proteína.
[0037] O termo "fragmento de proteína" ou "fragmento de polipeptídeo" significa uma porção de uma sequência de polipeptídeo que é, pelo menos, ou cerca de 4 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 5 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 6 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 7 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 8 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 9 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 10 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 11 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 12 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 13 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 14 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 15 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 16 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 17 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 18 aminoácidos, pelo menos, ou cerca de 19 aminoácidos, ou, pelo menos, ou cerca de 20 aminoácidos no comprimento ou mais do que 20 aminoácidos no comprimento. Um fragmento da proteína recombinante pode ser produzido utilizando qualquer um dos processos descritos aqui.
[0038] O termo "proteína projetada" significa um polipeptídeo que não é naturalmente codificado por um ácido nucleico endógeno presente dentro de um organismo (por exemplo, um mamífero). Exemplos de proteínas projetadas incluem enzimas (por exemplo, com uma ou mais substituições de aminoácidos, exclusões, inserções ou adições que resultam em um aumento na estabilidade e/ou atividade catalítica da enzima projetada), proteínas de fusão, anticorpos (por exemplo, anticorpos divalentes, anticorpos trivalentes ou um diadorpo) e proteínas de ligação ao antígeno que contêm, pelo menos, uma sequência de estrutura de sequência.
[0039] O termo "processo integrado" significa um processo que é realizado utilizando elementos estruturais que funcionam cooperativamente para atingir resultado específico (por exemplo, a geração de uma proteína recombinante isolada de um meio de cultura líquido).
[0040] O termo "processo contínuo" significa um processo que continuamente alimenta o fluido através de, pelo menos, uma parte do sistema.
[0041] O termo "filtragem" significa a remoção de, pelo menos, parte de (por exemplo, pelo menos, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) contaminantes biológicos indesejados (por exemplo, uma célula mamífera, bactérias, células de levedura, vírus ou microbactérias) e/ou matéria particulada (por exemplo, proteínas precipitadas) de um líquido (por exemplo, um meio de cultura líquido ou fluido presente em qualquer um dos sistemas ou processos descritos aqui).
[0042] O termo "cultura por perfusão" é um termo da técnica e significa a cultura de uma cultura da célula em um recipiente (por exemplo, um biorreator), em que a cultura da cultura da célula no recipiente inclui a remoção periódica ou contínua de meio de cultura líquido presente no recipiente (por exemplo, meio de cultura líquido que é substancialmente livre de células) e ao mesmo tempo ou logo após adicionar substancialmente o mesmo volume de um meio de cultura líquido de substituição ao recipiente. Em alguns exemplos, há uma mudança incremental (por exemplo, aumento ou redução) no volume de meio de cultura líquido removido e o volume de meio de cultura de substituição adicionado por períodos incrementais (por exemplo, um período de cerca de 24 horas, um período de entre cerca de 1 minute e cerca de 24 horas ou um período maior do que 24 horas) durante o período de cultura (por exemplo, o meio de cultura referido em uma base diária). A fração dos meios removidos e substituídos cada dia pode variar dependendo das células particulares sendo cultivadas, a densidade da semente inicial e a densidade da célula em um período particular. "RV" ou "volume do reator" significa o volume do meio de cultura presente no começo do processo de cultura (por exemplo, o volume total do meio de cultura presente após a semeadura).
[0043] O termo "cultura de processo descontínuo alimentado" é um termo da técnica e significa um recipiente (por exemplo, um biorreator de produção) incluindo uma pluralidade de células (por exemplo, células mamíferas) em um meio de cultura líquido, em que a cultura das células presentes no recipiente (por exemplo, biorreator de produção) inclui a adição periódica ou contínua de meio de cultura líquido fresco ao recipiente sem remoção substancial ou significante do meio de cultura líquido do recipiente durante a cultura. O meio de cultura líquido fresco pode ser o mesmo que o meio de cultura líquido presente no recipiente no início da cultura. Em alguns exemplos de cultura de processo descontínuo alimentado, o meio de cultura líquido fresco é uma forma concentrada do meio de cultura líquido presente no recipiente no início da cultura. Em alguns exemplos de cultura de processo descontínuo alimentado, o meio de cultura fresco é adicionado como um pó seco.
[0044] "Unidade deslizante" é um termo da técnica e conforme aqui utilizado se refere a uma estrutura sólida tridimensional que pode agira como uma plataforma ou suporte para um sistema descrito aqui. Um palete pode, se compreender uma ou mais estruturas que permitem o movimento (por exemplo, rodas, cilindros ou similares), conferem mobilidade no sistema ou uma porção respectiva. Exemplos não limitativos de paletes são descritos aqui. Exemplos de paletes adicionais são conhecidos na técnica.
[0045] A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que geralmente entendido por um técnico no assinto a quem esta invenção pertence. Métodos e materiais são descritos aqui para uso na presente invenção; outros métodos e materiais adequados conhecidos na técnica podem também ser utilizados. Os materiais, métodos e exemplos são ilustrativos apenas e não são destinados a serem limitativos. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, sequências, entradas dos bancos de dados e outras referências mencionadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, controlará.
[0046] Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e das figuras e das reivindicações.
[0047] A figura 1 é um diagrama esquemático que ilustra um sistema exemplar para isolamento de correntes de processo estéril de ambientes não estéreis de acordo com a presente invenção.
[0048] A figura 2 é um diagrama esquemático que ilstustra um exemplo do sistema para isolamento de correntes de processo estéril de ambientes não estéreis de acordo com a presente invenção.
[0049] Fornecidos aqui são processos de isolamento e o hardware associado para permitir que correntes de fluido a serem isoladas de um sistema esterilizado (por exemplo, um recipiente de processo estéril) que contém um processo estéril. Os processos de isolamento descritos aqui fornecem muitos benefícios. Por exemplo, os processos de isolamento permitem a remoção periódica ou continua de correntes de fluido de um sistema esterilizado, que fornece menos manipulação manual do sistema esterilizado e um risco elevado de contaminação do sistema esterilizado. Por exemplo, os processos de isolamento descritos aqui fornecem remoção periódica ou contínua de líquido (por exemplo, correntes de resíduos, líquido contendo proteína terapêutica recombinante) de um biorreator que, por sua vez, fornece menos manipulação manual da cultura da célula e um risco elevado de contaminar a cultura da célula. Aspectos não limitativos destes processos de isolamento são descritos aqui e podem ser utilizados em qualquer combinação.
[0050] Os métodos descritos aqui compreendem fluído de volumes de fluido de um primeiro recipiente a um segundo recipiente, fluído de volumes de fluido de um terceiro recipiente a um quarto recipiente, ou fluído dos volumes de fluido de um quinto recipiente a um sexto recipiente. Como pode ser observado na técnica, há muitas formas de fluir o volume de líquido de um primeiro recipiente a um segundo recipiente, como fluxo de gravidade ou com o auxílio de uma bomba. Assim, em alguns aspectos, os sistemas descritos aqui também podem incluir um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro ou cinco) bombas (por exemplo, automatizados, por exemplo, bombas peristálticas automatizadas). Uma ou mais bombas podem estar dispostas no canal de fluido disposto entre um primeiro recipiente e um segundo recipiente. Por exemplo, os sistemas descritos aqui podem também incluir uma ou mais bombas configuradas para remover um volume de fluido de uma primeira saída do recipiente e fluir o volume a um segundo recipiente. Em alguns exemplos, uma ou mais das bombas configuradas para remover um volume de fluido de uma saída do recipiente do processo estéril e fluir o volume para dentro da entrada de fluido do recipiente de isolamento conforme descrito aqui. Em alguns exemplos, uma ou mais bombas estão em comunicação fluida com, pelo menos, uma saída de fluido do recipiente de isolamento. O fluido pode ser removido do recipiente de processo estéril podendo ser removido por um sistema de bomba (por exemplo, um sistema de filtração do fluxo tangencial alternado (ATF, alternating tangential flow) ou filtração de fluido tanegncial (TFF, tangential flow filtration)).
[0051] Em alguns exemplos, os sistemas descritos aqui também podem incluir um ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, ou cinco) filtros para remoção de contaminantes biológicos indesejados (por exemplo, uma célula mamífera, bactérias, células de levedura, vírus ou microbactérias) e/ou matéria particulada (por exemplo, proteínas precipitadas) de um líquido (por exemplo, um meio de cultura líquido ou fluido presente em quaisquer dos sistemas ou processos descritos aqui).
[0052] Em alguns aspectos, a revelação fornece métodos para inibir a contaminação de um sistema esterilizado compreendendo o fornecimento de um sistema compreendendo primeiro recipiente, em que o primeiro recipiente compreende um líquido, fluído de um primeiro volume do líquido para fora do primeiro recipiente e através de um volume de gás de esterilização e em um segundo recipiente.
[0053] Em alguns aspectos, a revelação fornece métodos para inibir a contaminação de um sistema esterilizado compreendendo o fornecimento de um sistema compreendendo um primeiro recipiente, em que o primeiro recipiente compreende um líquido, fluído de um primeiro volume do líquido fora do primeiro recipiente e através de um volume de gás de esterilização e em um segundo recipiente. Em alguns exemplos, o primeiro recipiente é um recipiente de processo estéril, em que o recipiente de processo estéril compreende uma saída de fluido em comunicação fluida com uma entrada de fluido do segundo recipiente. Em alguns exemplos, o segundo recipiente é um recipiente de isolamento, conforme descrito aqui, e o volume de gás de esterilização é disposto dentro do espaço livre do recipiente de isolamento.
[0054] Em alguns aspectos, a revelação fornece sistemas para isolamento de correntes de processo estéril de ambientes não estéreis. Para alguns exemplos, o sistema compreende um recipiente de processo estéril (por exemplo, um primeiro recipiente) compreendendo uma saída de fluido e, pelo menos, um recipiente de isolamento (por exemplo, um segundo recipiente), pelo menos, o recipiente de isolamento compreendendo (i) uma entrada de fluido em comunicação fluida com a saída de fluido do primeiro recipiente e configurada de modo que o fluido que entra no segundo recipiente passa através de um espaço livre preenchido com gás de esterilização dentro do segundo recipiente, (ii) uma saída de fluido configurada de modo que o fluido que sai do segundo recipiente seja removido debaixo do espaço livre cheio de gás de esterilização dentro do segundo recipiente, (iii), pelo menos, uma entrada de gás; e (iv), pelo menos, uma saída de gás. Em alguns exemplos, os sistemas aqui revelados compreendem, ainda, um canal de fluido disposto entre o primeiro recipiente e o segundo recipiente.
[0055] Os processos de isolamento aqui revelados utilizam um recipiente (ou seja, um "recipiente de isolamento") para separar o processo estéril do ambiente e correntes de resíduos. Em alguns exemplos, o recipiente de isolamento compreende (i) uma entrada de fluido em comunicação fluida com a saída de fluido de um recipiente de processo estéril e configurada de modo que o fluido que entra no recipiente de isolamento passe através de um espaço livre preenchido com gás de esterilização dentro do recipiente de isolamento, (ii) uma saída de fluido configurada de modo que o fluido que sai do recipiente de isolamento seja removido debaixo do espaço livre cheio de gás de esterilização dentro do recipiente de isolamento, (iii), pelo menos, uma entrada de gás; e (iv), pelo menos, uma saída de gás.
[0056] Como pode ser observado na técnica, o recipiente de isolamento pode ter uma variedade de diferentes volumes. Por exemplo, o recipiente de isolamento pode ter um volume interno de entre cerca de 0,20 L to cerca de 20 L (por exemplo, entre cerca de 0,20 L e cerca de 18 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 16 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 14 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 12 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 10 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 9,0 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 8,0 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 7,0 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 6,0L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 5,0L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 4,0 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 3,0 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 2,0 L, entre cerca de 0,20 L e cerca de 1,0 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 18 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 16 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 14 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 12 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 10 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 9,0 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 8,0 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 7,0 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 6,0L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 5,0L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 4,0 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 3,0 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 2,0 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 1,0 L, entre cerca de 1,0 L to cerca de 20 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 18 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 16 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 14 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 12 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 10 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 9,0 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 8,0 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 7,0 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 6,0L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 5,0L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 4,0 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 3,0 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 2,0 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 1,0 L), ou cerca de 0,20 L, cerca de 0,50 L, cerca de 1,0 L, cerca de 2,0 L, cerca de 3,0 L, cerca de 4,0 L, cerca de 5,0 L, cerca de 6,0 L, cerca de7,0 L, cerca de 8,0 L, cerca de 9,0 L, cerca de 10,0 L, cerca de 12,0 L, cerca de 14,0 L , cerca de 16,0 L, cerca de 18,0 L ou cerca de 20,0 L.
[0057] O recipiente de isolamento é apenas parcialmente e mantém um espaço livre dentro do recipiente. O espaço livre pode incluir agente de esterilização (por exemplo, um gás de esterilização). Em alguns exemplos, o espaço livre preenchido com gás de esterilização contido dentro do recipiente de isolamento ocupa entre cerca de 3% a cerca de 97% do volume interior total do recipiente de isolamento; entre cerca de 5% a cerca de 95% do volume interior total do recipiente de isolamento, por exemplo, entre cerca de 10% a cerca de 90% do volume interior total do recipiente de isolamento; entre cerca de 15% a cerca de 85% do volume interior total do recipiente de isolamento; entre cerca de 20% a cerca de 80% do volume interior total do recipiente de isolamento; entre cerca de 25% a cerca de 75% do volume interior total do recipiente de isolamento; entre cerca de 30% a cerca de 70% do volume interior total do recipiente de isolamento; entre cerca de 35% a cerca de 65% do volume interior total do recipiente de isolamento; entre cerca de 40% a cerca de 60% do volume interior total do recipiente de isolamento; entre cerca de 45% a cerca de 55% do volume interior total do recipiente de isolamento; ou cerca de 5% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 10% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 15% do volume interior total do recipiente de isolamento, cerca de 20% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 25% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 30% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 35% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 40% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 45% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 50% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 55% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 60% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 65% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 75% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 80% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 85% do volume interior total do recipiente de isolamento; cerca de 90% do volume interior total do recipiente de isolamento; ou cerca de 95% do volume interior total do recipiente de isolamento.
[0058] Gases de esterilização exemplares para uso nos sistemas e métodos aqui revelados incluem, por exemplo, gás de ozônio, gás de óxido de etileno, gás de dióxido de nitrogênio e dióxido de hidrogênio vaporizado (por exemplo, um gás contendo ozônio, um gás contendo óxido de etileno, um gás contendo óxido de nitrogênio e um gás contendo dióxido de hidrogênio), ou qualquer mistura apropriada de tais gases. Em alguns exemplos, o gás de esterilização contido dentro do espaço livre do recipiente de isolamento pode ser mantido, por exemplo, a uma temperatura entre cerca de 15°C e cerca de 70°C, cerca de 20°C e cerca de 65°C, cerca de 25°C e cerca de 60°C, cerca de 30°C e cerca de 55°C, cerca de 35°C e cerca de 50°C, ou cerca de 40°C e cerca de 45°C.
[0059] Ozônio oferece muitas vantagens como um gás de esterilização. Ozônio é um agente de esterilização muito eficiente por suas fortes propriedades de oxidação, que são capazes de destruir uma ampla faixa de patógenos, incluindo priões. A alta reatividade dos ozônios significa que o ozônio residual pode ser destruído passando o ozônio sobre um simples catalisador que reverte o ozônio em oxigênio. Também significa que o tempo de ciclo é relativamente curto. Em alguns exemplos, o espaço livre contém ozônio, por exemplo, um gás contendo ozônio tendo uma concentração de ozônio de, pelo menos, cerca de 3000 ppm, por exemplo, pelo menos, cerca de 4000 ppm, pelo menos, cerca de 5000 ppm, pelo menos, cerca de 6000 ppm, pelo menos, cerca de 7000 ppm, pelo menos, cerca de 8000 ppm, pelo menos, cerca de 9000 ppm, pelo menos, cerca de 10,000 ppm, pelo menos, cerca de 15,000 ppm, pelo menos, cerca de 20,000 ppm, pelo menos, cerca de 50,000 ppm, pelo menos, cerca de 100,000 ppm, pelo menos, cerca de 500,000 ppm ou, pelo menos, cerca de 1,000,000 ppm.
[0060] Óxido de etileno tem propriedades microbiocidas e pode matar todos os vírus, bactérias e fungos conhecidos, incluindo esporos bacterianos e é compatível com a maioria dos materiais (por exemplo, recipientes de processo estéril utilizados em processos de fabricação biológica). Em alguns exemplos, o espaço livre contém óxido de etileno, por exemplo, um gás contendo óxido de etileno tendo uma concentração de óxido de etileno de, pelo menos, cerca de 500 ppm, por exemplo, pelo menos, cerca de 850 ppm, pelo menos, cerca de 1000 ppm, pelo menos, cerca de 2000 ppm, pelo menos, cerca de 3000 ppm, pelo menos, cerca de 4000 ppm, pelo menos, cerca de 5000 ppm, pelo menos, cerca de 6,000 ppm, pelo menos, cerca de 7,000 ppm, pelo menos, cerca de 8,000 ppm, pelo menos, cerca de 9,000 ppm, pelo menos, cerca de 10,000 ppm, pelo menos, cerca de 15,000 ppm, pelo menos, cerca de 20,000 ppm, pelo menos, cerca de 50,000 ppm, pelo menos, cerca de 100,000 ppm, pelo menos, cerca de 500,000 ppm ou, pelo menos, cerca de 1,000,000 ppm.
[0061] Gás de dióxido de nitrogênio (NO2) é efetivo como um esterilizante contra uma ampla faixa de microorganismos, incluindo bactérias, vírus e esporos comuns. Em alguns exemplos, o espaço livre contém dióxido de nitrogênio, por exemplo, um gás contendo dióxido de nitrogênio tendo uma concentração de óxido de etileno de, pelo menos, cerca de 500 ppm, pelo menos, cerca de 850 ppm, pelo menos, cerca de 1000 ppm, pelo menos, cerca de 2000 ppm, pelo menos, cerca de 3000 ppm, pelo menos, cerca de 4000 ppm, pelo menos, cerca de 5000 ppm, pelo menos, cerca de 6,000 ppm, pelo menos, cerca de 7,000 ppm, pelo menos, cerca de 8,000 ppm, pelo menos, cerca de 9,000 ppm, pelo menos, cerca de 10,000 ppm, pelo menos, cerca de 15,000 ppm, pelo menos, cerca de 20,000 ppm, pelo menos, cerca de 50,000 ppm, pelo menos, cerca de 100,000 ppm, pelo menos, cerca de 500,000 ppm ou, pelo menos, cerca de 1,000,000 ppm.
[0062] Peróxido de hidrogênio (H2O2) tem boas propriedades esterilizantes e pode ser decomposto em água e oxigênio. Em alguns exemplos, o espaço livre contém peróxido de hidrogênio, por exemplo, um peróxido de hidrogênio contendo gás tendo uma concenntração de óxido de etileno de, pelo menos, cerca de 5 ppm, pelo menos, cerca de 5 ppm, pelo menos, cerca de 10 ppm, pelo menos, cerca de 50 ppm, pelo menos, cerca de 100 ppm, pelo menos, cerca de 250 ppm, pelo menos, cerca de 500 ppm, pelo menos, cerca de 850 ppm, pelo menos, cerca de 1000 ppm, pelo menos, cerca de 2000 ppm, pelo menos, cerca de 3000 ppm, pelo menos, cerca de 4000 ppm, pelo menos, cerca de 5000 ppm, pelo menos, cerca de 6,000 ppm, pelo menos, cerca de 7,000 ppm, pelo menos, cerca de 8,000 ppm, pelo menos, cerca de 9,000 ppm, pelo menos, cerca de 10,000 ppm, pelo menos, cerca de 15,000 ppm, pelo menos, cerca de 20,000 ppm, pelo menos, cerca de 50,000 ppm, pelo menos, cerca de 100,000 ppm, pelo menos, cerca de 500,000 ppm ou, pelo menos, cerca de 1,000,000 ppm.
[0063] O recipiente de isolamento pode incluir, ainda, um componente para monitorar a concentração do agente de esterilização (por exemplo, um gás de esterilização) dentro do espaço livre do recipiente para monitorar a atmosfera de esterilização. Por exemplo, um recipiente de isolamento pode incluir um sensor para monitorar a concentração do gás de esterilização dentro do espaço livre, ou um sensor (por exemplo, uma sonda de gás dissolvido) para monitorar a concentração de gás dissolvido do líquido contido em recipiente de isolamento.
[0064] Em alguns exemplos, o espaço preenchido com líquido dentro do recipiente de isolamento representa entre cerca de 3% a cerca de 97% do volume total do recipiente de isolamento; entre cerca de 5% a cerca de 95% do volume total do recipiente de isolamento; entre cerca de 10% a cerca de 90% do volume total do recipiente de isolamento; entre cerca de 15% a cerca de 85% do volume total do recipiente de isolamento; entre cerca de 20% a cerca de 80% do volume total do recipiente de isolamento; entre cerca de 25% a cerca de 75% do volume total do recipiente de isolamento; entre cerca de 30% a cerca de 70% do volume total do recipiente de isolamento; entre cerca de 35% a cerca de 65% do volume total do recipiente de isolamento; entre cerca de 40% a cerca de 60% do volume total do recipiente de isolamento; entre cerca de 45% a cerca de 55% do volume total do recipiente de isolamento; ou cerca de 5% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 10% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 15% do volume total do recipiente de isolamento, cerca de 20% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 25% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 30% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 35% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 40% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 45% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 50% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 55% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 60% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 65% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 75% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 80% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 85% do volume total do recipiente de isolamento; cerca de 90% do volume total do recipiente de isolamento; ou cerca de 95% do volume total do recipiente de isolamento.
[0065] Um recipiente de isolamento pode incluir, pelo menos, uma entrada de gás para introdução de um gás de esterilização ao espaço livre do recipiente de isolamento. Como pode ser observado na técnica, há muitas formas que um gás pode ser introduzido ao espaço livre de um recipiente. Por exemplo, o gás pode ser pulverizado no recipiente ou introduzido diretamente ao espaço livre do recipiente. Assim, pelo menos, uma entrada de gás pode ser conectada a um ou mais elementos de pulverização de um gás que permitem que o gás seja emitido ao recipiente de isolamento. A entrada de gás pode estar em comunicação gasosa através de um canal com um sistema para gerar ou entregar um gás de esterilização, ou para gerar e entregar um gás de esterilização (por exemplo, ozônio, óxido de etileno, dióxido de nitrogênio, ou peróxido de hidrogênio vaporizado). Por exemplo, a entrada de gás pode estar em comunicação gasosa com um sistema para geração de ozônio, como é bem conhecido na técnica.
[0066] O recipiente de isolamento pode incluir, pelo menos, uma saída de gás configurada para contínua ou periodicamente ventilar o gás do espaço livre do recipiente de isolamento. Como pode ser observado na técnica, a saída de gás pode ser configurada para automaticamente ventilar gás, se a pressão do gás no espaço livre for excessiva. A saída de gás pode estar em comunicação gasosa com uma unidade configurada para conter, destruir ou atenuar o gás de esterilização. Por exemplo, a saída de gás pode estar em comunicação gasosa com uma unidade de destruição de ozônio. As unidades de destruição do ozônio são conhecidas pela técnica e podem ser carbono catalítico, térmico, termocatalítico ou ativado. As unidades catalíticas podem utilizar qualquer dióxido de magnésio ou alumínio revestido com paládio e destruir o ozônio em temperaturas ao redor de 50 °C. As unidades destrutivas térmicas tipicamente operam em temperaturas ao redor de 120 °C.
[0067] Em alguns exemplos, o recipiente de isolamento descrito aqui compreende, pelo menos, uma entrada de fluido em comunicação fluida com, pelo menos, uma saída de fluido de um recipiente de processo estéril e configurada de modo que o fluido que entra no recipiente de isolamento passe através de um espaço livre preenchido com gás de esterilização dentro do recipiente de isolamento. Em alguns aspectos, pelo menos, uma entrada de fluido do recipiente de isolamento está em comunicação fluida com, pelo menos, a saída de fluido de um recipiente de processo estéril através de um canal de fluido.
[0068] Em alguns exemplos, o recipiente de isolamento descrito aqui compreende, pelo menos, uma saída de fluido. Para algumas configurações do sistema exemplar, pelo menos, uma saída de fluido do recipiente de isolamento está em comunicação fluida com um aparelho para purificação e polimento de uma proteína recombinante. Assim, em alguns aspectos, os métodos aqui revelados compreendem fluído de um volume de líquido do recipiente de isolamento (por exemplo, o segundo recipiente) em um aparelho para purificação e polimento de uma proteína recombinante.
[0069] O termo "purificação" significa uma etapa realizada para isolar uma proteína recombinante (por exemplo, a proteína terapêutica recombinante) de uma ou mais outras impurezas (por exemplo, impurezas a granel) ou componentes presentes em um fluido contendo uma proteína recombinante (por exemplo, proteínas do meio de cultura líquido ou um ou mais outros componentes (por exemplo, DNA, RNA, outras proteínas, endotoxinas, vírus, etc.) presentes em ou secretadas de uma célula mamífera). Por exemplo, a purificação pode ser realizada durante ou após uma etapa de captura inicial. A purificação pode ser realizada utilizando qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, utilizando uma resina, membrana ou qualquer outro suporte sólido que liga uma proteína recombinante ou contaminantes (por exemplo, através do uso de cromatografia por afinidade, cromatografia por interação hidrofóbica, cromatografia por troca de ânion ou cátion ou cromatografia por peneira molecular). Uma proteína recombinante pode ser purificada de um fluido contendo a proteína recombinante utilizando, pelo menos, uma coluna de cromatografia e/ou membrana cromatográfica (por exemplo, qualquer uma das colunas de cromatografias ou membranas cromatográficas descritas aqui).
[0070] O termo "polimento" é um termo da técnica e significa uma etapa realizada para remover traço remanescente ou pequenas quantidades de contaminantes ou impurezas de um fluido contendo uma proteína terapêutica recombinante que está perto de uma pureza desejada final. Por exemplo, o polimento pode ser realizado passando um fluido contendo a proteína terapêutica recombinante através de uma coluna cromatográfica ou absorvedores de membrana que seletivamente liga a qualquer entre a proteína terapêutica recombinante alo ou pequenas quantidades de contaminantes ou impurezas presentes em um fluido contendo uma proteína terapêutica recombinante. Em tal exemplo, o eluado/filtrado da(s) coluna(s) cromatográfica(s) ou absorvedor(es) de membrana contêm a proteína terapêutica recombinante.
[0071] Por exemplo, a revelação fornece métodos compreendendo fluído de um volume de líquido compreendendo uma proteína recombinante do recipiente de isolamento (por exemplo, o segundo recipiente) em um primeiro sistema de cromatografia de colunas múltiplas (MCCS1), capturando a dita proteína terapêutica recombinante no meio de cultura líquido utilizando o MCCS1, em que o eluado do MCCS1 contendo a proteína terapêutica recombinante é continuamente inserido em um segundo sistema de cromatografia de colunas múltiplas (MCCS2); e purificação e polimento da proteína terapêutica recombinante utilizando o MCCS2, em que o eluado do MCCS2 é uma proteína terapêutica recombinante; e em que o processo é integrado e executa continuamente do dito primeiro recipiente ao eluado do MCCS2 que é a proteína terapêutica recombinante.
[0072] O termo "sistema de cromatografia de colunas múltiplas" ou "MCCS" significa um sistema de um total de duas ou mais coluna de cromatografias interconectadas ou de comutação e/ou membranas cromatográficas. Um exemplo não limitativo de um sistema de cromatografia de colunas múltiplas é um sistema de cromatografia de contra corrente periódica (PCC) contendo um total de duas ou mais colunas de cromatografias interconectadas ou de comutação e/ou membranas cromatográficas. Exemplos adicionais dos sistemas de cromatografia de colunas múltiplas são descritos aqui e são conhecidos na técnica.
[0073] O termo "captura" significa uma etapa realizada para parcialmente purificar ou isolar (por exemplo, pelo menos ou cerca de 5%, por exemplo, pelo menos ou cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ou, pelo menos ou cerca de 95% puro em peso), concentrar e estabilizar uma proteína recombinante (por exemplo, uma proteína terapêutica recombinante) de um ou mais outros componentes presentes em um meio de cultura líquido ou um meio de cultura líquido diluído (por exemplo, proteínas do meio de cultura ou um ou mais outros componentes (por exemplo, DNA, RNA ou outras proteínas) presentes em ou secretadas de uma célula mamífera). Tipicamente, a captura é realizada utilizando uma resina que liga uma proteína recombinante (por exemplo, através do uso de cromatografia por afinidade). Métodos não limitativos para capturar uma proteína recombinante de um meio de cultura líquido ou meio de cultura líquido diluído são descritos aqui e outros são conhecidos na técnica. Uma proteína recombinante pode ser capturada de um meio de cultura líquido utilizando, pelo menos, uma coluna de cromatografia e/ou membrana cromatográfica (por exemplo, qualquer uma das colunas de cromatografia e/ou membranas cromatográficas descritas aqui).
[0074] O termo "eluado/filtrado" é um termo da técnica e significa um fluido que é emitido de uma coluna de cromatografia ou membrana cromatográfica que contém uma quantidade detectável de uma proteína recombinante (por exemplo, proteína terapêutica recombinante).
[0075] O termo "filtragem" significa a remoção de, pelo menos, parte de (por exemplo, pelo menos, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) contaminantes biológicos indesejados (por exemplo, uma célula mamífera, bactérias, células de levedura, vírus ou microbactérias) e/ou matéria particulada (por exemplo, proteínas precipitadas) de um líquido (por exemplo, um meio de cultura líquido ou fluido presente em qualquer um dos sistemas ou processos descritos aqui).
[0076] O termo "proteína secretada" ou "proteína secretada recombinante" significa uma proteína (por exemplo, uma proteína recombinante) que originalmente conteve, pelo menos, uma sequência do sinal de secreção quando movida dentro de uma célula mamífera e através, pelo menos, parcialmente, de clivagem enzimática da sequência do sinal de secreção na célula mamífera, é secretada, pelo menos, parcialmente no espaço extracelular (por exemplo, um meio de cultura líquido). Profissionais qualificados observarão que uma proteína "secretada" não precisa dissociar completamente da célula para ser considerada uma proteína secretada
[0077] Para algumas configurações do sistema exemplar, pelo menos, uma saída de fluido saída de fluido do recipiente de isolamento está em comunicação fluida com um receptáculo para aceitar e/ou para escoamento do material residual (por exemplo, um recipiente, uma pia ou uma unidade para escoamento de material fluido de processo biológico conhecido aos técnicos no assunto).
[0078] Os processos de isolamento e os sistemas permitem que as correntes de fluido sejam isoladas de um recipiente de um sistema esterilizado (por exemplo, um recipiente de processo estéril) que contém um processo estéril. Em alguns exemplos, o recipiente de processo estéril contém um processo estéril e compreende, pelo menos, uma saída de fluido para remover o fluido do recipiente. Para os processos e os sistemas descritos aqui, pelo menos, uma saída de fluido está em comunicação fluida com, pelo menos, uma entrada de fluido de um recipiente de isolamento, em que a entrada de fluido do recipiente de isolamento é configurada de modo que o fluido que entra no recipiente de isolamento passe através de um espaço livre preenchido com gás de esterilização dentro do recipiente de isolamento.
[0079] Como pode ser observado na técnica, o recipiente de processo estéril pode ter uma variedade de volumes diferentes. Por exemplo, o recipiente de processo estéril na etapa pode ter um volume interno entre cerca de 0,50 L a cerca de 200 L (por exemplo, entre cerca de 0,50 L e cerca de 180 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 160 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 140 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 120 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 100 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 90 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 80 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 70 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 60 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 50 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 40 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 30 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 20 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 10 L, entre cerca de 0,50 L e cerca de 5,0 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 200 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 180 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 160 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 140 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 120 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 100 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 90 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 80 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 70 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 60 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 50 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 40 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 30 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 20 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 10 L, entre cerca de 1,0 L e cerca de 5,0 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 200 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 180 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 160 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 140 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 120 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 100 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 90 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 80 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 70 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 60 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 50 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 40 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 30 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 20 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 10 L, entre cerca de 1.5 L e cerca de 5,0 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 200 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 180 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 160 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 140 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 120 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 100 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 90 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 80 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 70 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 60 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 50 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 40 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 30 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 20 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 10 L, entre cerca de 2,0 L e cerca de 5,0 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 200 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 180 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 160 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 140 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 120 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 100 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 90 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 80 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 70 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 60 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 50 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 50 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 40 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 30 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 20 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 10 L, entre cerca de 2.5 L e cerca de 5,0 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 200 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 180 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 160 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 140 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 120 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 100 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 90 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 80 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 70 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 60 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 50 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 40 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 30 L, entre cerca de 5,0 L e cerca de 20 L ou entre cerca de 5,0 L e cerca de 10 L).
[0080] Em alguns exemplos, o recipiente que contém o processo estéril é um componente de um sistema de fabricação de produto biológico. Componentes de sistemas de fabricação de produto biológico contemplados aqui, incluem, por exemplo, um frasco, um canal de fluido, um biorreator, um ou mais componentes de sistemas de cromatografia (por exemplo, uma coluna de cromatografia), um ou mais componentes de sistema de microfiltração ou um ou mais componentes de um sistema de ultrafiltração/diafiltração.
[0081] Em algumas modalidades, o biorreator é um biorreator de perfusão, um biorreator de processo descontínuo alimentado ou um biorreator de produção. O biorreator de perfusão pode ser qualquer um dos reatores biológicos de perfusão exemplares descritos aqui ou conhecidos na técnica. Por exemplo, um biorreator de perfusão pode ser feito em aço inoxidável ou plástico (por exemplo, uma sacola de plástico estéril). A superfície interior de um biorreator de perfusão pode ter, pelo menos, um revestimento (por exemplo, pelo menos, um revestimento de gelatina, colágeno, poli-L-ornitina, poliestireno e laminina) e como é conhecido na técnica, uma ou mais portas para a pulverização de O2, CO2 e N2 ao meio de cultura líquido e um mecanismo de agito para agitar o meio de cultura líquido. O biorreator de perfusão pode também ser equipado com um dispositivo mecânico que é capaz de remover um volume de fluido (por exemplo, meio de cultura líquido) do biorreator e opcionalmente, um filtro dentro o dispositivo mecânico que remove as células do fluido durante o processo de transferência de fluido fora do biorreator (por exemplo, um fluxo tangencial alternado (ATF), um sistema de filtração de fluxo tangencial (TFF) ou um sistema de filtragem descrito no Pedido de Patente Provisório Norte-Americano No. 61/878.502). O biorreator pode também ser equipado com uma ou mais bombas e um ou mais reservatórios para segurar o fluido removido.
[0082] O volume do líquido pode ser removido, por exemplo, utilizando um sistema mecânico e/ou por filtração ou fluxo de gravidade do volume através de uma membrana estéril com um corte do peso molecular que exclui as células mamíferas presentes no volume.
[0083] Como pode ser observado na técnica, o recipiente que contém o processo estéril pode ser qualquer aparelho utilizado na técnica para a finalidade de cultura de células mamíferas (por exemplo, um frasco (por exemplo, um frasco de giro), um tubo de rolagem ou um biorreator). Por exemplo, o recipiente que contém o processo estéril pode ser qualquer aparelho utilizado na técnica para a finalidade de cultura de células mamíferas recombinantes. O recipiente pode incluir um meio interno para agitação (por exemplo, um impulsor) ou o recipiente pode ser agitado externamente (por exemplo, através do uso de uma plataforma giratória e/ou de inclinação). O recipiente pode ser feito em aço inoxidável ou plástico (por exemplo, uma sacola de plástico estéril). Em algumas modalidades, o recipiente pode ser um biorreator descartável (por exemplo, um biorreator descartável MilliporeTM Mobius® Célulaready 3L, biorreator descartável Pierre Guerin ATM1 NucleoTM 20 L, um biorreator descartável Sartorius Cultibag STRTM 50 L, um biorreator descartável Sartorius Cultibag RMTM 20 L, Sartorius Cultibag OrbitalTM 50 L, GE Wave Biorreator 2/10 Sistema 5 L, biorreator GE Wave 20/50 Sistema 25 L, biorreator GE Wave 200 Sistema 200 L ou biorreator GE Wave 500/1000 Sistema 500 L). A superfície interior do recipiente pode ter, pelo menos, um revestimento (por exemplo, pelo menos, um revestimento de gelatina, colágeno, poli- L-ornitina, poliestireno e laminina) e como é conhecido na técnica, uma ou mais portas para a pulverização de O2, CO2 e N2 ao primeiro meio de cultura líquido. O recipiente pode ser equipado com uma ou mais sensor sonda(s). Quando o recipiente é composto por material plástico não rígido (por exemplo, uma sacola de plástico estéril), o recipiente pode ser conectado a um suporte exterior que circunda e suporta o recipiente.
[0084] Uma célula mamífera recombinante pode ser uma célula de humano, rato, hamster ou macaco. Por exemplo, uma célula mamífera recombinante pode ser uma linha celular, por exemplo, células de ovário de hamster chinês (CHO) (por exemplo, células CHO DG44, células CHO-K1s, células clonais C02.31, células clonais A14.13, células clonais C02.57 e células clonais F05.43), Sp2,0, células mieloma (por exemplo, NS/0), células B, células hibridoma, células T, células de rim embriônico humano (HEK) (por exemplo, HEK 293E e HEK 293F), células epiteliais de rim de macaco-verde africano (Vero) ou células epiteliais de rim Madin-Darby Canine (Cocker Spaniel) (MDCK).
[0085] Um ácido nucleico que codifica uma proteína recombinante pode ser introduzido em uma célula mamífera para produzir uma célula mamífera recombinante utilizando uma ampla variedade de métodos conhecidos na biológica molecular e genética molecular. Exemplos não limitativos incluem transfecção (por exemplo, lipofecção), transdução (por exemplo, infecção por lentivírus, adenovírus ou retrovírus) e electroporação. Em alguns casos, o ácido nucleico que codifica a proteína recombinante não está integrado de forma estável em células cromadas da célula de mamífero recombinante (transfecção transitória), enquanto que em outras células de mamífero recombinantes o ácido nucleico é integrado. De modo alternativo ou adicional, o ácido nucleico que codifica uma proteína recombinante pode estar presente em um cromossomo plasmideo e/ou mamífero artificial (por exemplo, um cromossomo artificial humano). De modo alternativo ou adicional, o ácido nucleico pode ser introduzido na célula mamífera utilizando um vetor viral (por exemplo, um lentivírus, retrovírus ou vetor adenovírus). O ácido nucleico pode ser ligado operativamente a uma sequência promotora (por exemplo, um promotor forte, como um promotor de β- actina e um promotor CMV ou um promotor indutível). Um vetor incluindo o ácido nucleico pode, se desejado, incluir também um marcador selecionável (por exemplo, um gene que confere resistência à neomicina, puromicina ou puromicina).
[0086] O meio de cultura líquido (meio de cultura) é conhecido na técnica. Um meio de cultura líquido pode ser complementado com um soro mamífero (por exemplo, soro de vitelo fetal e soro bovino), e/ou um hormônio de crescimento ou fator de crescimento (por exemplo, insulina, transferrina e fator de crescimento epidérmico). Qualquer meio de cultura líquido aqui pode ser selecionado do grupo de componente derivado de animal livre meio de cultura líquido, meio de cultura líquido contendo soro, meio de cultura líquido livre de soro, meio de cultura líquido quimicamente definido e meio de cultura líquido livre de proteína. Exemplos não limitativos de meio de cultura líquido quimicamente definido, componente derivado de animal livre de meio de cultura líquido, meio de cultura líquido livre de soro e meio de cultura líquido contendo soro are comercialmente disponíveis.
[0087] Um meio de cultura líquido tipicamente inclui uma fonte de energia (por exemplo, um carboidrato, como glicose), aminoácidos essenciais (por exemplo, o conjunto básico de vinte aminoácidos mais cisteína), vitaminas e outros compostos orgânicos requeridos a baixas concentrações, Ácidos graxos e/ou elementos de vestígios. O meio de cultura líquido (por exemplo, um primeiro e/ou segundo meio de cultura líquido) pode, se desejado, ser complementado com, por exemplo, um hormônio mamífero ou fator de crescimento (por exemplo, fator de crescimento de insulina, transferrina ou epidérmico), sais e tampões (por exemplo, cálcio, magnésio e sais de fosfato), nucleosídeos e bases (por exemplo, adenosina, timidina e hipoxantina), proteína e hidrolisados de tecido, e/ou qualquer combinação destes aditivos.
[0088] Uma ampla variedade de diferentes meios de cultura líquidos que pode ser utilizada para cultivar células (por exemplo, células mamíferas) em qualquer etapa de qualquer um dos métodos descritos aqui é conhecida na técnica. Componentes de meio que também podem ser úteis nos presentes processos incluem, mas não são limitados a, hidrolisados quimicamente definidos (CD, chemically-defined), por exemplo, peptona CD, polipeptídeos CD (dois ou mais aminoácidos) e fatores de crescimentos CD. Exemplos adicionais de meio de cultura do tecido líquido e componentes do meio são conhecidos na técnica.
[0089] O meio de cultura líquido obtido de uma cultura da célula mamífera recombinante pode ser filtrado ou clarificado para obter um meio de cultura líquido que é substancialmente livre de células e/ou vírus. Métodos para filtragem ou clareamento de um meio de cultura líquido para remover células são conhecidos na técnica (por exemplo, filtração de 0,2-μm, filtração utilizando um sistema de Fluxo tangencial alternado (ATFTM), um sistema de filtração de fluxo tangencial (TFF) ou qualquer um dos sistemas descritos no Pedido de Patente Provisório Norte-Americano No. 61/878.502). As células recombinantes também podem ser removidas do meio de cultura líquido utilizando centrifugação e remoção do sobrenadante que é o meio de cultura líquido que é substancialmente livre de células ou permitindo que as células estabeleçam à base gravitacional de um recipiente (por exemplo, recipiente) contendo o meio de cultura líquido e a remoção do meio de cultura líquido (o meio de cultura líquido que é substancialmente livre de células) que está distante das células mamíferas recombinantes estabelecidas. Em algumas modalidades, um ou mais (por exemplo, dois, três ou todos) do primeiro meio de cultura, do segundo meio de cultura, do terceiro meio de cultura e do quarto meio de cultura são idênticos.
[0090] O meio de cultura líquido utilizado em qualquer uma das etapas, dos métodos descritos aqui pode ser qualquer um dos tipos de meio de cultura líquido descrito aqui ou conhecido na técnica. Em qualquer um dos métodos exemplares para isolamento de uma proteína recombinante descrita aqui, um meio de cultura líquido obtido de uma produção de cultura da célula pode ser diluído por adição de um segundo fluido (por exemplo, um tampão).
[0091] O meio de cultura líquido contendo uma proteína recombinante (por exemplo, uma proteína terapêutica recombinante) que é substancialmente livre de células pode ser armazenado (por exemplo, a uma temperatura abaixo de cerca de 15°C (por exemplo, abaixo cerca de 10°C, abaixo cerca de 4°C, abaixo cerca de 0°C, abaixo cerca de -20°C, abaixo cerca de -50°C, abaixo cerca de -70C° ou abaixo cerca de -80°C) por, pelo menos, 1 dia (por exemplo, pelo menos, cerca de 2 dias, pelo menos, cerca de 5 dias, pelo menos, cerca de 10 dias, pelo menos, cerca de 15 dias, pelo menos, cerca de 20 dias, ou, pelo menos, cerca de 30 dias) antes de isolar a proteína recombinante (por exemplo, antes de inserir o meio de cultura líquido ao primeiro MCCS (por exemplo, primeiro PCCS)). De modo alternativo, em alguns exemplos o meio de cultura líquido contendo uma proteína recombinante que é substancialmente livre de células é inserido a um sistema utilizado para isolar a proteína recombinante.
[0092] Uma proteína recombinante pode ser uma proteína terapêutica recombinante. Exemplos não limitativos de proteínas terapêuticas recombinantes que podem ser produzidas pelos métodos fornecidos aqui incluem imunoglobulinas (incluindo imunoglobulinas de cadeia leve e pesada, anticorpos ou fragmento de anticorpos (por exemplo, qualquer fragmento de anticorpos descrito aqui), enzimas (por exemplo, uma galactosidase (por exemplo, uma alfa-galactosidase), Myozyme® ou Cerezyme®), proteínas (por exemplo, eritropoetina humana, fator de necrose humano (TNF) ou um interferão alfa ou beta) ou proteínas imunogênicas ou antigênicas ou fragmento de proteínas (por exemplo, proteínas para uso em uma vacina). A proteína terapêutica recombinante pode ser um polipeptídeo de ligação por antígeno projetado que contém, pelo menos, uma estrutura multifuncional da proteína recombinante (veja, por exemplo, as proteínas de ligação por antígeno projetadas descritas em Gebauer et al., Current Opin. Chem. Biol. 13:245-255, 2009; e Publicação do Pedido de Patente Norte-Americano No. 2012/0164066 (aqui incorporado por referência em sua totalidade)). Exemplos não limitativos de proteína terapêutica recombinantes que são anticorpos incluem: panitumumabe, omalizumabe, abagovomabe, abciximabe, actoxumabe, adalimumabe, adecatumumabe, afelimomabe, afutuzumabe, alacizumabe, alacizumabe, alemtuzumabe, alirocumabe, altumomabe, amatuximabe, amatuximabe, anatumomabe, anrukinzumabe, apolizumabe, arcitumomabe, atinumabe, tocilizumabe, basilizimabe, bectumomabe, belimumabe, bevacizumabe, besilesomabe, bezlotoxumabe, biciromabe, canakinumabe, certolizumabe, cetuximabe, cixutumumabe, daclizumabe, denosumabe, densumabe, eculizumabe, edrecolomabe, efalizumabe, efungumabe, epratuzumabe, ertumaxomabe, etaracizumabe, figitumumabe, golimumabe, ibritumomab tiuxetan, igovomabe, imgatuzumabe, infliximabe, inolimomabe, inotuzumabe, labetuzumabe, lebrikizumabe, moxetumomabe, natalizumabe, obinutuzumabe, oregovomabe, palivizumabe, panitumumabe, pertuzumabe, ranibizumabe, rituximabe, tocilizumabe, tositumomabe, tralokinumabe, tucotuzumabe, trastuzumabe, veltuzumabe, zalutumumabe e zatuximabe. Exemplos adicionais de anticorpos terapêuticos recombinantes que podem ser produzidos pelos métodos descritos aqui são conhecidos na técnica. Exemplos não limitativos adicionais de proteínas terapêuticas recombinantes que podem ser produzidas pelos presentes métodos incluem: alglucosidase alfa, laronidase, abatacept, galsulfase, lutropina alfa, fator anti-hemofílico, agalsidase beta, interferon beta-1a, darbepoetina alfa, tenecteplase, etanercept, fator de coagulação IX, hormônio folículo estimulante, interferão beta-1a, imiglucerase, dornase alfa, epoetina alfa, análogos de insulina ou insulina, mecasermin, fator VIII VIIa, anti-trombina III, proteína C, albumina humana, eritropoietina, fator estimulador de colônias de granulócitos, factor estimulador de colónias de macrófagos de granulócitos, interleucina-11, laronidase, idursufase, galsulfase, inibidor de α-1-proteinase, lactase, adenosina desaminase, plasminogénio tecidular ativador, tirotropina alfa (por exemplo, Thyrogen®) e alteplase. Exemplos adicionais de proteínas recombinantes que podem ser produzidas pelos presentes métodos incluem α-glucosidase ácida, alglucosidase alfa (por exemplo, Myozyme® e Lumizyme®), α-L-iduronidase (por exemplo, Aldurazyme®), iduronato sulfatase, heparana N-sulfatase, galactose-6- sulfatase, β-galactosidase ácida, β-glucoronidase, N-acetilglucosamina- 1-fosfotransferase, α-N-acetilgalactosaminidase, lípase ácida, ceramidase ácida lisossomal, esfingomielinase ácida, β-glucosidase (por exemplo, Cerezyme® e Ceredase®), galactosilceramidase, α- galactosidase-A (por exemplo, Fabrazyme®), β-galactosidase ácida, β- galactosidase, neuraminidase, hexosaminidase A e hexosaminidase B.
[0093] Uma proteína recombinante solúvel secretada pode ser recuperada do meio de cultura líquido por remoção ou, caso contrário, fisicamente separação do meio de cultura líquido das células (por exemplo, células mamíferas). Uma variedade de diferentes métodos para remover o meio de cultura líquido de células (por exemplo, células mamíferas) é conhecida na técnica, incluindo, por exemplo, centrifugação, filtração, pipetagem e/ou aspiração. A proteína secretada terapêutica recombinante pode, então, ser recuperada e isolada do meio de cultura líquido utilizando uma variedade de técnicas bioquímicas incluindo vários tipos de cromatografia (por exemplo, cromatografia por afinidade, cromatografia por peneira molecular, cromatografia de troca de cátion, cromatografia por interação hidrofóbica ou cromatografia de troca de ânion) e/ou filtração (por exemplo, filtração de corte de peso molecular).
[0094] O fluido pode ser removido do recipiente de processo estéril por remoção contínua ou periódica. Em alguns exemplos, o fluido removido do recipiente de processo estéril compreende uma proteína recombinante. Em alguns exemplos, o fluido removido do recipiente de processo estéril compreende um meio de cultura. Em alguns exemplos, o fluido removido do recipiente de processo estéril não compreende uma proteína recombinante.
[0095] A invenção é ainda descrita no seguinte exemplo, que não limita o escopo da invenção descritos nas reivindicações.
[0096] A figura 2 descreve um exemplo do sistema para isolamento de correntes de processo estéril de ambientes não estéreis de acordo com a presente invenção. O sistema pode ser qualquer processo estéril, incluindo, por exemplo, um componente de uma corrente do processo de fabricação biológica. Conforme demonstrado na figura 2, o sistema compreende uma recipiente de processo estéril (110) (por exemplo, um primeiro recipiente) compreendendo uma saída de fluido (130). Para uma corrente do processo de fabricação biológica, o primeiro recipiente pode ser, por exemplo, um canal de fluido para fluído de meio líquido, um biorreator (por exemplo, qualquer um dos reatores biológicos exemplares descritos aqui ou conhecidos na técnica), um ou mais componentes de sistemas de cromatografia (por exemplo, uma coluna de cromatografia), um ou mais componentes de sistema de microfiltração, um ou mais componentes de um sistema de ultrafiltração/diafiltração. O sistema descrito na figura 2 compreende, ainda, um recipiente de isolamento (120) (por exemplo, um segundo recipiente) compreendendo uma entrada de fluido (140) em comunicação fluida através de um canal de fluido (210) com a saída de fluido (130) do primeiro recipiente (110) e configurada de modo que o fluido que entra no segundo recipiente passe através de um espaço livre preenchido com gás de esterilização (150) dentro do segundo recipiente (120), uma saída de fluido (170) configurada de modo que o fluido que sai do segundo recipiente seja removido debaixo do espaço livre cheio de gás de esterilização (150) dentro do segundo recipiente (120). O segundo recipiente inclui, pelo menos, uma entrada de gás (180) para fornecer um gás de esterilização através de um gás canal (220) para preencher o espaço livre do segundo recipiente. O segundo recipiente também inclui, pelo menos, uma saída de gás (160) configurada para contínua ou periodicamente ventilar p gás do isolamento.
[0097] A figura 1 fornece uma modalidade exemplar para isolamento de correntes de processo estéril de ambientes não estéreis de acordo com a presente invenção. Para o sistema descrito na figura 1, correntes de resíduos de um recipiente de processo estéril (por exemplo, um primeiro recipiente, não mostrado) estão em comunicação fluida com um recipiente de isolamento (por exemplo, um segundo recipiente), o recipiente de isolamento configurada de modo que fluido entra no topo do segundo recipiente e que passa através de um espaço livre preenchido com gás de esterilização dentro do segundo recipiente. O segundo recipiente ainda compreendendo uma saída de fluido configurada de modo que o fluido que sai do segundo recipiente seja removido debaixo do espaço livre cheio de gás de esterilização (ou seja, abaixo da porção preenchida do fluido do segundo recipiente) dentro do segundo recipiente. A figura 2 ainda demonstra um sistema de bomba compreendendo uma bomba configurada para remover um volume de fluido do segundo saída do recipiente e flui o volume em um receptáculo para escoamento de uma corrente de resíduos biológicos. O segundo recipiente inclui, pelo menos, uma entrada de gás em comunicação gasosa com sistema para gerar ou entregar um gás de esterilização ou para gerar e entregar um gás de esterilização (por exemplo, um sistema gerador de ozônio) para preencher o espaço livre do segundo recipiente. De acordo com esta modalidade, o gás de esterilização é pulverizado no segundo recipiente. O segundo recipiente também inclui, pelo menos, uma saída de gás configurada para contínua ou periodicamente ventilar o gás do isolamento.
[0098] Deve entender-se que, embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada respectiva, a descrição anterior pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definida pelo escopo das reivindicações anexas. Outras vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações seguintes.
Claims (17)
1. Método de inibir a contaminação de um sistema esterilizado, o método caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer um sistema compreendendo um primeiro recipiente e um segundo recipiente, em que o primeiro recipiente compreende um líquido e o segundo recipiente contém um volume de um gás de esterilização; e fluir um primeiro volume do líquido para fora do primeiro recipiente e para dentro do segundo recipiente através do volume do gás de esterilização disposto dentro de um espaço livre do recipiente.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo recipiente compreende ainda: (i) uma entrada de fluido configurada de modo que o primeiro volume do líquido que entra no segundo recipiente passa através do espaço livre; (ii) uma saída de fluido configurada de modo que o líquido que sai do segundo recipiente seja fluido debaixo do espaço livre cheio de gás de esterilização; (iii) uma entrada de gás; e (iv) uma saída de gás; em que a entrada de fluido está em comunicação fluida com o primeiro recipiente.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o primeiro recipiente compreende uma saída de fluido em comunicação fluida com a entrada de fluido do segundo recipiente.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que durante o método, o segundo recipiente é parcialmente preenchido com um líquido.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gás de esterilização é lavado no segundo recipiente ou introduzido diretamente no espaço livre do segundo recipiente.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro recipiente é um recipiente esterilizado.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema esterilizado é um sistema de fabricação de produto biológico ou um sistema de fabricação de produto farmacêutico.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro recipiente é um reator biológico, um sistema de cromatografia, um sistema de microfiltração (MF), ou um sistema de ultrafiltração/diafiltração (UF/DF).
9. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o primeiro volume do líquido é desprovido de uma proteína terapêutica recombinante.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o líquido no primeiro recipiente compreende uma proteína terapêutica recombinante.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a proteína terapêutica recombinante é secretada a partir de uma célula.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: (i) fluir um segundo volume de líquido compreendendo a proteína terapêutica recombinante do segundo recipiente em um primeiro sistema de cromatografia de colunas múltiplas (MCCS1); (ii) capturar a proteína terapêutica recombinante no meio de cultura líquido utilizando o MCCS1, em que o eluado do MCCS1 contendo a proteína terapêutica recombinante é continuamente inserido em um segundo sistema de cromatografia de colunas múltiplas (MCCS2); e (iii) purificar e polir a proteína terapêutica recombinante utilizando o MCCS2, em que o eluado do MCCS2 compreende a proteína terapêutica recombinante; em que o método é integrado e executa continuamente do primeiro recipiente ao eluado do MCCS2 que contém a proteína terapêutica recombinante.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o fluxo de um segundo volume de líquido compreendendo a proteína terapêutica recombinante do segundo recipiente em um aparelho para purificação e polimento da proteína terapêutica recombinante.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que a proteína terapêutica recombinante é um anticorpo ou fragmento de anticorpo, uma enzima, uma proteína projetada, ou uma proteína imunogênica ou fragmento de proteína.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gás de esterilização é selecionado do grupo que consiste em ozônio, óxido de etileno, dióxido de nitrogênio, e peróxido de hidrogênio vaporizado.
16. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro volume do líquido é uma corrente de resíduos.
17. Sistema para isolamento de correntes de processo estéril de ambientes não estéreis, caracterizado pelo fato de que compreende: um primeiro recipiente compreendendo uma saída de fluido; e um segundo recipiente compreendendo: (i) uma entrada de fluido em comunicação fluida com a saída de fluido do primeiro recipiente e configurada de modo que o fluido que entra no segundo recipiente passa através de um espaço livre cheio de gás de esterilização dentro do segundo recipiente, em que o fluido que entra no segundo recipiente; (ii) uma saída de fluido configurada de modo que o fluido que sai do segundo recipiente é removido debaixo do espaço livre cheio de gás de esterilização dentro do segundo recipiente; (iii) uma entrada de gás; e (iv) uma saída de gás.
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