KR102443509B1 - 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 및 그 약물 조성물 - Google Patents

벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 및 그 약물 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102443509B1
KR102443509B1 KR1020217041080A KR20217041080A KR102443509B1 KR 102443509 B1 KR102443509 B1 KR 102443509B1 KR 1020217041080 A KR1020217041080 A KR 1020217041080A KR 20217041080 A KR20217041080 A KR 20217041080A KR 102443509 B1 KR102443509 B1 KR 102443509B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
benzoimidazole
formamide
piperazin
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020217041080A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210155826A (ko
Inventor
싱 판
지홍 친
Original Assignee
상하이 휘룽 라이프 사이언스 & 테크놀로지 코., 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 휘룽 라이프 사이언스 & 테크놀로지 코., 엘티디 filed Critical 상하이 휘룽 라이프 사이언스 & 테크놀로지 코., 엘티디
Publication of KR20210155826A publication Critical patent/KR20210155826A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102443509B1 publication Critical patent/KR102443509B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 벤조이미다졸-2-피페라진헤테로고리 유도체, 그 제조방법 및 그의 약학적 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식(I)로 표시되는 신규 벤조이미다졸-2-피페라진헤테로고리 유도체, 그 제조방법 및 이 유도체를 함유하는 약물 조성물 그리고 이의 치료제로서의, 특히 폴리(ADP-리보오스)중합효소(PARP) 억제제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 및 그 약물 조성물{BENZIMIDAZOLE-2-PIPERAZINE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF}
본 발명은 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약물 조성물, 그리고 이의 치료제와 폴리(ADP-리보오스) 중합효소(PARP) 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
화학요법 약물과 전리 방사선 치료는 암을 치료하는데 있어서 흔히 사용하는 두 방법이다. 이 두 치료방법은 모두 DNA 단쇄 및/또는 이중나선 절단을 유발하여 세포독성 작용을 일으킬 수 있어 목표 종양세포가 염색체의 손상으로 인해 사망하게 된다. DNA 손상에 의한 하나의 중요한 결과는 세포주기 조절부위 신호가 활성화되는 것인데, 그 목적은 DNA가 손상된 상황에서 세포가 유사 분열을 진행하지 않도록 보호하여 세포 손상을 방지하는 것이다. 대부분 경우, 종양 세포는 세포주기 조절부위 신호의 결손을 나타내는 동시에 아주 높은 증식률을 가지고 있다. 이에 따라, 종양 세포에는 특정 DNA 복구 메커니즘이 존재하고, 증식 조절과 관련되는 염색체 손상에 신속하게 반응하고 복구할 수 있어, 그 자체가 일부 치료 약물의 세포독성 작용으로부터 보호되고 계속 생존하게 된다는 것으로 추측할 수 있다.
임상 응용에서, 화학요법 약물의 유효 농도 또는 치료 방사 강도는 이러한 DNA 복구 메커니즘에 대항하여 목표 종양세포에 대한 살상 효과를 확보할 수 있다. 그러나, 종양세포는 DNA 손상 복구 메커니즘을 강화함으로써 치료에 대한 내성 작용을 발생할 수 있어 치명적인 DNA 손상으로부터 생존하게 된다. 발생된 내성을 극복하기 위하여, 일반적으로 치료 약물의 사용량을 증가하거나 또는 방사 강도를 향상시켜야 하는데, 이러한 방식은 병소 근처의 정상 조직에 대해 불리한 영향을 끼치게 되어, 치료 과정에 심한 불량반응이 동반되고 치료 위험이 증가된다. 이와 동시에, 부단히 증가되는 내성은 치료 효과를 저하시킬 수 있는데, 이로부터 DNA 손상 신호 복구 메커니즘을 조절함으로써 종양세포 특이성의 방식으로 DNA 손상 약제에 대한 세포독성을 향상할 수 있는 것을 추측할 수 있다.
poly(ADP-ribosyl)ation 활성을 특징으로 하는 PARPs (Poly(ADP-ribose)polymerases)는 18가지 세포핵 효소와 세포질 효소의 슈퍼 패밀리를 구성하였다. 이러한 poly(ADP-ribosyl)ation은 목표 단백질의 촉매 활성과 단백질 사이의 상호 작용을 조절할 수 있고, DNA 복구, 세포 사망과 같은 많은 기본 생물 과정을 조절하며, 게놈 안정성도 이와 관련된다.
PARP-1 활성은 세포의 전체 PARP 활성의 약 80%를 차지하고, 상기 PARP-1은 그와 가장 근접한 PARP-2와 함께 PARP 패밀리 중의 DNA 손상 복구 능력이 있는 멤버로 된다. DNA 손상의 센서와 신호 단백질로서, PARP-1은 DNA 손상 부위를 신속하게 검출하고 직접 DNA 손상 부위에 결합된 후, DNA 복구에 필요되는 여러 종류의 단백질의 집합을 일으킴으로써 DNA 손상을 복구 할 수 있다. 세포 중의 PARP-1이 결핍하는 경우, PARP-2가 PARP-1을 대체하여 DNA 손상을 복구할 수 있다. 연구에 의하면, 정상세포에 비해, PARPs 단백질은 고형 종양에서의 표현이 보편적으로 강화된다. 또한, DNA 복구과 관련된 유전자(예를 들면, BRCA-1 또는 BRCA-2)가 결핍한 종양(예를 들면, 유방 종양과 난소암)은 PARP-1 억제제에 대해 극단적인 민감성을 나타내는 바, 이는 PARP 억제제가 단일제로서 이러한 삼중 음성 유방암(Triple Negative Breast Cancer)을 치료하는데 있어서 잠재적인 용도가 있다는 것을 나타낸다. 이와 동시에, DNA 손상 복구 메커니즘은 종양세포가 화학요법 약물과 방사선 치료에 대항하여 내성 작용을 발생시키는 주요한 메커니즘이므로, PARP-1은 새로운 암 치료방법을 탐구하는 하나의 효과적인 표적으로 인정되고 있다.
초기에 개발 설계된 PARP 억제제는, PARP 촉매 기질로서의 NAD의 니코틴아미드를 템플릿으로 하여 그 유사물을 개발한 것이다. 이러한 억제제는 NAD의 경쟁성 억제제로서, NAD와 PARP의 촉매 부위를 경쟁하여 폴리(ADP-리보오스)쇄의 합성을 저지한다. poly(ADP-ribosyl)ation 수식이 없는 PARP는 DNA 손상 부위로부터 해리되지 못하고, 복구에 참여하는 기타 단백질도 손상 부위에 들어갈 수 없게 되어, 복구 과정을 수행할 수 없게 된다. 따라서, 세포독성 약물 또는 방사의 작용 하에서, PARP 억제제의 존재는 DNA 손상된 종양 세포가 최종적으로 사망하게 한다.
또한, PARP 촉매 기질로서 소모되는 NAD는, 세포 합성 ATP 과정에서 필수적인 요소이다. 높은 PARP 활성 수준에서 세포 내의 NAD 수준은 현저히 저하하게 되고, 세포 내의 ATP 수준에 영향을 미친다. 세포 내의 ATP 함량이 부족하므로, 세포는 ATP 의존 예정세포사 과정을 구현할 수 없고, 오직 괴사라는 특수한 아포토시스 과정으로 전환하게 된다. 괴사 과정에서 대량의 염증인자가 방출되어, 기타 기관 및 조직에 대해 독성작용을 일으킨다. 따라서, PARP 억제제는 이 메커니즘과 관련되는 여러 종류의 질병을 치료하는데 사용할 수도 있는 바, 신경 퇴행성 질병(예를 들면, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병), 당뇨병, 심근경색과 급성 신부전증과 같은 허혈 또는 허혈 재관류 과정 중의 합병 질환, 감염성 쇼크와 같은 순환계통 질환, 및 만성 류머티즘과 같은 염증성 질환 등이 포함된다.
본 발명의 목적은, 신규 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물 및 그 유도체, 이들의 호변 이성질체, 거울상체, 부분입체 이성질체, 라세미체와 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 대사 산물과 대사산물 전구체 또는 프로드러그를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물을 활성성분으로 하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물의 약물 중에서의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1양태로서의 화학식(I)로 표시되는 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물:
Figure 112021145142442-pat00001
화학식(I)에서, R은 수소 또는 할로겐이고;
X, Y, Z 중의 하나는 질소이고 나머지는 탄화수소이거나 또는 X, Y, Z 모두가 탄화수소이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 할로겐, 니트로기, 시아노기, CONR2R3과 NR2R3이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬기이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 NR2R3들의 고리화에 의한 모르폴린기, 테트라하이드로피롤일기와 피페리딜기이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명이 제공하는 구조가 화학식(I)로 표시된바와 같은 화합물에 있어서, R은 수소 또는 불소이고;
X, Y, Z 중의 하나는 질소이고 나머지는 탄화수소이거나 또는 X, Y, Z 모두가 탄화수소이고;
R1은 수소, C1-C4 알킬기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 불소, 니트로기, 시아노기, CONR2R3과 NR2R3이고;
R2는 수소, C1-C4 알킬기이고;
R3은 수소, C1-C4 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 NR2R3들의 고리화에 의한 모르폴린기, 테트라하이드로피롤일기이다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식(I)로 표시되는 화합물은 하기 화합물(1) 내지 (37):
Figure 112021145142442-pat00002
Figure 112021145142442-pat00003
Figure 112021145142442-pat00004
Figure 112021145142442-pat00005
이다.
상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 형태 이성질체 중의 어느 하나이거나 임의의 2개 또는 3개의 혼합물이다.
상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 유도체이다.
본 발명에 따른 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형식으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 염산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄설폰산염, 트리플레이트, p-톨루엔설포네이트, 주석산염, 말레산염, 푸마르산염, 호박산염 또는 사과산염이다.
본 발명에 따른 하나의 바람직한 실시예에서, 상기 화학식(I)의 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물은 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 제2양태로서의 화학식(I)로 표시되는 화합물의 제조방법은, 반응식이
Figure 112021145142442-pat00006
이고,
R과 R1에 대한 정의는 상기와 같고;
구체적으로,
치환된 메틸 2,3-디아미노 벤조에이트를 카르보닐 디이미다졸과 고리화 반응시켜 치환된 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(substituted methyl 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-4-carboxylate)(II)를 얻는 단계 1);
단계 1)에서 얻은 치환된 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-메틸포메이트(II)를 옥시염화인(phosphorus oxychloride)과 염화 반응시켜 치환된 2-클로로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(substituted methyl 2-chloro-1H-benzimidazole-4-carboxylate)(III)를 얻는 단계 2);
알칼리 존재하에 단계 2)에서 얻은 치환된 2-클로로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(III)를 피페라진과 친핵성 치환반응시켜 치환된 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(substituted methyl 2-(piperazin-1-yl)-1H-benzimidazole-4-carboxylate)(IV)를 얻는 단계 3);
단계 3)에서 얻은 치환된 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(IV)를 암모니아 메탄올 용액에서 에스테르기의 암모니아 분해반응을 일으켜 치환된 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(substituted 2-(piperazin-1-yl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide)(V)를 얻는 단계 4);
단계 4)에서 얻은 치환된 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(V)를 산과 커플링 반응시키거나 또는 알데하이드와 환원성 아민화 반응시켜 화학식(I)로 표시되는 화합물을 생성하는 단계 5)를 포함한다.
본 발명의 제3양태로서의 약용 조성물은, 활성 성분을 구성하는 치료 유효량의 화학식(I)로 표시되는 화합물과 하나 또는 여러 종류의 약용 캐리어 물질 및/또는 희석제를 포함한다. 또는, 활성 성분을 구성하는 치료 유효량의 화학식(I)로 표시되는 화합물과 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 부형제 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 제3양태로서의 약용 조성물은, 활성 성분을 구성하는 치료 유효량의 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체와 하나 또는 여러 종류의 약용 캐리어 물질 및/또는 희석제를 포함한다. 또는, 활성 성분을 구성하는 치료 유효량의 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체와 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 부형제 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 제3양태로서의 약용 조성물은, 활성 성분을 구성하는 치료 유효량의 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과 하나 또는 여러 종류의 약용 캐리어 물질 및/또는 희석제를 포함한다. 또는, 활성 성분을 구성하는 치료 유효량의 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 부형제 또는 희석제를 포함한다.
상기 약물 조성물은 정제, 캡슐제, 수성 현탁제, 유성 현탁제, 분산성 분말제, 과립제, 알약, 유제, 시럽제, 크림제, 연고제, 좌약 또는 주사제로 제조된다.
상기 약물 조성물에서, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물은 유리 형식으로 존재한다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 PARP 활성이 억제됨에 따라 개선되는 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 PARP 활성이 억제됨에 따라 개선되는 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약용 가능한 염의 PARP 활성이 억제됨에 따라 개선되는 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 약물 조성물의 PARP 활성이 억제됨에 따라 개선되는 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용이다.
상기 PARP 활성이 억제됨에 따라 개선되는 질병은 혈관 질환, 패혈성 쇼크, 허혈성 손상, 신경 독성, 출혈성 쇼크, 염증성 질환 또는 다발성 경화증이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 종양 치료를 위한 보조 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 종양 치료를 위한 보조 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 종양 치료를 위한 보조 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 약물 조성물의 종양 치료를 위한 보조 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 종양 방사선 치료를 강화하기 위한 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 종양 방사선 치료를 강화하기 위한 약물 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 종양 방사선 치료를 강화하기 위한 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 약물 조성물의 종양 방사선 치료를 강화하기 위한 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 종양 화학요법에 사용되는 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 종양 화학요법에 사용되는 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 종양 화학요법에 사용되는 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 약물 조성물의 종양 화학요법에 사용되는 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 상동 재조합(HR)에 의존하는 DNA 이중나선 절단(DSB) 복구능력이 부족하는 암을 치료하기 위한 개인 맞춤형 암치료 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 상동 재조합(HR)에 의존하는 DNA 이중나선 절단(DSB) 복구능력이 부족하는 암을 치료하기 위한 개인 맞춤형 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 상동 재조합(HR)에 의존하는 DNA 이중나선 절단(DSB) 복구능력이 부족하는 암을 치료하기 위한 개인 맞춤형 약물의 제조에서의 응용이다.
본 발명의 제4양태로서의 응용은, 상기 약물 조성물의 상동 재조합(HR)에 의존하는 DNA 이중나선 절단(DSB) 복구능력이 부족하는 암을 치료하기 위한 개인 맞춤형 약물의 제조에서의 응용이다.
바람직하게는, 상기 암은, HR에 의해 DNA의 DSB를 복구하는 능력이 정상 세포에 비해 감소되거나 또는 상실된 하나 또는 여러 종류의 암세포를 함유하는 암이다.
바람직하게는, 상기 암은 BRCA-1 또는 BRCA-2 유전자 결함이 있는 돌변변이 표현형 암이다.
바람직하게는, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암이다.
본 발명이 제공하는 화합물이 PARP 효소에 대한 작용 수준을 검증하기 위하여, 생화학 수준 효소 활성 측정법에 의해 본 발명의 각종 화합물이 PARP 효소에 대한 활성을 확인한다.
PARP는 전사 후 수식 효소로서, DNA 손상에 의해 활성화될 수 있고, PARP의 체내에서의 촉매 과정은 주로 NAD에 의존하는 poly(ADP-ribose) 과정인데, 그 기질은 주로 PARP를 포함하는 일부 핵단백질이고, 그 중의 하나가 histone이며, 본 발명은 PARP가 NAD 작용 하에서 96-오피리스 판에 피복되는 Histone poly(ADP-ribose) 수준을 측정함으로써 PARP 활성을 측정하고, 이와 대응하게 PARP 억제제 작용 후의 PARP 활성을 측정하여 이 유형의 화합물이 PARP 활성에 대한 억제 수준을 평가한다.
신규 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물 및 그 유도체, 이들의 호변 이성질체, 거울상체, 부분입체 이성질체, 라세미체와 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 대사 산물과 대사산물 전구체 또는 프로드러그를 제공할 수 있다.
또, 상기 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물을 활성성분으로 하는 약물 조성물을 제공할 수 있다.
또, 상기 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물의 제조방법을 제공할 수 있다.
또, 상기 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물의 약물 중에서의 응용을 제공할 수 있다.
반대되는 진술이 없는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 아래의 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 “C1-C6 알킬기”란 직쇄 또는 분지쇄 부분이 있고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1가의 포화 탄화수소기를 가리킨다. 이러한 그룹의 실예는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 및 t-부틸기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “할로겐”과 “할로겐화”란 F, Cl, Br, I를 가리킨다.
“약학적으로 허용 가능한 염”은 친화합물의 생물 유효성과 성질을 보유한 염들을 가리킨다. 이러한 염에는 다음과 같은 것을 포함한다.
(1) 산과 반응하여 형성한 염으로, 친화합물의 유리 알칼리와 무기산 또는 유기산의 반응에 의해 획득되는데, 무기산에는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 인산, 메타인산, 황산, 아황산 및 과염소산 등을 포함하고, 유기산에는 아세트산, 프로피온산, 아크릴산, 옥살산, (D) 또는 (L)사과산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시벤조산, γ-하이드록시부티릭산, 메톡시기 벤조산, 프탈산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 파라톨루엔설폰산, 살리실산, 주석산, 시트르산, 유산, 만델산, 호박산 또는 말론산 등을 포함한다.
(2) 친화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온에 의해 대체되거나 또는 유기 알칼리와 배위 결합되어 생성된 염으로, 금속이온은 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온이고, 유기 알칼리는 예를 들면 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루코사민 등이다.
“약물 조성물”이란 본 발명 중의 하나 또는 여러개 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화물, 수화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 캐리어와 같은 기타 화학성분과 혼합된 것을 가리킨다. 약물 조성물의 목적은 동물에게 급약하는 과정을 추진시키기 위한 것이다.
“약용 캐리어”란 유기체에 현저한 자극성을 유발하지 않고 제공된 화합물의 생물 활성과 성질을 간섭하지 않는 약물 조성물 중의 비활성 성분을 가리키는데, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당(예를 들면, 유당, 마니톨 등), 전분, 사이클로덱스트린, 스테아린산마그네슘, 섬유소, 탄산마그네슘, 아크릴산 폴리머 또는 메틸 아크릴산 폴리머, 겔, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 피마자유 또는 수소화 피마자유 또는 폴리 에틸옥시기 수소화 피마자유, 참기름, 옥수수기름, 땅콩기름 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
전술한 약물 조성물은 약학적으로 허용 가능한 캐리어외에 약(제)학 에서 흔히 사용하는 보조제를 더 포함할 수 있는데, 예를 들면 항세균제, 항진균제, 항미생물제, 방부제, 조색제, 가용화제, 증점제, 계면활성제, 착화제, 단백질, 아미노산, 지방, 당류, 비타민, 광물질, 미량원소, 감미료, 색소, 에센스 또는 이들의 결합물 등이 있다.
본 발명은 화합물 및 이 화합물의 폴리(ADP-리보오스) 중합효소 억제제로서의 응용을 공개하였는데, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본문의 내용을 참고하여 공정 변수를 적당히 개진할 수 있다. 특히 지적해야 할 것은, 모든 유사한 대체와 변동은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명한 것으로, 모두 본 발명에 포함되는 것으로 간주해야 한다. 본 발명의 방법 및 응용은 이미 바람직한 실시예를 통해 설명하였는 바, 관련 기술자들은 본 발명의 내용, 사상과 범위를 벗어나지 않고 본문에 따른 방법과 응용을 변동하거나 적당히 변경히고 조합하여 본 발명에 따른 기술을 구현 및 응용할 수 있는 것은 당연한 것이다.
이하, 실시예와 결부하여 본 발명을 더 설명하기로 한다.
제조 실시예
<실시예 1>
화합물(1)인 2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조에 있어서, 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112021145142442-pat00007
단계 1: 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트의 제조
메틸 2,3-디아미노 벤조에이트(0.8g, 4.8mmol)가 용해되어 있는 무수 테트라히드로푸란 용액(20mL)에 카르보닐디이미다졸(1.56g, 9.6mmol)을 첨가하고, 역류할 때 까지 온도를 상승시켜 8시간 동안 반응시킨 후 냉각시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)하여 담황색 고체 화합물 a인 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(0.3g, 수율 33%)을 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=193.
단계 2: 2-클로로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트의 제조
화합물 a인 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(1.1g, 5.7mmol)를 염화 포스포릴(8mL)에 첨가하고, 역류할 때 까지 온도를 상승시켜 8시간 동안 반응시킨 후 냉각시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)하여 흰색의 고체 화합물 b인 2-클로로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(1.5g, 수율 100%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=211.
단계 3: 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트의 제조
화합물 b인 2-클로로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(59mg, 0.28mmol)가 용해되어 있는 디메틸포름아미드(5mL)에 피페라진(110mg, 1.12mmol)을 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시켜 8시간 동안 반응시킨 후 냉각시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 흰색의 고체 화합물 c인 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(100mg, 수율 100%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=261.
단계 4: 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조
화합물 c인 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(100mg, 0.28mmol)가 용해되어 있는 테트라히드로푸란 용액(5mL)에 암모니아수(5mL)를 첨가하고, 70℃까지 온도를 상승시켜 튜브를 밀봉하여(seal tube) 8시간 동안 반응시킨 후 냉각시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 흰색의 고체 화합물 d인 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(20mg, 수율 28%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=246.
단계 5: 2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조
화합물 d인 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(74mg, 0.3mmol)이 용해되어 있는 디메틸포름아미드(5mL)에 2-클로로피리미딘(34mg, 0.3mmol)과 트리에틸아민(30mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 100℃까지 온도를 상승시켜 8시간 동안 반응시킨 후 냉각시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 화합물(1)인 2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(32mg, 수율 33%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 324 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (br, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.44-8.38 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 3.89 (br, 4H), 3.67 (br, 4H).
<실시예 2>
화합물(2)인 2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00008
화합물(1)을 제조하는 실시예의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드과 2-클로로-5-플루오로피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(2)인 2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(30mg, 수율 72%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 342 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (br, 1H), 9.13 (br, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.52 (br, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.8Hz), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 4H).
<실시예 3>
화합물(3)인 2-(4-(5-에틸아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00009
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-에틸아미노피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(3)인 2-(4-(5-에틸아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(23mg, 수율 42%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 367 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (br, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J=4.5Hz).
<실시예 4>
화합물(4)인 2-(4-(5-아세트아미도피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00010
화합물(1)을 제조하는 실시예의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-아세트아미도피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(4)인 2-(4-(5-아세트아미도피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(12mg, 수율 22%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 381 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (br, 1H), 9.89 (br, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.51 (br, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.84-3.65 (m, 8H), 2.00 (s, 3H).
<실시예 5>
화합물(5)인 2-(4-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00011
화합물(1)을 제조하는 실시예의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-메톡시피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(5)인 2-(4-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(17mg, 수율 41%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 354 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br, 1H), 9.15 (br, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.51 (br, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.77 (br, 7H), 3.64 (br, 4H).
<실시예 6>
화합물(6)인 2-(4-(5-아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00012
화합물(1)을 제조하는 실시예의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-아미노피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(6)인 2-(4-(5-아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(190mg, 수율 83%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 339 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (br, 1H), 7.60-7.25 (m, 7H), 7.00-6.95 (m, 1H), 3.67 (br, 8H).
<실시예 7>
화합물(7)인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00013
화합물(1)을 제조하는 실시예의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 4-클로로피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(7)인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(25mg, 수율 65%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 324 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.50 (br, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.1Hz), 3.80-3.79 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H).
<실시예 8>
화합물(8)인 2-(4-(3-에틸아미노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00014
화합물(1)을 제조하는 실시예의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-3-에틸아미노피리딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(8)인 2-(4-(3-에틸아미노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(13mg, 수율 36%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 366 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (br, 1H), 9.18 (br, 1H), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 3H).
<실시예 9>
화합물(9)인 2-(4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00015
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(9)인 2-(4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(36mg, 수율 55%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 392 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.87 (br, 1H), 9.13 (br, 1H), 8.72 (d, 1H, J=4.8Hz), 7.61 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.53 (br, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.07 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.8Hz), 3.94 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
<실시예 10>
화합물(10)인 2-(4-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00016
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 6-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(10)인 2-(4-(6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(40mg, 수율 61%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 392 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.88 (br, 1H), 9.12 (br, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.53 (br, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.5Hz), 3.92 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
<실시예 11>
화합물(11)인 2-(4-(5-메틸카르바모일피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00017
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 6-클로로-3-메틸카르바모일피리딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(11)인 2-(4-(5-메틸카르바모일피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(15mg, 수율 24%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 380 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br, 1H), 9.14 (br, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.24 (br, 1H), 7.96 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.61 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.52 (br, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.01-6.92 (m, 2H), 3.77 (br, 4H), 3.67 (br, 4H), 2.74 (d, 3H, d=4.2Hz).
<실시예 12>
화합물(12)인 2-(4-(5-카르바모일피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00018
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 6-클로로-3-카르바모일피리딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(12)인 2-(4-(5-카르바모일피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(25mg, 수율 41%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 366 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br, 1H), 9.14 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.79 (br, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.51 (br, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.17 (br, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 3.78 (br, 4H), 3.67 (br, 4H).
<실시예 13>
화합물(13)인 2-(4-(2-트리플루오로메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00019
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 4-클로로-2-트리플루오로메틸피리딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(13)인 2-(4-(2-트리플루오로메틸피리딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(7mg, 수율 13%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 391 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.88 (br, 1H), 9.13 (br, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 8H).
<실시예 14>
화합물(14)인 2-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00020
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-시아노피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(14)인 2-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(40mg, 수율 71%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 349 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.88 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.53 (br, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.2Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.2Hz), 4.01 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
<실시예 15>
화합물(15)인 2-(4-(5-디메틸카르바모일피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00021
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 d인 2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 6-클로로-3-디메틸카르바모일피리딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(15)인 2-(4-(5-디메틸카르바모일피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(35mg, 수율 44%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 394 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.53 (br, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 8H), 2.96 (s, 6H).
<실시예 16>
화합물(16)인 6-플루오로-2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조에 있어서, 구체적인 반응식은 다음과 같다.
Figure 112021145142442-pat00022
단계 1: 5-플루오로-3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로아세타미드)벤조산의 제조:
아이스 배스 하에서, 2-트리플루오로아세타미드-5-플루오로-벤조산(2.5g, 10mmol)을 천천히 발연질산(14mL)에 첨가하여 반응시키고, 아이스 배스 하에서 계속해서 1시간 동안 교반한 후 얼음물에 부어넣어 여과하여 흰색의 고체 화합물 e인 5-플루오로-3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로아세타미드)벤조산(1.9g, 수율65%)을 얻는다. MS (ESI) m/z: [M-H]-=295.
단계 2: 2-아미노-5-플루오로-3-니트로벤조산의 제조:
10% 수산화나트륨 수용액(20mL)을 화합물 e인 5-플루오로-3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로아세타미드)벤조산(1.18g, 4mmol)이 용해되어 있는 알코올 용액(20mL)에 첨가하여 반응시키고, 온도를 80℃까지 상승시켜 3시간 동안 교반한다. 감압하여 알코올을 제거하며, 염산으로 pH가 4로 되도록 잔여물을 조절하고 여과하여 황색 고체 화합물 f인 2-아미노-5-플루오로-3-니트로벤조산(0.72g, 수율90%)을 얻는다. MS (ESI) m/z: [M-H]-=199.
단계 3: 2-아미노-5-플루오로-3-니트로벤조산메틸에스테르의 제조:
아이스 배스 하에서, 염화티오닐(2.38g)을 화합물 f인 2-아미노-5-플루오로-3-니트로벤조산(0.8g, 4mmol)이 용해되어 있는 메탄올 용액(20mL)에 천천히 적하하고, 역류할 때 까지 가열하여 8시간 동안 반응시킨 후 냉각시키며, 감압하여 용제를 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)하여 황색 고체 화합물 g인 2-아미노-5-플루오로-3-니트로벤조산메틸에스테르(0.5g, 수율 58%)을 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=215.
단계 4: 2,3-디아미노-5-플루오로벤조산메틸에스테르의 제조
10% 팔라듐 탄소(0.7g)를 화합물 g인 2-아미노-5-플루오로-3-니트로벤조산메틸에스테르(7g, 32.7mmol)가 용해되어 있는 메탄올(50mL) 용액에 첨가하며, 상온 하에서 7시간 동안 수소화를 진행하고 여과한 후 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)하여 황색 고체 화합물 h인 2,3-디아미노-5-플루오로벤조산메틸에스테르(2.16g, 수율 36%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=185.
단계 5: 6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트의 제조
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 이용하여 화합물 h인 2,3-디아미노-5-플루오로벤조산메틸에스테르와 카르보닐디이미다졸(CDI)의 고리화에 의해 화합물 i인 6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(711mg, 수율 37%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=211.
단계 6: 2-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트의 제조
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 이용하여 화합물 i인 6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트와 염화 포스포릴의 염화 반응에 의해 화합물 j인 2-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(681mg, 수율 94%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=229.
단계 7: 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트의 제조:
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법을 이용하여 화합물 j인 2-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트와 피페라진의 친핵 치환반응에 의해 화합물 k인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(430mg, 수율 65%)를 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=279.
단계 8: 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
화합물 k인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-메틸포메이트(100mg, 0.28mmol)가 용해되어 있는 테트라히드로푸란 용액(5mL)에 암모니아수(5mL)를 첨가하고, 70℃까지 온도를 상승시켜 튜브를 밀봉하여 8시간 동안 반응시킨 후 냉각시키며, 감압하여 용제를 제거하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 분리(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 흰색의 고체 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(20mg, 수율 28%)을 얻는다. MS (ESI) m/z: [M+H]+=246.
단계 9: 6-플루오로-2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 4-클로로피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(16)인 6-플루오로-2-(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(21mg, 수율 48%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 342 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.10 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.2 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J=7.2Hz), 3.80 (br, 4H), 3.66 (br, 4H).
<실시예 17>
화합물(17)인 6-플루오로-2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00023
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-플루오로피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(17)인 6-플루오로-2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(27mg, 수율 87%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 360 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (br, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.68-3.65 (m, 4H).
<실시예 18>
화합물(18)인 2-(4-(5-(디포름아미드)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00024
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 6-클로로-3-디메틸카르바모일피리딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물 (18)인 2-(4-(5-(디포름아미드)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(14mg, 수율 18%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 412 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (br, 1H), 9.12 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 3.72 (br, 8H), 2.95 (s, 6H).
<실시예 19>
화합물(19)인 2-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00025
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-시아노피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(19)인 2-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(43mg, 수율 77%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 367 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (br, 1H), 9.07 (br, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.72 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.00 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
<실시예 20>
화합물(20)인 6-플루오로-2-(4-(3-메틸아미드피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00026
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-N-메틸니코틴산아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(20)인 6-플루오로-2-(4-(3-메틸아미드피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(28mg, 수율 52%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 398 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (br, 1H), 9.10 (br, 1H), 8.41 (br, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 3.69 (br, 8H), 2.79 (s, 3H).
<실시예 21>
화합물(21)인 6-플루오로-2-(4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00027
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(21)인 6-플루오로-2-(4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(23mg, 수율 52%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 409 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (br, 1H), 9.10 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.81 (br, 4H), 3.70 (br, 4H).
<실시예 22>
화합물(22)인 6-플루오로-2-(4-(5-메틸아미드피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
*203
Figure 112021145142442-pat00028
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-N-메틸피리미딘-5-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(22)인 6-플루오로-2-(4-(5-메틸아미드피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(17mg, 수율 29%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 399 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.37 (br, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 3.98 (br, 4H), 3.67 (br, 4H), 2.75 (s, 3H).
<실시예 23>
화합물(23)인 6-플루오로-2-(4-(6-메틸아미드피리다진-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00029
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 6-클로로-N-메틸피리다진-3-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(23)인 6-플루오로-2-(4-(6-메틸아미드피리다진-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(20mg, 수율 27%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 399 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1H), 9.11 (br, 1H), 8.84 (br, 1H), 7.87 (d, 1H, J=10.5Hz), 7.74 (br, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=10.5Hz), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.90 (br, 4H), 3.72 (br, 4H), 2.80 (s, 3H).
<실시예 24>
화합물(24)인 6-플루오로-2-(4-(5-메틸아미드피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00030
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 6-클로로-N-메틸니코틴산아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(24)인 6-플루오로-2-(4-(5-메틸아미드피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(6mg, 수율 13%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 398 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (br, 1H), 9.12 (br, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 8H), 2.73 (s, 3H).
<실시예 25>
화합물(25): 6-플루오로-2-(4-(5-메틸아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00031
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-클로로-N-메틸피라진-2-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(25)인 6-플루오로-2-(4-(5-메틸아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(38mg, 수율 64%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 399 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.88 (br, 4H), 3.70 (br, 4H), 2.77 (s, 3H).
<실시예 26>
화합물(26)인 2-(4-(5-에틸아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00032
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-클로로-N-에틸피라진-2-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(26)인 2-(4-(5-에틸아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(19mg, 수율 31%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 413 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (br, 1H), 9.11 (br, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.87 (br, 4H), 3.71 (br, 4H), 3.28 (q, 2H, J=6.9Hz), 1.09 (t, 3H, J=6.9Hz).
<실시예27>
화합물(27)인 6-플루오로-2-(4-(5-이소프로필아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00033
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-클로로-N-이소프로필피라진-2-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(27)인 6-플루오로-2-(4-(5-이소프로필아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(22mg, 수율 28%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 427 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.09 (sep, 1H, J=6.6Hz), 3.88 (br, 4H), 3.71 (br, 4H), 1.15 (d, 6H, J=6.6Hz).
<실시예 28>
화합물(28)인 2-(4-(5-t-부틸아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00034
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-클로로-N-t-부틸피라진-2-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(28)인 2-(4-(5-t-부틸아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(29mg, 수율 35%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 441 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.86 (br, 4H), 3.71 (br, 4H), 1.37 (s, 9H).
<실시예 29>
화합물(29)인 6-플루오로-2-(4-(5-(피롤린-1-아실)피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00035
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 (5-클로로피라진-2-일)(피롤린-1-일)케톤의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(29)인 6-플루오로-2-(4-(5-(피롤린-1-아실)피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(14mg, 수율 17%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 441 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 3.86 (br, 4H), 3.70 (br, 4H), 3.47-3.45 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 4H).
<실시예 30>
화합물(30): 6-플루오로-2-(4-(5-(모르폴린-4-아실)피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00036
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 (5-클로로피라진-2-일)(모르폴린-2-일)케톤의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(30)인 6-플루오로-2-(4-(5-(피롤린-1-아실)피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(32mg, 수율 37%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 455 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.85 (br, 6H), 3.70 (br, 4H), 3.62 (br, 6H).
<실시예 31>
화합물(31): 6-플루오로-2-(4-(6-트리플루오로메틸피리다진-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00037
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 3-클로로-6-트리플루오로메틸피리다진의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(31)인 6-플루오로-2-(4-(6-트리플루오로메틸피리다진-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(15mg, 수율 20%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 410 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1H), 9.10 (br, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 3.93 (br, 4H), 3.72 (br, 4H).
<실시예 32>
화합물(32)인 6-플루오로-2-(4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00038
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-브롬-2-트리플루오로메틸피리딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(32)인 6-플루오로-2-(4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(23mg, 수율 19%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 409 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (br, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.72 (br, 4H), 3.54 (br, 4H).
<실시예 33>
화합물(33)인 6-플루오로-2-(4-(2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00039
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-브롬-2-트리플루오로메틸피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(33)인 6-플루오로-2-(4-(2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(12mg, 수율 16%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 410 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.71 (br, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.73 (br, 4H), 3.62 (br, 4H).
<실시예 34>
화합물(34)인 6-플루오로-2-(4-(5-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00040
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(34)인 6-플루오로-2-(4-(5-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(8mg, 수율 14%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 410 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.72 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 4.00 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
<실시예 35>
화합물(35)인 6-플루오로-2-(4-(5-트리플루오로메틸피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00041
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 2-클로로-5-트리플루오로메틸피라진의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(35)인 6-플루오로-2-(4-(5-트리플루오로메틸피라진-2-일)피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(60mg, 수율 90%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 410 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.89 (br, 4H), 3.71 (br, 4H).
<실시예 36>
화합물(36)인 2-(4-(5-디메틸아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00042
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-클로로-N,N-디메틸피라진-2-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(36)인 2-(4-(5-디메틸아미드피라진-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(29mg, 수율 37%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 413 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.83 (br, 4H), 3.73 (br, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
<실시예 37>
화합물(37)인 2-(4-(5-시아노피라진-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00043
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-클로로-2-시아노피라진의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(37)인 2-(4-(5-시아노피라진-2-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(40mg, 수율 58%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 367 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1H), 9.07 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.93 (br, 4H), 3.71 (br, 4H).
<실시예 38>
화합물(38)인 2-(4-(2-시아노피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00044
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-브롬-2-시아노피리미딘의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(38)인 2-(4-(2-시아노피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(18mg, 수율 26%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 367 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 8H).
<실시예 39>
화합물(39)인 6-플루오로-2-(4-(2-메틸아미드피리미딘-2-일)피페라진-5-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드:
Figure 112021145142442-pat00045
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-브롬-N-메틸피리미딘-2-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(39)인 6-플루오로-2-(4-(2-메틸아미드피리미딘-2-일)피페라진-5-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(16mg, 수율 29%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 399 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.34 (br, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 3.99 (br, 4H), 3.68 (br, 4H), 2.72 (s, 3H).
<실시예 40>
화합물(40)인 2-(4-(2-에틸아미드피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00046
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-브롬-N-에틸피리미딘-2-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(40)인 2-(4-(2-에틸아미드피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(17mg, 수율 23%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 413 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.31 (br, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 3.96 (br, 4H), 3.65 (br, 4H), 3.26 (q, 2H, J=6.9Hz), 1.07 (t, 3H, J=6.9Hz).
<실시예 41>
화합물(41)인 2-(4-(2-디메틸아미드피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드의 제조:
Figure 112021145142442-pat00047
화합물(1)을 제조하는 실시예 1의 단계 5와 유사한 방법을 이용하여 화합물 l인 6-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드와 5-브롬-N-디메틸피리미딘-2-포름아미드의 방향성 친핵 치환반응에 의해 화합물(41)인 2-(4-(2-디메틸아미드피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-4-포름아미드(19mg, 수율 26%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z 413 (M+1)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (br, 1H), 9.07 (br, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.32 (br, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 3.97 (br, 4H), 3.67 (br, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H).
생물학적 평가
실험 원리:
핵단백질의 poly(ADP-ribosyl)ation은 DNA 손상 반응시의 번역 후에 발생된다. PARP는 폴리(ADP-리보오스)중합효소의 약칭으로서, NAD가 존재할 때 폴리(ADP-리보오스)가 인접한 핵단백질에 연결되도록 촉진시켜 염기 절제 복구 경로를 거치는 DNA 복구 메커니즘을 유발한다. Trevigen사의 HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit는 이러한 비오틴에 의해 표기된 ADP-리보오스와 히스톤의 결합 수준을 측정할 수 있다.
시약과 소모재
1. HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit with Histone-coated Strip Wells, 미국 Trevigen, 품번: 4676-096-K.
2. 플레이트 리더, 미국 Perkin Elmer, EnVision Multilabel Plate Reader.
용액과 완충액
1. 세척액, 0.1% Triton X-100을 함유하는 PBS 용액.
2. 20X PARP 완충액, 탈이온수를 사용하여 20X PARP 완충액을 20배로 희석시켜 1X 완충액을 얻는데, 상기 1X 완충액은 재조합 PARP 효소, PARP Cocktail 및 피측정 화합물을 희석하기 위한 것이다.
3. 10X PARP Cocktail, 다음과 같은 방법으로 1X PARP Cocktail을 배합한다. 10X PARP Cocktail 2.5μl/well, 10X 활성화 DNA 2.5μl/well, 1X PARP 완충액 20μl/well.
4. PARP Enzyme, 사용하기 전에만 1X PARP 완충액으로 재조합 효소를 조심스럽게 희석시키고, 희석된 효소 용액은 빨리 사용해야 하며, 남은 용액은 폐기해야 한다.
5. Strep-HRP, 사용하기 전에만 1X Strep 희석액을 사용하여 Strep-HRP를 500배로 희석시켜 1X 용액을 얻는다.
6. 화학 발광 기질, 사용하기 전에만 동일한 체적의 PeroxyGlow A 용액과 B 용액을 균일하게 혼합시켜 겨자무과산화효소의 기질을 얻는다.
실험방법
화합물의 배합
1. DMSO로 각 피측정 화합물 모액 10mM을 10uM, 1uM로 희석시킨다.
2. 실험을 시작하기 전에만 DMSO에 용해된 각 화합물의 농도 기울기 용액을 1X PARP 완충액으로 20배 희석시키고, 5X 화합물 용액을 얻은 후 검측을 진행할 수 있는데, 양성 대조(POSITIVE) 웰과 음성 대조(NEGATIVE) 웰은 1X PARP 완충액(DMSO 함량 5%)이다.
처리 단계
1. 각 웰에 1X PARP 완충액을 50μl 첨가하여 히스톤을 적시고, 실온하에서 오피리스 판을 30분간 배양시킨 후, 웰 안의 1X PARP 완충액을 흡출하고 티슈에서 잔류액체를 깨끗하게 털어낸다.
2. 화합물(1) 내지 (37)에 따라, 희석된 5X 화합물 용액을 웰마다 10μl씩 대응되는 웰에 첨가하는데, 양성 대조(POSITIVE) 웰과 음성 대조(NEGATIVE) 웰은 1X PARP 완충액(DMSO 함량 5%)이다.
3. 1X PARP 완충액으로 PARP 효소를 용액 15μl마다 0.5Unit가 함유되어 있도록 희석시킨 후, 음성 대조 웰 이외의 기타 웰에 효소 용액 15μl를 첨가하며, 음성 대조 웰에는 1X PARP 완충액만 첨가하고, 실온하에서 오피리스 판을 10분간 배양시킨다.
4. 계속하여 25μl의 1X PARP Cocktail을 각 웰에 첨가한다.
5. 27 ℃에서 오피리스 판을 60분간 배양시킨다.
6. 배양 완료 후, 웰 안의 반응액을 흡출하고 티슈에서 잔류액체를 깨끗하게 털어낸다. 이어서, 0.1% Triton X-100을 함유하는 PBS 용액으로 오피리스 판을 4회 세척하는데, 각 웰은 세척할 때마다 200μl를 사용하고, 티슈에서 잔류액체를 깨끗하게 털어낸다.
7. 이어서, 각 웰에 희석된 1X Strep-HRP 용액을 첨가한 후 27 ℃에서 오피리스 판을 60분간 배양시킨다.
8. 배양 완료 후, 웰 안의 반응액을 흡출하고, 티슈에서 잔류액체를 깨끗하게 털어낸다. 이어서, 0.1% Triton X-100을 함유하는 PBS 용액으로 오피리스 판을 4회 세척하는데, 각 웰은 세척할 때마다 200μl를 사용하고, 티슈에서 잔류액체를 깨끗하게 털어낸다.
9. 오피리스 판의 세척을 완료한 후, 동일한 체적의 PeroxyGlow A 용액과 B 용액을 균일하게 혼합시키고, 웰마다 100μl씩 첨가하며, 즉시 플레이트 리더를 넣어 화학 발광 신호를 기록한다.
데이터 처리
각 웰의 판독값은 억제율로 전환되어야 한다. 화합물의 억제율은 다음과 같은 공식에 의해 계산할 수 있다.
Figure 112021145142442-pat00048
주: 양성 대조 웰 판독값은 positive 웰 판독값으로 효소 100%활성을 의미하고, 음성 대조 웰 판독값은 negative 웰 판독값으로 효소 0%를 의미하며, 활성 X는 샘플마다의 각 농도의 판독값이다.
하기 표 1은 화합물의 PARP-1 효소에 대한 억제 활성을 나타낸다.
화합물 번호 100nM 농도의 억제율(%) 30nM 농도의 억제율(%) IC50값
(1) 76 59 48nM
(2) 69 42 49nM
(3) 13 6 3579nM
(4) 53 27 106nM
(5) 60 32 74nM
(6) 54 26 98nM
(7) 85 73 17nM
(8) 16 8 928nM
(9) 31 16 217nM
(10) 64 38 55nM
(11) 78 59 25nM
(12) 77 57 25nM
(13) 69 43 49nM
(14) 78 57 28nM
(15) 70 44 54nM
(16) 91 78 9nM
(17) 78 56 26nM
(18) 77 56 30nM
(19) 93 77 9nM
(20) 67 39 48nM
(21) 60 32 68nM
(22) 93 71 10nM
(23) 89 78 12nM
(24) 65 45 45nM
(25) 92 79 7nM
(26) 94 80 7nM
(27) 86 66 14nM
(28) 78 53 25nM
(29) 88 71 12nM
(30) 92 78 9nM
(31) 95 80 8nM
(32) 84 66 15nM
(33) 98 88 5nM
(34) 60 36 56nM
(35) 91 76 9nM
(36) 92 83 8nM
(37) 98 87 3nM
(38) 95 84 6nM
(39) 92 78 9nM
(40) 93 77 9nM
(41) 92 75 8nM
표1에 표시된 활성 데이터에 따르면, 본 발명의 화합물은 모두 PARP-1의 억제제이고, 실시예에서 화합물(1), (2), (5), (6), (7), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41)의 IC50값은 모두 100nM보다 크지 않고, 화합물(16), (19), (25), (26), (30), (31), (33), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41)의 IC50값은 10nM보다 크지 않다는 것을 충분히 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식들 중 어느 하나로 표시되는 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021145142442-pat00049

    Figure 112021145142442-pat00050

    Figure 112021145142442-pat00051
    Figure 112021145142442-pat00052

    Figure 112021145142442-pat00053

    Figure 112021145142442-pat00054

    Figure 112021145142442-pat00055

    Figure 112021145142442-pat00056

    Figure 112021145142442-pat00057

    Figure 112021145142442-pat00058

    Figure 112021145142442-pat00059

    Figure 112021145142442-pat00060

    Figure 112021145142442-pat00061

    Figure 112021145142442-pat00062

    Figure 112021145142442-pat00063
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화학식들 중 어느 하나로 표시되는 화합물의 염산염(hydrochloride), 황산염(sulfate), 인산염(phosphate), 아세테이트(acetate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 주석산염(tartrate), 푸마르산염(fumarate), 또는 호박산염(succinate)인 것을 특징으로 하는 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 활성 성분(active ingredient)으로서 치료 유효량의 제1항의 화학식들 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학 적으로 허용되는 염, 및 하나 또는 여러 종류의 약용 캐리어 물질 및/또는 희석제를 포함하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    정제, 캡슐제, 수성 현탁제, 유성 현탁제, 분산성 분말제, 과립제, 알약, 유제, 시럽제, 크림제, 연고제, 좌약 또는 주사제로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식들 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염에 있어서,
    PARP 활성이 억제됨에 따라 개선되는 질환인 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 상기 화학식들 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학 적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식들 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학 적으로 허용되는 염에 있어서,
    종양 치료를 위한 보조 약물(adjuvant drug)로서 사용하거나,
    종양 방사선 치료를 강화하기 위한 약물로서 사용하거나, 또는
    종양에 대한 화학 요법에 사용되는 치료제로서 사용되는 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학 적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식들 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학 적으로 허용되는 염에 있어서,
    상동 재조합(HR)에 의존하는 DNA 이중 나선 절단(double strand break, DSB) 복구 능력이 부족한 암을 치료하기 위한 개인 맞춤형 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학 적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암은 HR에 의해 DNA의 DSB를 복구하는 능력이 정상 세포에 비해 감소되거나 또는 상실된 하나 또는 여러 종류의 암세포를 포함하는 암인 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 암은 BRCA-1 또는 BRCA-2 유전자 결함이 있는 돌연변이 표현형(mutant phenotype) 암인 화합물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암인 화합물.
KR1020217041080A 2013-06-17 2014-06-13 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 및 그 약물 조성물 KR102443509B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310240069.7 2013-06-17
CN201310240069.7A CN104230896A (zh) 2013-06-17 2013-06-17 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
PCT/CN2014/079827 WO2014201972A1 (zh) 2013-06-17 2014-06-13 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
KR1020167001349A KR20160021845A (ko) 2013-06-17 2014-06-13 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167001349A Division KR20160021845A (ko) 2013-06-17 2014-06-13 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210155826A KR20210155826A (ko) 2021-12-23
KR102443509B1 true KR102443509B1 (ko) 2022-09-15

Family

ID=52103947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217041080A KR102443509B1 (ko) 2013-06-17 2014-06-13 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 및 그 약물 조성물
KR1020167001349A KR20160021845A (ko) 2013-06-17 2014-06-13 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167001349A KR20160021845A (ko) 2013-06-17 2014-06-13 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10196381B2 (ko)
EP (1) EP3012256B1 (ko)
JP (1) JP6263614B2 (ko)
KR (2) KR102443509B1 (ko)
CN (2) CN104230896A (ko)
AU (1) AU2014283879B2 (ko)
CA (1) CA2915319C (ko)
ES (1) ES2688191T3 (ko)
RU (1) RU2649002C2 (ko)
WO (1) WO2014201972A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101896567B1 (ko) 2015-07-23 2018-09-07 인스티튜트 큐리 암 치료를 위한 디베이트 분자와 parp 억제제의 병용 용도
US11096909B2 (en) 2016-04-06 2021-08-24 University Of Oulu Compounds for use in the treatment of cancer
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
CN109810100B (zh) * 2017-11-21 2022-03-11 中国药科大学 含有苯并呋喃的parp-1和pi3k双靶点抑制剂
WO2019101188A1 (en) 2017-11-25 2019-05-31 Beigene, Ltd. Novel benzoimidazoles as selective inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenases
CA3092779A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
WO2020233676A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 Beigene, Ltd. Amide-substituted imidazo compounds as selective inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenases
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2024518509A (ja) * 2021-05-18 2024-05-01 オンコニック セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐａｒｐ阻害剤抵抗性癌治療剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106430A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Pfizer Inc. Benzimidazole inhibitors of poly(adp-ribosyl) polymerase
US20070265324A1 (en) 2006-01-17 2007-11-15 Wolfgang Wernet Combination Therapy with Parp Inhibitors
WO2009012280A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(adp-ribose)polymerase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9901092A3 (en) * 1995-08-02 2001-11-28 Univ Newcastle Ventures Ltd Benzimidazole compounds and their pharmaceutical use
DE19745692A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten
ID28846A (id) * 1998-11-17 2001-07-05 Basf Ag 2-fenilbenzimidazol dan 2_fenilindol, pembuatan dan penggunaanya
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
CA2412368A1 (fr) * 2000-08-08 2002-02-14 Sanofi-Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
CN1223590C (zh) * 2002-09-30 2005-10-19 天津天士力集团有限公司 一种哌啶酸酯制备方法
MX2008014004A (es) * 2006-05-02 2008-11-12 Abbott Lab 1h-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas son inhibidores de parp potentes.
ES2616464T3 (es) * 2011-07-26 2017-06-13 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3-Oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida como inhibidores de PARP-1

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106430A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Pfizer Inc. Benzimidazole inhibitors of poly(adp-ribosyl) polymerase
US20070265324A1 (en) 2006-01-17 2007-11-15 Wolfgang Wernet Combination Therapy with Parp Inhibitors
WO2009012280A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(adp-ribose)polymerase inhibitors
CN101754967A (zh) 2007-07-16 2010-06-23 雅培制药有限公司 苯并咪唑聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP6263614B2 (ja) 2018-01-17
AU2014283879A1 (en) 2016-01-21
CN104981468B (zh) 2018-01-05
ES2688191T3 (es) 2018-10-31
US20160159776A1 (en) 2016-06-09
EP3012256B1 (en) 2018-08-08
CA2915319A1 (en) 2014-12-24
JP2016521758A (ja) 2016-07-25
US10196381B2 (en) 2019-02-05
CA2915319C (en) 2017-10-03
EP3012256A4 (en) 2016-05-04
CN104981468A (zh) 2015-10-14
KR20210155826A (ko) 2021-12-23
WO2014201972A1 (zh) 2014-12-24
RU2015153319A (ru) 2017-07-24
KR20160021845A (ko) 2016-02-26
CN104230896A (zh) 2014-12-24
RU2649002C2 (ru) 2018-03-29
EP3012256A1 (en) 2016-04-27
AU2014283879B2 (en) 2017-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102443509B1 (ko) 벤조이미다졸-2-피페라진 헤테로고리 화합물, 및 그 약물 조성물
US10239864B2 (en) 2-H-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors and therapeutic uses thereof
EP2797927B1 (en) THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
US9273052B2 (en) Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof
EP2683710B1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
KR101483215B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
US7157476B2 (en) Aminofurazan compounds useful as protein kinase inhibitors
TWI359142B (en) Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
CN109071498A (zh) 激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104140426B (zh) 嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
KR102286526B1 (ko) 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
US20180030054A1 (en) Novel inhibitor of flt3 kinase and use thereof
CN104230897B (zh) 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2020114519A1 (zh) 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物
EP3842435A1 (en) Novel sulfonamide derivative with fused pyrimidine skeleton, having epidermal growth factor receptor mutation inhibitory effect
CN104230898B (zh) 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN117777124A (zh) Parp选择性抑制剂
KR20210048701A (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right