ES2688191T3 - Compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina, composición farmacéutica del mismo, método de preparación y uso del mismo - Google Patents

Compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina, composición farmacéutica del mismo, método de preparación y uso del mismo Download PDF

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Abstract

Un compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina de la fórmula general (I): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que en la fórmula general (I): R es flúor; uno de X, Y, y Z es nitrógeno, y los otros son CH; R1 es hidrógeno, alquil C1-C4, metoxi, trifluorometilo, halo, nitro, ciano, CONR2R3, y NR2R3; R2 es hidrógeno, o alquil C1-C4; y R3 es hidrógeno, alquil C1-C4, o cicloalquil C3-C6, o NR2R3 son formados como ciclos para formar morfolinilo, tetrahidropirrolilo, y piperidinilo.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina, composición farmacéutica del mismo, método de preparación y uso del mismo
Campo técnico
La presente invención se relaciona con un compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina, un método de preparación, una composición farmacéutica que contiene al mismo, y su uso como un agente terapéutico y un inhibidor de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).
Técnica relacionada
Los productos quimioterapéuticos y radiación ionizante son dos vías usadas comúnmente en el tratamiento de cánceres. Las dos terapias causan ruptura de cuerda individual y/o de doble cuerda de ADN, y así ejercen un efecto citotóxico, dando como resultado la muerte de células objetivo de tumor, debida al daño de cromosomas. En respuesta al daño de ADN, una consecuencia importante es la activación de señalización de puntos de revisión del ciclo celular, con el propósito de proteger las células contra mitosis en el caso de daño de ADN, evitando de ese modo el daño celular. En la mayoría de los casos, las células de tumor tienen una elevada rata de proliferación mientras exhiben deficiencia en la señalización de puntos de revisión del ciclo celular. Por ello, puede inferirse que en las células de tumor existe un mecanismo específico de reparación de ADN, el cual puede responder rápidamente y reparar el daño cromosómico asociado con la regulación de la proliferación, de modo que las células de tumor sobreviven el efecto citotóxico de algunos agentes terapéuticos.
En uso clínico, la concentración del agente quimioterapéutico o la intensidad de la radiación son efectivas para contrarrestar el mecanismo de reparación de ADN, para asegurar el efecto mortal sobre células objetivo de tumor. Sin embargo, puede desarrollarse resistencia al tratamiento en las células de tumor, a través de un mecanismo fortalecido de reparación de daño de ADN, de modo que las células de tumor sobreviven al daño fatal de ADN. Para superar el desarrollo de resistencia, generalmente se requiere aumentar la dosificación del agente terapéutico o la intensidad de la radiación. Esto tiene un efecto negativo sobre tejidos normales alrededor de la lesión, con lo cual durante el tratamiento están implicados serios efectos adversos, y aumenta el riesgo del tratamiento. Entre tanto, se reduce el efecto terapéutico con aumento de la resistencia. Por ello, puede inferirse que el efecto citotóxico de un agente que daña aDn puede ser mejorado de una manera específica para la célula de tumor, regulando la señalización de daño de ADN y el mecanismo de reparación.
Las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARPs) caracterizadas por actividad de poli(ADP-ribosil)ación constituyen una superfamilia de 18 enzimas intranucleares y citoplásmicas. A través de esta poli(ADP-ribosil)ación, pueden modularse la actividad catalítica de proteínas objetivo y las interacciones proteína-proteína, y se regulan algunos procesos biológicos fundamentales, incluyendo reparación de ADN y muerte celular. Además, la estabilidad genómica también se correlaciona con la poli(ADP-ribosil)ación.
La actividad de PARP-1 responde por aproximadamente 80% del total de actividad de PARP en las células. PARP-1 y PARP-2 más cercana a ella son miembros de la familia PARP que tienen una habilidad para reparar el daño de ADN. Como una proteína sensor y de señalización de daño de ADN, PARP-1 puede detectar rápidamente y unirse directamente al sitio de daño de ADN, induciendo a continuación la agregación de numerosas proteínas requeridas para la reparación de ADN, de modo que se repara el daño de ADN. Cuando hay eficiencia de PARP-1 en las células, PARP-2 es capaz de reparar el daño de ADN, en lugar de PARP-1. Los estudios muestran que, comparado con las células normales, las PARPs se expresan a un nivel generalmente aumentado en tumores sólidos. Además, los cánceres (por ejemplo cáncer de mama y de ovario) que son deficientes en genes relacionados con la reparación de ADN (por ejemplo BRCA-1 o BRCA-2) son extremadamente sensibles al inhibidor que PARP-1, indicando que el inhibidor de PARP, como un agente terapéutico individual, es potencialmente útil en el tratamiento de cáncer de mama negativo triple. Además, dado que el mecanismo de reparación de daño de ADN es un mecanismo principal a través del cual se desarrolla resistencia en las células del tumor, contrarrestando al agente quimioterapéutico y radiación ionizante. De acuerdo con ello, se considera que PARP-1 es un objetivo de interés en la búsqueda de un nuevo método para el tratamiento de cánceres.
Los inhibidores de PARP que están desarrollados y diseñados previamente son análogos desarrollados con nicotinamida de NAD, que es un sustrato para PARP como un patrón. Estos inhibidores son inhibidores competitivos de NAD, que compiten con NAD por los sitios catalíticos de PARP, impidiendo de ese modo la síntesis de cadena de poli(ADP-ribosa). Sin la modificación con poli(ADP-ribosil)ación, la PARP no puede ser escindida del sitio de daño de ADN, de modo que otras proteínas involucradas en la reparación no pueden acceder al sitio de daño y así no puede ejecutarse el proceso de reparación. Por ello, bajo el ataque de agentes citotóxicos o radiación, la presencia del inhibidor de PARP conduce finalmente a la muerte de las células de tumor ADN deteriorado. Los inhibidores de PARP son conocidos por ejemplo a partir de los documentos WO 03/106430 A1 y US 2007/265324 A1. Adicionalmente, el NAD, consumido como sustrato para PARP, es esencial para la síntesis de ATP en células. A un elevado nivel de actividad de PARP, se reduce dramáticamente el nivel intracelular de NAD, afectando así el nivel de
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ATP en las células. Debido al inadecuado contenido de ATP en las células, las células decaen en muerte celular programada dependiente de ATP, y tienen que volver a la necrosis, un proceso especial de apoptosis. Durante la necrosis, se libera una gran cantidad de factores inflamatorios, causando un efecto tóxico a otros órganos y tejidos. Por ello, el inhibidor de PARP puede encontrar uso en el tratamiento de muchas enfermedades asociadas con tal mecanismo, incluyendo enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, demencia senil, enfermedad de Huntington, y enfermedad de Parkinson), diabetes, isquemia o complicaciones durante la reperfusión isquémica, por ejemplo, infarto del miocardio y falla renal aguda, enfermedades del sistema circulatorio, por ejemplo, choque séptico, y enfermedades inflamatorias tales como reumatismo crónico.
Resumen
Un objetivo de la presente invención es suministrar un nuevo compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, y sales farmacéuticamente aceptables. Otro objetivo de la presente invención es suministrar una composición farmacéutica que comprende el compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina como un ingrediente activo.
Un objetivo adicional de la presente invención es suministrar un método para preparar el compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina.
Un objetivo todavía adicional de la presente invención es suministrar el compuesto heterocíclico de bencimidazol-2- piperazina para uso en el tratamiento de ciertas enfermedades. En un primer aspecto de la presente invención, se suministra un compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina de la fórmula general (I):
imagen1
donde la fórmula general (I), R es flúor; uno de X, Y, y Z es nitrógeno, y los otros son CH o X, Y, y Z son todos CH;
R1 es hidrógeno, alquil C1-C6, metoxi, trifluorometilo, halo, nitro, ciano, CONR2R3, y NR2R3;
R2 es hidrógeno, o alquil C1-C6; y
R3 es hidrógeno, alquil C1-C6, o cicloalquil C3-C6, o NR2R3 son formados como ciclos para formar morfolinilo, tetrahidropirrolilo, y piperidinilo.
Más preferiblemente, el compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención son compuestos (16)-(37) abajo:
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Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina de la fórmula general (I):
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    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que en la fórmula general (I):
    R es flúor; uno de X, Y, y Z es nitrógeno, y los otros son CH;
    10 R1 es hidrógeno, alquil C1-C4, metoxi, trifluorometilo, halo, nitro, ciano, CONR2R3, y NR2R3;
    R2 es hidrógeno, o alquil C1-C4; y
    R3 es hidrógeno, alquil C1-C4, o cicloalquil C3-C6, o NR2R3 son formados como ciclos para formar morfolinilo, tetrahidropirrolilo, y piperidinilo.
    15 2. El compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación
    1, que es uno de los siguientes compuestos:
    imagen2
    imagen3
    CONHMe
    CONHEt
    CONH
    CONH
    CONH'Pr
    CONH Bu
    CONH.
    CONH
    CONH
    CONH
    N-N
    CONH
    ^—N^ ^N—^ ^—CONHMe
    CONH
    N-N
    C O N H p
    imagen4
    CONH
    CONH
    //—CONMe?
    CONH
    CONH
    CONH
    //— CONMe2
    CONH
    CONH
    jÓ>V>^c°NHE'
    \ //—CONHMe
    (41).
  2. 3. El compuesto heterocíclico de bencimidazol-2-piperazina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es un clorhidrato, un sulfato, un fosfato, un acetato, un trifluoroacetato, un 5 metanosulfonato, un trifluorometanosulfonato, un p-toluenosulfonato, un tartrato, un maleato, un fumarato, un succinato o un malato del compuesto de la fórmula general (I).
  3. 4. Un método para preparar el compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, mediante un 10 esquema de reacción como el de abajo:
    imagen5
    en el que R y R1, X, Y y Z son como se definió la reivindicación 1; donde el método comprende:
    Paso I): formación de ciclo de metil 2, 3-diaminobenzoato sustituido, con carbonildiimidazol, para obtener metil 2- oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-carboxilato (II) sustituido;
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    Paso 2): cloración del metil 2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-carboxilato (II) sustituido obtenido en el Paso I) a través de reacción con oxicloruro de fósforo, para obtener metil 2-doro-1H-bencimidazol-4-carboxilato (III) sustituido;
    Paso 3): sujeción del metil 2-cloro-1H-bencimidazol-4-carboxilato (III) sustituido obtenido en el Paso 2), a sustitución nucleofílica con piperazina en presencia de una base, para obtener metil 2-(piperazin-1-il)-1Hbencimidazol-4- carboxilato (IV) sustituido;
    Paso 4): aminólisis del grupo éster del metil 2-(piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-4-carboxilate (IV) sustituido obtenido en el Paso 3) en una solución metanólica de amoníaco, para obtener 2-(piperazin-1-il)-IH-bencimidazol-4- carboxamida (V) sustituida; y
    Paso 5): acoplamiento de la 2-(piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida (V) sustituida obtenida en el Paso 4) con un ácido, o aminación reductora de la 2-(piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida (V) sustituida obtenida en el Paso 4) con un aldehído, para generar el compuesto de la fórmula general (I).
  4. 5. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente activo y uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  5. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que es preparada como comprimidos, cápsulas, una suspensión acuosa, una suspensión oleosa, un polvo dispersable, gránulos, pastillas, una emulsión, un jarabe, una crema, un ungüento, un supositorio o una inyección.
  6. 7. Un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de enfermedades que mejoran a través de la inhibición de actividad de PARP, en el que dichas enfermedades son elegidas de entre el grupo consistente en: enfermedades vasculares, choque séptico, daño isquémico, síntomas neurotóxicos, choque hemorrágico, enfermedad inflamatoria y esclerosis múltiple.
  7. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 para uso en el tratamiento de enfermedades que mejoran a través de la inhibición de la actividad de PARP, en el que dichas enfermedades son elegidas de entre el grupo consistente en: enfermedades vasculares, choque séptico, daño isquémico, síntomas neurotóxicos, choque hemorrágico, enfermedad inflamatoria y esclerosis múltiple.
  8. 9. Un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como un fármaco adyuvante en el tratamiento de tumores, como un fármaco para impulsar la radioterapia de tumores, o como un agente quimioterapéutico para tumores.
  9. 10. Un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 para uso en el tratamiento de un individuo con un cáncer, el cual tiene eficiencia en reparación de ruptura de doble cuerda (DSB) de ADN dependiente de recombinación homóloga (HR).
  10. 11. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el cáncer comprende una o más células de cáncer que tienen que tienen una habilidad reducida o eliminada para reparar DSB ADN mediante HR, respecto a células normales.
  11. 12. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el cáncer tiene un fenotipo mutante deficiente en BRCAI o BRCA-2.
  12. 13. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el cáncer es cáncer de mama, de ovario, de páncreas o de próstata.
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