CN117777124A - Parp选择性抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)选择性抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类聚(ADP核糖)聚合酶选择性抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
抑制PARP1(poly(ADP-ribose)polymerase 1,多聚(ADP核糖)聚合酶1)的靶向治疗是现阶段国内外研究的热点之一。PARP1是最典型的PARP家族成员，在PARP家族中发挥90％以上的功能。PARP1是一种核酶，通过PARylation(即Poly(ADP-ribosyl)ation，多聚ADP-核糖基化修饰)调节多种细胞过程，包括DNA损伤信号、染色质重构、转录、稳定复制叉、感应复制过程中未连接的冈崎(Okazaki)片段、炎症和代谢等。PARP1由1014个氨基酸残基组成，包括3个结构域，N端DNA结合域(DBD)、中间自调节域(AD)、C端催化域(CAT)。其中N端DNA结合域包括3个锌指基序(ZnⅠ、ZnⅡ、ZnⅢ)和DNA链断裂敏感元件(NLS)。ZnⅠ、ZnⅡ识别损伤DNA，ZnⅢ参与结构域之间的联系，活化蛋白。中间自调节域包括一个BRCA1(BreastCancer 1,乳腺癌1号基因)的羧基端(DNA修复和细胞信号转导)并有Capase-3酶切功能。C端催化域包括一个富含色氨酸-甘氨酸-精氨酸域(WGR)、α螺旋结构域(HD)以及ADP核糖转移酶结构域(ART)。PARP1对于及时准确修复DNA单链损伤至关重要，DNA损伤时PARP1迅速招募至单链断裂(SSBs)处，通过与单链DNA(ssDNA)结合实现自身和其他蛋白聚合，完成招募下游DNA修复因子。
DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair,HRR)是DNA双链损伤的核心修复方式之一。BRCA1和BRCA2(Breast Cancer 2,乳腺癌2号基因)被招募后，对同源重组修复进行调节，BRCA1通过促进DSBs(Double-strand breaks,双链断裂)末端切除启动HR，然后与BRCA2和PALB2(Partner and Localizer of BRCA2,BRCA2伴侣及定位蛋白基因)共同作用于下游，刺激RAD51聚集至切除的单链DNA处，之后使用姐妹染色单体作为模板精确修复DNA损伤。除了在HR中的作用，BRCA1和BRCA2在S期也很重要，可以保护停止的复制叉不被核酸酶降解。鉴于BRCA1和BRCA2的上述作用，突变都会增加乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的发生，源于剩余野生等位基因的丢失以及HR缺陷导致的高水平基因组不稳定性。HR缺陷的BRCA1/2突变肿瘤依赖代偿性DNA修复途径，药物抑制这些途径的关键成分(如PARP1)可致DNA损伤，在缺少BRCA1/2情况下引发关键基因组不稳定、有丝分裂灾难和细胞死亡，最终BRCA1/2和PARP导致协同致死。
PARP抑制剂分子作用机理包括2个方面。一方面，PARP1抑制剂通过与PARP-1的CAT(catalytic domain，C端催化域)竞争性结合，抑制其催化活性，使SSB得不到及时修复，产生DSB；另一方面，PARP-1抑制剂通过抑制PARP1的自身PARylation，与CAT结合导致PARP1变构，增强PARP1与损伤DNA的结合强度，将PARP1“捕获”于损伤DNA上，使细胞核中其他PARP1难以与损伤DNA结合，进一步阻断DSB的可能修复途径，促进细胞凋亡。
自2014年奥拉帕利被批准用于BRCA突变卵巢癌以来，多款PARP抑制剂已经被开发上市，并取得了广泛的成功。然而药物的不良反应限制了它们与化疗药物联合使用的能力。大多数第一代PARP抑制剂是在PARP1-DNA捕获的概念被发现之前开发和优化的，这是PARP抑制剂对BRCAm细胞施加合成致死效应的机制。此外，由于第一代PARP抑制剂没有在PARP家族中进行选择性优化，这可能导致不良副作用，包括端锚聚合酶(tankyrase)抑制引起的肠道毒性或PARP2抑制导致的血液毒性。因此，开发具有捕获能力，对PARP1具有高选择性的抑制剂，以期在保证药效的同时降低现有PARP抑制剂的毒性，成为PARP抑制剂研究的新方向。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对PARP1具有良好选择抑制作用的多环类化合物。进一步的，该类化合物可用于预防和/或治疗PARP相关的疾病。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X选自N或C(R)；
环A选自任选被1-3个Q1取代的5-7元单环杂环基或5-7元单环杂芳基；
Ar选自任选被1-3个取代基Q2取代的8-11元稠环环烷基、8-11元稠杂环基或8-11元稠杂芳基；
每一Q1、每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R、R1、R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
p选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，所述环A选自任选被1-2个Q1取代的5-7元含氮单环杂环基或5-7元含氮单环杂芳基。
在某些实施方案中，所述环A选自任选被1-2个Q1取代的5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的5-6元含氮单环杂环基或5-6元含氮单环杂芳基；
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，所述环A选自任选被1-2个Q1取代的6元单环杂环基或6元单环杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的6元含氮单环环烷基或6元含氮单环杂环基；
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的哌啶基或哌嗪基；
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
且*端与Ar相连；
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的Q1选自上述任一方案。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的9-10元稠环环烷基、9-10元稠杂环基或9-10元稠杂芳基；
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的9-10元含氮稠杂环基或9-10元含氮稠杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的9-10元含1个、2个或3个氮的稠杂环基，或9-10元含1个、2个或3个氮的稠杂芳基，所述稠杂环或稠杂芳基任选的含有1-2个选自O、S、C(O)、S(O)或S(O)2的杂原子或基团。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的9-10元含1个、2个或3个氮的稠杂环基，或9-10元含1个、2个或3个氮的稠杂芳基，所述稠杂环或稠杂芳基任选的含有1-2个选自O或S的杂原子。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的9-10元含氮的稠杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的9-10元含1个氮的稠杂芳基、9-10元含2个氮的稠杂芳基、9-10元含3个氮的稠杂芳基、9-10元含1个氮和1个氧的稠杂芳基、9-10元含1个氮和1个硫的稠杂芳基、9-10元含2个氮和1个氧的稠杂芳基或9-10元含2个氮和1个硫的稠杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的9元含1个氮的稠杂芳基、9元含2个氮的稠杂芳基、9元含3个氮的稠杂芳基、9元含1个氮和1个氧的稠杂芳基、9元含1个氮和1个硫的稠杂芳基、9元含2个氮和1个氧的稠杂芳基或9元含2个氮和1个硫的稠杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
在某些实施方案中，X选自N或C(R)；
环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
且*端与Ar相连；
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R1、R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基或环丁基；
p选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，X选自N或CH。
在某些实施方案中，X为N。
在某些实施方案中，X选自N或CH；
环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R1、R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基或环丁基；
p选自0、1或2；
q选自1或2。
在某些实施方案中，X选自N或CH；
环A选自任选被1-2个Q1取代的
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R1、R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基或环丁基；
p选自0、1或2；
q选自1或2。
在某些实施方案中，X选自N或CH；
环A选自
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R1、R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基或环丁基；
p选自0、1或2；
q选自1或2。
在某些实施方案中，X为N；
环A选自
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R1选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
R2选自H、氟、氯、氰基、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基或环丁基；
p选自0或1；
q为1。
在某些实施方案中，X为N；
环A选自
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-N(Ra)(Rb)、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R1选自H、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2选自H、氟或氯；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基或环丁基；
q为1。
在某些实施方案中，X为N；
环A选自
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-N(Ra)(Rb)、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R1选自H、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2选自H、氟或氯；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基或异丙基；
q为1。
在某些实施方案中，X为N；
环A选自
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、1-羟基异丙基、氨基甲基、氨基乙基、1-氨基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、-N(Ra)(Rb)或-C(O)N(Ra)(Rb)；
R1选自H、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2选自H、氟或氯；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基或异丙基；
q为1。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q2取代的
在上述某些实施方案中，q为1。
在一方面，本发明提供了如下所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物组合物可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，上述药物组合物也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一个方面，本发明所述药物组合物，包含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，还可以包含一种或多种第二治疗活性剂。
在另一方面，本发明还涉及前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关疾病的药物中的用途，所述疾病选自：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心源性休克、糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
在另一方面，本发明还涉及前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
进一步的，本发明还涉及含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关的癌症的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述癌症缺乏HR依赖性DNADSB修复途径。
在某些实施方案中，包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或消除的通过HR修复DNA DSB的能力。
在某些实施方案中，所述所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2。
在某些实施方案中，所述所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗与PARP相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
进一步的，本发明还提供了一种癌症的治疗方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
在某些实施方案中，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在某些实施方案中，包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或消除的通过HR修复DNADSB的能力。
在某些实施方案中，所述所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2。
在某些实施方案中，所述所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含：
(a)有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
和(b)有效量的一种或多种抗癌剂。
本发明所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基或C1-6烷氧基所取代。C1-6烷基、C1-6烷氧基如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基、卤素或氰基所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“氟代C1-6烷基”、“氟代C1-6烷氧基”分别指“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”中一个或多个氢被一个或多个氟原子所取代。
本发明所述的“3-11元杂环基”是指至少含有一个杂原子或基团(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-11个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或者多环环状基团，所述杂原子或基团选自氮原子、氧原子、硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-11元杂环基”包括但不限于“3-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“8-11元稠杂环基”、“8-11元螺杂环基”、“7-9元桥杂环基”。
本发明所述的“5-7元单杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个或4个)的且环原子数为5-7个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“5-7元单杂环基”包括“5-7元饱和单杂环基”和“5-7元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“5-7元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“5-7元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子。所述“5-7元单杂环基”包括但不限于“5-6元单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“5-6元部分饱和单杂环基”、“6元饱和单杂环基”、“6元饱和含氮单杂环基”等。“5-7元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基等。
本发明所述的“8-11元稠环杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-11个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的(例如，含有1个、2个、3个或4个杂原子)、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。其具体实例包括但不仅限于：二氢呋喃并吡啶、3,4-二氢-2H-吡喃并吡啶、3,4-二氢-2H-噁嗪并吡啶、二氢噁嗪并嘧啶、苯并二氢呋喃基、等。
本发明所述的“3-11元环烷基”是指含有3-11个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或多环环状基团，本发明所述的“3-11元环烷基”包括但不限于“5-7元单环环烷基”、“8-11元稠环烷基”、“8-11元螺环基”、“7-9元桥环基”。其中，“5-7元单环环烷基”包括但不限于环戊基、环己基、
本发明所述的“5-7元单环杂芳基”是指含有5-7个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。包括例如“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-7元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基等。
本发明所述的“8-11元稠杂芳基”是指是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-11个环原子(其中至少一个，例如1个、2个、3个、4个或5个环原子为杂原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”、“9元稠杂芳基”、“10元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为5元含氮杂芳基并5-6元含氮杂芳基、6元含氮杂芳基并5-6元含氮杂芳基、6元含氮杂芳基并5元含氮杂芳基、6元含氮杂芳基并6元含氮杂芳基、5-6元芳基并5-6杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡咯并嘧啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡咯、吡唑并嘧啶、吡唑并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、等。
本发明所述的“DSB”英文全称为Double-strand breaks，是指DNA双链断裂。
本发明所述的“HR”是指Homologous Recombination，即同源重组。
本发明所述的“C(R)”是指以下结构：
本发明所述的“N”是指以下结构：
本发明所述的“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”是指本发明中其他相似基团的定义同“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”。
本发明所述“任选被取代”是指被取代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基“取代”或者“不取代”的两种情形。
当环A中含有NH时，例如其环上NH中的H可以被R1取代。
当环B选自含氮杂环或杂芳基，且含有NH时，其环上NH中的H可以被R2取代。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。
所有化合物的立体异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的PARP1抑制作用，可有效抑制肿瘤细胞生长，其在生物体内(例如小鼠、大鼠、犬等)具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体对癌症具有较好的治疗作用，且肝微粒体稳定性高。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
缩写：
RuPhos-Pd-G3：甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；XPhos Pd G2:氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DIEA:N,N-二异丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
实施例一：8-氟-3-甲基-7-((4-(3-(甲氨基)异恶唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮(化合物5)的制备
1、6-溴异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺的制备
向5-溴-3-氟吡啶腈(10.0g，49.8mmol)的DMF(90mL)和H2O(30mL)溶液中加入乙酰氧肟酸(18.7g，249.0mmol)和碳酸钾(34.4g，248.9mmol)，70℃反应16h，反应液用水稀释，EA萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(SiO2，PE：EA＝70:30)分离，得产物(5.5g，收率51.2％)。
2、6-溴-N-(甲氧基甲基)异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺的制备
向6-溴异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺(1.0g，4.6mmol)的甲醇(30mL)中加入多聚甲醛(690mg，23.0mmol)，乙酸钠(1.1g，13.4mmol)和乙酸(1.4g，23.3mmol)，60℃反应13h，LC-MS显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(SiO2，PE：EA＝80:20)分离，得产物(700mg，收率58.1％)。
3、6-溴-N-(甲氧基甲基)-N-甲基异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺的制备
0℃，向6-溴-N-(甲氧基甲基)异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺(200mg，0.77mmol)的DMF(5mL)中，加入NaH(60％，92mg，2.3mmol)，0℃反应0.5h，加入碘甲烷(328mg，2.3mmol)，0℃反应0.5h，LC-MS显示反应完毕，反应液用水稀释，EA萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(SiO2，PE：EA＝80:20)分离，得产物(100mg，收率47.4％)。
4、6-溴-N-甲基异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺的制备
向6-溴-N-(甲氧基甲基)-N-甲基异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺(200mg，0.74mmol)的甲醇(8mL)中加入浓盐酸(1mL)，30℃反应14h，LC-MS显示反应完毕，反应液浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，EA萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(SiO2，PE：EA＝80:20)分离，得产物(150mg，收率89.5％)。
5、4-(3-(甲氨基)异恶唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
称取6-溴-N-甲基异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺(150mg，0.66mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(492mg，2.6mmol)，RuPhos-Pd-G3(55mg，0.066mmol)，碳酸铯(645mg，2.0mmol)和二氧六环(5mL)，氮气置换三次，100℃反应9h，LC-MS显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(SiO2，PE：EA＝70:30)分离，得产物(140mg，收率63.9％)。
6、N-甲基-6-(哌嗪-1-基)异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺的制备
向4-(3-(甲氨基)异恶唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.42mmol)的甲醇(3mL)加入盐酸二氧六环溶液(4M，5mL，47.6mmol)，25℃反应0.5h，LC-MS显示反应完毕，反应液旋干，得粗品(100mg)。
7、8-氟-3-甲基-7-((4-(3-(甲氨基)异恶唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
向N-甲基-6-(哌嗪-1-基)异恶唑并[4,5-b]吡啶-3-胺(100mg粗品)的乙腈(10mL)中加入DIEA(271mg，2.1mmol)和7-(溴甲基)-8-氟-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(137mg，0.51mmol)，80℃反应1h，LC-MS显示反应完毕，反应液用水稀释，DCM萃取，有机相旋干，残余物经制备TLC(SiO2，DCM：MeOH＝15:1，Rf＝0.3)分离，得产物(130mg，两步收率73.1％)。
分子式:C21H22FN7O2分子量:423.5LC-MS(m/z):424.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.44(s,1H),8.36(d,J＝1.6,1H),7.52(d,J＝8.4,1H),7.33-7.26(m,2H),6.75(d,J＝4.8,1H),3.70(s,2H),3.37-3.29(m,4H),2.83(d,J＝4.8,3H),2.59-2.50(m,4H),2.42(s,3H).
使用与上述制备例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外细胞学抑制活性
测试化合物：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例；
对照化合物A-20，按照现有技术的方法制备，具体结构如下：
实验所用试剂及细胞株：
DMEM：dulbecco's modified eagle medium改良型基础培养基；
ITS-G：胰岛素-转铁蛋白-硒添加剂；
CTG：CellTiter-Glo细胞活力检测试剂盒；
Glutathione：谷胱甘肽
FBS：胎牛血清；
MDA-MB-436：BRCA1突变人乳腺癌细胞。
实验方法(CelltiterGlo assay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
MDA-MB-436细胞为贴壁细胞，培养液为DMEM+10％FBS+1％ITS-G+16μg/mlglutathione。
1.2细胞悬液制备：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
表1.细胞接种数目
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，化合物A-20储备液浓度为10mM，化合物5储备液浓度为1mM。
2.2配制测试化合物工作储备液
首先将化合物A-20储备液10mM用DMSO 10倍稀释至1mM，随后将化合物5储备液及稀释后的化合物A-20储备液使用DMSO 3倍连续梯度稀释，共9个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液(DMEM+10％FBS+1％ITS-G+16μg/mlglutathione)中，为测试化合物工作储备液(化合物工作储备液浓度为终浓度的10倍，最高工作储备液浓度为10μM)
2.3化合物处理
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL化合物工作储备液(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：1000.00nM，333.33nM，111.11nM，37.04nM，12.35nM，4.11nM，1.37nM，0.46nM，0.15nM。
2.4对照孔设置
溶剂对照：0.1％DMSO(2μL的DMSO加入198μL的培养液中稀释后，取10μL加入孔板中)。
空白对照：加药0h时，96孔板检测读数
2.5将96孔板置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养7天。
3.检测
融化CTG试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Gloassay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数–测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数–空白对照孔读数)×100％；
2)作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表2.本发明化合物的体外细胞学活性
由表2可知，本发明化合物可以有效地抑制MDA-MB-436细胞的增殖，抑制效果明显优于对照化合物A-20，表明本发明化合物能够显著抑制具有DNA修复缺陷能力的细胞的生长，具有治疗DNA修复缺陷的癌性疾病的临床应用潜力。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X选自N或C(R)；
环A选自任选被1-3个Q1取代的5-7元单环杂环基或5-7元单环杂芳基；
Ar选自任选被1-3个取代基Q2取代的8-11元稠环环烷基、8-11元稠杂环基或8-11元稠杂芳基；
每一Q1、每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R、R1、R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
p选自0、1或2；
q选自1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自任选被1-2个Q1取代的5-6元含氮单环杂环基或5-6元含氮单环杂芳基；
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基；
优选地，环A选自任选被1-2个Q1取代的6元含氮单环环烷基或6元含氮单环杂环基；
更优选地，环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
且*端与Ar相连。
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
Ar选自任选被1-2个Q2取代的9-10元稠环环烷基、9-10元稠杂环基或9-10元稠杂芳基；
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基；
优选地，Ar选自任选被1-2个Q2取代的9-10元含氮稠杂环基或9-10元含氮稠杂芳基；
进一步优选地，Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
更优选地，Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X选自N或C(R)；
环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
且*端与Ar相连；
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R1、R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基或环丁基；
p选自0、1或2；
q选自1、2或3。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X选自N或CH；
环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q1分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra；
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R1、R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基或环丁基；
p选自0、1或2；
q选自1或2。
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X为N；
环A选自
Ar选自任选被1-2个Q2取代的以下基团：
每一Q2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R1选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
R2选自H、氟、氯、氰基、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、环丙基或环丁基；
p选自0或1；
q为1。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关疾病的药物中的用途，所述疾病选自：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心源性休克、糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关的癌症的药物中的用途；
优选的，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径；
更优选地，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2，或者所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型。
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