KR102435297B1 - 임신중독증 조기진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 진단방법 - Google Patents

임신중독증 조기진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 진단방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 임신 초기의 혈액을 이용하여 임신중독증을 조기 진단하기 위한 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 진단방법에 관한 기술로, 보다 상세하게는 임신중독증 환자의 임신 초기 혈액에서 옥시토신, 테스토스테론 및 에스트로겐의 발현 수준이 정상 산모와 비교하여 매우 증가된 것을 확인하였으며, 실제 임산부의 혈액에서 옥시토신과 테스토스테론 또는 에스트로겐의 발현 수준을 확인을 통하여 매우 우수한 임신중독증 진단 효율이 나타나는 것으로 확인됨에 따라, 상기 옥시토신, 테스토스테론 및 에스트로겐의 발현 수준을 임신 초기 산모의 혈액으로부터 확인하여 임신중독증 진행여부를 미리 예측할 수 있는 임신중독증 조기 진단용 바이오마커로 제공할 수 있다.

Description

임신중독증 조기진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 진단방법{Biomarker composition for early diagnosing preeclampsia and method of diagnosis using the same}
본 발명은 임신 초기의 혈액을 이용하여 임신중독증을 조기 진단하기 위한 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 진단방법을 제공하고자 한다.
임신중독 (preeclampsia, PE)은 모태 및 태아의 주산기 사망의 주요한 원인이 되며, 전체 임산부의 5~8%를 차지할 정도로 큰 비중을 차지하고 있다. 대표적인 주요 증상으로는 고혈압, 부종 및 임신중독성 요 단백질량의 증가, 심한 두통 및 갑작스런 체중 증가 등이 있다. 임신중독은 대부분 20주 이후에 발생하고 조산의 주요한 원인이 되기도 한다. 그러나 현재까지 이의 정확한 발병원인과 치료방법은 명확하게 규명되어 있지 않으며, 단지 유일한 치료 방법으로는 분만을 통하여 임신상태에서 벗어나는 것이다. 그러나 임신중독이 발생하였을 경우 조산에 의한 태아의 사망률을 높일 수 있기 때문에 조기에 진단하여 최대한 분만을 연장시키는 것이 최선의 방법이 될 수 있다.
그러나 임신 20주 이후 (32주 이후 다발)의 임산부에게서는 고혈압, 단백뇨 및 부종 등 다양한 지표들을 이용한 진단이 가능하나, 임신중독으로 유발되는 태아의 조산을 감소시키기 위한 임신중독 조기 진단방법은 아직 뚜렷하게 확인된 바 없다.
옥시토신 (oxytocin)은 주로 시상하부에 위치한 세포들에서 만들어지며, 이들의 신경돌기가 나와 있는 뇌하수체 후엽에 저장되어 있다가 신경신호에 의해 분비된다. 뇌의 다른 부위나 난소, 자궁, 양막 및 태반을 포함한 여러 말초조직에서 합성되고, 남성의 경우는 세정관에 위치한 간충직세포에서 합성되기도 한다. 옥시토신은 사람의 경우 OXT (oxytocin/neurophysin I)유전자 산물을 전구체로 하여 합성된다. 분비되는 과정에서 작은 펩타이드로 분해되어 옥시토신이 완성되며 이때 잘려진 펩타이드 일부는 혈액에서 안정하게 옥시토신과 결합하고 있는 뉴로피신 I(neurophysin I)이 된다.
옥시토신은 크게 2가지 경로를 통해 합성이 조절된다. 첫째는 유전자의 전사조절이고 이는 에스트로겐 등 다른 호르몬과 신경전달물질의 조절을 받는다. 또한, 완성되는 과정에서 비타민 C가 필요하여 옥시토신을 분비하는 조직에 비타민 C 농도가 옥시토신 생성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 분비과정은 다른 신경신호에 의한 활동전위의 생성여부에 의해 조절된다. 옥시토신 수용체는 자궁내벽을 형성하는 근육층에 많이 분포하며 출산시 자궁수축을 유도하는 중요한 기능을 담당한다.
이러한 옥시토신의 자궁수축에 대한 역할에 대해서는 많은 연구가 진행되었으나, 옥시토신과 임신관련 고혈압 증후군인 임신중독에 대해서는 연구가 부족하며 임신중독으로 유발되는 태아의 조산을 감소시키기 위한 임신중독 조기 진단방법에 대한 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2019-0057529호 (2019.05.29. 공개)
본 발명은 임산부와 태아 모두에게 높은 사망률을 나타내고 있는 임신중독증을 임산부의 임신 초기 혈액을 이용하여 조기 진단할 수 있는 바이오마커 및 이를 이용한 임신중독 진단방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신으로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 호르몬을 포함하는 임신중독증 조기진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명은 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신으로 이루어진 군에서 선택된 호르몬의 발현 수준을 검출하는 제제를 유효성분으로 함유하는 임신중독증 조기진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 임신 12주 내지 13주의 산모로부터 분리된 시료를 수집하는 단계; 상기 수집된 시료에서 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신으로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 호르몬 발현 수준을 확인하는 단계; 및 상기 호르몬 발현 수준을 정상대조군과 비교하는 단계를 포함하는 임신중독증 조기진단 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 임신중독증 환자의 임신 초기 혈액에서 옥시토신, 테스토스테론 및 에스트로겐의 발현 수준이 정상 산모와 비교하여 매우 증가된 것을 확인하였으며, 실제 임산부의 혈액에서 옥시토신과 테스토스테론 또는 에스트로겐의 농도 수준 확인을 통하여 매우 우수한 임신중독증 진단 효율이 나타나는 것으로 확인됨에 따라, 상기 옥시토신, 테스토스테론 및 에스트로겐의 발현 수준을 임신 초기 산모의 혈액으로부터 확인하여 임신중독증 진행여부를 미리 예측할 수 있는 임신중독증 조기 진단용 바이오마커로 제공할 수 있다.
도 1은 정상대조군과 임신중독증 환자의 혈액시료에서 PIGF 수준 및 sFlt-1/PIGF 비율을 확인한 결과이다.
도 2는 정상대조군과 임신중독증 환자의 혈액시료에서 옥시토신 (Oxytocin), 테스토스테론 (testoterone) 및 에스트로겐 (Estrogen) 수준을 확인한 결과이다.
도 3은 수축기 혈압이 140 mmHg 이상인 임신중독증 의심 임산부의 초기혈액에서 옥시토신 (OXT), 테스토스테론 (T) 및 에스트로겐 (E2)의 수준을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
임신중독증은 임신 중에 나타나는 고혈압성 질환으로 임신 20주 이후의 임산부의 약 5% 이상의 발병빈도를 나타내며, 임산부와 태아에게 높은 사망율을 나타내어 위험도가 높으나, 임신중독증의 원인 및 뚜렷한 치료 방법이 아직까지 밝혀지지 않았다, 이에 본 발명자들은 조기에 이를 임신중독증을 진단할 수 있는 방법을 연구하던 중 임신중독증 산모의 초기 혈액에서 임신 중에 분비되는 옥시토신과 다른 호른몬들의 발현 수준이 정상 산모들과 차이가 나타내는 것을 확인하고, 임신중독증을 임신 초기에 조기 진단하기 위해 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신으로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 호르몬을 포함하는 임신중독증 조기진단용 바이오마커 조성물을 제공할 수 있다.
상기 임신중독증은 임신 12주 내지 13주째 임신초기에 진단되는 것일 수 있다.
상기 바이오마커 조성물은 PlGF (placental growth factor, NCBI No.5228)을 추가로 더 포함하는 것일 수 있다.
보다 상세하게는 상기 임신중독증 조기진단용 바이오마커 조성물은 옥시토신을 테스토스테론, 에스트로겐 및 PlGF으로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상의 호르몬과 조합하여 임신중독증 조기 진단용 바이오마커로 제공될 수 있으며, 보다 바람직하게는 옥시토신, 테스토스테론, 에스트로겐 및 PlGF를 모두 포함하는 바이오마커 조성물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신으로 이루어진 군에서 선택된 호르몬의 발현 수준을 검출하는 제제를 유효성분으로 함유하는 임신중독증 조기진단용 키트를 제공할 수 있다.
상기 조기진단용 키트는 PlGF 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 검출하는 제제를 추가로 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 제제는 프라이머, 프로브, 항체, 펩타이드 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 임신 12주 내지 13주의 산모로부터 분리된 시료를 수집하는 단계; 상기 수집된 시료에서 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신으로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 호르몬 발현 수준을 확인하는 단계; 및 상기 호르몬 발현 수준을 정상대조군과 비교하는 단계를 포함하는 임신중독증 조기진단 방법을 제공할 수 있다.
상기 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신으로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 호르몬 발현 수준은 정상대조군과 비교하여 증가된 것일 수 있다.
상기 임신중독증 조기진단 방법은 PlGF (placental growth factor) 발현 수준을 추가로 더 확인하는 것일 수 있다.
상기 PlGF 발현 수준은 정상대조군과 비교하여 감소하는 것일 수 있다.
상기 시료는 혈액, 뇨, 조직 및 타액으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 혈액일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신의 발현 수준은 역전사 중합효소 연쇄반응 (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR), 효소면역분석법 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), 방사능면역분석 (radioimmunoassay), 면역조직화학 (immunohistochemistry), 마이크로어레이 (microarray), 웨스턴 블랏 (western blotting) 및 유세포 분석법 (FACS)으로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상으로 측정하는 것일 수 있다.
본 발명의 "바이오마커"는 임신중독증이 의심되거나 발생한 대상체의 혈액, 조직 또는 세포를 정상 대조군의 혈액, 조직 또는 세포와 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 정상 대조군에 비하여 질환이 발생한 대상체의 혈액, 조직 또는 세포에서 증가 또는 감소 양상을 보이는 단백질 또는 핵산, 지질, 당지질, 당단백질 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다.
본 발명의 "진단 (diagnosis)"은 넓은 의미는 환자의 병의 실태를 모든면에 걸쳐서 판단하는 것을 의미한다. 판단의 내용은 병명, 병인, 병형, 경중, 병상의 상세한 양태 및 합병증의 유무 등이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 시료 수집
부산대학교 병원에서 12 내지 13주의 임신 초기 산모 1,463명에게서 혈액을 수집하고 수집된 혈액시료는 즉시 -80℃에서 보관하였다. 상기 산모 중 임신 20주 이후 최소 6시간 간격으로 측정된 수축기 혈압이 140 mmHg 이상 또는 이완기 혈압이 90 mmHg 이상을 나타내는 임신중독증 환자의 임신초기 혈액을 선별하였다.
상기 수집된 혈액들은 항응고제로 EDTA를 사용하여 무균 조건에서 플라스틱 튜브에 혈액을 수집하였으며, 혈청을 분리하기 위해 4℃에서 10분 동안 18,472 × g로 원심분리하였다.
대조군과 임신중독증 환자군간 임상적 특성은 표 1과 같다.
Figure 112020075915159-pat00001
<실시예 2> 임신중독증 환자의 혈액 내 변화 확인
앞서 수집된 임신중독증 환자의 임신초기 혈액을 이용하여 임신중독증 조기 진단을 위한 바이오마커를 확인하였다.
sFlt-1, PIGF, 테스토스테론(T), 에스트로겐(E2) 및 옥시토신(OXT)의 수준을 효소 결합 면역흡착 분석법 (enzyme-linked immunoabsorbent assays, ELISA)를 사용하여 측정하였다.
임신초기 혈액은 ELISA 키트(sFlt-1: Cat. No. MVR100, R&D Systems, Inc, Minneapolis, MN, USA; PlGF: Cat. No. DPG00, R&D Systems; 테스토스테론(T): Cat. No. KA0236, Abnova, Taoyuan, Taiwan; 에스트로겐(E2): Cat. No. 582231, Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, USA; 옥시토신(OXT): Cat. No. ADI-900-153A-0001, Enzo Life Sciences, NY, USA)를 이용하여 제조자에 의해 각각 제공된 방법에 따라 Epoch 분광계(Biotek, Santa Barbara, Ca, USA)를 사용하여 흡광도를 측정하였다.
측정된 흡광도 값을 각각의 ELISA 키트에 해당되는 standard curve의 정량 그래프를 이용하여 sFlt-1, PlGF, 테스토스테론(T), 에스트로겐(E2) 및 옥시토신(OXT)의 정량분석을 수행하였다.
또한, 종래 임신중독증 산모에게서 증가하는 sFlt-1과 감소하는 PIGF의 비율을 확인하여 임신 20주 이상의 산모의 임신중독증 위험도를 진단하는 방법인 료슈 진단 (sFlt-1/PIGF)을 함께 수행하였다.
그 결과, 도 1과 같이 정상대조군과 비교하여 임신중독증 환자의 PIGF 수준 감소가 확인되었으며, sFlt-1/PIGF 비율 역시 증가된 것이 확인되었다.
그러나, 도 2를 참고하면 스테로이드 호르몬인 테스토스테론(T), 에스트로겐(E2)과 펩타이드 호르몬인 옥시토신(OXT)이 임신중독증 환자의 임신 초기 혈액에서 정상임산부와 비교하여 각각 40%, 47% 및 42% 유의적으로 증가된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 혈압에 따라 선별된 정상임산부와 임신중독증 의심 임산부의 임신 초기 혈액에서 각 호르몬을 정량분석한 결과, 도 3과 같이 수축기 혈압이 140 mmHg 이상인 임신중독증 의심 임산부 군의 초기혈액에서 각 호르몬이 유의적으로 증가한 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신은 임신중독증 조기진단용 바이오마커로 제안될 수 있다.
<실시예 3> 바이오마커의 임신중독증 조기 진단 효율 확인
앞선 실험에서 확인된 테스토스테론(T), 에스트로겐(E2) 및 옥시토신(OXT)을 임신중독증 조기 진단을 위한 바이오마커로 활용하기 위해 임신중독증 진단효율을 확인하였다.
먼저, 임신중독증 환자의 임신 초기 혈액시료에서 ELISA 키트를 사용하여 측정한 임신중독증 조기진단 후보 바이오마커인 테스토스테론(T), 에스트로겐(E2), 옥시토신(OXT) 그리고 PIGF가 정상 환자와 비교하였을 때 측정된 혈중 수치가 유의적으로 증가하였으며, 평균값 이상을 나타내는 환자를 각각의 후보 바이오마커별로 선별하였다.
또한, 선별한 환자들을 대상으로 후보 바이오마커를 2종, 3종 또는 4종으로 조합하여 여러 종류의 바이오마커를 조합한 경우, 임신중독증 조기 진단의 효율에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 표 2와 같이 옥시토신을 테스토스테론, 에스트로겐 또는 PIGF과 조합할 경우, 임신중독증 진단효율이 증가한 것을 확인할 수 있었으며, 3종의 바이오마커 호르몬들을 이용하여 동시에 검사를 진행한 결과 두 가지 조합의 경우 보다 향상된 진단율을 나타내는 것이 확인되었다.
또한, 기존의 진단 방법의 PIGF를 포함하여 4종의 바이오마커를 이용할 경우 90% 양성반응이 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
Figure 112020075915159-pat00002
상기 결과들로부터 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신은 임신중독 조기 진단을 위한 바이오마커로서 사용될 수 있으며, 상기 바이오마커의 조합을 통하여 임신 초기 산모의 혈액으로부터 매우 간단한 방법으로 우수한 진단 효과를 나타낼 수 있음이 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (11)

  1. 테스토스테론, 에스트로겐, 옥시토신 및 PlGF (placental growth factor)를포함하며, 임신 12주 내지 13주째 임신초기에 진단되는 임신중독증 조기진단용 바이오마커 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신 호르몬의 발현 수준을 검출하는 제제 및 PlGF 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 검출하는 제제를 유효성분으로 함유하는 임신중독증 조기진단용 키트.
  5. 삭제
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 제제는 프라이머, 프로브, 항체, 펩타이드 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 임신중독증 조기진단용 키트.
  7. 임신 12주 내지 13주의 산모로부터 분리된 시료를 수집하는 단계;
    상기 수집된 시료에서 테스토스테론, 에스트로겐, 옥시토신 및 PlGF (placental growth factor) 발현 수준을 확인하는 단계; 및
    상기 테스토스테론, 에스트로겐, 옥시토신 및 PlGF 발현 수준을 정상대조군과 비교하는 단계;를 포함하는 임신중독증 조기진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 테스토스테론, 에스트로겐 및 옥시토신 발현 수준은 정상대조군과 비교하여 증가된 것을 특징으로 하는 임신중독증 조기진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  9. 삭제
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 PlGF 발현 수준은 정상대조군과 비교하여 감소하는 것을 특징으로 하는 임신중독증 조기진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 시료는 혈액, 뇨, 조직 및 타액으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 임신중독증 조기진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
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