KR102433459B1 - 칸나비노이드의 반고체 및 점성 액체 비강 제형 - Google Patents

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Abstract

비강 투여에 적합한 칸나비노이드 함유 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 상기 칸나비노이드 및 해당 조성물이 반고체 또는 점성 액체가 되도록 선택된 부형제를 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 칸나비노이드는 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 칸나비디올(CBD)이다. 부형제는 바람직하게는 유성 비히클(예컨대, 피마자유 또는 수크로스 아세테이트 아이소부티레이트)과 습윤제/계면활성제(예컨대, 올레일 폴리옥시글리세라이드)의 혼합물이다. 상기 조성물은 증점제(예컨대, 이산화규소) 및 기타 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 조성물의 제조 방법 및 투여 방법뿐만 아니라, 칸나비노이드에 의해 걸리게 되는 것으로 통상적으로 알려진 장애의 치료에서의 상기 조성물의 사용 방법도 개시되어 있다.

Description

칸나비노이드의 반고체 및 점성 액체 비강 제형
관련 출원
본 미국 특허 출원은 2016년 11월 25일자로 출원된 "칸나비디올(Cannabidiol) 비강 제형"이라는 명칭의 미국 가출원 시리즈 제62/426,403호, 및 2016년 6월 2일자로 출원된 "칸나비디올 비강 제형"이라는 명칭의 제62/344,486호에 대하여, 이익과 우선권을 주장한다. 전술한 미국 가출원 및 그 각각의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 대상체의 비강 내로 국소 도포하기 위한 칸나비노이드 약제학적 조성물, 그의 비강 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 본 발명의 비강 칸나비노이드 조성물은 칸나비노이드를 투여하는 것이 유용한, 장애 또는 질병 상태, 예컨대 정신분열증, 간질, 통증, 불안증, 경련과 편두통을 치료하거나 그의 증상을 경감 또는 완화시키기 위한 의료용 칸나비스로서 사용될 수 있다. 본 발명의 비강 칸나비노이드 조성물은 치료적 유효량의 칸나비노이드로 제형화되고, 칸나비노이드로 치료할 수 있는 장애 또는 질환 상태를 치료하거나, 그의 증상을 경감 또는 완화시키기 위해 비강으로 투여되는, 반-고체 또는 점성 액체 약제학적 조성물, 즉 크림, 겔 및 에멀션, 바람직하게는 요변성 크림, 겔 및 에멀션이다.
엔도칸나비노이드 시스템
엔도칸나비노이드 시스템은 모든 척추동물에서 발견되는 고대의 진화론적으로 보전되고 도처에 존재하는 지질 신호전달 시스템이며, 인체 전체에 중요한 조절 기능을 갖는 것으로 보인다. 엔도칸나비노이드 시스템은 신경 발달, 면역 기능, 염증, 식욕, 대사 및 에너지 항상성, 심혈관 기능, 소화, 뼈의 발달 및 골밀도, 시냅스 가소성 및 학습, 통증, 생식, 정신과 질환, 정신운동 거동, 기억력, 기상/수면 사이클, 및 스트레스 및 감정 상태의 조절을 비롯한 매우 다양한 생리적뿐만 아니라 병리생리적 과정에 연루되어 있다. 이 시스템은 칸나비노이드 1 및 2(CB1 및 CB2) 수용체, CB 수용체 리간드 N-아라키도노일에탄올아민(즉, 아난다마이드 또는 AEA) 및 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)뿐만 아니라 엔도칸나비노이드-합성 및 분해 효소 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 및 모노아실글리세롤 리파제(MAGL)로 구성된다.
대부분의 조직은 조직 발현의 구별되는 패턴을 갖는 CB1　및 CB2　수용체를 갖는 기능성 엔도칸나비노이드 시스템을 함유한다. CB1 수용체는 중추 및 말초 신경계에서 가장 풍부한 G-단백질 커플링된 수용체 중 하나이다. 그것은 대뇌피질, 해마, 편도, 기저핵, 흑색질 그물부, 담창구 및 소뇌(분자 층)의 내부 및 외부 분절, 및 중추 정맥 주위, 중뇌수도주위회백질, 입측 배가쪽 연수, 주변 침해수용체를 포함하는 등의 1차 구심성 척수 영역 및 척추 뉴런간을 포함하는 통증 경로의 중추 및 말초 수준에서 검출되었다. CB1 수용체는 또한 지방 세포, 백혈구, 비장, 심장, 폐, 위장관(간, 췌장, 위 및 소장 및 대장), 신장, 방광, 생식 기관, 골격근육, 뼈, 관절 및 피부를 비롯한 많은 다른 기관 및 조직에서 발현된다. CB1 수용체 발현은 뇌간 영역에서 상대적으로 희박한 것으로 보인다. CB2 수용체는 백혈구 및 비장과 같은 면역계의 조직 및 세포에 가장 많이 농축되어 있지만, 뼈에서 발견될 수도 있고, 간 및, 별아교세포, 희소돌기교세포 및 미세아교를 더 낮은 정도로 포함한 신경 세포에서, 심지어 일부 뉴런 하위-모집단에서 발견될 수도 있다.
엔도칸나비노이드 시스템의 조절장애는 시스템의 기능 변화가 보호적이거나 부적합한 것으로 보이는 수많은 병리 상태와 관련이 있는 것으로 보인다. 특정 대사성 경로의 표적화된 억제, 및/또는 그의 수용체의 지향된 효능작용 또는 길항작용을 통한 엔도칸나비노이드 시스템의 조절은 치료적 약속을 유지할 수 있다. 그러나 병상에서 정신활성 칸나비노이드(예를 들어, THC)의 일상적인 사용에 직면하는 중대하고 일관된 치료적 도전과제는 질환 부위의 선택적 표적화 및 다른 신체 영역, 예컨대 뇌의 기분 및 인지 중심의 보존을 달성하는 것이 남아있다.
칸나비스
마리화나(Marihuana)(마리화나(Marijuana))는 온대 기후 및 열대 기후에서 자라는 대마 식물인 칸나비스 사티바(즉, 칸나비스)의 일반적인 명칭이다. 칸나비스 식물의 잎과 개화한 꼭대기에는 18종의 상이한 화학적 부류 중에서 분포된 적어도 489종의 구별되는 화합물이 함유되어 있으며, 70종 이상의 상이한 식물성 칸나비노이드가 있다. 주요 칸나비노이드는 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(즉, Δ9-THC, THC), 칸나비놀(CBN) 및 칸나비디올(CBD)인 것으로 보이지만, 이들 및 다른 칸나비노이드의 상대 존재비는 수많은 인자, 예컨대 칸나비스 균주, 토양 및 외기 조건, 및 재배 기술에 따라 다양할 수 있다. 칸나비스에서 발견되는 다른 칸나비노이드는 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 등을 포함한다. 살아있는 식물에서, 이들 식물성 칸나비노이드는 불활성 모노카복실산(예를 들어, THCA) 및 활성 탈카복실화된 형태(예를 들어, THC)로서 존재하며; 그러나, (120℃ 이상의 온도에서) 가열은 탈카복실화(예를 들어, THCA에서 THC로)를 촉진시키고, 생물학적 활성화를 초래한다. 게다가, 열분해는 칸나비스의 수백가지 화합물 각각을 화학적 및 약리적으로 특성규명된 수많은 다른 화합물로 변형시킨다. 따라서, 마리화나(칸나비스)는 아주 많은 수의 화학적 및 약리적 구성성분을 함유하는 매우 미정제의 약물로 간주될 수 있으며, 그의 특성은 느리게 이해되고 있다.
칸나비스의 모든 화학 성분 중, 특히 칸나비노이드 중 Δ9-THC가 가장 잘 연구되어 칸나비스의 물리적 및 향정신성 작용에 대해 많은 영향을 미치지는 않더라도 대부분의 책임이 있다. 다른 칸나비노이드(예컨대 CBD, CBC, CBG)는 식물에 더 적은 양으로 존재하며, 있다면 향정신성 특성은 거의 없다. 불법 시장에서 발견된 칸나비스의 Δ9-THC 함량의 평균으로서 약 10%(범위 1 내지 30%)를 고려하는 것이 합리적이다. Health Canada가 현재 제공하는 건조된 마리화나는 암그루의 성숙한 개화기로 이루어져 있으며, 12.5±2%의 총 THC(Δ9-THC 및 Δ9-THCA)와 0.5% 미만의 CBD, CBG, CBN 및 CBC를 함유하고 있다.
칸나비스에 대한 약력학적 정보의 대부분은 CB 수용체 모두에서 부분적인 효능제로 작용하고, 비-CB 수용체 및 다른 표적에서 활성을 가지며, CB1 수용체에서의 작용을 통해 칸나비스의 향정신성 효과에 대한 원인인, 주요 구성성분 Δ9-THC의 효과를 지칭한다. Δ8-THC(Δ9-THC의 이성질체)는 식물에서 더 적은 양으로 발견되지만, Δ9-THC와 마찬가지로 CB 수용체 모두에서 부분적인 효능제이며, 시험관내 검정에서 Δ9-THC와 비교적 유사한 효능 및 효력을 공유한다. 생체내 동물 연구 및 임상 연구는 Δ8-THC가 Δ9-THC보다 더 강력한 항구토제임을 시사한다.
칸나비놀(CBN)은 Δ9-THC 산화의 생성물이며, Δ9-THC의 활성의 10%를 가진다. 그의 효력은 잘 연구되지 않지만, 약간의 시험관내 연구에서 일부 가능한 면역억제성 특성을 갖는 것으로 보인다. 칸나비게롤(CBG)은 부분적인 CB1/2 수용체 작용제이며, 적은 수의 시험관내 연구에서 일부 항-염증성 및 진통제 특성을 가질 수 있음을 시사한다. 또한 5-HT1A 수용체를 차단하고 α2-아드레노셉터 효능제 역할을 할 수 있다.
칸나비디올(CBD)은 검출가능한 정신활성이 없으며, CB1 또는 CB2 수용체와 생리적으로 유의미한 농도로 결합하는 것으로 보이지 않지만, 이온 채널, 수용체 및 효소를 포함한 많은 다른 표적의 활성에 영향을 미친다. 전-임상 연구의 결과는 CBD가 항-염증제, 진통제, 항-메스꺼움, 항-구토제, 항정신병, 항-허혈성, 항불안증제, 및 항-간질 효과를 가짐을 시사한다.
테트라하이드로칸나비바린(THCV)은 시험관내 및 생체내에서 CB1 수용체 길항제 및 CB2 수용체 부분 효능제로 작용하며, 전-임상 연구는 항-간질/항-경련 특성을 가질 수 있음을 시사한다.
칸나비노이드(예를 들어, CBD, THCV)의 유익한 특성에 대해 알려진 것의 대부분은 시험관내 및 동물 연구에서 유래되었으며, 이들 물질에 대한 임상 연구는 거의 존재하지 않는다. 그러나 이들 시험관내 및 동물 연구의 결과는 정신병, 간질, 불안증, 수면 장애, 신경 퇴행, 뇌 및 심근 허혈, 염증, 통증 및 면역 반응, 구토, 섭식, 1형 당뇨병, 간 질환, 골 형성 및 암과 같은 잠재적인 치료 징후를 가리킨다.
일반적으로, CBD와 Δ9-THC 사이의 가능한 상호작용을 지배할 수 있는 두 가지 유형의 기전이 보인다: 약동학적 기원의 대사, 및 약력학적 기원의 대사. 이용가능한 정보의 제한적이고 복잡한 성질에도 불구하고, 일반적으로 CBD의 사전-투여가(약동학적 기전을 통한) THC의 효과의 일부를 강화할 수 있는 반면, CBD와 THC의 동시-투여는(약력학적 기전을 통한) THC의 효과의 일부의 감쇠를 초래할 수 있다. 게다가, 두 식물성 칸나비노이드 사이의 비율은 전체적인 효과가 강화 또는 길항적 성질의 여부를 결정하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. CBD 대 THC의 비가 적어도 8:1(±11.1)일 때 THC-유도된 효과의 CBD-매개된 감쇠가 관측될 수 있는 반면, CBD는 CBD 대 THC 비가 약 2:1(±1.4)일때 THC와 관련된 효과의 일부를 강화하는 것으로 보인다. CBD에 의한 THC 효과의 강화작용은 간에서의 THC 대사의 억제에 의해 야기되어, THC의 혈장 수준이 더 높아질 수 있다.
칸나비디올
칸나비디올(CBD)은 칸나비스 식물에서 발견된 85가지 식물성 칸나비노이드 중 하나이다(Iseger 2015). 약용 목적으로 칸나비스를 사용하는 풍부한 역사가 있지만, CBD에 대한 관심은 최근에 칸나비스 사티바에서 발견되는 주요 비-정신활성 칸나비노이드로 알려지기 전까지는 발생하지 않았다(Iseger 2015). CBD는 또한 칸나비스 식물의 다른 주요 구성요소인 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC)과 밀접한 관계를 갖는다. CBD가 전형적으로 경구 투여되는 반면, 경구 생체이용률은 광범위한 초회통과 간 대사로 인해 5% 미만으로 여겨진다. 칸나비디올은 하기 식을 갖는다:
Figure 112018132404311-pct00001
생리 장애, 통풍, 류마티스, 말라리아, 변비, 건망증을 치료하기 위해 기원전-2700년 이래로 중국에서 칸나비스 사티바의 꽃과 수지용 약효 제재가 사용되었다. 중세 시대에는, 이슬람 의사들이 메스꺼움과 구토, 간질, 염증, 통증 및 발열을 치료하기 위해 칸나비스를 사용했다. 서양 의학은 칸나비스를 1800년대에 널리 사용했으며; 아스피린이 나오기 전에는 일반적인 진통제 약물이었다. 최근에는 칸나비스가 녹내장, 통증, 메스꺼움 및 구토, 근경직, 불면증, 불안증 및 간질 치료에 사용되었다. 효능에 대한 증거는 동통성 HIV-관련된 감각 신경병증, 만성 통증, 화학요법-유도된 메스꺼움 및 구토, 및 다발성 경화증 환자의 경직에서 최상의 데이터를 통해 상이한 징후에 대하여 실질적으로 다양하다. 칸나비스에 대한 다른 의약적 용도가 제안되었지만 잘-제어된 임상 시험에서 검사된 것은 없다.
CBD 및 정신분열증
정신분열증은 전형적으로 초기 성인기 또는 후기 청소년기에 나타나는 만성 정신 장애이다. 정신분열증의 발병률은 상대적으로 낮지만(100,000명당 10 내지 22명), 병의 만성 성질로 인해 그것의 유병률은 상대적으로 높다(0.3 내지 0.7/100)(McGrath 등, 2008). 정신분열증은 사고, 지각, 의지 및 인지 장애의 교란을 포함하여, 광범위한 증상을 특징으로 한다(리뷰를 위해 Tandon 등, 2009; van Os 및 Kapur, 2009 참조). 관련된 손상의 침투성과 빈번하게 평생 코스(frequently life-long course)로 인해, 이는 세계에서 질병-관련 장애의 주요 10대 원인 중 하나이다. 광범위한 연구가 수행되었지만, 그의 병인 및 병리 생리학은 상대적으로 불확실하며, 이용가능한 치료법만이 알맞게 효과적일뿐만 아니라 심각한 대사성 및 신경계 부작용을 일으킨다(Tandon 등, 2008).
엔도칸나비노이드 시스템이 정신분열증의 병리생리학에서 역할을 할 수 있다는 현재의 믿음이 있다(Leweke 및 Koethe, 2008; Bossong 및 Niesink, 2010). 예를 들어, 유행병 연구에 따르면 칸나비스를 사용하면 정신분열증 발병 위험이 증가하고(Arseneault 등, 2004; Moore 등, 2007), 병의 발병 연령이 낮아진다(Veen 등, 2004). 환자에서 칸나비스의 사용은 재발률이 높고, 치료 결과가 좋지 않으며, 증상의 중증도가 증가(Linszen 등, 1994; D'Souza 등, 2005; Foti 등, 2010)할 뿐만 아니라, 회색 물질 용적의 손실이 가속화되는 것으로 나타났다(Rais 등, 2008). 또한, 정신분열증 환자는 뇌척수액 내에서 증가된 수준의 내인성 칸나비노이드를 나타낸다(Leweke 등, 1999; Giuffrida 등, 2004). 사후 뇌 조직에 대한 오토라디오그래피 연구는 정신분열증 환자에서 향상된 CB1 수용체 밀도를 나타냈으며, 배측면 전전두엽 피질(Dean 등, 2001; Dalton 등, 2011; Jenko 등, 2012), 전측 대상 피질(Zavitsanou 등, 2004) 및 후측 대상 피질(Newell 등, 2006)에서 유의미한 증가가 실증되었다. 정신분열증 환자에서 생체내 CB1 수용체 이용가능성을 측정하는 신경영상의학 연구는 중격의지핵, 대뇌섬, 대상 피질, 하측 전두 피질, 두정 피질, 중간 전두엽 및 폰(pons)을 포함한 CB1 수용체 수준의 광범위한 증가를 보고한다(Wong 등, 2010; Ceccarini 등, 2013).
칸나비스 사티바에서 추출된 주요 비-정신병유발 칸나비노이드 화합물인, 칸나비디올(CBD)은 정신분열증 치료에 잠재적인 치료 효과를 나타낼 수 있다. CBD는 식물 추출물의 최대 40%를 차지하는 식물성 칸나비노이드이다. 몇개의 전-임상 연구는 이 약물이 항정신병-유사 효과를 유발한다고 제안했다(검토를 위해, Campos 등, 2012 참조). 이러한 CBD 효과는 개방-표지 임상 연구(Zuardi 등, 1995, 2006) 및 최근 제어된, 무작위화된, 이중맹검 임상 시험(Leweke 등, 2012)에서도 설명되어있다. 이러한 효과의 기전은 아직 알려지지 않았다(Campos 등, 2012). CBD는 항 정신병 효과가 없는 반면 항불안제와 항 정신이상 특성이 있다고 여겨진다(Zuardi 등, 2012; Schubart 등, 2014). CBD의 작용 양식이 완전히 이해되지는 못했지만, CBD가 칸나비노이드 CB1/CB2 수용체 역작용제(Pertwee, 2008)로 작용하고 CBD가 아난다미드의 흡수 및 대사를 억제함으로써 내인성 칸나비노이드의 수준을 향상시킨다는 믿음이 있다(Bisogno 등, 2001; de Petrocellis 등, 2011; Leweke 등, 2012).
그의 항정신병 특성 외에도, CBD는 항-염증성 및 신경보호성 효과를 유도할 수 있다고 믿어진다. 상당수의 전-임상 연구에 따르면 CBD는 병리 상태와 관련된 신경교 반응을 약화시키거나 증가시킨다는 것이 제안되어있다(Mecha 등, 2013; Perez et al. 2013; Schiavon 등, 2014).
CBD 및 간질
간질은 전세계적으로 약 5천만 명의 사람들에게 영향을 미치는 광범위한 질환을 나타내는 만성 신경적 장애이다(Sander, 2003). 신체의 내부 '엔도칸나비노이드' 시스템에 대한 이해의 진전으로 인해, 일부 칸나비스-계 약물이 중추신경계에서 과다흥분성 장애를 치료할 수 있는 가능성이 있음이 제기되었다(Mackie, 2006, Wingerchuk, 2004, Alger, 2006).
CBD는 항경련제 효과에 대한 전-임상 및 임상 연구에서 평가된 유일한 비-Δ9-THC 식물성 칸나비노이드인 것으로 여겨진다. 경구 CBD는 PTZ- 및 MES-유도된 발작 둘 모두에 효과적일 수 있다고 보고되었으나, 한 연구는 PTZ- 또는 MES-유도된 발작에는 아무런 효과를 미치지 못했음을 보여주었다.
THCV와 조합된 CBD는 간질 치료 수단으로 제안되었다. 예를 들어, 2010년 6월 9일에 출원되고, 2012년 6월 28일자 미국 특허 공개 제20120165402호로 공개된, "간질 치료에서 하나 또는 조합의 식물성-칸나비노이드의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 특허 출원 시리즈번호 제13/380,305호를 참조하며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 편입된다. 또한, 2016년 6월 16일자로 출원되고, 2017년 1월 12일자로 미국 특허 공개 제2017/0007551호로 공개된, "간질 치료에서 칸나비노이드의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 특허 출원 시리즈번호 제15/183,947호; 2015년 10월 13일자로 출원되고, 2016년 6월 16일자로 미국 특허 공개 제2016/0166515호로 공개된, "간질 치료에서 칸나비노이드의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 특허 출원 시리즈번호 제14/881,969호; 2015년 10월 13일자로 출원되고, 2016년 6월 16일자로 미국 특허 공개 제2016/0166514호로 공개된, "간질 치료에서 칸나비노이드의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 특허 출원 시리즈번호 제14/881,954호; 2015년 6월 17일 출원되고, 2015년 12월 17일자로 미국 특허 공개 제2015/0359756호로 공개된, "간질 치료에서 칸나비노이드의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 특허 출원 시리즈번호 제14/741,829호; 2014년 12월 22일에 출원되고, 2015년 11월 26일자로 미국 특허 공개 제2015/0335590호로 공개된, "간질 치료에서 하나의 또는 조합의 식물성-칸나비노이드의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 특허 출원 시리즈번호 제14/579,061호; 2015년 6월 17일 출원되고, 2015년 12월 17일자로 미국 특허 공개 제2015/0359755호로 공개된, "간질 치료에서 칸나비노이드의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 특허 출원 시리즈번호 제14/741,783호; 2012년 1월 3일에 출원되고, 2014년 6월 5일자로 미국 특허 공개 제2014/0155456호로 공개된, "간질 치료에서 표준 항-간질 약물(Saed)과 조합한 식물성 칸나비노이드 칸나비디올(Cbd)의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 특허 출원 시리즈번호 제13/977,766호; 및 2012년 1월 3일에 출원되고, 2013년 11월 7일자로 미국 특허 공개 제2013/0296398호로 공개된, "간질 치료에서 표준 항-간질 약물(Saed)과 조합한 식물성 칸나비노이드 칸나비디올(Cbd)의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 특허 출원 시리즈번호 제13/977,766호를 참조하며; 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
CBD 조성물
CBD는 경구 투여가 가능하지만, 경구 생체이용률은 광범위한 초회통과 간 대사로 인해 5% 미만으로 여겨진다(Karschner 등, 2011, Clin. Chem. 57:66-75). CBD는 일부 인간 실험에서 오일 기재 캡슐에 경구로 전달되었지만, 위장 시스템으로부터의 낮은 수용성 및 흡수는 불규칙하고 다양한 약동학을 초래한다. 오일 기재 경구 전달로 얻은 생체이용률은 간에서 상당한 초회-통과 대사로 인해 6%로 추정된다. 스프레이/로젠지 투여를 통한 경구-점막/설하 전달은 경구 경로와 유사한 생체이용률을 가지지만, 최대 12%의 가변성이 적은 것으로 보고되었다(Mannila 등, 2005, Eur. J. Pharm. Sci., 26, 71). 훈연은 일반적으로 30%의 평균 생체이용률로 칸나비노이드를 전달한다(Huestis, 2007, Chem.Biodivers.4: 1770-1804; McGilveray 2005, Pain Res. Manag. 10 Suppl. A: 15A-22A).
경구-점막 전달은 THC 및 CBD의 약 1:1 혼합물인, Sativex® 경구 스프레이의 연구에서 나온다. 구체적으로, CBD 및 THC의 1:1 비율을 함유한 Sativex를 단회 투여한 후 건강한 지원자의 혈청 CBD 수준에 대한 연구가 있었다. CBD 10.8 mg은 2.5 내지 3.0±3.1 μg/L의 Cmax 및 2.8±1.3 시간의 Tmax를 생성한다고 여겨진다. 예를 들어, E.L.Karschner 등: 제어된 경구 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 및 구강점막 칸나비스 추출물 투여에 따른 혈장 칸나비노이드 약동학을 참조한다. Clin Chem. 2011년 1월; 57(1):66-75; 또한, http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresource/con2033379.pdf에서 사용가능한 Sativex® 구강점막 스프레이에 관한 공개 정보 보고를 참조하며, 이들은 모두 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 구강-점막 형태는 알코올 함량으로 인해 나쁜 맛 및 구강 건조증/염증을 포함하여 원하지 않는 부작용을 갖는 것으로 여겨진다.
다른 칸나비노이드 조성물
칸나비노이드, 예컨대 THC 및 CBD는 건조된 칸나비스 식물 재료(잎, 줄기, 꽃)의 훈연 또는 증발에 의해 크게 소비된다. 칸나비스의 활성 성분은 알코올로 추출되어 구강 내에서 적용될 수 있다. 활성 성분은 경구 투여에 사용하기 위해 오일로 추출될 수 있다(식품 또는 제빵된 식품에 대한 첨가제로서). 오일 중의 약제학적 제제는 예를 들어 경구 투여용 젤라틴 캡슐(Marinol®)의 형태일 수 있다.
훈연 또는 증발된 칸나비스는 구별되는 악취를 방출하여 사용자를 불쾌하게 하고, 분명하게 식별할 수 있다. 경구 투여는 대부분의 칸나비노이드, 특히 THC 및 CBD의 높은 친유성으로 인해 가변성 흡수를 갖는다. 경구-점막 분무는 점막 조직의 건조 및 특히 임의의 상처가 있거나 반복적으로 만성적으로 사용되는 경우에 작열하는 느낌을 일으킬 수 있다.
CBD 전달에 대한 경피 접근법 또한 조사되었지만, CBD의 높은 친유성으로 인해, 피부에 약물 축적을 방지하기 위해 특별한 에소좀 전달 시스템이 필요하여, 현재로서는 실용적이지 못하고 비용이 많이 드는 것으로 여겨진다.
CBD는, 또한 CBD-풍부한 마리화나를 훈연시킴으로써 치료하기 위해 수득될 수 있지만, 특히 정신병 환자의 치료의 경우 THC를 더 남용하고 정신병을 다시 일으킬 수 있으므로 투여 경로를 중단한다.
따라서, 훈연 또는 경구-점막 투여를 필요로 하지 않는 약물의 대안적인 투여 수단이 필요하며; 바람직하게는, 대안적인 투여 형태는 사용자에게 편리하고, 신중해야 하며, 공지된 투여 형태에 비해 생체이용률을 증가시키고, 적어도 다른 공지된 방법만큼 안전해야 한다.
비강 투여
호르몬-기반 약물의 비강 투여 방법은 공지되어 있으며, 예를 들어, 테스토스테론을 위한 오일 기반 비히클은 미국 특허 출원 시리즈번호 제13/194,928호 및 PCAT 출원 제PCT/IB2012/001127호에 개시되어 있으며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 요약
본 발명은, 대상체, 즉 인간의 비강에 국소 도포하기 위한 신규한 비강 약제학적 조성물의 발견을 통해 오늘날 이용가능한 의료 칸나비스 요법 치료와 관련된 한계와 단점을 극복한다. 특히, 본 발명은 항-정신병, 간질, 정신분열증, 불안증, 수면 장애, 신경 퇴행, 뇌 및 심근 허혈, 염증, 만성 통증을 포함하는 통증, 면역 반응, 구토, 섭식, 예컨대 HIV/AIDS에서 식욕 자극, 1형 당뇨병, 간 질환, 골 형성, 녹내장, 암, 메스꺼움 및 구토를 포함한 특정 유형의 암 관련 증상, 운동 장애, 우울증, 기분 장애 또는 심리적 장애 및 투렛(Tourette) 증후군으로 고통받고,/또는 진단된 대상체를 치료하기 위해 치료적 유효량의 칸나비노이드를 전달하기 위해 비강내 투여용으로 구체적으로 설계된, 신규하고 개선된 비강 약제학적 조성물의 발견을 통해 칸나비스 투여를 위한 현재 이용가능한 옵션의 한계 및 약점을 극복한다.
본 발명은 유효량의 칸나비노이드가 최적의 해부학적 위치, 즉 비강 전정에서 각 비공내에 침착되도록 정확한 투약량의 상기 비강 약제학적 조성물을 비강내로 제공하기 위한 시스템에 관한 것으로서, 비강 약제학적 조성물을 의료용 칸나비스로서 사용하여 대상체를 효과적으로 치료하고, 질병 상태를 치료하거나, 칸나비스로 치료할 수 있는 증상을 경감 또는 완화시킬 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 항-정신병, 간질, 정신분열증, 관절염, 천식, 항정신병, 불안증, 수면 장애, 신경 퇴행, 정신병, 우울증, 녹내장, 신경 퇴행, 뇌 및 심근 허혈, 염증, 면역 반응, 구토, 섭식, 예컨대 HIV/AIDS에서 식욕 자극, 당뇨병), 간 질환, 골 형성, 메스꺼움 및 구토를 포함한 특정 유형의 암 관련 암 증상, 운동 장애, 기분 장애), 심리적 장애 및 투렛 증후군과 관련된 증상의 치료 또는 경감 또는 완화시 치료 또는 예방 효과를 유도하기에 충분한 THC 및/또는 CBD를 함유하는 칸나비노이드의 양을 의미한다.
따라서, 일반적으로 말하자면, 본 발명은 칸나비노이드로 치료할 수 있는 장애 또는 질환 상태를 효과적으로 치료하거나 그와 관련된 증상을 경감 또는 완화시키기 위한 치료적 유효량의 칸나비노이드를 전달하기 위해 비강 투여용으로, 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량% 또는 그 이상의 중량 범위의 양의 칸나비노이드로 제형화된, 신규하고 개선된, 실질적으로 덜 자극성인 칸나비노이드 반-고체 또는 점성 액체 비강 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물의 비강 투여를 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 일반적으로 말하자면, 신규한 방법은 칸나비노이드 요법에 사용하기 위한 일정한 유효 칸나비노이드 뇌 및/또는 혈중 농도를 제공하기 위해, 용량 수명(dose life)에 걸쳐, 치료적 유효량의 칸나비노이드, 예를 들어 적용마다 약 50 ㎕/비공 내지 약 150 ㎕/비공 또는 약 0.1%/50 ㎕/비공 내지 약 25%/150 μl/비공의 투여량 범위로 전달된 적용마다 약 0.5mg/비공 내지 약 37.5mg/비공을 전달하기 위해 각 비공의 비강 내로 국소적으로 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물을 침착시키는 것을 포함한다.
본 발명의 신규한 방법에 따라, 비강내 칸나비노이드 비강 약제학적 조성물은 각 비공의 비강 공동 안쪽의 외측 외벽(비강 격막 반대편) 상에, 바람직하게는 각 비공의 비강 공동 안쪽의 외측 외벽의 연골 부분 바로 아래에 있는 외측 외벽(비강 격막 반대편)의 약 중간 내지 약 상부에 국소적으로 침착된다. 비강 약제학적 조성물의 침착이 코의 각 비공내에서 완료되면, 외부 코를 부드럽게 및 주의하여 압착하고,/또는 대상체가 문질러서, 침착된 비강 약제학적 조성물은 용량 수명 동안 칸나비노이드의 지속적인 방출을 위해 비강 내의 점막과 접촉 상태를 유지한다. 비강 주위 적용시에 침착된 전형적인 칸나비노이드 비강 약제학적 조성물의 투여량은 비공당 약 50 내지 약 150 마이크로리터, 및 바람직하게는 비강 당 약 100 마이크로리터이다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 약 50 마이크로리터 내지 약 150 마이크로리터의 본 발명의 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물은 대상체의 각 비공에 매일, 예를 들어 1, 2, 3, 4주 또는 그 초과의 연속적인 주, 또는 2, 3, 4, 5 또는 6연속 개월 이상 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 또는 간헐적으로, 예컨대 격일로 또는 매주 1회, 2회 또는 3회, 또는 칸나비노이드 치료가능한 장애에 요구시 도포된다.
본 발명은 비강내 칸나비노이드 조성물의 바람직한 농도, 일일 투여 횟수, 치료 기간, 비공 주위 방법 및 미리 충전된, 다중-용량 도포기 시스템으로 생각되는 것을 확인하였지만, 이는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 1일, 1주, 1개월 또는 1년마다 임의의 적용수 및 유효량의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 전달하는 비강내 조성물내에서, 칸나비노이드 또는 그의 혼합물의 임의의 유효 투약량 농도, 예를 들어, 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%가 원치않는 칸나비노이드 치료 제한 반응 또는 관련 부작용을 일으키지 않으면서 칸나비노이드 치료가능한 장애를 효과적으로 치료할 수 있음이 본 발명에 의해 고려됨을 당업계에서 숙련된 사람들에 의해 이해되어야한다.
따라서, 본 발명은 칸나비노이드 치료가능한 장애에 대한 새롭고 개선된 치료법으로서, 본 발명의 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물의 비강 투여가: (1) 전신으로 및 혈액-뇌 장벽을 통해 고투과성 비강 조직으로 인한 칸나비노이드를 뇌로 신속한 전달; (2) 빠른 작용개시; (3) 간 초회통과 대사의 회피; (4) 투여의 용이함; (5) 경피 투여로 인한 자극의 회피 및 국소 패치 제품으로부터의 국부 과민성 없음; 및 (6) 흡입, 국소 피부 도포 및 협측 또는 설하 정제와 비교하여, 보다 쾌적한 투여 방식을 제공하는, 방법을 제공한다.
환언하면, 본 발명은 (a) 처방된 치료 레지멘 또는 필요에 따라 사용하기가 쉽고 편리하며, (b) 치료적 유효량의 칸나비노이드 또는 이의 혼합물을 신속하게 전달하고, (c) 단순 사용을 위해 제공하고, (d) 이전의 흡입 및 외인성 전신 칸나비노이드 요법과 관련된 부작용을 감소시키고, (e) 이전의 국소 칸나비노이드 조성물과 관련된 국부 과민성을 피하며, 및 (f) 난처한 흡입 요법의 필요성을 제거하는, 신규하고 개선된 칸나비노이드 치료법을 제공한다.
본 발명은 일 구현예에서 현재 이용가능한 칸나비노이드 요법보다 많은 놀라운 이점을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 (1) 혈장 칸나비노이드 혈장 수준의 급격한 증가(예를 들어, 본 발명의 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물의 비강 투여 직후 약 15분 이내에 적어도 약 0.5 ng/ml의 수준으로의 혈장 칸나비노이드 증가); (2) 혈장 칸나비노이드 혈장 수준의 지속적인 증가(예를 들어, 본 발명의 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물의 비강 투여 후 적어도 약 8시간 동안 대상체에서 유지되는 혈장 칸나비노이드 수준의 증가); 및 (3) 국소 피부 투여 후 혈장 칸나비노이드의 최대 수준과 비교하여 혈장 칸나비노이드의 더 높은 최대 수준을 제공한다.
본 발명에 따라, 본 발명의 비강 투여용 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용가능한 비히클, 부형제 및/또는 다른 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 약동학적 방법론, 마이크로투석, 시험관내 및 생체내 방법 및/또는 본 명세서에 기술된 임상 종점과 같은 동등성 또는 생물학적 동등성을 입증하기 위해 선택된 방법에 관계없이 약제학적으로 동등하거나, 치료적으로 동등하거나, 생물학적으로 동등하고 및/또는 상호교환가능한 비강 투여용 칸나비노이드 조성물을 고려한다.
따라서, 본 발명은 생물학적 동등성, 약제학적으로 동등한 및/또는 치료적으로 동등한 대상체의 비강 내로 국소 투여하기 위한 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물을 고려한다. 따라서, 본 발명은: (a) 동일한 투약 형태로 동일한 양의 칸나비노이드를 함유하는, 비강 투여용 약제학적으로 동등한 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물; (b) 화학적으로 동등한, 및 동일한 투여 방식으로 동일한 개체에 투여될 때 비교가능한 생체이용률을 초래하는, 비강 투여용 생물동등성 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물; (c) 동일한 투약 요법으로 동일한 개체에 투여될 때 본질적으로 동일한 효능 및/또는 독성을 제공하는 비강 투여용 치료적 동등성 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물; 및 (d) 약제학적으로 동등한, 생물동등성 및 치료적으로 동등한 본 발명의 비강 투여용 교환가능한 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물을 고려한다.
본 발명의 비강내 비강 약제학적 조성물은 본 발명의 신규한 방법을 실시할 때 바람직한 약제학적 제형이지만, 본 발명의 신규한 국소 비강내 칸나비노이드 약제학적 조성물 및 방법이 또한 크림, 겔 또는 에멀션과 같은 임의의 적합한 반-고체 또는 점성 액체 비강 약제학적 제제에서 임의의 적합한 활성 성분을 단독으로 또는 칸나비노이드, 칸나비노이드 또는 다른 활성 성분들의 혼합물과 조합하여 고려한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명에 따라, 본 발명의 신규한 비강 약제학적 조성물의 점도는 약 500 cps 이상이고, 신규한 비강 약제학적 조성물의 일부와 함께 관련 요변성 특성이 투여되기 전에 약 500 cps 내지 약 100,000 cps 범위일 수 있다. 바람직하게는, 점도는 신규한 비강 약제학적 조성물의 일부와 관련된 요변성 특성의 관점에서 투여 또는 펌프 작동 전에 약 1000 cps 내지 약 75,000 cps, 보다 바람직하게는 약 2500 cps 내지 약 50,000 cps, 및 가장 바람직하게는 약 5,000 cps 내지 약 25,000 cps의 범위일 수 있다.
본 발명에 따르면, 특정 제형에서 만성 통증, 신경병성 통증, 암 및 섬유근육통에 의해 유발된 통증을 포함하는 통증, 녹내장, 구토, 섭식, 당뇨병, 간 질환, 골 형성 및 메스꺼움 및 구토 등을 포함하는 특정 유형의 암에 관련된 암 상태를 치료하거나, 또는 이와 관련된 증상을 경감하거나 감소시킬때 본 발명의 신규한 비강 약제학적 조성물에서 칸나비노이드 내 THC의 함량은, 적어도 약 0.1mg의 THC이다. 바람직하게는, THC 함량은 약 0.1 mg 내지 약 37.5 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 20 mg, 보다 바람직하게는 약 2 mg 내지 약 10 mg의 THC 함량 범위, 및 가장 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 THC 함량 범위이다.
THC 순도에 관해서, 만성 통증, 신경병성 통증, 암 및 섬유근육통에 의해 유발된 통증을 포함하는 통증, 녹내장, 구토, 섭식, 당뇨병, 간 질환, 골 형성 및 메스꺼움 및 구토 등을 포함하는 특정 유형의 암에 관련된 암 상태를 치료하거나, 또는 이와 관련된 증상을 경감하거나 감소시킬때, 본 발명의 신규한 비강 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용되는 칸나비노이드는 바람직하게는 약 90%의 THC 순도, 보다 바람직하게는 약 95%의 THC 순도, 보다 더 바람직하게는 약 98%의 THC 순도, 더욱 더 바람직하게는 약 99%의 THC 순도, 및 가장 바람직하게는 약 100% THC의 THC 순도, 그렇지 않으면 순수한 THC를 갖는다. 따라서, 본 발명은 통증을 치료하거나 통증에 의해 유발되는 통증 증상을 경감 또는 감소시킬 때 약 50% 내지 약 100%의 THC 순도 범위를 고려하지만, 가장 바람직한 THC 순도 범위는 약 90% 내지 약 100%이고, 가장 바람직한 THC 순도 범위는 약 100% THC이다.
본 발명에 따르면, 징후, 예컨대 간질, 정신분열증, 항정신병, 불안증, 수면 장애, 신경퇴행, 정신병, 우울증, 녹내장, 신경퇴행, 뇌 및 심근 허혈, 염증, 면역 반응, 당뇨병, 간 질환, 골 형성, 운동 장애, 기분 장애, 심리적 장애 및 투렛 증후군을 치료할때, 또는 이와 관련된 또는 그렇게 함으로써 야기된 통증 증상을 경감하거나 감소시킬때, 특정 제형내에서 본 발명의 신규한 비강 약제학적 조성물내 칸나비노이드내 CBD의 함량은 적어도 약 0.1 mg의 CBD이다. 바람직하게는, CBD 함량은 약 0.1 mg 내지 약 37.5 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 35 mg이며, 보다 바람직하게는 CBD 함량 범위는 약 2 mg 내지 약 30 mg이고, 가장 바람직하게 CBD 함량 범위는 약 5 mg 내지 약 25 mg이다. 본 발명에 의해 특히 고려되는 투약량은 20 mg 및 37.5 mg의 CBD를 포함한다.
CBD 순도에 관해서는, 징후, 예컨대 간질, 정신분열증, 항정신병, 불안증, 수면 장애, 신경퇴행, 정신병, 우울증, 녹내장, 신경퇴행, 뇌 및 심근 허혈, 염증, 면역 반응, 당뇨병, 간 질환, 골 형성, 운동 장애, 기분 장애, 심리적 장애 및 투렛 증후군을 치료할때, 또는 이와 관련된 또는 그렇게 함으로써 야기된 통증 증상을 경감하거나 감소시킬때, 본 발명의 신규한 비강 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용되는 칸나비노이드는 바람직하게는 약 50%의 CBD 순도, 보다 바람직하게는 약 60%의 BCD 순도, 보다 바람직하게는 약 70%의 BCD 순도, 보다 바람직하게는 약 80%의 BCD 순도, 더욱 더 바람직하게는 약 90%, 약 95% 및 약 98%, 및 약 99%의 BCD 순도, 및 더욱 더 바람직하게는 약 99%의 CBD 순도, 및 가장 바람직하게는 약 100% THC의 CBD 순도 또는 그렇지 않으면 순수한 CBD를 갖는다.
본 발명은 또한 대상체의 비강 내로 국소 투여하기 위한 신규한 및 개선된 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물을 포함하는 포장된 의약품에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 본 발명의 신규한 방법 및 교시를 실행하기 위해 비강 내의 바람직한 위치에서 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물을 전략적으로 및 특이적으로 침착시키기 위해 비강 투여용 미리 충전된, 단일 또는 다중-용량 도포기 시스템을 고려한다.
일반적으로, 본 발명의 도포기 시스템은 예를 들어 에어리스 유체, 침지-튜브 유체 분배 시스템 또는 펌프 또는 본 발명의 방법을 실행하기에 적합한 임의의 다른 시스템이다. 도포기 시스템 또는 펌프는 예를 들어 액추에이터 노즐에 의해 폐쇄된, 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔의 다중 용량으로 미리 충전된 챔버를 포함한다. 액추에이터 노즐은 유출구 채널 및 팁을 포함할 수 있으며, 상기 액추에이터 노즐은 (a) 환자의 비강 내면에 비강주위 적용되는 동안 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔의 균일한 용량의 일관된 전달, 및 (b) 본 발명의 신규한 방법 및 교시에 의해 고려되는 환자의 각 비공내 지시된 위치에서의 침착을 위해, 사용자의 비공의 내측 표면으로 맞추도록 형성화된다. 바람직하게는, 비강 내로 삽입될 때, 펌프 디자인은 비강 팁이 비강 내에 적절하게 배치되도록 보장하여, 겔이 분배될 때 겔이 비강 내의 적절한 위치 내에서 분배되도록 구성된다. 도 7a의 단계 3 및 8을 참조한다. 또한, 도 7b를 참조한다. 추가로, 펌프에 대한 노즐은 바람직하게는 소용돌이(swirl) 방향에서 측면으로부터 겔을 분배하도록 설계되며, 즉, 노즐의 팁은 도 7a의 단계 4 및 9에 도시된 바와 같이, 직접적인 분포 방향과는 대조적인 측면 분포 방향으로 비강 점막 상에 분배하도록 설계된다. 또한, 도 7b를 참조한다. 소용돌이 동작은 더 나은 겔 접착을 가능하게 하고, 노즐 팁으로부터의 측면 분포는 분배된 겔이 팁 위로 튀어 떨어지는 것을 방지한다고 여겨진다. 마지막으로, 팁이 비강으로부터 제거됨에 따라 노즐/팁상의 임의의 잔존 겔도 닦아낼 수 있도록 노즐 및 팁을 디자인하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 도 7a 및 도 7b를 참조한다.
미리 충전된, 다중-용량 도포기 시스템의 예는 예를 들어 (a) Ursatec, Verpackung-GmbH, Schillerstr.4, 66606 St. Wendel, Germany로부터 이용가능한 COMOD 시스템, (b) 도 1 내지 6에 도시된 바와 같이, Airlessystems, RD 149 27380 Charleval, France 또는 250 North Route 303 Congers, N.Y. 10950로부터 이용가능한 Albion 또는 디지털 에어리스 도포기 시스템, (c) Neopac, The Tube, Hoffmann Neopac AG, Burgdorfstrasse 22, Postfach, 3672 Oberdiessbach, Switzerland로부터의 비강 도포기, 또는 (d) 칸나비노이드 약제학적 조성물의 비강 전달용 주사기를 포함한다.
바람직하게는 비강내 칸나비노이드 약제학적 조성물은 보다 높은 점도에서 상기 칸나비노이드 약제학적 조성물의 용량을 정확하게 전달할 수 있는 무-보존제, 에어리스 다중-용량 디바이스에 채워진다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 비강 투여용 칸나비노이드의 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 구현예에 따르면, 조성물은: (1) 칸나비노이드 치료 활성제; (2) 유성 비히클; 및 (3) 습윤제, 또는 습윤제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제의 혼합물 또는 계면활성제의 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 유성 비히클은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한, 일반적으로 안전한 지질로 인식된다.
특정 구현예에 따르면, 유성 비히클은 약제학적으로 허용가능한 식물성 오일, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 합성 트리글리세라이드, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에 따르면, 약제학적으로 허용가능한 식물성 오일은 아몬드 오일 스위트(프루누스 둘시스), 아몬드 오일 버진(프루누스 아미그달러스), 아로에 베라 오일(아로에 바바덴시스), 살구 커널 오일(프루누스 아르메니아카), 아르간 오일(아르가니아 스피노사), 아보카도 오일(페르세아 아메리카나), 살구 오일(프루누스 아르메니아카), 암라 오일(엠블리카 오피시날리스), 보리지 오일(보라고 오피시날리스), 블랙 종자유(나이젤라 사티바), 당근 오일(다우쿠스 카로타), 코코넛 오일(코쿠스 누시페라), 옥수수 오일, 오이 오일(쿠쿠미스 사티바), 차울무그라 오일(히드노카푸스 위그티아누스), 에뮤 오일(드로마이우스 노배-홀란디애), 달?Ю牽? 오일(오에노테라 비엔니스), 아마씨 오일(리넘 우시타티시멈), 포도씨 오일(비투스 비니페라), 헤이즐넛 오일(아베크카나), 요요바 정제 오일(심몬드시아 차이넨시스), 모링가 오일(모링가 올리에페라), 마룰라 오일(스클레로카리아 비레아), 밀배아 오일, 트리티쿰 불가레,　마카다미아 오일, (마카다미아 테르니폴리아), 머스크 멜론 오일(쿠부미스 멜론), 머스크 오일(아벨모스처스 모스차투스), 머스터드 오일, 님 오일(아자디라크타 인디카), 올리브 오일(올레아 유로파에아), 복숭아 커넬 오일(프루누스 페르시카), 땅콩 오일(아라키스 하이포게아), 석류 오일,　푸니카 그라나툼,　프소랄레아 오일(프소랄레아 코라이리폴리아), 프림로즈 오일(오에노테라 비엔니), 파파야 종자유(카리카 파파야), 로즈힙 종자유(로사 루비기노사), 잇꽃 오일, 참깨 종자(정제된)(세사멈 인디컴), 산자나무 오일(히포파에 람노이데스), 대두 오일(소야 히스피다), 해바라기 오일(헬리안투스 안누스), 스위트 아몬드 오일(프루누스 아미그달러스 바르. 달쿠스), 스위트 체리 커넬 오일(프루누스 아비움), 호두 오일(주글란스 레지아), 수박 오일(시트룰루스 불가리스)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정의 바람직한 구현예에 따르면, 유성 비히클은 피마자유 및/또는 참깨 오일 및/또는 SAIB를 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD) 또는 이들의 혼합물, THC 또는 CBD의 전구약물, THC 또는 CBD의 유도체, 및 THC 또는 CBD의 유사체로 구성된 군 중 하나 이상으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제는 합성으로 유래된다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 순수한 균주 또는 칸나비스 사티바의 균주 혼합물과 같은 천연 공급원으로부터 추출하여 수득된다.
특정 구현예에 따라, 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물은 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 또는 이의 유도체 또는 유사체; 폴리올 및 지방산, 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 분별화된 오일 및 스테롤로 구성된 군의 적어도 하나의 구성원의 반응 혼합물; 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트; 당 에스테르; 당 에테르; 수크로글리세라이드; 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 매크로골글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 예컨대 폴록사머-108, 188, 217, 238, 288, 338, 407, 124, 182, 183, 212, 331, 또는 335, 또는 이들의 조합; 이온성 친수성 계면활성제, 예컨대 나트륨 도데실 설페이트 또는 도쿠세이트 나트륨; 담즙산; 콜산; 데옥시콜산; 케노데옥시콜산; 이들의 염, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에 따라, 조성물은 레올로지 개질제, 예를 들어 콜로이드 실리카, 실리케이트, 알루미나, 고분자량 폴리머 또는 고체/왁스 물질, 밀랍, 알루미나, 실리카, 실리케이트 및 고융점 왁스 및/또는 세토스테아릴 알코올을 추가로 포함한다.
특정 구현예에 따라, 조성물은 미네랄, 삼투 보체, 증점제 및/또는 친수성 폴리머를 추가로 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 친수성 폴리머는 HPMC, HPC, 나트륨 CMC, 나트륨 CMC 및 MCC, 크산탄 검, 구아 검, 아카시아 검, 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 사전젤라틴화된 전분과 같은 전분으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에 따라, 계면활성제는 글리콜 디스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 레시틴, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 NF, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 이소스테아레이트, 스테아레쓰-2, 올레트-2, 글리세릴 라우레이트, 세테쓰-2, PEG-30 디폴리하이드록시스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 소르비탄 스테아레이트 (및) 수크로스 코코에이트, PEG-4 디라우레이트, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 레시틴 HLB (가변성) PEG-8 디올레이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 라우레이트, PEG-40 소르비탄 퍼올레에이트, 폴리옥실 글리세라이드, 예컨대 라브라필(Labrafil)® M1944CS, 라우레쓰-4, PEG-7 글리세릴 코코에이트, PEG-20 아몬드 글리세라이드, PEG-25 수소화된 피마자유, 스테아르아미드 MEA, 글리세릴 스테아레이트 (및) PEG-100 스테아레이트, 폴리소르베이트 85, PEG-7 올리베이트, 세테아릴 글루코사이드, 스테아르아미드 MEA, PEG-8 올레이트, 폴리글리세릴-3 메티글루코스 디스테아레이트, 올레트-10, 올레트-10/폴리옥실 10 올레일 에테르 NF, 세테쓰-10, PEG-8 라우레이트, 코카마이드 MEA, 폴리소르베이트 60 NF, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 이소스테아레쓰-20, PEG-60 아몬드 글리세라이드, PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 세테아레쓰-20, 올레트-20, 스테아레쓰-20, 스테아레쓰-20, 스테아레쓰-21, 스테아레쓰-21, 세테쓰-20, 및 스테아레쓰-100로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정의 바람직한 구현예에 따르면, 칸나비노이드 치료 활성제는 CBD이고, 유성 비히클은 피마자유이며, 습윤제는 올레오일 폴리옥실글리세라이드이다.
특정 바람직한 구현예에 따르면, 칸나비노이드 치료 활성제는 THC이고, 유성 비히클은 피마자유이며, 습윤제는 올레오일 폴리옥실글리세라이드이다.
특정 바람직한 구현예에 따르면, 칸나비노이드 치료 활성제는 THC 및 CBD를 포함하는 혼합물이고, 유성 비히클은 피마자유이며, 습윤제는 올레오일 폴리옥실글리세라이드이다.
특정 구현예에 따르면, 칸나비노이드 치료 활성제는 THC:CBD의 비가 약 0.1:99.9 내지 약 99.9:0.1, 바람직하게는 95:5 내지 약 75:25(THC가 풍부함), 60:40 내지 40:60(근사치 1:1) 및 1:99 내지 25:75(CBD-풍부)인 THC 및 CBD를 포함하는 혼합물이다. 따라서, THC와 조합하여 CBD-풍부를 사용하는 경우, 본 발명에 따라 고려되는 비는 0 내지 100 : 25 내지 75이다. 본 발명에 의해 고려되는 순수한 합성 CBD 또는 THC의 사용은 약 95% 초과, 약 98% 초과 또는 심지어 100%를 포함한다. 따라서, 본 발명은 허브 추출물 혼합물(상응하는 테르펜과 함께) 또는 합성 순수 화합물 모두의 사용을 고려한다. 칸나바비노이드(Cannababinoid) 생성물은 의료용 마리화나 법안에 의해 규제되는 반면, 순수한 합성물은 전통적인 FDA-Health Canada 임상 개발 경로를 따른다.
특정 구현예에 따르면, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 약 10% w/w이고, 피마자유는 약 82% w/w이고, 올레오일 폴리옥실글리세라이드는 조성물의 약 4% w/w이다. 특정의 바람직한 구현예에서, 조성물은 이산화규소를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 약 10% w/w이며, 참깨 오일은 약 86% w/w이고, 올레오일 폴리옥실글리세라이드는 조성물의 약 2% w/w이며, 이산화규소는 조성물의 약 2% w/w이다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 약 20% w/w이며, 피마자유는 약 73.4% w/w이며, 올레오일 폴리옥실글리세라이드는 약 3.3% w/w이며, 이산화규소는 조성물의 약 3.3% w/w이다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제는 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물이며, 유성 비히클은 참깨 오일이고, 습윤제는 올레오일 폴리옥실글리세라이드이고, 레올로지 개질제는 이산화규소이다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 약 10% w/w이며, 피마자유는 약 86% w/w이며, 올레오일 폴리옥실글리세라이드는 약 2% w/w이며, 이산화규소는 조성물의 약 2% w/w이다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 약 20% w/w이며, 참깨 오일은 약 73.4% w/w이며, 올레오일 폴리옥실글리세라이드는 약 3.3% w/w이며, 이산화규소는 조성물의 약 3.3% w/w이다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제는 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물이며, 유성 비히클은 참깨 오일 및 올리브 오일이고, 습윤제는 올레오일 폴리옥실글리세라이드이고, 레올로지 개질제는 하이드록시프로필셀룰로스이다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 약 12% w/w이며, 참깨 오일은 약 20% w/w이며, 올리브 오일은 약 20% w/w이며, 올레오일 폴리옥실글리세라이드는 약 4% w/w이며, 하이드록시프로필셀룰로스는 약 4% w/w이며, 약 40% w/w 물을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 본 조성물은 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 및 SAIB의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 본 조성물은 본질적으로 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제와 SAIB의 혼합물로 구성될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 조성물은 약 10% w/w 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제는 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물이고, 유성 비히클은 SAIB 및 중간 사슬 트리글리세라이드이고, 습윤제는 폴리옥실 35 수소화된 피마자유이다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 약 10% w/w이며, SAIB는 약 50% w/w이며, 중간 사슬 트리글리세라이드는 약 35% w/w이며, 폴리옥실 35 수소화된 피마자유는 약 5% w/w이다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제는 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물이고, 유성 비히클은 SAIB 및 중간 사슬 트리글리세라이드이고, 습윤제는 올레오일 폴리옥실글리세라이드이다.
특정 구현예에서, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물은 약 20% w/w이며, SAIB는 약 44.5% w/w이며, 중간 사슬 트리글리세리드는 약 31% w/w이며, 올레오일 폴리옥실글리세라이드는 약 4.5% w/w이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 절식된 대상체의 비공의 하나 또는 양쪽 비강 전정에서 단일 투여 후 약 8시간 전에 적어도 약 0.5 ng/ml의 농도, 예컨대 단일 투여후 8시간 이내에 약 0.5 ng/ml 내지 약 40 ng/ml의 농도로부터 혈청 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물을 달성할 수 있는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 절식된 대상체의 비공의 하나 또는 양쪽 비강 전정에서 단일 투여 후 8시간 이내에 40 ng/ml 초과의 혈청 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물 농도를 달성할 수 있는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 절식된 대상체의 비공의 하나 또는 양쪽 비강 전정에서 단일 투여 후 8시간 이내에 30 ng/ml 초과의 혈청 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물 농도를 달성할 수 있는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 절식된 대상체의 비공의 하나 또는 양쪽 비강 전정에서 단일 투여 후 8시간 이내에 25 ng/ml 초과의 혈청 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물 농도를 달성할 수 있는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 절식된 대상체의 비공의 하나 또는 양쪽 비강 전정에서 단일 투여 후 8시간 이내에 20 ng/ml 초과의 혈청 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물 농도를 달성할 수 있는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 절식된 대상체의 비공의 하나 또는 양쪽 비강 전정에서 단일 투여 후 8시간 이내에 10 ng/ml 초과의 혈청 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물 농도를 달성할 수 있는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 절식된 대상체의 비공의 하나 또는 양쪽 비강 전정에서 단일 투여 후 8시간 이내에 1 ng/ml 초과의 혈청 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물 농도를 달성할 수 있는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 절식된 대상체의 비공의 하나 또는 양쪽 비강 전정에서 단일 투여 후 8시간 이내에 적어도 약 0.5 ng/ml의 혈청 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물 농도를 달성할 수 있는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 절식된 대상체의 비공의 하나 또는 양쪽 비강 전정에서 단일 투여 후 8시간 이내에 0.1 ng/ml 초과의 혈청 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물 농도를 달성할 수 있는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 조성물의 혼합물을 이를 필요로 하는 환자의 비강 전정 또는 비공에 투여하기 위한 분배기의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 조성물의 혼합물을 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 비강 전정에 투여하기 위한 에어리스 분배기의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 구현예에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 조성물의 혼합물을 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 비강 전정에 투여하기 위한 에어리스 정량 분배기의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 조성물의 혼합물을 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 비강 전정에 투여하기 위한 에어리스 정량 분배기의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 약 50 내지 약 150 ㎕의 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 겔 조성물의 혼합물의 양으로 비공 당 용량을 이를 필요로 하는 환자의 비강 전정에 투여하기 위한 에어리스 정량 분배기의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 겔 조성물에 포함된 약 0.1 내지 약 75mg의 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물을 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 비강 전정에 투여하기 위한 에어리스 정량 분배기의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 겔 조성물에 용해된 약 0.1 내지 약 75mg의 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물을 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 비강 전정에 투여하기 위한 에어리스 정량 분배기의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 약 50 내지 약 150 ㎕의 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 겔 조성물의 혼합물의 양으로 비공 당 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 비강 전정에 투여하기 위한 에어리스 정량 분배기의 용도가 제공되며, 각각의 비강 용량은 본원에 기재된 바와 같이 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물 약 0.1 내지 약 37.5mg을 함유한다. 환언하면, 하나의 비공에 단일 용량으로 적용된 용량을 적용할때, 50 ul 용량에 대해 약 0.1% = 0.5 ㎎(최소 용량 용적) 내지 150 ㎕ 용량에 대해 약 25% = 37.5 mg(최고 용량 용적)이다. 그러나 용량이 각 비공에 적용될 때, 투여되는 총 용량은 2배가 되고 약 0.2mg 내지 약 75mg(또는 각 비공마다 약 0.1mg/비공 내지 각 비공마다 약 37.5mg/비공)의 범위가 될 것이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 항정신병, 간질, 불안증, 수면 장애, 신경퇴행, 정신병, 우울증, 녹내장, 신경 퇴행, 뇌 및 심근 허혈, 염증, 만성 통증을 포함한 통증, 면역 반응, 구토, 섭식, 예컨대 HIV/AIDS에서 식욕 자극, 1형 당뇨병, 간 질환, 골 형성, 암, 메스꺼움 및 구토를 포함하는 특정 유형의 암에 관련된 질환, 운동 장애, 기분 장애, 심리적 장애 및 투렛 증후군을 치료하기 위한 본원에 기재된, 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 조성물의 혼합물의 비강 투여가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 정신분열증, 만성 통증을 포함하는 통증, 편두통, 경련, 간질 또는 불안증의 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 조성물의 혼합물의 비강 투여가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 비강 반-고체 또는 점성 액체 약제학적 조성물, 즉 크림, 겔 및 에멀션, 바람직하게는 요변성 크림, 겔 및 에멀션이 제공되며, 이들 각각은 칸나비노이드로 치료할 수 있는 질병 상태를 치료하기 위해, 또는 그의 증상을 경감 또는 완화시키기 위해, 대상체의 하나 이상의 비강 전정 또는 비공으로 국소 투여하기 위한 치료적 효과량의 칸나비노이드와 제형화된다.
본 발명에 의해 고려되는 특정 구현예에서, 비강 칸나비노이드 조성물은 대상체의 비공 중 하나 또는 둘 다의 비강 전정에 국소 도포하기 위한 치료적 유효량의 칸나비노이드와 제형화된, 비강 겔 조성물, 바람직하게는 요변성 비강 겔 조성물이다.
특정 상황에서 치료적으로 효과적일 본 발명의 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물에서의 이들의 혼합물을 포함하는, 칸나비노이드의 양은 사용된 칸나비노이드의 유형, 선택된 투여 레지멘, 도포 부위, 특정 조성물, 용량 수명 및 치료받는 칸나비노이드 상태와 같은 것들에 좌우될 것이라는 것을 당업자는 이해해야 한다. 이와 같이, 본 명세서에서 특정 투여용량을 확인하는 것이 일반적으로 중요하지 않지만; 당해 분야의 숙련가라면 본 명세서에 제공된 안내, 칸나비노이드 요법에 관한 기술분야에서 이용가능한 정보, 및 일상적인 시험에 기반하여 적절한 치료적 유효량을 결정할 수 있다고 여겨진다.
본 발명의 상기 요약은 본 발명의 각각의 개시된 구현예 또는 본 발명의 모든 구현을 설명하기 위한 것이 아니라는 것을 추가로 이해해야한다. 설명은 예시적인 구현예를 더 예시한다. 명세서 전체의 여러 곳에서 안내가 실시예를 통해 제공되며, 이 실시예는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각각의 사례에서, 실시예는 대표적인 그룹으로만 사용되며 독점적인 예로서 해석되어서는 안된다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 장점 및 특징 및 동일한 방식은 구현예를 도시할, 첨부된 도면 및 실시예와 관련하여 취해진 본 발명의 상세한 설명을 고려하면 보다 쉽게 분명해질 것이다:
도 1은 본 발명의 분배기 펌프의 제1 구현예의 측면도이며;
도 2는 본 발명의 제1 구현예의 분배기 펌프의 측 단면도이며;
도 3은 본 발명의 분배기 펌프의 제2 구현예의 측면도이며;
도 4는 본 발명의 제2 구현예의 분배기 펌프의 측 단면도이며;
도 5는 본 발명의 에어리스 병 어셈블리에 관한 본 발명의 분배기 펌프의 제2 구현예의 측면도이며;
도 6은 디지털 액추에이터 및 둥근 캡에 관한 본 발명의 분배기 펌프의 제2 구현예의 측면도이며;
도 7a 및 도 7b는 본 발명에 따른 다중 용량 분배기의 용도를 도시하며;
도 8은 건강한 지원자 대상체에게 투여한 후 조성물 예 9A(20% CBD 겔, N = 2, Subj #1 및 #2) 및 9B(10% CBD 겔, N = 2 Subj #3 및 #4)의 약동학적 분석을 나타낸다.(실시예 22 참조.
본 발명 및 보다 많은 수반되는 이점을 예시하고 제공함으로써, 하기의 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 새로운 저용량 강도 비강내 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물, 도포 디바이스 및 방법에 관한 것이다 .
정의
본 발명의 설명 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 상호교환적으로 사용되며, 문맥이 명확하게 나타내지 않는 한, 복수 형태를 또한 포함하고 각 의미 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에서 사용된 "및/또는"은 열거된 항목들 중 임의의 및 하나 이상의 모든가능한 조합뿐만 아니라 대안적인("또는")으로 해석될 때 조합의 부족을 지칭하고, 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "적어도 하나"는 열거된 요소 중 "하나 이상"을 의미하는 것으로 의도된다.
단수형은 복수형을 포함하며, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 적절하게 상호교환적으로 사용되어 각 의미 내에 포함된다.
달리 명시하지 않는 한, 모든 용어의 대문자 및 소문자는 각 의미에 해당한다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분, 반응 조건 등의 양, 비 및 수치 특성을 나타내는 모든 숫자는 모든 사례에서 "약"에 의해 변형될 수 있음이 고려된다.
본원의 모든 부, 백분율, 비 등은 달리 지시되지 않는 한 중량 기준이다.
본 명세서에서 사용된 "생물학적 동등성" 또는 "생물동등성"은 약제학적으로 동등한, 비강으로 투여되는 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물 또는 의약품을 지칭하며, 동일한 몰 투약량 또는 양으로 투여한 후의 생체이용률(흡수율 및 흡수 정도)은 안전성과 효능에 대한 치료 효과가 본질적으로 동일하다는 정도와 유사하다. 환언하면, 생물학적 동등성 또는 생물동등성은 유사한 조건, 예를 들어 칸나비노이드가 그와 같은 조성물을 남길 수 있는 비율, 및 칸나비노이드가 장애에 영향을 주는 작용 부위에서 흡수될 수 있고,/또는 이용가능하게 될 수 있는 비율 하에서 동일한 몰 용량으로 투여했을 때 칸나비노이드 작용 부위에서 칸나비노이드가 상기 조성물로부터 이용가능하게 되는 비율 및 정도에 현저한 차이가 없다는 것을 의미한다. 환언하면, 동일한 몰 용량에서 비강 투여(동일한 생식 형태의)를 위한 2가지 칸나비노이드 겔 조성물 의약품의 생체이용률에 고도의 유사성이 있으며, 치료 효과, 또는 부작용, 또는 둘 모두에 임상적으로 관련된 차이를 일으키지는 않을 것이다. 용어들 "생물학적 동등성", 뿐만 아니라 "약제학적 동등성" 및 "치료적 동등성"은 또한 (a) FDA, (b) 연방 규정("C.F.R."), Title 21, (c) Health Canada, (d) 유럽 의약청(EMEA) 및/또는 (e) 일본 보건 복지부에 의해 정의 및/또는 사용된 바와 같은 사용된다. 따라서, 본 발명은 비강 투여용 칸나비노이드 비강 조성물 또는 비강 투여용 다른 칸나비노이드 비강 조성물 또는 본 발명의 의약품과 생물학적으로 동등할 수 있는 약물 생성물을 고려함을 이해해야한다. 예로서, 비강 투여용 제1 칸나비노이드 비강 조성물 또는 의약품은 본 발명의 비강 투여용 제2 칸나비노이드 비강 조성물 또는 의약품에 대한 동일한 약동학적 파라미터의 측정치와 비교할 때, 제1 칸나비노이드 비강 조성물의 Cmax, Tmax, AUC 등과 같은 적어도 하나의 약동학 파라미터(들)의 측정치가 약 ±25% 이하로 다양한, 본 발명에 따른, 비강 투여용 제2 칸나비노이드 비강 조성물 또는 의약품과 생물동등성이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "생체이용률" 또는 "생체이용가능성"은 일반적으로 칸나비노이드가 체순환으로 흡수되는 비율 및 정도, 및 보다 구체적으로는 칸나비노이드가 그 작용 부위에서 이용가능하게 되는, 또는 의약품에서 흡수되고 작용부위에서 이용가능하게 되는 비율 및 정도를 반영하는 비율 또는 측정을 의미한다. 환언하면, 및 예로서, 체순환에서 칸나비노이드의 시간-농도 곡선에 반영되는 본 발명의 비강 투여용 비강 약제학적 조성물로부터의 칸나비노이드 흡수의 정도 및 비율.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 등가물" 또는 "약제학적으로 동등한"은 동일 용량 형태로 동일한 양의 칸나비노이드를 함유하지만 효능 및, 적용가능한 경우 함량 균일성 및/또는 안정성을 포함하는, 동일성, 강도, 품질 및 순도의 동일한 또는 비교가능한 개괄적인 또는 다른 적용가능한 표준을 만족시키고, 동일한 투여 경로에 대하여 동일한 불활성 성분을 반드시 함유하지는 않는, 본 발명의 비강 투여용 칸나비노이드 비강 조성물 또는 의약품을 지칭한다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용되는 비강 투여용 다른 칸나비노이드 비강 조성물 또는 의약품과 약제학적으로 동등할 수 있는, 비강 투여용 칸나비노이드 비강 조성물 또는 의약품을 고려함을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 "치료적 동등물" 또는 "치료적으로 동등한"은 (a) 본 발명에 따른 칸나비노이드 치료가능한 장애를 치료하기 위해 칸나비노이드 의약품을 사용할 때 동일한 임상 효과 및 안전성 프로파일을 생성할, 및 (b) 약제학적 등가물인, 예를 들어, 이들은 동일한 투약 형태의 칸나비노이드를 함유하고, 이들은 동일한 투여 경로를 가질, 및 이들은 동일한 칸나비노이드 강도를 가지는, 비강 투여용 칸나비노이드 비강 조성물 또는 의약품을 의미한다. 환언하면, 치료 동등성은 (즉, 동일한 투약 레지멘으로 동일한 개체에 투여될 때 동일한 투여 형태의 칸나비노이드를 동일한 양으로 함유하는) 본 발명의 칸나비노이드 비강 조성물의 화학적 등가물이 본질적으로 동일한 효능 및 독성을 제공할 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "혈장 칸나비노이드 수준"은 대상체의 혈장내 칸나비노이드 수준을 의미한다. 혈장 칸나비노이드 수준은 당 업계에 공지된 방법에 의해 결정된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "진단" 또는 "예후"는 환자의 건강 상황을 고려하거나, 대상체의 고통을 확인하는데 관련된 증상, 징후, 가족력 또는 다른 데이터를 공유하는 다수의 개체와의 비교에 기초하여, 주어진 질환, 장애 또는 병태에 대한 특정 치료에 대한 가능성있는 결과, 기간 및/또는 반응을 예상하기 위한, 정보(예를 들어, 생물학적 샘플, 증상 및 징후, 신체 검사 결과, 심리적 검사 결과 등의 생물학적 또는 화학적 정보)의 사용을 의미한다.
일부 구현예에 따른 "대상체"는 징후 및 증상, 신체 검사 결과 및/또는 심리 검사 결과가 개인의 병태(즉, 질환 또는 장애 상태) 및/또는 후보 약물 또는 치료에 대한 반응과 관련하여 결정 및 기록되는 개체이다.
본 명세서에서 사용된 "대상체"는 인간 대상체인 것이 바람직하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있으며, 백인, 아프리카계 미국인, 아프리카계, 아시아계, 히스패닉계, 인디언 등을 포함하지만 이에 국한되지는 않는 임의의 인종 또는 민족일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 대상체는 본 발명의 방법에 따라 치료되거나 수의학과 의약 또는 약제학적 약물 개발 목적으로 스크리닝될 수 있는 동물, 특히 포유동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류(예를 들어, 래트 및 마우스), 토끼목, 영장류(비-인간 영장류 포함) 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에 따른 대상체는 칸나비노이드로 치료가능한 장애에 대한 치료적 처치를 필요로 하는 환자 또는 인간을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료법"은 대상체의 건강의 특정 측면(즉, 특정 질환, 장애 또는 병태로 지향됨)에서 변화를 유도하기 위해, 또는 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상을 경감 또는 완화시키기 위해, 도입된 임의의 약물, 의약품, 방법, 절차, 생활방식 변화 또는 기타 조정을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약물" 또는 "약물 서브스턴스"는 (a) 고지혈증 치료 및/또는 (b) HSDD 치료를 위해, 대상체에게 투여되는데 적합한, 활성 성분, 예컨대 화학적 독립체 또는 생물학적 독립체, 또는 화학적 독립체 및/또는 생물학적 독립체의 조합을 의미한다. 본 발명에 따르면, 약물 또는 약물 서브스턴스는 칸나비노이드, 예컨대 치료적 CBD 또는 THC 또는 이들의 혼합물이다.
본 명세서에 사용된 용어 "의약품"은 "의약", "약제", "치료적 중재", "약제학적 생성물" 또는 "약제학적 조성물"과 동의어이다. 가장 바람직하게는, 의약품은 본 발명의 방법에 따라 사용하기 위해 정부 기관에 의해 승인된다. 본 발명에 따른 의약품은 비강내 약제학적 조성물 또는 약물 서브스턴스, 즉 칸나비노이드, 예컨대 CBD 및 THC 및 이들의 혼합물로 제형화된 조성물이다.
"질환", "장애" 및 "병태"는 통상적으로 당 업계에서 인식되며, 일반적으로 비정상 및/또는 바람직하지 않은 것으로 인식되는 개체 또는 환자의 징후 및/또는 증상의 존재를 나타낸다. 질환 또는 병태는 병리적 변화를 기반으로 진단 및 분류될 수 있다. 질환 또는 병태는 Harrison's Principles of Internal Medicine, 1997, 또는 Robbins Pathologic Basis of Disease, 1998과 같은 표준 텍스트에 열거된 질환 유형 중에서 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "진단하는" 또는 "칸나비노이드로 치료할 수 있는 장애가 있는 환자 또는 대상체를 확인하는"은 개체가 칸나비노이드로 치료할 수 있는 장애가 있는지 여부를 결정하는 과정을 지칭한다.
본 발명은 편리하고 자기-투여될 수 있는 비-경구, 주사-불가능한 형태의 칸나비노이드, 예를 들어, THC, CBD 및 혼합물을 제공한다. 본 조성물은 필요에 따라 보호자에 의해 투여될 수 있고, 비교적 안정하며, 다른 이용가능한 형태에 비해 투여 후 쉽게 흡수되고, 양호한 생체이용률을 가지며, 초회통과 대사를 회피하거나 또는 적어도 감소시켰으며, 혈류에서 원하는 수준의 칸나비노이드를 달성할 수 있다. 치료제는 비강의 점막으로의 투여 및 비강의 점막을 통한 흡수에 의해 비강 전달을 위해 제형화된다.
현재까지, 인간의 비강 내로의 국소 도포를 위한, 칸나비노이드, 즉, 칸나비노이드 겔, 크림 또는 에멀션의 반-고체 또는 점성 액체 약제학적 조성물이 공지되어 있지 않다고 여겨진다. 칸나비노이드는 천연 식물성 오일, 예컨대 참깨 오일, 피마자유, 올리브 오일에서 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 디클로로메탄 아세톤, 에탄올 등에, 및 합성 수지 및 왁스성 물질, 예컨대 수크로스 아세테이트 이소부티레이트에 용해될 높은 옥탄올-물 분배 계수(logP> 5)를 갖는 물질이다.
본 발명에 따라, 및 일반적으로 말하면, 칸나비노이드의 치료적으로 효과적인, 비강으로 투여된 반-고체 또는 점성 액체 조성물, 즉 겔, 크림 또는 에멀션, 바람직하게는 요변성 겔, 크림 또는 에멀션은 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제의 혼합물 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 치료적으로 효과적인, 비강내 투여된 칸나비노이드의 겔 조성물은 하기 3가지 성분을 포함하여 제형화될 수 있다:
(1) 칸나비노이드 치료 활성제 또는 활성제 혼합물;
(2) 지질 중 임의의 하나 또는 혼합물로부터 선택되는 유성 비히클. 바람직하게는 일반적으로 안전하다고 인식되는 지질(GRAS)이 사용된다. 보다 바람직하게는, 지질은 일반적인, 천연 GRAS 지질이다. 바람직하게는, 지질은 또한 약제학적으로 허용가능해야 한다.
(3) 습윤제 또는 습윤제의 혼합물, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물.
선택적으로, 레올로지 개질제가 조성물 중에 추가로 사용될 수 있다.
선택적으로, 유성 조성물은 에멀션 또는 크림을 형성하기 위해 수성 상으로 에멀션화될 수 있다.
치료 활성제는 바람직하게는 THC 또는 CBD이지만, THC 또는 CBD의 전구약물, 유도체 또는 유사체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 본 발명에 따르면, THC 및 CBD가 조합되어 사용되는 경우, 고려되는 THC:CBD의 비는 약 0.1:99.9 내지 약 99.9:0.1, 바람직하게는
바람직하게는 95:5 내지 약 75:25, 보다 바람직하게는 1:1, 가장 바람직하게는 60:40 내지 40:60이다. THC와 함께 CBD-풍부를 사용할 때, 본 발명에 따라 고려되는 비는 0 내지 100 : 25 내지 75이다. 본 발명에 의해 고려되는 순수한 합성 CBD 또는 THC의 사용은 약 95% 초과, 약 98% 초과 또는 심지어 100%를 포함한다. 따라서, 본 발명은 식물 공급원으로부터 유래된 허브 추출물 혼합물(상응하는 테르펜과 함께)의 사용을 고려하고, 다른 칸나비노이드 또는 천연 생성물의 미량을 함유할 수도 있고 함유하고 있지 않을 수도 있으며, 또는 적어도 하나의 합성 화학 단계 후에 유도될 수 있다. 당업자는 CBD-기반 조성물의 치료 특성과 상이한 치료 특성을 가질 수 있지만, 다른 칸나비노이드 또한 조성물 형성을 위해 사용될 수 있고, 의료 마리화나 법안에 의해 칸나바비노이드 생성물이 규제되는 반면에 순수한 합성물은 전통적인 FDA-Health Canada 임상 개발 경로를 따른다는 점을 이해할 것이다. 바람직한 구현예에서, 치료 활성제는 총 조성물의 약 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 총 조성물의 약 5 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 총 조성물의 약 15 내지 30 중량%를 포함한다.
유성 비히클은 예를 들어, 임의의 약제학적으로 허용가능한 식물성 오일, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 합성 트리글리세라이드, 아몬드 오일 스위트(프루누스 둘시스), 아몬드 오일 버진(프루누스 아미그달러스), 아로에 베라 오일(아로에 바바덴시스), 살구 커널 오일(프루누스 아르메니아카), 아르간 오일(아르가니아 스피노사), 아보카도 오일(페르세아 아메리카나), 살구 오일(프루누스 아르메니아카), 암라 오일(엠블리카 오피시날리스), 보리지 오일(보라고 오피시날리스), 블랙 종자유(나이젤라 사티바), 당근 오일(다우쿠스 카로타), 코코넛 오일(코쿠스 누시페라), 옥수수 오일, 오이 오일(쿠쿠미스 사티바), 차울무그라 오일(히드노카푸스 위그티아누스), 에뮤 오일(드로마이우스 노배-홀란디애), 달?Ю牽? 오일(오에노테라 비엔니스), 아마씨 오일(리넘 우시타티시멈), 포도씨 오일(비투스 비니페라), 헤이즐넛 오일(아베크카나), 요요바 정제 오일(심몬드시아 차이넨시스), 모링가 오일(모링가 올리에페라), 마룰라 오일(스클레로카리아 비레아), 밀배아 오일, 트리티쿰 불가레,　마카다미아 오일, (마카다미아 테르니폴리아), 머스크 멜론 오일(쿠부미스 멜론), 머스크 오일(아벨모스처스 모스차투스), 머스터드 오일, 님 오일(아자디라크타 인디카), 올리브 오일(올레아 유로파에아), 복숭아 커넬 오일(프루누스 페르시카), 땅콩 오일(아라키스 하이포게아), 석류 오일,　푸니카 그라나툼,　프소랄레아 오일(프소랄레아 코라이리폴리아), 프림로즈 오일(오에노테라 비엔니), 파파야 종자유(카리카 파파야), 로즈힙 종자유(로사 루비기노사), 잇꽃 오일, 참깨 종자(정제된)(세사멈 인디컴), 산자나무 오일(히포파에 람노이데스), 대두 오일(소야 히스피다), 해바라기 오일(헬리안투스 안누스), 스위트 아몬드 오일(프루누스 아미그달러스 바르. 달쿠스), 스위트 체리 커넬 오일(프루누스 아비움), 호두 오일(주글란스 레지아), 수박 오일(시트룰루스 불가리스)일 수 있다. 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)는 오일의 혼합물 또는 오일과 SAIB의 혼합물과 같이, 허용가능한 비히클인 것으로 밝혀졌다.
바람직한 구현예에서, 유성 또는 에멀션화된 비히클은 총 조성물의 약 3 중량% 내지 99 중량%를 포함한다.
습윤제 또는 습윤제의 혼합물, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물은 예를 들어 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 또는 이의 유도체 또는 유사체; 폴리올 및, 지방산, 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 분별화된 오일 및 스테롤로 구성된 군의 적어도 하나의 구성원의 반응 혼합물; 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트; 당 에스테르; 당 에테르; 수크로글리세라이드; 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 매크로골글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머, 예컨대 폴록사머-108, 188, 217, 238, 288, 338, 407, 124, 182, 183, 212, 331, 또는 335, 또는 이들의 조합; 이온성 친수성 계면활성제, 예컨대 나트륨 도데실 설페이트 또는 도쿠세이트 나트륨; 담즙산; 콜산; 데옥시콜산; 케노데옥시콜산; 이들의 염, 및 이들의 혼합물일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 습윤제는 총 조성물의 약 0.1 내지 10 중량%를 포함한다.
레올로지 개질제, 예를 들어 증점제는 예를 들어 콜로이드성 실리카, 실리케이트, 알루미나, 또는 고분자량 폴리머 또는 고체/왁스성 서브스턴스일 수 있으며, 이들은 원하는 레올로지를 얻기 위해 첨가될 수 있다. 증점제의 예는 하기 서브스턴스: 밀랍, 알루미나, 실리카, 실리케이트 및 고융점 왁스 및 계면활성제, 예컨대 세토스테아릴 알코올 중 임의의 하나 또는 혼합물을 포함한다. 신속하고 편리한 투여를 위해 바람직하게는 약 500 cPs, 바람직한 최대 약 30,000 cPs, 및 바람직하게는 1000 내지 10,000 cPs의 범위로 점도를 증가시키는 조성물에 혼입하기 위한 범위. 너무 유동적이어서 액체는 코에서 빠져나올 것이며, 매우 점성이고, 생성물은 작은 정량 펌프로 쉽게 투여될 수 없다. Aptar Albion 15 수동 작동 펌프 디바이스와 같은 디바이스에 사용하기 위한 유성 젤의 최적의 점도는 1000 내지 5000 cP 범위이다.
전형적으로, 사용되는 경우, 레올로지 개질제는 총 조성물의 약 10 중량% 이하를 구성한다.
선택적으로, 본 조성물은 지질 및 수성 상을 균질해질 때까지 혼합하여 국소 혼합물과 같은, 크림(o/w 또는 w/o 크림) 또는 에멀겔(emulgel) 또는 다중 에멀션(o/w/o 또는 w/o/w) 유형 생성물을 형성하는 수성 상에 분산되거나 에멀션화될 수 있다. 상기 조성물 중의 수성상은 총 조성물의 10 내지 90 중량%를 구성할 수 있고, 나머지는 상기한 바와 같은 지질 비히클 조성물이다. 수성상은 선택적으로 미네랄, 삼투 보체 및 증점제를 함유할 수 있다. 필요하다면, 친수성 폴리머가 사용되어 수성 상을 겔화시킬 수 있다. 이들의 비-제한적 예는 HPMC, HPC, 나트륨 CMC, 나트륨 CMC 및 MCC, 천연 검, 예컨대 크산탄 검, 구아 검, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 사전젤라틴화 전분 등을 포함한다. 수성 생성물의 점도는 유성 겔에 비해 더 높을 수 있다.
오일을 물에 에멀션화시키거나 또는 그 반대의 경우, 계면활성제의 임의의 단일 또는 조합이 사용될 수 있다. 계면활성제의 예는 계면활성제의 임의의 하나 또는 혼합물을 포함한다. 계면활성제는 비-이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제: 글리콜 디스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 레시틴, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 NF, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 이소스테아레이트, 스테아레쓰-2, 올레트-2, 글리세릴 라우레이트, 세테쓰-2, PEG-30 디폴리하이드록시스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 소르비탄 스테아레이트 (및) 수크로스 코코에이트, PEG-4 디라우레이트, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 레시틴 HLB (가변성) PEG-8 디올레이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 라우레이트, PEG-40 소르비탄 퍼올레에이트, 폴리옥실 글리세라이드, 예컨대 라브라필® M1944CS, 라우레쓰-4, PEG-7 글리세릴 코코에이트, PEG-20 아몬드 글리세라이드, PEG-25 수소화된 피마자유, 스테아르아미드 MEA, 글리세릴 스테아레이트 (및) PEG-100 스테아레이트, 폴리소르베이트 85, PEG-7 올리베이트, 세테아릴 글루코사이드, 스테아르아미드 MEA, PEG-8 올레이트, 폴리글리세릴-3 메티글루코스 디스테아레이트, 올레트-10, 올레트-10/폴리옥실 10 올레일 에테르 NF, 세테쓰-10, PEG-8 라우레이트, 코카마이드 MEA, 폴리소르베이트 60 NF, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 이소스테아레쓰-20, PEG-60 아몬드 글리세라이드, PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 세테아레쓰-20, 올레트-20, 스테아레쓰-20, 스테아레쓰-20, 스테아레쓰-21, 스테아레쓰-21, 세테쓰-20, 및 스테아레쓰-100에 속할 수 있다. 본 조성물에 혼입하기 위한 범위는 비강 점막에 겔을 퍼지도록 허용하고 비강 조직을 통해 혈류로 약물의 흡수를 허용하는 범위이며, 0.001 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 10% 또는 1 내지 5%(중량부)이다.
본 발명의 점성 오일, 에멀션 또는 크림 조성물은 손가락, 주사기, 일회용 블로우-필-밀봉 디바이스, 에어리스 펌프 디바이스 및 다른 대안에 의해 투여될 수 있다. 에멀전은 또한 조성물의 농도에 따라 이미 기재된 방법뿐만 아니라 스프레이를 통해 전달될 수 있다. 겔이 도포되는 컨테이너는 튜브, 병, 도포기 등일 수 있으며, 컨테이너는 단일-용량일 수 있거나, 다회 용량 디바이스일 수 있다. 단일 용량 컨테이너 및 도포기는 연질 젤라틴으로 제조된 앰풀의 형태일 수 있다. 전달 디바이스는 일회용 또는 재사용이 가능하다.
정량 펌프 전달 디바이스는 정확한 양의 약물 서브스턴스를 환자에게 전달하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 중간-상단 비강(연골 아래)의 한쪽 또는 양쪽 비공의 외벽에 정확한 투약량을 전달할 수 있는 다중-용량 디바이스가 그 위에 투약량을 퇴적하는데 사용될 수 있다. 일단 약물 서브스턴스가 비공의 비강 외부 벽에 투여되면, 외부 코는 바람직하게는 목 또는 코 외부쪽으로의 투약량 손실을 최소화하거나 전혀 갖지 않고 비강 내로 약물 서브스턴스를 균일하게 분포시키도록 손가락으로 부드럽게 마사지된다. 본 발명에 따라 코 내부의 바람직한 위치에서의 주위비강(pernasal) 침착을 위한 다중-용량 디바이스의 예는 Ursatec, Verpackung-GmbH, Schillerstr. 4, 66606 St. Wendel, 독일로부터 입수가능한 COMOD 시스템, 또는 Airless systems, RD 149 27380 Varleval, France 또는 250 North Route 303 Congers, NY 10950에서 입수가능한 Albion 또는 디지털 에어리스 도포기 시스템을 포함한다. 이러한 비강 다중-용량 분배기 디바이스는 에어리스 유체 분배 시스템, 또는 딥 튜브 유체 분배 시스템용으로 적합할 수 있다.
바람직하게는, 투여되는 용량은 비공 당 단일 적용마다 약 0.1 mg 내지 약 75 mg의 칸나비노이드(총합) 또는 최대 약 37.5 mg의 범위내에 있다.
전달 장치 또는 컨테이너는 단일-용도 또는 다중-용도이며, 저장 및 사용하는 동안 생성물이 공기와 접촉하지 않도록 고안된다.
유성 겔, 에멀션 또는 크림은 코에 도달하여 컨테이너에 부착되도록 적절하게 설계되고 안전한 분배기 팁을 사용하여 개구(비공) 안쪽에 대략 1인치의 코에 도포할 수 있다. 팁은 부상을 방지하기 위해 둥근 모서리를 갖는 것이 바람직하다. 그 후, 코는 비공 내부의 박막으로 조성물이 퍼지도록 마사지되어, 점막 조직으로 활성 성분을 흡수하는 것을 도울 것이다.
유성 겔 에멀션 및 크림 조성물은 남용을 방지하거나 낮은 남용 책임을 가질 수 있다.
지방 가용성 약물이 경구 투여되는 경우, 음식 효과가 종종 관측된다. 혈류에 고농도 지질(LDL, HDL 등)이 있을 때 음식 효과가 관측될 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물은 다수의 질환을 치료하기 위한 의료용 칸나비스로서 사용될 수 있다. 하기 목록은 한 칸나비노이드 또는 또다른 칸나비노이드에 의해 치료가능한 대표적인 질환들이며, 배타적인 또는 소모적인 것을 의미하지 않는다: 항정신병, 간질, 불안증, 수면 장애, 신경퇴행, 정신병, 우울증, 녹내장, 신경퇴행, 뇌 및 심근 허혈, 염증, 만성 통증을 포함한 통증, 면역 반응, 구토, 섭식, 예컨대 HIV/AIDS에서 식욕 자극, 1형 당뇨병, 간 질환, 골 형성, 암, 메스꺼움 및 구토를 비롯한 특정 유형의 암에 관련된 질환, 운동 장애, 기분 장애, 심리적 장애 및 투렛 증후군. 예를 들어, Whiting P. F. 외: 의료 용도를 위한 칸나비노이드: 체계적인 검토 및 메타-분석. JAMA. 2015년 6월 23-30일; 313(24):2456-73. doi:10.1001/jama.2015.6358; Grotenhermen, F. 등: 칸나비스 및 칸나비노이드의 치료 가능성. Dtsch Arztebl Int. 2012년 7월; 109(29-30):495-501, 2012년 7월 23 일 온라인 게시. doi: 10.3238/arztebl.2012.0495; Bertha K. Madras: 칸나비스 및 그의 의료 용도의 업데이트. 37차 ECDD(2015) 의제 항목 6.2는 http://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/6_2_cannabis_update.pdf에서 이용가능하며; 약물 사실, 의약으로서의 마리화나. 2017년 4월 개정된 국립 약물 남용 연구소(National Institutes of Drug Abuse), https://www.drugabuse.gov/publications/drugfacts/marijuana-medicine 및 https://d14rmgtrwzf5a.cloudfront.net/sites/default/files/df_mj_medicine_april2017.pdf; 10개의 칸나비노이드 및 그의 약효 특성. Cannabis Career Institute(2014년 10월 30일), https://cannabiscareerinstitute.com/10-cannabinoids-and-their-medicinal-properties/에서 확인할 수 있으며; 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
에어리스 시스템(Airlessystems)으로부터 입수할 수 있는 Albion 또는 디지털 에어리스 도포기 시스템과 같은, 본 발명의 구현예에 따른 비강 다중-용량 분배기 디바이스는 겔 또는 다른 국소 제형의 다중 용량을 전달하기 위한 유체 컨테이너 및 분배기 펌프로 구성된다. 본 발명의 일 구현예에서, 비강 다중-용량 분배기 디바이스는 에어리스 유체 분배 시스템에 적합하다. 본 발명의 다른 구현예에서, 비강 다중-용량 분배기 디바이스는 딥 튜브 유체 분배 시스템에 적합하다.
본 발명에 의해 고려되는 에어리스 시스템의 예는 압력 가스 또는 공기 펌프가 액체(또는 겔)와 접촉할 필요없이 겔을 포함하는 액체를 전달하는 것이다. 일반적으로, 본 발명의 에어리스 시스템은, 예를 들어 도 1 내지 4에 도시된 바와 같이, 액체를 담고 있는 가요성 파우치, 고체 원통형 컨테이너, 이동 피스톤, 흡입 펌프, 투약 밸브 및 전달 노즐을 포함한다.
본 발명에 따라, 도 1의 다중-용량 분배기(100)는 유체 컨테이너(120), 분배기 펌프(140) 및 캡(102)을 갖추고 있다. 유체 컨테이너(120)는 컨테이너 바디(122), 베이스(124) 및 목부(126)를 포함한다. 분배기 펌프(140)는 슬리브(128)에 의해 목부에 고정된다. 컨테이너 바디(122)의 최상단은 분배기 펌프(140)에 의해 폐쇄되어 있다. 슬리브(128)는 목 가스킷(150)을 컨테이너 바디(122)의 최상단에 단단히 끼운다. 컨테이너 바디(122)는 진공을 형성하고 분배될 유체를 수용한다.
분배기 펌프(140)는 스템 헤드에 스템(144)을 보유하는 액추에이터 노즐(130)에 의해 폐쇄된다. 액추에이터 노즐(130)은 유출구 채널(132) 및 팁(134)을 포함한다.
액추에이터 노즐(130)은 사용자의 비공의 내측 표면과 일치하도록 형상화된다. 액추에이터 노즐(130)은 하향 개방 위치와 상향 폐쇄 위치 사이에서 이동가능하다. 사용자는 캡(102)을 제거하고 액추에이터 노즐(130)을 사용자의 비공에 삽입한다. 사용자가 액추에이터 노즐(130)을 개방 위치로 아래쪽으로 누르면 투약 챔버(180) 내의 유체가 분배기 펌프(140)에 의해 꺼내져서, 액추에이터 노즐(130)의 출구 채널(132)을 통해 팁(134)에서 배출된다.
도 2는 분배기 펌프(140)의 단면도를 도시한다.
분배기 펌프는 밸브 구성원으로서 볼(162)을 갖는 흡입 밸브(160)를 갖는 바닥 흡입구가 제공된 바디(142)를 갖는다. 볼(162)은 케이지(164) 및 복귀 스프링(170)에 의해 원위치에 유지된다.
그의 하단에서 스템(144)은 스프링 캡(172)을 보유한다. 스프링 캡(172) 위에는 피스톤(174)이 위치한다. 스템(144)은 피스톤 베이스(176)의 축 방향 오리피스를 통과한다.
피스톤(174)의 측벽은 립을 통해 분배기 펌프 바디(142)를 밀봉한다. 슬리브(128)는 스템 가스켓(152)을 스템 칼라(146), 분배기 펌프 바디(142) 및 피스톤(174)의 최상부에 단단히 끼운다.
사전압축 스프링(178)은 피스톤 베이스(176)과 스템 칼라(146) 사이에 배치된다. 사전압축 스프링(178)은 스템(144)을 통해 액추에이터 노즐(130)을 폐쇄된 위치로 바이어스한다.
피스톤(174)을 다시 위로 복귀시키는 리턴 스프링(170)은 케이지(164) 및 스프링 캡(172)상의 2개의 대향 시트 사이에서 압축된다.
분배기 펌프(140)는 케이지(164)와 피스톤(174) 사이에 형성되는 투약 챔버(180)를 갖는다. 사용자가 액추에이터 노즐을 개방 위치로 아래쪽으로 누르면 투약 챔버 내의 유체는 분배기 펌프(140)에 의해 회수되고 액추에이터 노즐(130)의 팁으로부터 분배된다.
사용자가 액추에이터 노즐(130)을 폐쇄된 위치로 위쪽으로 해제시킬때,
컨테이너 바디(122) 내의 유체는 분배기 펌프(140)에 의해 투약 챔버(180)로 배출된다. 따라서, 유체의 용량은 사용자에 의한 액추에이터 노즐의 다음 구동을 위해 준비된다.
본 발명의 다른 구현예에서,
도 3의 분배기(200)는 유체 컨테이너(220), 분배기 펌프(240) 및 캡(202)을 구비한다.
유체 컨테이너(220)는 컨테이너 바디(222), 베이스(224) 및 목부(226)를 포함한다. 분배기 펌프(240)는 슬리브(228)에 의해 목부에 고정된다. 컨테이너 바디(222)의 최상단은 분배기 펌프(240)에 의해 폐쇄된다. 슬리브(228)는 컨테이너 바디(222)의 최상단에 대해 목 가스켓(250)을 단단히 조인다. 컨테이너 바디(222)는 분배될 유체를 수용한다.
분배기 펌프(240)는 액추에이터 노즐(230)에 의해 폐쇄되고, 이는
스템 헤드에 스템(244)을 보유한다. 액추에이터 노즐(230)은 출구 채널(232) 및 팁(234)을 포함한다. 액추에이터 노즐(230)은 사용자의 비공의 내측 표면과 일치하도록 형성된다. 액추에이터 노즐(230)은 하향 개방 위치와 상향 폐쇄된 위치 사이에서 이동가능하다. 사용자는 캡(202)을 제거하고 액추에이터 노즐(230)을 사용자의 비공에 삽입한다. 사용자가 액추에이터 노즐(230)을 개방 위치로 아래쪽으로 누르면 투약 챔버(280) 내의 유체가 분배기 펌프(240)에 의해 꺼내져서, 액추에이터 노즐(230)의 출구 채널(232)을 통해 팁(234)에서 배출된다.
도 4는 분배기 펌프(240)의 단면도를 도시한다.
분배기 펌프는 그의 밸브 구성원으로서 볼(262)을 갖는 입구 밸브(260)를 갖는 바닥 흡입구가 제공된 바디(242)를 갖는다. 볼(262)은 케이지(264)에 의해 및 리턴 스프링(270)에 의해 원위치 고정된다. 선택적으로, 딥 튜브(290)는 흡입 밸브(260)로부터 아래쪽으로 연장될 수 있고 컨테이너 바디에 함유된 액체에 액침된다.
그의 하단부에서, 스템(244)은 스프링 캡(272)을 보유한다. 피스톤(274)은 스프링 캡(272) 상에 위치한다. 스템(244)은 피스톤 베이스(276)의 축 방향 오리피스를 통과한다.
피스톤(274)의 측벽은 립을 통해 분배기 펌프 바디(242)를 밀봉한다. 슬리브(228)는 스템 가스켓(252)을 스템 칼라(246), 분배기 펌프 바디(242) 및 피스톤(274)의 상부에 단단히 끼워 넣는다.
사전압축 스프링(278)은 피스톤 베이스(276)와 스템 칼라(246) 사이에 배치된다. 사전압축 스프링(278)은 스템(244)을 통해 액추에이터 노즐(230)을 폐쇄된 위치로 바이어스한다.
피스톤(274)을 다시 위쪽으로 복귀시키는 리턴 스프링(270)은 케이지(264) 및 스프링 캡(272)상의 2개의 대향 시트 사이에서 압축된다.
분배기 펌프(240)는 케이지(264)와 피스톤(274) 사이에 형성되는 투약 챔버(280)를 갖는다. 사용자가 액추에이터 노즐을 개방 위치로 아래쪽으로 누르면, 투약 챔버(280)로 공기가 유입되고, 투약 챔버 내의 유체가 분배기 펌프(240)에 의해 꺼내져서, 액추에이터 노즐(230)의 팁으로부터 분배된다.
사용자가 액추에이터 노즐(230)을 폐쇄된 위치로 위쪽으로 릴리스하면, 투약 챔버(280)에 함유된 공기는 컨테이너 바디(222) 내의 유체가 투약 챔버(280) 내로 배출되도록 한다. 따라서, 유체의 용량은 사용자에 의한 액추에이터 노즐의 다음 구동을 위해 준비된다.
분배기 펌프에 의해 투약 챔버 내로 배출되는 유체의 양은 고정된 용적일 수 있다. 분배기 펌프는 다양한 전달 용적을 수용하기 위해 다양한 크기일 수 있다. 예를 들어, 분배기 펌프는 최대 약 150㎕의 전달 용적을 가질 수 있다. 도 1 내지 6을 참조한다.
본 발명의 분배기는 예컨대 크림, 겔 또는 점성 에멀션의 형태, 특히 요변성 크림, 겔 및 점성 에멀션의 형태로 국소 비강내 칸나비노이드 약제학적 조성물을 바람직하게 비강주위로 분배할 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예는 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되지만, 본 발명을 제한하고자하는 것은 아니다. 부 및 백분율은 달리 구체화되지 않는 한 중량 기준이다.
실시예
실시예 1: 피마자유 기반 조성물에서 15.5% 칸나비노이드
피마자유를 약 50℃로 가열한다. 이 가열된 피마자유에 THC와 CBD를 불활성 분위기하에 용해시킨다. 콜로이드성 이산화규소를 첨가하고 균질화하여 임의의 덩어리를 부순다. 임의의 포획된 공기를 제거하기 위해 계속 혼합하면서 진공을 가한다. 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 첨가하고, 진공 하에서 계속 혼합한다. 질소로 진공을 해제하고 느리게 혼합하면서 약 30℃ 이하로 생성물을 냉각시킨다. 성분은 하기 표 1에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00002
실시예 2: 피마자유 - 기반 조성물 내 15.5% 칸나비노이드
피마자유를 약 50℃로 가열한다. 이 가열된 피마자유에 THC와 CBD를 불활성 분위기하에 용해시킨다. 임의의 포획된 공기를 제거하기 위해 계속 혼합하면서 진공을 가한다. 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 첨가하고, 진공 하에서 계속 혼합한다. 질소로 진공을 해제하고 느리게 혼합하면서 약 30℃ 이하로 생성물을 냉각시킨다. 성분은 하기 표 2에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00003
실시예 3: 15.5% 칸나비노이드를 함유한 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 기반 조성물
수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 약 50℃로 가열한다. 불활성 분위기하에 중간 사슬 트리글리세라이드, 폴리옥실 35 수소화된 피마자유 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 첨가하고 혼합한다. THC 및 CBD를 첨가하고 용해하여, 맑은 용액을 제조한다. 성분은 하기 표 3에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00004
실시예 4: 피마자유 내 16% 칸나비노이드
수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 약 50℃로 가열한다. 불활성 분위기하에 중간 사슬 트리글리세라이드, 폴리옥실 35 수소화된 피마자유 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 첨가하고 혼합한다. THC 및 CBD를 첨가하고 용해하여, 맑은 용액을 제조한다. 성분은 하기 표 4에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00005
실시예 5: 약 2% 칸나비노이드를 함유한 수중유 기반 에멀션
참깨 오일 및 피마자유를 약 55 내지 60℃로 가열한다. 폴리옥실 35 수소화된 피마자유 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 첨가하고, 혼합을 계속하여 맑은 용액을 제조한다. THC 및 CBD를 연속 혼합 및 균질화하면서 첨가하고 용해시킨다.
약 55℃로 가열된 물에 덱스트로스를 첨가하고, 혼합하여 용해시킨다. 그런 다음, 균질기를 사용하여 카보폴을 분산시킨다. 이 수성 상에 오일 상을 첨가하고, 혼합 및 균질화를 계속하여, 균일한 에멀션을 형성한다. 연속 혼합과 함께 약 1N NaOH를 사용하여 겔의 pH를 약 7.4로 조정한다. 혼합하면서 생성물을 약 30℃ 이하로 냉각시킨다. 성분은 하기 표 5에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00006
실시예 6: 에멀션 내 2.5% 칸나비노이드
참깨 오일 및 올리브 오일을 약 55 내지 60℃로 가열한다. 폴리옥실 35 수소화된 피마자유, 올레오일 폴리옥시글리세라이드, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 첨가하고 혼합하여 맑은 용액을 제조한다. THC 및 CBD를 연속 혼합 및 균질화하면서 첨가하고 용해시킨다.
약 55℃로 가열된 물에 하이드록시프로필셀룰로스를 첨가하고, 혼합하여 균일한 현탁액을 형성한다. 그런 다음 덱스트로스를 첨가하고 혼합하여 균질기를 사용하여 용해시킨다. 이 수성 상에 오일 상을 첨가하고, 혼합 및 균질화를 계속하여, 균일한 에멀션을 형성한다.
모든 공정은 불활성 분위기에서 수행되어야한다. 성분은 하기 표 6에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00007
실시예 7: SAIB 기반 겔 내 5% 칸나비노이드
수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 불활성 분위기하에 약 50℃로 가열한다. 코코넛 오일, 글리세릴모노스테아레이트 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 첨가하고 혼합한다. THC 및 CBD를 첨가하고 용해하여, 맑은 용액을 제조한다. 성분은 하기 표 7에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00008
실시예 8: 피마자유 겔 내 10% 칸나비노이드
피마자유 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 가열하고 그 다음에 혼합한다. 이산화규소를 첨가하고 추가로 혼합한다. 진공을 가하여 겔에 임의의 포획된 공기를 제거한다. CBD를 첨가하고, 불활성 분위기하에 서서히 가열하면서(약 40℃로) 혼합하면서 용해시킨다. 겔을 저장용 병 및 투여용 주사기에 장입시킨다. 성분은 하기 표 8에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00009
실시예 9: 피마자유 - 겔 내 20% 칸나비노이드
피마자유 88부, 콜로이드 실리카 4부 및 라브라필(Labrafil) 4부로 구성된 약 120 g의 겔 조성물과 CBD 14 g을 조합하고, 투명해지고, CBD가 용해될 때까지 혼합하면서 약 50℃로 가열한다(육안 검사)(표 9). 열에서 제거하고 차가운 수조를 사용하여, 교반하면서 혼합물을 냉각시킨다. PK 연구에 사용하기 위해 겔을 주사기에 채운다. 남은 겔은 저장 및 분석을 위해 병에 넣는다.
Figure 112018132404311-pct00010
실시예 9B. 피마자유 겔 조성물 내 20% CBD
피마자유 88부, 콜로이드 실리카 4부 및 라브라필(Labrafil®) 4부로 구성된 약 95 g의 겔 조성물과 CBD 23.8 g을 조합하고, 투명해지고, CBD가 용해될 때까지 혼합하면서 40℃로 가열한다(육안 검사)(표 9). 열에서 제거하고 차가운 수조를 사용하여, 교반하면서 혼합물을 냉각시킨다. PK 연구에 사용하기 위해 겔을 주사기에 채운다. 남은 겔은 분석을 위해 병에 저장한다.
실시예 9C. 피마자유 겔 조성물 내 16% CBD
실시예 9B로부터의 약 90 g의 겔 조성물, 및 피마자유 88부, 콜로이드 실리카 4부 및 라브라필 BD 4부로 구성된 (불활성) 겔 조성물 22.5 g을 조합하고, 투명해지고, CBD가 용해될 때까지 혼합하면서 40℃로 가열한다(육안 검사)(표 9). 열에서 제거하고 차가운 수조를 사용하여, 교반하면서 혼합물을 냉각시킨다. PK 연구에 사용하기 위해 겔을 주사기에 채운다. 남은 겔은 분석을 위해 병에 저장한다.
피마자유는 전통적으로 유성 비히클로 생각되지만, 피마자유는 이중-용도 화합물로서 충분한 습윤제 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 피마자유를 불활성 분위기 하에서 약 50℃로 가열한다. THC와 CBD를 첨가하고, 용해시켜, 맑은 오일성 용액을 제조한다. 성분은 하기 표 9에 열거된 비율로 혼합된다.
[표 9]
Figure 112018132404311-pct00011
실시예 10: 피마자유 내 0.4% 칸나비노이드
피마자유를 불활성 대기 하에서 약 50℃로 가열한다. THC와 CBD를 첨가하고, 용해시켜, 맑은 오일성 용액을 제조한다. 성분은 하기 표 10에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00012
실시예 11: 유중수형(W/O) 에멀션 내 4% 칸나비노이드.
불활성 분위기 하에서 코코넛 오일을 약 55 내지 60℃로 가열한다. 글리세릴모노스테아레이트, 밀랍, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 첨가하고, 혼합을 계속하여 맑은 용액을 제조한다. THC 및 CBD를 연속 혼합 및 균질화에 의해 첨가하고 용해시킨다.
정제수를 첨가하고, 약 55℃로 가열하고, 이 오일상에 첨가하고, 균질화하여, 균일한 에멀션을 형성한다. 혼합하면서 약 30℃ 이하로 냉각시킨다. 성분은 하기 표 11에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00013
실시예 12: 피마자유 기반 조성물 내 10% CBD
피마자유 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 철저하게 함께 혼합한다. CBD를 첨가하고, 혼합시 용해되어 투명 겔 또는 점성 용액을 형성한다. 겔은 진공 하에서 탈기되고, 저장 및 투여를 위해 튜브에 장입한다. 성분은 하기 표 12에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00014
실시예 13: 참깨 오일 - 기반 조성물 내 10% CBD
참깨 오일 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 철저하게 함께 혼합한다. 이어서, 이산화규소를 첨가하고 추가로 혼합한다. 그후, CBD를 첨가하고, 약하게 가열하면서(약 40℃로) 혼합하여 용해시킨다. 수득된 겔은 진공 하에서 탈기하고, 저장을 위해 튜브에, 또는 투여를 위해 주사기에 장입한다. 성분은 하기 표 2에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00015
실시예 14: 오일 혼합물 내 12% CBD의 에멀션화된 조성물
참깨 오일, 올리브 오일, 올레오일 폴리옥실글리세라이드 및 폴리옥실 40 수소화된 피마자유를 철저하게 함께 혼합한다. CBD를 첨가하고 혼합하여 용해시킨다(오일 상). 별도의 용기에서 하이드록시프로필 셀룰로스를 물에 첨가하고, 혼합하여 점성 액체(수성상)를 형성한다. 수성 상을 오일 상에 첨가하고 균질화하여, 크림을 생성한 다음, 진공을 사용하여 탈기시킨 다음, 저장 및 투여하기 위해 튜브에 장입한다. 성분은 하기 표 3에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00016
실시예 15: 참깨 오일 내 20% CBD
피마자유 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 혼합한 다음 이산화규소를 첨가하고, 추가로 혼합한다. CBD를 첨가하고 혼합하면서 약하게 가열하면서(약 40℃) 용해시킨다. 수득된 겔을 진공하에 탈기시킨 다음, 저장용 튜브 또는 투여용 주사기에 장입한다. 성분은 하기 표 4에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00017
실시예 16: SAIB 혼합물 내 10% CBD
SAIB는 전통적으로 비히클로 생각되지만 이중-용도 화합물이기에 충분한 습윤제 특성을 가지고 있다. SAIB를 약 40℃로 가열한 다음 비이커에 부었다. CBD를 첨가하고 약하게 가열하면서(약 40℃에서) 혼합하면서 용해시킨다. 겔을 저장을 위해 바이알에 장입한다. 수득된 생성물은 고점성 액체이다. 성분은 하기 표 5에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00018
실시예 17: SAIB 혼합물 내 10% CBD
SAIB를 약 40℃로 가열한 다음 비이커에 부었다. 중간 사슬 트리글리세라이드 및 Cremophore EL을 첨가하고 균질해질 때까지 혼합한다. 이어서 약하게 가열하면서(약 40℃에서) 혼합시 용해되는 CBD를 첨가한다. 수득된 겔/점성 용액을 진공하에 탈기시킨 다음, 저장용 바이알 또는 투여용 주사기에 장입한다. 성분은 하기 표 6에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00019
실시예 18: SAIB 내 20% CBD
SAIB를 약 40℃로 가열한 다음 비이커에 부었다. 중간 사슬 트리글리세라이드 및 Cremophore EL을 첨가하고 균질해질 때까지 혼합한다. 이어서 약하게 가열하면서(약 40℃에서) 혼합시 용해되는 CBD를 첨가한다. 수득된 겔/점성 용액을 진공하에 탈기시킨 다음 저장용 바이알 또는 투여용 주사기에 장입한다. 성분은 하기 표 7에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00020
실시예 19: 피마자유 내 10% CBD
피마자유 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 혼합한 다음, 이산화규소를 첨가하고, 추가로 혼합한다. CBD를 첨가하고 혼합하면서 약하게 가열하면서(약 40℃) 용해시킨다. 겔을 저장용 병 또는 투여용 주사기에 장입한다. 성분은 하기 표 8에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00021
실시예 20: 피마자유-겔내 20% CBD
피마자유 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드를 혼합한 다음, 이산화규소를 첨가하고, 추가로 혼합한다. CBD를 첨가하고, 혼합하면서 약하게 가열하면서(약 40℃) 용해시킨다. 수득된 겔을 저장용 병 또는 투여용 주사기에 장입한다. 성분은 하기 표 9에 열거된 비율로 혼합된다.
Figure 112018132404311-pct00022
실시예 21: 칸나비노이드를 갖는 의약품
이전의 18가지 실시예에 따른 약 5g의 조성물을 구동 당 약 70uL을 분배하는 정량 펌프가 구비된 접이식 튜브 형상화된 다회용량 분배기에 각각 장입한다. 분배기는 조성물이 비공의 비강 전정내에 도포되도록 하는 신장된 노즐 단부를 포함한다. 펌프를 작동시켜 펌프를 수동으로 프라이밍한다. 펌프는 그것을 필요로 하는 환자에게 칸나비노이드 또는 칸나비노이드 혼합물을 비강 투여하기 위해 사용된다.
실시예 22: 칸나비노이드 투여의 약동학
실시예 9A 및 9B의 CBD 겔의 약동학은 4명의 건강한 지원자에서 수행된다. 2명의 대상체는 실시예 9B의 ca. 125 mg의 겔 조성물에 함유된 CBD의 근사치 25 mg 용량(피마자유 중 20% CBD; Subj #1 및 #2)을 주사기를 통해 단일 비공으로 주입한다. 다른 2명의 대상체는 실시예 9A의 조성물 250mg에 함유된 CBD의 근사치 25 mg 용량(참깨 오일 중 10% CBD; Subj #3 및 #4)을 주사기를 통해 비공마다 125 mg을 주입한다. 혈액 샘플을 투여전, 약 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 및 24시간에 EDTA를 함유하는 튜브에 직접 채취한다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈청을 CBD에 대한 LCMS로 분석한다. 하기 PK 파라미터는 비구획 PK 방식을 사용하여 결정한다(표 22a 및 도 8).
Figure 112018132404311-pct00023
실시예 23. 비강 도포용 칸나비스 오일 조성물
약 250g의 건조된 칸나비스를 2L 에탄올로 추출한다. 여과 후, 에탄올을 증발시켜 칸나비노이드(10 내지 60g; >70% 칸나비노이드)를 함유하는 수지성 물질을 남긴다. 포도씨 오일 약 90g을 수지에 첨가한다. 균질한 혼합물이 수득될 때까지 진공, 교반 및 열을 가한다. 콜로이드성 실리카 약 6 g을 첨가하고, 고 전단 혼합기를 사용하여 진공하에 약 1시간에 걸쳐 분산시킨다. 약 4g의 Labrafil®을 첨가하고, 균질하게 될 때까지 진공하에 혼합한다. 컨테이너에 질소 가스를 공급하여 대기압이 되도록 한다. 수득된 생성물을 용기에서 꺼내어, 5 ml 및 15 ml 분배기에 넣는다.
실시예 24. 비강 도포용 칸나비스 오일 조성물
약 250g의 건조된 칸나비스를 액체 CO2를 사용하여 추출한다. 여과 후, CO2를 증발시켜 칸나비노이드(약 10 내지 60g; 약 70% 칸나비노이드)를 함유하는 수지성 물질을 남긴다. 참깨 오일 약 90g을 수지에 첨가한다. 균질한 혼합물이 수득될 때까지 진공, 교반 및 열을 가한다. 약 5 g의 Labrafil®을 첨가하고, 균질하게 될 때까지 진공하에 혼합한다. 콜로이드성 실리카 약 5 g을 첨가하고, 고 전단 혼합기를 사용하여 진공하에 약 1시간에 걸쳐 분산시킨다. 용기에 질소 가스를 공급하여 대기압이 되도록 한다. 칸나비노이드 함량에 대해 결과 생성물을 분석하고, 약 3%의 농도를 달성하기 위해 추가 참깨 오일로 희석한다. 그런 다음, 용기에서 꺼내어, 5 ml 및 15 ml 분배기에 넣어 사용한다.
실시예 25. 에멀션 내 칸나비스 오일
약 50 g의 농축된 칸나비스 오일(포도씨 오일 내 6% 칸나비노이드)을 약 3 g의 에톡시화된-피마자유 및 약 47 g의 물의 혼합물에 분산시키고, 수득된 분무 에멀션을 5 ml 및 15 ml 분배기에 채워 사용한다.
실시예 26. 크림 내 칸나비스 오일
약 50 g의 농축된 칸나비스 오일(포도씨 오일 내 6% 칸나비노이드)을 약 3 g의 에톡시화된-피마자유, 약 47 g의 물 및 약 0.35g의 카보머 934P의 혼합물에 분산시킨다. 수득된 크림을 5 ml 및 15 ml 분배기에 채워 사용한다.
실시예 27. 레올로지 평가
다양한 전단을 갖는 브룩필드(Brookfield) 모델 HB 콘-플레이트 유량계(스핀들 CP41)를 사용하여 실시예 9A에 따른 조성물을 분석하였다. 시동시 낮은(0/초) 전단에서 높은(128/초) 전단까지 전단을 사이클링한 다음, 25C에서 200초 동안 낮은 전단력으로 다시 복귀시켰다. 저 전단시 2900 cPs로 초기에 기록된 점도는 최고 전단시 370 cPs로 감소하고, 주기의 끝에서 5750 cPs로 복귀했다. 동일한 장치 및 프로그램을 사용하지만 스핀들 CP52를 사용하면, 동일한 샘플의 점도가 낮은 전단에서만 측정될 수 있고, 점도> 30,000 cPs를 나타낼 수 있었다. 브룩필드 모델 RV06 점도계 및 #6 스핀들을 사용하고, 측정을 캡처하기 전에 5분 동안 돌리면, 동일한 조성물에 대하여 5000 cPs로서 점도가 측정된다. 이것은 특정 조성물의 예에 따라 유사가소성 재료를 참조할 때 정확한 점도 값을 표시하는데 어려움이 있음을 강조한다.
실시예 28 - 조치들
통증.
ㆍ 통증의 유형 및 THC의 용량(CBD가 THC와 관련된 최고치를 감소시킬 수 있다고 여겨짐).
i. 급성 통증: THC가 여기에서 작동한다는 일반적인 동의가 없다. 훈연한 칸나비스로부터의 65 mg의 THC로 긍정적인 결과가 관측되었다
ii. 만성 통증(신경병성 통증 포함): 전형적으로 용량 당 2.5 내지 50 mg 훈연 THC, 매일 최대 100 mg/1일 반복 투약
iii. 암 통증: 전형적으로 1일당 5 내지 20 mg의 경구 용량으로 반복 투약.
iv. 섬유근육통: 전형적으로 5 내지 15 mg 경구 용량, 최대 15 mg/1일
v. 코데인 또는 오피오이드와 병용하여 보조제로 사용하거나 오피오이드 용량을 감소시키는 수단으로 사용할 수 있음.
ㆍ THC(순수 합성) 또는 THC-풍부 칸나비스 추출물은 CBD를 선택적으로 최대 50%의 비율로 함유할 수 있음.
ㆍ 3% THC는 현재의 캐나다 칸나비스 규정에서 특정한 법적 한계이다. CBD 함량은 규제되지 않으며, 변형률에 따라 달라질 수 있다. 통증에 대한 칸나비스의 THC는 칸나비스 추출물 내 칸나비노이드 혼합물의 적어도 50% 내지 99%이며, 순수한 합성 THC를 고려하면 > 97% 내지 > 99%일 수 있다.
i. 용량: 비강 내에 도포된 본 발명의 비강 칸나비노이드 약제학적 조성물(약 0.6% 내지 30% THC) 70 내지 150 uL의 용적에 함유된 1 mg 내지 20 mg THC 칸나비노이드;
ii. 용량 : 바람직하게는 비공에 도포되는 조성물(약 0.6% 내지 7% THC)의 70 내지 150 uL 용적에 함유된 1 내지 10 mg THC 칸나비노이드
iii. 바람직하게는, 3%의 조성물을 포함하는 칸나비노이드 및 70 내지 150 uL, 바람직하게는 70 내지 125 uL, 바람직하게는 100 내지 125 uL, 구체적으로 70 uL, 100 uL 또는 125 uL의 용적으로 함유된 2.1 mg 내지 4.5 mg의 THC 칸나비노이드의 용량을 공급한다.
iv. 용량 용적(70 내지 150 uL)을 비강 전정 안쪽, 바람직하게는 코의 뼈 브릿지 부분 바로 아래의 비강 격막 반대편 (부드러운) 조직에 도포된다
v. 용량(1 내지 20 mg, 예를 들어)이 비공마다, 하나 또는 두 비공에 도포할 수 있다(예를 들어, 총 용량은 1 내지 40 mg)
ㆍ 조성물
i. 조성물은 유성 비히클 또는 SAIB(수크로스 아세테이트 이소부티레이트) 내 THC 칸나비노이드로 구성됨
ii. 조성물은 코 비강 점막 상에 펼쳐지도록 충분한 습윤제가 첨가된 유성 비히클 내 THC 칸나비노이드로 구성됨
iii. 습윤제는 습윤제/계면활성제의 혼합물일 수 있음
iv. 습윤제(계면활성제) 목록이 사양에 제공되어 있음
v. 습윤제 또는 습윤제 혼합물의 농도는 조성물의 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 4 중량%를 포함함
vi. 조성물은 습윤제 및 레올로지 제제를 첨가한 유성 비히클 내 THC 칸나비노이드로 구성됨
ㆍ 레올로지 개질제는 점도를 증가시키고, 가역적 또는 부분적으로, 가역적인 유사가소성 또는 요변성을 제공하여, 분배시 점도가 더 낮아지며(<1000 cps) 및 코내에 유지될 때 증가하는 거동을 제공함(> 5000 cps). 레올로지 개질제의 양은 바람직하게는 특정 측정 방법에 기초하여, 5000 내지 50,000 cPs의 점도 범위를 달성하도록 조정된다. 요변성/유사가소성 재료의 경우, 점도는 측정할 때 적용되는 에너지(전단력)의 함수이기 때문에 점도 값은 방법에 따라 다르다.
i. 레올로지 개질제(계면활성제)의 목록은 이미 청구범위에 제공되어 있음
ii. 일부 레올로지 개질제가 에멀션 유형 조성물에 첨가됨.
iii. 일부 다른 레올로지 개질제가 오일 기재 조성물에 첨가될 수 있으며, 양은 동일하지 않을 수 있지만, 전형적으로 <10%, <5%, >0.5%임
ㆍ 분배기
i. 기재된대로 비강 전정에 70 내지 150 uL을 전달할 수 있는 단위 용량
ii. 에어리스 디바이스
iii. 비강 도포기를 갖춘, 수동으로 작동하는 5ml 다회용량 분배기는 적어도 60개의 개별 정량의 70 uL 펌프를 포함함
iv. 비강 도포기를 갖춘, 수동으로 작동하는 15ml 다회용량 분배기는 적어도 90개의 개별 정량의 125 uL 펌프를 포함함
v. 비강 도포기를 갖춘, 수동으로 작동하는 다회용량 분배기는 정량 125 uL 펌프를 포함하고, 15ml 또는 30ml의 명목 용적을 가짐
vi. 비강 도포기를 갖춘, 수동으로 작동하는 다회용량 분배기는 정량 70 uL 펌프를 포함하고, 5ml의 명목 용적을 가짐
vii. 100 uL 용적은 5, 15 또는 30 ml 분배기에서도 바람직함
viii. 비강 도포기를 통해 한쪽 손에(펌프에 손가락을 대고) 잡고있을 때 및 그 위치에서 조성물의 70 내지 150 uL 용적으로 작동될때 팁이 코의 뼈 브릿지까지 비강 전정에 도달할 수 있도록 조성물이 분배됨. 본 조성물은 브릿지를 가로질러 코를 꼬집고 가볍게 마사지(이미지 사용가능)함으로써 펼쳐짐
ix. 100 uL 내지 150 uL의 적어도 224개의 개별 정량을 포함하는 30 ml의 다회용량 분배기
간질 또는 발작
ㆍ CBD(순수 합성) 또는 CBD-풍부 칸나비스 추출물은 THC를 낮은 비율(<20%, 바람직하게 <10%, <5%)로 선택적으로 함유할 수 있음
ㆍ 비강 전달을 위한 용량은 1일 당 약 50 mg 내지 250 mg의 CBD이며, 하기의 다중 용량으로 취해짐
i. 용량: 코에 도포되는 조성물 70 내지 150 uL(CBD 약 10 내지 50%)의 용적으로 함유된 15 mg 내지 75 mg CBD 칸나비노이드
ii. 용량: 코에 도포되는 조성물 70 내지 150 uL(CBD 약 13% 내지 50%)의 용적으로 함유된, 바람직하게는 20 내지 50 mg CBD 칸나비노이드
정신분열증
ㆍ CBD(순수 합성)로서 THC가 함유되어 있지 않다. 허브 추출물일 수 있지만 정신분열증에 부정적인 결과(AEs)가 있는 THC는 피하는 것이 바람직하다.
ㆍ 용량: 1일 당 약 50 내지 250 mg의 CBD를 다중 용량으로 복용
i. 용량: 코에 도포되는 조성물 70 내지 150 uL(CBD 약 10% 내지 50%)의 용적으로 함유된 15 mg 내지 75 mg CBD 칸나비노이드
ii. 용량: 코에 도포되는 조성물 70 내지 150 uL(CBD 약 13% 내지 50%)의 용적으로 함유된 바람직하게는 20 내지 50 mg CBD 칸나비노이드
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 요약, 물품, 웹 사이트 및 기타 참조 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
분쟁이 있는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 대조군일 것이다.
또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 설명적인 것이며, 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 본 발명에 대한 다양한 변형 및 변경이 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 예시적인 구현예 및 실시예는 단지 예로서 제공되며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

Claims (269)

  1. 대상체의 비강 내에 국소 도포하기 위한 비강 약제학적 조성물로서,
    상기 비강 약제학적 조성물은,
    (a) 치료적 유효량의 칸나비디올(CBD); 및
    (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하되,
    상기 비강 약제학적 조성물은 비강 젤이고, 상기 비강 젤은 500 cps 내지 75000 cps 범위의 점도를 가지며, 상기 조성물은 콜로이드 실리카, 실리케이트, 알루미나, 밀랍, 실리카 및 고융점 왁스 및/또는 세토스테아릴 알코올로부터 선택된 레올로지 개질제를 더 포함하며, 상기 CBD의 치료적 유효량은 0.1mg 내지 37.5mg이고; 상기 CBD는 적어도 50% 이상의 CBD 또는 순수한 CBD이고; 상기 비강 약제학적 조성물의 용량이 대상체의 코에 적용될 때, 상기 적용되는 용량은 비공 당 50 내지 150 ul 범위이며, 상기 용량은 비공당 상기 CBD의 치료적 유효량을 포함하는 것인, 비강 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, (1) CBD 치료 활성제; (2) 유성 비히클; 및 (3) 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하고, 선택적으로
    상기 유성 비히클은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한, 일반적으로 안전한 지질로 인식되고, 선택적으로
    상기 유성 비히클은 약제학적으로 허용가능한 식물성 오일, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 합성 트리글리세라이드, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 선택적으로
    상기 약제학적으로 허용가능한 식물성 오일은 아몬드 오일 스위트(프루누스 둘시스(Prunus dulcis)), 아몬드 오일 버진(프루누스 아미그달러스(Prunus amygdalus)), 알로에 베라 오일(알로에 바바덴시스(Aloe barbadensis)), 살구 커널 오일(프루누스 아르메니아카(Prunus armeniaca)), 아르간 오일(아르가니아 스피노사(Argania spinosa)), 아보카도 오일(페르세아 아메리카나(Persea americana)), 살구 오일(프루누스 아르메니아카(Prunus armeniaca)), 암라 오일(엠블리카 오피시날리스(Emblica officinalis)), 보리지 오일(보라고 오피시날리스(Borago officinalis)), 블랙 종자유(나이젤라 사티바(Nigella sativa)), 당근 오일(다우쿠스 카로타(Daucus carota)), 코코넛 오일(코쿠스 누시페라(Cocus nucifera)), 옥수수 오일, 오이 오일(쿠쿠미스 사티바(Cucumis sativa)), 차울무그라 오일(히드노카푸스 위그티아누스(Hydnocarpus wightianus)), 에뮤 오일(드로마이우스 노배-홀란디애(Dromaius novae-Hollandiae)), 달?Ю牽? 오일(오에노테라 비엔니스(Oenothera biennis)), 아마씨 오일(리넘 우시타티시멈(Linum usitatissimum)), 포도씨 오일(비투스 비니페라(Vitus vinifera)), 헤이즐넛 오일(아베크카나(Avekkana)), 호호바 정제 오일(심몬드시아 차이넨시스(Simmondsia chinensis)), 모링가 오일(모링가 올리에페라(Moringa oliefera)), 마룰라 오일(스클레로카리아 비레아(Sclerocarya birrea)), 밀배아 오일, 트리티쿰 불가레(Triticum vulgare),　마카다미아 오일(마카다미아 테르니폴리아(Macadamia ternifolia)), 머스크 멜론 오일(쿠부미스 멜론(Cuvumis melon)), 머스크 오일(아벨모스처스 모스차투스(Abelmoschus moschatus)), 머스터드 오일, 님 오일(아자디라크타 인디카(Azadirachta indica)), 올리브 오일(올레아 유로파에아(Olea europaea)), 복숭아 커넬 오일(프루누스 페르시카(Prunus persica)), 땅콩 오일(아라키스 하이포게아(Arachis hypogeae)), 석류 오일,　푸니카 그라나툼(Punica granatum),　프소랄레아 오일(프소랄레아 코라이리폴리아(Psoralea corylifolia)), 프림로즈 오일(오에노테라 비엔니(Oenothera bienni)), 파파야 종자유(카리카 파파야(Carica papaya)), 로즈힙 종자유(로사 루비기노사(Rosa rubiginosa)), 잇꽃 오일, 참깨 종자(정제된)(세사멈 인디컴(Sesamum indicum)), 산자나무 오일(히포파에 람노이데스(Hippophae rhamnoides)), 대두 오일(소야 히스피다(Soya hispida)), 해바라기 오일(헬리안투스 안누스(Helianthus annus)), 스위트 아몬드 오일(프루누스 아미그달러스 바르. 달쿠스(Prunus amygdalus Var. Dulcus)), 스위트 체리 커넬 오일(프루누스 아비움(Prunus avium)), 호두 오일(주글란스 레지아(Juglans regia)), 수박 오일(시트룰루스 불가리스(Citrullus vulgaris))로 구성된 군으로부터 선택되고, 선택적으로
    상기 유성 비히클은 피마자유, 참깨 오일 또는 SAIB를 포함하는, 비강 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물은 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 또는 이의 유도체 또는 유사체; 폴리올 및 지방산, 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 분별화유 및 스테롤로 구성된 군 중 적어도 하나의 구성원의 반응 혼합물; 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트; 당 에스테르; 당 에테르; 수크로글리세라이드; 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 매크로골글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 이온성 친수성 계면활성제; 담즙산; 콜산; 데옥시콜산; 케노데옥시콜산; 이들의 염, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고; 선택적으로 상기 비강 조성물은 레올로지 개질제를 더 포함하되, 선택적으로 상기 레올로지 개질제는 미네랄, 삼투 보체, 증점제 및/또는 친수성 폴리머를 더 포함하고, 선택적으로 상기 계면활성제는 글리콜 디스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 레시틴, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 NF, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 이소스테아레이트, 스테아레쓰-2, 올레트-2, 글리세릴 라우레이트, 세테쓰-2, PEG-30 디폴리하이드록시스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 소르비탄 스테아레이트 (및) 수크로스 코코에이트, PEG-4 디라우레이트, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 레시틴 HLB (가변성) PEG-8 디올레이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 라우레이트, PEG-40 소르비탄 퍼올레에이트, 폴리옥실 글리세라이드, 라우레쓰-4, PEG-7 글리세릴 코코에이트, PEG-20 아몬드 글리세라이드, PEG-25 수소화된 피마자유, 스테아르아미드 MEA, 글리세릴 스테아레이트 (및) PEG-100 스테아레이트, 폴리소르베이트 85, PEG-7 올리베이트, 세테아릴 글루코사이드, 스테아르아미드 MEA, PEG-8 올레에이트, 폴리글리세릴-3 메티글루코스 디스테아레이트, 올레트-10, 올레트-10/폴리옥실 10 올레일 에테르 NF, 세테쓰-10, PEG-8 라우레이트, 코카마이드 MEA, 폴리소르베이트 60 NF, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 이소스테아레쓰-20, PEG-60 아몬드 글리세라이드, PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 세테아레쓰-20, 올레트-20, 스테아레쓰-20, 스테아레쓰-20, 스테아레쓰-21, 스테아레쓰-21, 세테쓰-20, 및 스테아레쓰-100으로 구성된 군으로부터 선택되는, 비강 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 비강 약제학적 조성물은 친수성 폴리머는 HPMC, HPC, 나트륨 CMC, 나트륨 CMC 및 MCC, 크산탄 검, 구아 검, 아카시아 검, 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 사전젤라틴화된 전분(pregelatinized starch)과 같은 전분으로 구성된 군으로부터 선택된 친수성 폴리머를 더 포함하고, 상기 조성물은 이산화규소를 포함하는, 비강 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 CBD는,
    적어도 5 mg 내지 25 mg의 CBD, 또는
    적어도 0.5 mg 내지 35 mg의 CBD, 또는
    적어도 2.5 mg 내지 30 mg의 CBD
    를 함유하는, 비강 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 CBD는,
    적어도 60% CBD,
    적어도 70% CBD,
    적어도 80% CBD,
    적어도 90% CBD,
    적어도 95% CBD,
    적어도 98% CBD,
    적어도 99% CBD, 또는
    적어도 100% CBD인, 비강 약제학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 장애의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1, 2, 4, 6, 12 및 13 중 어느 한 항에 따른 비강 약제학적 조성물.
  16. 대상체의 비강 내에 국소 도포하기 위한 비강 약제학적 조성물로서,
    상기 비강 약제학적 조성물은,
    (a) 치료적 유효량의 칸나비디올(CBD); 및
    (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하되,
    상기 비강 약제학적 조성물은 500 cps 내지 30,000 cps 범위의 점도를 가지는 비강 젤이고, 상기 CBD의 치료적 유효량은 0.1mg 내지 37.5mg이고; 상기 CBD는 적어도 50%의 CBD 또는 순수한 CBD이고; 상기 비강 약제학적 조성물의 용량이 대상체의 코에 적용될 때, 상기 적용되는 용량은 비공 당 50 내지 150 ul 범위이고, 상기 용량은 비공당 상기 CBD의 치료적 유효량을 포함하는 것인, 비강 약제학적 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, (1) CBD 치료 활성제; (2) 유성 비히클; 및 (3) 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하고, 선택적으로
    상기 유성 비히클은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한, 일반적으로 안전한 지질로 인식되고, 선택적으로
    상기 유성 비히클은 약제학적으로 허용가능한 식물성 오일, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 합성 트리글리세라이드, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 선택적으로
    상기 약제학적으로 허용가능한 식물성 오일은 아몬드 오일 스위트(프루누스 둘시스(Prunus dulcis)), 아몬드 오일 버진(프루누스 아미그달러스(Prunus amygdalus)), 알로에 베라 오일(알로에 바바덴시스(Aloe barbadensis)), 살구 커널 오일(프루누스 아르메니아카(Prunus armeniaca)), 아르간 오일(아르가니아 스피노사(Argania spinosa)), 아보카도 오일(페르세아 아메리카나(Persea americana)), 살구 오일(프루누스 아르메니아카(Prunus armeniaca)), 암라 오일(엠블리카 오피시날리스(Emblica officinalis)), 보리지 오일(보라고 오피시날리스(Borago officinalis)), 블랙 종자유(나이젤라 사티바(Nigella sativa)), 당근 오일(다우쿠스 카로타(Daucus carota)), 코코넛 오일(코쿠스 누시페라(Cocus nucifera)), 옥수수 오일, 오이 오일(쿠쿠미스 사티바(Cucumis sativa)), 차울무그라 오일(히드노카푸스 위그티아누스(Hydnocarpus wightianus)), 에뮤 오일(드로마이우스 노배-홀란디애(Dromaius novae-Hollandiae)), 달?Ю牽? 오일(오에노테라 비엔니스(Oenothera biennis)), 아마씨 오일(리넘 우시타티시멈(Linum usitatissimum)), 포도씨 오일(비투스 비니페라(Vitus vinifera)), 헤이즐넛 오일(아베크카나(Avekkana)), 호호바 정제 오일(심몬드시아 차이넨시스(Simmondsia chinensis)), 모링가 오일(모링가 올리에페라(Moringa oliefera)), 마룰라 오일(스클레로카리아 비레아(Sclerocarya birrea)), 밀배아 오일, 트리티쿰 불가레(Triticum vulgare),　마카다미아 오일(마카다미아 테르니폴리아(Macadamia ternifolia)), 머스크 멜론 오일(쿠부미스 멜론(Cuvumis melon)), 머스크 오일(아벨모스처스 모스차투스(Abelmoschus moschatus)), 머스터드 오일, 님 오일(아자디라크타 인디카(Azadirachta indica)), 올리브 오일(올레아 유로파에아(Olea europaea)), 복숭아 커넬 오일(프루누스 페르시카(Prunus persica)), 땅콩 오일(아라키스 하이포게아(Arachis hypogeae)), 석류 오일,　푸니카 그라나툼(Punica granatum),　프소랄레아 오일(프소랄레아 코라이리폴리아(Psoralea corylifolia)), 프림로즈 오일(오에노테라 비엔니(Oenothera bienni)), 파파야 종자유(카리카 파파야(Carica papaya)), 로즈힙 종자유(로사 루비기노사(Rosa rubiginosa)), 잇꽃 오일, 참깨 종자(정제된)(세사멈 인디컴(Sesamum indicum)), 산자나무 오일(히포파에 람노이데스(Hippophae rhamnoides)), 대두 오일(소야 히스피다(Soya hispida)), 해바라기 오일(헬리안투스 안누스(Helianthus annus)), 스위트 아몬드 오일(프루누스 아미그달러스 바르. 달쿠스(Prunus amygdalus Var. Dulcus)), 스위트 체리 커넬 오일(프루누스 아비움(Prunus avium)), 호두 오일(주글란스 레지아(Juglans regia)), 수박 오일(시트룰루스 불가리스(Citrullus vulgaris))로 구성된 군으로부터 선택되고, 선택적으로
    상기 유성 비히클은 피마자유, 참깨 오일 또는 SAIB를 포함하는, 비강 약제학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 습윤제 또는 습윤제의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물은 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 또는 이의 유도체 또는 유사체; 폴리올 및 지방산, 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 분별화유 및 스테롤로 구성된 군 중 적어도 하나의 구성원의 반응 혼합물; 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트; 당 에스테르; 당 에테르; 수크로글리세라이드; 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 매크로골글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 이온성 친수성 계면활성제; 담즙산; 콜산; 데옥시콜산; 케노데옥시콜산; 이들의 염, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고; 선택적으로 상기 비강 조성물은 레올로지 개질제를 더 포함하되, 선택적으로 상기 레올로지 개질제는 미네랄, 삼투 보체, 증점제 및/또는 친수성 폴리머를 더 포함하고, 선택적으로 상기 계면활성제는 글리콜 디스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 레시틴, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 NF, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 이소스테아레이트, 스테아레쓰-2, 올레트-2, 글리세릴 라우레이트, 세테쓰-2, PEG-30 디폴리하이드록시스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 소르비탄 스테아레이트 (및) 수크로스 코코에이트, PEG-4 디라우레이트, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 레시틴 HLB (가변성) PEG-8 디올레이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 라우레이트, PEG-40 소르비탄 퍼올레에이트, 폴리옥실 글리세라이드, PEG-7 글리세릴 코코에이트, PEG-20 아몬드 글리세라이드, PEG-25 수소화된 피마자유, 스테아르아미드 MEA, 글리세릴 스테아레이트 (및) PEG-100 스테아레이트, 폴리소르베이트 85, PEG-7 올리베이트, 세테아릴 글루코사이드, 스테아르아미드 MEA, PEG-8 올레에이트, 폴리글리세릴-3 메티글루코스 디스테아레이트, 올레트-10, 올레트-10/폴리옥실 10 올레일 에테르 NF, 세테쓰-10, PEG-8 라우레이트, 코카마이드 MEA, 폴리소르베이트 60 NF, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 이소스테아레쓰-20, PEG-60 아몬드 글리세라이드, PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 세테아레쓰-20, 올레트-20, 스테아레쓰-20, 스테아레쓰-20, 스테아레쓰-21, 스테아레쓰-21, 세테쓰-20, 및 스테아레쓰-100으로 구성된 군으로부터 선택되는, 비강 약제학적 조성물.
  20. 삭제
  21. 청구항 19에 있어서, 상기 비강 약제학적 조성물은 친수성 폴리머는 HPMC, HPC, 나트륨 CMC, 나트륨 CMC 및 MCC, 크산탄 검, 구아 검, 아카시아 검, 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 사전젤라틴화된 전분(pregelatinized starch)과 같은 전분으로 구성된 군으로부터 선택된 친수성 폴리머를 더 포함하고, 상기 조성물은 이산화규소를 포함하는, 비강 약제학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 청구항 16에 있어서, 상기 비강 젤은,
    1,000 cps 내지 10,000 cps,
    1,000 cps 내지 5,000 cps, 또는
    5,000 cps 내지 25,000 cps
    의 범위의 점도를 갖는, 비강 약제학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 청구항 16에 있어서, 상기 CBD는,
    적어도 5 mg 내지 25 mg의 CBD, 또는
    적어도 0.5 mg 내지 35 mg의 CBD, 또는
    적어도 2.5 mg 내지 30 mg의 CBD
    를 함유하는, 비강 약제학적 조성물.
  28. 청구항 16에 있어서, 상기 CBD는,
    적어도 60% CBD,
    적어도 70% CBD,
    적어도 80% CBD,
    적어도 90% CBD,
    적어도 95% CBD,
    적어도 98% CBD,
    적어도 99% CBD, 또는
    적어도 100% CBD인, 비강 약제학적 조성물.
  29. 삭제
  30. 치료에 사용하기 위한, 청구항 16, 17, 19, 21, 23 및 27 중 어느 한 항에 따른 비강 약제학적 조성물.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
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  92. 삭제
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  100. 삭제
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  124. 삭제
  125. 삭제
  126. 삭제
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  130. 삭제
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  132. 삭제
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