KR102426541B1 - 과민성 장 증후군을, 염증성 장 질환 및 셀리악 병과 구별하기 위한 방법 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
과민성 장 증후군 (IBS)을, 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악 병과 구별하기 위한 방법 및 시스템이 본원에 기술된다. 상기 방법은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위한 항-빈쿨린 항체 및 항-CdtB 항체의 검출을 이용할 수 있다. IBS, IBD 또는 셀리악병을 치료하기 위한 요법을 선택하기 위한 방법이 추가로 기술된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 35 U.S.C.§119(e) 하에 현재 계류중인 2014년 10월 9일 출원된, 계류 중인 미국 가출원 제 62/061,877 호 및 2014년 12월 1일 월요일자로 출원된, 계류 중인 미국 가출원 제62/085,825의 우선권 주장을 포함하며, 이의 전체는 본원에서 참조로 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 과민성 장 증후군, 이의 진단 및 치료에 관한 것이다.
본 명세서의 모든 문헌은, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함된다고 제시된 바와 같이, 동일한 정도로 참조로 포함된다. 하기 설명은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나 또는 현재 청구된 발명에 연관된 것이라거나, 또는 구체적 또는 개별적으로 인용된 임의의 문헌이 선행 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다.
과민성 장 증후군(IBS)은 위장병학에서 가장 흔하게 진단되는 병태이며 인구의 대략 15%의 유병률이 보고되었다. 지난 30년간에 걸쳐, IBS의 진단은 임상적 기준에 기초하였다. 이것은 이러한 병태의 병태생리학을 제대로 이해하지 못함으로 인한 것이다.
두 가지 미생물 개념이 IBS의 발병에서 나타났다. 첫번째는 IBS 증상이 소장 미생물 균총에서의 변화와 관련된 것으로 보인다는 것을 시사한다. 이에 대한 증거는 호기 검사, 소장 배양, 소장 균총 딥 시퀀싱, 및 장-특이 항생제, 리팍시민에 대한 임상적 반응에 기초한다. 두번째 미생물 개념은 서브세트의 대상체가 급성 위장염(AGE)의 에피소드 후 IBS를 발병한다는 것이다. 고전적인 발생의 메타-분석은 AGE 후 발병하는 IBS의 비율이 대략 10%임을 시사한다.
IBS는 설사, 변비 및 교차 패턴을 포함한 장 기능의 만성 변화 뿐만 아니라 통증 및 팽만감을 포함한 복부 증상을 야기하는 병태이다. IBS의 증상이 IBD 및 셀리악병과 같은 기질성 질환과 겹칠 수 있기 때문에, IBS의 진단은 종종 기질성 질환을 배제한 후 이루어진다. 최근의 다국적 기획에서, IBS 전문가들은 이러한 대상체들이 주요 증상으로서 배변 습관의 상당한 변화 및 팽만감을 앓는다는데 동의하였다. IBS의 명확한 병태생리학의 부재하에서, 대상체의 식별은 "제외 진단(diagnosis of exclusion)" 접근법에 기반한다. 잦은 신체 이미징, 내시경 및 혈액 검사를 포함한 이러한 접근법은 이들의 증상에 대한 대안적인 구조적 설명을 배제하기 위하여 상당한 비용과 IBS를 가진 환자, 특히 D-IBS를 가진 환자의 사망률을 수반한다.
로마 기준(Rome criteria)이 임상 시험을 위한 IBS 점증의 표준화에 있어서 귀중하기는 하지만, 이러한 기준은 비-특이적이기 때문에 여전히 "제외 진단" 접근법에 의존한다. 예를 들면, 크론병 또는 궤양성 대장염을 가진 대상체의 대부분은 로마 기준을 충족한다. 로마 II 기준은 설사 및 변비 우세형과 같은 우세한 장 패턴에 기초하여 IBS를 정의하는데 더욱 유익하였다. 이러한 접근법은 IBS에서 증상을 조절하는데 기초한 IBS 치료를 위한 약물 파이프라인을 유도하였다. 위장관운동촉진제(Prokinetics) 및 분비촉진제(secretagogues)가 C-IBS를 위해 그리고 운동저하제(항-kinetics)가 D-IBS를 위해 개발되었다. 그러나, 이러한 요법들은 IBS의 원인적 메카니즘에 기초하지 않으며 대신 증상 조절에 기초한다. 그 결과, 이들은 반대 증상을 발생시킬 수 있다.
셀리악병의 진단이 혈청 조직 트랜스글루타미나제의 측정에 의해 크게 향상되었지만, 만성 설사의 정밀검사(workup)에서 IBS를 IBD와 구별하는 바이오마커가 여전히 요구된다. IBS를 진단하고 IBS를 IBD 및 셀리악병과 같은 다른 GI 질병과 구별하는 방법, 검정 및 시스템이 당업계에서 여전히 요구되고 있다.
본 발명의 요약
하기의 구현예 및 이의 측면은, 예시적이고 설명을 위한 것이고 범위가 제한되지 않는 것으로 의미되는 조성물 및 방법과 연계하여 기재되고 설명된다.
본 발명의 다양한 구현예들은 다음을 포함하여 과민성 장 증후군(IBS)을 염증성 장 질환(IBD), 셀리악병, 또는 이들 둘 모두와 구별하는 방법을 제공한다: IBS를 IBD, 셀리악병, 또는 이들 둘 모두와 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계; 및 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준(established control level)보다 높거나, 항-CdtB 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높거나, 또는 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체 둘 모두의 수준이 항-빈쿨린 항체 및 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높다면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준보다 높지 않고 항-CdtB 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높지 않다면 IBD로 진단하거나, IBD, 셀리악병으로 의심하거나, 셀리악병으로 의심하는 단계.
다양한 구현예에서, 생물학적 샘플는 전혈, 혈청, 또는 혈장일 수 있다.
다양한 구현예에서, 생물학적 샘플에서 검출하는 단계는 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용함을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플에서 검출하는 단계는 면역조직화학, 유동 세포계측법, 형광 동일계내 혼성화(FISH), 방사면역 검정, 또는 친화성 정제를 사용함을 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체는 빈쿨린 또는 서열 번호: 7 상의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-CdtB 항체는 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 또는 서열 번호: 5의 CdtB 상의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
특정 구현예에서, IBS의 진단은 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어질 수 있다. 특정 구현예에서, IBS의 진단은 항-IBS 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어질 수 있다. 다양한 구현예에서, IBS의 진단은 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체 둘 모두의 수준이 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어질 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 이들 둘 모두의 확립된 대조 수준이 광학 밀도 척도일 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예는, 하기를 포함하는, 과민성 장 증후군(IBS)을 염증성 장 질환(IBD), 또는 셀리악병에 대한 치료를 선택하는 방법을 제공한다: IBS를 IBD, 셀리악병, 또는 이들 둘 모두와 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 수득하는 단계; 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계; 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준(established control level)보다 높거나, 항-CdtB 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높거나, 또는 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체 둘 모두의 수준이 항-빈쿨린 항체 및 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높다면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준보다 높지 않고 항-CdtB 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높지 않다면 IBD로 진단하거나, IBD, 셀리악병으로 의심하거나, 셀리악병으로 의심하는 단계, 및 IBS로 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD로 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택하거나, 셀리악병이 진단 또는 의심되면 셀리악병 치료를 선택하는 단계.
다양한 구현예에서, 생물학적 샘플는 전혈, 혈청, 또는 혈장일 수 있다.
다양한 구현예에서, 생물학적 샘플에서 검출하는 단계는 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용함을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플에서 검출하는 단계는 면역조직화학, 유동 세포계측법, 형광 동일계내 혼성화(FISH), 방사면역 검정, 또는 친화성 정제를 사용함을 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체는 빈쿨린 또는 서열 번호: 7 상의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-CdtB 항체는 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 또는 서열 번호: 5의 CdtB 상의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 이들 둘 모두의 확립된 대조 수준이 광학 밀도 척도일 수 있다.
특정 구현예에서, IBS의 진단은 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어질 수 있다. 특정 구현예에서, IBS의 진단은 항-IBS 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어질 수 있다. 특정 구현예에서, IBS의 진단은 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체 둘 모두의 수준이 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 특성 및 장점은, 예로서, 본 발명의 구현예들의 다양한 특성을 도시하는 첨부 도면과 연계하여 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
예시적인 구현예는 참조 도면에 도시되어있다. 본원에 개시된 구현예 및 도면은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
도 1a는 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 그룹들 간의 항-CdtB 항체 OD의 비교를 도시한다.
도 1b는 그룹들 간의 항-CdtB 항체에 대한 광학 밀도(OD)의 비교를 도시한다. 점(dot)은 수염 그림(whisker plot)을 넘어서는 열외 대상체를 나타낸다. 역가는 임의의 다른 그룹과 비교하여 IBS 대상체에서 더 높았다(p<0.001). 역가는 건강한 대조군 및 IBD 대상체와 비교하여 셀리악병을 가진 대상체에서 더 높았다(p<0.001).
도 2a는 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 그룹들 간의 항-빈쿨린 항체 OD의 비교를 도시한다.
도 2b는 그룹들 간의 항-빈쿨린 항체에 대한 광학 밀도(OD)의 비교를 도시한다. 점(dot)은 수염 그림(whisker plot)을 넘어서는 열외 대상체를 나타낸다. 역가는 임의의 다른 그룹과 비교하여 IBS 대상체에서 더 높았다(p<0.001).
도 3a는 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 연구에서 IBS 대상체와 모든 비-IBS 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 3b는 연구에서 IBS 대상체와 IBD 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. AUC, 곡선하 면적; CI, 신뢰 구간. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 3c는 연구에서 IBS 대상체와 건강한 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 4는 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 연구에서 IBS 대상체와 모든 IBD 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 5는 IBS 및 셀리악 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 시작시 상부선; 항-빈쿨린 - 시작시 바닥선.)
도 6은 만성 설사(즉, CD, UC 및 셀리악병)를 가진 비-IBS 및 IBS 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 7은 IBS 및 CD 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 8은 IBS 및 UC 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 1a는 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 그룹들 간의 항-CdtB 항체 OD의 비교를 도시한다.
도 1b는 그룹들 간의 항-CdtB 항체에 대한 광학 밀도(OD)의 비교를 도시한다. 점(dot)은 수염 그림(whisker plot)을 넘어서는 열외 대상체를 나타낸다. 역가는 임의의 다른 그룹과 비교하여 IBS 대상체에서 더 높았다(p<0.001). 역가는 건강한 대조군 및 IBD 대상체와 비교하여 셀리악병을 가진 대상체에서 더 높았다(p<0.001).
도 2a는 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 그룹들 간의 항-빈쿨린 항체 OD의 비교를 도시한다.
도 2b는 그룹들 간의 항-빈쿨린 항체에 대한 광학 밀도(OD)의 비교를 도시한다. 점(dot)은 수염 그림(whisker plot)을 넘어서는 열외 대상체를 나타낸다. 역가는 임의의 다른 그룹과 비교하여 IBS 대상체에서 더 높았다(p<0.001).
도 3a는 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 연구에서 IBS 대상체와 모든 비-IBS 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 3b는 연구에서 IBS 대상체와 IBD 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. AUC, 곡선하 면적; CI, 신뢰 구간. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 3c는 연구에서 IBS 대상체와 건강한 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 4는 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 연구에서 IBS 대상체와 모든 IBD 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 5는 IBS 및 셀리악 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 시작시 상부선; 항-빈쿨린 - 시작시 바닥선.)
도 6은 만성 설사(즉, CD, UC 및 셀리악병)를 가진 비-IBS 및 IBS 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 7은 IBS 및 CD 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
도 8은 IBS 및 UC 대상체 간의 항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 비교한 수신자 연산자 곡선(ROC)을 도시한다. (항-CdtB - 상부선; 항-빈쿨린 - 바닥선.)
본원에 인용된 모든 문헌은 본원에 완전히 개시된 것처럼 그 전체를 본원에 참고로 인용한다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., Revised, J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); and Sambrook and Russel, Molecular Cloning: 문헌 [A Laboratory Manual 4 th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)]은, 당해 분야의 숙련가에게 본원에서 사용된 많은 용어들에 대한 일반적인 지침을 제공한다. 항체를 제조하는 방법에 대해, 하기를 참조한다: D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual 2 nd ed. (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor NY, 2013); Kohler and Milstein, (1976) Eur. J. Immunol. 6: 511; Queen et al. 미국 특허 번호 5,585,089; 및 Riechmann et al., Nature 332: 323 (1988); 미국 특허 No. 4,946,778; Bird, Science 242:423-42 (1988); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988); Ward et al., Nature 334:544-54 (1989); Tomlinson I. and Holliger P. (2000) Methods Enzymol, 326, 461-479; Holliger P. (2005) Nat. Biotechnol. Sep;23(9):1126-36).
당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 실제로, 본 발명은 기재된 방법 및 물질에 결코 제한되지 않는다. 본 발명을 위해, 하기 용어들은 이하에서 규정되어 있다.
본원에서 사용된 "포유동물"은 제한 없이 인간 및 비인간 영장류 예를 들어 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 양, 돼지, 염소 및 말과 같은 가축; 개 및 고양이와 같은 육종 포유류; 마우스, 랫트 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험용 동물 등을 포함하는 포유류의 모든 구성원을 의미한다. 이 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 즉, 수컷 또는 암컷 여부 외에도, 태아뿐만 아니라 성체 및 신생 대상체가 상기 용어의 범위에 포함되는 의미이다.
본원에 사용된 "치료" 및 "치료하는 것"은, 치료적 처리 및 예방 또는 방지 조치 (예컨대, 상기 병태 또는 질환 병태를 가질 공산을 감소시키기 위한) 모두를 지칭하며, 여기서 목적은 치료가 결국 성공적이지 못하더라도 표적 병리학적 병태 또는 장애를 예방 또는 지연(완화)시키는 것이다. 치료를 요하는 이들은 이미 병태 또는 장애가 있는 이들뿐만 아니라 병태 또는 장애를 가질 경향이 있는 이들 또는 병태 또는 장애가 예방 (예컨대, 병태 또는 장애를 가질 공산을 감소시키는 것) 되어야 하는 이들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "항체" 또는 "항체들"은 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 항체 변이체, 예를 들어, 단일쇄(재조합) Fv, 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체 및 항체의 면역학적 활성 단편을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "특이적으로 결합하는"은 이의 항원에 결합하는 항체의 작용을 언급하고 무작위 단백질 간에 일어날 수 있는 저 수준의 비특이적 결합을 배제하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 바와 같은 "특이적으로 결합하는"은 항체가 관련 에피토프를 포함하는 임의의 단백질과 교차 반응할 수 있기 때문에 본원에 기재된 단백질 또는 폴리펩티드 이외의 임의의 단백질에 결합하지 않는 것으로 의도되지 않고 의미하지 않는다.
기준량 또는 조절량과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 "유의적으로 더 높은(significantly higher)"은 기준량 또는 조절량보다 더 높은 통계학적으로 유의적인 양을 나타낸다.
캄필로박터 제주니로의 감염을 기준으로 한 감염후 IBS(PI-IBS)의 새로이 입증된 동물 모델은 AGE가 PI-IBS를 촉발시켜, 소장 미생물 콜로니화에 있어서의 상당한 변화를 초래함을 시사한다. 이러한 모델을 사용하여, 이러한 동물에서의 IBS-유사 표현형의 발달은 특정 독소, 세포독성 팽창성 독소 B(CdtB)에 의존적이라는 것을 알아내었다. 유의적으로, 이러한 동물 모델에서 IBS-유사 표현형의 발달은 CdtB의 부재하에서 완화된다. 후속적인 일련의 실험에서, 본 출원인은, 분자 모방을 통해, CdtB에 대한 숙주 항체가 장의 신경근 기구에서 숙주 단백질 빈쿨린과 반응한다는 것을 밝혀내었다. 동물 모델에서 CdtB 및 빈쿨린에 대한 순환 항체의 존재는 변화된 장 미생물 집단의 발달 및 심 근육 신경총에서 카할 간질 세포(ICC)의 수에 있어서의 상당한 감소를 포함한 장 신경근 기구에 있어서의 변화와 관련된다.
IBS의 근간을 이루는 이러한 새로운 병태생리학적 메카니즘에 기초하여, 본 출원인은 IBS 환자 및 비-IBS 대조군의 대규모 코호트에서 항-CdtB 및 항-빈쿨린 항체 및 CdtB의 유행을 평가하여 인간에서 빈쿨린 및 CdtB에 대한 순환 항체의 검출에 기초하여 IBS에 대한 바이오마커를 입증하였다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 출원인은, 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 감염후 IBS의 병태생리학적 메카니즘 및 숙주에서 빈쿨린에 대한 자가항체의 후속적인 발달에 기초하여 D-IBS에 대한 바이오마커를 기술한다. 시험은 D-IBS를 진단하는데 특이적일 뿐만 아니라 만성 설사의 정밀검사에도 특이적이어서, D-IBS 대상체를 IBD를 가진 대상체와 구별할 수 있는 것으로 보인다.
단일 급성 위장염 후 IBS를 발병하는 비율이 대략 10%이기는 하지만, 군정 전개 데이터 및 수학적 모델링은 PI-IBS가 US에서 IBS의 대부분을 차지한다는 것을 시사한다. PI-IBS는, 독점적이지는 않지만, 캄필로박터 제주니, 살모넬라, 이. 콜라이 및 시겔라와 같은 박테리아 감염 후 주로 일어난다. 이러한 모든 네 가지 유기체에 의해 흔히 생산되는 한 가지 독소는 세포독성 팽창성 독소, 세 가지 서브유닛, CdtA, CdtB, 및 CdtC의 이종삽합체 착물이며, 이중에서 CdtB가 활성 서브유닛이다.
C. 제주니 81-176을 사용하여 개발된 유효 동물 모델은 IBS-유사 표현형을 보이는 것으로 나타났다. 유의적으로, 이러한 랫트는 IBS를 가진 인간의 대변 형태의 변화, 소장 세균 과다증식(SIBO) 및 증가된 직장 상피내 림프구 특징을 나타낸다. 이 모델에서 효과는 장 신경해부학에 있어서의 변화와 카할 간질 세포의 현저한 감소로 인한 것으로 보인다. 또한, CdtB가 결여된 돌연변이 C. 제주니 균주로 감염된 랫트는 야생형 C. 제주니로 감염된 것과 비교하여 상당히 완화된 IBS-유사 표현형을 나타내었으며, 이는 CdtB가 이 모델에서 IBS의 발병에 있어서 중요하다는 것을 시사한다. 이러한 모델에서의 일련의 면역학적 실험을 통하여, CdtB가 단순히 직접적인 독성을 통해 작용하지 않고 오히려 CdtB에 대한 항체와 숙주 단백질인 빈쿨린과의 교차 반응을 통해 작용하는 것으로 나타난 것이 측정되었다. CdtB 및 빈쿨린에 대한 순환 항체의 수준은 이러한 동물에서 SIBO의 발달 및 수준과 상관성이 있었다.
빈쿨린은 병소 접착 및 아헤렌(aheren) 연결의 주요 성분이고 각각 인테그린 또는 카데린과 액틴 세포골격 간의 링크를 매개하는 117kDa 세포질 액틴-결합 단백질이다. 게다가, 빈쿨린 녹아웃 마우스에서의 신경관, 심근 및 심내막 결함 뿐만 아니라 이형콘주게이트 돌연변이체에서의 스트레스-유도된 심근병증에 의해 입증되는 바와 같이, 빈쿨린은 뉴런 세포 운동성과 수축성 및 심장 형성에서 중요한 것으로 보인다. 최근 공개된 연구에서, 헬리코박터 풀로룸(Helicobacter pullorum)으로부터의 Cdt가 장 상피 세포에서 빈쿨린을 표적화하여, 감소된 세포 부착과 결부된 병소 유착으로부터의 빈쿨린의 이례적인 비편재화를 촉발시키는 것으로 나타났다. 또 다른 연구는 빈쿨린이 시겔라의 IpA 독소에 의해 사용되어 세포 진입을 달성함을 입증하였다.
동물 모델에서 이들 병리생리학적 관찰을 토대로, 본 발명자는 CdtB에 대한 노출이 분자 모사체를 기반으로 하는 빈쿨린에 대한 자가면역 및 CdtB에 대한 검출가능한 면역성을 유발하는 것을 가정하였다. 이러한 연구에서, 본 출원인은 이러한 항체의 수준이 다수의 IBS 및 비-IBS 환자를 사용하여 최초로 인간에서 D-IBS에 대한 바이오마커로서 작용하는지를 평가한다. 본 출원인은 빈쿨린 및 CdtB에 대한 혈장 항체가 건강한 대조군, 셀리악병을 가진 대상체, 및 IBD를 가진 대상체와 비교하여 D-IBS에서 증가하므로 바이오마커가 D-IBS를 모든 비-IBS와 구별할 수 있는 것으로 보인다고 관찰하였다. 이상적인 컷오프 역가에 기초하여, 시험은 IBD와 비교하여 D-IBS를 식별하는데 높은 특이성을 갖는다. tTG가 셀리악병에 대한 강력한 시험법이지만, 만성 설사의 정밀검사에서 실제 충족되지 못한 요구가 IBS를 IBD와 확실히 구별할 수 있는 바이오마커이다. 흥미롭게도 항-빈쿨린은 그렇지 않지만, 항-CdtB가 또한 셀리악병에서 높았다. 셀리악병에 대한 또 다른 충족되지 못한 유의적인 요구는 기능적 증상을 진행중인 글루텐 노출로부터 쉽게 구별하는 시험이다. 연구들은 글루텐 노출 후, IBS가 비-반응성 셀리악병의 두번째로 흔한 원인이며, 따라서, 증상의 이러한 원인들을 구별할 수 있는 시험이 임상적으로 유용할 것임을 시사한다.
이러한 결과에 기초하여, 순환 항-CdtB 및 항-빈쿨린 항체가 D-IBS에 대한 바이오마커이며 PI-IBS의 병태생리학에 대한 몇가지 독특한 시각을 제공한다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 첫째, 이들은 장 신경계 및 장 운동성의 변화를 수반할 수 있는 IBS의 발병에 대한 메카니즘에 기초한 바이오마커이다. 둘째, 이들은 IBS를 "제외 진단"이라기 보다는 포함 진단(diagnosis of inclusion)하는 최초의 기회를 나타낸다. 모든 D-IBS 대상체가 이러한 바이오마커에 대해 양성으로 시험되는 것은 아니기 때문에, 이러한 항체가 메카니즘 및 요법이 개발될 수 있는 IBS의 하위그룹을 식별한다는 것이 또한 가능하다. 마지막으로, 이것은 IBS가 구조적 기초를 가질 수 있음을 시사한다. 바이오마커로서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 측정은 과도한 조사 없이 D-IBS를 식별하는데 도움을 줄 수 있고 시험에 음성인 것들에서 조사를 표적화하는데 도움이 될 수 있다.
시험이 셀리악병과 비교하여 D-IBS를 식별하는데 보다 낮은 특이성을 갖기는 하지만, 항-tTG로의 수반되는 시험이 이를 보충해 주어야 한다.
마지막으로, 이 연구는 대규모의 유망한 다기관공동 시험을 사용하여 D-IBS를 IBD 및 건강한 대조군으로부터 분리하는 혈액 기반 바이오마커로서의 항-빈쿨린 및 항-CdtB의 존재를 입증한다. 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체는 또한 감염후 IBS의 병태생리학의 일부인 것으로 보이며 방향성 치료를 위한 D-IBS의 하위그룹을 식별할 수 있다. 가장 중요하게도, 이것은 IBS를 위한 구조적 기초를 결정하는데 있어서 중요한 단계인 것으로 보인다.
IBS를
IBD
및
셀리악병과
구별
본 발명의 다양한 구현예는 IBS를, IBD 및 셀리악병과 구별하는 방법, 검정 및 시스템을 제공한다.
상기 방법은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 존재를 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 항체의 존재가 검출되면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 항체가 부재한다면 IBD로 진단하거나 IBD, 셀리악병으로 의심하거나 셀리악병으로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 부재에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS로 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD로 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택하거나, 셀리악병이 진단 또는 의심되면 셀리악병 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높다면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮다면 IBD로 진단하거나 IBD, 셀리악병으로 의심하거나 셀리악병으로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD, 셀리악병 또는 이의 조합이 없는 건강한 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-빈쿨린 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높다면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않다면 IBD로 진단하거나 IBD, 셀리악병으로 의심하거나 셀리악병으로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD, 셀리악병 또는 이의 조합이 없는 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS로 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD로 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택하거나, 셀리악병이 진단 또는 의심되면 셀리악병 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
상기 방법은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계, 및 항-CdtB 항체의 존재가 검출되면 IBS로 진단하거나, 항-CdtB 항체가 부재하면 IBD로 진단하거나 IBD, 셀리악병으로 의심하거나 셀리악병으로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 존재 또는 부재에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택하거나, 셀리악병이 진단 또는 의심되면 셀리악병 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높으면 IBS로 진단하거나, 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮으면 IBD로 진단하거나 IBD, 셀리악병으로 의심하거나 셀리악병으로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD, 셀리악병 또는 이들의 조합이 없는 건강한 대상체로부터의 항-CdtB 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS로 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD로 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택하거나, 셀리악병이 진단 또는 의심되면 셀리악병 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS로 진단하거나, 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않으면 IBD로 진단하거나 IBD, 셀리악병으로 의심하거나 셀리악병으로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS, IBD, 셀리악병 또는 이의 조합을 갖지 않는 대상체로부터의 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재가 검출되면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체가 부재하면 IBD로 진단하거나 IBD, 셀리악병으로 의심하거나 셀리악병으로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재 또는 부재에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택하거나, 셀리악병이 진단 또는 의심되면 셀리악병 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높으면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮으면 IBD로 진단하거나 IBD, 셀리악병으로 의심하거나 셀리악병으로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD, 셀리악병 또는 이의 조합을 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 생물학적 샘플 수준을 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택하거나, 셀리악병이 진단 또는 의심되면 셀리악병 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않으면 IBD로 진단하거나 IBD, 셀리악병으로 의심하거나 셀리악병으로 의심하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS, IBD, 셀리악병 또는 이의 조합을 갖지 않는 대상체로부터의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택하거나, 셀리악병이 진단 또는 의심되면 셀리악병 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기를 원하는 대상체로부터 단리된 생물학적 샘플, 및 생물학적 샘플에서, IBS를 IBD 및 셀리악병과 구별하기 위해 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 항-빈쿨린 항체의 수준을 검출하기 위한 검정을 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, IBS는 C-IBS, D-IBS, A-IBS(또한 M-IBS로 공지됨), 또는 후-감염성 과민성 장 증후군 (PI-IBS)이다. 특정 구현예에서, IBS은 D-IBS이다.
다양한 구현예에서, IBD가 진단 또는 의심되면, 이것은 IBD 증상과 더욱 상관성이 있어 IBD를 추가로 식별할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 추가의 IBD 시험을 수행하여 IBD를 추가로 식별할 수 있다.
다양한 구현예에서, 셀리악병이 진단 또는 의심되면, 이것은 셀리악병 증상과 더욱 상관성이 있어 셀리악병을 추가로 식별할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 추가의 셀리악병 시험을 수행하여 셀리악병을 추가로 식별할 수 있다; 예를 들면, 혈청 조직 트랜스글루타미나제의 측정.
다양한 구현예에서, 검정은 간접 ELISA, 샌드위치 ELISA, 경쟁 ELISA, 다중 및 휴대 ELISA를 포함하지만 이에 제한되지 않는 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)이다.
다양한 구현예에서, 상기 검정은 하기를 포함한다: 생물학적 샘플이 항-빈쿨린 항체를 포함하는 경우 생물학적 샘플과 반응하는 제1 시약(항-빈쿨린 항체가 존재하지 않는 경우, 제1 시약은 생물학적 샘플과 반응하지 않지만 제1 시약은 상기 분석에 여전히 존재한다), 항-빈쿨린 항체와 반응하는 제2 시약 (예를 들어, 2차 항체) 또는 제1 시약과 반응하는 제2 시약 및 기질. 다양한 구현예에서, 제1 시약은 빈쿨린 또는 이의 단편이다. 다양한 구현예에서, 제2 시약은 항-빈쿨린 항체의 존재를 지적하기 위한 신호를 생성하는 표지를 포함한다. 다양한 구현예에서, 표지는 방사성표지, 발색단, 형광단, 양자점, 효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP), 알칼리포스파타제(AP), 비오틴, 또는 이의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 표지는 기질과 반응하는 효소이다. 다양한 구현예에서, 제1 시약은 고형상(예를 들어, 플레이트, 다중-웰 플레이트)에 있다.
다양한 구현예에서, 분석은 항-빈쿨린 항체와 반응하는 제1 시약을 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 제1 시약은 항-빈쿨린 항체의 존재를 지적하기 위한 신호를 생성시키는 표지를 포함한다. 다양한 구현예에서, 표지는 방사성표지, 발색단, 형광단, 양자점, 효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP), 알칼리포스파타제(AP), 비오틴, 또는 이의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 시약은 고형상(예를 들어, 플레이트, 다중-웰 플레이트)에 있다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체 또는 둘 모두의 존재가 검출되면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체 또는 둘 다가 부재하면 IBD 또는 셀리악병의 존재 또는 존재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 기계는 컴퓨터이다. 다양한 구현예에서, 컴퓨터는 환자가 가능하게는 IBS, IBD 또는 셀리악병을 갖는지의 여부를 나타내기 위한 디스플레이 부재를 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이 확립된 대조 수준(들)보다 높으면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이 확립된 대조 수준(들)과 같거나 낮으면 IBD의 존재 또는 존재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD, 셀리악병 또는 이의 조합을 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준의 두 표준 편차 내의 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않으면 IBD의 존재 또는 존재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS, IBD, 셀리악병 또는 이의 조합을 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 기계는 컴퓨터이다. 다양한 구현예에서, 컴퓨터는 환자가 가능하게는 IBS, IBD 또는 셀리악병을 갖는지의 여부를 나타내기 위한 디스플레이 부재를 포함한다.
다양한 구현예들이 IBS, IBD 또는 셀리악병을 가질 수 있는 대상체에서 IBS를 치료하기 위해 제공된다. 상기 방법은 IBS 요법을 제공하는 단계 및 IBS 요법을 본 발명의 방법을 사용하여 IBS로 진단된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 즉, 대상체는 본원에 논의된 바와 같은 본 발명의 방법에 따라 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재의 검출을 통해 IBS로 진단되었다.
다양한 구현예에서, IBS 요법은 본원에 기재된 바와 같은 치료제이다. 다양한 구현예에서, IBS 요법은 IBS를 치료하기 위한 항생제 치료 과정을 투여함을 포함한다. 다양한 구현예에서, IBS 요법은 선행 기술분야에서 가용한 치료제이다. 다양한 구현예에서, IBS 요법은 본원에 기재된 바와 같은 항생 요법의 과정이다.
다양한 구현예에서, 치료된 IBS는 C-IBS, D-IBS, A-IBS(또한 M-IBS로 공지됨), 또는 후-감염성 과민성 장 증후군 (PI-IBS)이다. 특정 구현예에서, IBS은 D-IBS이다.
IBS와
IBD의
구별
본 발명의 다양한 구현예는 IBS와 IBD를 구별하는 방법, 검정 및 시스템을 제공한다.
상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 존재를 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 항체의 존재가 검출되면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 항체가 부재하면 IBD로 진단하거나 IBD를 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 부재에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높으면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮으면 IBD로 진단하거나 IBD로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD 또는 둘 다를 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-빈쿨린 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않으면 IBD로 진단하거나 IBD로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD 또는 둘 다를 갖지 않는 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계, 및 항-CdtB 항체의 존재가 검출되면 IBS로 진단하거나, 항-CdtB 항체가 부재하면 IBD로 진단하거나 IBD로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 존재 또는 부재에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높으면 IBS로 진단하거나, 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮으면 IBD로 진단하거나 IBD로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD 또는 둘 다를 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 항-CdtB 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS로 진단하거나, 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않으면 IBD로 진단하거나 IBD로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS, IBD 또는 둘 다를 갖지 않는 대상체로부터의 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재가 검출되면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체가 부재하면 IBD로 진단하거나 IBD로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재 또는 부재에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높으면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮으면 IBD로 진단하거나 IBD로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD 또는 둘 다를 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 생물학적 샘플 수준을 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS와 IBD를 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS로 진단하거나, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않으면 IBD로 진단하거나 IBD로 의심하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS, IBD 또는 둘 다를 갖지 않는 대상체로부터의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 IBS가 진단되면 IBS 치료를 선택하거나, IBD가 진단 또는 의심되면 IBD 치료를 선택함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 IBS와 IBD를 구별하기를 원하는 대상체로부터 분리된 생물학적 샘플, 및 생물학적 샘플에서, IBS와 IBD를 구별하기 위해 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 항-빈쿨린 항체의 수준을 검출하기 위한 검정을 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, IBS는 C-IBS, D-IBS, A-IBS(또한 M-IBS로 공지됨), 또는 후-감염성 과민성 장 증후군 (PI-IBS)이다. 특정 구현예에서, IBS은 D-IBS이다.
다양한 구현예에서, IBD가 진단 또는 의심되면, 이것은 IBD 증상과 더욱 상관성이 있어 IBD를 추가로 식별할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 추가의 IBD 시험을 수행하여 IBD를 추가로 식별할 수 있다.
다양한 구현예에서, 검정은 간접 ELISA, 샌드위치 ELISA, 경쟁 ELISA, 다중 및 휴대 ELISA를 포함하지만 이에 제한되지 않는 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)이다.
다양한 구현예에서, 상기 검정은 하기를 포함한다: 생물학적 샘플이 항-빈쿨린 항체를 포함하는 경우 생물학적 샘플과 반응하는 제1 시약(항-빈쿨린 항체가 존재하지 않는 경우, 제1 시약은 생물학적 샘플과 반응하지 않지만 제1 시약은 상기 분석에 여전히 존재한다), 항-빈쿨린 항체와 반응하는 제2 시약 (예를 들어, 제2 항체) 또는 제1 시약과 반응하는 제2 시약 및 기질. 다양한 구현예에서, 제1 시약은 빈쿨린 또는 이의 단편이다. 다양한 구현예에서, 제2 시약은 항-빈쿨린 항체의 존재를 지적하기 위한 신호를 생성하는 표지를 포함한다. 다양한 구현예에서, 표지는 방사성표지, 발색단, 형광단, 양자점, 효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP), 알칼리포스파타제(AP), 비오틴, 또는 이의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 표지는 기질과 반응하는 효소이다. 다양한 구현예에서, 제1 시약은 고형상(예를 들어, 플레이트, 다중-웰 플레이트)에 있다.
다양한 구현예에서, 검정은 항-빈쿨린 항체와 반응하는 제1 시약을 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 제1 시약은 항-빈쿨린 항체의 존재를 지적하기 위한 신호를 생성시키는 표지를 포함한다. 다양한 구현예에서, 표지는 방사성표지, 발색단, 형광단, 양자점, 효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP), 알칼리포스파타제(AP), 비오틴, 또는 이의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 시약은 고형상(예를 들어, 플레이트, 다중-웰 플레이트)에 있다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체 또는 둘 모두의 존재가 검출되면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체 또는 둘 다가 부재하면 IBD의 존재 또는 존재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 기계는 컴퓨터이다. 다양한 구현예에서, 컴퓨터는 환자가 가능하게는 IBS 또는 IBD를 갖는지의 여부를 나타내기 위한 디스플레이 부재를 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이 확립된 대조 수준(들)보다 높으면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이 확립된 대조 수준(들)과 같거나 낮으면 IBD의 존재 또는 존재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD 또는 둘 다를 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준의 두 표준 편차내의 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않으면 IBD의 존재 또는 존재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS, IBD 또는 둘 다를 갖지 않는 건강한 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 기계는 컴퓨터이다. 다양한 구현예에서, 컴퓨터는 환자가 가능하게는 IBS 또는 IBD를 갖는지의 여부를 나타내기 위한 디스플레이 부재를 포함한다.
IBS의 진단
다양한 구현예들은 대상체에서 IBS를 진단 또는 식별하는 방법, 검정 및 시스템을 제공한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재가 검출되면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 부재가 검출되면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재 또는 부재에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높으면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮으면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않으면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 존재를 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 항체의 존재가 검출되면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체가 부재하면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 부재에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높다면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-빈쿨린 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계, 및 항-CdtB 항체의 존재가 검출되면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-CdtB 항체가 부재하면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 존재 또는 부재에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높으면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-CdtB 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 생물학적 샘플를 제공하는 단계, 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계, 및 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높으면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
항-빈쿨린 항체 및/또는 항-CdtB 항체가 존재하는 모든 대상체가 IBS를 갖거나 발병하지는 않을 것이다; 그러나, 이러한 방법들은 대상체가 IBS를 갖는지 또는 IBS를 발병할 것인지의 가능성에 대한 표시(indication)를 제공한다. IBS의 존재 가능성의 측정은 IBS에 대한 기타의 진단 방법들과 또는 당업계에 공지된 IBS의 증상과 추가로 상관성이 있고/있거나 이에 의해 식별될 수 있다. 게다가, IBS의 부재 가능성의 측정은 또한 IBS를 배제시키기 위해 IBS에 대한 기타의 진단 방법들과 또는 당업계에 공지된 IBS의 증상과 추가로 상관성이 있고/있거나 이에 의해 식별될 수 있다.
다양한 구현예에서, IBS는 C-IBS, D-IBS, A-IBS(또한 M-IBS로 공지됨), 또는 후-감염성 과민성 장 증후군 (PI-IBS)이다. 특정 구현예에서, IBS은 D-IBS이다.
다양한 구현예에서, 시스템은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 분리된 생물학적 샘플, 및 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재 또는 수준을 검출하기 위한 검정을 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 분리된 생물학적 샘플, 및 생물학적 샘플에서, 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 수준을 검출하기 위한 검정을 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 IBS의 진단을 원하는 대상체로부터 분리된 생물학적 샘플, 및 생물학적 샘플에서, 항-CdtB 항체의 존재 또는 수준을 검출하기 위한 검정을 포함한다.
다양한 구현예에서, 검정은 간접 ELISA, 샌드위치 ELISA, 경쟁 ELISA, 다중 및 휴대 ELISA를 포함하지만 이에 제한되지 않는 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)이다.
다양한 구현예에서, 검정은 생물학적 샘플과 반응하는 제1 시약 및 항-빈쿨린 항체 및 기질과 반응하는 제2 시약 (예컨대, 2차 항체)을 포함한다. 다양한 구현예에서, 제1 시약은 빈쿨린 또는 이의 단편이며, 이것은 생물학적 샘플에서 존재한다면 항-빈쿨린 항체와 반응할 것이다. 다양한 구현예에서, 제2 시약은 항-빈쿨린 항체의 존재를 지적하기 위한 신호를 생성하는 표지를 포함한다. 다양한 구현예에서, 표지는 방사성표지, 발색단, 형광단, 양자점, 효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP), 알칼리포스파타제(AP), 비오틴, 또는 이의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 표지는 기질과 반응하는 효소이다. 다양한 구현예에서, 제1 시약은 고형상(예를 들어, 플레이트, 다중-웰 플레이트)에 있다.
다양한 구현예에서, 분석은 항-빈쿨린 항체와 반응하는 제1 시약을 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 제1 시약은 항-빈쿨린 항체의 존재를 지적하기 위한 신호를 생성시키는 표지를 포함한다. 다양한 구현예에서, 표지는 방사성표지, 발색단, 형광단, 양자점, 효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP), 알칼리포스파타제(AP), 비오틴, 또는 이의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 시약은 고형상(예를 들어, 플레이트, 다중-웰 플레이트)에 있다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-빈쿨린 항체의 존재가 검출되면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체의 부재가 검출된다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 기계는 컴퓨터이다. 다양한 구현예에서, 컴퓨터는 IBS가 존재하는지 부재하는지를 표시하기 위한 디스플레이 부재를 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높다면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-빈쿨린 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높다면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-빈쿨린 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-빈쿨린 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 검정은 생물학적 샘플과 반응하는 제1 시약 및 항-CdtB 항체 및 기질과 반응하는 제2 시약 (예컨대, 2차 항체)을 포함한다. 다양한 구현예에서, 제1 시약은 CdtB 또는 이의 단편이며, 이것은 생물학적 샘플에서 존재한다면 항-CdtB 항체와 반응할 것이다. 다양한 구현예에서, 제2 시약은 항-CdtB 항체의 존재를 지적하기 위한 신호를 생성하는 표지를 포함한다. 다양한 구현예에서, 표지는 방사성표지, 발색단, 형광단, 양자점, 효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP), 알칼리포스파타제(AP), 비오틴, 또는 이의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 표지는 기질과 반응하는 효소이다. 다양한 구현예에서, 제1 시약은 고형상(예를 들어, 플레이트, 다중-웰 플레이트)에 있다.
다양한 구현예에서, 분석은 항-CdtB 항체와 반응하는 제1 시약을 포함한다. 다양한 구현예에서, 제1 시약은 항-CdtB 항체의 존재를 지적하기 위한 신호를 생성하는 표지를 포함한다. 다양한 구현예에서, 표지는 방사성표지, 발색단, 형광단, 양자점, 효소, 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP), 알칼리포스파타제(AP), 비오틴, 또는 이의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 시약은 고형상(예를 들어, 플레이트, 다중-웰 플레이트)에 있다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-CdtB 항체의 존재가 검출되면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-CdtB 항체의 부재가 검출된다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 기계는 컴퓨터이다. 다양한 구현예에서, 컴퓨터는 IBS가 존재하는지 부재하는지를 표시하기 위한 디스플레이 부재를 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 높다면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준과 같거나 낮다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-CdtB 항체 수준의 두 표준 편차 내의 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 시스템은 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높다면 IBS의 존재 또는 존재 가능성을 측정하거나, 항-CdtB 항체의 수준이 확립된 대조 수준보다 유의적으로 높지 않다면 IBS의 부재 또는 부재 가능성을 측정하기 위한 기기를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준은 IBS를 갖지 않는 대상체로부터의 항-CdtB 항체의 수준이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 수준에 대해 생물학적 샘플를 분석함을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 검정은 항-빈쿨린 항체 및 항-CdtB 항체의 수준의 검출을 위한 (예컨대, 상기한 바와 같은) 검정을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 및/또는 항-CdtB 항체의 존재 또는 수준을 측정하는 것은 본원에 논의된 바와 같은 빈쿨린 또는 이의 단편 및 본원에 검토된 바와 같은 CdtB 및/또는 이의 단편을 IBS에 관한 결정을 필요로 하는 대상체로부터의 생물학적 샘플에 첨가하고(여기서, 항-빈쿨린 및/또는 항-CdtB 항체(생물학적 샘플에 존재하는 경우)는 생물학적 샘플에서 빈쿨린 또는 이의 단편 및/또는 CdtB 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다); 상기 생물학적 샘플에서 항-빈쿨린 항체 및 항-CdtB 항체의 수준을 측정하고; 상기 대상체가, 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 수준보다 높은 경우 IBS를 갖는지를 동정함을 포함한다.
다양한 구현예에서, 검정은 본원에 논의된 바와 같은 빈쿨린 또는 이의 단편 및/또는 본원에 검토된 바와 같은 CdtB 또는 이의 단편을 IBS에 관한 결정을 필요로 하는 대상체로부터의 생물학적 샘플에 첨가하고(여기서, 항-빈쿨린 및/또는 항-CdtB 항체(생물학적 샘플에 존재하는 경우)는 생물학적 샘플에서 빈쿨린 또는 이의 단편 및/또는 CdtB 또는 이의 단편에 특이적으로 결합한다); 상기 생물학적 샘플에서 항-빈쿨린 항체 및 항-CdtB 항체의 수준을 측정하고; 상기 대상체가, 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 수준보다 높은 경우 IBS를 갖는지를 동정함을 포함한다.
치료의 선택 및 치료
다양한 구현예들이 이를 필요로 하는 대상체를 위해 IBS에 대한 요법을 선택하는 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 IBD, 셀리악병 또는 둘 다와 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체에서 항-빈쿨린 항체 및 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계; 및 IBS를 치료하기 위한 요법을 선택하는 단계를 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 IBD, 셀리악병 또는 둘 다와 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체에서 항-빈쿨린 항체의 존재를 검출하는 단계; 및 IBS를 치료하기 위한 요법을 선택하는 단계를 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 IBD, 셀리악병 또는 둘 다와 구별하기 위해 진단을 원하는 대상체에서 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계; 및 IBS를 치료하기 위한 요법을 선택하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 요법을 선택하는 것은 치료와 관련하여 대상체를 선택하거나, 선별하거나, 처방하거나, 조언하거나, 리모델링하거나, 지시하거나 상담함을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 치료하기 위한 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 요법은 본원에 기재된 바와 같은 치료제이다. 다양한 구현예에서, 이용가능한 요법은 IBS를 치료하기 위한 항생제 치료 과정을 투여함을 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 요법은 선행 기술 분야에서 가용한 치료제이다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체 및 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계; 및 IBS를 치료하기 위한 항생제 요법의 과정을 선택하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 치료하기 위한 항생제 치료 과정을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 항-빈쿨린 항체의 존재를 검출하는 단계; 및 IBS를 치료하기 위한 항생제 요법의 과정을 선택하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 치료하기 위한 항생제 치료 과정을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 항-CdtB 항체의 존재를 검출하는 단계; 및 IBS를 치료하기 위한 항생제 요법의 과정을 선택하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 IBS를 치료하기 위한 항생제 치료 과정을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 둘 모두의 존재를 검출하는 것은, 본 발명의 방법 또는 시스템에 의해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
다양한 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 증상 IBS, 예를 들어, 본원에 검토된 것들이 나타나는 대상체일 수 있다.
항생제의 예는 아미노글리코사이드(예를 들어, 아미카신, 겐타마이신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신), 아나마이신(예를 들어, 겔다나마이신, 허비마이신), 카바세펨(예를 들어, 로라카베프), 카바페넴(예를 들어, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴), 세팔로스포린(예를 들어, 제1 세대: 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴 또는 세팔로틴, 세팔렉신; 제2 세대: 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심; 제3 세대: 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손; 제4 세대: 세페핌; 제5 세대: 세프토비프롤), 당단백질(예를 들어, 테이코플라닌, 반코마이신), 마크롤리드(예를 들어, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신), 모노박탐(예를 들어, 아즈트레오남), 페니실린(예를 들어, 아목시실린, 암피실린, 아즈로실린, 카베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 피페라실린, 티카르실린), 항생제 폴리펩티드(예를 들어, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 b), 퀴놀론(예를 들어, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신), 리파마이신(예를 들어, 리팜피신 또는 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 리팍시민), 설폰아미드(예를 들어, 마페니드, 프론토실, 설파세타미드, 설파메티졸, 설파닐아미드, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림, 트리메토프림-설파메톡사졸(코-트리목사졸, "tmp-smx", 및 테트라사이클린(예를 들어, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린), 및 아르스펜아민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 배합물, 및 티니다졸, 또는 이의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 구현예에서, 항생제는 리팍시민 및 네오마이신의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 항생제는 리팍시민 및 데옥시사이클린의 배합물이다. 다양한 구현예에서, 항생제는 리팍시민 및 메트로니다졸의 배합물이다.
다양한 구현예에서, 항생제는 비-흡수성 항생제이다. 비-흡수성 항생제의 예는 리팍시민, 네오마이신, 바시트라신, 반코마이신, 테이코플라닌, 라모플라닌 및 파라모마이신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 구현예에서, 치료된 IBS는 C-IBS, D-IBS, A-IBS(또한 M-IBS로 공지됨), 또는 후-감염성 과민성 장 증후군 (PI-IBS)이다. 특정 구현예에서, IBS은 D-IBS이다.
다양한 구현예들이 대상체에서 IBS를 치료하기 위해 제공된다. 상기 방법은 IBS 요법을 제공하는 단계 및 IBS 요법을 본 발명의 방법을 사용하여 IBS로 진단된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 즉, 대상체는 본원에 논의된 바와 같은 본 발명의 방법에 따라 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 존재의 검출을 통해 IBS로 진단되었다.
다양한 구현예에서, IBS 요법은 본원에 기재된 바와 같은 치료제이다. 다양한 구현예에서, IBS 요법은 IBS를 치료하기 위한 항생제 치료 과정을 투여함을 포함한다. 다양한 구현예에서, IBS 요법은 선행 기술분야에서 가용한 치료제이다. 다양한 구현예에서, IBS 요법은 본원에 기재된 바와 같은 항생 요법의 과정이다.
다양한 구현예에서, 치료된 IBS는 C-IBS, D-IBS, A-IBS(또한 M-IBS로 공지됨), 또는 후-감염성 과민성 장 증후군 (PI-IBS)이다. 특정 구현예에서, IBS은 D-IBS이다.
항체 수준의 척도로서의 광학 밀도
특정 구현예에서, 광학 밀도(OD)는 항-빈쿨린 항체 및 항-CDT 항체의 수준을 측정하기 위해 사용된다. 예를 들면, 광학 밀도는 다양한 구현예에서 확립된 대조 수준으로서 작용한다. 특정 구현예에서, 항-빈쿨린 항체 (ODV)의 OD가 1.62, 1.86, 또는 2.23 보다 큰 경우, 대상체는 IBS를 갖는 것으로 측정된다. 다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체 (ODV)의 OD가 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50 2.75 보다 큰 경우, 대상체는 IBS를 갖는 것으로 측정된다. 특정 구현예에서, 이러한 OD 수치는 1:32의 생물학적 샘플의 희석도 및 1.2ug/ml의 항원 농도에 기초한다.
특정 구현예에서, 항-CDT 항체 (ODCDT)의 OD가 2.48 또는 2.79보다 큰 경우, 대상체는 IBS를 갖는 것으로 측정된다. 다양한 구현예에서, 항-CDT 항체 (ODCDT)의 OD가 2.00, 2.25, 2.50, 2.75, 3.00보다 큰 경우, 대상체는 IBS를 갖는 것으로 측정된다. 특정 구현예에서, 이러한 OD 수치는 1:512의 생물학적 샘플의 희석도 및 1.2ug/ml의 항원 농도에 기초한다.
기타 구현예에서, ODV 및 ODCDT 컷오프 점은 생물학적 샘플와 항원의 상이한 희석도에 기초하여 결정될 수 있으며 본 발명의 구현예 내에 포함된다.
추가의 구현예에서, 상기 결정을 사용하여 치료를 대상체에 대해 지시할 수 있다. 하나의 구현예에서, IBS의 존재 가능성 또는 IBS를 가질 가능성을 지닌 대상체는 IBS에 대한 하나 이상의 요법으로 치료될 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 IBS의 진단에 기반하여 IBS에 대한 이용가능한 치료를 선택할 수 있을 것이다. 예를 들면, 리팍시민 및 네오마이신과 같은 항생제가 IBS를 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 리팍시민은 설사-우세형 IBS를 치료하는데 사용될 수 있고, 리팍시민/네오마이신 배합물은 변비-우세형 IBS를 치료하는데 사용될 수 있다.
항-
빈쿨린
항체
다양한 구현예에서, 이들 방법 또는 시스템에서 검출된 항-빈쿨린 항체는 빈쿨린에 특이적으로 결합하는 항체이다.
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체는 빈쿨린의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 잔기 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다.
또 다른 구현예에서, 항-빈쿨린 항체는 빈쿨린의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 잔기를 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
또 다른 구현예에서, 항-빈쿨린 항체는 빈쿨린의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체는 서열 번호: 7에 특이적으로 결합하는 항체이다.
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체는 서열 번호: 7의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 잔기의 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다.
또 다른 구현예에서, 항-빈쿨린 항체는 서열 번호: 7의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 잔기를 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
또 다른 구현예에서, 항-빈쿨린 항체는 서열 번호: 7의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기를 포함하거나 이들로 이루어진 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
빈쿨린 또는 서열 번호: 7의 연속 잔기들은 빈쿨린 또는 서열 번호: 7의 임의의 아미노산에서 개시하여 임의의 아미노산에서 종료하는 것들을 포함한다.
빈쿨린의 단백질 서열(서열 번호: 7):
NAQNLMQSVKETVREAEAASIKIRTDAGFTLRWVRKTPWYQ
다양한 구현예에서, 상기 항체의 존재 또는 부재를 검출하는 것은 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 상에서 수행된다. 또 다른 구현예에서, 상기 항체의 존재 또는 부재를 검출하는 것은 대상체로부터 수득된 혈액, 혈청 또는 대변 샘플 상에서 수행된다. 당업자는 하기에 특이적으로 결합하는 항체의 존재 또는 부재를 검출하기 위해 사용될 수 있는 방법 및 시스템을 용이하게 인지할 것이다: 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편. 이들 방법 및 시스템은 ELISA, 면역조직화학, 유동 세포측정, 형광 동일계내 혼성화(FISH), 방사성면역 분석 및 친화성 정제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 구현예에서, 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편(상기된 바와 같이)은 항-빈쿨린 항체(존재하는 경우)와 결합하는 기질 또는 시약(예를 들어, 수거제, 트랩)으로서 사용된다.
특정 구현예에서, 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 검출하는 것은 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편을 상기 대상체 유래의 생물학적 샘플에 접촉시켜 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 단리시킴으로써 하기에 의하여 수행될 수 있으며, 여기서 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체의 단리는, 상기 항체의 존재를 표지하고, 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체의 단리의 결핍은 항체의 결핍을 표지한다. 다양한 구현예에서, 빈쿨린의 단편, 서열 번호: 7은 본원에 기술된 바와 같은 단편일 수 있다. 하나의 예로서, 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편을 포함하는 친화성 매트릭스는 고형 지지체에 결합될 수 있고; 생물학적 샘플은 친화성 매트릭스-항체 복합체(항체가 존재하는 경우)를 생성하기 위해 친화성 매트릭스에 접촉될 수 있고; 상기 친화성 매트릭스-항체 복합체는 생물학적 샘플의 잔류물로부터 분리될 수 있고; 상기 항체는 친화성 매트릭스로부터 방출될 수 있다. 또 다른 예시에서, 표지 (예컨대, 형광 표지)는 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편 상에 위치될 수 있으며; 표지된 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편은 생물학적 샘플에 접촉되어 (존재할 경우) 항체가 표지된 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하도록 할 수 있다. 다양한 구현예에서, 표지된 빈쿨린, 서열 번호: 7 또는 이의 단편은 분리될 수 있고 항체로의 이의 결합에 대해 분석될 수 있다.
항-
CdtB
항체
다양한 구현예에서, 항-CdtB 항체는 CDT의 CdtB 서브유니트에 특이적으로 결합하는 항체이다. CdtB 아미노산 서열의 예는 아미노산 서열(서열 번호: 5)을 갖는 캠필로박터 제주니 세포치사 팽창 독소 B이다. 또 다른 CdtB 아미노산 서열의 예는 아미노산 서열(서열 번호: 1) 및 핵산 서열 (서열 번호: 2)을 갖는 캠필로박터 콜 리 세포치사 팽창 독소 B이다.
서열 번호: 5
MKKIICLFLSFNLAFANLENFNVGTWNLQGSSAATESKWSVSVRQLVSGANPLDILMIQEAGTLPRTATPTGRHVQQGGTPIDEYEWNLGTLSRPDRVFIYYSRVDVGANRVNLAIVSRMQAEEVIVLPPPTTVSRPIIGIRNGNDAFFNIHALANGGTDVGAIITAVDAHFANMPQVNWMIAGDFNRDPSTITSTVDRELANRIRVVFPTSATQASGGTLDYAITGNSNRQQTYTPPLLAAILMLASLRSHIVSDHFPVNFRKF
서열 번호: 1
MKKIVFLILSFNVLFAALENYNTGTWNLQGSSAATESKWNVSIRQLITGANPMDVLAVQEAGVLPSTAMMTPRQVQPVGVGIPIHEYIWNLGSVSRPSSVYIYYSRVDVGANRVNLAIVSRVQADEVFVLPPPTVASRPIIGIRIGNDAFFNIHALASGGNDAGAIVAAVDMFFRNRPDINWMILGDFNRESGALVTLLDPDLRARTRVVVPPSSTQTSGRTIDYAITGNSNTAALYNPPPIVAILALEGLRTFLASDHFPVNFRRP
서열 번호: 2
atgaaaaaaa tagtattttt gattttaagt tttaatgtat tatttgccgc tttagaaaat 60
tacaacaccg gaacttggaa tttgcaaggc tcatcagctg caactgaaag caaatggaat 120
gttagtataa gacaactcat aaccggtgca aatcctatgg atgttttagc tgttcaagaa 180
gcgggggttt tacctagtac agctatgatg actcctagac aggtacaacc cgtgggcgtg 240
ggtattccta tacatgaata catatggaat ttaggctctg tatcaagacc tagctctgtt 300
tatatatatt attctagagt ggatgtagga gcaaatcgtg tgaatttagc tatcgttagc 360
agagtgcaag cggatgaagt ttttgtttta ccccctccaa cagttgcttc aagacctatt 420
ataggcatac gcataggcaa tgatgctttt ttcaatatac acgctctagc aagtggggga 480
aatgacgcag gagccattgt cgctgctgtg gatatgtttt ttagaaatag acctgatatt 540
aattggatga ttttaggcga ttttaataga gaatcaggcg ccttagtaac cttgctagat 600
cctgacttaa gagcacgcac tcgcgtagtt gttccgcctt cttctacgca aacaagtgga 660
agaacgattg attatgctat cactggaaat tccaacactg cagctttata caacccacca 720
ccgatagttg cgattttagc tttagaagga ttaagaacct ttttggcttc agatcatttt 780
cctgtaaatt ttagaagacc ttag 804
따라서, 다양한 구현예에서, 상기 항체는 서열 번호: 5(C. 제주니의 CdtB)에 특이적으로 결합한다. 다양한 구현예에서, 항-CdtB 항체는 서열 번호: 1와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열에 특이적으로 결합하는 항체이다.
또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 서열 번호: 1(C. 콜라이의 CdtB)에 특이적으로 결합하는 항체이다. 다양한 구현예에서, 항-CdtB 항체는 서열 번호: 5와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열에 특이적으로 결합하는 항체이다.
또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 CdtB의 17개 잔기 펩티드(예를 들어, 서열 번호: 1 또는 5의 17개 잔기)에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일 구현예에서, 17개 잔기 펩티드는 하기의 서열을 갖는다: LDYAITGNSNRQQTYTP (서열 번호: 3).
기타 구현예에서, 항-CdtB 항체는 CdtB의 17개 연속 잔기들(예를 들어, 서열 번호: 1 또는 5의 17개 연속 잔기들)과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 17개 잔기 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일 구현예에서, CdtB의 17개 잔기 펩티드는 하기의 서열을 갖는다: LDYAITGNSNRQQTYTP (서열 번호: 3).
기타 구현예에서, 항-CdtB 항체는 CdtB의 17개 연속 잔기들(예를 들어, 서열 번호: 1 또는 5의 17개 잔기)과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 17개 잔기를 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일 구현예에서, CdtB의 17개 연속 잔기 펩티드는 하기의 서열을 갖는다: LDYAITGNSNRQQTYTP (서열 번호: 3).
또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 하기 서열을 갖는 18개 잔기 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다: CLDYAITGNSNRQQTYTP (서열 번호: 4). N-말단에서 시스테인은 콘주게이트 목적을 위해 서열 번호: 3에 첨가하였다.
기타 구현예에서, 항-CdtB 항체는 CLDYAITGNSNRQQTYTP(서열 번호: 4)와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 18개 잔기를 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다.
또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 CdtB의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기(예를 들어, 서열 번호: 1 또는 5의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기)와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 잔기 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다. 또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 CdtB의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기(예를 들어, 서열 번호: 1 또는 5의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기)와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 잔기를 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다. 서열 번호: 1의 연속 잔기는 서열 번호: 1의 임의의 아미노산에서 개시하고 임의의 아미노산에서 종료하는 것들을 포함한다. 서열 번호: 5의 연속 잔기는 서열 번호: 5의 임의의 아미노산에서 개시하고 임의의 아미노산에서 종료하는 것들을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 LDYAITGNSNRQQTYTP (서열 번호: 3)의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개 연속 잔기들(예를 들어, 서열 번호: 3의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개 연속 잔기들)과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개 잔기 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다. 또 다른 구현예에서, 정제된 항체는 서열 번호: 3의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개 연속 잔기(예를 들어, 서열 번호: 3의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개 연속 잔기들)과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개 잔기들을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 서열 번호: 3의 연속 잔기는 서열 번호: 3의 임의의 아미노산에서 개시하고 임의의 아미노산에서 종료하는 것들을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 CdtB 유전자 서열에 의해 암호화된 17개 잔기 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다. 특정 구현예에서, 항-CdtB 항체는 서열 번호: 2에 의해 암호화된 17개 잔기 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다. 다양한 구현예에서, 항-CdtB 항체는 서열 번호: 2에 의해 암호화된 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 잔기 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다. 다양한 구현예에서, 상기 정제된 항체는 서열 번호: 2에 의해 암호화된 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기들에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 잔기 펩티드에 특이적으로 결합한다. 다양한 구현예에서, 항-CdtB 항체는 서열 번호: 2에 의해 암호화된 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 연속 잔기들과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 상동성을 갖는 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개 잔기들을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다.
또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 하기 서열을 갖는 핵산 서열에 의하여 암호화된 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이며: CTTGATTATGCAATTACAGGAAATTCAAATAGACAACAAACCTATACTCCA (서열 번호: 6), 이는 서열 번호: 3의 17개 아미노산 펩티드를 암호화한다. 또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 서열 번호: 6에 의해 암호화된 펩티드를 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이다.
또 다른 구현예에서, 항-CdtB 항체는 거의 완전한 길이의 CdtB ORF를 과발현하는 이. 콜라이로부터 정제된 CdtB에 특이적으로 결합하는 항체이다. (참고 : Infection and Immunity, December 2000, p. 6535-6541, Vol. 68, No. 12 (완전히 제시된 바와 같이 전문이 본원에 참조로서 인용됨).)
다양한 구현예에서, 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 수준을 측정하는 경우, 본원에 기재된 바와 같은 빈쿨린 단백질 또는 이의 단편은 약 1.2㎍/ml의 농도로 항원으로서 사용된다. 다른 구현예에서, 농도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0㎍/ml의 농도일 수 있다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(예를 들어, 혈장)의 약 1:32 희석물은 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 수준의 결정에 사용된다. 기타 구현예에서, 생물학적 샘플(예를 들어, 혈장)의 약 1:8, 1:10, 1:12; 1:16, 1:20, 1:24, 1:30, 1:36, 1:48, 또는 1:64 희석물은 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 수준의 결정에 사용된다. 다른 구현예에서, 생물학적 샘플(예를 들어, 혈장)의 약 1:8 내지 1:64 희석물은 항-빈쿨린 항체의 존재 또는 수준의 결정에 사용된다.
다양한 구현예에서, 항-CdtB 항체의 존재 또는 수준을 결정하는 경우, 본원에 기재된 바와 같은 CdtB 단백질 또는 이의 단편은 약 1.2㎍/ml의 농도로 항원으로서 사용된다. 다른 구현예에서, 농도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0㎍/ml의 농도일 수 있다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(예를 들어, 혈장)의 1:512 희석물은 항-CdtB 항체의 존재 또는 수준의 결정에 사용된다. 다른 구현예에서, 생물학적 샘플(예를 들어, 혈장)의 약 1:128, 1:256, 1:768, 또는 1:1024 희석물은 항-CdtB 항체의 존재 또는 수준의 결정에 사용된다. 다른 구현예에서, 생물학적 샘플(예를 들어, 혈장)의 약 1:100, 1:150, 1:200, 1:250, 1:300, 1:350, 1:400, 1:500, 1:550; 1:600, 1:650, 1:700, 1:750, 1:800, 1:850, 1:900, 1:950, 또는 1:1000 희석물은 항-CdtB 항체의 존재 또는 수준의 결정에 사용된다. 다른 구현예에서, 생물학적 샘플(예를 들어, 혈장)의 약 1:100 - 1:1000 희석물은 항-CdtB 항체의 존재 또는 수준의 결정에 사용된다.
항원은 붕산염 완충 염수(BBS) 중에서 8.2의 pH에서 고-결합 플레이트(예컨대, 96-웰 플레이트)에 약 4℃에서 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20시간(예컨대, 밤새, >16시간) 동안 고정한다. 웰을 대안적으로 항원으로 코팅하거나 BBS 중에서 코팅되지 않은 채로 두어 혈장의 비특이 결합을 측정할 수 있게 한다. 웰을 1xPBS 중에서 약 1시간 동안 대략 실온에서 약 3% 소 혈청 알부민으로 차단한다. 그후, 코팅된 및 코팅되지 않은 웰을 CdtB의 경우 혈장의 1:512 희석도 및 빈쿨린의 경우 혈장의 1:32 희석도로 실온에서 약 1시간 동안 항온처리한다. CdtB 및 빈쿨린에 대한 항체가 양성 대조군으로서 사용된다. 그후 HRP 콘주게이트된 2차 항체와 함께 약 1시간 항온처리하였다. 각 단계에는 0.05% PBS-Tween 20을 사용한 일련의 세척이 뒤따른다. 마지막으로, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액을 가시화를 위해 사용하고 플레이트 판독기(예컨대, BioTek Synergy HT; Winooski, VT) 상에서 즉시 판독한다. 광학 밀도(OD)를 370nm에서 약 90분 동안 판독하여 항-CdtB 또는 항-빈쿨린의 수준을 비교하는데 사용한다. 원시 OD 값이 데이터 분석에 사용되었다.
IBS의 유형
다양한 구현예에서, 방법, 검정 또는 시스템에 의해 검출된 IBS는 변비 우세형 IBS(C-IBS), 설사 우세형 IBS(D-IBS), 교대성 IBS(A-IBS)(보다 최근에 혼합형(M-IBS)으로 재명명됨), 또는 감염후 과민성 장 증후군(PI-IBS)이다. 다양한 구현예에서, IBS은 D-IBS이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법, 검정, 및 시스템에 따라 IBS의 진단을 원하는 대상체는 IBS를 나타내는 하나 이상의 증상을 가질 수 있다. IBS 증상의 예는 설사, 변비, 팽만감, 및 복통을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
생물학적 샘플
생물학적 샘플의 예는 체액, 전혈, 혈장, 배설물, 장액 또는 흡인물, 및 위액 또는 흡인물, 혈청, 뇌척수액(CSF), 뇨, 땀, 침, 눈물, 폐 분비액, 유방 흡인물, 전립선액, 정액, 경부 스크레이핑, 양수, 안내액, 점액 및 호흡내 수분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 방법의 특정 구현예에서, 생물학적 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 대변, 장액 또는 흡인물 또는 위액 또는 흡인물일 수 있다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플은 전혈일 수 있다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈청일 수 있다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈장일 수 있다.
실시예
하기 구현예는 청구된 본 발명을 더욱 잘 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 특정 물질의 언급 정도에 있어서, 이는 예시의 목적에 불과하며, 발명을 제한하려는 것이 아니다. 당업자는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고, 발명의 역량의 시험 없이, 균등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.
실시예
1 - 물질 및 방법
대상체
그룹
이러한 혈청 마커의 타당성 검증을 위해, 설사-우세형 IBS(D-IBS)의 180 센터 대규모 무작위 대조 치료 시험으로부터의 대상체를 동원하였다(TARGET 3). D-IBS를 갖는 대상체를 로마 III 기준의 존재여부에 기초하여 선택하였다. 6명의 건강한 대조군을 Cedars-Sinai Medical Center 및 Beth Israel Deaconess Medical Center로부터 동원하였다. 모든 건강한 대조군을 병력 및 장 증상 설문지의 완료에 기초하여 위장관 질환의 이전 병력에 대해 및 활성 위장관 증상에 대해 스크리닝하였다. 염증성 장 질환(IBD) 및 셀리악병을 가진 대상체는 장내 불편감의 존재 및 크론병, 궤양성 대장염(UC) 또는 셀리악병과 일치하는 결장 또는 소장에서의 만성 염증성 변화의 조직학적 식별에 기초하여 동원하였다.
대상체가 당뇨병, HIV, 불안정 갑상선 질환, 및 만성 마약 사용의 병력이 있다면 연구로부터 배제하였다. IBS 대상체 및 건강한 대조군의 경우, 장 수술(담낭절제 또는 맹장 수술은 제외함)이 또한 제외 기준이었다.
환자 데이터
환자 인구 통계자료는 연령과 성별을 포함하여 모든 대상체에 대해 수득하였다. IBD의 경우, 질병(UC 또는 크론병)의 유형.
혈장 수집
혈장을 모든 대상체로부터 수집하였다. 이것을 라벤더 탑 튜브(lavender top tube)에서의 정맥천자에 의해 수집하고, 3500rpm에서 15분 동안 원심분리한 다음 시험시까지 -80℃에서 동결한 채로 저장하였다. TARGET 3으로부터의 D-IBS 대상체의 경우에, 혈장을 시험에서 치료 전에 수집하였다.
ELISA 시험
ELISA는 항원으로서 1.2㎍/ml 농도로 완전 재조합 캄필로박터 CdtB 단백질(Creative Biomart, Shirley, NY) 또는 전장 빈쿨린 단백질(Novoprotein, Short Hills, NJ)을 사용하여 수행하였다. 항원은 붕산염 완충 염수(BBS) 중에서 8.2의 pH에서 고-결합 96-웰 플레이트(Grenier Bio-One, Monroe, NC)에 4℃에서 밤새 고정하였다. 웰을 대안적으로 항원으로 코팅하거나 BBS 중에서 코팅되지 않은 채로 두어 혈장의 비특이 결합을 측정할 수 있게 하였다. 웰을 1xPBS 중에서 1시간 동안 실온에서 약 3% 소 혈청 알부민으로 차단하였다. 그후, 코팅된 및 코팅되지 않은 웰을 CdtB의 경우 혈장의 1:512 희석도 및 빈쿨린의 경우 혈장의 1:32 희석도로 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. CdtB 및 빈쿨린에 대한 항체가 양성 대조군으로서 사용되었다. 그후 HRP 콘주게이트된 2차 항체(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)와 함께 1시간 항온처리하였다. 각 단계에는 0.05% PBS-Tween 20을 사용한 일련의 세척이 뒤따른다. 마지막으로, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Rockford, IL)을 가시화를 위해 사용하고 BioTek Synergy HT 플레이트 판독기(Winooski, VT) 상에서 즉시 판독하였다. 광학 밀도(OD)를 370nm에서 90분 동안 판독하여 항-CdtB 또는 항-빈쿨린의 수준을 비교하는데 사용하였다. 원시 OD 값이 데이터 분석에 사용되었다.
통계학적 분석(데이터 w/o
셀리악
환자)
데이터는 평균 ± 표준 오차(SE) 및 정확한 95% 신뢰 구간(CI)으로서 표현되었다. 분산의 동일성을 Bartlett 검정에 의해 식별한 후 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 다중 집단 비교를 수행하였다. 데이터 분포의 정규도를 중첩 커넬 밀도를 갖는 히스토그램 및 정규 분포 곡선을 사용하여 평가하였다. 값을 각각 제곱근 및 제곱으로 변환한 후 정규화된 항-빈쿨린 및 항-CdtB의 분포 스튜던트 t-검정을 두 그룹 간의 정규 분포된 변수들의 비교를 위해 사용하였다. 피어슨의 카이-자승 검정을 범주형 데이터의 비교를 위해 사용하였다. 수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 비모수적 방법을 사용하여 작성하였다. 곡선하 면적(AUC)을 위한 신뢰 구간을 DeLong 방법을 사용하여 산출하였다. 0.01 OD의 정밀도로 항-빈쿨린 및 항-CdtB의 각각의 독립적인 값의 민감도, 특이성 및 공산비를 산출하고 최적 컷-오프를 캡쳐하기 위해 평가하였다. ≤ 0.05의 P-값은 통계적으로 유의하다고 간주했다. STATA 버전 11.2(STATA Corp., Texas, USA)을 사용하여 분석을 수행하였다.
통계학적 분석(데이터 w/
셀리악
환자)
수치 변수들은 평균 ± 표준 편차로 요약하였다. 데이터 분포의 정규도를 중첩 커넬 밀도를 갖는 히스토그램 및 정규 분포 곡선을 사용하여 평가하였다. 항-빈쿨린 분포를 제곱근 변환에 의해 정규화하였다. 등분산도를 Bartlett 검정으로 평가하였다.
스튜던트 t-검정을 두 그룹 간의 정규 분포된 변수들의 비교를 위해 사용하였다. 정규 분포된 변수들을 IBS를 기준 그룹으로 하여 일원 ANOVA 및 Dunnett 사후 검증에 의해 둘 이상의 그룹 간에 비교하였다. 카테고리 변수는 빈도 및 퍼센트를 사용하여 요약하였다. 피어슨의 카이-자승 검정을 범주형 데이터의 비교를 위해 사용하였다. 수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 표준 방식으로 작성하였다. 곡선하 면적(AUC)을 위한 신뢰 구간을 DeLong et al 21의 방법을 사용하여 산출하였다. 0.01 OD의 정밀도로 항-빈쿨린 및 항-CdtB의 민감도, 특이성 및 공산비를 산출하고 유리한 컷-오프를 수득하기 위해 평가하였다. 0.05 유의 수준이 전반에 걸쳐 사용되었다. 통계학적 분석을 STATA 버전 11.2(STATA Corp., Texas, USA) 및 SAS 버전 9.3(SAS Institute, Cary, North Carolina, USA)을 사용하여 수행하였다.
실시예
1 - 결과
환자 인구 통계 (
셀리악
환자에 관한 w/o 분석)
총 2767명의 대상체를 동원하였다(표 1A). 이것은 2564명의 D-IBS 대상체, 43명의 건강한 대상체, 10명의 셀리악 및 150명의 IBD 대상체(n=78 크론병, 72 궤양성 대장염(UC))를 포함하였다. IBD 코호트와 비교하여 건강한 참가자, IBS 및 셀리악 코호트에서 여성이 유의적으로 더 많았다(P=0.01). IBS 대상체가 비-IBS 대상체보다 평균 6.7세 더 많았다(P<0.01). 연령은 다른 그룹들 간에 유의적으로 차이가 나지 않았다.
표 1A: 환자 인구 통계.
값은 평균 ± SD로서 제공됨; OD - 광학 밀도; CD - 크론병, UC - 궤양성 대장염
환자 인구 통계 (
셀리악
환자에 관한 w/ 분석)
총 2681명의 대상체를 동원하였다(표 1B). 이것은 2375명의 D-IBS 대상체, 43명의 건강한 대상체, 121명의 셀리악 및 142명의 IBD 대상체(n=73 크론병, n=69 궤양성 대장염)를 포함하였다. IBS 대상체가 비-IBS 그룹보다 평균 3.9세 더 많았다(p<0.001). IBS 및 비-IBS 대상체의 성별 분포에는 차이가 없었다; 그러나, 여성의 퍼센트는 IBD 그룹과 비교하여 건강한 대조군, IBS 및 셀리악 그룹에서 더 컸다(P<0.001).
표 1B: 환자 인구 통계.
값은 평균 ± 표준 편차로서 제공됨, CD - 크론병, UC - 궤양성 대장염.
그룹들 간의 ELISA 비교(w/o
셀리악
환자)
IBS 대상체에서의 항-CdtB 수준은 1.68±0.05 (95% CI 1.58-1.79))와 비교하여 모든 비-IBS 대상체(2.54±0.01 (95% CI 2.52-2.57)에서 보다 유의적으로 높았다(P<0.001) (도 1a). 비-IBS 대상체 간에 항-CdtB 수준에 있어서는 유의적인 차이가 없었다(F-검정 P=0.25).
항-빈쿨린 수준은 1.01±0.06(95% CI 0.89-1.12))과 비교하여 모든 비-IBS 대상체 (1.3334±0.02 (95% CI 1.30-1.37)와 비교할 때 IBS 대상체에서 유의적으로 더 높았다(P<0.001)(도 2a). 비-IBS 대상체 간의 항-빈쿨린 수준에 있어서의 차이는 통계적으로 유의적이지 않았다(F-검정 P=0.08).
그룹들 간의 ELISA 비교(w/
셀리악
환자)
광학 밀도 수준을 사용하여, D-IBS 대상체에서의 항-CdtB 항체 수준(2.53±0.69)은 건강한 대상체(1.81±0.73), 크론병(1.72±0.81), 궤양성 대장염(1.54±0.68) 및 셀리악병(2.23±0.70) 대상체보다 유의적으로 높았다(P<0.001)(도 1b). 건강한 대상체와 IBD 대상체 간에 항-CdtB 수준에 있어서는 차이가 없었다(p=0.23); 그러나, 셀리악병을 가진 대상체는 모든 다른 비-IBS 그룹들보다 더 높은 항-CdtB 수준을 가졌다(p<0.001).
항-빈쿨린 수준 또한 건강한 대상체(0.81±0.59), 크론병(1.05±0.91), 궤양성 대장염(0.96±0.77) 및 셀리악병(1.07±0.98) 대상체와 비교하여 D-IBS 대상체(1.34±0.85)에서 유의적으로 더 높았다(P<0.0001)(도 1b). 비-IBS 대상체 간에 항-빈쿨린 수준에 있어서의 차이는 통계적으로 유의적이지 않았다.
민감도 및 특이성 분석 (w/o
셀리악
환자)
수신자 조직 특성(ROC)을 사용하여, IBS 대상체를 비-IBS, IBD 및 건강한 개인과 구별하는데 있어서의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 수준의 유용성을 평가하였다. 도 3a 및 4는 IBS 대상체를 각각 모든 비-IBS 대상체 및 IBD 대상체와 비교할 경우 이러한 두 개의 시험에 대한 ROC 곡선을 입증한다. 항-CdtB 시험이 항-빈쿨린보다 더 양호하게 수행되었으며 IBS를 모든 비-IBS 대상체로부터 및 IBD 그룹 단독으로부터 동일하게 구별하는 것으로 나타났다. 하위그룹 분석에서, IBD의 유형에 기초하여 차이는 없는 것으로 보였다(데이터는 나타내지 않음). 항-CdtB 및 항-빈쿨린 둘 다에 대한 ROC 곡선은 D-IBS가 이러한 시험에 기초하여 건강한 대상체와 구별될 수 있음을 보여준다.
그후, 각 시험에 대한 광학 밀도(OD) 수준을 사용하여 D-IBS의 식별을 위한 이상적인 역치를 구하였다. 표 2a 및 3a는 민감도, 특이성 및 공산비에 기초하여 IBS의 식별을 위한 몇몇 잠재적인 광학 밀도 역치를 입증한다. D-IBS의 경우, 보다 낮은 민감도와 관련된 경우조차도 더 높은 특이성이 더 바람직하다. D-IBS에서 이상적인 시험이 IBS를 명확하게 진단하며, 따라서 침습적 시험에 대한 요구를 감소시킨다. 그래서 특이성 및 공산비가 더욱 중요하게 여겨진다. ROC 곡선에 기초하여, 항-CdtB에 대한 이상적인 수준은 ≥2.48의 수준인 것으로 보이고 항-빈쿨린의 경우 최적 수준은 ≥1.62인 것으로 보이며 이것이 민감도에 대해 비교적 제한된 영향을 가지면서 특이성을 최적화시키는 것을 보인다.
표 2A: 다른
원인들을
능가하여 IBS의 진단을 위한 항-
CdtB의
유리한 컷오프
OD- 광학 밀도, +LR- 양의 공산비, -LR- 음의 공산비
표 3A: 다른
원인들을
능가하여 IBS의 진단을 위한 항-
빈쿨린의
유리한 컷오프
OD- 광학 밀도, +LR- 양의 공산비, -LR- 음의 공산비
민감도 및 특이성 분석(w/
셀리악
환자)
수신자 조직 특성(ROC)을 사용하여, D-IBS 대상체를 IBD 대상체와 구별하는데 있어서의 항-빈쿨린 및 항-CdtB 수준의 유용성을 평가하였다. 도 3b는 D-IBS 대상체를 IBD 대상체와 비교하는 경우 이러한 두 시험에 대한 ROC 곡선을 입증한다. 두 시험 모두 D-IBS 대상체를 IBD 그룹과 구별하는데 효과적이기는 하지만, D-IBS vs. IBD의 진단을 위한 곡선하 면적(AUC)은 항-빈쿨린에 대해서보다는 항-CdtB에 대해 더 높았다(각각 0.81 및 0.62). 하위그룹 분석에서, IBD의 유형에 기초하여 차이는 없는 것으로 보였다(데이터는 나타내지 않음). 비-IBS, 셀리악 대상체 및 건강한 대조군과 비교하여 D-IBS에 대한 ROC 곡선 또한 차별적이엇다.
그후 각 시험에 대한 광학 밀도(OD) 수준을 사용하여, IBD와 비교하여 D-IBS의 식별을 위한 이상적인 역치를 구하였다. 표 2B 및 3B는 민감도, 특이성 및 공산비에 기초하여 D-IBS의 식별을 위한 몇몇 잠재적인 광학 밀도 역치를 입증한다. 이상적인 시험이 IBS를 명확하게 진단하며, 따라서 침습적 시험에 대한 요구를 감소시킨다. 따라서, 본 출원인은 특이성 및 양의 공산비에 중점을 두었다. 이에 기초하여, D-IBS를 식별하기 위한 항-CdtB에 대한 이상적인 역치는 ≥2.80인 것으로 보이는 반면, 항-빈쿨린의 경우 최적 역치는 ≥1.68인 것으로 보였다.
표 2B:
IBD를
능가하여 D-IBS의 진단을 위한 항-
CdtB에
대한 유리한
컷 오프
OD- 광학 밀도, +LR - 양의 공산비, -LR - 음의 공산비
표 3B:
IBD를
능가하여 D-IBS의 진단을 위한 항-
빈쿨린에
대한 유리한
컷 오
프
OD- 광학 밀도, +LR - 양의 공산비, -LR - 음의 공산비
바이오마커에
대한 성별 영향(w/o
셀리악
환자)
항-CdtB 및 항-빈쿨린 수준을 또한 여성에서만 및 남성에서만 비교하였다. D-IBS를 가진 대상체 및 대조군 간의 셩별 차이에도 불구하고, 바이오마커 둘 다가 남성 및 여성 둘 다에서 D-IBS를 성공적으로 식별하는데 사용될 수 있었다.
본원에서 사용된 제목은 단지 조직적 목적을 위한 것이며, 본 개시내용을 임의의 방식으로 제한하도록 의도되지 않는다. 임의의 개별 섹션의 내용이 모든 섹션에 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예는 상세한 설명에서 상술되어 있다. 이들 설명은 상기 구현예를 직접 설명하지만, 당업자가 도시되고 본 명세서에서 제시 및 개시된 특정 구현예에 대한 수정 및/또는 변형을 인지할 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 설명의 범위 내에 있는 임의의 이와 같은 변형 또는 변경은 물론 그 안에 포함되는 것으로 의도된다. 특별히 언급하지 않는 한, 상기 명세서 및 청구 범위에 포함된 단어와 구절은 해당 기술 분야 (들)의 당업자에게 익숙한 통상적 의미를 부여하는 것이 본 발명자들의 의도이다.
본 출원시의 본 출원인에게 공지된 본 발명의 다양한 구현예들의 앞선 설명이 제시되었으며, 이는 예시 및 설명의 목적을 위한 것이다. 본 설명은 총망라하거나 또는 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하는 의도는 아니며, 상기 교시 관점에서, 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 개시된 구현예는 본 발명 및 그 실제 출원의 원리를 설명하고, 당업자로 하여금, 고려되는 특정 용도에 적합한 다양한 변형에 의해, 다양한 구현예로 본 발명을 이용할 수 있도록 기능한다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 실시를 위해 개시된 특정 구현예에 제한되지 않도록 의도된다.
본 발명의 특정 구현예가 도시되고 설명되었지만, 본 명세서의 교시에 비추어, 본 발명을 벗어나지 않고, 그 광범위한 측면에서, 변경 및 수정이 이루어질 수 있으며, 따라서, 첨부된 청구범위가 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 있는 바와 같은 그와 같은 수정 및 변형 모두를 그 범위 내에 포함한다는 것이 이 기술 분야의 당업자에게 명백한 것이다. 일반적으로 본원에 사용된 용어는 일반적으로 "개방" 용어로서 의도됨을 당업자들은 이해할 것이다(예를 들어, 용어 "포함하는"은 "포함하지만 이에 제한되지 않는다"로서 해석되어야만 하고 용어 "갖는"은 "적어도 갖는"으로서 해석되어야만 하고, 용어 "포함하는"은 "포함하지만 이에 제한되지 않는다"로 해석되어야만 한다).
SEQUENCE LISTING
<110> CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER
PIMENTEL, Mark
CHANG, Christopher
<120> METHODS AND SYSTEMS FOR DISTINGUISHING IRRITABLE BOWEL SYNDROME
FROM INFLAMMATORY BOWEL DISEASE AND CELIAC DISEASE
<130> 065472-000511WO00
<150> 62/061,877
<151> 2014-10-09
<150> 62/085,825
<151> 2014-12-01
<160> 7
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 267
<212> PRT
<213> Campylobacter coli
<400> 1
Met Lys Lys Ile Val Phe Leu Ile Leu Ser Phe Asn Val Leu Phe Ala
1 5 10 15
Ala Leu Glu Asn Tyr Asn Thr Gly Thr Trp Asn Leu Gln Gly Ser Ser
20 25 30
Ala Ala Thr Glu Ser Lys Trp Asn Val Ser Ile Arg Gln Leu Ile Thr
35 40 45
Gly Ala Asn Pro Met Asp Val Leu Ala Val Gln Glu Ala Gly Val Leu
50 55 60
Pro Ser Thr Ala Met Met Thr Pro Arg Gln Val Gln Pro Val Gly Val
65 70 75 80
Gly Ile Pro Ile His Glu Tyr Ile Trp Asn Leu Gly Ser Val Ser Arg
85 90 95
Pro Ser Ser Val Tyr Ile Tyr Tyr Ser Arg Val Asp Val Gly Ala Asn
100 105 110
Arg Val Asn Leu Ala Ile Val Ser Arg Val Gln Ala Asp Glu Val Phe
115 120 125
Val Leu Pro Pro Pro Thr Val Ala Ser Arg Pro Ile Ile Gly Ile Arg
130 135 140
Ile Gly Asn Asp Ala Phe Phe Asn Ile His Ala Leu Ala Ser Gly Gly
145 150 155 160
Asn Asp Ala Gly Ala Ile Val Ala Ala Val Asp Met Phe Phe Arg Asn
165 170 175
Arg Pro Asp Ile Asn Trp Met Ile Leu Gly Asp Phe Asn Arg Glu Ser
180 185 190
Gly Ala Leu Val Thr Leu Leu Asp Pro Asp Leu Arg Ala Arg Thr Arg
195 200 205
Val Val Val Pro Pro Ser Ser Thr Gln Thr Ser Gly Arg Thr Ile Asp
210 215 220
Tyr Ala Ile Thr Gly Asn Ser Asn Thr Ala Ala Leu Tyr Asn Pro Pro
225 230 235 240
Pro Ile Val Ala Ile Leu Ala Leu Glu Gly Leu Arg Thr Phe Leu Ala
245 250 255
Ser Asp His Phe Pro Val Asn Phe Arg Arg Pro
260 265
<210> 2
<211> 804
<212> DNA
<213> Campylobacter coli
<400> 2
atgaaaaaaa tagtattttt gattttaagt tttaatgtat tatttgccgc tttagaaaat 60
tacaacaccg gaacttggaa tttgcaaggc tcatcagctg caactgaaag caaatggaat 120
gttagtataa gacaactcat aaccggtgca aatcctatgg atgttttagc tgttcaagaa 180
gcgggggttt tacctagtac agctatgatg actcctagac aggtacaacc cgtgggcgtg 240
ggtattccta tacatgaata catatggaat ttaggctctg tatcaagacc tagctctgtt 300
tatatatatt attctagagt ggatgtagga gcaaatcgtg tgaatttagc tatcgttagc 360
agagtgcaag cggatgaagt ttttgtttta ccccctccaa cagttgcttc aagacctatt 420
ataggcatac gcataggcaa tgatgctttt ttcaatatac acgctctagc aagtggggga 480
aatgacgcag gagccattgt cgctgctgtg gatatgtttt ttagaaatag acctgatatt 540
aattggatga ttttaggcga ttttaataga gaatcaggcg ccttagtaac cttgctagat 600
cctgacttaa gagcacgcac tcgcgtagtt gttccgcctt cttctacgca aacaagtgga 660
agaacgattg attatgctat cactggaaat tccaacactg cagctttata caacccacca 720
ccgatagttg cgattttagc tttagaagga ttaagaacct ttttggcttc agatcatttt 780
cctgtaaatt ttagaagacc ttag 804
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Campylobacter jejuni
<400> 3
Leu Asp Tyr Ala Ile Thr Gly Asn Ser Asn Arg Gln Gln Thr Tyr Thr
1 5 10 15
Pro
<210> 4
<211> 18
<212> PRT
<213> Campylobacter jejuni
<400> 4
Cys Leu Asp Tyr Ala Ile Thr Gly Asn Ser Asn Arg Gln Gln Thr Tyr
1 5 10 15
Thr Pro
<210> 5
<211> 265
<212> PRT
<213> Campylobacter jejuni
<400> 5
Met Lys Lys Ile Ile Cys Leu Phe Leu Ser Phe Asn Leu Ala Phe Ala
1 5 10 15
Asn Leu Glu Asn Phe Asn Val Gly Thr Trp Asn Leu Gln Gly Ser Ser
20 25 30
Ala Ala Thr Glu Ser Lys Trp Ser Val Ser Val Arg Gln Leu Val Ser
35 40 45
Gly Ala Asn Pro Leu Asp Ile Leu Met Ile Gln Glu Ala Gly Thr Leu
50 55 60
Pro Arg Thr Ala Thr Pro Thr Gly Arg His Val Gln Gln Gly Gly Thr
65 70 75 80
Pro Ile Asp Glu Tyr Glu Trp Asn Leu Gly Thr Leu Ser Arg Pro Asp
85 90 95
Arg Val Phe Ile Tyr Tyr Ser Arg Val Asp Val Gly Ala Asn Arg Val
100 105 110
Asn Leu Ala Ile Val Ser Arg Met Gln Ala Glu Glu Val Ile Val Leu
115 120 125
Pro Pro Pro Thr Thr Val Ser Arg Pro Ile Ile Gly Ile Arg Asn Gly
130 135 140
Asn Asp Ala Phe Phe Asn Ile His Ala Leu Ala Asn Gly Gly Thr Asp
145 150 155 160
Val Gly Ala Ile Ile Thr Ala Val Asp Ala His Phe Ala Asn Met Pro
165 170 175
Gln Val Asn Trp Met Ile Ala Gly Asp Phe Asn Arg Asp Pro Ser Thr
180 185 190
Ile Thr Ser Thr Val Asp Arg Glu Leu Ala Asn Arg Ile Arg Val Val
195 200 205
Phe Pro Thr Ser Ala Thr Gln Ala Ser Gly Gly Thr Leu Asp Tyr Ala
210 215 220
Ile Thr Gly Asn Ser Asn Arg Gln Gln Thr Tyr Thr Pro Pro Leu Leu
225 230 235 240
Ala Ala Ile Leu Met Leu Ala Ser Leu Arg Ser His Ile Val Ser Asp
245 250 255
His Phe Pro Val Asn Phe Arg Lys Phe
260 265
<210> 6
<211> 51
<212> DNA
<213> Campylobacter jejuni
<400> 6
cttgattatg caattacagg aaattcaaat agacaacaaa cctatactcc a 51
<210> 7
<211> 1066
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Pro Val Phe His Thr Arg Thr Ile Glu Ser Ile Leu Glu Pro Val
1 5 10 15
Ala Gln Gln Ile Ser His Leu Val Ile Met His Glu Glu Gly Glu Val
20 25 30
Asp Gly Lys Ala Ile Pro Asp Leu Thr Ala Pro Val Ala Ala Val Gln
35 40 45
Ala Ala Val Ser Asn Leu Val Arg Val Gly Lys Glu Thr Val Gln Thr
50 55 60
Thr Glu Asp Gln Ile Leu Lys Arg Asp Met Pro Pro Ala Phe Ile Lys
65 70 75 80
Val Glu Asn Ala Cys Thr Lys Leu Val Gln Ala Ala Gln Met Leu Gln
85 90 95
Ser Asp Pro Tyr Ser Val Pro Ala Arg Asp Tyr Leu Ile Asp Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Ile Leu Ser Gly Thr Ser Asp Leu Leu Leu Thr Phe Asp Glu
115 120 125
Ala Glu Val Arg Lys Ile Ile Arg Val Cys Lys Gly Ile Leu Glu Tyr
130 135 140
Leu Thr Val Ala Glu Val Val Glu Thr Met Glu Asp Leu Val Thr Tyr
145 150 155 160
Thr Lys Asn Leu Gly Pro Gly Met Thr Lys Met Ala Lys Met Ile Asp
165 170 175
Glu Arg Gln Gln Glu Leu Thr His Gln Glu His Arg Val Met Leu Val
180 185 190
Asn Ser Met Asn Thr Val Lys Glu Leu Leu Pro Val Leu Ile Ser Ala
195 200 205
Met Lys Ile Phe Val Thr Thr Lys Asn Ser Lys Asn Gln Gly Ile Glu
210 215 220
Glu Ala Leu Lys Asn Arg Asn Phe Thr Val Glu Lys Met Ser Ala Glu
225 230 235 240
Ile Asn Glu Ile Ile Arg Val Leu Gln Leu Thr Ser Trp Asp Glu Asp
245 250 255
Ala Trp Ala Ser Lys Asp Thr Glu Ala Met Lys Arg Ala Leu Ala Ser
260 265 270
Ile Asp Ser Lys Leu Asn Gln Ala Lys Gly Trp Leu Arg Asp Pro Ser
275 280 285
Ala Ser Pro Gly Asp Ala Gly Glu Gln Ala Ile Arg Gln Ile Leu Asp
290 295 300
Glu Ala Gly Lys Val Gly Glu Leu Cys Ala Gly Lys Glu Arg Arg Glu
305 310 315 320
Ile Leu Gly Thr Cys Lys Met Leu Gly Gln Met Thr Asp Gln Val Ala
325 330 335
Asp Leu Arg Ala Arg Gly Gln Gly Ser Ser Pro Val Ala Met Gln Lys
340 345 350
Ala Gln Gln Val Ser Gln Gly Leu Asp Val Leu Thr Ala Lys Val Glu
355 360 365
Asn Ala Ala Arg Lys Leu Glu Ala Met Thr Asn Ser Lys Gln Ser Ile
370 375 380
Ala Lys Lys Ile Asp Ala Ala Gln Asn Trp Leu Ala Asp Pro Asn Gly
385 390 395 400
Gly Pro Glu Gly Glu Glu Gln Ile Arg Gly Ala Leu Ala Glu Ala Arg
405 410 415
Lys Ile Ala Glu Leu Cys Asp Asp Pro Lys Glu Arg Asp Asp Ile Leu
420 425 430
Arg Ser Leu Gly Glu Ile Ser Ala Leu Thr Ser Lys Leu Ala Asp Leu
435 440 445
Arg Arg Gln Gly Lys Gly Asp Ser Pro Glu Ala Arg Ala Leu Ala Lys
450 455 460
Gln Val Ala Thr Ala Leu Gln Asn Leu Gln Thr Lys Thr Asn Arg Ala
465 470 475 480
Val Ala Asn Ser Arg Pro Ala Lys Ala Ala Val His Leu Glu Gly Lys
485 490 495
Ile Glu Gln Ala Gln Arg Trp Ile Asp Asn Pro Thr Val Asp Asp Arg
500 505 510
Gly Val Gly Gln Ala Ala Ile Arg Gly Leu Val Ala Glu Gly His Arg
515 520 525
Leu Ala Asn Val Met Met Gly Pro Tyr Arg Gln Asp Leu Leu Ala Lys
530 535 540
Cys Asp Arg Val Asp Gln Leu Thr Ala Gln Leu Ala Asp Leu Ala Ala
545 550 555 560
Arg Gly Glu Gly Glu Ser Pro Gln Ala Arg Ala Leu Ala Ser Gln Leu
565 570 575
Gln Asp Ser Leu Lys Asp Leu Lys Ala Arg Met Gln Glu Ala Met Thr
580 585 590
Gln Glu Val Ser Asp Val Phe Ser Asp Thr Thr Thr Pro Ile Lys Leu
595 600 605
Leu Ala Val Ala Ala Thr Ala Pro Pro Asp Ala Pro Asn Arg Glu Glu
610 615 620
Val Phe Asp Glu Arg Ala Ala Asn Phe Glu Asn His Ser Gly Lys Leu
625 630 635 640
Gly Ala Thr Ala Glu Lys Ala Ala Ala Val Gly Thr Ala Asn Lys Ser
645 650 655
Thr Val Glu Gly Ile Gln Ala Ser Val Lys Thr Ala Arg Glu Leu Thr
660 665 670
Pro Gln Val Val Ser Ala Ala Arg Ile Leu Leu Arg Asn Pro Gly Asn
675 680 685
Gln Ala Ala Tyr Glu His Phe Glu Thr Met Lys Asn Gln Trp Ile Asp
690 695 700
Asn Val Glu Lys Met Thr Gly Leu Val Asp Glu Ala Ile Asp Thr Lys
705 710 715 720
Ser Leu Leu Asp Ala Ser Glu Glu Ala Ile Lys Lys Asp Leu Asp Lys
725 730 735
Cys Lys Val Ala Met Ala Asn Ile Gln Pro Gln Met Leu Val Ala Gly
740 745 750
Ala Thr Ser Ile Ala Arg Arg Ala Asn Arg Ile Leu Leu Val Ala Lys
755 760 765
Arg Glu Val Glu Asn Ser Glu Asp Pro Lys Phe Arg Glu Ala Val Lys
770 775 780
Ala Ala Ser Asp Glu Leu Ser Lys Thr Ile Ser Pro Met Val Met Asp
785 790 795 800
Ala Lys Ala Val Ala Gly Asn Ile Ser Asp Pro Gly Leu Gln Lys Ser
805 810 815
Phe Leu Asp Ser Gly Tyr Arg Ile Leu Gly Ala Val Ala Lys Val Arg
820 825 830
Glu Ala Phe Gln Pro Gln Glu Pro Asp Phe Pro Pro Pro Pro Pro Asp
835 840 845
Leu Glu Gln Leu Arg Leu Thr Asp Glu Leu Ala Pro Pro Lys Pro Pro
850 855 860
Leu Pro Glu Gly Glu Val Pro Pro Pro Arg Pro Pro Pro Pro Glu Glu
865 870 875 880
Lys Asp Glu Glu Phe Pro Glu Gln Lys Ala Gly Glu Val Ile Asn Gln
885 890 895
Pro Met Met Met Ala Ala Arg Gln Leu His Asp Glu Ala Arg Lys Trp
900 905 910
Ser Ser Lys Gly Asn Asp Ile Ile Ala Ala Ala Lys Arg Met Ala Leu
915 920 925
Leu Met Ala Glu Met Ser Arg Leu Val Arg Gly Gly Ser Gly Thr Lys
930 935 940
Arg Ala Leu Ile Gln Cys Ala Lys Asp Ile Ala Lys Ala Ser Asp Glu
945 950 955 960
Val Thr Arg Leu Ala Lys Glu Val Ala Lys Gln Cys Thr Asp Lys Arg
965 970 975
Ile Arg Thr Asn Leu Leu Gln Val Cys Glu Arg Ile Pro Thr Ile Ser
980 985 990
Thr Gln Leu Lys Ile Leu Ser Thr Val Lys Ala Thr Met Leu Gly Arg
995 1000 1005
Thr Asn Ile Ser Asp Glu Glu Ser Glu Gln Ala Thr Glu Met Leu
1010 1015 1020
Val His Asn Ala Gln Asn Leu Met Gln Ser Val Lys Glu Thr Val
1025 1030 1035
Arg Glu Ala Glu Ala Ala Ser Ile Lys Ile Arg Thr Asp Ala Gly
1040 1045 1050
Phe Thr Leu Arg Trp Val Arg Lys Thr Pro Trp Tyr Gln
1055 1060 1065
Claims (20)
- 과민성 장 증후군(IBS)을 염증성 장 질환(IBD) 및 셀리악병 둘 모두와 구별하는데 사용하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
IBS를 IBD 및 셀리악병 둘 모두와 구별하기 위한 결정을 필요로 하는 대상체로부터 단리된 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
상기 생물학적 샘플 내 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계; 및
항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준(established control level)보다 높거나, 항-CdtB 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높거나, 또는 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체 둘 모두의 수준이 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높을 경우, IBS의 존재를 결정하는 단계
를 포함하는, 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 전혈, 혈청, 또는 혈장인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 검출은 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용함을 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 검출은 면역조직화학, 유동 세포계측법, 형광 동일계내 혼성화(FISH), 방사면역 검정, 또는 친화성 정제를 사용함을 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항-빈쿨린 항체는 빈쿨린 또는 서열 번호: 7 상의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항-CdtB 항체는 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 또는 서열 번호: 5의 CdtB 상의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, IBS의 존재의 결정은, 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어지는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, IBS의 존재의 결정은 항-CdtB 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어지는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, IBS의 존재의 결정은 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체 둘 모두의 수준이 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어지는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 이들 둘 모두의 확립된 대조 수준이 광학 밀도 척도(optical density measurement)인, 방법.
- 과민성 장 증후군(IBS)에 대한 치료를 선택하는데 사용하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
IBS를 IBD 및 셀리악병 둘 모두와 구별하기 위한 결정을 필요로 하는 대상체로부터 단리된 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및
상기 생물학적 샘플 내 항-빈쿨린 및 항-CdtB 항체의 수준을 검출하는 단계;
항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준보다 높거나, 항-CdtB 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높거나, 또는 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체 둘 모두의 수준이 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높을 경우, IBS의 존재를 결정하는 단계; 및
IBS의 존재가 결정되면 IBS 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 11에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 전혈, 혈청, 또는 혈장인, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 검출은 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용함을 포함하는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 검출은 면역조직화학, 유동 세포계측법, 형광 동일계내 혼성화(FISH), 방사면역 검정, 또는 친화성 정제를 사용함을 포함하는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 항-빈쿨린 항체는 빈쿨린 또는 서열 번호: 7 상의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 항-CdtB 항체는 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 또는 서열 번호: 5의 CdtB 상의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 항-빈쿨린 항체, 항-CdtB 항체, 또는 이들 둘 모두의 상기 확립된 대조 수준이 광학 밀도 척도인, 방법.
- 청구항 11에 있어서, IBS의 존재의 결정은, 항-빈쿨린 항체의 수준이 항-빈쿨린 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어지는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, IBS의 존재의 결정은, 항-CdtB 항체의 수준이 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어지는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, IBS의 존재의 결정은 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체 둘 모두의 수준이 항-빈쿨린 항체와 항-CdtB 항체의 확립된 대조 수준보다 높은 경우 이루어지는, 방법.
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| US62/085,825 | 2014-12-01 | ||
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11693009B2 (en) | 2009-02-11 | 2023-07-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for detecting post-infectious irritable bowel syndrome |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2396652B1 (en) | 2009-02-11 | 2017-12-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnosis of inflammatory bowel syndrome based on cytolethal distending toxin |
| CA2884413C (en) | 2012-09-17 | 2022-11-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnosis and treatment of motility disorders of the gut and bladder, and of fibromyalgia |
| ES2892905T3 (es) | 2013-10-09 | 2022-02-07 | Cedars Sinai Medical Center | Diagnóstico y tratamiento del síndrome del intestino irritable y la enfermedad inflamatoria intestinal |
| KR102426541B1 (ko) | 2014-10-09 | 2022-07-29 | 세다르스-신나이 메디칼 센터 | 과민성 장 증후군을, 염증성 장 질환 및 셀리악 병과 구별하기 위한 방법 및 시스템 |
| EP3913371A1 (en) * | 2020-05-18 | 2021-11-24 | Neuroimmun GmbH | Method and kit for diagnosting irritable bowel syndrome and for its relief through dietary interventions |
| CN114895025A (zh) * | 2021-07-01 | 2022-08-12 | 浙江大学 | 一种检测抗粘着斑蛋白-IgG抗体的试剂盒 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010506144A (ja) | 2006-08-15 | 2010-02-25 | プロメテウス ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 過敏性腸症候群診断方法 |
| JP2011507509A (ja) | 2007-12-20 | 2011-03-10 | インデックス・ダイアグノスティックス・エイビイ | Ｉｂｄとｉｂｓとの区別、ｉｂｄの疾患タイプ間の更なる識別における使用する方法およびキット |
| US20120003158A1 (en) | 2008-10-13 | 2012-01-05 | Danny Alexander | Biomarkers for Inflammatory Bowel Disease and Methods Using the Same |
| WO2014042828A2 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnosis and treatment of motility disorders of the gut and bladder, and of fibromyalgia |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5691151A (en) | 1994-10-07 | 1997-11-25 | Regents Of University Of California | Methods of screening for ulcerative colitis and crohn's disease by detecting VH3-15 autoantibody and panca |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| US6562629B1 (en) | 1999-08-11 | 2003-05-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of diagnosing irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth by detecting the presence of anti-saccharomyces cerivisiae antibodies (asca) in human serum |
| FR2806805A1 (fr) | 2000-03-22 | 2001-09-28 | Centre Nat Rech Scient | SEQUENCE PEPTIDIQUES COMPRENANT UN OU PLUSIEURS MOTIFS DE LIAISON AUX PROTEINES DE LA FAMILLE Ena/VASP, ET LEURS UTILISATIONS |
| AU2007201246B2 (en) | 2001-04-17 | 2008-12-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| AU2003233576A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Sugen, Inc. | Novel biomarkers of tyrosine kinase inhibitor exposure and activity in mammals |
| EP1578364A4 (en) | 2002-09-16 | 2011-06-08 | Genentech Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING IMMUNE DISEASES |
| US7595386B2 (en) | 2003-01-24 | 2009-09-29 | William Beaumont Hospital | Methods and compositions for heat activated gene therapy using cytolethal distending toxin |
| EP2280285A1 (en) | 2003-09-15 | 2011-02-02 | Oklahoma Medical Research Foundation | Method of using cytokine assays to diagnose, treat, and evaluate inflammatory and autoimmune diseases |
| CA2548381C (en) | 2003-12-05 | 2015-12-01 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cytolethal distending toxins and detection of campylobacter bacteria using the same as a target |
| US8148067B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-04-03 | Xdx, Inc. | Methods for diagnosing and monitoring the status of systemic lupus erythematosus |
| KR101493125B1 (ko) | 2008-11-24 | 2015-02-12 | 세다르스-신나이 메디칼 센터 | 항산화성 캠토테신 유도체 및 이들의 항산화성 항종양성 나노구체 |
| EP2396652B1 (en) | 2009-02-11 | 2017-12-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnosis of inflammatory bowel syndrome based on cytolethal distending toxin |
| US20110294726A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Antibiotic therapy to reduce the likelihood of developing post-infectious irritable bowel syndrome |
| FR2942541A1 (fr) | 2009-02-25 | 2010-08-27 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Procede de diagnostic d'une vascularite |
| RU2397178C1 (ru) * | 2009-02-27 | 2010-08-20 | Федеральное государственное учреждение науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека | Диагностическая тест-система в формате иммуночипа и способ серологической дифференциальной диагностики сифилиса |
| IT1400989B1 (it) | 2010-07-13 | 2013-07-05 | Segix Italia S R L Ora Istituto Biochimico Naz Savio S R L | Forme di somministrazione orale a rilascio controllato di rifampicina per il trattamento di infezioni batteriche dell' apparato intestinale. |
| GB201017520D0 (en) | 2010-10-15 | 2010-12-01 | Sense Proteomic Ltd | Biomarkers |
| JP5477671B2 (ja) | 2012-02-28 | 2014-04-23 | 三菱マテリアル株式会社 | サーミスタ用金属窒化物材料及びその製造方法並びにフィルム型サーミスタセンサ |
| ES2892905T3 (es) | 2013-10-09 | 2022-02-07 | Cedars Sinai Medical Center | Diagnóstico y tratamiento del síndrome del intestino irritable y la enfermedad inflamatoria intestinal |
| KR102426541B1 (ko) | 2014-10-09 | 2022-07-29 | 세다르스-신나이 메디칼 센터 | 과민성 장 증후군을, 염증성 장 질환 및 셀리악 병과 구별하기 위한 방법 및 시스템 |
| AU2018212924A1 (en) | 2017-01-30 | 2019-07-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnosis of scleroderma |
-
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-
2018
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010506144A (ja) | 2006-08-15 | 2010-02-25 | プロメテウス ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 過敏性腸症候群診断方法 |
| JP2011507509A (ja) | 2007-12-20 | 2011-03-10 | インデックス・ダイアグノスティックス・エイビイ | Ｉｂｄとｉｂｓとの区別、ｉｂｄの疾患タイプ間の更なる識別における使用する方法およびキット |
| US20120003158A1 (en) | 2008-10-13 | 2012-01-05 | Danny Alexander | Biomarkers for Inflammatory Bowel Disease and Methods Using the Same |
| WO2014042828A2 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnosis and treatment of motility disorders of the gut and bladder, and of fibromyalgia |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Walter Morales et al., 'Antibodies to Cytolethal Distending Toxin B and Auto-Antibodies to Human Vinculin Are Elevated in IBS Subjects', Gastroenterology, 2013, Vol. 144, Abstract No. Tu2056. 1부.* |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11693009B2 (en) | 2009-02-11 | 2023-07-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for detecting post-infectious irritable bowel syndrome |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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