FR2806805A1 - SEQUENCE PEPTIDIQUES COMPRENANT UN OU PLUSIEURS MOTIFS DE LIAISON AUX PROTEINES DE LA FAMILLE Ena/VASP, ET LEURS UTILISATIONS - Google Patents

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Roy M Golsteyn
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Cecile Sykes
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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation de protéines ou peptides comprenant un ou plusieurs motifs de liaison aux protéines de la famille Ena/ VASP, lesdites protéines ou peptides ne se liant pas au complexe protéique Arp2/ 3, notamment de fragments de la protéine ActA de Listeria monocytogenes, ou de protéines de la famille de la zyxine, pour la préparation de réactifs utilisables dans le cadre de la mise en oeuvre d'un procédé de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition ou de stimulation de la formation du cytosquelette d'actine.

Description

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SEQUENCES PEPTIDIQUES COMPRENANT UN OU PLUSIEURS MOTIFS DE LIAISON AUX PROTEINES DE LA FAMILLE Ena/VASP, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention a pour objet des séquences peptidiques comprenant au moins un motif de liaison aux protéines de la famille Ena/VASP, ainsi que l'utilisation de telles séquences notamment dans le cadre de procédés de détection de molécules ayant un effet d'inhibition ou de stimulation de la formation de cytosquelette d'actine.
Les cellules de notre corps sont capables de se déplacer et, parfois, elles s'arrondissent et se divisent en deux cellules s#ur. Tous ces mouvements sont basés sur le cytosquelette d'actine. A un stade multicellulaire, le cytosquelette joue un rôle essentiel pour l'organisation du corps et pour l'homéostasie. Par exemple, la migration cellulaire est essentielle dans l'embryogenèse et la réponse immunitaire ainsi que lors de la réparation de blessures où les cellules migrent vers les régions endommagées. Ces mouvements sont dépendants du fonctionnement normal du cytosquelette d'actine. Les conséquences de la perturbation du fonctionnement du cytosquelette peuvent être désastreuses pour l'organisme. Dans les processus métastatiques, par exemple, l'absence de contrôle du cytosquelette des cellules tumorales peut provoquer leur migration en dehors de leur localisation normale, leur permettant de proliférer dans d'autres parties du corps, ce qui rend le traitement du cancer extrêmement difficile.
La caractérisation des protéines capables de polymériser l'actine, et la compréhension du mécanisme par lequel cette polymérisation génère une force, représentent les éléments clés pour comprendre le fonctionnement du cytosquelette dans la cellule. Toutefois, les propriétés dynamiques du cytosquelette rendent son étude extrêmement difficile. De plus, les approches actuellement disponibles pour analyser le cytosquelette sont compliquées ou fastidieuses.
La première étape de tous les processus dépendants du cytosquelette, tel que le mouvement, est la production de filaments d'actine, ou F-actine. Le mécanisme de la formation de ces polymères biologiques dans la cellule n'est toujours pas connu, malgré l'identification de nombreuses protéines liant l'actine et l'étude extensive de la polymérisation de l'actine in vitro.
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Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une maladie du cytosquelette. La protéine WASP humaine, exprimée à partir du gène WAS qui est muté chez les patients affectés par ce syndrome, de même que le protéine N-WASP d'origine bovine (qui a environ 45% d'identité de séquence avec la protéine WASP humaine), ont donc fait l'objet d'études dans le but d'éclaircir le mécanisme du fonctionnement du cytosquelette dans la cellule (Yarar et al., Current Biology, 9 : 558 (1999); Rohatgi et al., Cell, 97 : 221 - 231 (1999) ; Miki et al., The EMBO Journal, 15(19) : 5326 - 5335 (1996)).
Il a été montré que ces protéines WASP et N-WASP interagissent avec le complexe Arp2/3 (complexe protéique impliqué dans la polymérisation de l'actine), et induisent ainsi la polymérisation de l'actine.
A ce titre, il a été démontré que la protéine WASP est suffisante pour agir sur la motilité cellulaire basée sur l'actine, et que cette fonction est sous la dépendance du complexe Arp2/3 (Yarar et al. 1999 susmentionné). Pour effectuer cette démonstration, les auteurs de cet article ont préparé des microsphères recouvertes de protéine WASP et ont démontré que ces microsphères polymérisent l'actine, forment des queues d'actine, et sont douées d'une motilité basée sur l'actine dans des extraits cellulaires. Dans les extraits cellulaires dans lesquels le complexe Arp2/3 a été supprimé, les microsphères recouvertes de protéine WASP n'ontplus de motilité et possèdent seulement une activité résiduelle de polymérisation de l'actine.
Par ailleurs, de nombreux micro-organismes unicellulaires ont leurs propres moyens indépendants de mouvement mais certaines bactéries et virus pathogènes deviennent mobiles en utilisant des composants des cellules qu'ils infectent.
La bactérie Listeria monocytogenes qui infecte l'homme par contamination alimentaire, est un de ces pathogènes.
La Listeria pénètre dans les cellules, puis recrute des monomères d'actine à sa surface, leur permettant ainsi de former des "comètes" riches en actine F et de bouger (Sanger et al., Infection and Immunity, 60,3609-3619 (1992) ; Tilney, L. G., DeRosier, D.J., Weber, A., and Tilney, M.S. (1992) Journal of Cell Biology, 118, 83-93).
L'analyse du cytosquelette d'actine humain a été extrêmement facilitée par l'étude de cette Listeria (Beckerle, M.C., Cell 95,741-748 (1998) ; Cossart P and Lecuit M., EMBO Journal 17, 3797-3806 (1998)).
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ActA est une protéine de surface de Listeria qui est essentielle pour sa mobilité (Domann et al., EMBO Journal 11,1981-1990 (1992) ; Kocks, C., Gouin, E., Tabouret, M., Berche, P., Ohayon, H., and Cossart, P. (1992) Cell, 68, 521-531). Il a été montré que des billes de polystyrène enduites de protéine ActA et placées dans un extrait cytoplasmique d'#ufs de Xenopus laevis, étaient capables de se déplacer (Cameron et al., P. N.A.S. 96,4908-4913 (1999)). Cette protéine ActA est composée d'un domaine N-terminal (délimité par les acides aminés situés aux positions 1 et 234 de la figure 1) qui interagit avec le complexe Arp 2/3 pour induire une activité de nucléation de l'actine (Welch M. D. et al, Science 281,105-108 (1998)), suivi d'un grand domaine riche en proline (délimité par les acides aminés situés aux positions 235 et 584 de la séquence peptidique représentée sur la figure 1) dont on suppose qu'iljoue également un rôle dans le cadre de l'accélération du taux d'assemblage d'actine (Golsteyn R. M. et al., Journal of Cell Science, 110 : 1893-1906(1997)).
La zyxine humaine représente une protéine dont la caractérisation a été facilitée par les connaissances acquises au cours des études menées sur la Listeria (Beckerle, M.C., Bio Essays 19,949-957 (1997)).
La zyxine représente le prototype d'une nouvelle famille de protéines qui est localisée dans des sites riches en actine dans les cellules des eucaryotes supérieurs (Petit, M. M., Mois, R., Schoenmakers E. F., Mandahl N., Van De Ven W. J. (1996) Genomic, 36, 118-129). Par analyse de séquences, d'autres protéines de cette famille ont été identifiées, telles que la protéine LPP (Lipoma Preferred Partner) dont le pourcentage d'homologie avec la zyxine est d'environ 40% (Petit M. et al., Molecular Biology of the Cell, 11 : 117-129), et la protéine TRIP6 dont le pourcentage d'homologie avec la zyxine est d'environ 35% (Yi, J., and Beckerle, M. C., Genomics 49,314-316(1998)).
Ces protéines de la famille de la zyxine comprennent un domaine riche en résidus proline d'environ 380 à 420 acides aminés présentant un pourcentage d'homologie d'environ 20 à environ 25 % avec le domaine riche en proline susmentionné de la protéine ActA.
La protéine ActA et les protéines de la famille de la zyxine susmentionnée, se lient par l'intermédiaire de leur domaine riche en proline aux membres de la famille des protéines Ena/VASP, qui comprend notamment la protéine VASP (vasodilatator stimulated phosphoprotein, ou phosphoprotéine stimulée vasodilatatrice), les protéines Ena (chez la drosophile) et Mena (équivalent de la protéine Ena chez les mammifères),
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ainsi que la protéine Evl (Chakraborty T. et al., EMBO Journal 14,1314-1321 (1995) ; Reinhard M. et al, P. N.A.S. 92,7956-7960 (1995)) ; Gertler F. B. et al, Cell 87 : 227- 239 (1996)).
La protéine VASP serait impliquée dans l'organisation du cytosquelette car elle se lie à l'actine F et à la profiline, une protéine de 14 kDa qui forme des complexes avec l'actine G (Reinhard M. et al., EMBO Journal 14,1583-1589 (1995)), mais ce mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé.
Le rôle des protéines Ena/VASP, ainsi que celui de la zyxine et autres protéines de la famille de la zyxine dans les cellules des mammifères n'est pas clarifié à l'heure actuelle.
La présente invention découle de la mise en évidence par les Inventeurs du fait qu'il existe dans les cellules de l'organisme un autre mécanisme de polymérisation de l'actine que celui faisant intervenir la liaison de protéines telles que celles de la famille WASP au complexe Arp2/3.
En effet, les Inventeurs ont mis en évidence que des protéines ou fragments de protéines se liant spécifiquement aux protéines de la famille Ena/VASP, mais ne se liant pas au complexe Arp2/3, sont capables de polymériser l'actine, et permettent la formation du cytosquelette d'actine dans des extraits cellulaires lorsque ces protéines ou fragments de protéines sont adsorbés sur un support solide approprié telles que des microsphères.
Par opposition aux effets mesurés avec les billes enduites de protéines se liant au complexe Arp2/3, notamment avec des billes enduites de protéines de la famille WASP susmentionnées, les billes enduites de protéines ou fragments de protéines se liant spécifiquement aux protéines de la famille Ena/VASP selon l'invention, et placées dans des surnageants de cellules lysées de mammifères, notamment humaines, ont permis aux inventeurs de mettre en évidence que : - la polymérisation de l'actine détectée à l'aide des billes de l'invention est inhibée par les protéines ou fragments de protéines se liant spécifiquement aux protéines de la famille Ena/VASP (notamment par le fragment de la protéine ActA désigné ci-après ActA-Pro), tandis que les billes enduites de protéine WASP ne sont pas inhibées par les protéines ou fragments de protéines susmentionnés,
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- la polymérisation de l'actine détectée à l'aide des billes de l'invention n'est pas inhibée par les protéines WASP ou N-WASP, tandis que les billes enduites de protéine WASP sont inhibées par les protéines WASP ou N-WASP, - la présence du complexe Arp2/3 dans les surnageants de cellules lysées susmentionnés, n'apparaît pas essentielle pour obtenir l'effet de polymérisation de l'actine sur les billes de l'invention, tandis qu'elle est obligatoire dans le cas des billes enduites de protéine WASP, - la présence de protéines de la famille Ena/VASP dans les surnageants de cellules lysées susmentionnés, est nécessaire pour obtenir l'effet de polymérisation de l'actine sur les billes de l'invention, tandis qu'elle n'apparaît pas essentielle dans le cas des billes enduites de protéine WASP, - les billes de l'invention ne sont pas susceptibles de se déplacer sous l'effet du mécanisme de polymérisation de Tartine faisant intervenir les protéines de la famille Ena/VASP, tandis que les billes enduites de protéine WASP sont capables de se déplacer sous l'effet du mécanisme de polymérisation de l'actine faisant intervenir le complexe Arp2/3.
La présente invention a pour but de fournir de nouveaux fragments, ou polypeptides dérivés, des protéines ActA et de la famille de la zyxine, ainsi que les séquences nucléotidiques codant pour ces fragments.
L'invention a également pour but de fournir de nouveaux procédés de détection ou de criblage de molécules ayant un effet sur la formation du cytosquelette issu du mécanisme d'interaction des protéines de la famille Ena/VASP avec les protéines ActA et celles de la famille de la zyxine, notamment de molécules cytotoxiques ou de médicaments utilisables dans le cadre du traitement de pathologies liées à un développement anormal du cytosquelette.
L'invention a également pour but de fournir de nouveaux réactifs et kits pour la mise en #uvre des procédés susmentionnés.
La présente invention a pour objet l'utilisation de protéines ou peptides comprenant un ou plusieurs motifs de liaison aux protéines de la famille Ena/VASP, lesdites protéines ou peptides ne se liant pas au complexe protéique Arp2/3, pour la préparation de réactifs utilisables dans le cadre de la mise en #uvre d'un procédé de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition ou de stimulation de la formation du cytosquelette d'actine.
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L'invention a également pour objet l'utilisation de protéines ou peptides susmentionnés, dans le cadre de la mise en #uvre d'un procédé de détection ou de criblage de molécules susceptibles de pouvoir être utilisées en tant que médicaments dans le traitement de pathologies liées à un dysfonctionnement du processus de polymérisation de l'actine dans le cadre de la formation du cytosquelette d'actine.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation des fragments peptidiques ou des séquences dérivées susmentionnés, dans le cadre de la mise en #uvre d'un procédé de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition de la formation du cytosquelette d'actine, lesdites molécules étant susceptibles d'être utilisées : - en tant que médicaments dans le traitement de cancers métastatiques, - ou en tant qu'antibiotiques anti-parasitaires.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation des fragments peptidiques ou des séquences dérivées susmentionnés, dans le cadre de la mise en #uvre d'un procédé de détection d'effets secondaires de molécules, notamment de médicaments ou de molécules de l'environnement, à savoir d'un procédé de détection de molécules susceptibles d'avoir un effet cytotoxique correspondant à une inhibition ou une stimulation de la formation du cytosquelette d'actine.
Avantageusement, les protéines ou peptides susmentionnés utilisés dans le cadre de la présente invention, contiennent un ou plusieurs motifs de liaison aux protéines de la famille Ena/VASP, lesdits motifs comprenant au moins 5 jusqu'à environ 10 acides aminés dont au moins 3 résidus proline et, de préférence, un résidu phénylalanine.
Avantageusement encore, les protéines ou peptides susmentionnés comprennent au moins deux motifs de liaison aux protéines de la famille Ena/VASP.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de protéines ou peptides définis ci-dessus, comprenant, à titre de motifs de liaison aux protéines de la famille Ena/VASP, un ou plusieurs motifs de formule (I) suivante :
Phe-X1-X2-X3-Pro- (X4)n (I) dans laquelle : - n = 0 ou 1, -X1 représente un résidu proline ou leucine, - X2 représente un résidu proline, leucine, ou sérine,
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- X3 représente un résidu proline, isoleucine, ou alanine, - X4 représente un résidu proline, leucine, ou thréonine, sous réserve que lorsque n = 0, deux au moins de X1, X2, X3 représentent un résidu proline, et lorsque n = 1, deux au moins de X1, X2, X3, et X4 représentent un résidu proline.
Avantageusement les protéines ou peptides susmentionnés utilisés dans le cadre de la présente invention comprennent deux à quatre motifs de formule (I) définie cidessus.
Avantageusement encore, les protéines ou peptides susmentionnés utilisés dans le cadre de la présente invention interagissent, par le biais des motifs définis ci-dessus, avec les protéines de la famille Ena/VASP, à savoir la protéine VASP, et/ou la protéine Ena, et/ou la protéine Mena, et/ou la protéine Evl susmentionnées, dans le cadre de la polymérisation de l'actine dans les cellules eucaryotes, notamment les cellules humaines ou d'autres mammifères, ou les cellules d'insectes.
L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de protéines ou peptides choisis parmi : - les fragments de la protéine ActA de Listeria monocytogenes, lesdits fragments de la protéine ActA ne se liant pas au complexe protéique Arp2/3, et ayant la propriété de la protéine ActA de se lier aux protéines de la famille Ena/VASP et de polymériser l'actine, ou les séquences dérivées de ces fragments, notamment par substitution addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces fragments, lesdites séquences dérivées ayant la propriété de la protéine ActA de se lier aux protéines de la famille Ena/VASP et de polymériser l'actine, et/ou - les protéines de la famille de la zyxine, ou les fragments de ces dernières, ou les séquences dérivées de ces protéines ou fragments, notamment par substitution addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces protéines ou fragments, lesdits fragments ou séquences dérivées ayant la propriété des protéines de la famille de la zyxine de se lier aux protéines de la famille Ena/VASP et de polymériser l'actine, et/ou - la vinculine des mammifères, notamment la vinculine humaine, ou les fragments de ces dernières, ou les séquences dérivées de cette protéine ou fragments, notamment par substitution addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de
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ces protéines ou fragments, lesdits fragments ou séquences dérivées ayant la propriété des protéines de la famille de la vinculine de se lier aux protéines de la famille Ena/VASP et de polymériser l'actine.
Par liaison à la protéine VASP dans ce qui précède et ce qui suit, on entend principalement des liaisons du type électrostatique, ainsi que les forces de Van der Waal.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de fragments de la protéine ActA de Listeria monocytogenes, désignée SEQ ID NO 2 dans la liste de séquences ci-après, dont la partie aminoterminale se liant au complexe Arp2/3, à savoir la séquence correspondant aux 235 premiers acides aminés environ de SEQ ID NO 2, est supprimée ou modifiée par substitution ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés, de sorte que les fragments en question ne puissent pas se lier au complexe Arp2/3.
A ce titre, l'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée : - de la séquence SEQ ID NO 4, correspondant au fragment de 376 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 235 et 610 de la séquence SEQ ID NO 2, - de la séquence SEQ ID NO 6, correspondant au fragment de 350 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 235 et 584 de la séquence SEQ ID NO 2.
L'invention a également pour objet l'utilisation susmentionnée de protéines de la famille de la zyxine choisies parmi : - la protéine zyxine de mammifères, notamment la zyxine murine représentée par SEQ ID NO 8, la zyxine de poulet représentée par SEQ ID NO 10, et la zyxine humaine représentée par SEQ ID NO 12, - la protéine LPP de mammifères, notamment la LPP humaine représentée par SEQ ID NO 14, - la protéine TRIP6 de mammifères, notamment la TRIP6 humaine représentée par SEQ ID NO 16, et la TRIP6 murine représentée par SEQ ID NO 18.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de fragments tels que définis ci-dessus de protéines de la famille de la zyxine susmentionnées, et notamment des fragments choisis parmi :
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- la séquence SEQ ID NO 20, correspondant au fragment de 374 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 2 et 375 de la séquence SEQ ID NO 8, - la séquence SEQ ID NO 22, correspondant au fragment de 351 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 1 et 351 de la séquence SEQ ID NO 10, - la séquence SEQ ID NO 24, correspondant au fragment de 380 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 1 et 380 de la séquence SEQ ID NO 12, - la séquence SEQ ID NO 26, correspondant au fragment de 412 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 3 et 414 de la séquence SEQ ID NO 14, - ou les séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés, telles que définies ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet encore l'utilisation susmentionnée de la zinculine humaine désignée SEQ ID NO 28 dans la liste de séquences ci-après, ou des fragments tels que définis ci-dessus de cette dernière, notamment la séquence SEQ ID NO 30, correspondant au fragment de 227 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 840 et 1066 de la séquence SEQ ID NO 28.
L'invention a également pour objet l'utilisation susmentionnée de protéines ou peptides, ou de séquences dérivées de ces derniers, tels que définis ci-dessus, fusionnés du côté N-terminal ou C-terminal avec une ou plusieurs séquences peptidiques facilitant la détection et la purification des fragments peptidiques ou séquences dérivées susmentionnés, sans pour autant affecter la propriété susmentionnée de ces derniers de polymériser l'actine. Parmi de telles séquences peptidiques fusionnées aux fragments peptidiques, ou aux séquences dérivées de ces derniers, de l'invention, on peut citer celle de la glutathione-S-transférase (GST, décrit dans Smith D. B. and Johnson K.S., Gene 67 : 31-41 (1988)) fusionnée à la partie N-terminale des protéines ou peptides ou séquences dérivées susmentionnés, ou celles d'épitopes reconnus par des anticorps spécifiques, telle que celle de l'épitope myc9E10 (décrit dans Evan G.I. et al., Molecular and Cellular Biology 5 :
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3610-3616(1985)) fusionnée à la partie C-terminale des protéines ou peptides ou séquences dérivées susmentionnés.
L'invention concerne également les fragments peptidiques susmentionnés en tant que tels, à savoir plus particulièrement les séquences SEQ ID NO 4, SEQ ID NO 6, SEQ ID NO 20, SEQ ID NO 22, SEQ ID NO 24, SEQ ID NO 26, et SEQ ID NO 30, ainsi que les séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés, telles que définies ci-dessus.
L'invention concerne également les séquences nucléotidiques codant pour les fragments peptidiques susmentionnés, ou pour les séquences peptidiques dérivées de ces derniers, ou encore pour les protéines de fusion telles que décrites ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet les séquences nucléotidiques suivantes : - la séquence SEQ ID NO 3 codant pour SEQ ID NO 4, la séquence SEQ ID NO 5 codant pour SEQ ID NO 6, la séquence SEQ ID NO 19 codant pour SEQ ID NO 20, la séquence SEQ ID NO 21 codant pour SEQ ID NO 22, la séquence SEQ ID NO 23 codant pour SEQ ID NO 24, la séquence SEQ ID NO 25 codant pour SEQ ID NO 26, la séquence SEQ ID NO 29 codant pour SEQ ID NO 30.
- les séquences nucléotidiques dérivées par dégénérescence du code génétique des séquences nucléotidiques susmentionnées, et codant pour les protéines ou peptides susmentionnés, - les séquences nucléotidiques dérivées des séquences nucléotidiques susmentionnées, et codant pour les séquences dérivées desdits protéines ou peptides telles que définies ci-dessus.
L'invention a également pour objet les vecteurs, notamment les plasmides, contenant une séquence nucléotidique telle que définie ci-dessus.
L'invention concerne également les cellules hôtes transformées par un vecteur susmentionné, lesdites cellules exprimant les fragments peptidiques susmentionnés, ou les séquences dérivées décrites ci-dessus, sous forme recombinante. Avantageusement, les cellules hôtes susmentionnées sont choisies parmi les suivantes : Escherichia coli DH5a et Escherichia coli BL21.
L'invention a également pour objet des réactifs pour la mise en #uvre d'un procédé de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition ou de
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stimulation de la formation du cytosquelette d'actine, ledit réactif comprenant au moins une protéine ou peptide tel(le) que défini(e) ci-dessus, lié(e) ou adsorbé (e) un support susceptible de permettre la polymérisation de l'actine, lorsque ledit support lié audit peptide est placé dans un milieu contenant les éléments nécessaires à la polymérisation de l'actine, notamment lorsque ledit support est ajouté à un extrait préparé à partir de surnageants de cellules lysées de mammifères, ou dans un milieu contenant principalement les protéines de la famille Ena/VASP, la cofiline, et des protéines de coiffage, mais ne contenant pas obligatoirement le complexe Arp2/3.
L'invention a plus particulièrement pour objet les réactifs tels que définis cidessus, choisis parmi les microsphères dont le diamètre est compris entre environ 100 et environ 10 000 nm, le matériau constituant les microsphères étant lui même choisi parmi les polystyrènes ou le latex, lesdites microsphères contenant chacune environ 5 000 à environ 50 000 molécules de protéine ou peptide susmentionné ou d'une séquence dérivée selon l' invention.
Avantageusement la protéine ou le peptide susmentionné, ou leur séquence dérivée, sont adsorbés ou liés de façon covalente avec un site réactif à la surface desdites microsphères, ledit réactif étant obtenu par simple mélange desdites microsphères à la protéine ou au peptide ou à leur séquence dérivée.
L'invention a également pour objet un procédé de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition ou de stimulation de la formation du cytosquelette d' actine, ledit procédé comprenant : - une étape de mise en présence de la molécule testée avec un réactif tel que défini ci-dessus, dans un milieu contenant de l'actine et les éléments nécessaires à la polymérisation de l'actine définis ci-dessus, notamment dans un extrait de surnageant de cellules lysées, - suivie de la détection éventuelle d'une inhibition ou d'une activation du processus de polymérisation de l'actine à la surface dudit réactif, par rapport à un témoin (à savoir un milieu tel que décrit ci-dessus ne contenant pas la molécule testée, et dans lequel se trouve ledit réactif), correspondant respectivement à un effet d'inhibition ou de stimulation de la molécule testée sur la formation du cytosquelette d' actine par le mécanisme faisant intervenir la liaison de la protéine ou du peptide ou de leur séquence dérivée susmentionnés, avec une protéine de la famille Ena/VASP.
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Avantageusement, le milieu susmentionné dans lequel la molécule testée est mise en présence dudit réactif, contient un composé marqué notamment par fluorescence, permettant de détecter la polymérisation de l'actine sur ledit réactif. A titre d'illustration, le composé marqué susmentionné est un dérivé fluorescent de l' actine, telle que l'actine-rhodamine (disponible commercialement), permettant de visualiser la polymérisation de l'actine par microscopie à épifluorescence.
L'invention concerne également un procédé tel que défini ci-dessus, de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition ou de stimulation de la formation du cytosquelette d'actine, ledit procédé comprenant en plus des étapes du procédé défini ci-dessus : - une étape de mise en présence, dans un milieu contenant de l'actine et les éléments nécessaires à la polymérisation de l'actine dont le complexe Arp2/3, notamment dans un extrait de surnageant de cellules lysées, de la molécule testée avec un réactif comprenant des protéines de la famille WASP chez les cellules eucaryotes, notamment les cellules humaines ou d'autres mammifères, ou les cellules d'insectes, ou de micro-organismes telles que les levures, ou des fragments peptidiques de ces protéines de la famille WASP, lesdits fragments peptidiques ayant la propriété des protéines de la famille WASP de polymériser l'actine en induisant la motilité cellulaire, ou des séquences peptidiques dérivées des protéines de la famille WASP ou des fragments peptidiques susmentionnés, notamment par substitution d'un ou plusieurs acides aminés de ces fragments, lesdites séquences dérivées ayant la propriété susmentionnée des protéines de la famille WASP et desdits fragments de ces dernières, lesdites protéines de la famille WASP, ou fragments peptidiques ou séquences dérivées susmentionnées, étant liés ou adsorbés à un support tel que défini ci-dessus, - suivie de la détection éventuelle d'une inhibition ou d'une activation du processus de polymérisation de l'actine à la surface dudit réactif, par rapport à un témoin, correspondant respectivement à un effet d'inhibition ou de stimulation de la molécule testée sur la formation du cytosquelette d' actine par le mécanisme faisant intervenir la liaison desdites protéines de la famille WASP, ou fragments peptidiques ou séquences dérivées susmentionnées, avec le complexe Arp2/3.
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Par protéines de la famille WASP, on entend, dans ce qui précède et ce qui suit, la protéine produite par le gène WAS muté dans le cadre du syndrome de WiskottAldrich chez l'homme, ainsi que les protéines d'origine humaine ou non, présentant au moins environ 45 % d'homologie avec la protéine WASP humaine susmentionnée, et étant impliquée dans le processus de polymérisation de l'actine cellulaire, et, le cas échéant, de la motilité cellulaire.
Les protéines susmentionnées de la famille WASP possèdent également la caractéristique commune de posséder au moins trois domaines majeurs : - un domaine WHI/Scar dans la partie N-terminale ; domaine a des caractéristiques structurales similaires à un domaine d'homologie à la pleckstrine (ou domaine pH), et est supposé interagir avec l'actine polymérisée et avec les phospholipides, -un domaine riche en proline, - un domaine WH2/A qui est divisé en trois sous-domaines, à savoir le sousdomaine d'homologie à la verproline, le sous-domaine d'homologie à la cofiline, et un sous-domaine acide.
Avantageusement, les protéines susmentionnées de la famille WASP et les fragments peptidiques de ces dernières utilisés dans le cadre du procédé susmentionné de la présente invention, sont choisis parmi les protéines WASP, N-WASP, Scar et Las 17, ou leurs fragments, ou les séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés telles que définies ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet le procédé susmentionné dans lequel les fragments peptidiques des protéines de la famille WASP sont choisis parmi les fragments : - de la protéine WASP humaine, ou d'autres mammifères, notamment la protéine WASP bovine ou murine, - de la protéine N-WASP humaine, ou d'autres mammifères, notamment la protéine N-WASP bovine, ou de rat, - des protéines de la sous-famille Scar, telle que la protéine Scarl/WAVE de Dictyostellium discoideum, ou de Caenorhabditis elegans, ou de Drosophila melanogaster, de souris, ou humaine,
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- des protéines de la sous-famille Las 17 des micro-organismes, notamment des levures, telle que la protéine Lasl7/Beel de Saccharomyces cerevisiae, ou la protéine homologue WASP (Wsplp) de Schizosaccharomyces pombe.
Avantageusement, les fragments peptidiques susmentionnés sont choisis parmi ceux comprenant : - le domaine d'homologie avec la verproline contenu dans les protéines de la famille WASP, ou dans une protéine dérivée de ces dernières, ou au moins une des deux séquences homologues à la verproline lorsque lesdites protéines de la famille WASP contiennent deux de ces séquences, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné, notamment par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés, et conservant la propriété de ce domaine de se lier à l'actine, - et le domaine d'homologie avec la cofiline contenu dans les protéines de la famille WASP ou dans une protéine dérivée de ces dernières, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné, notamment par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés, et conservant la propriété de ce domaine d'intervenir dans le cadre de la polymérisation de l'actine.
Le cas échéant, les fragments peptidiques susmentionnés utilisés dans le cadre de la présente invention, contiennent également le segment acide C-terminal desdites protéines WASP ou dérivées.
Avantageusement les fragments peptidiques susmentionnés ne contiennent pas le domaine d'homologie avec la plekstrine, et/ou le domaine de liaison à Cdc42, et/ou la région riche en proline, définis ci-dessus desdites protéines de la famille WASP.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée dans le procédé défini ci-dessus, de fragments peptidiques des protéines de la famille WASP d'origine humaine.
Avantageusement, les fragments peptidiques des protéines de la famille WASP d'origine humaine sont choisis parmi les fragments de la protéine WASP humaine comprenant : . le domaine d'homologie avec la verproline délimité par les acides aminés situés aux positions 430 et 446 de la séquence peptidique de la protéine WASP humaine représentée par SEQ ID NO 31, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus,
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. et le domaine d'homologie avec la cofiline délimité par les acides aminés situés aux positions 469 et 487 de la séquence peptidique de la protéine WASP humaine représentée par SEQ ID NO 31, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus.
De préférence, les fragments de la protéine WASP humaine susmentionnés sont choisis parmi les suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 404 à 430 de SEQ ID NO 31, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 487 à 502 de SEQ ID NO 31, * le fragment de 99 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 404 et 502 de SEQ ID NO 31, * le fragment de 84 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 404 et 487 de SEQ ID NO 31, * le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 430 et 502 de SEQ ID NO 31, * le fragment de 58 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 430 et 487 de SEQ ID NO 31, * ou les séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés, notamment par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces fragments, lesdites séquences dérivées ayant la propriété définies ci-dessus des protéines de la famille WASP et desdits fragments de ces dernières.
Avantageusement, les fragments peptidiques des protéines de la famille WASP d'origine humaine utilisés dans le procédé défini ci-dessus, sont choisis parmi les fragments de la protéine N-WASP humaine comprenant : . la séquence homologue à la verproline délimitée par les acides aminés situés aux positions 405 et 421 de la séquence peptidique de la protéine NWASP humaine représentée par SEQ ID NO 32, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, . et/ou la séquence homologue à la verproline délimitée par les acides aminés situés aux positions 433 et 449 de la séquence peptidique de la protéine N-WASP humaine représentée par SEQ ID NO 32, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus,
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. et le domaine d'homologie avec la cofiline contenu dans la protéine N-WASP susmentionnée, à savoir le domaine délimité par les acides aminés situés aux positions 470 et 488 de la séquence peptidique de la protéine N-WASP humaine représentée par SEQ ID NO 32, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus.
De préférence, les fragments de la protéine N-WASP humaine susmentionnés sont choisis parmi les suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 392 à 433 de SEQ ID NO 32, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 488 à 505 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 114 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 392 et 505 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 97 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 392 et 488 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 101 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 405 et 505 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 84 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 405 et 488 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 433 et 505 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 56 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 433 et 488 de SEQ ID NO 32, * ou les séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés, notamment par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces fragments, lesdites séquences dérivées ayant la propriété définies ci-dessus des protéines de la famille WASP et desdits fragments de ces dernières.
Avantageusement, les fragments peptidiques des protéines de la famille WASP d'origine humaine utilisés dans le procédé défini ci-dessus, sont choisis parmi les fragments de la protéine Scarl humaine comprenant : . le domaine d'homologie avec la verproline délimité par les acides aminés situés aux positions 497 et 513 de la séquence peptidique de la protéine Scarl
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humaine représentée par SEQ ID NO 33, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, . et le domaine d'homologie avec la cofiline délimité par les acides aminés situés aux positions 531 et 546 de la séquence peptidique de la protéine Scarl humaine représentée par SEQ ID NO 33, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus.
De préférence, les fragments de la protéine Scarl humaine susmentionnés sont choisis parmi les suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 443 à 497 de SEQ ID NO 33, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 546 à 559 de SEQ ID NO 33, * le fragment de 117 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 443 et 559 de SEQ ID NO 33, * le fragment de 104 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 443 et 546 de SEQ ID NO 33, * le fragment de 63 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 497 et 559 de SEQ ID NO 33, * le fragment de 50 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 497 et 546 de SEQ ID NO 33, * ou les séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés, notamment par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces fragments, lesdites séquences dérivées ayant la propriété définies ci-dessus des protéines de la famille WASP et desdits fragments de ces dernières.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de fragments peptidiques des protéines de la famille WASP d'origine non humaine.
Avantageusement, les fragments peptidiques des protéines de la famille WASP d'origine non humaine utilisés dans le procédé défini ci-dessus, sont choisis parmi les fragments des protéines de la famille WASP de mammifères non humains, tels que : - les fragment de la protéine WASP murine, eux-mêmes choisis parmi : * ceux comprenant : . le domaine d'homologie avec la verproline délimité par les acides aminés situés aux positions 448 et 465 de la séquence peptidique de la protéine WASP
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murine représentée par SEQ ID NO 34, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, . et le domaine d'homologie avec la cofiline délimité par les acides aminés situés aux positions 487 et 505 de la séquence peptidique de la protéine WASP murine représentée par SEQ ID NO 34, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 420 à 448 de SEQ ID NO 34, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 505 à 520 de SEQ ID NO 34, * le fragment de 101 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 420 et 520 de SEQ ID NO 34, * le fragment de 86 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 420 et 505 de SEQ ID NO 34, * le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 448 et 520 de SEQ ID NO 34, * le fragment de 58 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 448 et 505 de SEQ ID NO 34, - les fragments de laprotéine N-WASP de rat, eux-mêmes choisis parmi : * ceux comprenant : . la séquence homologue à la verproline délimitée par les acides aminés situés aux positions 401 et 417 de la séquence peptidique de la protéine N-WASP de rat représentée par SEQ ID NO 35, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, . et/ou la séquence homologue à la verproline délimitée par les acides aminés situés aux positions 429 et 444 de la séquence peptidique de la protéine N-WASP de rat représentée par SEQ ID NO 35, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, . et le domaine d'homologie avec la cofiline contenu dans la protéine N-WASP susmentionnée, à savoir le domaine délimité par les acides aminés situés aux positions 466 et 484 de la séquence peptidique de la protéine N-WASP de rat représentée par SEQ ID NO 35, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus,
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* les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 401 à 429 de SEQ ID NO 35, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 484 à 501 de SEQ ID NO 35, * le fragment de 101 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 401 et 501 de SEQ ID NO 35, * le fragment de 84 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 401 et 484 de SEQ ID NO 35, * le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 429 et 501 de SEQ ID NO 35, * le fragment de 56 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 429 et 484 de SEQ ID NO 35, - les fragment de la protéine N-WASP bovine, eux-mêmes choisis parmi : * ceux comprenant : . le domaine d'homologie avec la verproline délimité par les acides aminés situés aux positions 405 et 421 de la séquence peptidique de la protéine N-WASP bovine représentée par SEQ ID NO 36, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, . et/ou le domaine d'homologie avec la verproline délimité par les acides aminés situés aux positions 433 et 488 de la séquence peptidique de la protéine N-WASP bovine représentée par SEQ ID NO 36, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, . et le domaine d'homologie avec la cofiline délimité par les acides aminés situés aux positions 470 et 488 de la séquence peptidique de la protéine N-WASP bovine représentée par SEQ ID NO 36, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 405 à 433 de SEQ ID NO 36, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 488 à 505 de SEQ ID NO 36, * le fragment de 101 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 405 et 505 de SEQ ID NO 36, * le fragment de 84 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 405 et 488 de SEQ ID NO 36,
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* le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 433 et 488 de SEQ ID NO 36, * le fragment de 56 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 433 et 488 de SEQ ID NO 36,
Avantageusement, les fragments peptidiques des protéines de la famille WASP d'origine non humaine utilisés dans le procédé défini ci-dessus, sont choisis parmi les fragments des protéines de la famille WASP de micro-organismes, tels que : - les fragment de la protéine Las 17 de Saccharomyces cerevisiae, eux-mêmes choisis parmi : * ceux comprenant : . le domaine d'homologie avec la verproline délimité par les acides aminés situés aux positions 447 et 466 de la séquence peptidique de la protéine Las 17 représentée par SEQ ID NO 37, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, . et le domaine d'homologie avec la cofiline délimité par les acides aminés situés aux positions 607 et 624 de la séquence peptidique de la protéine Las 17 représentée par SEQ ID NO 37, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 422 à 447 de SEQ ID NO 37, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 624 à 633 de SEQ ID NO 37, * le fragment de 212 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 422 et 633 de SEQ ID NO 37, * le fragment de 203 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 422 et 624 de SEQ ID NO 37, * le fragment de 187 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 447 et 633 de SEQ ID NO 37, * le fragment de 178 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 447 et 624 de SEQ ID NO 37, - les fragment de la protéine homologue WASP (Wsplp) de Schizosaccharomyces pombe, eux-mêmes choisis parmi : * ceux comprenant :
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. le domaine d'homologie avec la verproline délimité par les acides aminés situés aux positions 501 et 517 de la séquence peptidique de la protéine homologue WASP (Wsplp) de Schizosaccharomyces pombe représentée par SEQ ID NO 38, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, .
. et le domaine d'homologie avec la cofiline délimité par les acides aminés situés aux positions 548 et 565 de la séquence peptidique de la protéine homologue WASP (Wsplp) de Schizosaccharomyces pombe représentée par SEQ ID NO 38, ou une séquence peptidique dérivée du domaine susmentionné telle que définie ci-dessus, * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 477 à 501 de SEQ ID NO 38, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 565 à 574 de SEQ ID NO 38, * le fragment de 98 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 477 et 574 de SEQ ID NO 38, * le fragment de 89 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 477 et 565 de SEQ ID NO 38, * le fragment de 74 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 501 et 574 de SEQ ID NO 38, - le fragment de 65 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 501 et 565 de SEQ ID NO 38.
Avantageusement, les fragments peptidiques des protéines de la famille WASP d'origine humaine ou non utilisés dans le procédé défini ci-dessus, sont choisis parmi les séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés, notamment par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces fragments, lesdites séquences dérivées ayant la propriété définies ci-dessus des protéines de la famille WASP et desdits fragments de ces dernières.
L'invention a également pour objet l'application du procédé tel que défini cidessus, à la détection ou au criblage de molécules : - susceptibles de pouvoir être utilisées en tant que médicaments dans le traitement de pathologies liées à un dysfonctionnement du processus de polymérisation de l'actine dans le cadre de la formation du cytosquelette d' actine, notamment en tant
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que médicaments dans le traitement de cancers métastatiques, ou en tant qu'antibiotiques anti-parasitaires, - ou susceptibles d'avoir un effet cytotoxique correspondant à une inhibition ou une stimulation de la formation du cytosquelette d'actine.
L'invention a également pour objet une trousse ou kit pour la mise en #uvre d'un procédé susmentionné, comprenant - un réactiftel que défini ci-dessus,, - le cas échéant un réactif comprenant des protéines de la famille WASP chez les cellules eucaryotes, ou des séquences peptidiques dérivées des protéines de la famille WASP ou des fragments peptidiques définis ci-dessus de ces protéines ou séquences dérivées, liés ou adsorbés à un support tel que défini ci-dessus, - le cas échéant un composé marqué permettant de visualiser la polymérisation de l' actine, notamment de l'actine marquée par fluorescence, - le cas échéant un milieu approprié contenant les éléments nécessaires à la polymérisation de l'actine, notamment un extrait de cellules lysées.
L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit de la préparation de microsphères enduites d'un fragment peptidique de la protéine ActA, et de la détection de la polymérisation de l'actine à la surface de ces microsphères dans un extrait de surnageant cellulaire.
I) Préparation des billes GST-ActA-Pro
La séquence codant pour le domaine amino-terminale (1-234) de l'ADNc codant pour la protéine ActA de la bactérie Listeria monocytogenes a été supprimée, ainsi que la partie codant pour les 20 derniers acides aminés du domaine carboxy-terminal (ancrage transmembranaire de la protéine). La séquence d'ADN restante, codant pour la partie centrale (riche en proline) et la partie carboxy-terminale d'ActA, a été introduite dans le vecteur pGEX2T (Pharmacia), en aval de la séquence codant pour la glutathione-S-transferase (GST), générant le plasmide pGEX2T-ActA-Pro. Le domaine GST a été choisi car il facilite la purification de laprotéine. Cette protéine recombinante est composée de domaines GST (237 résidus) et des parties centrale riche en proline et carboxy-terminale d'ActA (350 résidus correspondant à SEQ ID NO 6).
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II) Purification et caractérisation de la protéine GST-ActA-Pro.
Des bactéries E. coli (souche BL21) on été transformées avec le plasmide pGEX2T-ActA-Pro. Les bactéries ont été cultivées dans du milieu LB standard contenant l'antibiotique ampicilline pour maintenir sous pression de sélection les bactéries comportant le plasmide. Les bactéries ont été cultivées en suspension à 37 C jusqu'à ce que la culture atteigne une densité optique de 0. 6 à 600 nm. Ensuite, l'isopropylthio-B-D-galactoside (IPTG) a été ajouté au milieu à une concentration finale de 1 mM pour induire la production de la protéine. Après 1 heure, les bactéries ont été collectées par centrifugation et les culots ont été stockés à -80 C. Les culots ont été décongelés et ajoutés à du tampon d'extraction (solution saline tamponnée au phosphate pH 8,300 mM NaCl, 2 mM EDTA (acide ethylènediamine tetra acide), 1 mM DTT, 0,5% Triton X-100, contenant 1 ug/ml de chacun des inhibiteurs de protéase suivants, leupeptine, benzamidine, pepstatine, à un rapport de 1 gr de culot par 10 volumes de tampon d'extraction. La suspension a été soniquée jusqu'à ce que elle ne soit plus visqueuse. L'extrait a été centrifugé à 20. 000 x g pendant 10 minutes à 4 C et le surnageant contenant la protéine GST-ActA-Pro a été conservé. La protéine ActA-Pro a été purifiée à partir de l'extrait bactérien par chromatographie d'affinité sur résine couplée à la Glutathione (Pharmacia) et éluée avec 10 mM glutathione réduit selon les recommandations des fabricants. La purification a été confirmée par analyse de la GSTActa-Pro par électrophorèse sur gel d'acrylamide.
La protéine GST-ActA-Pro a été adsorbée sur des billes latex de 500 nm (Polyscience Inc, 400 Valley Road, Warrington Pa, USA) suivant les instructions des fabricants. Ces billes, ajoutées aux extraits préparés à partir de cellules, sont capables de nucléer l'actine,
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LISTE DE SEQUENCES <110> CNRS
INSTITUT 'CURIE <120> SEQUENCES PEPTIDIQUES COMPRENANT UN OU PLUSIEURS MOTIFS
DE LIAISON AUX PROTEINES DE LA FAMILLE Ena/VASP, ET
LEURS UTILISATIONS <130> IFB 99 BM CNR ACTA <140> <141> <160> 30 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 1830 <212> ADN <213> Listeria monocytogenes <220> <221> CDS <222> (1)..(1830) <400> 1 gcg aca gat agc gaa gat tct agt cta aac aca gat gaa tgg gaa gaa 48 Ala Thr Asp Ser Glu Asp Ser Ser Leu Asn Thr Asp Glu Trp Glu Glu
1 5 10 15 gaa aaa aca gaa gag caa cca agc gag gta aat acg gga cca aga tac 96 Glu Lys Thr Glu Glu Gin Pro Ser Glu Val Asn Thr Gly Pro Arg Tyr
20 25 30 gaa act gca cgt gaa gta agt tca cgt gat att aaa gaa cta gaa aaa 144 Glu Thr Ala Arg Glu Val Ser Ser Arg Asp Ile Lys Glu Leu Glu Lys
35 40 45 tcg aat aaa gtg aga aat acg aac aaa gca gac cta ata gca atg ttg 192 Ser Asn Lys Val Arg Asn Thr Asn Lys Ala Asp Leu Ile Ala Met Leu
50 55 60 aaa gaa aaa gca gaa aaa ggt cca aat atc aat aat aac aac agt gaa 240 Lys Glu Lys Ala Glu Lys Gly Pro Asn Ile Asn Asn Asn Asn Ser Glu
65 70 75 80 caa act gag aat gcg gct ata aat gaa gag gct tca gga gcc gac cga 288 Gin Thr GluAsn Ala Ala Ile Asn Glu Glu Ala Ser Gly Ala Asp Arg
85 90 95 cca gct ata caa gtg gag cgt cgt cat cca gga ttg cca tcg gat agc 336 Pro Ala Ile Gin Val Glu Arg Arg His Pro Gly Leu Pro Ser Asp Ser
100 105 110 gca gcg gaa att aaa aaa aga agg aaa gcc ata gca tca tcg gat agt 384 Ala Ala Glu Ile Lys Lys Arg Arg Lys Ala Ile Ala Ser Ser Asp Ser
115 120 125
<Desc/Clms Page number 25>
gag ctt gaa agc ctt act tat ccg gat aaa cca aca aaa gta aat aag 432 Glu Leu Glu Ser Leu Thr Tyr Pro Asp Lys Pro Thr Lys Val Asn Lys
130 135 140 aaa aaa gtg gcg aaa gag tca gtt gcg gat gct tct gaa agt gac tta 480 Lys Lys Val Ala Lys Glu Ser Val Ala Asp Ala Ser Glu Ser Asp Leu 145 150 155 160 gat tct agc atg cag tca gca gat gag tct tca cca caa cet tta aaa 528 Asp Ser Ser Met Gin Ser Ala Asp Glu Ser Ser Pro Gin Pro Leu Lys
165 170 175 gca aac caa caa cca ttt ttc cet aaa gta ttt aaa aaa ata aaa gat 576 Ala Asn Gin Gin Pro Phe Phe Pro Lys Val Phe Lys Lys Ile Lys Asp
180 185 190 gcg ggg aaa tgg gta cgt gat aaa atc gac gaa aat cet gaa gta aag 624 Ala Gly Lys Trp Val Arg Asp Lys Ile Asp Glu Asn Pro Glu Val Lys
195 200 205 aaa gcg att gtt gat aaa agt gca ggg tta att gac caa tta tta ace 672 Lys Ala Ile Val Asp Lys Ser Ala Gly Leu Ile Asp Gin Leu Leu Thr
210 215 220 aaa aag aaa agt gaa gag gta aat gct tcg gac ttc ccg cca cca cet 720 Lys Lys Lys Ser Glu Glu Val Asn Ala Ser Asp Phe Pro Pro Pro Pro 225 230 235 240 acg gat gaa gag tta aga ctt gct ttg cca gag aca cca atg ctt ctt 768 Thr Asp Glu Glu Leu Arg Leu Ala Leu Pro Glu Thr Pro Met Leu Leu
245 250 255 ggt ttt aat gct cet gct aca tca gaa ccg agc tca ttc gaa ttt cca 816 Gly Phe Asn Ala Pro Ala Thr Ser Glu Pro Ser Ser Phe Glu Phe Pro
260 265 270 cca cca cet acg gat gaa gag tta aga ctt gct ttg cca gag acg cca 864 Pro Pro Pro Thr Asp Glu Glu Leu Arg Leu Ala Leu Pro Glu Thr Pro
275 280 285 atg ctt ctt ggt ttt aat gct cet gct aca tcg gaa ccg agc tcg ttc 912 Met Leu Leu Gly Phe Asn Ala Pro Ala Thr Ser Glu Pro Ser Ser Phe
290 295 300 gaa ttt cca ccg cet cca aca gaa gat gaa cta gaa atc atc cgg gaa 960 Glu Phe Pro Pro Pro Pro Thr Glu Asp Glu Leu Glu Ile Ile Arg Glu 305 310 315 320 aca gca tcc tcg cta gat tct agt ttt aca aga ggg gat tta gct agt 1008 Thr Ala Ser Ser Leu Asp Ser Ser Phe Thr Arg Gly Asp Leu Ala Ser
325 330 335 ttg aga aat gct att aat cgc cat agt caa aat ttc tct gat ttc cca 1056 Leu Arg Asn Ala Ile Asn Arg His Ser Gin Asn Phe Ser Asp Phe Pro
340 345 350 cca atc cca aca gaa gaa gag ttg aac ggg aga ggc ggt aga cca aca 1104 Pro Ile Pro Thr Glu Glu Glu Leu Asn Gly Arg Gly Gly Arg Pro Thr
355 360 365
<Desc/Clms Page number 26>
tct gaa gaa ttt agt tcg ctg aat agt ggt gat ttt aca gat gac gaa 1152 Ser Glu Glu Phe Ser Ser Leu Asn Ser Gly Asp Phe Thr Asp Asp Glu
370 375 380 aac agc gag aca aca gaa gaa gaa att gat cgc cta gct gat tta aga 1200 Asn Ser Glu Thr Thr Glu Glu Glu Ile Asp Arg Leu Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 gat aga gga aca gga aaa cac tca aga aat gcg ggt ttt tta cca tta 1248 Asp Arg Gly Thr Gly Lys His Ser Arg Asn Ala Gly Phe Leu Pro Leu
405 410 415 aat ccg ttt gct agc agc ccg gtt cet tcg tta agt cca aag gta tcg 1296 Asn Pro Phe Ala Ser Ser Pro Val Pro Ser Leu Ser Pro Lys Val Ser
420 425 430 aaa ata agc gca ccg gct ctg ata agt gac ata act aaa aaa acg cca 1344 Lys Ile Ser Ala Pro Ala Leu Ile Ser Asp Ile Thr Lys Lys Thr Pro
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450 455 460 acg aaa aca gtg act aaa aaa cca acc cet gta aag acc gca cca aag 1440 Thr Lys Thr Val Thr Lys Lys Pro Thr Pro Val Lys Thr Ala Pro Lys 465 470 475 480 cta gca gaa ctt cet gcc aca aaa cca caa gaa acc gta ctt agg gaa 1488 Leu Ala Glu Leu Pro Ala Thr Lys Pro Gin Glu Thr Val Leu Arg Glu
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500 505 510 att aat atg ccg agc cta cca gta atc caa aaa gaa gct aca gag agc 1584 Ile Asn Met Pro Ser Leu Pro Val Ile Gin Lys Glu Ala Thr Glu Ser
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565 570 575 gaa gaa cca ggg aac cat acg acg tta att ctt gca atg tta gct att 1776 Glu Glu Pro Gly Asn His Thr Thr Leu Ile Leu Ala Met Leu Ala Ile
580 585 590 ggc gtg ttc tct tta ggg gcg ttt atc aaa att att caa tta aga aaa 1824 Gly Val Phe Ser Leu Gly Ala Phe Ile Lys Ile Ile Gin Leu Arg Lys
595 600 605
<Desc/Clms Page number 27>
aat aat Asn Asn
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195 200 205 Lys Ala Ile Val Asp Lys Ser Ala Gly Leu Ile Asp Gin Leu Leu Thr
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260 265 270
<Desc/Clms Page number 28>
Pro Pro Pro Thr Asp Glu Glu Leu Arg Leu Ala Leu Pro Glu Thr Pro
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580 585 590
<Desc/Clms Page number 29>
Gly Val Phe Ser Leu Gly Ala Phe Ile Lys Ile Ile Gin Leu Arg Lys
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20 25 30 agc tca ttc gaa ttt cca cca cca cct acg gat gaa gag tta aga ctt 144 Ser Ser Phe Glu Phe Pro Pro Pro Pro Thr Asp Glu Glu Leu Arg Leu
35 40 45 gct ttg cca gag acg cca atg ctt ctt ggt ttt aat gct cct gct aca 192 Ala Leu Pro Glu Thr Pro Met Leu Leu Gly Phe Asn Ala Pro Ala Thr
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130 135 140 gat ttt aca gat gac gaa aac agc gag aca aca gaa gaa gaa att gat 480 Asp Phe Thr Asp Asp Glu Asn Ser Glu Thr Thr Glu Glu Glu Ile Asp 145 150 155 160
<Desc/Clms Page number 30>
cgc cta gct gat tta aga gat aga gga aca gga aaa cac tca aga aat 528 Arg Leu Ala Asp Leu Arg Asp Arg Gly Thr Gly Lys His Ser Arg Asn
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195 200 205 ata act aaa aaa acg cca ttt aag aat cca tca cag cca tta aat gtg 672 Ile Thr Lys Lys Thr Pro Phe Lys Asn Pro Ser Gin Pro Leu Asn Val
210 215 220 ttt aat aaa aaa act aca acg aaa aca gtg act aaa aaa cca ace cet 720 Phe Asn Lys Lys Thr Thr Thr Lys Thr Val Thr Lys Lys Pro Thr Pro 225 230 235 240 gta aag acc gca cca aag cta gca gaa ctt cet gcc aca aaa cca caa 768 Val Lys Thr Ala Pro Lys Leu Ala Glu Leu Pro Ala Thr Lys Pro Gin
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260 265 270 gaa aca aac aag cag tca att aat atg ccg agc cta cca gta atc caa 864 Glu Thr Asn Lys Gin Ser Ile Asn Met Pro Ser Leu Pro Val Ile Gin
275 280 285 aaa gaa gct aca gag agc gat aaa gag gaa atg aaa cca caa acc gag 912 Lys Glu Ala Thr Glu Ser Asp Lys Glu Glu Met Lys Pro Gin Thr Glu
290 295 300 gaa aaa atg gta gag gaa agc gaa tca gct aat aac gca aac gga aaa 960 Glu Lys Met Val Glu Glu Ser Glu Ser Ala Asn Asn Ala Asn Gly Lys 305 310 315 320 aat cgt tct gct ggc att gaa gaa gga aaa cta att gct aaa agt gca 1008 Asn Arg Ser Ala Gly Ile Glu Glu Gly Lys Leu Ile Ala Lys Ser Ala
325 330 335 gaa gac gaa aaa gcg aag gaa gaa cca ggg aac cat acg acg tta att 1056 Glu Asp Glu Lys Ala Lys Glu Glu Pro Gly Asn His Thr Thr Leu Ile
340 345 350 ctt gca atg tta gct att ggc gtg ttc tct tta ggg gcg ttt atc aaa 1104 Leu Ala Met Leu Ala Ile Gly Val Phe Ser Leu Gly Ala Phe Ile Lys
355 360 365 att att caa tta aga aaa aat aat 1128 Ile Ile Gin Leu Arg Lys Asn Asn
370 375 <210> 4 <211> 376 <212> PRT
<Desc/Clms Page number 31>
<213> Séquence artificielle <223> Description de la séquence artificielle : de la protéine ActA de Listeria monocytogenes <400> 4 Asp Phe Pro Pro Pro Pro Thr Asp Glu Glu Leu Arg Leu Ala Leu Pro 1 5 10 15 Glu Thr Pro Met Leu Leu Gly Phe Asn Ala Pro Ala Thr Ser Glu Pro
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<Desc/Clms Page number 32>
Glu Lys Met Val Glu Glu Ser Glu Ser Ala Asn Asn Ala Asn Gly Lys 305 310 315 320 Asn Arg Ser Ala Gly Ile Glu Glu Gly Lys Leu Ile Ala Lys Ser Ala
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100 105 110
<Desc/Clms Page number 33>
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210 215 220 ttt aat aaa aaa act aca acg aaa aca gtg act aaa aaa cca acc cet 720 Phe Asn Lys Lys Thr Thr Thr Lys Thr Val Thr Lys Lys Pro Thr Pro 225 230 235 240 gta aag acc gca cca aag cta gca gaa ctt cet gcc aca aaa cca caa 768 Val Lys Thr Ala Pro Lys Leu Ala Glu Leu Pro Ala Thr Lys Pro Gln
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<Desc/Clms Page number 34>
<210> 6 <211> 350 <212> PRT <213> Séquence artificielle <223> Description de la séquence artificielle : de la protéine ActA de Listeria monocytogenes <400> 6 Asp Phe Pro Pro Pro Pro Thr Asp Glu Glu Leu Arg Leu Ala Leu Pro 1 5 10 15 Glu Thr Pro Met Leu Leu Gly Phe Asn Ala Pro Ala Thr Ser Glu Pro
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85 90 95 Arg Gly Asp Leu Ala Ser Leu Arg Asn Ala Ile Asn Arg His Ser Gin
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275 280 285
<Desc/Clms Page number 35>
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130 135 140
<Desc/Clms Page number 36>
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370 375 380
<Desc/Clms Page number 37>
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20 25 30
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340 345 350
<Desc/Clms Page number 39>
Gin Leu Thr Gin Gin Leu Met Gin Asp Met Glu His Pro Gin Arg Gln
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20 25 30
<Desc/Clms Page number 40>
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<Desc/Clms Page number 41>
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500 505 510
<Desc/Clms Page number 42>
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<Desc/Clms Page number 43>
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<Desc/Clms Page number 46>
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515 520 525 aac ttc cac atg aag tgt tac aag tgt gag gac tgc ggg aag ccc ctg 1632 Asn Phe His Met Lys Cys Tyr Lys Cys Glu Asp Cys Gly Lys Pro Leu
530 535 540 tcg att gag gca gat gac aat ggc tgc ttc ccc ctg gac ggt cac gtg 1680 Ser Ile Glu Ala Asp Asp Asn Gly Cys Phe Pro Leu Asp Gly His Val 545 550 555 560 ctc tgt cgg aag tgc cac act gct aga gcc cag acc 1716 Leu Cys Arg Lys Cys His Thr Ala Arg Ala Gin Thr
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20 25 30 Lys Pro Lys Val Asn Pro Phe Arg Pro Gly Asp Ser Glu Pro Pro Pro
35 40 45 Ala Pro Gly Ala Gin Arg Ala Gin Met Gly Arg Val Gly Glu Ile Pro
50 55 60 Pro Pro Pro Pro Glu Asp Phe Pro Leu Pro Pro Pro Pro Leu Ala Gly
65 70 75 80 Asp Gly Asp Asp Ala Glu Gly Ala Leu Gly Gly Ala Phe Pro Pro Pro
85 90 95 Pro Pro Pro Ile Glu Glu Ser Phe Pro Pro Ala Pro Leu Glu Glu Glu
100 105 110
<Desc/Clms Page number 47>
Ile Phe Pro Ser Pro Pro Pro Pro Pro Glu Glu Glu Gly Gly Pro Glu
115 120 125 Ala Pro Ile Pro Pro Pro Pro Gin Pro Arg Glu Lys Val Ser Ser Ile
130 135 140 Asp Leu Glu Ile Asp Ser Leu Ser Ser Leu Leu Asp Asp Met Thr Lys 145 150 155 160 Asn Asp Pro Phe Lys Ala Arg Val Ser Ser Gly Tyr Val Pro Pro Pro
165 170 175 Val Ala Thr Pro Phe Ser Ser Lys Ser Ser Thr Lys Pro Ala Ala Gly
180 185 190 Gly Thr Ala Pro Leu Pro Pro Trp Lys Ser Pro Ser Ser Ser Gin Pro
195 200 205 Leu Pro Gin Val Pro Ala Pro Ala Gin Ser Gin Thr Gin Phe His Val
210 215 220 Gin Pro Gin Pro Gin Pro Lys Pro Gin Val Gln Leu His Val Gin Ser 225 230 235 240 Gin Thr Gin Pro Val Ser Leu Ala Asn Thr Gin Pro Arg Gly Pro Pro
245 250 255 Ala Ser Ser Pro Ala Pro Ala Pro Lys Phe Ser Pro Val Thr Pro Lys
260 265 270 Phe Thr Pro Val Ala Ser Lys Phe Ser Pro Gly Ala Pro Gly Gly Ser
275 280 285 Gly Ser Gin Pro Asn Gin Lys Leu Gly His Pro Glu Ala Leu Ser Ala
290 295 300 Gly Thr Gly Ser Pro Gin Pro Pro Ser Phe Thr Tyr Ala Gin Gin Arg 305 310 315 320 Glu Lys Pro Arg Val Gin Glu Lys Gin His Pro Val Pro Pro Pro Ala
325 330 335 Gin Asn Gin Asn Gin Val Arg Ser Pro Gly Ala Pro Gly Pro Leu Thr
340 345 350 Leu Lys Glu Val Glu Glu Leu Glu Gin Leu Thr Gin Gin Leu Met Gin
355 360 365 Asp Met Glu His Pro Gin Arg Gin Asn Val Ala Val Asn Glu Leu Cys
370 375 380 Gly Arg Cys His Gin Pro Leu Ala Arg Ala Gin Pro Ala Val Arg Ala 385 390 395 400 Leu Gly Gin Leu Phe His Ile Ala Cys Phe Thr Cys His Gin Cys Ala
405 410 415 Gin Gin Leu Gin Gly Gln Gin Phe Tyr Ser Leu Glu Gly Ala Pro Tyr
420 425 430
<Desc/Clms Page number 48>
Cys Glu Gly Cys Tyr Thr Asp Thr Leu Glu Lys Cys Asn Thr Cys Gly
435 440 445 Glu Pro Ile Thr Asp Arg Met Leu Arg Ala Thr Gly Lys Ala Tyr His
450 455 460 Pro His Cys Phe Thr Cys Val Val Cys Ala Arg Pro Leu Glu Gly Thr 465 470 475 480 Ser Phe Ile Val Asp Gin Ala Asn Arg Pro His Cys Val Pro Asp Tyr
485 490 495 His Lys Gin Tyr Ala Pro Arg Cys Ser Val Cys Ser Glu Pro Ile Met
500 505 510 Pro Glu Pro Gly Arg Asp Glu Thr Val Arg Val Val Ala Leu Asp Lys
515 520 525 Asn Phe His Met Lys Cys Tyr Lys Cys Glu Asp Cys Gly Lys Pro Leu
530 535 540 Ser Ile Glu Ala Asp Asp Asn Gly Cys Phe Pro Leu Asp Gly His Val 545 550 555 560 Leu Cys Arg Lys Cys His Thr Ala Arg Ala Gin Thr
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20 25 30 agc att tca gtg tct aca caa cag cca ccc aaa aag ttt gcc ccg gta 144 Ser Ile Ser Val Ser Thr Gin Gin Pro Pro Lys Lys Phe Ala Pro Val
35 40 45 gtt gct cca aaa cet aag tac aac cca tac aaa caa cet gga ggt gag 192 Val Ala Pro Lys Pro Lys Tyr Asn Pro Tyr Lys Gin Pro Gly Gly Glu
50 55 60 ggt gat ttt ctt cca ccc cca cet cca cet cta gat gat tcc agt gcc 240 Gly Asp Phe Leu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Leu Asp Asp Ser Ser Ala
65 70 75 80
<Desc/Clms Page number 49>
'ctt cca tct atc tct gga aac ttt cet cet cca cca cet ctt gat gaa 288 Leu Pro Ser Ile Ser Gly Asn Phe Pro Pro Pro Pro Pro Leu Asp Glu
85 90 95 gag gct ttc aaa gta cag ggg aat ccc gga ggc aag aca ctt gag gag 336 Glu Ala Phe Lys Val Gin Gly Asn Pro Gly Gly Lys Thr Leu Glu Glu
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<Desc/Clms Page number 50>
ggt cac cca aat acc tgg aaa cgg gaa cca ggg tac act cet cet gga 1008 Gly His Pro Asn Thr Trp Lys Arg Glu Pro Gly Tyr Thr Pro Pro Gly
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500 505 510 cca ttc act gtg gat gct ggc ggg ctc att cac tgc att gag gac ttc 1584 Pro Phe Thr Val Asp Ala Gly Gly Leu Ile His Cys Ile Glu Asp Phe
515 520 525 cac aag aaa ttt gcc ccg cgg tgt tct gtg tgc aag gag cet att atg 1632 His Lys Lys Phe Ala Pro Arg Cys Ser Val Cys Lys Glu Pro Ile Met
530 535 540 cca gcc ccg ggc cag gag gag act gtc cgt att gtg gct ttg gat cga 1680 Pro Ala Pro Gly Gin Glu Glu Thr Val Arg Ile Val Ala Leu Asp Arg 545 550 555 560
<Desc/Clms Page number 51>
gat ttc cat gtt cac tgc tac cga tgc gag gat tgc ggt ggt ctc ctg 1728 Asp Phe His Val His Cys Tyr Arg Cys Glu Asp Cys Gly Gly Leu Leu
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195 200 205
<Desc/Clms Page number 52>
Ser Tyr Thr Thr Ala Ser Thr Ser Ser Arg Pro Thr Phe Asn Val Gln
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340 345 350 Lys Thr Tyr Ile Thr Asp Pro Val Ser Ala Pro Cys Ala Pro Pro Leu
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370 375 380 Pro Ser Phe Arg Pro Glu Asp Glu Leu Glu His Leu Thr Lys Lys Met 385 390 395 400 Leu Tyr Asp Met Glu Asn Pro Pro Ala Asp Glu Tyr Phe Gly Arg Cys
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515 520 525
<Desc/Clms Page number 53>
His Lys Lys Phe Ala Pro Arg Cys Ser Val Cys Lys Glu Pro Ile Met
530 535 540 Pro Ala Pro Gly Gin Glu Glu Thr Val Arg Ile Val Ala Leu Asp Arg 545 550 555 560 Asp Phe His Val His Cys Tyr Arg Cys Glu Asp Cys Gly Gly Leu Leu
565 570 575 Ser Glu Gly Asp Asn Gin Gly Cys Tyr Pro Leu Asp Gly His Ile Leu
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100 105 110
<Desc/Clms Page number 54>
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245 250 255 gat agg ctg acg aag aag ctg gtt cac gac atg aac cac ccg ccc agc 816 Asp Arg Leu Thr Lys Lys Leu Val His Asp Met Asn His Pro Pro Ser
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340 345 350
<Desc/Clms Page number 55>
gct atg ggg aag gcc tac cac cet ggc tgc ttc acc tgc gtg gtg tgt 1104 Ala Met Gly Lys Ala Tyr His Pro Gly Cys Phe Thr Cys Val Val Cys
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405 410 415 aga att gtt gct ctg gat cga agt ttt cac att ggc tgt tac aag tgc 1296 Arg Ile Val Ala Leu Asp Arg Ser Phe His Ile Gly Cys Tyr Lys Cys
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35 40 45 Leu Pro Ser Glu Gin Cys Tyr Gin Ala Pro Gly Gly Pro Glu Asp Arg
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65 70 75 80 Leu Pro Ala Asp Arg Gly Gly Leu Arg Pro Gly Ser Leu Asp Ala Glu
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100 105 110
<Desc/Clms Page number 56>
His Ala Ser Arg Arg Pro Asp Arg Gin Ala Tyr Glu Pro Pro Pro Pro
115 120 125 Pro Ala Tyr Arg Thr Gly Cys Leu Lys Pro Asn Pro Ala Ser Pro Leu
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210 215 220 Glu Glu Ala Ala Gly Val Ser Gly Pro Ala Gly Arg Gly Arg Gly Gly 225 230 235 240 Glu His Gly Pro Gin Val Pro Leu Ser Gin Pro Pro Glu Asp Glu Leu
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275 280 285 Asp Gly Ala Gly Val Val Ala Leu Asp Arg Val Phe His Val Gly Cys
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325 330 335 Glu Lys Cys Ala Thr Cys Ser Gin Pro Ile Leu Asp Arg Ile Leu Arg
340 345 350 Ala Met Gly Lys Ala Tyr His Pro Gly Cys Phe Thr Cys Val Val Cys
355 360 365 His Arg Gly Leu Asp Gly Ile Pro Phe Thr Val Asp Ala Thr Ser Gin
370 375 380 Ile His Cys Ile Glu Asp Phe His Arg Lys Phe Ala Pro Arg Cys Ser 385 390 395 400 Val Cys Gly Gly Ala Ile Met Pro Glu Pro Gly Gin Glu Glu Thr Val
405 410 415 Arg Ile Val Ala Leu Asp Arg Ser Phe His Ile Gly Cys Tyr Lys Cys
420 425 430
<Desc/Clms Page number 57>
Glu Glu Cys Gly Leu Leu Leu Ser Ser Glu Gly Glu Cys Gin Gly Cys
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20 25 30 gcc cac gga gca aca ctc cag cet cac ccc agg gtc aac ttt tgc ccc 144 Ala His Gly Ala Thr Leu Gin Pro His Pro Arg Val Asn Phe Cys Pro
35 40 45 ctc ccg cet gaa cac tgt tat cag cet ccg ggg gta ccg gaa gat cgg 192 Leu Pro Pro Glu His Cys Tyr Gin Pro Pro Gly Val Pro Glu Asp Arg
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65 70 75 80 ctc cet cca gac agg ggg atc atc cgc cet ggc agt ctg gat gct gag 288 Leu Pro Pro Asp Arg Gly Ile Ile Arg Pro Gly Ser Leu Asp Ala Glu
85 90 95 ata gat tcg ctc ace age atg ttg gct gat ctg gac ggg ggt cgc agt 336 Ile Asp Ser Leu Thr Ser Met Leu Ala Asp Leu Asp Gly Gly Arg Ser
100 105 110 cat gca cet agg cgg cca gac aga cag gct ttt gag gct ccc cca ccc 384 His Ala Pro Arg Arg Pro Asp Arg Gin Ala Phe Glu Ala Pro Pro Pro
115 120 125 cat gct tac cgc gga ggc tcc ctg aag ccc agt gga ggt gct gtt cca 432 His Ala Tyr Arg Gly Gly Ser Leu Lys Pro Ser Gly Gly Ala Val Pro
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<Desc/Clms Page number 58>
tat gct acc gcg agc acg cca gct ggc cet gct ttc cet gta caa gtg 528 Tyr Ala Thr Ala Ser Thr Pro Ala Gly Pro Ala Phe Pro Val Gin Val
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cca cga tgc tca gtg tgt ggt ggg gcc atc atg ccg gaa cca ggt cag 1248 Pro Arg Cys Ser Val Cys Gly Gly Ala Ile Met Pro Glu Pro Gly Gin
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<Desc/Clms Page number 60>
Tyr Ala Thr Ala Ser Thr Pro Ala Gly Pro Ala Phe Pro Val Gin Val
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<Desc/Clms Page number 61>
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85 90 95 ccc ccg atg atc gag gaa cca ttc ccc cet gct cet ctg gag gag gac 336 Pro Pro Met Ile Glu Glu Pro Phe Pro Pro Ala Pro Leu Glu Glu Asp
100 105 110 atc ttc ccc tcc cet cca cet cca ctg gag gag gag gga ggg cet gag 384 Ile Phe Pro Ser Pro Pro Pro Pro Leu Glu Glu Glu Gly Gly Pro Glu
115 120 125 gcc cet ace cag etc cca ccg cag ccc agg gag aaa gtg tgc agt att 432 Ala Pro Thr Gin Leu Pro Pro Gin Pro Arg Glu Lys Val Cys Ser Ile
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165 170 175
<Desc/Clms Page number 62>
gtt gcc act cca ttt gtt ccc aag cet agt acc aaa cet gcc cet ggg 576 Val Ala Thr Pro Phe Val Pro Lys Pro Ser Thr Lys Pro Ala Pro Gly
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<Desc/Clms Page number 63>
Ala Ala Pro Arg Pro Pro Pro Ala Ile Ser Val Ser Val Ser Ala Pro
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<Desc/Clms Page number 64>
His Pro Gin Pro Pro Pro Ala Gin Asn Gin Asn Gin Val Arg Ser Pro
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<Desc/Clms Page number 65>
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<Desc/Clms Page number 66>
<223> Description de la s quence artificielle : de la prot ine zyxine de poulet <400> 22 Met Ala Ser Pro Gly Thr Pro Gly Thr Arg Met Thr Thr Thr Val Ser 1 5 10 15 Ile Asn Ile Ser Thr Pro Ser Phe Tyr Asn Pro Gin Lys Lys Phe Ala
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290 295 300
<Desc/Clms Page number 67>
'Met Arg Arg Pro Thr Ala Asp Pro Pro Lys Gly Asn Ser Pro Leu Thr 305 310 315 320 Met Lys Glu Val Glu Glu Leu Glu Leu Leu Thr Gin Lys Leu Met Lys
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1 5 10 15 ccg gct ttt tac gcc ccg cag aag aag ttc ggc cet gtg gtg gcc cca 96 Pro Ala Phe Tyr Ala Pro Gin Lys Lys Phe Gly Pro Val Val Ala Pro
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35 40 45 gca ccc ggg gcc cag cgc gca cag atg ggc cgg gtg ggc gag att ccc 192 Ala Pro Gly Ala Gln Arg Ala Gin Met Gly Arg Val Gly Glu Ile Pro
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65 70 75 80 gat ggc gac gat gca gag ggt gct ctg gga ggt gcc ttc ccg ccg ccc 288 Asp Gly Asp Asp Ala Glu Gly Ala Leu Gly Gly Ala Phe Pro Pro Pro
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100 105 110 atc ttc cet tcc ccg ccg cet cet ccg gag gag gag gga ggg cet gag 384 Ile Phe Pro Ser Pro Pro Pro Pro Pro Glu Glu Glu Gly Gly Pro Glu
115 120 125 gcc ccc ata ccg ccc cca cca cag ccc agg gag aag gtg agc agt att 432 Ala Pro Ile Pro Pro Pro Pro Gin Pro Arg Glu Lys Val Ser Ser Ile
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<Desc/Clms Page number 68>
gat ttg gag atc gac tct ctg tcc tca ctg ctg gat gac atg ace aag 480 Asp Leu Glu Ile Asp Ser Leu Ser Ser Leu Leu Asp Asp Met Thr Lys 145 150 155 160 aat gat cet ttc aaa gcc cgg gtg tca tct gga tat gtg ccc cca cca 528 Asn Asp Pro Phe Lys Ala Arg Val Ser Ser Gly Tyr Val Pro Pro Pro
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210 215 220 cag ccc cag ccc cag ccc aag cet cag gtc caa ctc cat gtc cag tcc 720 Gin Pro Gin Pro Gin Pro Lys Pro Gin Val Gin Leu His Val Gin Ser 225 230 235 240 cag ace cag cet gtg tct ttg gct aac ace cag ccc cga ggg ccc cca 768 Gin Thr Gin Pro Val Ser Leu Ala Asn Thr Gin Pro Arg Gly Pro Pro
245 250 255 gcc tca tct ccg gct cca gcc cet aag ttt tct cca gtg act cet aag 816 Ala Ser Ser Pro Ala Pro Ala Pro Lys Phe Ser Pro Val Thr Pro Lys
260 265 270 ttt act cet gtg gct tcc aag ttc agt cet gga gcc cca ggt gga tct 864 Phe Thr Pro Val Ala Ser Lys Phe Ser Pro Gly Ala Pro Gly Gly Ser
275 280 285 ggg tca caa cca aat caa aaa ttg ggg cac ccc gaa gct ctt tct gct 912 Gly Ser Gin Pro Asn Gin Lys Leu Gly His Pro Glu Ala Leu Ser Ala
290 295 300 ggc aca ggc tcc cet caa cet ccc age ttc ace tat gcc cag cag agg 960 Gly Thr Gly Ser Pro Gin Pro Pro Ser Phe Thr Tyr Ala Gin Gin Arg 305 310 315 320 gag aag ccc cga gtg cag gag aag cag cac ccc gtg ccc cca ccg gct 1008 Glu Lys Pro Arg Val Gin Glu Lys Gin His Pro Val Pro Pro Pro Ala
325 330 335 cag aac caa aac cag gtg cgc tcc cet ggg gcc cca ggg ccc ctg act 1056 Gin Asn Gin Asn Gin Val Arg Ser Pro Gly Ala Pro Gly Pro Leu Thr
340 345 350 ctg aag gag gtg gag gag ctg gag cag ctg ace cag cag cta atg cag 1104 Leu LysGlu Val Glu Glu Leu Glu Gin Leu Thr Gin Gin Leu Met Gin
355 360 365 gac atg gag cat cet cag agg cag aat gtg gct gtc 1140 Asp Met Glu His Pro Gin Arg Gin Asn Val Ala Val
370 375 380
<Desc/Clms Page number 69>
<210> 24 <211> 380 <212> PRT <213> Séquence artificielle <223> Description de la séquence artificielle : de la protéine zyxine humaine <400> 24 Met Ala Ala Pro Arg Pro Ser Pro Ala Ile Ser Val Ser Val Ser Ala 1 5 10 15 Pro Ala Phe Tyr Ala Pro Gin Lys Lys Phe Gly Pro Val Val Ala Pro
20 25 30 Lys Pro Lys Val Asn Pro Phe Arg Pro Gly Asp Ser Glu Pro Pro Pro
35 40 45 Ala Pro Gly Ala Gin Arg Ala Gin Met Gly Arg Val Gly Glu Ile Pro
50 55 60 Pro Pro Pro Pro Glu Asp Phe Pro Leu Pro Pro Pro Pro Leu Ala Gly
65 70 75 80 Asp Gly Asp Asp Ala Glu Gly Ala Leu Gly Gly Ala Phe Pro Pro Pro
85 90 95 Pro Pro Pro Ile Glu Glu Ser Phe Pro Pro Ala Pro Leu Glu Glu Glu
100 105 110 Ile Phe Pro Ser Pro Pro Pro Pro Pro Glu Glu Glu Gly Gly Pro Glu
115 120 125 Ala Pro Ile Pro Pro Pro Pro Gin Pro Arg Glu Lys Val Ser Ser Ile
130 135 140 Asp Leu Glu Ile Asp Ser Leu Ser Ser Leu Leu Asp Asp Met Thr Lys 145 150 155 160 Asn Asp Pro Phe Lys Ala Arg Val Ser Ser Gly Tyr Val Pro Pro Pro
165 170 175 Val Ala Thr Pro Phe Ser Ser Lys Ser Ser Thr Lys Pro Ala Ala Gly
180 185 190 Gly Thr Ala Pro Leu Pro Pro Trp Lys Ser Pro Ser Ser Ser Gin Pro
195 200 205 Leu Pro Gin Val Pro Ala Pro Ala Gin Ser Gin Thr Gin Phe His Val
210 215 220 Gin Pro Gin Pro Gin Pro Lys Pro Gin Val Gin Leu His Val Gin Ser 225 230 235 240 Gin Thr Gin Pro Val Ser Leu Ala Asn Thr Gin Pro Arg Gly Pro Pro
245 250 255 Ala Ser Ser Pro Ala Pro Ala Pro Lys Phe Ser Pro Val Thr Pro Lys
260 265 270 Phe Thr Pro Val Ala Ser Lys Phe Ser Pro Gly Ala Pro Gly Gly Ser
275 280 285
<Desc/Clms Page number 70>
Gly Ser Gin Pro Asn Gin Lys Leu Gly His Pro Glu Ala Leu Ser Ala
290 295 300 Gly Thr Gly Ser Pro Gin Pro Pro Ser Phe Thr Tyr Ala Gin Gin Arg 305 310 315 320 Glu Lys Pro Arg Val Gin Glu Lys Gin His Pro Val Pro Pro Pro Ala
325 330 335 Gin Asn Gin Asn Gin Val Arg Ser Pro Gly Ala Pro Gly Pro Leu Thr
340 345 350 Leu Lys Glu Val Glu Glu Leu Glu Gin Leu Thr Gin Gin Leu Met Gln
355 360 365 Asp Met Glu His Pro Gin Arg Gin Asn Val Ala Val
370 375 380 <210> 25 <211> 1236 <212> ADN <213> Séquence artificielle <220> <223> Description de la séquence artificielle : de la protéine LPP humaine <220> <221> CDS <222> (1)..(1236) <400> 25 cca tct tgg ctg cca ccc aaa agc act ggt gag ccc ctc ggc cat gtg 48 Pro Ser Trp Leu Pro Pro Lys Ser Thr Gly Glu Pro Leu Gly His Val 1 5 10 15 cet gca cgg atg gag acc acc cat tcc ttt ggg aac ccc agc att tca 96 Pro Ala Arg Met Glu Thr Thr His Ser Phe Gly Asn Pro Ser Ile Ser
20 25 30 gtg tct aca caa cag cca ccc aaa aag ttt gcc ccg gta gtt gct cca 144 Val Ser Thr Gin Gin Pro Pro Lys Lys Phe Ala Pro Val Val Ala Pro
35 40 45 aaa cet aag tac aac cca tac aaa caa cet gga ggt gag ggt gat ttt 192 Lys Pro Lys Tyr Asn Pro Tyr Lys Gin Pro Gly Gly Glu Gly Asp Phe
50 55 60 ctt cca ccc cca cet cca cet cta gat gat tcc agt gcc ctt cca tct 240 Leu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Leu Asp Asp Ser Ser Ala Leu Pro Ser
65 70 75 80 atc tct gga aac ttt cet cet cca cca cet ctt gat gaa gag gct ttc 288 Ile Ser Gly Asn Phe Pro Pro Pro Pro Pro Leu Asp Glu Glu Ala Phe
85 90 95
<Desc/Clms Page number 71>
aaa gta cag ggg aat ccc gga ggc aag aca ctt gag gag agg cgc tcc 336 Lys Val Gin Gly Asn Pro Gly Gly Lys Thr Leu Glu Glu Arg Arg Ser
100 105 110 agc ctg gac gct gag att gac tcc ttg ace age atc ttg gct gac ctt 384 Ser Leu Asp Ala Glu Ile Asp Ser Leu Thr Ser Ile Leu Ala Asp Leu
115 120 125 gag tgc agc tcc ccc tat aag cet cgg cet cca cag agc tcc act ggt 432 Glu Cys Ser Ser Pro Tyr Lys Pro Arg Pro Pro Gin Ser Ser Thr Gly
130 135 140 tca aca gcc tct cet cca gtt tcg ace cca gtc aca gga cac aag aga 480 Ser Thr Ala Ser Pro Pro Val Ser Thr Pro Val Thr Gly His Lys Arg 145 150 155 160 atg gtc atc ccg aac caa ccc cet cta aca gca ace aag aag tct aca 528 Met Val Ile Pro Asn Gin Pro Pro Leu Thr Ala Thr Lys Lys Ser Thr
165 170 175 ttg aaa cca cag cet gca ccc cag gct gga ccc atc cet gtg gct cca 576 Leu Lys Pro Gin Pro Ala Pro Gin Ala Gly Pro Ile Pro Val Ala Pro
180 185 190 atc gga aca ctc aaa ccc cag cet cag cca gtc cca gcc tcc tac ace 624 Ile Gly Thr Leu Lys Pro Gin Pro Gin Pro Val Pro Ala Ser Tyr Thr
195 200 205 acg gcc tcc act tct tca agg cet ace ttt aat gtg cag gtg aag tca 672 Thr Ala Ser Thr Ser Ser Arg Pro Thr Phe Asn Val Gin Val Lys Ser
210 215 220 gcc cag ccc agc cet cat tat atg gct gcc cet tca tca gga caa att 720 Ala Gin Pro Ser Pro His Tyr Met Ala Ala Pro Ser Ser Gly Gln Ile 225 230 235 240 tat ggc tca ggg ccc cag ggc tat aac act cag cca gtt cet gtc tct 768 Tyr Gly Ser Gly Pro Gin Gly Tyr Asn Thr Gin Pro Val Pro Val Ser
245 250 255 ggg cag tgt cca cet cet tca aca cgg gga ggc atg gat tat gcc tac 816 Gly Gin Cys Pro Pro Pro Ser Thr Arg Gly Gly Met Asp Tyr Ala Tyr
260 265 270 att cca cca cca gga ctt cag ccg gag cet ggg tat ggg tat gcc ccc 864 Ile Pro Pro Pro Gly Leu Gin Pro Glu Pro Gly Tyr Gly Tyr Ala Pro
275 280 285 aac cag gga cgc tat tat gaa ggc tac tat gca gca ggg cca ggc tat 912 Asn Gin Gly Arg Tyr Tyr Glu Gly Tyr Tyr Ala Ala Gly Pro Gly Tyr
290 295 300 ggg ggc aga aat gac tct gac cet acc tat ggt caa caa ggt cac cca 960 Gly Gly Arg Asn Asp Ser Asp Pro Thr Tyr Gly Gin Gin Gly His Pro 305 310 315 320 aat ace tgg aaa cgg gaa cca ggg tac act cet cet gga gca ggg aac 1008 Asn Thr Trp Lys Arg Glu Pro Gly Tyr Thr Pro Pro Gly Ala Gly Asn
325 330 335
<Desc/Clms Page number 72>
cag aac cet cet ggg atg tat cca gtc act ggt ccc aag aag acc tat 1056 Gin Asn Pro Pro Gly Met Tyr Pro Val Thr Gly Pro Lys Lys Thr Tyr
340 345 350 atc aca gat cet gtt tca gcc ccc tgt gcg cca cca ttg cag cca aag 1104 Ile Thr Asp Pro Val Ser Ala Pro Cys Ala Pro Pro Leu Gln Pro Lys
355 360 365 ggt ggc cat tca ggg caa ctg ggg cet tcg tca gtt gcc cet tca ttc 1152 Gly Gly His Ser Gly Gin Leu Gly Pro Ser Ser Val Ala Pro Ser Phe
370 375 380 cgc cca gag gat gag ctt gag cac ctg acc aaa aag atg ctg tat gac 1200 Arg Pro Glu Asp Glu Leu Glu His Leu Thr Lys Lys Met Leu Tyr Asp 385 390 395 400 atg gaa aat cca cet gct gac gaa tac ttt ggc cgc 1236 Met Glu Asn Pro Pro Ala Asp Glu Tyr Phe Gly Arg
405 410 <210> 26 <211> 412 <212> PRT <213> Séquence artificielle <223> Description de la séquence artificielle : de la protéine LPP humaine <400> 26 Pro Ser Trp Leu Pro Pro Lys Ser Thr Gly Glu Pro Leu Gly His Val
1 5 10 15 Pro Ala Arg Met Glu Thr Thr His Ser Phe Gly Asn Pro Ser Ile Ser
20 25 30 Val Ser Thr Gin Gin Pro Pro Lys Lys Phe Ala Pro Val Val Ala Pro
35 40 45 Lys Pro Lys Tyr Asn Pro Tyr Lys Gin Pro Gly Gly Glu Gly Asp Phe
50 55 60 Leu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Leu Asp Asp Ser Ser Ala Leu Pro Ser
65 70 75 80 Ile Ser Gly Asn Phe Pro Pro Pro Pro Pro Leu Asp Glu Glu Ala Phe
85 90 95 Lys Val Gin Gly Asn Pro Gly Gly Lys Thr Leu Glu Glu Arg Arg Ser
100 105 110 Ser Leu Asp Ala Glu Ile Asp Ser Leu Thr Ser Ile Leu Ala Asp Leu
115 120 125 Glu Cys Ser Ser Pro Tyr Lys Pro Arg Pro Pro Gin Ser Ser Thr Gly
130 135 140 Ser Thr Ala Ser Pro Pro Val Ser Thr Pro Val Thr Gly His Lys Arg 145 150 155 160 Met Val Ile Pro Asn Gin Pro Pro Leu Thr Ala Thr Lys Lys Ser Thr
165 170 175
<Desc/Clms Page number 73>
Leu Lys Pro Gin Pro Ala Pro Gin Ala Gly Pro Ile Pro Val Ala Pro
180 185 190 Ile Gly Thr Leu Lys Pro Gin Pro Gin Pro Val Pro Ala Ser Tyr Thr
195 200 205 Thr Ala Ser Thr Ser Ser Arg Pro Thr Phe Asn Val Gin Val Lys Ser
210 215 220 Ala Gin Pro Ser Pro His Tyr Met Ala Ala Pro Ser Ser Gly Gin Ile 225 230 235 240 Tyr Gly Ser Gly Pro Gin Gly Tyr Asn Thr Gin Pro Val Pro Val Ser
245 250 255 Gly Gin Cys Pro Pro Pro Ser Thr Arg Gly Gly Met Asp Tyr Ala Tyr
260 265 270 Ile Pro Pro Pro Gly Leu Gln Pro Glu Pro Gly Tyr Gly Tyr Ala Pro
275 280 285 Asn Gin Gly Arg Tyr Tyr Glu Gly Tyr Tyr Ala Ala Gly Pro Gly Tyr
290 295 300 Gly Gly Arg Asn Asp Ser Asp Pro Thr Tyr Gly Gin Gin Gly His Pro 305 310 315 320 Asn Thr Trp Lys Arg Glu Pro Gly Tyr Thr Pro Pro Gly Ala Gly Asn
325 330 335 Gin Asn Pro Pro Gly Met Tyr Pro Val Thr Gly Pro Lys Lys Thr Tyr
340 345 350 Ile Thr Asp Pro Val Ser Ala Pro Cys Ala Pro Pro Leu Gin Pro Lys
355 360 365 Gly Gly His Ser Gly Gin Leu Gly Pro Ser Ser Val Ala Pro Ser Phe
370 375 380 Arg Pro Glu Asp Glu Leu Glu His Leu Thr Lys Lys Met Leu Tyr Asp 385 390 395 400 Met Glu Asn Pro Pro Ala Asp Glu Tyr Phe Gly Arg
405 410 <210> 31 <211> 502 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Met Ser Gly Gly Pro Met Gly Gly Arg Pro Gly Gly Arg Gly Ala Pro 1 5 10 15 Ala Val Gin Gin Asn Ile Pro Ser Thr Leu Leu Gin Asp His Glu Asn
20 25 30 Gin Arg Leu Phe Glu Met Leu Gly Arg Lys Cys Leu Thr Leu Ala Thr
35 40 45
<Desc/Clms Page number 74>
Ala Val Val Gin Leu Tyr Leu Ala Leu Pro Pro Gly Ala Glu His Trp
50 55 60 Thr Lys Glu His Cys Gly Ala Val Cys Phe Val Lys Asp Asn Pro Gin
65 70 75 80 Lys Ser Tyr Phe Ile Arg Leu Tyr Gly Leu Gin Ala Gly Arg Leu Leu
85 90 95 Trp Glu Gin Glu Leu Tyr Ser Gin Leu Val Tyr Ser Thr Pro Thr Pro
100 105 110 Phe Phe His Thr Phe Ala Gly Asp Asp Cys Gin Ala Gly Leu Asn Phe
115 120 125 Ala Asp Glu Asp Glu Ala Gin Ala Phe Arg Ala Leu Val Gin Glu Lys
130 135 140 Ile Gln Lys Arg Asn Gln Arg Gin Ser Gly Asp Arg Arg Gin Leu Pro 145 150 155 160 Pro Pro Pro Thr Pro Ala Asn Glu Glu Arg Arg Gly Gly Leu Pro Pro
165 170 175 Leu Pro Leu His Pro Gly Gly Asp Gin Gly Gly Pro Pro Val Gly Pro
180 185 190 Leu Ser Leu Gly Leu Ala Thr Val Asp Ile Gin Asn Pro Asp Ile Thr
195 200 205 Ser Ser Arg Tyr Arg Gly Leu Pro Ala Pro Gly Pro Ser Pro Ala Asp
210 215 220 Lys Lys Arg Ser Gly Lys Lys Lys Ile Ser Lys Ala Asp Ile Gly Ala 225 230 235 240 Pro Ser Gly Phe Lys His Val Ser His Val Gly Trp Asp Pro Gin Asn
245 250 255 Gly Phe Asp Val Asn Asn Leu Asp Pro Asp Leu Arg Ser Leu Phe Ser
260 265 270 Arg Ala Gly Ile Ser Glu Ala Gin Leu Thr Asp Ala Glu Thr Ser Lys
275 280 285 Leu Ile Tyr Asp Phe Ile Glu Asp Gin Gly Gly Leu Glu Ala Val Arg
290 295 300 Gin Glu Met Arg Arg Gin Glu Pro Leu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ser 305 310 315 320 Arg Gly Gly Asn Gin Leu Pro Arg Pro Pro Ile Val Gly Gly Asn Lys
325 330 335 Gly Arg Ser Gly Pro Leu Pro Pro Val Pro Leu Gly Ile Ala Pro Pro
340 345 350 Pro Pro Thr Pro Arg Gly Pro Pro Pro Pro Gly Arg Gly Gly Pro Pro
355 360 365
<Desc/Clms Page number 75>
Pro Pro Pro Pro Pro Ala Thr Gly Arg Ser Gly Pro Leu Pro Pro Pro
370 375 380 Pro Pro Gly Ala Gly Gly Pro Pro Met Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro 385 390 395 400 Pro Pro Pro Pro Ser Ser Gly Asn Gly Pro Ala Pro Pro Pro Leu Pro
405 410 415 Pro Ala Leu Val Pro Ala Gly Gly Leu Ala Pro Gly Gly Gly Arg Gly
420 425 430 Ala Leu Leu Asp Gin Ile Arg Gin Gly Ile Gin Leu Asn Lys Thr Pro
435 440 445 Gly Ala Pro Glu Ser Ser Ala Leu Gin Pro Pro Pro Gin Ser Ser Glu
450 455 460 Gly Leu Val Gly Ala Leu Met His Val Met Gin Lys Arg Ser Arg Ala 465 470 475 480 Ile His Ser Ser Asp Glu Gly Glu Asp Gin Ala Gly Asp Glu Asp Glu
485 490 495 Asp Asp Glu Trp Asp Asp
500 <210> 32 <211> 505 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Met Ser Ser Val Gin Gin Gin Pro Pro Pro Pro Arg Arg Val Thr Asn
1 5 10 15 Val Gly Ser Leu Leu Leu Thr Pro Gin Glu Asn Glu Ser Leu Phe Thr
20 25 30 Phe Leu Gly Lys Lys Cys Val Thr Met Ser Ser Ala Val Val Gin Leu
35 40 45 Tyr Ala Ala Asp Arg Asn Cys Met Trp Ser Lys Lys Cys Ser Gly Val
50 55 60 Ala Cys Leu Val Lys Asp Asn Pro Gin Arg Ser His Phe Leu Arg Ile
65 70 75 80 Phe Asp Ile Lys Asp Gly Lys Leu Leu Trp Glu Gin Glu Leu Tyr Asn
85 90 95 Asn Phe Val Tyr Asn Ser Pro Arg Gly Tyr Phe His Thr Phe Ala Gly
100 105 110 Asp Thr Cys Gin Val Ala Leu Asn Phe Ala Asn Glu Glu Glu Ala Lys
115 120 125 Lys Phe Arg Lys Ala Val Thr Asp Leu Leu Gly Arg Arg Gin Arg Lys
130 135 140
<Desc/Clms Page number 76>
Ser Glu Lys Arg Arg Asp Pro Pro Asn Gly Pro Asn Leu Pro Met Ala 145 150 155 160 Thr Val Asp Ile Lys Asn Pro Glu Ile Thr Thr Asn Arg Phe Tyr Gly
165 170 175 Pro Gin Val Asn Asn Ile Ser His Thr Lys Glu Lys Lys Lys Gly Lys
180 185 190 Ala Lys Lys Lys Arg Leu Thr Lys Gly Asp Ile Gly Thr Pro Ser Asn
195 200 205 Phe Gin His Ile Gly His Val Gly Trp Asp Pro Asn Thr Gly Ser Asp
210 215 220 Leu Asn Asn Leu Asp Pro Glu Leu Lys Asn Leu Phe Asp Met Cys Gly 225 230 235 240 Ile Leu Glu Ala Gin Leu Lys Glu Arg Glu Thr Leu Lys Val Ile Tyr
245 250 255 Asp Phe Ile Glu Lys Thr Gly Gly Val Glu Ala Val Lys Asn Glu Leu
260 265 270 Arg Arg Gin Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Gly Gly Pro Pro
275 280 285 Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Pro Ala
290 295 300 Arg Gly Arg Gly Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Ala Pro Thr Ala 305 310 315 320 Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Pro Ser Val Glu Val Pro Pro
325 330 335 Pro Pro Pro Asn Arg Met Tyr Pro Pro Pro Pro Pro Ala Leu Pro Ser
340 345 350 Ser Ala Pro Ser Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ser Val Leu Gly Val
355 360 365 Gly Pro Val Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gly
370 375 380 Pro Pro Pro Pro Pro Gly Leu Pro Ser Asp Gly Asp His Gin Val Pro 385 390 395 400 Thr Thr Ala Gly Asn Lys Ala Ala Leu Leu Asp Gin Ile Arg Glu Gly
405 410 415 Ala Gin Leu Lys Lys Val Glu Gin Asn Ser Arg Pro Val Ser Cys Ser
420 425 430 Gly Arg Asp Ala Leu Leu Asp Gin Ile Arg Gin Gly Ile Gin Leu Lys
435 440 445 Ser Val Ala Asp Gly Gin Glu Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
450 455 460
<Desc/Clms Page number 77>
Ser Gly Ile Val Gly Ala Leu Met Glu Val Met Gin Lys Arg Ser Lys 465 470 475 480 Ala Ile His Ser Ser Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Asp Glu Glu Asp
485 490 495 Phe Glu Asp Asp Asp Glu Trp Glu Asp
500 505 <210> 33 <211> 559 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Met Pro Leu Val Lys Arg Asn Ile Asp Pro Arg His Leu Cys His Thr 1 5 10 15 Ala Leu Pro Arg Gly Ile Lys Asn Glu Leu Glu Cys Val Thr Asn Ile
20 25 30 Ser Leu Ala Asn Ile Ile Arg Gin Leu Ser Ser Leu Ser Lys Tyr Ala
35 40 45 Glu Asp Ile Phe Gly Glu Leu Phe Asn Glu Ala His Ser Phe Ser Phe
50 55 60 Arg Val Asn Ser Leu Gin Glu Arg Val Asp Arg Leu Ser Val Ser Val
65 70 75 80 Thr Gin Leu Asp Pro Lys Glu Glu Glu Leu Ser Leu Gin Asp Ile Thr
85 90 95 Met Arg Lys Ala Phe Arg Ser Ser Thr Ile Gin Asp Gin Gin Leu Phe
100 105 110 Asp Arg Lys Thr Leu Pro Ile Pro Leu Gin Glu Thr Tyr Asp Val Cys
115 120 125 Glu Gin Pro Pro Pro Leu Asn Ile Leu Thr Pro Tyr Arg Asp Asp Gly
130 135 140 Lys Glu Gly Leu Lys Phe Tyr Thr Asn Pro Ser Tyr Phe Phe Asp Leu 145 150 155 160 Trp Lys Glu Lys Met Leu Gin Asp Thr Glu Asp Lys Arg Lys Glu Lys
165 170 175 Arg Lys Gin Lys Gin Lys Asn Leu Asp Arg Pro His Glu Pro Glu Lys
180 185 190 Val Pro Arg Ala Pro His Asp Arg Arg Arg Glu Trp Gin Lys Leu Ala
195 200 205 Gin Gly Pro Glu Leu Ala Glu Asp Asp Ala Asn Leu Leu His Lys His
210 215 220 Ile Glu Val Ala Asn Gly Pro Ala Ser His Phe Glu Thr Arg Pro Gln 225 230 235 240
<Desc/Clms Page number 78>
' Thr Tyr Val Asp His Met Asp Gly Ser Tyr Ser Leu Ser Ala Leu Pro
245 250 255
Phe Ser Gin Met Ser Glu Leu Leu Thr Arg Ala Glu Glu Arg Val Leu
260 265 270
Val Arg Pro His Glu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Met His Gly Ala Gly
275 280 285
Asp Ala Lys Pro Ile Pro Thr Cys Ile Ser Ser Ala Thr Gly Leu Ile
290 295 300
Glu Asn Arg Pro Gin Ser Pro Ala Thr Gly Arg Thr Pro Val Phe Val
305 310 315 320
Ser Pro Thr Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro Ser Ala Leu Ser
325 330 335
Thr Ser Ser Leu Arg Ala Ser Met Thr Ser Thr Pro Pro Pro Pro Val
340 345 350
Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ala Thr Ala Leu Gin Ala Pro Ala Val
355 360 365
Pro Pro Pro Pro Ala Pro Leu Gin Ile Ala Pro Gly Val Leu His Pro
370 375 380
Ala Pro Pro Pro Ile Ala Pro Pro Leu Val Gin Pro Ser Pro Pro Val
385 390 395 400
Ala Arg Ala Ala Pro Val Cys Glu Thr Val Pro Val His Pro Leu Pro
405 410 415
Gin Gly Glu Val Gin Gly Leu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Leu
420 425 430
Pro Pro Pro Gly Ile Arg Pro Ser Ser Pro Val Thr Val Thr Ala Leu
435 440 445 Ala His Pro Pro Ser Gly Leu His Pro Thr Pro Ser Thr Ala Pro Gly
450 455 460
Pro His Val Pro Leu Met Pro Pro Ser Pro Pro Ser Gin Val Ile Pro
465 470 475 480 Ala Ser Glu Pro Lys Arg His Pro Ser Thr Leu Pro Val Ile Ser Asp
485 490 495 Ala Arg Ser Val Leu Leu Glu Ala Ile Arg Lys Gly Ile Gin Leu Arg
500 505 510
Lys Val Glu Glu Gin Arg Glu Gin Glu Ala Lys His Glu Arg Ile Glu
515 520 525 Asn Asp Val Ala Thr Ile Leu Ser Arg Arg Ile Ala Val Glu Tyr Ser
530 535 540 Asp Ser Glu Asp Asp Ser Glu Phe Asp Glu Val Asp Trp Leu Glu
545 550 555
<Desc/Clms Page number 79>
<210> 34 <211> 520 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 34 Met Asn Ser Gly Pro Gly Pro Val Gly Gly Arg Pro Gly Gly Arg Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ala Val Gin Gin Asn Ile Pro Ser Asn Leu Leu Gin Asp His
20 25 30 Glu Asn Gin Arg Leu Phe Glu Leu Leu Gly Arg Lys Cys Trp Thr Leu
35 40 45 Ala Thr Thr Val Val Gin Leu Tyr Leu Ala Leu Pro Pro Gly Ala Glu
50 55 60 His Trp Thr Met Glu His Cys Gly Ala Val Cys Phe Val Lys Asp Asn
65 70 75 80 Pro Gin Lys Ser Tyr Phe Ile Arg Leu Tyr Ala Leu Gin Ala Gly Arg
85 90 95 Leu Leu Trp Glu Gin Glu Leu Tyr Ser Gin Leu Val Tyr Leu Thr Pro
100 105 110 Thr Pro Phe Phe His Thr Phe Ala Gly Asp Asp Cys Gin Val Gly Leu
115 120 125 Asn Phe Ala Asp Glu Ser Glu Ala Gin Ala Phe Arg Ala Leu Val Gln
130 135 140 Glu Lys Ile Gin Lys Arg Asn Gin Arg Gin Ser Gly Glu Arg Arg Gin 145 150 155 160 Leu Pro Pro Pro Pro Ala Pro Ile Asn Glu Glu Arg Arg Gly Gly Leu
165 170 175 Pro Pro Val Pro Pro His Pro Gly Gly Asp His Gly Gly Pro Ser Gly
180 185 190 Gly Pro Leu Ser Leu Gly Leu Val Thr Val Asp Ile Gin Asn Pro Asp
195 200 205 Ile Thr Ser Ser Arg Tyr Arg Gly Leu Pro Ala Pro Gly Pro Gly Pro
210 215 220 Thr Asp Lys Lys Arg Ser Gly Lys Lys Lys Ile Ser Lys Ala Asp Ile 225 230 235 240 Gly Ala Pro Ser Gly Phe Lys His Val Ser His Val Gly Trp Asp Pro
245 250 255 Gin Asn Gly Phe Asp Val Asn Asn Leu Asp Pro Asp Leu Arg Ser Leu
260 265 270 Phe Ser Arg Ala Gly Ile Ser Glu Ala Gin Leu Thr Asp Ala Glu Thr
275 280 285
<Desc/Clms Page number 80>
Ser Lys Leu Ile Tyr Asp Phe Ile Glu Asp Gin Gly Gly Leu Glu Ala
290 295 300 Val Arg Gin Glu Met Arg Arg Gin Glu Pro Leu Pro Pro Pro Pro Pro 305 310 315 320 Pro Cys Arg Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
325 330 335 Gly Gly Gly Gly Gly Gin Pro Leu Arg Pro Pro Val Leu Gly Ser Asn
340 345 350 Lys Gly Arg Ser Pro Pro Leu Pro Pro Val Pro Met Gly Gly Ala Pro
355 360 365 Pro Pro Pro Thr Pro Arg Gly Pro Pro Pro Pro Gly Arg Gly Gly Pro
370 375 380 Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ala Thr Gly Arg Ser Gly Pro Pro Pro Pro 385 390 395 400 Pro Leu Pro Gly Ala Gly Gly Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro
405 410 415 Pro Pro Pro Pro Pro Pro Cys Pro Gly Ser Gly Pro Ala Pro Pro Pro
420 425 430 Leu Pro Pro Thr Pro Val Ser Gly Gly Ser Pro Ala Pro Gly Gly Gly
435 440 445 Arg Gly Ala Leu Leu Asp Gin Ile Arg Gin Gly Ile Gin Leu Asn Lys
450 455 460 Thr Pro Gly Ala Leu Glu Asn Ser Val Gin Gin Pro Pro Ala Gin Gin 465 470 475 480 Ser Glu Gly Leu Val Gly Ala Leu Met His Val Met Gin Lys Arg Ser
485 490 495 Arg Val Ile His Ser Ser Asp Glu Gly Glu Asp Gin Thr Gly Glu Asp
500 505 510 Glu Glu Asp Asp Glu Trp Asp Asp
515 520 <210> 35 <211> 501 <212> PRT <213> Rattus rattus <400> 35 Met Ser Ser Gly Gin Gin Pro Pro Arg Arg Val Thr Asn Val Gly Ser 1 5 10 15 Leu Leu Leu Thr Pro Gin Glu Asn Glu Ser Leu Phe Ser Phe Leu Gly
20 25 30 Lys Lys Cys Val Thr Met Ser Ser Ala Val Val Gin Leu Tyr Ala Ala
35 40 45
<Desc/Clms Page number 81>
Asp Arg Asn Cys Met Trp Ser Lys Lys Cys Ser Gly Val Ala Cys Leu
50 55 60 Val Lys Asp Asn Pro Gin Arg Ser Tyr Phe Leu Arg Ile Phe Asp Ile
65 70 75 80 Lys Asp Gly Lys Leu Leu Trp Glu Gin Glu Leu Tyr Asn Asn Phe Val
85 90 95 Tyr Asn Ser Pro Arg Gly Tyr Phe His Thr Phe Ala Gly Asp Thr Cys
100 105 110 Gin Val Ala Leu Asn Phe Ala Asn Glu Glu Glu Ala Lys Lys Phe Arg
115 120 125 Lys Ala Val Thr Asp Leu Leu Gly Arg Arg Gin Arg Lys Ser Glu Lys
130 135 140 Arg Arg Asp Ala Pro Asn Gly Pro Asn Leu Pro Met Ala Thr Val Asp 145 150 155 160 Ile Lys Asn Pro Glu Ile Thr Thr Asn Arg Phe Tyr Ser Ser Gin Val
165 170 175 Asn Asn Ile Ser His Thr Lys Glu Lys Lys Lys Gly Lys Ala Lys Lys
180 185 190 Lys Arg Leu Thr Lys Ala Asp Ile Gly Thr Pro Ser Asn Phe Gin His
195 200 205 Ile Gly His Val Gly Trp Asp Pro Asn Thr Gly Phe Asp Leu Asn Asn
210 215 220 Leu Asp Pro Glu Leu Lys Asn Leu Phe Asp Met Cys Gly Ile Ser Glu 225 230 235 240 Ala Gin Leu Lys Asp Arg Glu Thr Ser Lys Val Ile Tyr Asp Phe Ile
245 250 255 Glu Lys Thr Gly Gly Val Glu Ala Val Lys Asn Glu Leu Arg Arg Gin
260 265 270 Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Gly Gly Pro Pro Pro Pro Pro
275 280 285 Pro Pro Pro His Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Pro Ala Arg Gly Arg
290 295 300 Gly Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Ala Pro Thr Ala Ala Pro Pro 305 310 315 320 Pro Pro Pro Pro Ser Arg Pro Gly Val Val Val Pro Pro Pro Pro Pro
325 330 335 Asn Arg Met Tyr Pro Pro Pro Pro Pro Ala Leu Pro Ser Ser Ala Pro
340 345 350 Ser Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Leu Ser Met Ala Gly Ser Thr Ala
355 360 365
<Desc/Clms Page number 82>
Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gly Pro Pro Pro Pro
370 375 380 Pro Gly Leu Pro Ser Asp Gly Asp His Gin Val Pro Ala Ser Ser Gly 385 390 395 400 Asn Lys Ala Ala Leu Leu Asp Gin Ile Arg Glu Gly Ala Gin Leu Lys
405 410 415 Lys Val Glu Gin Asn Ser Arg Pro Val Ser Cys Ser Gly Arg Asp Ala
420 425 430 Leu Leu Asp Gin Ile Arg Gin Gly Ile Gin Leu Lys Ser Val Ser Asp
435 440 445 Gly Gin Glu Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ser Gly Ile Val
450 455 460 Gly Ala Leu Met Glu Val Met Gin Lys Arg Ser Lys Ala Ile His Ser 465 470 475 480 Ser Asp Glu Asp Glu Asp Asp Asp Asp Glu Glu Asp Phe Gin Asp Asp
485 490 495 Asp Glu Trp Glu Asp
500 <210> 36 <211> 505 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 36 Met Ser Ser Gly Gln Gin Gin Pro Pro Pro Pro Arg Arg Val Thr Asn
1 5 10 15 Val Gly Ser Leu Leu Leu Thr Pro Gin Glu Asn Glu Ser Leu Phe Thr
20 25 30 Phe Leu Gly Lys Lys Cys Val Thr Met Ser Ser Ala Val Val Gin Leu
35 40 45 Tyr Ala Ala Asp Arg Asn Cys Met Trp Ser Lys Lys Cys Ser Gly Val
50 55 60 Ala Cys Leu Val Lys Asp Asn Pro Gin Arg Ser Tyr Phe Leu Arg Ile
65 70 75 80 Phe Asp Ile Lys Asp Gly Lys Leu Leu Trp Glu Gin Glu Leu Tyr Asn
85 90 95 Asn Phe Val Tyr Asn Ser Pro Arg Gly Tyr Phe His Thr Phe Ala Gly
100 105 110 Asp Thr Cys Gin Val Ala Leu Asn Phe Ala Asn Glu Glu Glu Ala Lys
115 120 125 Lys Phe Arg Lys Ala Val Thr Asp Leu Leu Gly Arg Arg Gin Arg Lys
130 135 140
<Desc/Clms Page number 83>
'Ser Glu Lys Arg Arg Asp Pro Pro Asn Gly Pro Asn Leu Pro Met Ala
145 150 155 160
Thr Val Asp Ile Lys Asn Pro Glu Ile Thr Thr Asn Arg Phe Tyr Gly
165 170 175
Pro Gin Ile Asn Asn Ile Ser His Thr Lys Glu Lys Lys Lys Gly Lys
180 185 190
Ala Lys Lys Lys Arg Leu Thr Lys Ala Asp Ile Gly Thr Pro Ser Asn
195 200 205
Phe Gin His Ile Gly His Val Gly Trp Asp Pro Asn Thr Gly Phe Asp
210 215 220
Leu Asn Asn Leu Asp Pro Glu Leu Lys Asn Leu Phe Asp Met Cys Gly
225 230 235 240
Ile Ser Glu Ala Gin Leu Lys Asp Arg Glu Thr Ser Lys Val Ile Tyr
245 250 255
Asp Phe Ile Glu Lys Thr Gly Gly Val Glu Ala Val Lys Asn Glu Leu
260 265 270
Arg Arg Gin Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Gly Gly Pro Pro
275 280 285
Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Pro Ala
290 295 300
Arg Gly Arg Gly Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Ala Pro Thr Ala
305 310 315 320
Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Pro Gly Val Gly Ala Pro Pro
325 330 335
Pro Pro Pro Asn Arg Met Tyr Pro Pro Pro Leu Pro Ala Leu Pro Ser
340 345 350
Ser Ala Pro Ser Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Leu Ser Val Ser
355 360 365
Gly Ser Val Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gly
370 375 380
Pro Pro Pro Pro Pro Gly Leu Pro Ser Asp Gly Asp His Gin Val Pro
385 390 395 400
Thr Pro Ala Gly Ser Lys Ala Ala Leu Leu Asp Gin Ile Arg Glu Gly
405 410 415
Ala Gin Leu Lys Lys Val Glu Gin Asn Ser Arg Pro Val Ser Cys Ser
420 425 430
Gly Arg Asp Ala Leu Leu Asp Gin Ile Arg Gin Gly Ile Gin Leu Lys
435 440 445
Ser Val Thr Asp Ala Pro Glu Ser Thr Pro Pro Ala Pro Ala Pro Thr
450 455 460
<Desc/Clms Page number 84>
Ser Gly Ile Val Gly Ala Leu Met Glu Val Met Gin Lys Arg Ser Lys 465 470 475 480 Ala Ile His Ser Ser Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Asp Asp Glu Asp
485 490 495 Phe Glu Asp Asp Asp Glu Trp Glu Asp
500 505 <210> 37 <211> 633 <212> PRT <213> Saccharomyces cerevisiae <400> 37 Met Gly Leu Leu Asn Ser Ser Asp Lys Glu Ile Ile Lys Arg Ala Leu 1 5 10 15 Pro Lys Ala Ser Asn Lys Ile Ile Asp Val Thr Val Ala Arg Leu Tyr
20 25 30 Ile Ala Tyr Pro Asp Lys Asn Glu Trp Gin Tyr Thr Gly Leu Ser Gly
35 40 45 Ala Leu Ala Leu Val Asp Asp Leu Val Gly Asn Thr Phe Phe Leu Lys
50 55 60 Leu Val Asp Ile Asn Gly His Arg Gly Val Ile Trp Asp Gin Glu Leu
65 70 75 80 Tyr Val Asn Phe Glu Tyr Tyr Gin Asp Arg Thr Phe Phe His Thr Phe
85 90 95 Glu Met Glu Glu Cys Phe Ala Gly Leu Leu Phe Val Asp Ile Asn Glu
100 105 110 Ala Ser His Phe Leu Lys Arg Val Gin Lys Arg Glu Arg Tyr Ala Asn
115 120 125 Arg Lys Thr Leu Leu Asn Lys Asn Ala Val Ala Leu Thr Lys Lys Val
130 135 140 Arg Glu Glu Gin Lys Ser Gin Val Val His Gly Pro Arg Gly Glu Ser 145 150 155 160 Leu Ile Asp Asn Gin Arg Lys Arg Tyr Asn Tyr Glu Asp Val Asp Thr
165 170 175 Ile Pro Thr Thr Lys His Lys Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Thr Ala
180 185 190 Glu Thr Phe Asp Ser Asp Gin Thr Ser Ser Phe Ser Asp Ile Asn Ser
195 200 205 Thr Thr Ala Ser Ala Pro Thr Thr Pro Ala Pro Ala Leu Pro Pro Ala
210 215 220 Ser Pro Glu Val Arg Lys Glu Glu Thr His Pro Lys His Ser Leu Pro 225 230 235 240
<Desc/Clms Page number 85>
. Pro Leu Pro Asn Gin Phe Ala Pro Leu Pro Asp Pro Pro Gin His Asn
245 250 255
Ser Pro Pro Gin Asn Asn Ala Pro Ser Gin Pro Gin Ser Asn Pro Phe
260 265 270
Pro Phe Pro Ile Pro Glu Ile Pro Ser Thr Gin Ser Ala Thr Asn Pro
275 280 285
Phe Pro Phe Pro Val Pro Gin Gin Gin Phe Asn Gin Ala Pro Ser Met
290 295 300
Gly Ile Pro Gin Gin Asn Arg Pro Leu Pro Gin Leu Pro Asn Arg Asn
305 310 315 320 Asn Arg Pro Val Pro Pro Pro Pro Pro Met Arg Thr Thr Thr Glu Gly
325 330 335
Ser Gly Val Arg Leu Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Arg Arg Gly Pro
340 345 350 Ala Pro Pro Pro Pro Pro His Arg His Val Thr Ser Asn Thr Leu Asn
355 360 365
Ser Ala Gly Gly Asn Ser Leu Leu Pro Gin Ala Thr Gly Arg Arg Gly
370 375 380
Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Arg Ala Ser Arg Pro Thr ProAsn Val
385 390 395 400
Thr Met Gin Gin Asn Pro Gin Gin Tyr Asn Asn Ser Asn Arg Pro Phe
405 410 415
Gly Tyr Gin Thr Asn Ser Asn Met Ser Ser Pro Pro Pro Pro Pro Val
420 425 430
Thr Thr Phe Asn Thr Leu Thr Pro Gin Met Thr Ala Ala Thr Gly Gln
435 440 445
Pro Ala Val Pro Leu Pro Gin Asn Thr Gin Ala Pro Ser Gin Ala Thr
450 455 460 Asn Val Pro Val Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Ser Leu Gly Gin Ser
465 470 475 480 Gin Ile Pro Gin Ser Ala Pro Ser Ala Pro Ile Pro Pro Thr Leu Pro
485 490 495 Ser Thr Thr Ser Ala Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Phe Leu Thr Gln
500 505 510 Gin Pro Gin Ser Gly Gly Ala Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Gin Met
515 520 525 Pro Ala Thr Ser Thr Ser Gly Gly Gly Ser Phe Ala Glu Thr Thr Gly
530 535 540 Asp Ala Gly Arg Asp Ala Leu Leu Ala Ser Ile Arg Gly Ala Gly Gly 545 550 555 560
<Desc/Clms Page number 86>
Ile Gly Ala Leu Arg Lys Val Asp Lys Ser Gin Leu Asp Lys Pro Ser
565 570 575 Val Leu Leu Gin Glu Ala Arg Gly Glu Ser Ala Ser Pro Pro Ala Ala
580 585 590 Ala Gly Asn Gly Gly Thr Pro Gly Gly Pro Pro Ala Ser Leu Ala Asp
595 600 605 Ala Leu Ala Ala Ala Leu Asn Lys Arg Lys Thr Lys Val Gly Ala His
610 615 620 Asp Asp Met Asp Asn Gly Asp Asp Trp 625 630 <210> 38 <211> 574 <212> PRT <213> Schizosaccharomyces pombe <400> 38 Met Pro Pro Ser Ser Ser Ile Thr Gin Glu Asp Lys Ala Thr Ile Arg 1 5 10 15 Lys Tyr Ile Pro Lys Ser Thr Asn Lys Ile Ile Ala Ala Ala Val Val
20 25 30 Lys Leu Tyr Val Ala Tyr Pro Asp Pro Asn Lys Trp Asn Tyr Thr Gly
35 40 45 Leu Cys Gly Ala Leu Val Leu Ser Tyr Asp Thr Thr Ala Lys Cys Cys
50 55 60 Trp Phe Lys Leu Val Asp Val Val Asn Asn Ser Gly Ile Ile Trp Asp
65 70 75 80 Gin Glu Leu Tyr Gin Asn Met Asp Tyr Arg Gin Asp Arg Thr Phe Phe
85 90 95 His Ser Phe Glu Leu Asp Lys Cys Leu Ala Gly Phe Ser Phe Ala Asn
100 105 110 Glu Thr Asp Ala Gin Lys Phe Tyr Lys Lys Val Leu Asp Lys Gly Cys
115 120 125 His Pro Glu Ser Ile Glu Asn Pro Val Leu Ser Phe Ile Thr Arg Lys
130 135 140 Gly Ser Ser Arg His Ala Pro Asn Asn Ser Asn Ile Gin Pro Pro Ser 145 150 155 160 Ala Ala Pro Pro Val Pro Gly Lys Glu Asn Tyr Asn Ala Val Gly Ser
165 170 175 Lys Ser Pro Asn Glu Pro Glu Leu Leu Asn Ser Leu Asp Pro Ser Leu
180 185 190 Ile Asp Ser Leu Met Lys Met Gly Ile Ser Gin Asp Gin Ile Ala Glu
195 200 205
<Desc/Clms Page number 87>
.Asn Ala Asp Phe Val Lys Ala Tyr Leu Asn Glu Ser Ala Gly Thr Pro
210 215 220
Thr Ser Thr Ser Ala Pro Pro Ile Pro Pro Ser Ile Pro Ser Ser Arg
225 230 235 240
Pro Pro Glu Arg Val Pro Ser Val Ser Ala Pro Ala Pro Pro Pro Ile
245 250 255
Pro Pro Pro Ser Asn Gly Thr Val Ser Ser Pro Pro Asn Ser Pro Pro
260 265 270 Arg Pro Ile Ala Pro Val Ser Met Asn Pro Ala Ile Asn Ser Thr Ser
275 280 285
Lys Pro Pro Leu Pro Pro Pro Ser Ser Arg Val Ser Ala Ala Ala Leu
290 295 300 Ala Ala Asn Lys Lys Arg Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Arg
305 310 315 320 Asn Arg Gly Lys Pro Pro Ile Gly Asn Gly Ser Ser Asn Ser Ser Leu
325 330 335
Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Arg Ser Asn Ala Ala Gly Ser Ile Pro
340 345 350
Leu Pro Pro Gin Gly Arg Ser Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Arg Ser
355 360 365 Ala Pro Ser Thr Gly Arg Gin Pro Pro Pro Leu Ser Ser Ser Arg Ala
370 375 380
Val Ser Asn Pro Pro Ala Pro Pro Pro Ala Ile Pro Gly Arg Ser Ala
385 390 395 400
Pro Ala Leu Pro Pro Leu Gly Asn Ala Ser Arg Thr Ser Thr Pro Pro
405 410 415
Val Pro Thr Pro Pro Ser Leu Pro Pro Ser Ala Pro Pro Ser Leu Pro
420 425 430
Pro Ser Ala Pro Pro Ser Leu Pro Met Gly Ala Pro Ala Ala Pro Pro
435 440 445
Leu Pro Pro Ser Ala Pro Ile Ala Pro Pro Leu Pro Ala Gly Met Pro
450 455 460 Ala Ala Pro Pro Leu Pro Pro Ala Ala Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro
465 470 475 480 Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Val Ala Ser Ile Ala Glu Leu Pro Gln
485 490 495
Gin Asp Gly Arg Ala Asn Leu Met Ala Ser Ile Arg Ala Ser Gly Gly
500 505 510 Met Asp Leu Leu Lys Ser Arg Lys Val Ser Ala Ser Pro Ser Val Ala
515 520 525
<Desc/Clms Page number 88>
Ser Thr Lys Thr Ser Asn Pro Pro Val Glu Ala Pro Pro Ser Asn Asn
530 535 540
Leu Met Asp Ala Leu Ala Ser Ala Leu Asn Gin Arg Lys Thr Lys Val
545 550 555 560 Ala Gin Ser Asp Glu Glu Asp Glu Asp Asp Asp Glu Trp Asp
565 570 <210> 27 <211> 3201 <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(3201) <400> 27 atg cca gtg ttt cat acg cgc acg atc gag agc atc ctg gag ccg gtg 48
Met Pro Val Phe His Thr Arg Thr Ile Glu Ser Ile Leu Glu Pro Val
1 5 10 15 gca cag cag atc tcc cac ctg gtg ata atg cac gag gag ggc gag gtg 96 Ala Gin Gin Ile Ser His Leu Val Ile Met His Glu Glu Gly Glu Val
20 25 30 gac ggc aaa gcc att cet gac ctc acc gcg ccc gtg gcc gcc gtg cag 144 Asp Gly Lys Ala Ile Pro Asp Leu Thr Ala Pro Val Ala Ala Val Gln
35 40 45 gcg gcc gtc agc aac ctc gtc cgg gtt gga aaa gag act gtt caa acc 192 Ala Ala Val Ser Asn Leu Val Arg Val Gly Lys Glu Thr Val Gin Thr
50 55 60 act gag gat cag att ttg aag aga gat atg cca cca gca ttt att aag 240
Thr Glu Asp Gin Ile Leu Lys Arg Asp Met Pro Pro Ala Phe Ile Lys
65 70 75 80 gtt gag aat gct tgc acc aag ctt gtc cag gca gct cag atg ctt cag 288 Val Glu Asn Ala Cys Thr Lys Leu Val Gin Ala Ala Gin Met Leu Gln
85 90 95 tca gac cet tac tca gtg cet gct cga gat tat cta att gat ggg tca 336
Ser Asp Pro Tyr Ser Val Pro Ala Arg Asp Tyr Leu Ile Asp Gly Ser
100 105 110 agg ggc atc ctc tct gga aca tca gac ctg ctc ctt acc ttc gat gag 384 Arg Gly Ile Leu Ser Gly Thr Ser Asp Leu Leu Leu Thr Phe Asp Glu
115 120 125 gct gag gtc cgt aaa att att aga gtt tgc aaa gga att ttg gaa tat 432 Ala Glu Val Arg Lys Ile Ile Arg Val Cys Lys Gly Ile Leu Glu Tyr
130 135 140 ctt aca gtg gca gag gtg gtg gag act atg gaa gat ttg gtc act tac 480
Leu Thr Val Ala Glu Val Val Glu Thr Met Glu Asp Leu Val Thr Tyr
145 150 155 160
<Desc/Clms Page number 89>
.aca aag aat ctt ggg cca gga atg act aag atg gcc aag atg att gac 528
Thr Lys Asn Leu Gly Pro Gly Met Thr Lys Met Ala Lys Met Ile Asp
165 170 175 gag aga cag cag gag ctc act cac cag gag cac cga gtg atg ttg gtg 576
Glu Arg Gin Gin Glu Leu Thr His Gin Glu His Arg Val Met Leu Val
180 185 190 aac tcg atg aac acc gtg aaa gag ttg ctg cca gtt ctc att tca gct 624
Asn Ser Met Asn Thr Val Lys Glu Leu Leu Pro Val Leu Ile Ser Ala
195 200 205 atg aag att ttt gta aca act aaa aac tca aaa aac caa ggc ata gag 672
Met Lys Ile Phe Val Thr Thr Lys Asn Ser Lys Asn Gin Gly Ile Glu
210 215 220 gaa gct tta aaa aat cgc aat ttt act gta gaa aaa atg agt gct gaa 720
Glu Ala Leu Lys Asn Arg Asn Phe Thr Val Glu Lys Met Ser Ala Glu
225 230 235 240 att aat gag ata att cgt gtg tta caa ctc acc tct tgg gat gaa gat 768
Ile Asn Glu Ile Ile Arg Val Leu Gin Leu Thr Ser Trp Asp Glu Asp
245 250 255 gcc tgg gcc agc aag gac act gaa gcc atg aag aga gca ttg gcc tcc 816
Ala Trp Ala Ser Lys Asp Thr Glu Ala Met Lys Arg Ala Leu Ala Ser
260 265 270 ata gac tcc aaa ctg aac cag gcc aaa ggt tgg ctc cgt gac cet agt 864
Ile Asp Ser Lys Leu Asn Gin Ala Lys Gly Trp Leu Arg Asp Pro Ser
275 280 285 gcc tcc cca ggg gat gct ggt gag cag gcc atc aga cag atc tta gat 912
Ala Ser Pro Gly Asp Ala Gly Glu Gin Ala Ile Arg Gin Ile Leu Asp
290 295 300 gaa gct gga aaa gtt ggt gaa ctc tgt gca ggc aaa gaa cgc agg gag 960
Glu Ala Gly Lys Val Gly Glu Leu Cys Ala Gly Lys Glu Arg Arg Glu
305 310 315 320 att ctg gga act tgc aaa atg cta ggg cag atg act gat caa gtg gct 1008
Ile Leu Gly Thr Cys Lys Met Leu Gly Gin Met Thr Asp Gin Val Ala
325 330 335 gac ctc cgt gcc aga gga caa gga tcc tca ccg gtg gcc atg cag aaa 1056
Asp Leu Arg Ala Arg Gly Gin Gly Ser Ser Pro Val Ala Met Gin Lys
340 345 350 gct cag cag gta tct cag ggt ctg gat gtg ctc aca gca aaa gtg gaa 1104
Ala Gin Gin Val Ser Gin Gly Leu Asp Val Leu Thr Ala Lys Val Glu
355 360 365 aat gca gct cgc aag ctg gaa gcc atg acc aac tca aag cag agc att 1152
Asn Ala Ala Arg Lys Leu Glu Ala Met Thr Asn Ser Lys Gin Ser Ile
370 375 380 gca aag aag atc gat gct gct cag aac tgg ctt gca gat cca aat ggt 1200
Ala Lys Lys Ile Asp Ala Ala Gin Asn Trp Leu Ala Asp Pro Asn Gly
385 390 395 400
<Desc/Clms Page number 90>
gga ccg gaa gga gaa gag cag att cga ggt gct ttg gct gaa gct cgg 1248 Gly Pro Glu Gly Glu Glu Gin Ile Arg Gly Ala Leu Ala Glu Ala Arg
405 410 415 aaa ata gca gaa tta tgt gat gat cet aaa gaa aga gat gac att cta 1296
Lys Ile Ala Glu Leu Cys Asp Asp Pro Lys Glu Arg Asp Asp Ile Leu
420 425 430 cgt tcc ctt ggg gaa ata tct gct ctg act tct aaa tta gca gat cta 1344 Arg Ser Leu Gly Glu Ile Ser Ala Leu Thr Ser Lys Leu Ala Asp Leu
435 440 445 cga aga cag ggg aaa gga gat tct cca gag gct cga gcc ttg gcc aaa 1392 Arg Arg Gin Gly Lys Gly Asp Ser Pro Glu Ala Arg Ala Leu Ala Lys
450 455 460 cag gtg gcc acg gcc ctg cag aac ctg cag acc aaa acc aac cgg gct 1440
Gln Val Ala Thr Ala Leu Gin Asn Leu Gin Thr Lys Thr Asn Arg Ala
465 470 475 480 gtg gcc aac agc aga ccg gcc aaa gca gct gta cac ctt gag ggc aag 1488 Val Ala Asn Ser Arg Pro Ala Lys Ala Ala Val His Leu Glu Gly Lys
485 490 495 att gag caa gca cag cgg tgg att gat aat ccc aca gtg gat gac cgt 1536
Ile Glu Gin Ala Gin Arg Trp Ile Asp Asn Pro Thr Val Asp Asp Arg
500 505 510 gga gtc ggt cag gct gcc atc cgg ggg ctt gtg gcc gaa ggg cat cgt 1584 Gly Val Gly Gin Ala Ala Ile Arg Gly Leu Val Ala Glu Gly His Arg
515 520 525 ctg gct aat gtt atg atg ggg cet tat cgg caa gat ctt ctc gcc aag 1632
Leu Ala Asn Val Met Met Gly Pro Tyr Arg Gin Asp Leu Leu Ala Lys
530 535 540 tgt gac cga gtg gac cag ctg aca gcc cag ctg gct gac ctg gct gcc 1680 Cys Asp Arg Val Asp Gin Leu Thr Ala Gin Leu Ala Asp Leu Ala Ala
545 550 555 560 aga ggg gaa ggg gag agt cet cag gca cga gca ctt gca tct cag ctc 1728 Arg Gly Glu Gly Glu Ser Pro Gin Ala Arg Ala Leu Ala Ser Gin Leu
565 570 575 caa gac tcc tta aag gat cta aaa gct cgg atg cag gag gcc atg act 1776 Gin Asp Ser Leu Lys Asp Leu Lys Ala Arg Met Gin Glu Ala Met Thr
580 585 590 cag gaa gtg tca gat gtt ttc age gat ace aca act ccc atc aag ctg 1824 Gin Glu Val Ser Asp Val Phe Ser Asp Thr Thr Thr Pro Ile Lys Leu
595 600 605 ttg gca gtg gca gcc acg gcg cet cet gat gcg cet aac agg gaa gag 1872 Leu Ala Val Ala Ala Thr Ala Pro Pro Asp Ala Pro Asn Arg Glu Glu
610 615 620 gta ttt gat gag agg gca gct aac ttt gaa aac cat tca gga aag ctt 1920 Val Phe Asp Glu Arg Ala Ala Asn Phe Glu Asn His Ser Gly Lys Leu
625 630 635 640
<Desc/Clms Page number 91>
ggt gct acg gcc gag aag gcg gct gcg gtt ggt act gct aat aaa tca 1968 Gly Ala Thr Ala Glu Lys Ala Ala Ala Val Gly Thr Ala Asn Lys Ser
645 650 655 aca gtg gaa ggc att cag gcc tca gtg aag acg gcc cga gaa ctc aca 2016
Thr Val Glu Gly Ile Gin Ala Ser Val Lys Thr Ala Arg Glu Leu Thr
660 665 670 ccc cag gtg gtc tcg gct gct cgt atc tta ctt agg aac cet gga aat 2064
Pro Gin Val Val Ser Ala Ala Arg Ile Leu Leu Arg Asn Pro Gly Asn
675 680 685 caa gct gct tat gaa cat ttt gag ace atg aag aac cag tgg atc gat 2112
Gin Ala Ala Tyr Glu His Phe Glu Thr Met Lys Asn Gin Trp Ile Asp
690 695 700 aat gtt gaa aaa atg aca ggg ctg gtg gac gaa gcc att gat ace aaa 2160 Asn Val Glu Lys Met Thr Gly Leu Val Asp Glu Ala Ile Asp Thr Lys
705 710 715 720 tct ctg ttg gat gct tca gaa gaa gca att aaa aaa gac ctg gac aag 2208
Ser Leu Leu Asp Ala Ser Glu Glu Ala Ile Lys Lys Asp Leu Asp Lys
725 730 735 tgc aag gta gct atg gcc aac att cag cet cag atg ctg gtt gct ggg 2256
Cys Lys Val Ala Met Ala Asn Ile Gin Pro Gin Met Leu Val Ala Gly
740 745 750 gca acc agt att gct cgt cgg gcc aac cgg atc ctg ctg gtg gct aag 2304 Ala Thr Ser Ile Ala Arg Arg Ala Asn Arg Ile Leu Leu Val Ala Lys
755 760 765 agg gag gtg gag aat tcc gag gat ccc aag ttc cgt gag gct gtg aaa 2352 Arg Glu Val Glu Asn Ser Glu Asp Pro Lys Phe Arg Glu Ala Val Lys
770 775 780 gct gcc tct gat gaa ttg agc aaa ace atc tcc cca atg gtg atg gat 2400 Ala Ala Ser Asp Glu Leu Ser Lys Thr Ile Ser Pro Met Val Met Asp
785 790 795 800 gca aaa gct gtg gct gga aac att tcc gac cet gga ctg caa aag age 2448 Ala Lys Ala Val Ala Gly Asn Ile Ser Asp Pro Gly Leu Gin Lys Ser
805 810 815 ttc ctg gac tca gga tat cgg atc ctg gga gct gtg gcc aag gtc aga 2496
Phe Leu Asp Ser Gly Tyr Arg Ile Leu Gly Ala Val Ala Lys Val Arg
820 825 830 gaa gcc ttc caa cet cag gag cet gac ttc ccg ccg cet cca cca gac 2544
Glu Ala Phe Gin Pro Gin Glu Pro Asp Phe Pro Pro Pro Pro Pro Asp
835 840 845 ctt gaa caa ctc cga cta aca gat gag ctt gct cet ccc aaa cca cet 2592
Leu Glu Gin Leu Arg Leu Thr Asp Glu Leu Ala Pro Pro Lys Pro Pro
850 855 860 ctg cet gaa ggt gag gtc cet cca cet agg cet cca cca cca gag gaa 2640
Leu Pro Glu Gly Glu Val Pro Pro Pro Arg Pro Pro Pro Pro Glu Glu
865 870 875 880
<Desc/Clms Page number 92>
aag gat gaa gag ttc cet gag cag aag gcc ggg gag gtg att aac cag 2688 Lys Asp Glu Glu Phe Pro Glu Gin Lys Ala Gly Glu Val Ile Asn Gin
885 890 895 cca atg atg atg gct gcc aga cag ctc cat gat gaa gct cgc aaa tgg 2736 Pro Met Met Met Ala Ala Arg Gin Leu His Asp Glu Ala Arg Lys Trp
900 905 910 tcc agc aag ggc aat gac atc att gca gca gcc aag cgc atg gct ctg 2784 Ser Ser Lys Gly Asn Asp Ile Ile Ala Ala Ala Lys Arg Met Ala Leu
915 920 925 ctg atg gct gag atg tct cgg ctg gta aga ggg ggc agt ggt acc aag 2832 Leu Met Ala Glu Met Ser Arg Leu Val Arg Gly Gly Ser Gly Thr Lys
930 935 940 cgg gca ctc att cag tgt gcc aag gac atc gcc aag gcc tca gat gag 2880 Arg Ala Leu Ile Gin Cys Ala Lys Asp Ile Ala Lys Ala Ser Asp Glu 945 950 955 960 gtg act cgg ttg gcc aag gag gtt gcc aag cag tgc aca gat aaa cgg 2928 Val Thr Arg Leu Ala Lys Glu Val Ala Lys Gin Cys Thr Asp Lys Arg
965 970 975 att aga acc aac ctc tta cag gta tgt gag cga atc cca acc ata agc 2976 Ile Arg Thr Asn Leu Leu Gin Val Cys Glu Arg Ile Pro Thr Ile Ser
980 985 990 ace cag ctc aaa atc ctg tcc aca gtg aag gcc acc atg ctg ggc cgg 3024 Thr Gin Leu Lys Ile Leu Ser Thr Val Lys Ala Thr Met Leu Gly Arg
995 1000 1005 ace aac atc agt gat gag gag tct gag cag gcc aca gag atg ctg gtt 3072 Thr Asn Ile Ser Asp Glu Glu Ser Glu Gin Ala Thr Glu Met Leu Val
1010 1015 1020 cac aat gcc cag aac ctc atg cag tct gtg aag gag act gtg cgg gaa 3120 His Asn Ala Gin Asn Leu Met Gin Ser Val Lys Glu Thr Val Arg Glu 1025 1030 1035 1040 gct gaa gct gct tca atc aaa att cga aca gat gct gga ttt aca ctg 3168 Ala Glu Ala Ala Ser Ile Lys Ile Arg Thr Asp Ala Gly Phe Thr Leu
1045 1050 1055 cgc tgg gtt aga aag act ccc tgg tac cag tag 3201 Arg Trp Val Arg Lys Thr Pro Trp Tyr Gin
1060 1065 <210> 28 <211> 1066 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Met Pro Val Phe His Thr Arg Thr Ile Glu Ser Ile Leu Glu Pro Val
1 5 10 15 Ala Gin Gin Ile Ser His Leu Val Ile Met His Glu Glu Gly Glu Val
20 25 30
<Desc/Clms Page number 93>
Asp Gly Lys Ala Ile Pro Asp Leu Thr Ala Pro Val Ala Ala Val Gin
35 40 45 Ala Ala Val Ser Asn Leu Val Arg Val Gly Lys Glu Thr Val Gin Thr
50 55 60
Thr Glu Asp Gln Ile Leu Lys Arg Asp Met Pro Pro Ala Phe Ile Lys
65 70 75 80 Val Glu Asn Ala Cys Thr Lys Leu Val Gin Ala Ala Gin Met Leu Gln
85 90 95
Ser Asp Pro Tyr Ser Val Pro Ala Arg Asp Tyr Leu Ile Asp Gly Ser
100 105 110 Arg Gly Ile Leu Ser Gly Thr Ser Asp Leu Leu Leu Thr Phe Asp Glu
115 120 125 Ala Glu Val Arg Lys Ile Ile Arg Val Cys Lys Gly Ile Leu Glu Tyr
130 135 140 Leu Thr Val Ala Glu Val Val Glu Thr Met Glu Asp Leu Val Thr Tyr
145 150 155 160 Thr Lys Asn Leu Gly Pro Gly Met Thr Lys Met
* Ala Lys Met Ile Asp
165 170 175 Glu Arg Gin Gin Glu Leu Thr His Gin Glu His Arg Val Met Leu Val
180 185 190 Asn Ser Met Asn Thr Val Lys Glu Leu Leu Pro Val Leu Ile Ser Ala
195 200 205 Met Lys Ile Phe Val Thr Thr Lys Asn Ser Lys Asn Gin Gly Ile Glu
210 215 220 Glu Ala Leu Lys Asn Arg Asn Phe Thr Val Glu Lys Met Ser Ala Glu 225 230 235 240
Ile Asn Glu Ile Ile Arg Val Leu Gin Leu Thr Ser Trp Asp Glu Asp
245 250 255 Ala Trp Ala Ser Lys Asp Thr Glu Ala Met Lys Arg Ala Leu Ala Ser
260 265 270 Ile Asp Ser Lys Leu Asn Gin Ala Lys Gly Trp Leu Arg Asp Pro Ser
275 280 285 Ala Ser Pro Gly Asp Ala Gly Glu Gin Ala Ile Arg Gin Ile Leu Asp
290 295 300 Glu Ala Gly Lys Val Gly Glu Leu Cys Ala Gly Lys Glu Arg Arg Glu 305 310 315 320 Ile Leu Gly Thr Cys Lys Met Leu Gly Gin Met Thr Asp Gin Val Ala
325 330 335 Asp Leu Arg Ala Arg Gly Gin Gly Ser Ser Pro Val Ala Met Gin Lys
340 345 350
<Desc/Clms Page number 94>
. Ala Gin Gin Val Ser Gln Gly Leu Asp Val Leu Thr Ala Lys Val Glu
355 360 365 Asn Ala Ala Arg Lys Leu Glu Ala Met Thr Asn Ser Lys Gin Ser Ile
370 375 380 Ala Lys Lys Ile Asp Ala Ala Gin Asn Trp Leu Ala Asp Pro Asn Gly 385 390 395 400 Gly Pro Glu Gly Glu Glu Gin Ile Arg Gly Ala Leu Ala Glu Ala Arg
405 410 415 Lys Ile Ala Glu Leu Cys Asp Asp Pro Lys Glu Arg Asp Asp Ile Leu
420 425 430 Arg Ser Leu Gly Glu Ile Ser Ala Leu Thr Ser Lys Leu Ala Asp Leu
435 440 445 Arg Arg Gin Gly Lys Gly Asp Ser Pro Glu Ala Arg Ala Leu Ala Lys
450 455 460 Gin Val Ala Thr Ala Leu Gin Asn Leu Gin Thr Lys Thr Asn Arg Ala
465 470 475 480 Val Ala Asn Ser Arg Pro Ala Lys Ala Ala Val His Leu Glu Gly Lys
485 490 495 Ile Glu Gin Ala Gin Arg Trp Ile Asp Asn Pro Thr Val Asp Asp Arg
500 505 510 Gly Val Gly Gln Ala Ala Ile Arg Gly Leu Val Ala Glu Gly His Arg
515 520 525 Leu Ala Asn Val Met Met Gly Pro Tyr Arg Gln Asp Leu Leu Ala Lys
530 535 540 Cys Asp Arg Val Asp Gin Leu Thr Ala Gin Leu Ala Asp Leu Ala Ala 545 550 555 560 Arg Gly Glu Gly Glu Ser Pro Gin Ala Arg Ala Leu Ala Ser Gin Leu
565 570 575 Gin Asp' Ser Leu Lys Asp Leu Lys Ala Arg Met Gin Glu Ala Met Thr
580 585 590 Gin Glu Val Ser Asp Val Phe Ser Asp Thr Thr Thr Pro Ile Lys Leu
595 600 605 Leu Ala Val Ala Ala Thr Ala Pro Pro Asp Ala Pro Asn Arg Glu Glu
610 615 620 Val Phe Asp Glu Arg Ala Ala Asn Phe Glu Asn His Ser Gly Lys Leu 625 630 635 640 Gly Ala Thr Ala Glu Lys Ala Ala Ala Val Gly Thr Ala Asn Lys Ser
645 650 655 Thr Val Glu Gly Ile Gin Ala Ser Val Lys Thr Ala Arg Glu Leu Thr
660 665 670
<Desc/Clms Page number 95>
Pro Gin Val Val Ser Ala Ala Arg Ile Leu Leu Arg Asn Pro Gly Asn
675 680 685 Gin Ala Ala Tyr Glu His Phe Glu Thr Met Lys Asn Gin Trp Ile Asp
690 695 700 Asn Val Glu Lys Met Thr Gly Leu Val Asp Glu Ala Ile Asp Thr Lys
705 710 715 720 Ser Leu Leu Asp Ala Ser Glu Glu Ala Ile Lys Lys Asp Leu Asp Lys
725 730 735 Cys Lys Val Ala Met Ala Asn Ile Gin Pro Gin Met Leu Val Ala Gly
740 745 750 Ala Thr Ser Ile Ala Arg Arg Ala Asn Arg Ile Leu Leu Val Ala Lys
755 760 765 Arg Glu Val Glu Asn Ser Glu Asp Pro Lys Phe Arg Glu Ala Val Lys
770 775 780 Ala Ala Ser Asp Glu Leu Ser Lys Thr Ile Ser Pro Met Val Met Asp
785 790 795 800 Ala Lys Ala Val Ala Gly Asn Ile Ser Asp Pro Gly Leu Gin Lys Ser
805 810 815 Phe Leu Asp Ser Gly Tyr Arg Ile Leu Gly Ala Val Ala Lys Val Arg
820 825 830 Glu Ala Phe Gin Pro Gin Glu Pro Asp Phe Pro Pro Pro Pro Pro Asp
835 840 845 Leu Glu Gin Leu Arg Leu Thr Asp Glu Leu Ala Pro Pro Lys Pro Pro
850 855 860 Leu Pro Glu Gly Glu Val Pro Pro Pro Arg Pro Pro Pro Pro Glu Glu
865 870 875 880 Lys Asp Glu Glu Phe Pro Glu Gin Lys Ala Gly Glu Val Ile Asn Gin
885 890 895 Pro Met Met Met Ala Ala Arg Gin Leu His Asp Glu Ala Arg Lys Trp
900 905 910 Ser Ser Lys Gly Asn Asp Ile Ile Ala Ala Ala Lys Arg Met Ala Leu
915 920 925 Leu Met Ala Glu Met Ser Arg Leu Val Arg Gly Gly Ser Gly Thr Lys
930 935 940 Arg Ala Leu Ile Gin Cys Ala Lys Asp Ile Ala Lys Ala Ser Asp Glu
945 950 955 960 Val Thr Arg Leu Ala Lys Glu Val Ala Lys Gin Cys Thr Asp Lys Arg
965 970 975
Ile Arg Thr Asn Leu Leu Gin Val Cys Glu Arg Ile Pro Thr Ile Ser
980 985 990
<Desc/Clms Page number 96>
,Thr Gin Leu Lys Ile Leu Ser Thr Val Lys Ala Thr Met Leu Gly Arg
995 1000 1005 Thr Asn Ile Ser Asp Glu Glu Ser Glu Gin Ala Thr Glu Met Leu Val
1010 1015 1020 His Asn Ala Gin Asn Leu Met Gin Ser Val Lys Glu Thr Val Arg Glu 025 1030 1035 1040 Ala Glu Ala Ala Ser Ile Lys Ile Arg Thr Asp Ala Gly Phe Thr Leu
1045 1050 1055 Arg Trp Val Arg Lys Thr Pro Trp Tyr Gln
1060 1065 <210> 29 <211> 681 <212> ADN <213> S quence artificielle <220> <221> CDS <222> (1)..(681) <220> <223> Description de la s quence artificielle : de la vinculine humaine <400> 29 cet gac ttc ccg ccg cct cca cca gac ctt gaa caa ctc cga cta aca 48 Pro Asp Phe Pro Pro Pro Pro Pro Asp Leu Glu Gin Leu Arg Leu Thr
1 5 10 15 gat gag ctt gct cct ccc aaa cca cet ctg cet gaa ggt gag gtc cct 96 Asp Glu Leu Ala Pro Pro Lys Pro Pro Leu Pro Glu Gly Glu Val Pro
20 25 30 cca cet agg cet cca cca cca gag gaa aag gat gaa gag ttc cet gag 144 Pro Pro Arg Pro Pro Pro Pro Glu Glu Lys Asp Glu Glu Phe Pro Glu
35 40 45 cag aag gcc ggg gag gtg att aac cag cca atg atg atg gct gcc aga 192 Gin Lys Ala Gly Glu Val Ile Asn Gin Pro Met Met Met Ala Ala Arg
50 55 60 cag ctc cat gat gaa gct cgc aaa tgg tcc agc aag ggc aat gac atc 240 Gin Leu His Asp Glu Ala Arg Lys Trp Ser Ser Lys Gly Asn Asp Ile
65 70 75 80 att gca gca gcc aag cgc atg gct ctg ctg atg gct gag atg tct cgg 288 Ile Ala Ala Ala Lys Arg Met Ala Leu Leu Met Ala Glu Met Ser Arg
85 90 95 ctg gta aga ggg ggc agt ggt acc aag cgg gca ctc att cag tgt gcc 336 Leu Val Arg Gly Gly Ser Gly Thr Lys Arg Ala Leu Ile Gin Cys Ala
100 105 110
<Desc/Clms Page number 97>
aag gac atc gcc aag gcc tca gat gag gtg act cgg ttg gcc aag gag 384 Lys Asp Ile Ala Lys Ala Ser Asp Glu Val Thr Arg Leu Ala Lys Glu
115 120 125 gtt gcc aag cag tgc aca gat aaa cgg att aga acc aac ctc tta cag 432 Val Ala Lys Gin Cys Thr Asp Lys Arg Ile Arg Thr Asn Leu Leu Gin
130 135 140 gta tgt gag cga atc cca acc ata agc acc cag ctc aaa atc ctg tcc 480 Val Cys Glu Arg Ile Pro Thr Ile Ser Thr Gin Leu Lys Ile Leu Ser 145 150 155 160 aca gtg aag gcc acc atg ctg ggc cgg acc aac atc agt gat gag gag 528 Thr Val Lys Ala Thr Met Leu Gly Arg Thr Asn Ile Ser Asp Glu Glu
165 170 175 tct gag cag gcc aca gag atg ctg gtt cac aat gcc cag aac ctc atg 576 Ser Glu Gin Ala Thr Glu Met Leu Val His Asn Ala Gln Asn Leu Met
180 185 190 cag tct gtg aag gag act gtg cgg gaa gct gaa gct gct tca atc aaa 624 Gin Ser Val Lys Glu Thr Val Arg Glu Ala Glu Ala Ala Ser Ile Lys
195 200 205 att cga aca gat gct gga ttt aca ctg cgc tgg gtt aga aag act ccc 672 Ile Arg Thr Asp Ala Gly Phe Thr Leu Arg Trp Val Arg Lys Thr Pro
210 215 220 tgg tac cag 681 Trp Tyr Gin 225 <210> 30 <211> 227 <212> PRT <213> S quence artificielle <223> Description de la s quence artificielle : de la vinculine humaine <400> 30 Pro Asp Phe Pro Pro Pro Pro Pro Asp Leu Glu Gin Leu Arg Leu Thr
1 5 10 15 Asp Glu Leu Ala Pro Pro Lys Pro Pro Leu Pro Glu Gly Glu Val Pro
20 25 30 Pro Pro Arg Pro Pro Pro Pro Glu Glu Lys Asp Glu Glu Phe Pro Glu
35 40 45 Gin Lys Ala Gly Glu Val Ile Asn Gin Pro Met Met Met Ala Ala Arg
50 55 60 Gin Leu His Asp Glu Ala Arg Lys Trp Ser Ser Lys Gly Asn Asp Ile
65 70 75 80 Ile Ala Ala Ala Lys Arg Met Ala Leu Leu Met Ala Glu Met Ser Arg
85 90 95 Leu Val Arg Gly Gly Ser Gly Thr Lys Arg Ala Leu Ile Gin Cys Ala
100 105 110
<Desc/Clms Page number 98>
Lys Asp Ile Ala Lys Ala Ser Asp Glu Val Thr Arg Leu Ala Lys Glu
115 120 125 Val Ala Lys Gin Cys Thr Asp Lys Arg Ile Arg Thr Asn Leu Leu Gln
130 135 140 Val Cys Glu Arg Ile Pro Thr Ile Ser Thr Gin Leu Lys Ile Leu Ser 145 150 155 160 Thr Val Lys Ala Thr Met Leu Gly Arg Thr Asn Ile Ser Asp Glu Glu
165 170 175 Ser Glu Gin Ala Thr Glu Met Leu Val His Asn Ala Gin Asn Leu Met
180 185 190 Gin Ser Val Lys Glu Thr Val Arg Glu Ala Glu Ala Ala Ser Ile Lys
195 200 205 Ile Arg Thr Asp Ala Gly Phe Thr Leu Arg Trp Val Arg Lys Thr Pro
210 215 220 Trp Tyr Gin 225

Claims (17)

REVENDICATIONS
1. Utilisation de protéines ou peptides comprenant un ou plusieurs motifs de liaison aux protéines de la famille Ena/VASP, lesdites protéines ou peptides ne se liant pas au complexe protéique Arp2/3, pour la préparation de réactifs utilisables dans le cadre de la mise en #uvre d'un procédé de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition ou de stimulation de la formation du cytosquelette d'actine.
2. Utilisation de protéines ou peptides selon la revendication 1, contenant un ou plusieurs motifs de liaison aux protéines de la famille Ena/VASP, lesdits motifs comprenant au moins 5 jusqu'à environ 10 acides aminés dont au moins 3 résidus proline.
3. Utilisation de protéines ou peptides selon la revendication 1 ou 2, contenant un ou plusieurs motifs de liaison aux protéines de la famille Ena/VASP, lesdits motifs comprenant au moins 5 jusqu'à environ 10 acides aminés dont au moins 3 résidus proline et un résidu phénylalanine.
4. Utilisation de protéines ou peptides selon l'une des revendications 1 à 3, comprenant au moins deux motifs de liaison aux protéines de la famille Ena/VASP.
5. Utilisation de protéines ou peptides selon l'une des revendications 1 à 4, comprenant un ou plusieurs motifs de formule (I) suivante :
Phe-X1-X2-X3-Pro-(X4)n (I) dans laquelle : - n = 0 ou 1, - X, représente un résidu proline ou leucine, -X2 représente un résidu proline, leucine, ou sérine, - X3 représente un résidu proline, isoleucine, ou alanine, - X4 représente un résidu proline, leucine, ou thréonine,
<Desc/Clms Page number 100>
sous réserve que lorsque n = 0, deux au moins de X1, X2, X3 représentent un résidu proline, et lorsque n = 1, deux au moins de X1, X2, X3, et X4 représentant un résidu proline.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 de peptides choisis parmi : - les fragments de la protéine ActA de Listeria monocytogenes, lesdits fragments de la protéine ActA ne se liant pas au complexe protéique Arp2/3, et ayant la propriété de la protéine ActA de se lier aux protéines de la famille Ena/VASP et de polymériser l'actine, ou les séquences dérivées de ces fragments, notamment par substitution addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces fragments, lesdites séquences dérivées ayant la propriété de la protéine ActA de se lier aux protéines de la famille Ena/VASP et de polymériser l'actine, et/ou - les protéines de la famille de la zyxine, ou les fragments de ces dernières, ou les séquences dérivées de ces protéines ou fragments, notamment par substitution addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces protéines ou fragments, lesdits fragments ou séquences dérivées ayant la propriété des protéines de la famille de la zyxine de se lier aux protéines de la famille Ena/VASP et de polymériser l' actine, - la vinculine des mammifères, notamment la vinculine humaine, ou les fragments de ces dernières, ou les séquences dérivées de cette protéine ou fragments, notamment par substitution addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces protéines ou fragments, lesdits fragments ou séquences dérivées ayant la propriété des protéines de la famille de la vinculine de se lier aux protéines de la famille Ena/VASP et de polymériser l'actine.
7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, de peptides choisis parmi les fragments peptidiques suivants : - la séquence SEQ ID NO 4, correspondant au fragment de 376 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 235 et 610 de la séquence SEQ ID NO 2,
<Desc/Clms Page number 101>
- la séquence SEQ ID NO 6, correspondant au fragment de 350 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 235 et 584 de la séquence SEQ ID NO 2, - la séquence SEQ ID NO 20, correspondant au fragment de 374 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 2 et 375 de la séquence SEQ ID NO 8, - la séquence SEQ ID NO 22, correspondant au fragment de 351 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 1 et 351de la séquence SEQ ID NO 10, - la séquence SEQ ID NO 24, correspondant au fragment de 380 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 1 et 380 de la séquence SEQ ID NO 12, - la séquence SEQ ID NO 26, correspondant au fragment de 412 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 3 et 414 de la séquence SEQ ID NO 14, - la séquence SEQ ID NO 30, correspondant au fragment de 227 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 840 et 1066 de la séquence SEQ ID NO 28, - ou les séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés, telles que définies dans la revendication 6.
8. Réactif pour la mise en #uvre d'un procédé de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition ou de stimulation de la formation du cytosquelette d'actine, ledit réactif comprenant au moins une protéine ou peptide tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7, lié ou adsorbé à un support susceptible de permettre la polymérisation de l'actine, lorsque ledit support lié à ladite protéine ou audit peptide est placé dans un milieu contenant les éléments nécessaires à la polymérisation de l'actine, notamment lorsque ledit support est ajouté à un extrait préparé à partir de surnageants de cellules lysées de mammifères.
9. Réactif selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les microsphères dont le diamètre est compris entre environ 100 et environ 10 000 nm, le
<Desc/Clms Page number 102>
matériau constituant les microsphères étant lui même choisi parmi les polystyrènes ou le latex, lesdites microsphères contenant chacune environ 5 000 à environ 50 000 molécules de peptide ou séquence dérivée définis dans l'une des revendications 1 à 7.
10. Procédé de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition ou de stimulation de la formation du cytosquelette d'actine, ledit procédé comprenant : - une étape de mise en présence de la molécule testée avec un réactif selon la revendication 8 ou 9, dans un milieu contenant de l'actine et les éléments nécessaires à la polymérisation de l'actine, notamment dans un extrait de surnageant de cellules lysées, - suivie de la détection éventuelle d'une inhibition ou d'une activation du processus de polymérisation de l'actine à la surface dudit réactif, par rapport à un témoin, correspondant respectivement à un effet d'inhibition ou de stimulation de la molécule testée sur la formation du cytosquelette d' actine par le mécanisme faisant intervenir la liaison de la protéine ou du peptide ou de leur séquence dérivée susmentionnés, avec une protéine de la famille Ena/VASP.
11. Procédé selon la revendication 10, de détection ou de criblage de molécules ayant un effet d'inhibition ou de stimulation de la formation du cytosquelette d'actine, ledit procédé comprenant en plus des étapes du procédé défini dans la revendication 10 : - une étape de mise en présence, dans un milieu contenant de l'actine et les éléments nécessaires à la polymérisation de l'actine dont le complexe Arp213, notamment dans un extrait de surnageant de cellules lysées, de la molécule testée avec un réactif comprenant des protéines de la famille WASP chez les cellules eucaryotes, notamment les cellules humaines ou d'autres mammifères, ou les cellules d'insectes, ou de micro-organismes telles que les levures, ou des fragments peptidiques de ces protéines de la famille WASP, lesdits fragments peptidiques ayant la propriété des protéines de la famille WASP de polymériser l'actine en induisant la motilité cellulaire, ou des séquences peptidiques dérivées des protéines de la famille WASP ou des fragments peptidiques susmentionnés, notamment par substitution d'un ou plusieurs acides aminés de ces fragments, lesdites séquences dérivées ayant la
<Desc/Clms Page number 103>
propriété susmentionnée des protéines de la famille WASP et desdits fragments de ces dernières, lesdites protéines de la famille WASP, ou fragments peptidiques ou séquences dérivées susmentionnées, étant liés ou adsorbés à un support tel que défini ci-dessus, - suivie de la détection éventuelle d'une inhibition ou d'une activation du processus de polymérisation de l'actine à la surface dudit réactif, par rapport à un témoin, correspondant respectivement à un effet d'inhibition ou de stimulation de la molécule testée sur la formation du cytosquelette d' actine par le mécanisme faisant intervenir la liaison desdites protéines de la famille WASP, ou fragments peptidiques ou séquences dérivées susmentionnées, avec le complexe Arp2/3.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les protéines de la famille WASP utilisées sont choisies parmi : - la protéine WASP humaine, ou d'autres mammifères, telle que la protéine WASP bovine ou murine, - la protéine N-WASP humaine, ou d'autres mammifères, telle que la protéine N-WASP bovine, ou de rat, - les protéines de la sous-famille Scar, telle que la protéine Scarl/WAVE de Dictyostellium discoideum, ou de Caenorhabditis elegans, ou de Drosophila melanogaster, de souris, ou humaine, - les protéines de la sous-famille Las 17 des micro-organismes, notamment des levures, telle que la protéine Lasl7/Beel de Saccharomyces cerevisiae, ou la protéine homologue WASP (Wsplp) de Schizosaccharomyces pombe.
- ou les séquences peptidiques dérivées des protéines susmentionnées telles que définies dans la revendication 11.
13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les fragments des protéines de la famille WASP utilisés sont choisis parmi : - les fragments de laprotéine WASP humaine suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 404 à 430 de SEQ ID NO 31, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 487 à 502 de SEQ ID NO 31,
<Desc/Clms Page number 104>
* le fragment de 99 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 404 et 502 de SEQ ID NO 31, * le fragment de 84 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 404 et 487 de SEQ ID NO 31, * le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 430 et 502 de SEQ ID NO 31, * le fragment de 58 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 430 et 487 de SEQ ID NO 31, - les fragments de la protéine N-WASP humaine suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 392 à 433 de SEQ ID NO 32, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 488 à 505 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 114 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 392 et 505 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 97 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 392 et 488 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 101 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 405 et 505 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 84 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 405 et 488 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 433 et 505 de SEQ ID NO 32, * le fragment de 56 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 433 et 488 de SEQ ID NO 32, - les fragments de la protéine Scarl humaine suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 443 à 497 de SEQ ID NO 33, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 546 à 559 de SEQ ID NO 33, * le fragment de 117 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 443 et 559 de SEQ ID NO 33, * le fragment de 104 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 443 et 546 de SEQ ID NO 33,
<Desc/Clms Page number 105>
* le fragment de 63 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 497 et 559 de SEQ ID NO 33, * le fragment de 50 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 497 et 546 de SEQ ID NO 33, - les fragment de la protéine WASP murine suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 420 à 448 de SEQ ID NO 34, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 505 à 520 de SEQ ID NO 34, * le fragment de 101 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 420 et 520 de SEQ ID NO 34, * le fragment de 86 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 420 et 505 de SEQ ID NO 34, * le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 448 et 520 de SEQ ID NO 34, * le fragment de 58 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 448 et 505 de SEQ ID NO 34, - les fragments de la protéine N-WASP de rat suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 401 à 429 de SEQ ID NO 35, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 484 à 501 de SEQ ID NO 35, * le fragment de 101 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 401 et 501 de SEQ ID NO 35, * le fragment de 84 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 401 et 484 de SEQ ID NO 35, * le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 429 et 501 de SEQ ID NO 35, * le fragment de 56 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 429 et 484 de SEQ ID NO 35, - les fragment de la protéine N-WASP bovine suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 405 à 433 de SEQ ID NO 36, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 488 à 505 de SEQ ID NO 36,
<Desc/Clms Page number 106>
* le fragment de 101 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 405 et 505 de SEQ ID NO 36, * le fragment de 84 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 405 et 488 de SEQ ID NO 36, * le fragment de 73 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 433 et 488 de SEQ ID NO 36, * le fragment de 56 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 433 et 488 de SEQ ID NO 36, - les fragment de la protéine Las 17 de Saccharomyces cerevisiae suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 422 à 447 de SEQ ID NO 37, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 624 à 633 de SEQ ID NO 37, * le fragment de 212 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 422 et 633 de SEQ ID NO 37, * le fragment de 203 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 422 et 624 de SEQ ID NO 37, * le fragment de 187 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 447 et 633 de SEQ ID NO 37, * le fragment de 178 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 447 et 624 de SEQ ID NO 37, - les fragment de la protéine homologue WASP (Wsplp) de Schizosaccharomyces pombe suivants : * les fragments dont l'acide aminé N-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 477 à 501 de SEQ ID NO 38, et l'acide aminé C-terminal correspond à celui situé à l'une des positions 565 à 574 de SEQ ID NO 38, * le fragment de 98 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 477 et 574 de SEQ ID NO 38, * le fragment de 89 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 477 et 565 de SEQ ID NO 38, * le fragment de 74 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 501 et 574 de SEQ ID NO 38,
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- le fragment de 65 acides aminés délimité par les acides aminés situés aux positions 501 et 565 de SEQ ID NO 38, - ou les séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés, notamment par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs acides aminés de ces fragments, lesdites séquences dérivées ayant la propriété définies dans la revendication Ildes protéines de la famille WASP et desdits fragments de ces dernières.
14. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, appliqué à la détection ou au criblage de molécules : - susceptibles de pouvoir être utilisées en tant que médicaments dans le traitement de pathologies liées à un dysfonctionnement du processus de polymérisation de l'actine dans le cadre de la formation du cytosquelette d'actine, notamment en tant que médicaments dans le traitement de cancers métastatiques, ou en tant qu'antibiotiques anti-parasitaires, - ou susceptibles d'avoir un effet cytotoxique correspondant à une inhibition ou une stimulation de la formation du cytosquelette d'actine.
15. Trousse ou kit pour la mise en #uvre d'un procédé selon l'une des revendications 10 à 13, comprenant - un réactifselon la revendication 8 ou 9, - le cas échéant un réactifcomprenant des protéines de la famille WASP chez les cellules eucaryotes, ou des séquences peptidiques dérivées des protéines de la famille WASP ou des fragments peptidiques définis dans l'une des revendications 11 à 13, liés ou adsorbés à un support tel que défini dans la revendication 8 ou 9, - le cas échéant un composé marqué permettant de visualiser la polymérisation de l'actine, notamment de l'actine marquée par fluorescence, - le cas échéant un milieu approprié contenant les éléments nécessaires à la polymérisation de l'actine, notamment un extrait de cellules lysées.
16. Séquences peptidiques SEQ ID NO 4, SEQ ID NO 6, SEQ ID NO 20, SEQ ID NO 22, SEQ ID NO 24, SEQ ID NO 26, et SEQ ID NO 30, ainsi que les
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séquences peptidiques dérivées des fragments peptidiques susmentionnés, telles que définies dans la revendication 6.
17. Séquences nucléotidiques codant pour les séquences peptidiques selon la revendication 16, et correspondant aux séquences nucléotidiques suivantes : - la séquence SEQ ID NO 3 codant pour SEQ ID NO 4, la séquence SEQ ID NO 5 codant pour SEQ ID NO 6, la séquence SEQ ID NO 19 codant pour SEQ ID NO 20, la séquence SEQ ID NO 21 codant pour SEQ ID NO 22, la séquence SEQ ID NO 23 codant pour SEQ ID NO 24, la séquence SEQ ID NO 25 codant pour SEQ ID NO 26, la séquence SEQ ID NO 29 codant pour SEQ ID NO 30, - les séquences nucléotidiques dérivées par dégénérescence du code génétique des séquences nucléotidiques susmentionnées, et codant pour les séquences peptidiques susmentionnés, - les séquences nucléotidiques dérivées des séquences nucléotidiques susmentionnées, et codant pour les séquences dérivées desdites séquences peptidiques telles que définies ci-dessus.
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