ES2892905T3 - Diagnóstico y tratamiento del síndrome del intestino irritable y la enfermedad inflamatoria intestinal - Google Patents
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Abstract
Un método de diagnóstico del síndrome del intestino irritable (IBS) que comprende: analizar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico con respecto al IBS para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-toxina de distensión citoletal (anti-CDT); determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; y determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
Description
DESCRIPCIÓN
Diagnóstico y tratamiento del síndrome del intestino irritable y la enfermedad inflamatoria intestinal
Campo de invención
Esta invención se refiere al diagnóstico y tratamiento del síndrome del intestino irritable.
Antecedentes
La siguiente descripción incluye información que puede ser útil para comprender la presente invención. No se admite que la información proporcionada en este documento sea de la técnica anterior o que sea relevante para la invención actualmente reivindicada, o que cualquier publicación a la que se haga referencia específica o implícitamente sea de la técnica anterior.
El diagnóstico del síndrome del intestino irritable (IBS) ha sido un diagnóstico de exclusión o un diagnóstico en base a los síntomas que presenta el paciente. Además, cuando los pacientes presentan síntomas gastrointestinales, distinguir el síndrome del intestino irritable (IBS) de otros tipos de dolencias gastrointestinales, tales como la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), puede ser difícil o puede requerir procedimientos invasivos para descartar la IBD. Morales W. et al. (Gastroenterology, May 2013, Volume 144, Issue 5, Supplement 1, Page S-914, Article Tu2056) demuestra que los anticuerpos contra la Toxina B de Distensión Citoletal y los autoanticuerpos contra la vinculina humana están elevados en sujetos con IBS. Actualmente en la técnica, no existe ningún medio para diagnosticar el IBS o distinguir el IBS de otros trastornos de disfunción intestinal. La convención generalmente requiere pruebas invasivas que tienen riesgos inherentes, grandes costes y morbilidad para los pacientes.
De acuerdo con lo anterior, sigue existiendo una necesidad en la técnica de métodos y sistemas para diagnosticar el IBS y para distinguir entre IBS y IBD, particularmente en formas menos invasivas.
Sumario de la invención
Las siguientes realizaciones y aspectos de las mismas se describen e ilustran junto con composiciones y métodos que pretenden ser de ejemplo e ilustrativos, sin limitar su alcance.
Diversas realizaciones proporcionan un método de diagnóstico IBS y, opcionalmente, seleccionar un tratamiento para IBS u opcionalmente administrar una terapia de IBS, que comprende proporcionar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico con respecto a IBS; analizar la muestra biológica para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; y determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
Diversas realizaciones proporcionan un método de distinguir entre IBS e IBD, y opcionalmente seleccionar un tratamiento para IBS u opcionalmente administrar una terapia IBS, que comprende: proporcionar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico para distinguir entre IBS e IBD; analizar la muestra biológica para determinar el nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT; y determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT, o determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, analizar la muestra biológica puede comprender: poner en contacto vinculina o un fragmento de la misma con la muestra biológica; poner en contacto CdtB o un fragmento de la misma con la muestra biológica, en el que los anticuerpos anti-vinculina y/o anti-CdtB se unen específicamente a la vinculina o el fragmento de la misma y/o la CdtB o el fragmento de la misma en la muestra biológica; y medir los niveles de los anticuerpos antivinculina y los anticuerpos anti-CdtB en la muestra biológica.
En diversas realizaciones, se puede determinar que el sujeto tiene IBS si el nivel de anticuerpos anti-vinculina es un 25 % o más superior al nivel de anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, la densidad óptica (OD) se puede usar para medir el nivel de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT, y cuando la diferencia entre la OD de anticuerpos anti-vinculina (ODv ) y la OD de anticuerpos anti-CDT (ODcdt) es mayor que 0, se puede determinar que el sujeto tiene IBS.
En diversas realizaciones, cuando ODv-ODcdt es mayor que 0.2, se puede determinar que el sujeto tiene IBS.
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-vinculina puede ser un anticuerpo que se une específicamente a la vinculina. En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-vinculina puede ser un anticuerpo que se une específicamente a un péptido de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de vinculina o SEQ ID NO.:7.
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-vinculina puede ser un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido que comprende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de vinculina o SEQ ID NO:7.
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT puede ser un anticuerpo que se une específicamente a la subunidad CdtB de CDT.
En diversas realizaciones, la secuencia de aminoácidos de CdtB puede ser la toxina de distensión citoletal B de Campylobacter jejuni (SEQ ID NO: 5).
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT puede ser un anticuerpo que se une específicamente a una secuencia de aminoácidos al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 % idéntico a SEQ ID NO: 5.
El método de la reivindicación 10, en el que la secuencia de aminoácidos de CdtB es la toxina de distensión citoletal B de Campylobacter coli (SEQ ID NO: 1). En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT puede ser un anticuerpo que se une específicamente a una secuencia de aminoácidos al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 % idéntico a SEQ ID NO: 1.
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT puede ser un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido que comprende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de CdtB.
En diversas realizaciones, el método puede comprender además seleccionar un tratamiento de IBS para el sujeto si se determina que el sujeto tiene IBS.
En diversas realizaciones, el método puede comprender además administrar una terapia de IBS al sujeto si se determina que el sujeto tiene IBS.
Diversas realizaciones proporcionan un sistema para diagnosticar IBS que comprende: una muestra biológica aislada de un sujeto que desea un diagnóstico con respecto a IBS; y uno o más ensayos para detectar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT para diagnosticar IBS.
Diversas realizaciones proporcionan un sistema para distinguir entre IBS e IBD, que comprende: una muestra biológica aislada de un sujeto que desea un diagnóstico para distinguir entre IBS e IBD; y uno o más ensayos para detectar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT para distinguir entre IBS e IBD.
En diversas realizaciones, el sistema puede comprender además una máquina para determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, el sistema puede comprender además un elemento de salida o visualización para mostrar si el paciente tiene IBS y/o para mostrar si los anticuerpos anti-vinculina son más altos que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, tomada junto con los dibujos adjuntos, que ilustran, a modo de ejemplo, diversas características de las realizaciones de la invención. La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de las figuras
Las realizaciones de ejemplo se ilustran en las figuras referenciadas. Se pretende que las realizaciones y figuras descritas en este documento se consideren ilustrativas en lugar de restrictivas.
La figura 1 representa la densidad óptica de los anticuerpos anti-vinculina (ODv) y la densidad óptica de los anticuerpos anti-CDTB (ODcdtb) de acuerdo con diversas realizaciones de la presente invención.
La figura 2 representa la diferencia entre la densidad óptica de los anticuerpos anti-vinculina (ODv) y la densidad óptica de los anticuerpos anti-CDTB (ODcdtb) de acuerdo con diversas realizaciones de la presente invención.
Descripción de la invención
A menos que se defina lo contrario, los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., Revised, J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); y Sambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012), proporcionan a los expertos en la técnica una guía general de muchos de los términos usados en la presente solicitud. Para obtener referencias sobre cómo preparar anticuerpos, véase D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual 2nd ed. (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor NY, 2013); Kohler and Milstein, (1976)
Eur. J. Immunol. 6: 511; Queen et al. U. S. Patent No. 5,585,089; y Riechmann et al., Nature 332: 323 (1988); Patente de los Estados Unidos No. 4,946,778; Bird, Science 242:423-42 (1988); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988); Ward et al., Nature 334:544-54 (1989); Tomlinson I. and Holliger P. (2000) Methods Enzymol, 326, 461-479; Holliger P. (2005) Nat. Biotechnol. Sep;23(9):1126-36).
Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento, que se podrían usar en la práctica de la presente invención. De hecho, la presente invención no se limita en modo alguno a los métodos y materiales descritos.
"Anticuerpo" o "anticuerpos" como se usa en este documento incluye anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, variantes de anticuerpos tales como Fv de cadena simple (recombinante), anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos y fragmentos de anticuerpos inmunológicamente activos.
"Se une específicamente", como se usa en este documento, se refiere al acto de unión de un anticuerpo a su antígeno y está destinado a excluir la unión no específica de bajo nivel que puede ocurrir entre proteínas aleatorias. "Se une específicamente" como se usa en este documento no se pretende y no implica que el anticuerpo no se unirá a ninguna proteína distinta a las proteínas o polipéptidos como se describe en este documento, ya que los anticuerpos pueden reaccionar de forma cruzada con cualquier proteína que incluya el epítopo relevante.
El "síndrome del intestino irritable severo", como se usa en este documento, se refiere al síndrome del intestino irritable (IBS) en un sujeto que es referido o habría sido derivado a un centro de atención terciaria, un especialista en IBS o un especialista en motilidad.
Los inventores han determinado que parece que CdtB no actúa simplemente a través de toxicidad directa, sino más bien a través de la reacción cruzada de anticuerpos contra CdtB con la proteína huésped, vinculina. La vinculina es una proteína de unión a actina citoplásmica de 117 kDa que es un componente clave tanto de las adherencias focales como de las uniones adherentes, que median el vínculo entre las integrinas o cadherinas, respectivamente, y el citoesqueleto de actina.
En base a estas observaciones patofisiológicas en un modelo animal, los inventores creen que la exposición a CdtB condujo a la autoinmunidad a la vinculina en base al mimetismo molecular. Descrito en este documento, se evalúa la eficacia de la detección de estos eventos como una prueba para IBS en humanos.
El estudio de este documento muestra que cuando los anticuerpos anti-vinculina son mayores que los anticuerpos anti-CdtB, es un IBS altamente indicativo y distingue el IBS de la IBD. Aunque no desean vincularse a ninguna teoría en particular, los inventores creen que cuando los anticuerpos anti-vinculina son mayores que los anticuerpos anti-CdtB, también es indicativo de la gravedad del IBS experimentado por los pacientes. Los pacientes con IBS en el estudio descrito en este documento fueron atendidos en centros de atención terciaria, lo que implica fuertemente la gravedad de la afección. Por lo general, los pacientes no son remitidos ni buscan tratamiento en centros de atención terciaria a menos que sus afecciones sean graves. Por lo general, se auto-tratarán o tratarán con sus médicos de atención primaria. Además, es muy probable que estos pacientes hayan sido refractarios a algunas terapias para el síndrome del intestino irritable (IBS), que generalmente justifican una derivación a un centro de atención terciaria.
Diagnóstico
Diversas realizaciones de la presente invención proporcionan métodos, ensayos y sistemas para diagnosticar IBS y distinguir entre IBS e IBD.
Métodos
Diversas realizaciones de la presente invención proporcionan un método de diagnóstico de IBS que comprende: proporcionar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico con respecto a IBS; analizar la muestra biológica para determinar un nivel de anticuerpos antivinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT, y determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
Diversas realizaciones de la presente invención proporcionan un método de distinguir entre IBS e IBD, que comprende: proporcionar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico para distinguir entre IBS e IBD; analizar la muestra biológica para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; y determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, el ensayo comprende agregar vinculina o un fragmento de la misma como se discute en este documento y CdtB o un fragmento de la misma como se describe en este documento a una muestra biológica de un sujeto que desea una determinación con respecto al IBS, en el que los anticuerpos anti-vinculina y/o anti-CdtB (si están presentes en la muestra biológica) se unen específicamente a la vinculina o al fragmento de la misma y/o la CdtB o el fragmento de la misma en la muestra biológica; medir los niveles de anticuerpos antivinculina y anticuerpos anti-CdtB en la muestra biológica; e identificar que el sujeto tiene IBS si el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más
alto que el nivel de anticuerpos anti-CdtB. En diversas realizaciones, el ensayo puede ser dos ensayos separados, uno para detectar el nivel de anticuerpos anti-vinculina y otro para detectar el nivel de anticuerpos anti-CdtB. En diversas realizaciones, el ensayo puede ser un ensayo único que detecta tanto anticuerpos anti-vinculina como anti-CdtB.
En diversas realizaciones, se determina que el sujeto tiene IBS si el nivel de anticuerpos anti-vinculina es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 % o más alta que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, el grado del nivel de anticuerpos anti-vinculina que es mayor que los anticuerpos anti-CDT proporciona un valor predictivo positivo con respecto a la presencia de IBS. El porcentaje en relación con el valor predictivo positivo puede ser como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el porcentaje en relación con el valor predictivo positivo se puede calcular examinando pacientes con IBS adicionales frente a controles o pacientes con IBS adicionales frente a pacientes con IBD para sus niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT.
En determinadas realizaciones, la densidad óptica (OD) se usa para medir el nivel de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT. De este modo, cuando la diferencia entre la OD de los anticuerpos anti-vinculina (ODv) y la OD de los anticuerpos anti-CDT (ODcdt) es mayor que 0, se determina que el sujeto tiene IBS. En diversas realizaciones, cuando ODv - ODcdt es mayor que 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, o 0.6, se determina que el sujeto tiene IBS. En determinadas realizaciones, cuando ODv - ODcdt es mayor que 0.2, se determina que el sujeto tiene IBS. En diversas realizaciones, el grado de ODv - ODcdt proporciona un valor predictivo positivo con respecto a la presencia de IBS. El valor de ODv - ODcdt en relación con el valor predictivo positivo puede ser como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el valor de ODv-ODcdt en relación con el valor predictivo positivo se puede calcular examinando pacientes con IBS adicionales frente a controles o pacientes con IBS adicionales frente a pacientes con IBD para sus niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, una placa de 96 pocillos se recubre durante la noche o > 16 horas a aproximadamente 4 °C en una caja humidificada con aproximadamente 100 |il/pocillo de antígeno (vinculina o CdtB) @ aproximadamente 1.2 |ig/ml en BBS, aproximadamente el pH es 8.2. Se recubre un pocillo adicional, con cada muestra, con solo BBS para determinar el fondo no específico debido al suero que se restará del pocillo recubierto con antígeno. Los pocillos se lavan aproximadamente 3 veces con aproximadamente 250 |il/pocillo de PBS-T al 0.05 %. Los pocillos se bloquean con aproximadamente 200 |il/pocillo de aproximadamente 3 % de BSA en PBS durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente en una caja humidificada. Los sueros se diluyen a una dilución 1:16 usando aproximadamente BSA al 3 % en PBS. Se agregan aproximadamente 100 |il/pocillo de suero; y se incubó durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente en una caja humidificada. Los pocillos se lavan aproximadamente 3 veces con aproximadamente 250 |il/pocillo de PBS-T al 0.05 %. Se agregan aproximadamente 100 |il/pocillo de un anticuerpo secundario aproximadamente 1:10,000 conjugado con HRP diluido en aproximadamente un BSA al 3 % en PBS. Se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente en la caja humidificada. Los pocillos se lavan aproximadamente 6 veces con aproximadamente 250 |il/pocillo de aproximadamente PBS-T al 0.05%. Se agregan 100 |il/pocillo de solución de sustrato TMB (Sustrato de 1-etapa Ultra TMB - ELISA, Pierce, 34028). La placa se lee inmediatamente en el lector de placas (por ejemplo, BioTek Synergy HT) usando un protocolo de absorbancia a aproximadamente 370 nm; y se deja que se desarrolle durante aproximadamente 90 min (mesetas del ensayo alrededor de 60 min).
En diversas realizaciones, el IBS puede ser C-IBS, D-IBS, A-IBS (también conocido como M-IBS). En diversas realizaciones, el IBS es un IBS grave. En diversas realizaciones, el IBS es C-IBS grave, D-IBS grave o A-IBS grave.
En diversas realizaciones, los anticuerpos anti-CDT son anticuerpos anti-CdtB.
En diversas realizaciones, los ensayos comprenden vinculina o un fragmento de la misma como se discute en este documento y CdtB o un fragmento de la misma como se discute en este documento como el antígeno para detectar anticuerpos anti-vinculina y anti-CdtB.
Sistemas
Diversas realizaciones de la presente invención proporcionan un sistema para diagnosticar IBS que comprende: una muestra biológica aislada de un sujeto que desea un diagnóstico con respecto a IBS; y uno o más ensayos para detectar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT para diagnosticar IBS.
Diversas realizaciones de la presente invención proporcionan un sistema para distinguir entre IBS e IBD, que comprende: una muestra biológica aislada de un sujeto que desea un diagnóstico para distinguir entre IBS e IBD; uno o más ensayos para detectar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT para distinguir entre IBS e IBD.
En diversas realizaciones, estos sistemas comprenden además una máquina para determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, el sistema comprende un elemento de salida o visualización para mostrar si el paciente tiene IBS y/o para mostrar si los anticuerpos anti-vinculina son más altos que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, el sistema determina que el sujeto tiene IBS si el nivel de anticuerpos anti-vinculina es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 % o más alta que el nivel de anticuerpos anti-CDT. En diversas realizaciones, el grado del nivel de anticuerpos anti-vinculina que es mayor que los anticuerpos anti-CDT proporciona un valor predictivo positivo con respecto a la presencia de IBS. El porcentaje en relación con el valor predictivo positivo puede ser como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el porcentaje en relación con el valor predictivo positivo se puede calcular examinando pacientes con IBS adicionales frente a controles o pacientes con IBS adicionales frente a pacientes con IBD para sus niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT.
En determinadas realizaciones, la densidad óptica (OD) se usa para medir el nivel de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT. De este modo, cuando la diferencia entre la OD de los anticuerpos anti-vinculina (ODv) y la OD de los anticuerpos anti-CDT (ODcdt) es mayor que 0, el sistema determina que el sujeto tiene IBS. En diversas realizaciones, cuando ODv -O D cdt es mayor que 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, o 0.6, el sistema determina que el sujeto tiene IBS. En determinadas realizaciones, cuando ODv - ODcdt es mayor que 0.2, se determina que el sujeto tiene IBS. En diversas realizaciones, el grado de ODv - ODcdt proporciona un valor predictivo positivo con respecto a la presencia de IBS. El valor de ODv - ODcdt en relación con el valor predictivo positivo puede ser como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el valor de ODv-ODcdt en relación con el valor predictivo positivo se puede calcular examinando pacientes con IBS adicionales frente a controles o pacientes con IBS adicionales frente a pacientes con IBD para sus niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, el IBS puede ser C-IBS, D-IBS, A-IBS (también conocido como M-IBS). En diversas realizaciones, el IBS es un IBS grave. En diversas realizaciones, el IBS es C-IBS grave, D-IBS grave o A-IBS grave.
En diversas realizaciones, los anticuerpos anti-CDT son anticuerpos anti-CdtB.
En diversas realizaciones, los ensayos comprenden vinculina o un fragmento de la misma como se discute en este documento y CdtB o un fragmento de la misma como se discute en este documento como antígeno para detectar anticuerpos anti-vinculina y anti-CdtB.
Máquinas no humanas/Sistemas y métodos de implementación informática
Diversas realizaciones de la presente invención proporcionan un medio legible por ordenador no transitorio que comprende instrucciones para ejecutar los métodos de la presente invención, como se describe en este documento.
En determinadas realizaciones, los métodos de la invención implementan un programa informático, por ejemplo, para comparar los niveles de anticuerpos anti-vinculina y los niveles de anticuerpos anti-CDT. Por ejemplo, se puede usar un programa informático no transitorio para realizar los algoritmos descritos en este documento.
Se pueden usar numerosos tipos de sistemas informáticos para implementar los métodos analíticos de esta invención según el conocimiento que posea un experto en la bioinformática y/o las artes informáticas.
Se pueden cargar varios componentes de software en la memoria durante el funcionamiento de dicho sistema informático. Los componentes de software pueden comprender tanto componentes de software que son estándar en la técnica como componentes que son especiales para la presente invención. Los métodos de la invención también pueden ser programados o modelados en paquetes de software matemático que permiten la entrada simbólica de ecuaciones y la especificación de procesamiento de alto nivel, incluyendo algoritmos específicos para ser usados, liberando así al usuario de la necesidad de programar ecuaciones y algoritmos individuales de manera procedimental. Tales paquetes incluyen, por ejemplo, Matlab de Mathworks (Natick, Mass.), Mathematica de Wolfram Research (Champaign, Ill.) o S-Plus de MathSoft (Seattle, Wash.). En determinadas realizaciones, el ordenador comprende una base de datos para el almacenamiento de niveles de anticuerpos anti-vinculina y niveles de anticuerpos anti-CDT. Se puede acceder a dichos perfiles almacenados y usarlos para comparar los niveles de anticuerpos anti-vinculina y los niveles de anticuerpos anti-CDT en la muestra con niveles de control conocidos, si corresponde.
Además de las estructuras de programas y sistemas informáticos de ejemplo descritos en este documento, otras estructuras de programas y sistemas informáticos alternativos resultarán evidentes para el experto en la materia. Tales sistemas alternativos, que no se apartan del sistema informático y las estructuras de programas descritos anteriormente, ni en espíritu ni en alcance, están por lo tanto destinados a estar comprendidos dentro de las reivindicaciones adjuntas.
Una vez que un técnico de laboratorio o un profesional de laboratorio o un grupo de técnicos de laboratorio o profesionales de laboratorio determina el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT, el mismo o diferente técnico de laboratorio o profesional de laboratorio (o grupo) puede analizar uno o más ensayos para determinar si el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT o si el ODv - ODcdt es mayor que 0.0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, o 0.6 y luego determinar que el sujeto tiene IBS o IBS grave.
En diversas realizaciones, se proporciona en este documento un medio de almacenamiento legible por ordenador no transitorio que comprende: un módulo de almacenamiento de datos que contiene datos de una muestra que comprende un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT; un módulo de detección para detectar el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; un módulo de comparación que compara los datos almacenados en el módulo de almacenamiento de datos con datos de referencia y/o datos de control, o un módulo de comparación para comparar el nivel de anticuerpos anti-vinculina con el nivel de anticuerpos anti-CDT y proporcionar un contenido de comparación y un módulo de salida que muestra el contenido de comparación para el usuario, en el que se muestra una indicación de que el sujeto tiene IBS cuando el nivel de anticuerpos antivinculina es mayor que el nivel de anticuerpos anti-CDT, o cuando el ODv - ODcdt es mayor. que 0.0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, o 0.6.
En diversas realizaciones, los datos de control comprenden datos de pacientes que no tienen IBS. En diversas realizaciones, los datos de control comprenden datos de pacientes que no tienen IBD. En diversas realizaciones, los datos de control comprenden datos de pacientes que tienen IBS. En diversas realizaciones, los datos de control comprenden datos de pacientes que tienen IBD.
Las realizaciones de la invención se pueden describir a través de módulos funcionales, que se definen mediante instrucciones ejecutables por ordenador grabadas en un medio legible por ordenador no transitorio y que hacen que un ordenador realice etapas del método cuando se ejecuta. Los módulos están separados por función, en aras de la claridad. Sin embargo, se debe entender que los módulos/sistemas no necesitan corresponder a bloques de código discretos y las funciones descritas se pueden llevar a cabo mediante la ejecución de diversas porciones de código almacenadas en varios medios y ejecutadas en diversos momentos. Además, se debe apreciar que los módulos pueden realizar otras funciones, de este modo los módulos no se limitan a tener funciones o conjuntos de funciones particulares.
El medio de almacenamiento legible por ordenador no transitorio puede ser cualquier medio tangible disponible al que pueda acceder un ordenador. Los medios de almacenamiento legibles por ordenador incluyen medios tangibles volátiles y no volátiles, removibles y no removibles implementados en cualquier método o tecnología para el almacenamiento de información, como instrucciones legibles por ordenador, estructuras de datos, módulos de programa u otros datos. Los medios de almacenamiento legibles por ordenador incluyen, pero no limitan a, RAM (memoria de acceso aleatorio), ROM (memoria de solo lectura), EPROM (memoria de solo lectura programable y borrable), EEPROM (memoria de solo lectura programable y borrable eléctricamente), memoria flash u otra tecnología de memoria, CDROM (disco compacto de memoria de solo lectura), DVD (discos digitales versátiles) u otros medios de almacenamiento óptico, casetes magnéticos, cinta magnética, almacenamiento en disco magnético u otro medio de almacenamiento magnético, otros tipos de memoria volátil y no volátil, y cualquier otro medio tangible que se pueda usar para almacenar la información deseada y al que se pueda acceder mediante un ordenador, que incluya cualquier combinación apropiada de los anteriores.
Los datos legibles por ordenador incorporados en uno o más medios legibles por ordenador no transitorios pueden definir instrucciones, por ejemplo, como parte de uno o más programas que, como resultado de ser ejecutados por un ordenador, instruyen al ordenador para realizar una o más de las funciones descritas en este documento y/o diversas realizaciones, variaciones y combinaciones de las mismas. Tales instrucciones pueden estar escritas en cualquiera de una pluralidad de lenguajes de programación, por ejemplo, lenguaje ensamblador Java, J#, Visual Basic, C, C#, C++, Fortran, Pascal, Eiffel, Basic, COBOL y similares, o cualquiera de una variedad de combinaciones de los mismos. El medio legible por ordenador en el que se incorporan tales instrucciones puede residir en uno o más de los componentes de un sistema, o un medio de almacenamiento legible por ordenador descrito en este documento, puede estar distribuido a través de uno o más de tales componentes.
Los medios legibles por ordenador se pueden transportar de modo que las instrucciones almacenadas en ellos se puedan cargar en cualquier recurso informático para implementar los aspectos de la presente invención que se discuten en este documento. Además, se debe apreciar que las instrucciones almacenadas en el medio legible por ordenador, descritas anteriormente, no se limitan a instrucciones incorporadas como parte de un programa de aplicación que se ejecuta en un ordenador central. Más bien, las instrucciones se pueden incorporar como cualquier tipo de código informático (por ejemplo, software o microcódigo) que se pueda emplear para programar un ordenador para implementar aspectos de la presente invención. Las instrucciones ejecutables por ordenador pueden estar escritas en un lenguaje informático apropiado o en una combinación de varios lenguajes. Los expertos en la técnica conocen métodos básicos de biología computacional y se describen, por ejemplo, en Setubal and Meidanis et al., Introduction to Computational Biology Methods (PWS Publishing Company, Boston, 1997); Salzberg, Searles, Kasif, (Ed.), Computational Methods in Molecular Biology, (Elsevier, Amsterdam, 1998); Rashidi and Buehler, Bioinformatics Basics: Application in Biological Science and Medicine (CRC Press, London, 2000) y Ouelette and Bzevanis Bioinformatics: A Practical Guide for Analysis of Gene and Proteins (Wiley & Sons, Inc., 2nd ed., 2001).
Los módulos funcionales de determinadas realizaciones de la invención incluyen, por ejemplo, un módulo de medición, un módulo de almacenamiento, un módulo de comparación y un módulo de salida. Los módulos funcionales se pueden ejecutar en uno o varios ordenadores, o mediante el uso de una o varias redes de ordenadores. El módulo de medición tiene instrucciones ejecutables por ordenador para proporcionar, por ejemplo, información de expresión en forma legible por ordenador.
El módulo de medida, puede comprender cualquier sistema de detección de los niveles de anticuerpos anti-vinculina o anticuerpos anti-CDT.
La información determinada en el sistema de determinación puede ser leída por el módulo de almacenamiento. Como se usa en este documento, el "módulo de almacenamiento" está destinado a incluir cualquier aparato informático o de procesamiento apropiado u otro dispositivo configurado o adaptado para almacenar datos o información. Los ejemplos de aparatos electrónicos apropiados para su uso con la presente invención incluyen aparatos informáticos autónomos, redes de telecomunicaciones de datos, incluidas redes de área local (LAN), redes de área extensa (WAN), Internet, Intranet y Extranet, y sistemas de procesamiento informático local y distribuido. Los módulos de almacenamiento también incluyen, pero no se limitan a: medios de almacenamiento magnético, tales como disquetes, medios de almacenamiento de disco duro, unidades flash, cinta magnética, medios de almacenamiento óptico tales como CD-ROM, DVD, medios de almacenamiento electrónico tales como RAM, ROM, EPROM, EEPROM y similares, discos duros generales e híbridos de estas categorías, tales como medios de almacenamiento magnético/óptico. El módulo de almacenamiento está adaptado o configurado para registrar en él el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de información de anticuerpos anti-CDT. Tal información se puede proporcionar en forma digital que se puede transmitir y leer electrónicamente, por ejemplo, a través de Internet, en una unidad flash, a través de USB (bus serie universal) o mediante cualquier otro modo de comunicación apropiado.
Como se usa en este documento, "almacenado" se refiere a un procedimiento para codificar información en el módulo de almacenamiento. Los expertos en la técnica pueden adoptar fácilmente cualquiera de los métodos actualmente conocidos para registrar información en medios conocidos para generar productos manufacturados que comprendan información sobre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT.
En una realización, los datos de referencia almacenados en el módulo de almacenamiento para ser leídos por el módulo de comparación son, por ejemplo, datos de pacientes que no tienen IBS, datos de pacientes que no tienen IBD, datos de pacientes que tienen IBS, y/o datos de pacientes con IBD.
El "módulo de comparación" puede usar una variedad de programas y formatos de software disponibles para que el operativo de comparación compare los datos de unión determinados en el módulo de medición con muestras de referencia y/o datos de referencia almacenados. En una realización, el módulo de comparación está configurado para usar técnicas de reconocimiento de patrones para comparar información de una o más entradas con uno o más patrones de datos de referencia. El módulo de comparación puede configurarse usando software existente disponible comercialmente o disponible libremente para comparar patrones, y se puede optimizar para comparaciones de datos particulares que se llevan a cabo. El módulo de comparación proporciona información legible por ordenador relacionada, por ejemplo, con niveles de anticuerpos anti-vinculina y/o niveles de anticuerpos anti-CDT.
El módulo de comparación, o cualquier otro módulo de la invención, puede incluir un sistema operativo (por ejemplo, UNIX) en el que se ejecuta un sistema de gestión de bases de datos relacionales, una aplicación World Wide Web y un servidor World Wide Web. La aplicación World Wide Web incluye el código ejecutable necesario para la generación de declaraciones de lenguaje de base de datos (por ejemplo, declaraciones de lenguaje de consulta estructurado (SQL)). Generalmente, los ejecutables incluirán sentencias SQL incorporadas. Además, la aplicación World Wide Web puede incluir un archivo de configuración que contiene punteros y direcciones a las diversas entidades de software que componen el servidor, así como las diversas bases de datos externas e internas a las que se debe acceder para atender las solicitudes de los usuarios. El archivo de configuración también dirige las solicitudes de recursos del servidor al hardware apropiado, según sea necesario, si el servidor se distribuye en dos o más ordenadores separados. En una realización, el servidor World Wide Web soporta un protocolo TCP/IP. Las redes locales tales como ésta a veces se denominan "intranets". Una ventaja de tales Intranets es que permiten una fácil comunicación con las bases de datos de dominio público que residen en la World Wide Web (por ejemplo, el sitio de GenBank o Swiss Pro World Wide Web). De este modo, en una realización particular de la presente invención, los usuarios pueden acceder directamente a los datos (a través de enlaces de hipertexto, por ejemplo) que residen en bases de datos de Internet usando una interfaz HTML proporcionada por navegadores web y servidores web.
El módulo de comparación proporciona un resultado de comparación legible por ordenador que se puede procesar en forma legible por ordenador mediante criterios predefinidos, o criterios definidos por un usuario, para proporcionar un contenido en base a parte en el resultado de la comparación que se puede almacenar y enviar como solicitado por un usuario mediante un módulo de salida.
El contenido en base al resultado de la comparación puede ser niveles de anticuerpos anti-vinculina en comparación con los niveles de anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones de la invención, el contenido en base al resultado de la comparación se muestra en un monitor de ordenador. En diversas realizaciones de la invención, el contenido en base al resultado de la comparación se muestra a través de medios imprimibles. El módulo de visualización puede ser cualquier dispositivo apropiado configurado para recibir desde un ordenador y mostrar información legible por ordenador a un usuario. Los ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, ordenadores de uso general como los basados en el procesador tipo Intel PENTIUM, los procesadores Motorola PowerPC, Sun UltraSPARC, Hewlett-Packard PA-RIs C, cualquiera de una variedad de procesadores disponibles en Advanced Micro Devices (AMD) de Sunnyvale, California, o cualquier otro
tipo de procesador, dispositivos de visualización visual tales como pantallas de panel planas, tubos de rayos catódicos y similares, así como impresoras de ordenador de diversos tipos.
En una realización, se usa un navegador de la World Wide Web para proporcionar una interfaz de usuario para la visualización del contenido en base al resultado de la comparación. Debe entenderse que otros módulos de la invención se pueden adaptar para tener una interfaz de navegador web. A través del navegador Web, un usuario puede generar solicitudes para recuperar datos del módulo de comparación. De este modo, el usuario por lo general señalará y hará clic en elementos de la interfaz de usuario tales como botones, menús desplegables, barras de desplazamiento y similares empleados convencionalmente en las interfaces gráficas de usuario.
Muestras biológicas
Los ejemplos de muestras biológicas incluyen, pero no se limitan a, fluidos corporales, sangre total, plasma, heces, fluidos intestinales o aspirado y fluidos o aspirado del estómago, suero, líquido cefalorraquídeo (CSF), orina, sudor, saliva, lágrimas, secreciones pulmonares, aspirado mamario, líquido prostático, líquido seminal, raspado cervical, líquido amniótico, líquido intraocular, mucosidad y humedad en el aliento. En realizaciones particulares del método o sistema, la muestra biológica puede ser sangre completa, plasma sanguíneo, suero sanguíneo, heces, líquido intestinal o aspirado o líquido estomacal o aspirado. En determinadas realizaciones, la muestra biológica es sangre completa. En determinadas realizaciones, la muestra biológica es suero. En determinadas realizaciones, la muestra biológica es plasma.
Anticuerpos anti-vinculina
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-vinculina detectado en estos métodos, ensayos o sistemas es un anticuerpo que se une específicamente a la vinculina.
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-vinculina es un anticuerpo que se une específicamente a un péptido de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de vinculina.
En otra realización, el anticuerpo anti-vinculina se une específicamente a un polipéptido que comprende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de vinculina.
En otra realización, el anticuerpo anti-vinculina se une específicamente a un polipéptido que comprende o consiste en 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de vinculina.
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-vinculina es un anticuerpo que se une específicamente a la SEQ ID NO:7.
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-vinculina es un anticuerpo que se une específicamente a un péptido de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de SEQ ID NO:7.
En otra realización, el anticuerpo anti-vinculina se une específicamente a un polipéptido que comprende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de SEQ ID NO:7.
En otra realización, el anticuerpo anti-vinculina se une específicamente a un polipéptido que comprende o consiste en 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de SEQ ID NO:7.
Los residuos contiguos de vinculina o SEQ ID NO: 7 incluyen aquellos que comienzan en cualquier aminoácido y terminan en cualquier aminoácido de vinculina o SEQ ID NO: 7.
Secuencia de proteina de vinculina (SEO ID NO: 7):
MPVFHTRTIESILEPV AQQISH LV1MHEEG EVDGKAIPDLTAPVAAVQAA V SNLVRVG
KETVQTTEDQ] LKRDM PPAETKVENACTKL VQAAQMLQSDPY S VPARDYLIDGSRGI
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GQGSSPVAMQKAQQVSQGLDVLTAKVENAARKLEAMTNSKQS1AKKIDAAQNWLA DPNGGPEGEEQl RGALAEARKIAELC DDPKERD DILRSLGEISAITSKLADLRRQGKG DSPEARALAKQVAT ALQNLQTKTNRAV AN S RPAKAAVHLEGKIEQ AQRWIDNPTVD
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ESPQARALASQLQDSLKDL KARMQEAMTQ EVSDYFS DTTTPIKLLAVAATAPPDAP
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ELSKTISPMVMDAKAVAGN1SDPGLQKSFLDSGYRILGAVAKVREAFQP0EPDFPPPP PDLEQLRLTDELAPPKPPLPEGEVPPPRPPPPEEKDEEFPEQKAGEVINQPMMMAARQ LHDEARKWSSKGNDHAAAKRMALLMAEMSRLVRGGSGTKRALIQCAKD1AKASDE VTRLAKEVAKQCTDKRIRTNLLQVCERIPTISTQLKILSTVKATMLGRTNISDEESEQA TEMLVHNAQNIMQSVKETVREAEAASIKIRTDAGFTLRWVRKTPWYQ
Anticuerpos anti-CDT
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT es un anticuerpo que se une específicamente a CDT. Las secuencias de aminoácidos de CDT se conocen en la técnica.
En una realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un epítopo en el dominio de unión al receptor de CDT.
En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a la subunidad CdtA de CDT. En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a la subunidad CdtB de CDT. En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a la subunidad CdtC de CDT.
Un ejemplo de una secuencia de aminoácidos de CdtB es la toxina de distensión citoletal B de Campylobacter jejuni, que tiene la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 5).
SEQ ID NO: 5 [CdtB de Campylobacter je jun i:
MKKUCLFLSFNLAFANLENFNVGTWNLQGSSAATESKWSVSVRQLVSGANPLDILM
1QEAGTLPRTATPTGRHVQQGGTPIDEYEWNLGTLSRPDRVF1YYSRVDVGANRVNL AIVSRMQAEEVIVLPPPTTVSRPIIGIRNGNDAFFNIHALANGGTDVGAI1TAVDAHFA NMPQVNWMIAGDFNRDPST1TSTVDRELANRIRWFPTSATQASGGTLDYAITGNSN RQQTYTPPLLAA1LMLASLRSHIVSDHFPVNFRKF
Otro ejemplo de una secuencia de aminoácidos de CdtB es la toxina de distensión citoletal B de Campylobacter coli, que tiene la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 1) y la secuencia de ácido nucleico (SEQ ID NO: 2).
SEQ ID NO: 1 [secuencia de aminoácidos de CdtB de Campylobacter Coli):
MKKIVFLILSFNVLFAALENYNTGTWNLQGSSAATESKWNVSIRQLITGANPMDVLA V QE AGVLPST AMMTPR.QVQP V GVGIPIHEYIWNLGS VSRPS S V YIY YSR.VDVG ANRV NLAIVSRVQADEVFVLPPPTVASRPI1GIRIGNDAFFNIHALASGGNDAGAIVAAVDMF FRNRPDINWMILGDFNRESGALVTLLDPDLRARTRVVVPPSSTQTSGRTIDYAITGMS NTA A LYNPPP1VA1 LA LRGLRTFLASDH FPVNFRRP
SEQ ID NO: 2 [secuencia de aminoácidos de CdtB de Campylobacter Coli):
a tgaaaaaaa la g la t t t t t g a tttta a g l ttta a tg ta t ta tttg c c g c tttagaaaa t tacaacaecg gaac ttggaa tttg ca a g g c tc a tc a g c tg caactgaaag caaatggaat g ttagta t&a gacaactca t a a c tg g tg c a aa tcc ta tg g a tg tttta g c tg ttcaagaa g c g g g g g ttt tacc tag tac a g c ta tg a tg a c tcc ta ga c aggtacaacc c g tg g g c g tg g g ta ttcc ta taca tgaa ta ca ta tggaa t tta g g c tu tg ta tcaagaou ta g c tc tg t t tata rutan a ttc ta g a g t g g a tg ta g g a gcaaa tcg tg tg aa tttag c ta tcg tta g c agag tgcaag cgga tgaag t t t t tg t t t ta ccccc tccaa c a g ttg c ttc aagacc ta tt a taggca tac gca taggcaa tg a tg c tt t t ttca a ta tac a cg c tc ta g c a a g tg g g g g a aa tgacgcag g a g cca ttg t c g c lg c tg tg g a ta tg lt ll ttagaaatag u e c lg a la lt aa ttgg a tg a ttt ta g g c g a ttttaa taga g aa tcaggcg cc tta g taa c c ttg c ta g a t cc tg ac ttaa g agcacgcac tc g c g ta g tt g ttc c g c c tt c ttc ta c g c a aacaag tgga a ga acg a ttg a tta tg c ta t cactggaaa t tcca a ca c tg c a g c ttta ta caacccacca cegata g ttg cg a tttta g c ttta g a a g g a ttaagaacc t t t t tg g c ttc aga tca trtt c c tg ta a a tt ttagaagacc tta g
De acuerdo con lo anterior, en una realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a SEQ ID NO: 5 (CdtB de C. jejuni). En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a una secuencia de aminoácidos al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 % idéntico a SEQ ID NO: 5.
En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a SEQ ID NO: 1 (CdtB de C. coli). En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a una secuencia de aminoácidos al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 % idéntico a SEQ ID NO: 1.
En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un péptido de 17 residuos de CdtB (por ejemplo, 17 residuos de SEQ. ID NOs: 1 o 5). En una realización, el péptido de 17 residuos tiene la siguiente secuencia: LDYAITGNSNRQQTYTP (SEQ ID NO:3).
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un péptido de 17 residuos, que tiene al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 17 residuos contiguos de CdtB (por ejemplo, 17 residuos contiguos de SEQ. ID NOs: 1 o 5). En una realización, los 17 residuos de CdtB tienen la siguiente secuencia: LDYAITGNSNRQQTYTP (SEQ ID NO:3).
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un polipéptido que comprende 17 residuos que tienen al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 17 residuos contiguos de CdtB (por ejemplo, 17 residuos de SEQ. ID NO: 1 o 5). En una realización, los 17 residuos contiguos de CdtB tienen la siguiente secuencia: LDYAITGNSNRQQTYTP (SEQ ID NO:3).
En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un péptido de 18 residuos que tiene la siguiente secuencia: CLDYAITGNSNRQQTYTP (SEQ ID NO:4). La cisteína en el extremo N se agregó a la SEQ ID NO: 3 con fines de conjugación.
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un polipéptido que comprende 18 residuos que tienen al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % homología con CLDYAITGNSNRQQTYTP (SEQ ID NO:4).
En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un péptido de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de CdtB (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de SEQ ID NOs:1 o 5). En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un polipéptido que comprende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de CdtB (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de SEQ ID NOs:1 o 5). Los residuos contiguos de SEQ ID NO:1 incluyen los que comienzan en cualquier aminoácido y terminan en cualquier aminoácido de SEQ ID NO: 1. Los residuos contiguos de SEQ ID NO: 5 incluyen los que comienzan en cualquier aminoácido y terminan en cualquier aminoácido de SEQ ID NO: 5.
En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un péptido de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o 17 residuos que tiene al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o 17 residuos contiguos de LDYAITGNSNRQQTYTP (SEQ ID NO:3) (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o 17 residuos contiguos de SEQ ID NO:3). En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un polipéptido que comprende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o 17 residuos, que tiene al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o 17 residuos contiguos de SEQ ID NO:3 (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o 17 residuos contiguos de SEQ ID NO:3). Los residuos contiguos de SEQ ID NO: 3 incluyen los que comienzan en cualquier aminoácido y terminan en cualquier aminoácido de SEQ ID NO: 3.
En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un péptido de 17 residuos codificado por la secuencia del gen CdtB. En realizaciones particulares, el anticuerpo purificado se une específicamente a un péptido de 17 residuos codificado por la SEQ ID NO: 2. En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un péptido de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos codificado por la SEQ ID NO: 2. En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un péptido de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos que tiene al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % homología con 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos codificados por SEQ ID NO: 2. En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un polipéptido que comprende 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos que tiene al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % homología con 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos codificados por la SEQ ID NO: 2.
En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un péptido codificado por la secuencia de ácido nucleico que tiene la siguiente secuencia: CTTGATTATGCAATTACAGGAAATTCAAATAGACAACAAACCTATACTCCA (SEQ ID NO:6), que codifica el péptido de 17 aminoácidos de SEQ ID NO. 3. En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un polipéptido que comprende un péptido codificado por la SEQ ID NO: 6.
En otra realización, el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a CdtB purificado de E. coli que sobreexpresa un ORF de CdtB casi de longitud completa. (Véase Infection and Immunity, December 2000, p. 6535-6541, Vol. 68, No.
Ensayos
En diversas realizaciones de los métodos y sistemas descritos en este documento, el ensayo es un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA), que incluye, pero no se limitan a, ELISA indirecto, ELISA tipo sándwich, ELISA competitivo, ELISA múltiple y portátil.
En diversas realizaciones de los métodos y sistemas descritos en este documento, el ensayo es un ensayo para detectar el nivel de anticuerpos anti-vinculina. El ensayo puede comprender: un primer reactivo (por ejemplo, el antígeno) para reaccionar con la muestra biológica si la muestra biológica comprende el anticuerpo anti-vinculina (si los anticuerpos anti-vinculina no están presentes, entonces el primer reactivo no reaccionará con la muestra biológica , pero el primer reactivo todavía está presente en el ensayo), un segundo reactivo (por ejemplo, anticuerpo secundario) para reaccionar con el anticuerpo anti-vinculina o un segundo reactivo para reaccionar con el primer reactivo, y un sustrato (por ejemplo, para reaccionar con el segundo reactivo y producir una señal). En diversas realizaciones, el primer reactivo es vinculina, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma como se discute en este documento. En diversas realizaciones, el segundo reactivo comprende una etiqueta para producir una señal que indique la presencia del anticuerpo anti-vinculina. En diversas realizaciones, la etiqueta es una radioetiqueta, un cromóforo, un fluoróforo, un punto cuántico, una enzima, peroxidasa de rábano picante (HRP), una fosfatasa alcalina (AP), biotina o una combinación de los mismos. En diversas realizaciones, la etiqueta es una enzima que reaccionará con el sustrato. En diversas realizaciones, el primer reactivo está en una fase sólida (por ejemplo, placa, placa de múltiples pocillos). En diversas realizaciones, el sustrato es un sustrato cromogénico (por ejemplo, 3,3',5,5'-Tetrametilbencidina (TMB), 3,3'-Diaminobencidina (DAB), 2,2'-azino-bis(ácido 3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) (ABTS). En diversas realizaciones, el sustrato es un sustrato de quimioluminiscencia (por ejemplo, ECL).
En diversas realizaciones, el ensayo comprende un primer reactivo para reaccionar con el anticuerpo anti-vinculina. En diversas realizaciones, el primer reactivo comprende una etiqueta para producir una señal para indicar la presencia del anticuerpo anti-vinculina. En diversas realizaciones, la etiqueta es una radioetiqueta, un cromóforo, un fluoróforo, un punto cuántico, una enzima, peroxidasa de rábano picante (HRP), una fosfatasa alcalina (AP), biotina o una combinación de los mismos. En diversas realizaciones, el primer reactivo está en una fase sólida (por ejemplo, placa, placa de múltiples pocillos). En diversas realizaciones, el ensayo comprende además un sustrato para reaccionar con la etiqueta en casos en los que la etiqueta requiere un sustrato para producir la señal; por ejemplo, HRP se puede hacer reaccionar con el sustrato TMB.
En diversas realizaciones, el ensayo es un ensayo para determinar el nivel de anticuerpos anti-CDT. El ensayo puede comprender: un primer reactivo para reaccionar con la muestra biológica si la muestra biológica comprende el anticuerpo anti-CDT (si los anticuerpos anti-CDT no están presentes, entonces el primer reactivo no reaccionará con la muestra biológica, pero el primer reactivo está todavía presente en el ensayo), un segundo reactivo (por ejemplo, anticuerpo secundario) para reaccionar con el anticuerpo anti-CDT o un segundo reactivo para reaccionar con el primer reactivo y un sustrato. En diversas realizaciones, el primer reactivo es CDT, CdtA, CdtB, CdtC, SEQ ID NOs: 1, 2, 4, 5 o un fragmento de los mismos como se describe en este documento. En diversas realizaciones, el segundo reactivo comprende una etiqueta para producir una señal que indique la presencia del anticuerpo anti-CDT. En diversas realizaciones, la etiqueta es una radioetiqueta, un cromóforo, un fluoróforo, un punto cuántico, una enzima, peroxidasa de rábano picante (HRP), una fosfatasa alcalina (AP), biotina o una combinación de los mismos. En diversas realizaciones, la etiqueta es una enzima que reaccionará con el sustrato. En diversas realizaciones, el primer reactivo está en una fase sólida (por ejemplo, placa, placa de múltiples pocillos). En diversas realizaciones, el sustrato es un sustrato cromogénico (por ejemplo, 3,3',5,5'-Tetrametilbencidina (TMB), 3,3'-Diaminobencidina (DAB), 2,2'-azinobis(ácido 3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) (ABTS). En diversas realizaciones, el sustrato es un sustrato de quimioluminiscencia (por ejemplo, ECL).
En diversas realizaciones, el ensayo comprende un primer reactivo para reaccionar con el anticuerpo anti-CDT. En diversas realizaciones, el primer reactivo comprende una etiqueta para producir una señal que indique la presencia del anticuerpo anti-CDT. En diversas realizaciones, la etiqueta es una radioetiqueta, un cromóforo, un fluoróforo, un punto cuántico, una enzima, peroxidasa de rábano picante (HRP), una fosfatasa alcalina (AP), biotina o una combinación de los mismos. En diversas realizaciones, el reactivo está en una fase sólida (por ejemplo, placa, placa de múltiples pocillos). En diversas realizaciones, el ensayo comprende además un sustrato para reaccionar con la etiqueta en casos en los que la etiqueta requiere un sustrato para producir la señal; por ejemplo, HRP se puede hacer reaccionar con el sustrato TMB.
En diversas realizaciones, el ensayo es un ensayo para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT. El ensayo puede comprender: un primer reactivo y un segundo reactivo para reaccionar con la muestra biológica si la muestra biológica comprende el anticuerpo anti-vinculina y/o el anticuerpo anti-CDT (si los anticuerpos anti-vinculina no están presentes, entonces el primer reactivo no reaccionará con la muestra biológica, pero el primer reactivo todavía está presente en el ensayo; o si los anticuerpos anti-CDT no están presentes, entonces el segundo reactivo no reaccionará con la muestra biológica, pero el segundo reactivo todavía estará presente en el ensayo), un tercer reactivo y un cuarto (por ejemplo, anticuerpos secundarios) para reaccionar con el anticuerpo antivinculina, el anticuerpo anti-CDT o un tercer reactivo para reaccionar con el primer reactivo, y un cuarto reactivo para reaccionar con el segundo reactivo, y un sustrato. En diversas realizaciones, el primer reactivo es vinculina o un fragmento de la misma. En diversas realizaciones, el segundo reactivo es CDT o un fragmento del mismo. En diversas realizaciones, el tercer reactivo y/o el cuarto reactivo comprenden una etiqueta para producir una señal para indicar la
presencia del anticuerpo anti-vinculina y/o el anticuerpo anti-CDT. En diversas realizaciones, la etiqueta es una radioetiqueta, un cromóforo, un fluoróforo, un punto cuántico, una enzima, peroxidasa de rábano picante (HRP), una fosfatasa alcalina (AP), biotina o una combinación de los mismos. En diversas realizaciones, la etiqueta es una enzima que reaccionará con el sustrato. En diversas realizaciones, el primer reactivo está en una fase sólida (por ejemplo, placa, placa de múltiples pocillos). En diversas realizaciones el sustrato es un sustrato cromogénico (por ejemplo, 3,3',5,5'-Tetrametilbencidina (TMB), 3,3'-Diaminobencidina (DAB), 2,2'-azino-bis(ácido)3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico (ABTS). En diversas realizaciones, el sustrato es un sustrato de quimioluminiscencia (por ejemplo, ECL).
En diversas realizaciones, el ensayo comprende un primer reactivo para reaccionar con el anticuerpo anti-vinculina y un segundo reactivo para reaccionar con el anticuerpo anti-CDT. En diversas realizaciones, el primer reactivo y/o el segundo reactivo comprenden una etiqueta para producir una señal para indicar la presencia del anticuerpo antivinculina y/o anticuerpo anti-CDT. En diversas realizaciones, la etiqueta es una radioetiqueta, un cromóforo, un fluoróforo, un punto cuántico, una enzima, peroxidasa de rábano picante (HRP), una fosfatasa alcalina (AP), biotina o una combinación de los mismos. En diversas realizaciones, el reactivo está en una fase sólida (por ejemplo, placa, placa de múltiples pocillos). En diversas realizaciones, el ensayo comprende además un sustrato para reaccionar con la etiqueta en casos en los que la etiqueta requiere un sustrato para producir la señal; por ejemplo, HRP se puede hacer reaccionar con el sustrato TMB.
En diversas realizaciones, la detección del nivel del anticuerpo anti-vinculina o el nivel del anticuerpo anti-CDT se realiza en una muestra biológica obtenida del sujeto. En otra realización, la detección del nivel del anticuerpo antivinculina o el nivel del anticuerpo anti-CDT se realiza en una muestra de sangre, suero o heces obtenida del sujeto. Un experto en la técnica apreciará fácilmente los métodos y sistemas que se pueden usar para detectar el nivel del anticuerpo anti-vinculina o el nivel del anticuerpo anti-CDT. Estos métodos y sistemas incluyen, pero no se limitan a, ELISA, inmunohistoquímica, citometría de flujo, hibridación fluorescente in situ (FISH), radioinmunoensayos y purificación por afinidad.
En diversas realizaciones, la vinculina, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma (como se describió anteriormente) se usa como reactivo (por ejemplo, colector, trampa) para unir anticuerpos anti-vinculina (si están presentes).
En determinadas realizaciones, la detección del nivel de un anticuerpo que se une específicamente a la vinculina, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma se puede realizar poniendo en contacto la vinculina, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma con una muestra biológica obtenida del sujeto para aislar el anticuerpo que se une específicamente a vinculina, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma.
En diversas realizaciones, el fragmento de vinculina o SEQ ID NO: 7 pueden ser los fragmentos descritos en este documento. Como ejemplo, una matriz de afinidad que comprende vinculina, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma se puede unir a un soporte sólido; la muestra biológica se puede poner en contacto con la matriz de afinidad para producir un complejo matriz de afinidad-anticuerpo (si el anticuerpo está presente); el complejo matriz de afinidadanticuerpo se puede separar del resto de la muestra biológica; y el anticuerpo se puede liberar de la matriz de afinidad. En otro ejemplo, se puede colocar una etiqueta (por ejemplo, una etiqueta fluorescente) en vinculina, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma; la vinculina etiquetada, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma se puede poner en contacto con una muestra biológica para permitir que el anticuerpo (si está presente) se una específicamente a la vinculina etiquetada, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma. En diversas realizaciones, la vinculina etiquetada, SEQ ID NO: 7 o un fragmento de la misma se puede separar y analizar para determinar su unión al anticuerpo.
En diversas realizaciones, CDT, CdtA, CdtB, CdtC, SEQ ID NOS: 1, 2, 4, 5 o un fragmento de los mismos como se discute en este documento se usa como reactivo (por ejemplo, colector, trampa) para unir anticuerpos anti-CDT (si están presentes).
En determinadas realizaciones, la detección del nivel de un anticuerpo que se une específicamente a CDT, CdtA, CdtB, CdtC, SEQ ID NOS: 1,2, 4, 5 o un fragmento de los mismos como se discute en este documento o un fragmento del mismo se puede realizar poniendo en contacto CDT, CdtA, CdtB, CdtC, SEQ ID NOS: 1,2, 4, 5 o un fragmento de la misma como se discute en este documento a una muestra biológica obtenida del sujeto para aislar el anticuerpo que se une específicamente a CDT, CdtA, CdtB, CdtC , SEQ ID NOS: 1, 2, 4, 5 o un fragmento de los mismos como se discute en este documento.
En diversas realizaciones, el fragmento de CDT, CdtA, CdtB, CdtC, SEQ ID NOS: 1, 2, 4, 5 son los descritos en este documento. Como ejemplo, una matriz de afinidad que comprende CDT, CdtA, CdtB, CdtC, SEQ ID NOS: 1, 2, 4, 5 o un fragmento de los mismos como se discute en este documento se puede unir a un soporte sólido; la muestra biológica se puede poner en contacto con la matriz de afinidad para producir un complejo matriz de afinidad-anticuerpo (si el anticuerpo está presente); el complejo matriz de afinidad-anticuerpo se puede separar del resto de la muestra biológica; y el anticuerpo se puede liberar de la matriz de afinidad. En otro ejemplo, se puede colocar una etiqueta (por ejemplo, una etiqueta fluorescente) en CDT, CdtA, CdtB, CdtC, SEQ ID NOS: 1,2, 4, 5 o un fragmento de los mismos como se discute en este documento o un fragmento de los mismos; CDT, CdtA, CdtB, CdtC etiquetadas, SEQ ID NOS: 1, 2, 4, 5 o un fragmento de las mismas como se discute en este documento se puede poner en contacto con una muestra biológica para permitir que el anticuerpo (si está presente) se una específicamente a CDT, CdtA, CdtB, CdtC etiquetadas, SEQ ID NOS: 1, 2, 4, 5 o un fragmento de las mismas como se discute en este documento. En diversas
realizaciones, la CDT, CdtA, CdtB, CdtC etiquetadas, SEQ ID NOS: 1, 2, 4, 5 o un fragmento de las mismas como se discute en este documento se pueden separar y analizar para determinar su unión al anticuerpo.
En diversas realizaciones, el ensayo comprende agregar vinculina o un fragmento de la misma como se discute en este documento y CdtB o un fragmento de la misma como se discute en este documento a una muestra biológica de un sujeto que desea una determinación con respecto al IBS, en el que los anticuerpos anti-vinculina y/o anti-CdtB (si están presentes en la muestra biológica) se unen específicamente a la vinculina o el fragmento de la misma y a la CdtB o el fragmento de la misma en la muestra biológica; medir los niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CdtB en la muestra biológica; e identificar que el sujeto tiene IBS si los niveles de unión de los anticuerpos antivinculina son más altos que los niveles de unión de los anticuerpos anti-CdtB.
Selección de terapia
Métodos
Diversas realizaciones de la presente invención proporcionan un método de selección de una terapia para el IBS, que comprende: proporcionar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico con respecto al IBS; analizar la muestra biológica para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos antivinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT; y seleccionar una terapia para IBS cuando se determina la presencia de IBS.
Diversas realizaciones de la presente invención proporcionan un método de selección de una terapia para IBS: proporcionar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico para distinguir entre IBS e IBD; analizar la muestra biológica para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos antivinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT; y seleccionar una terapia para IBS cuando se determina la presencia de IBS.
El ensayo de las muestras biológicas se puede realizar como se describe en este documento.
En diversas realizaciones, se determina que el sujeto tiene IBS si el nivel de anticuerpos anti-vinculina es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 % o más alta que el nivel de anticuerpos anti-CDT. En diversas realizaciones, el grado del nivel de anticuerpos anti-vinculina que es mayor que los anticuerpos anti-CDT proporciona un valor predictivo positivo con respecto a la presencia de IBS. El porcentaje en relación con el valor predictivo positivo puede ser como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el porcentaje en relación con el valor predictivo positivo se puede calcular examinando pacientes con IBS adicionales frente a controles o pacientes con IBS adicionales frente a pacientes con IBD para sus niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT.
En determinadas realizaciones, la densidad óptica (OD) se usa para medir el nivel de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT. De este modo, cuando la diferencia entre la OD de los anticuerpos anti-vinculina (ODv) y la OD de los anticuerpos anti-CDT (ODcdt) es mayor que 0, se determina que el sujeto tiene IBS. En diversas realizaciones, cuando ODv - ODcdt es mayor que 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, o 0.6, se determina que el sujeto tiene IBS. En determinadas realizaciones, cuando ODv - ODcdt es mayor que 0.2, se determina que el sujeto tiene IBS. En diversas realizaciones, el grado de ODv - ODcdt proporciona un valor predictivo positivo con respecto a la presencia de IBS. El valor de ODv - ODcdt en relación con el valor predictivo positivo puede ser como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el valor de ODv-ODcdt en relación con el valor predictivo positivo se puede calcular examinando pacientes con IBS adicionales frente a controles o pacientes con IBS adicionales frente a pacientes con IBD para sus niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT.
La selección de una terapia como se usa en este documento incluye, pero no se limita a seleccionar, elegir, prescribir, aconsejar, recomendar, instruir o aconsejar al sujeto con respecto al tratamiento.
En diversas realizaciones, el método comprende además administrar la terapia para tratar el IBS.
En diversas realizaciones, la terapia seleccionada o administrada es una terapia como se describe en este documento. En diversas realizaciones, la terapia seleccionada o administrada es una terapia disponible en el momento de la presente invención. En diversas realizaciones, la terapia disponible comprende administrar un ciclo de terapia con antibióticos para tratar el IBS. En diversas realizaciones, la terapia es una terapia de IBS disponible en la técnica anterior. En diversas realizaciones, la terapia disponible es una terapia experimental para IBS, por ejemplo, una terapia que está siendo aprobada por la FDA para el tratamiento de IBS.
En diversas realizaciones, el análisis de la muestra biológica para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT se puede realizar como se describe en este documento.
En diversas realizaciones, el sujeto puede ser un sujeto que presenta uno o más síntomas de IBS; por ejemplo, estreñimiento, diarrea, hinchazón, dolor abdominal.
En diversas realizaciones, el IBS puede ser C-IBS, D-IBS, A-IBS (también conocido como M-IBS). En diversas realizaciones, el IBS es un IBS grave. En diversas realizaciones, el IBS es C-IBS grave, D-IBS grave o A-IBS grave.
En diversas realizaciones, los anticuerpos anti-CDT son anticuerpos anti-CdtB.
Los ejemplos de antibióticos incluyen, pero no se limitan a, aminoglucósidos (por ejemplo, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina), ansamicinas (por ejemplo, geldanamicina, herbimicina), carbacéfebemas (por ejemplo, loracarbef), carbapenémicos (por ejemplo, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem), cefalosporinas (por ejemplo, primera generación: cefadroxilo, cefazolina, cefalotina o cefalotina, cefalexina; segunda generación: cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima; tercera generación: cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona; cuarta generación: cefepime; quinta generación: ceftobiprol), glicopéptidos (por ejemplo, teicoplanina, vancomicina), macrólidos (por ejemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina), monobactamas (por ejemplo, aztreonam), penicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina, piperacilina, ticarcilina), polipéptidos antibióticos (por ejemplo, bacitracina, colistina, polimixina b), quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina), rifamicinas, rifaximina), (por ejemplo, rifampicina o rifampina, rifabutina, rifapentina, rifaximina), sulfonamidas (por ejemplo, mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol), (cotrimoxazol, "tmp-smx") y tetraciclinas (por ejemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina), así como arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolid, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, combinación de quinupristina/dalfopristina y tinidazol, o una combinación de los mismos. En diversas realizaciones, los antibióticos son una combinación de rifaximina y neomicina. En diversas realizaciones, los antibióticos son una combinación de rifaximina y doxiciclina. En diversas realizaciones, los antibióticos son una combinación de rifaximina y metronidazol.
En diversas realizaciones, los antibióticos son antibióticos no absorbibles. Los ejemplos de antibióticos no absorbibles incluyen, pero no se limitan a, rifaximina, neomicina, bacitracina, vancomicina, teicoplanina, ramoplanina y paramomicina.
Los ejemplos de terapias adicionales para el IBS incluyen suplementos de fibra (por ejemplo, METAMUCIL, CITRUCEL), laxantes osmóticos (por ejemplo, leche de magnesia, polietilenglicol), medicamentos antidiarreicos (por ejemplo, loperamida (IMODIUM), quelantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina (PREVALITE), colestipol (COLESTID) o colesevelam (WELCHOL), medicamentos anticolinérgicos y antiespasmódicos (por ejemplo, hiosciamina (LEVSIN) y diciclomina (BENTYL), medicamentos antidepresivos (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina (TOFRANIL) o nortriptilina (PAMELOR)) o un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) (por ejemplo, fluoxetina (Pr Oz AC, Sa RAFEM) o paroxetina (PAXIL)), Alosetron (LOTRONEX) y Lubtiprostona (AMITIZA). Las terapias recientes para el tratamiento del estreñimiento de IBS incluyen secretagogos tales como lubiprostona (un activador de los canales de cloruro (AMITIZA)) y linaclotida (un agonista de la guanilato ciclasa C (LINZESS)).
Dilución de muestras biológicas y antígenos
En diversas realizaciones, cuando se determina la presencia o el nivel de anticuerpos anti-vinculina, la proteína vinculina o un fragmento de la misma como se describe en este documento se usa como antígeno a una concentración de aproximadamente 1.2 |ig/ml. En otras realizaciones, la concentración puede ser de aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1., 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 o 2.0 |ig/ml de concentración.
En diversas realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:16 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-vinculina. En otras realizaciones, se usa una dilución a aproximadamente 1:8, 1:9, 1:10; 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17; 1:18, 1:19, 1:20, 1:22, 1:24, 1:26, 1:28, 1:30, 1:32, 1:34, 1:36, 1:38, 1:40, 1:42, 1:44, 1:46, o 1:48 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-vinculina. En otras realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:8 a 1:48 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-vinculina.
En diversas realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:32 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-vinculina. En otras realizaciones, una dilución de aproximadamente 1:8, 1:10, 1:12; 1:16, 1:20, 1:24, 1:30, 1:36, 1:48, o 1:64 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) se utiliza en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-vinculina. En otras realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:8 a 1:64 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-vinculina. En otras realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:5 a 1:10, 1:10-1:25, 1:25-1:50, 1:50-1:100, 1:100-1:200, 1:200-1-3:00, 1:300-1:400, 1:400-1:500, 1:500-1-600, o 1-600-1:100 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-vinculina.
En diversas realizaciones, cuando se determina la presencia o el nivel de anticuerpos anti-CdtB, la proteína CdtB o un fragmento de la misma como se describe en este documento se usa como el antígeno a una concentración de aproximadamente 1.2 |ig/ml. En otras realizaciones, la concentración puede ser de aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1., 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 o 2.0 |ig/ml de concentración.
En diversas realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:16 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-CdtB. En otras realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:8, 1:9, 1:10; 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17; 1:18, 1:19, 1:20, 1:22, 1:24, 1:26, 1:28, 1:30, 1:32, 1:34, 1:36, 1:38, 1:40, 1:42, 1:44, 1:46, o 1:48 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-CdtB. En otras realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1: 8 a 1:48 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-CdtB.
En diversas realizaciones, se usa una dilución 1:512 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-CdtB. En otras realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:128, 1:256, 1:768, o 1:1024 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-CdtB. En otras realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:100, 1:150, 1:200, 1:250, 1:300, 1:350, 1:400, 1:500, 1:550; 1:600, 1:650, 1:700, 1:750, 1:800, 1:850, 1:900, 1:950, o 1:1000 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o nivel de anticuerpos anti-CdtB. En otras realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:100 - 1:1000 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-CdtB. En otras realizaciones, se usa una dilución de aproximadamente 1:5 a 1:10, 1:10-1:25, 1:25-1:50, 1:50-1:100, 1:100-1:200, 1:200-1-3:00, 1:300-1:400, 1:400-1:500, 1:500-1-600, o 1-600-1:100 de la muestra biológica (por ejemplo, plasma, suero) se usa en la determinación de la presencia o el nivel de anticuerpos anti-CdtB.
En diversas realizaciones, si la dilución de la muestra biológica es diferente para la determinación del nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CdtB, y se usa OD, entonces habrá un ajuste a la diferencia. asiento con la cabeza.
Tratamientos
Diversas realizaciones proporcionan métodos de tratamiento de IBS.
En diversas realizaciones, el método puede comprender medir la presencia de anticuerpos anti-vinculina que es mayor que la presencia de anticuerpos anti-CDT en una muestra biológica obtenida de un sujeto; y administrar una terapia de IBS al sujeto.
En diversas realizaciones, el método puede comprender proporcionar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico con respecto al IBS; analizar la muestra biológica para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT; y administrar una terapia para IBS cuando se determina la presencia de IBS.
En diversas realizaciones, el método puede comprender proporcionar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico para distinguir entre IBS e IBD; analizar la muestra biológica para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT; y administrar una terapia para IBS cuando se determina la presencia de IBS.
El ensayo de las muestras biológicas se puede realizar como se describe en este documento.
En diversas realizaciones, se determina que el sujeto tiene IBS si el nivel de anticuerpos anti-vinculina es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, o 1000 % o más alta que el nivel de anticuerpos anti-CDT. En diversas realizaciones, el grado del nivel de anticuerpos anti-vinculina que es mayor que los anticuerpos anti-CDT proporciona un valor predictivo positivo con respecto a la presencia de IBS. El porcentaje en relación con el valor predictivo positivo puede ser como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el porcentaje en relación con el valor predictivo positivo se puede calcular examinando pacientes con IBS adicionales frente a controles o pacientes con IBS adicionales frente a pacientes con IBD para sus niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT.
En determinadas realizaciones, la densidad óptica (OD) se usa para medir el nivel de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT. De este modo, cuando la diferencia entre la OD de los anticuerpos anti-vinculina (ODv) y la OD de los anticuerpos anti-CDT (ODcdt) es mayor que 0, se determina que el sujeto tiene IBS. En diversas realizaciones, cuando ODv - ODcdt es mayor que 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, o 0.6, se determina que el sujeto tiene IBS. En determinadas realizaciones, cuando ODv - ODcdt es mayor que 0.2, se determina que el sujeto tiene IBS. En diversas realizaciones, el grado de ODv - ODcdt proporciona un valor predictivo positivo con respecto a la presencia de IBS. El valor de ODv - ODcdt en relación con el valor predictivo positivo puede ser como se describe en este documento. En algunas
realizaciones, el valor de ODv-ODcdt en relación con el valor predictivo positivo se puede calcular examinando pacientes con IBS adicionales frente a controles o pacientes con IBS adicionales frente a pacientes con IBD para sus niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT.
En diversas realizaciones, la terapia administrada es una terapia como se describe en este documento. En diversas realizaciones, la terapia administrada es una terapia disponible en el momento de la presente invención. En diversas realizaciones, la terapia disponible comprende administrar un ciclo de terapia con antibióticos para tratar el IBS. En diversas realizaciones, la terapia es una terapia disponible en la técnica anterior.
En diversas realizaciones, el análisis de la muestra biológica para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT se puede realizar como se describe mediante los métodos o sistemas de la presente invención.
En diversas realizaciones, el sujeto puede ser un sujeto que presenta uno o más síntomas de IBS; por ejemplo, estreñimiento, diarrea, hinchazón, dolor abdominal.
En diversas realizaciones, el IBS puede ser C-IBS, D-IBS, A-IBS (también conocido como M-IBS). En diversas realizaciones, el IBS es un IBS grave. En diversas realizaciones, el IBS es C-IBS grave, D-IBS grave o A-IBS grave.
En diversas realizaciones, los anticuerpos anti-CDT son anticuerpos anti-CdtB.
En diversas realizaciones, el método puede comprender proporcionar un agente neutralizante o inhibidor de anticuerpo anti-vinculina y administrar el agente neutralizante o inhibidor del anticuerpo anti-vinculina a un sujeto que lo necesite para neutralizar o inhibir el anticuerpo anti-vinculina.
En diversas realizaciones, el agente neutralizante o inhibidor del anticuerpo anti-vinculina es un polipéptido capaz de unirse al anticuerpo anti-vinculina y neutralizar o inhibir su función.
En diversas realizaciones, el agente neutralizante o inhibidor del anticuerpo anti-vinculina es un polipéptido capaz de unirse a un sitio de unión al antígeno del anticuerpo anti-vinculina. Aunque no desean ceñirse a ninguna teoría en particular, los inventores creen que estos polipéptidos pueden servir como señuelo para el anticuerpo anti-vinculina. En diversas realizaciones, los polipéptidos son pentapéptidos de CDT como describen Lucchese and Delfino (Developing an anti-Campylobacter jejuni vaccine. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 2012; Early Online: 1-6.
En diversas realizaciones, el agente neutralizante o inhibidor del anticuerpo anti-vinculina es una molécula pequeña capaz de unirse al anticuerpo anti-vinculina y neutralizar o inhibir su función.
En diversas realizaciones, el agente neutralizante o inhibidor del anticuerpo anti-vinculina es una molécula pequeña capaz de unirse a un sitio de unión al antígeno del anticuerpo anti-vinculina.
En diversas realizaciones, el método puede comprender proporcionar un agente para cambiar la vinculina de un estado inactivo a un estado activo; y administrar el agente a un sujeto que lo necesite para tratar el IBS.
En diversas realizaciones, el agente para cambiar la vinculina de un estado inactivo a un estado activo es una molécula pequeña capaz de activar la vinculina.
En diversas realizaciones, el método puede comprender proporcionar un agonista de vinculina; y administrar el agonista de vinculina a un sujeto que lo necesite para tratar el IBS. En determinadas realizaciones, el agonista de la vinculina puede ser el péptido activador de la vinculina (VAP) como describen Nelson et al., Vinculin Activators Target Integrins from Within the Cell to Increase Melanoma Sensitivity to Chemotherapy, MOL CANCER RES JUNE 2011 9; 712 (publicado en línea el 1 de abril de 2011). En diversas realizaciones, la VAP puede tener los residuos 500-633 de la proteína invasina IpaA de Shigella.
La secuencia de proteínas de IpaA de Shigella:
MI1NVNNTQAP TFLYKATSPS STEYSELKSK ISD1HSSQTS
LKTPASVSEK ENFATSFNQK CLDFLFSSSG KEDVI.RSIYS NSMNAYAKSE
ILEFSNVLYS I.VHQNGLNFE NF.KGl.QKIVA QYSELIIKDK LSQDSAFGPW
SAKNKKLHQL RQNIE11RLAL LAQQHTSGEA LSLGQKLLNT EVSSFIKNNI
LAEI.Kl.SNET VSSLKLDDLV DAQAKLAFDS LRNQRKNTID SKGFGIGKI.S
RDLNTVAVFP ELLRKVLNDI LEDIKDSHPI QDGLPTPPED MPDGGPTPGA
NEKTSQPVIH YHINNDNRTY DNRVFDNRVY DNSYHENPEN DAQSPTSQTN
DLLSRNGNSL LNPQRALVQK VTSVLPHSIS DTVQTFANNS ALEKVFNHTP
DNSDGIGSDL LTTSSQERSA NNSLSRGHRP LNIQNSSTTP PLHPEGVTSS
NDNSSDTTKS SASLSHRVAS QINKFNSNTD SKVLQTDFLS RNGDTYLTRE
TIFF.ASKKVT NSLSNLISLI GTKSGTQF.RF. I.QF.KSKDITK STTEHR1NNK
LKVTDAMRN YVTETNADTI DKNHAIYEKA KEVSSALSKV LSKIDDTSAE
LLTDD1SDLK NNNDITAENN NIYKAAKDVT TSLSKVLKNI NKD (SEQ ID NO:8)
En diversas realizaciones, el método puede comprender proporcionar un activador de vinculina; y administrar el activador de vinculina a un sujeto que lo necesite para tratar el IBS. En determinadas realizaciones, el activador de vinculina puede ser talina, f-actina, a-catenina o combinaciones de los mismos.
En diversas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un excipiente farmacéuticamente aceptable junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes descritos en este documento. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos o, en el caso de una composición en aerosol, gaseosos.
En diversas realizaciones, las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden formular para su administración mediante cualquier ruta de administración. "Ruta de administración" se puede referir a cualquier ruta de administración conocida en la técnica, que incluye pero no se limita a aerosol, nasal, oral, transmucosa, transdérmica o parenteral. La administración "transdérmica" se puede lograr usando una crema o ungüento tópico o por medio de un parche transdérmico. Por vía tópica, las composiciones farmacéuticas en base a compuestos según la invención se pueden formular para el tratamiento de la piel y membrana mucosa y se encuentran en forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, compresas impregnadas, soluciones, geles, pulverizadores, lociones o suspensiones. También pueden estar en forma de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o vesículas poliméricas o parches poliméricos e hidrogeles que permitan una liberación controlada. Estas composiciones de vía tópica pueden estar en forma anhidra o en forma acuosa dependiendo de la indicación clínica. "Parenteral" se refiere a una ruta de administración que generalmente está asociada con la inyección, que incluye intraorbital, infusión, intraarterial, intracapsular, intracardíaca, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intrapulmonar, intraespinal, intraesternal, intratecal, intrauterina, intravenosa, subaracnoidea, subcapsular, subcutánea, transmucosa o transtraqueal. Por vía parenteral, las composiciones pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para infusión o para inyección, o como polvos liofilizados. Por vía enteral, las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en forma de comprimidos, cápsulas de gel, comprimidos recubiertos de azúcar, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o vesículas poliméricas que permitan una liberación controlada. Por vía parenteral, las composiciones pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para infusión o inyección.
Las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden contener cualquier portador farmacéuticamente aceptable. "Portador farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable que está implicado en un portador o transporte de un compuesto de interés de un tejido, órgano o porción del cuerpo a otro tejido, órgano o porción del cuerpo. Por ejemplo, el portador puede ser una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, o una combinación de los mismos. Cada componente del portador debe ser "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de que debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación. También debe ser apropiado para su uso en contacto con cualquier tejido u órgano con el que pueda entrar en contacto, por lo que no debe conllevar riesgo de toxicidad,
irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad o cualquier otra complicación que supere excesivamente sus beneficios terapéuticos.
Las composiciones farmacéuticas según la invención también se pueden encapsular, comprimir o preparar en una emulsión o jarabe para administración oral. Se pueden agregar portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para potenciar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los portadores líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y agua. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, terra alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, goma arábiga, agar o gelatina. El portador también puede incluir un material de liberación sostenida tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Las preparaciones farmacéuticas se elaboran siguiendo las técnicas convencionales de farmacia que implican moler, mezclar, granular y comprimir, cuando sea necesario, para formas de comprimidos; o moler, mezclar y rellenar para formas de cápsulas de gelatina dura. Cuando se usa un portador líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar directamente p.o. o envasado en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad terapéuticamente eficaz precisa es aquella cantidad de la composición que producirá los resultados más eficaces en términos de eficacia del tratamiento en un sujeto dado. Esta cantidad variará dependiendo de una variedad de factores, que incluyen, pero no se limitan a, las características del compuesto terapéutico (incluida la actividad, farmacocinética, farmacodinámica y biodisponibilidad), la condición fisiológica del sujeto (incluida la edad, el sexo, el tipo de enfermedad y la etapa, estado físico general, capacidad de respuesta a una dosificación dada y tipo de medicación), la naturaleza del portador o portadores farmacéuticamente aceptables en la formulación y la ruta de administración. Un experto en la técnica clínica y farmacológica podrá determinar una cantidad terapéuticamente eficaz a través de la experimentación de rutina, por ejemplo, controlando la respuesta de un sujeto a la administración de un compuesto y ajustando la dosificación de acuerdo con lo anterior. Para obtener orientación adicional, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención reivindicada y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención. En la medida en que se mencionen materiales específicos, es meramente con fines ilustrativos y no pretende limitar la invención. Un experto en la técnica puede desarrollar medios o reactivos equivalentes sin el ejercicio de la capacidad inventiva y sin apartarse del alcance de la invención.
Ejemplo 1: medición de anticuerpos anti-vinculina y anti-CDTB
Etapa 1 - Inmovilización del antígeno: Cada placa de 96 pocillos se recubre durante la noche (> 16 horas) a 4 °C en una caja humidificada con 100 |il/pocillo de antígeno (vinculina o CdtB) a 1.2 |ig/ml en BBS, el pH aproximado es 8.2. Se recubre un pocillo adicional, con cada muestra, con solo BBS para determinar el fondo no específico debido al suero que se restará del pocillo recubierto con antígeno
Etapa 2 - Lavado No. 1 - Los pocillos se lavaron 3 veces con aproximadamente 250 |il/pocillo de PBS-T al 0.05 %
Etapa 3 - Bloqueo: los pocillos se bloquearon con 200 |il/pocillo de BSA al 3 % en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente en una caja humidificada
Etapa 4 - Preparar el suero y dispensar - Los sueros se diluyen a una dilución 1:16 usando BSA al 3 % en PBS. Se agregaron 100 |il/pocillo de suero. Se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente en la caja humidificada.
Etapa 5 - Lavado No. 2 - Los pocillos se lavaron 3 veces con aproximadamente 250 |il/pocillo de PBS-T al 0.05 %
Etapa 6 - Crear la solución secundaria y dispensar - 100 |il/pocillo de un anticuerpo secundario 1:10.000 conjugado con HRP diluido en BSA al 3 % en PBS como se agregó. Se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente en una caja humidificada.
Etapa 7 - Lavado No. 3 - Los pocillos se lavaron 6 veces con aproximadamente 250 |il/pocillo de PBS-T al 0.05 %
Etapa 8 - Detección - Se agregaron 100 |il/pocillo de solución de sustrato TMB (Sustrato de 1-Etapa Ultra TMB - ELISA, Pierce, 34028). La placa se leyó inmediatamente en un lector de placas (BioTek Synergy HT) usando un protocolo de absorbancia a 370 nm; y se dejó desarrollar durante 90 min (el ensayo se estabilizó alrededor de 60 min).
Ejemplo 2
Se tomaron muestras de sangre de los siguientes sujetos y se analizaron los niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDTB. Sujetos sanos: 26 sujetos consecutivos que después de completar un cuestionario no presentaban síntomas intestinales. Sujetos con IBD: 30 sujetos (15 CD y 15 UC). IBD activa probada por endoscopia
sin terapia inmunomoduladora. Sujetos con IBS: 162 sujetos (100 de Beth Israel y 62 de Cedars-Sinai); Criterios de Roma positivos. Los resultados se muestran en las tablas siguientes. PPV = valor predictivo positivo
Tabla 1. Diferencia entre ODv y ODcdtb
Los resultados se analizaron adicionalmente para controlar la IBD cuando se asumió que el 10 % de los pacientes con IBD tiene IBS. Se tomó la tasa de anticuerpos positivos en IBS y se aplicó al 10 % de los pacientes con IBD (es decir, se eliminaron del análisis).
Tabla 2A y 2B. Control del IBS en pacientes con IBD.
Tabla 2A.
Tabla 2B.
Diversas realizaciones de la invención se describen anteriormente en la descripción detallada. Si bien estas descripciones describen directamente las realizaciones anteriores, se entiende que los expertos en la técnica pueden concebir modificaciones y/o variaciones de las realizaciones específicas mostradas y descritas en este documento. Cualquier modificación o variación que caiga dentro del alcance de esta descripción también debe incluirse en la misma. A menos que se indique específicamente, los inventores tienen la intención de que a las palabras y frases de la memoria descriptiva y las reivindicaciones se les dé los significados habituales y acostumbrados de los expertos en la técnica o técnicas aplicables.
La descripción anterior de diversas realizaciones de la invención conocidas por el solicitante en el momento de presentar la solicitud se ha presentado y está destinada a fines ilustrativos y descriptivos. La presente descripción no pretende ser exhaustiva ni limitar la invención a la forma precisa descrita y son posibles muchas modificaciones y
Claims (14)
1. Un método de diagnóstico del síndrome del intestino irritable (IBS) que comprende:
analizar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico con respecto al IBS para determinar un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-toxina de distensión citoletal (anti-CDT);
determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT; y determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT.
2. Un método de distinguir entre el síndrome del intestino irritable (IBS) y la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) que comprende:
ensayar una muestra biológica de un sujeto que desea un diagnóstico para distinguir entre IBS e IBD para un nivel de anticuerpos anti-vinculina y un nivel de anticuerpos anti-CDT; y
determinar la presencia de IBS cuando el nivel de anticuerpos anti-vinculina es más alto que el nivel de anticuerpos anti-CDT, o determinar la diferencia entre el nivel de anticuerpos anti-vinculina y el nivel de anticuerpos anti-CDT.
3. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que analizar la muestra biológica comprende: poner en contacto vinculina o un fragmento de la misma con la muestra biológica;
poner en contacto la subunidad CdtB de CDT o un fragmento de la misma con la muestra biológica, en el que los anticuerpos anti-vinculina y/o anti-CdtB se unen específicamente a la vinculina o el fragmento de la misma y/o la CdtB o el fragmento de la misma en la muestra biológica; y
medir los niveles de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CdtB en la muestra biológica.
4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que se determina que el sujeto tiene IBS si el nivel de anticuerpos anti-vinculina es un 25 % o más superior al nivel de anticuerpos anti-CDT.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la densidad óptica (OD) se usa para medir el nivel de anticuerpos anti-vinculina y anticuerpos anti-CDT, y cuando la diferencia entre la OD de los anticuerpos antivinculina (ODv) y la OD de los anticuerpos anti-CDT (o Dcdt) es mayor que 0, se determina que el sujeto tiene IBS.
6. El método de la reivindicación 5, en el que cuando ODv - ODcdt es mayor que 0.2, se determina que el sujeto tiene IBS.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el anticuerpo anti-vinculina es un anticuerpo que se une específicamente a la vinculina.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el anticuerpo anti-vinculina es un anticuerpo que se une específicamente a un péptido de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos, que tiene al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de vinculina o SEQ ID NO.: 7.
9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el anticuerpo anti-vinculina se une específicamente a un polipéptido que comprende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos que tienen al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de vinculina o SEQ ID NO: 7.
10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a la subunidad CdtB de CDT.
11. El método de la reivindicación 10, en el que la secuencia de aminoácidos de CdtB es la toxina de distensión citoletal B de Campylobacter jejuni con la secuencia de SEQ ID NO: 5 o la toxina de distensión citoletal B de Campylobacter coli con la secuencia de SEQ ID NO: 1.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a una secuencia de aminoácidos al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 % idéntico a SEQ ID NO: 5 o el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a una secuencia de aminoácidos al menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 % idéntico a SEQ ID NO: 1.
13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el anticuerpo anti-CDT se une específicamente a un polipéptido que comprende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos que tienen al
menos 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de homología con 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22 residuos contiguos de CdtB.
14. Un método de selección de un tratamiento de IBS para un sujeto en el que se determina que el sujeto tiene IBS según los métodos de la reivindicación 1 o 2.
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