KR102424222B1 - 통합된, 분자, 체학, 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스 - Google Patents

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Abstract

개시내용은 질환 개시, 진행, 및 치료에 대한 반응에 수반되는 임상, 분자, 및 면역 파라미터를 종합하는데 사용될 수 있는 환자 레지스트리 데이터 시스템을 기재한다. 개시내용은 참가자, 연구원, 및 의사가 파라미터에 기초한 데이터, 예컨대 참가자 인구통계 및 면역계 데이터를 시각화하게 할 수 있다.

Description

통합된, 분자, 체학, 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스
상호 참조
본 출원은 2017년 11월 13일에 출원된 미국 출원 번호 62/585,190 및 2018년 7월 17일에 출원된 미국 출원 번호 62/699,411에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다발성 골수종은 악성 형질 세포에 의해 형성된 암이다. 형질 세포가 암성이 될 경우, 암성 형질 세포는 형질세포종으로 불리는 종양을 생산할 수 있다. 대상체가 1개 초과의 형질세포종을 가지면, 질환은 다발성 골수종으로 불린다. 질환 개시, 진행, 및 치료에 대한 반응에 수반되는 임상, 분자, 및 면역 파라미터의 보다 깊은 이해가 필요하다.
참조로 포함
본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) i) 데이터 수집 모듈; ii) 파라미터 선택 모듈; iii) 분자 생물학 데이터를 분석하는 분석 모듈; iv) 분석 모듈에 의해 분석된 데이터를 도시하는 시각화 모듈; 및 v) 환자-대면 인터페이스를 포함하는 출력 모듈을 포함하는 건강 관리 시스템을 제공하는 단계; b) 데이터 수집 모듈에 의해 데이터 소스로부터 대상체의 건강 데이터를 수집하는 단계; c) 파라미터 선택 모듈에 의해 대상체의 건강 데이터를 분석하는데 사용하기 위한 파라미터 세트를 선택하는 단계; d) 분석 모듈에 의해 파라미터 세트를 사용하여 대상체의 건강 데이터를 분석하여 분석을 제공하는 단계; e) 시각화 모듈에 의해 분석의 시각적 표현을 생성하고, 분석의 시각적 표현을 출력 모듈로 전송하는 단계; f) 분석의 시각적 표현을 출력하는 단계를 포함하는 방법의 구현을 위해 실행되도록 적합화된, 내부에 코딩된 컴퓨터-실행가능한 코드를 갖는 비-일시적 컴퓨터-판독가능한 매체를 포함하는 컴퓨터 프로그램 제품을 제공한다.
도 1은 환자 또는 참가자의 전자 동의 양식이 어떻게 데이터가 수집되게 하고, 분석되게 하고, 시각화되게 하고, 통합된, 분자, 체학 (예를 들어, 유전체학, 단백질체학, 지질체학), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스에 축적되게 할 수 있는지를 도시한다.
도 2는 지리적 위치로부터 사용자에게 송신된 컴퓨터 프로그램 제품을 도시한다.
도 3은 컴퓨터 아키텍처 시스템의 예를 도시한 블록 다이어그램이다.
도 4는 복수의 컴퓨터 시스템, 복수의 휴대폰 및 개인 데이터 단말기, 및 NAS 디바이스와의 컴퓨터 네트워크를 보여주는 다이어그램이다.
도 5는 공유 가상 어드레스 메모리 공간을 사용하는 멀티프로세서 컴퓨터 시스템의 블록 다이어그램이다.
도 6은 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터 흐름 다이어그램을 도시한다.
도 7은 환자 또는 참가자의 전자 동의 양식이 어떻게 데이터가 수집되게 하고, 분석되게 하고, 통합된, 분자, 체학 (예를 들어, 유전체학, 단백질체학, 지질체학), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스에 시각화되게 할 수 있는지를 도시한다.
본 개시내용은 개체, 특히 질환을 갖거나 질환에 대한 잠재력이 있는 그러한 개체로부터 게놈, 면역, 및 임상 데이터를 수집하고, 종합하고, 분석하고, 보고하고, 시각화하는 것을 가능하게 하는, 상이한 기술, 접근법 및 방법의 고유 조합을 제공한다. 질환 개시, 진행 및 치료에 대한 반응의 분자 및 면역 결정자는 혈액 바이오마커의 평가를 통해 규정될 수 있다. 분자 및 면역 바이오마커는 각각의 환자에서 확인될 수 있고, 데이터는 각각의 개체의 고유 임상 결과 프로파일과 상관될 수 있다. 혁신적인 데이터 플랫폼을 통해 연결된 생체시편 은행 및 포괄적 리서치 데이터를 생성하여 다발성 골수종의 치유를 가속화할 수 있다. 대상체는 연구 과정 내내 관여되어 유지됨으로써, 리서치에서 능동 참가자가 될 수 있다.
상이한 기술, 접근법 및 방법의 특색은 임상시험 연구에의 참여 동의를 가능하게 하는 개체와의 직접 통신 및 온라인 특색; 만나서 개체로부터 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 소변, 대변)을 수집하도록 개체와 제3자 의료 시편 수집 기업 사이의 통신을 촉발하는 동의; 개체의 의료 상태와 관련된 게놈, 면역, 임상 및 다른 데이터의 유도, 의료 실험실로부터의 데이터의 디지털 조직화, 선별, 및 보안 데이터베이스에의 저장을 위한, 의료 시편 수집 회사에 의한 샘플의 승인된 실험실로의 전달; 이전의 특색과 병행하여, 동의에 의해 촉발되는 병원, 의료 센터, 의사의 사무실 및 다른 장소에 위치한 개체의 의료 기록에의 전자 또는 다른 방법을 통한 접근; 의료 기록의 조직화, 선별, 및 개체의 의료 실험실 데이터와 커플링된 보안 데이터베이스에의 저장; 데이터가 최신을 유지하도록 개체의 데이터에의 의료 기록 및 데이터 부가를 위한 주기적 접근; 의료 실험실 결과를 정기적으로 업데이트되는 의료 기록과 조합하는 것에 의한 보안 데이터베이스의 생성; 개체의 의료 상태에 특이적인 상세 분석을 수행하고 상태를 다른 개체 또는 개체 그룹과 비교하기 위한 데이터베이스에 의해 생성되는 환경; 치료 요법, 임상 결과 및 개발 권장 치료 결정의 비교; 용이하게 이해되는, 소비자-친화적 개인 시각화 포맷으로 개체가 온라인상 이용가능하게 만들어진 분석; 개체가 관여된 상태로 유지되고 추가의 정보를 데이터베이스에 제공하도록 하는 개인 시각화 포맷과 개체의 통신; 일부 실시양태에서, 의사가 치료를 결정하는 것을 보조하는 결정-지지 도구를 제공하는 방식으로의 의사에 대한 분석의 이용가능성; 연구원, 분석원 또는 데이터 포털을 통해 데이터를 수득하는 것이 허가된 자에 대한 데이터베이스의 접근성; 제3자로부터의 데이터가 수신될 수 있도록 데이터의 수집, 종합 및 구조화를 가능하게 하는 구조화된 데이터베이스; 및 정보가 임의의 제3자 파트너에 의해 그 사이에서 끊김없이 흐를 수 있도록 하는 전체 시스템의 통합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
질환, 예컨대 비제한적으로 암의 치료를 위해 정밀 의약을 사용하기 위해서는 질환 개시, 진행, 및 치료에 대한 반응에 수반되는 임상, 분자, 및 면역 파라미터의 보다 깊은 이해가 필요하다. 집단 수준에서 정보를 수집하는 것은 정밀 의약을 사용하는데 필요한 증거를 생성하기 위해 중요하다. 본 개시내용은 참가자, 연구원, 의사, 및 일반 대중으로부터 데이터를 수집하고, 분석하고, 시각화하고, 공유하는데 사용될 수 있는 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스를 기재한다.
리서치 목적을 위한 말초 혈액의 확인 및 사용; 분자 및 면역 분석을 위한 등록 시 혈액의 수집; 참가자의 질환 상태에서 변화가 발생한 경우, 또는 연구원이 관심 사항을 발견한 경우 추가의 혈액 샘플의 제출 (추가의 샘플은 연구 개시 시 채취한 것과 동일한 양일 수 있고, 참가자는 언제든지 추가의 혈액 샘플을 공여하는 것을 거절할 수 있음); 참가자의 시편 또는 시편으로부터 유래된 물질의 뱅킹; 참가자의 시편을 사용하는 향후 리서치; 환자의 시편으로부터 유래된 리서치 정보의 임상 정보에의 연결; 식별방지된 게놈 데이터의 공유 및 공개; 및 추가의 임상 시험, 뿐만 아니라 참가자가 자발적으로 완료할 임상시험 심사 위원회 (IRB) 승인 향후 리서치 조사에의 등록을 목적으로 하는 향후 접촉을 가능하게 하는, 자발적인 사전 전자 동의를 참가자로부터 수득할 수 있다.
환자-유래 물질에 대해, 예를 들어 차세대 서열분석 기술을 사용한 분자 프로파일링을 포함하나 이에 제한되지는 않는 연구를 수행할 수 있다. 참가자 혈액 생검의 분자 프로파일링은 액체 생검을 사용하여 수행될 수 있다. 기능적 면역 측정, 대사 및 단백질체학 분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-분자 연구가 또한 수행될 수 있다. 샘플과 연관된 임상 데이터는 환자의 전자 의료 기록을 모으는 것에 의해 수득될 수 있다. 적절한 연방, 주, 및 기관 가이드라인 하에, 프로토콜을 벗어난 조사자에 의한 협업 프로젝트에서 수집된 시편 및 데이터를 공유하는 것은 다양한 질환 (예를 들어, 다발성 골수종)의 해석 연구를 촉진하고, 다양한 질환 (예를 들어, 다발성 골수종)의 예방 및 치료에 효과적인 방법의 개발을 진척시킨다. 참가자는 일반적 정보 및 결과를 수신함으로써 리서치에 능동적으로 수반될 수 있다. 일반적 정보 및 결과는 종합된 리서치 결과의 형태일 수 있고, 후속해서 향후 수정에 의해, 환자를 치료하는 임상의가 환자의 관리에 고려할 추가의 데이터로서 사용할 수 있는 임상-등급 정보 형태일 수 있다. 참가자는 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스와 관련된 조사에 참여할 것을 제공받을 수 있고, 따라서 리서치 경험을 얻을 수 있다.
적용
본원에 개시된 통합된 임상 데이터베이스는 암성 및 비-암성 질환을 갖는 참가자로부터 데이터를 수집하고, 분석하고, 시각화하고, 공유하는데 사용될 수 있다. 개시내용의 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 질환 예컨대, 비제한적으로, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 낭성 섬유증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 관절염, 간질, 심장 질환, HIV/AIDS, 간염, 또는 신장 질환, 또는 임의의 전구 상태를 갖는 참가자로부터 데이터를 수집하고, 분석하고, 시각화하고, 공유하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 암, 예를 들어, 다발성 골수종 또는 그의 전구 상태를 갖는 참가자로부터 데이터를 수집하고 공유하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 암, 예컨대 비제한적으로, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, 카포시 육종, 항문암, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종, 뇌암, 장암, 혈액암, 두개인두종, 상의모세포종, 상의세포종, 수모세포종, 수질상피종, 송과체 실질 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 비-호지킨 림프종, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 관 상피내 암종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 안암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포 (간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 신장암, 후두암, 구순암, 구강암, 폐암, 비소세포 암종, 소세포 암종, 흑색종, 입암, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 수모세포종, 비강암, 부비동암, 신경모세포종, 비인두암, 입의 암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 전립선암, 직장암, 신세포암, 횡문근육종, 타액선암, 세자리 증후군, 피부암, 비흑색종, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 고환암, 인후암, 흉선종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양 및/또는 다른 종양을 갖거나, 또는 이를 갖는 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 통합된 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적 및 임상 데이터베이스는 다발성 골수종 또는 전구 상태를 갖는 참가자로부터 데이터를 수집하고, 분석하고, 시각화하고, 공유하는데 사용될 수 있다. 다발성 골수종은 악성 형질 세포에 의해 형성된 암이다. 정상 형질 세포는 골수에서 발견되고, 면역계의 중요한 부분이다. 형질 세포가 암성이 될 경우, 암성 형질 세포는 형질세포종으로 불리는 종양을 생산할 수 있다. 형질세포종은 일반적으로 골에서 발생하지만, 또한 다른 조직에서도 발견될 수 있다. 대상체가 오직 단일 형질 세포 종양만을 가질 경우, 질환은 단리된 또는 고립 형질세포종으로 불린다. 대상체가 1개 초과의 형질세포종을 가질 경우, 질환은 다발성 골수종으로 불린다.
정상 세포는 암 세포로 변형될 수 있다. 정상 세포는 신체 내 비조절된 세포 성장에 기여하는 게놈 변경을 축적할 수 있다. 이들 증식하는 악성 세포는 특정 인자 예컨대 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 분비할 수 있고, 이는 성장하는 악성종양에게 혈액을 공급하여 추가의 성장을 지지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 악성 세포는 신체 내 정상 세포의 생산을 압박하고 억제하여 정상 기관 기능을 방해할 수 있고, 결과적으로는 사망을 유발할 수 있다.
표 1은 다발성 골수종을 갖는 대상체가 나타낼 수 있는 일부 원발성 및 속발성 증상을 보여준다.
Figure 112019028420505-pct00001
Figure 112019028420505-pct00002
* 아밀로이드증은 또한 저혈압을 수반할 수 있고, 신장, 심장 또는 간부전을 야기할 수 있다.
다발성 골수종을 갖는 대상체는 여러 치료 옵션을 이용가능하다. 표 2는 이용가능한 요법 중 일부, 작용 메카니즘의 설명, 및 치료제를 사용하는 방법을 보여준다.
표 2
Figure 112019028420505-pct00003
Figure 112019028420505-pct00004
일부 실시양태에서, 통합된 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 파킨슨병 및 그의 전구상태를 갖는 참가자로부터 데이터를 수집하고, 분석하고, 시각화하고, 공유하는데 사용될 수 있다. 파킨슨병은 주로 운동계에 영향을 미치는 중추 신경계의 장기 퇴행성 장애이다. 질환의 운동 증상은 중뇌의 영역인 흑색질 내 세포의 사멸에 의해 초래되며, 이는 흑색질에서 도파민의 패킹을 야기한다. 흑색질에서의 세포 사멸은 뉴런 내 루이 소체에서의 단백질의 축적을 수반한다.
파킨슨병의 진단은 주로 증상 및 시험 예컨대 비제한적으로 뇌영상에 기초한다. 표 3은 파킨슨병을 갖는 대상체가 나타낼 수 있는 일부 운동 및 비-운동 증상을 보여준다.
표 3
Figure 112019028420505-pct00005
파킨슨병에 대한 치료는 증상을 개선시키는 것에 관한 것이다. 표 4는 파킨슨병에 사용되는 의약을 요약한다.
표 4
Figure 112019028420505-pct00006
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스
본원에 개시된 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 환자 또는 참가자가 환자 또는 참가자 포털에 등록하여 데이터를 입력하게 할 수 있고; 데이터를 종합하고 분석하게 할 수 있고, 생성된 정보를 연구원 및 의사와 공유하게 할 수 있고, 환자, 참가자, 연구원, 의사, 제약 회사, 지불자, 일반 대중, 다른 것 사이에서 정보를 분석하고, 시각화하고, 공유하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자 및 참가자는 자기-보고 데이터를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연구원, 종양학자, 또는 고정 또는 이동 정맥절개전문의는 종적 임상 데이터 및/또는 혈액, 골수, 종양, 조직 또는 다른 생물학적 샘플을 중심부로 제공할 수 있다. 이어서 샘플에 의해 생성된 데이터는 프로세싱되고, 선별되고, 데이터베이스에 저장될 수 있다. 종적 임상 데이터는 전자 의료 기록 (EMR) 또는 전자 건강 기록 (EHR)의 송신, 또는 다른 방법을 통해 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 데이터는 외부 데이터베이스로부터 수득될 수 있다. 다양한 소스로부터의 모든 데이터가 수집되고, 종합되고, 분석되고, 데이터베이스에 저장될 수 있다.
생물학적 샘플의 포괄적 면역-기반 특징화는 치료적 개입 동안 질환 발생 및 진행의 정성적 및 정량적 평가를 촉진한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플의 포괄적 면역-기반 특징화는 예후 및 진단 해석을 개선시켜 치유적 치료 및 임상 결과를 통지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플의 포괄적 면역-기반 특징화는 치료적 개입 동안 참가자에서 상태 (예를 들어, 다발성 골수종) 또는 전구 상태의 진행의 정성적 및 정량적 평가를 촉진할 수 있고, 치료적 개입의 임상 결과를 개선시킬 수 있다.
데이터베이스는 선별되고, 분석되고, 프로세싱되어 정보를 온라인 도구를 통해 연구원, 의료 전문가, 환자, 참가자, 제약 회사, 지불자, 일반 대중, 및 다른 것에게 제공할 수 있다. 정보는 제공되는 정보의 이해를 개선시키기 위해 대화식 및/또는 시각적 구성요소를 포함할 수 있다. 정보는 데이터-구동, 증거-기반, 임상적 관련, 또는 통계적 관련되어 리서치를 발전시키고 환자 또는 참가자 결과를 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 참가자 커뮤니티 및 일반 대중과 통신하는데 사용되는 소셜 미디어 구성요소를 포함할 수 있다.
도 7은 예시적인 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스를 도시한다. 연구는 혈액 수집을 통해 환자 또는 참가자로부터 직접 수득된 시편의 사용을 용이하게 하여 환자 또는 참가자의 임상 관리 또는 평가 과정 동안 생성된 임상 정보를 상관시킨다. 질환을 갖는 것으로 진단되거나 또는 질환의 전구 상태인 것으로 공지된 환자 또는 참가자(701)가 확인되고, 이는 통합 임상 데이터베이스에 참여하도록 동원된다. 환자 또는 참가자가 온라인 동의서 양식(702)에 동의하면, 환자 또는 참가자의 EMR 및/또는 EHR(703)은 공개되어 데이터은행(704)에 입력된다. 온라인 동의서 양식(702)에의 환자 또는 참가자의 동의는 샘플 수집 키트가 환자 또는 참가자에게 수송되는 것(705)을 촉발한다. 혈액 샘플은 동의한 참가자가 스케줄링한 이동 정맥절개술 예약을 통해 적격 환자 또는 참가자로부터 수집되고, 혈액 샘플은 실험실(706)에서 프로세싱되고 시험된다. 동의 과정을 통해, 참가자 또는 환자는 EMR 정보의 연결을 허가하도록 요청받을 수 있다. 샘플 데이터가 환자 또는 참가자로부터 수집된 샘플로부터 생성되고, 정보는 데이터은행(704)으로 전송된다. 수집된 샘플은 프로세싱되어 심도있는 게놈 및 면역 데이터를 생산할 수 있고, 이는 데이터베이스 (예를 들어, 대량 수집 데이터세트의 끊김없는 종합, 통합 및 분석을 위한 일련의 뛰어난 도구 및 캐퍼빌리티를 내세우는 클라우드-기반 플랫폼)에 종합될 수 있다. 데이터는 데이터의 출력 및 시각화를 위해 시각화 모듈로 전송될 수 있다. 이어서 시각화 과정으로부터의 정보는 연구원 시각화(707), 의사 시각화(708), 및/또는 환자 참가자 시각화(709)로 전송된다.
도 1은 예시적인 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스를 도시한다. 환자 또는 참가자(101)는 먼저 적격성을 결정하기 위해(102) 정보를 제출하고, 이는 환자 또는 참가자가 질환을 갖는 것으로 진단되거나 또는 질환 전구 상태인 것으로 공지된 것을 포함한다. 환자 또는 참가자가 적격이 아닌 경우, 환자 또는 참가자는 이어서 통합 임상 데이터베이스(103)에 참여하지 못한다. 환자 또는 참가자가 적격인 경우, 환자 또는 참가자는 온라인 동의서 양식(104)에 합의한다. 환자 또는 참가자가 온라인 동의서 양식(104)에 동의하지 않는 경우, 환자 또는 참가자는 통합 임상 데이터베이스(103)에 참여하지 못한다. 환자 또는 참가자가 온라인 동의서 양식(104)에 동의한 경우, 환자 또는 참가자의 EMR 및/또는 EHR(105)은 공개되어 데이터 웨어하우스(110)에 입력된다. 환자 또는 참가자의 온라인 동의서 양식(102)에의 동의는 참가자 조사(106)를 촉발한다. 참가자 조사는 참가자의 의료 배경에 대한 추가의 정보를 수집하기 위해 이루어지는 의료 조사일 수 있다. 조사가 완료되면, 샘플 수집 키트가 환자 또는 참가자에게 운송된다(107). 혈액 샘플이 환자 또는 참가자로부터 수집된다(108). 혈액 샘플은 프로세싱 및 시험되고, 환자 또는 참가자로부터 수집된 샘플로부터 샘플 데이터가 생성되고(109), 정보는 데이터 웨어하우스(110)로 전송된다. 데이터는 데이터의 출력 및 시각화를 위해 데이터 분석 및 시각화 모듈(111)로 전송될 수 있다. 외부 데이터 소스(112)로부터의 데이터가 또한 데이터 웨어하우스(110)에 입력될 수 있다. 데이터 분석 및 시각화 과정(111)으로부터 정보가 분석되고, 이는 이어서 연구원 포털(113), 의사 포털(114), 및/또는 환자 참가자 포털(115)로 전송된다. 보안 로그인 정보(116)가 있는 환자 또는 참가자는 환자-특이적 또는 참가자-특이적 데이터에 접근할 수 있고, 종합된, 식별방지된 데이터에 접근할 수 있고, 환자 또는 참가자 정보(101)를 입력하거나 바꿀 수 있다. 보안 로그인 정보(116)가 없는 환자, 참가자, 및/또는 대상체 (즉, 일반 대중(117))의 경우, 종합되고 식별방지된 데이터에 접근되고 시각화될 수 있다.
도 6은 또 다른 예시적인 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터 흐름 다이어그램을 도시한다. 환자 또는 참가자(601)는 적격성 및 전자 동의 과정을 포함하는 환자 또는 참가자 등록 포털(602)을 사용하여 연구에 등록된다. 환자 또는 참가자는 먼저 리서치 시작 홈페이지에의 입력에 의해 직접 연구 참여(603)에 대해 서명한다. 환자 또는 참가자는 홈페이지의 콜-투-액션 버튼을 클릭함으로써 등록 과정을 개시하고, 적격성 설문 세트를 접한다. 환자 또는 참가자의 적격성(604)은 적어도 1개의 짧은 설문을 사용하여 결정된다 (예를 들어, 2개의 설문, 이들 둘 다는 긍정적인 "예"로 답해져서 연구에 적격이게 될 수 있음). 참가자가 적격이면, 참가자는 이메일 입증을 위한 링크에 의해 참가자에게 전송된 이메일을 사용하여 그의 이메일 주소를 입증할 것을 요청받는다. 이메일 주소가 입증되면, 참가자는 등록 과정의 전자 동의 단계(605)를 접한다. 참가자가 연구에 동의하면, 참가자는 참가자의 접촉 정보, 참가자의 의사(들), 및 절차가 수행된 기관을 상술하는 의료 허가 양식(606)을 접한다. 이러한 동의는 참가자에게의 혈액 샘플 수집 키트의 전달 및 참가자의 의료 기록의 수집을 촉발한다. 의료 허가 양식(606)이 제출되면, 참가자는 참가자의 의료 배경에 관한 추가의 정보를 수집하는 것을 보조하는 의료 조사(607)를 접한다. 등록 과정은 의료 조사(607)의 제출 시 완료된다. 완료된 적격성 결정(604), 전자 동의(605), 의료 허가 양식(606), 및 의료 조사(607) 각각은 적격성 데이터(608), 동의 데이터(609), 의료 허가 데이터(610), 및 의료 조사 데이터(611)를 각각 생성하고, 이는 환자 또는 참가자의 레지스트리 데이터베이스(612)에 축적된다.
적격성 결정(604)은 인증 플랫폼(613)으로 전송될 수 있고, 이는 사용자 인증, 및 계정 데이터, 이메일 주소, 사용자명, 및 암호의 저장에 대한 단일-서명을 위해 사용된다. 인증 플랫폼으로부터의 정보는 이어서 이메일 서비스 플랫폼(614)으로 전달되고, 이는 참가자(601)에게 자동화된 이메일 사용자 통지를 전달하는 서비스를 포함한다. 인증 플랫폼으로부터의 정보는 또한 큐어클라우드 어플리케이션(615)으로 전달되고, 그 반대의 경우로도 전달된다. 큐어클라우드 어플리케이션은 샘플 키트 (예를 들어, 혈액 키트)의 운송을 촉발하는 데이터 연구 관리 서브포털일 수 있다. 유사하게, 정보는 환자 레지스트리 데이터베이스(612) 및 큐어클라우드 어플리케이션(615) 사이에서 전달될 수 있다. 큐어클라우드 어플리케이션(615)으로부터의 정보는 또한 이메일 서비스 플랫폼(614)으로 전달된다. 추가적으로, 큐어클라우드 어플리케이션(615)은 키트 요청을 관리하고 연구 관리 시스템(617)에게 전송하는 것을 포함한 샘플 키트 수집(616)을 관리할 수 있다. 연구 관리 시스템(617)은 사용자명 및 암호 인증을 통해 접근하는 1인 이상의 연구 스태프(618)에게 정보를 공개한다. 1인 이상의 연구 스태프(618)는 이어서 연구 관리 시스템 정보를 환자 또는 참가자 레지스트리 데이터베이스(612)로 전달할 수 있다.
연구 관리 시스템(617)은 프로세싱, 시험 및 데이터 생성(631)을 관리하는 서브포털에 혈액 샘플 요청 및 라벨 인쇄를 전송할 수 있다. 서브포털(631)은 또한 혈액 키트 운송을 관리하고, 환자 또는 참가자(601)에게 반환한다. 서브포털(631)로부터의 데이터 및 외부 리서치 연구(619)로부터의 데이터는 회합된 클라우드 파일 저장 버킷(620)에 사전-로딩되거나 전달된다. 회합된 클라우드 파일 저장 버킷(620) 내의 정보는 전담 워크스페이스(621)로 전달되고, 그 반대의 경우로도 전달된다. 전담 워크스페이스는 사용자 인터페이스(622) 상에 디스플레이되고, 이는 관찰 및 분석을 위해 연구원(623)에 의해 접근가능하다.
개별적으로, 연구 관리 시스템(617)은 환자 또는 참가자 임상 데이터 요청을 임상 데이터 발췌 및 종합 포털(624)로 전송하고, 이는 이어서 임상 데이터를 보안 파일 전달 프로토콜(625)로 전달한다. 보안 파일 전달 프로토콜(625)로부터의 데이터는 데이터 분석(626)을 위해 시각화 플랫폼(627)으로 전송된다. 데이터 분석 서브포털(626) 및 데이터베이스(628) 내의 기존 데이터 (예를 들어, 의료 리서치 데이터 또는 사용자 데이터)는 분석된 데이터 또는 기존 데이터를 서로 전달한다. 데이터 분석 서브포털(626)은 또한 분석된 데이터를 회합된 클라우드 파일 저장 버킷(620) 또는 전담 워크스페이스(621)로 전달할 수 있고, 그 반대의 경우로도 전달할 수 있다. 마지막으로, 데이터 분석 서브포털(626)은 분석된 데이터를 관찰 및 분석을 위해 연구원(623)에게 전달하거나 또는 분석된 데이터를 시각화를 위해 의사 포털(629) 및/또는 환자 또는 참가자 포털(630)에 전달한다. 환자 또는 참가자(601)는 이메일 검증, 사용자명 및 암호 인증을 통해 환자 또는 참가자 포털(630) 내의 그 자신의 데이터에 접근할 수 있다.
A. 참가자 레지스트리
a. 참가자
참가자는 인간 또는 비-인간 영장류 예컨대 비제한적으로, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 가축 예컨대 비제한적으로, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 집 동물 예컨대 비제한적으로, 토끼, 개, 및 고양이; 설치류 예컨대 비제한적으로, 래트, 마우스 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는 실험 동물일 수 있다. 참가자는 임의의 연령일 수 있다. 참가자는, 예를 들어, 남성, 여성, 고령의 성인, 성인, 청소년, 청소년-전, 소아, 영유아일 수 있다.
참가자는 이미 존재하는 질환 또는 상태, 예컨대 비제한적으로, 암 또는 CNS 상태를 가질 수 있거나, 또는 그렇지 않을 수 있다. 참가자는 기존 또는 과거 치료, 예컨대 비제한적으로, 암에 대한 치료에 비-반응성일 수 있다. 참가자는 암에 대한 치료, 예를 들어, 화학요법을 받고 있을 수 있다. 참가자는 건강 상태에 대한 사전스크리닝 시험으로부터 양성, 음성, 또는 모호한 결과를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는 암성 또는 비-암성 질환을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 환자는 암성 질환, 예컨대 비제한적으로, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, 카포시 육종, 항문암, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종, 뇌암, 장암, 혈액암, 두개인두종, 상의모세포종, 상의세포종, 수모세포종, 수질상피종, 송과체 실질 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 비-호지킨 림프종, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 관 상피내 암종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 안암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포 (간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 신장암, 후두암, 구순암, 구강암, 폐암, 비소세포 암종, 소세포 암종, 흑색종, 입암, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 수모세포종, 비강암, 부비동암, 신경모세포종, 비인두암, 입의 암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 전립선암, 직장암, 신세포암, 횡문근육종, 타액선암, 세자리 증후군, 피부암, 비흑색종, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 고환암, 인후암, 흉선종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양 및/또는 다른 종양을 갖거나, 또는 갖는 것으로 진단된다. 참가자는 암성 질환, 예를 들어, 골수에서 다발성 골수종을 가질 수 있다. 참가자는 또한 가장 활성인 골수, 예컨대 비제한적으로, 척추, 골반 골, 늑골, 어깨 또는 고관절 내 골수에서 다발성 골수종을 가질 수 있다. 다발성 골수종은 1) 낮은 혈구 계수; 2) 골 및 칼슘 문제; 3) 감염; 4) 신장 문제; 5) 모노클로날 감마글로불린병증; 6) 경쇄 아밀로이드증; 7) 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증; 8) 고립 형질세포종; 및 9) 혈액 내 높은 수준의 M 단백질을 포함하나 이에 제한되지는 않는 여러 특색을 특징으로 하거나 또는 이것이 선행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는 낮은 혈구 계수를 특징으로 하는 상태를 가질 수 있다. 참가자는 다발성 골수종을 가질 수 있고, 여기서 골수 내 형질 세포의 과도성장은 정상 혈액-형성 세포를 압박하고, 이는 낮은 혈구 계수로 이어질 수 있다. 참가자는 또한 빈혈 (즉, 적혈구의 부족)을 특징으로 하는 상태를 가질 수 있다. 참가자는 혈소판감소증 (즉, 혈액 내 낮은 수준의 혈소판)을 특징으로 하는 상태를 가질 수 있고, 이는 증가된 출혈 및 타박상으로 이어질 수 있다. 참가자는 또한 백혈구감소증 (즉, 정상 백혈구의 부족)을 특징으로 하는 상태를 가질 수 있고, 이는 감염에 맞서 싸우는 문제로 이어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 다발성 골수종을 가질 수 있고 높은 수준의 M 단백질 및 경쇄 (벤스 존스 단백질)를 나타낼 수 있으며, 이는 정상적 기능 이뮤노글로불린을 압박하거나 또는 참가자의 혈액이 증점되게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는 골 및 칼슘 문제를 특징으로 하는 상태를 가질 수 있다. 참가자는 골 손실로 이어질 수 있는 다발성 골수종을 가질 수 있다. 참가자는 또한 다발성 골수종을 가질 수 있고 골수종 세포는 모여들어 골수에서 덩어리를 형성하고 주위 골의 정상 구조를 파괴할 수 있다. 참가자는 시토카인을 분비하는 상태를 가질 수 있고, 이는 골 복구 및 성장의 정상 과정을 방해한다. 참가자는 또한 다발성 골수종을 가질 수 있고, 골수종 세포에 의해 분비된 시토카인은 파골세포 (즉, 골을 용해하는 세포)의 발생을 자극할 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수종 세포 그룹은 골수 내 다른 세포가 골의 고체 부분을 제거하게 할 수 있고, 골에서 약한 지점 (즉, 골용해성 병변)을 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수종 세포는 골 파괴를 증가시킬 수 있고 혈액 내 칼슘 수준을 높일 수 있다 (즉, 고칼슘혈증). 일부 실시양태에서, 골수종 세포는 골모세포가 새로운 골을 발생시키는 능력을 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는 감염을 특징으로 하는 상태를 가질 수 있다. 골수종 세포는 정상 형질 세포를 압박할 수 있고, 감염에 대한 항체 형성을 억제할 수 있다. 참가자는 감염에 대해 비효과적인 항체의 생산을 야기하는 상태를 가질 수 있다. 참가자는 또한 감염에 대해 비효과적인 모노클로날 항체를 생산하는 상태를 가질 수 있다. 참가자는 참가자의 신장에 해를 끼치는 상태를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 다발성 골수종을 가질 수 있고, 골수종 세포에 의해 만들어진 항체는 신장 손상을 야기할 수 있다. 골수종 세포에 의해 만들어진 항체는 신부전을 야기할 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는 모노클로날 감마글로불린병증 (즉, 많은 카피의 동일한 항체를 가짐)이 선행되는 상태, 예를 들어, 다발성 골수종을 가질 수 있다. 참가자는 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증이 선행되는 다발성 골수종을 가질 수 있다. 참가자는 혈액 시험에 의해 모노클로날 감마글로불린병증을 갖는 것으로 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는 경쇄 아밀로이드증 (즉, 비정상 세포가 너무 많은 경쇄를 갖는 항체를 만드는 경우)을 특징으로 하는 상태를 가질 수 있다. 경쇄는 조직에 침착되고 축적되어, 아밀로이드 단백질의 형성으로 이어질 수 있다. 참가자는 다발성 골수종을 가질 수 있고, 기관에서 아밀로이드의 축적을 가질 수 있으며, 이는 기관을 확대시키고 적절한 기능을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 참가자는 심장에서 아밀로이드 축적을 가질 수 있고, 이는 불규칙 심장 박동을 야기하고 심장이 확대 및 약화되는 것을 유발할 수 있다. 따라서, 참가자는 울혈성 심부전을 가질 수 있고, 비제한적으로 숨가쁨 및 하지 종창과 같은 증상을 나타낼 수 있다. 참가자는 또한 신장에서 아밀로이드 축적을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 신장에서의 아밀로이드 축적은 신부전으로 이어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는 고립 형질세포종을 특징으로 하는 상태, 예컨대 비제한적으로, 다발성 골수종을 가질 수 있다. 고립 형질세포종은 골에서 발생할 수 있고, 골의 단리된 형질세포종으로 불린다. 다른 조직에서 발생한 형질세포종은 수질외 형질세포종으로 불린다. 일부 실시양태에서, 형질세포종은 폐에서 발생할 수 있다. 참가자는 초기 단계 다발성 골수종을 가질 수 있고, 이는 무증상일 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는 상태, 예컨대 비제한적으로, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 낭성 섬유증, 관절염, 간질, 심장 질환, HIV/AIDS, 간염, 또는 신장 질환, 또는 전구 상태를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 중추 신경계 상태, 예컨대 비제한적으로, 파킨슨병 또는 알츠하이머병 및/또는 전구 상태를 가질 수 있다.
b. 참가자 등록
개시내용은 질환 또는 장애 연구에서 참가자로부터 수득한 데이터를 통합할 수 있는 환자 데이터 레지스트리를 기재한다. 참가자는 리서치 연구, 임상 시험, 또는 종적 연구의 참가자일 수 있다. 질환 연구에 등록된 참가자는 건강한 대조군, 질환이 발생할 위험이 있는 자, 질환을 갖는 것으로 새롭게 진단된 자, 질환의 진행성 유형을 갖는 것으로 새롭게 진단된 자, 질환에 대해 치료를 받을 예정인 자, 현재 질환에 대한 치료를 받고 있는 자, 이미 질환에 대해 치료를 받은 자, 또는 질환의 재발에 대해 치료를 재개할 예정인 자일 수 있다. 환자 데이터 레지스트리의 적어도 1인의 참가자는 건강한 대조군일 수 있고; 예를 들어, 환자 데이터 레지스트리의 참가자 중 일부는 건강한 대조군일 수 있다. 환자 데이터 레지스트리의 적어도 1인의 참가자는 질환을 갖는 것으로 새롭게 진단된 자일 수 있고; 예를 들어, 환자 데이터 레지스트리의 참가자 중 일부는 질환을 갖는 것으로 새롭게 진단된 자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 미국 이외의 지역에서 사는 환자 또는 참가자는 등록이 배제된다. 일부 실시양태에서, 질환 (예를 들어, 다발성 골수종) 또는 질환에 대해 공지된 또는 예상되는 전구상태 이외의 것으로 진단된 환자는 등록이 배제된다. 일부 실시양태에서, 출산 연령의 여성은 연구가 허용된다.
일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 온라인 동의서 양식 및/또는 등록 양식을 사용하여 참가자를 직접 동원할 수 있다. 연구에 등록되거나 환자 데이터 레지스트리에 참여한 대상체는 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에의 참여에 대한 서면 동의를 제공할 것을 요구받을 수 있다. 서면 동의는 샘플을 사용하여 생성된 임의의 데이터 또는 생성물을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 수집된 임의의 및 모든 샘플의 소유권을 공동-서명하는 것에 대한 조항을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 서면 동의는 연구에 수반되는 스폰서 또는 조직과 임의의 및 모든 샘플의 소유권을 공동-서명하는 것에 대한 조항을 포함할 수 있다. 서면 동의는 또한 건강 보험 이전 및 책임에 관한 법 (HIPAA) 및 일반 데이터 보호 규정 (GDPR)에 따라 건강 정보의 공개를 허가하는 것에 대한 조항을 포함할 수 있다.
전자 사전 동의 과정은 동의 정보의 일관성 및 표준화를 보장하기 위해 모든 참가자에 대해 사용될 수 있다. 전자 사전 동의 과정은 동의의 신속한 판단을 가능하게 한다. 전자 동의 과정은 연구에 참여하는 것에 대한 상세화된 속성, 목적, 절차, 이익, 및 위험, 및 그의 대안에 대한 정보를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 환자 데이터 레지스트리의 핵심 요소를 이해하는 것을 보조한다. 환자 데이터 레지스트리 요소는 웹을 통해 및/또는 네이티브 모바일 플랫폼을 통해 이용가능할 수 있다. 참가자는 동의 문서 및 추가의 정보 자료를 온라인으로 검토할 수 있고, 프로토콜 웹사이트를 통해 동의를 전자적으로 제출할 수 있다. 환자 콜 센터 스태프는 참가자 또는 법정 후견인이 임의의 설문에 응답하도록 전화를 이용할 수 있다. 동의한 대상체 또는 법정 후견인은 전자 사전 동의 문서에 서명할 수 있다. 각각의 참가자의 동의 상태는 등록 플랫폼에 의해 기록될 수 있고, 참여에 대한 개체의 결정은 다른 리서치 연구에의 참여에 영향을 미치지 않을 수 있거나 또는 임의의 치료 또는 암 관리 시설에서 제공받는 관리에 영향을 미치지 않을 수 있다.
전자 동의서 양식은 참가자 또는 법정 후견인이 사전 동의 요소를 검토하는 단계적 과정을 통해 동의할 것을 안내한다. 사전 동의 요소는 통합된, 분자, 체학 (예를 들어, 유전체학, 단백질체학, 지질체학), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 플랫폼에 대한 소개, 연구를 수행하는 이유, 참가자가 연구에 참여할 것을 요청받는 이유, 연구 파트에 환자가 수반되는 지속기간, 연구에의 참가자의 수; 연구에 관한 상세한 정보 (예를 들어, 혈액 샘플 및 데이터를 제공하는 것, 데이터는 사용되고 공유될 수 있다는 것, 연구 참여 이익 및 위험, 및 비용); 건강 정보의 사용 및 개시에 대한 허가 (예를 들어, 건강 보험 이전 및 책임에 관한 법 포기증서), 또는 e-서명에 의한 접촉 정보 및 동의 과정 완료를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
서면 동의는 연구 과정 동안 참가자가 경험하는 임의의 유해 효과에 대한 책임을 포기하는 것에 대한 조항을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 서면 동의는 여드름, 고혈압, 급성 신부전, 심마진, 중독, 애성, 무과립구증, 고혈당증, 알레르기 반응, 저혈당증, 기억상실, 식욕 증가, 빈혈, 타액 증가, 불안, 감염, 출생 결함, 염증, 복부팽창, 염증성 장 질환, 혈병, 불면증, 혈변, 흑색변 또는 타르변, 불규칙한 심박동, 흐린 시각, 가려움증, 유방 압통, 황달, 숨쉬기 및 호흡 곤란, 관절통, 타박상, 신부전, 암, 락트산 산증, 심혈관 질환, 간부전 및 간 손상, 미각 변화 또는 상실, 식욕 상실, 흉통, 월경 주기 상실 또는 변화, 혼란, 저혈압, 결막염, 요통, 변비, 기미, 크론병, 기분 동요, 리비도 감소, 구강 상처, 배뇨 감소, 근육 통증, 탈수, 오심, 치매, 신경과민, 우울증, 연한색 변, 당뇨병, 발진, 설사, 호흡기 감염, 어지럼증, 안절부절, 졸음, 발작, 안구 건조, 광감수성, 구강 건조, 인후통, 이상긴장증, 위 통증, 부종, 졸중, 발기 기능장애, 자살, 안면 틱, 발한, 피로, 종창, 열, 지연성 이상운동증, 플루 및 감기 증상, 갈증, 홍조, 혈전증, 담석, 이명, 녹내장, 궤양성 결장염, 탈모, 구토, 환각, 체중 증가, 두통, 체중 감소, 심장 발작, 천명, 가슴쓰림, 기체, 소화불량, 구강 또는 인후의 백색 패치, 사망, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 참가자가 경험하는 유해 효과에 대한 책임을 포기하는 것에 대한 조항을 포함할 수 있다.
연구에 등록되거나 환자 데이터 레지스트리에 참여한 대상체는 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에의 등록에 대해 보상받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 연구에 등록되거나 환자 데이터 레지스트리에 참여한 대상체는 금전, 실험적 치료에의 접근, 제한된 이용가능성을 갖는 치료 방법에의 접근, 무료 또는 할인된 치료에의 접근, 연구의 모두 또는 일부 동안 무료 또는 할인된 수용, 연구 결과에의 접근, 또는 그의 임의의 조합으로 보상받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 연구에의 등록 또는 환자 데이터 레지스트리에의 참여에 대해 보상받지 못한다.
참가자는 1개 이상의 등록 사이트에서 연구에 등록될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 적어도 약 110, 적어도 약 120, 적어도 약 130, 적어도 약 140, 적어도 약 150, 적어도 약 160, 적어도 약 170, 적어도 약 180, 적어도 약 190, 적어도 약 200개의 등록 사이트, 또는 그 초과에서 연구에 등록될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는, 예를 들어, 최대 약 300, 최대 약 200, 최대 약 190, 최대 약 180, 최대 약 170, 최대 약 160, 최대 약 150, 최대 약 140, 최대 약 130, 최대 약 120, 최대 약 110, 최대 약 100, 최대 약 90, 최대 약 80, 최대 약 70, 최대 약 60, 최대 약 50, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 20, 최대 약 10개의 등록 사이트, 또는 그 미만에서 연구에 등록될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100개의 등록 사이트, 또는 그 초과에서 연구에 등록될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는, 예를 들어, 최대 약 200, 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2개의 등록 사이트, 또는 그 미만에서 연구에 등록될 수 있다.
등록 사이트의 수는 연구 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 연구는 연구가 진행되고/거나 확장됨에 따라 등록 사이트의 수를 증가시킬 수 있다. 등록 사이트는 비영리 병원, 영리 병원, 학술 의료 센터, 커뮤니티 보건 센터, 의사 사무실, 무료-관리 클리닉, 외래환자 치료 시설, 입원환자 치료 시설, 임상 시험 사이트, 정부 기관, 정부-운영 또는 정부-지원 의료 센터 (예를 들어, 재향 군인 병원) 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연구는 등록 사이트로서 비영리 조직 및 비영리 리서치 조직을 포함한다. 연구 등록 사이트는 예를 들어 비-산업 과학자 및 연구원으로 구성된 과학 자문 위원회에 의해 선택된다.
참가자는 임의의 기간 동안 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록될 수 있다. 예를 들어, 참가자는 적어도 약 1개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 30개월, 적어도 약 36개월, 적어도 약 42개월, 적어도 약 48개월, 적어도 약 54개월, 적어도 약 60개월, 적어도 약 66개월, 적어도 약 72개월, 적어도 약 80개월, 적어도 약 86개월, 적어도 약 92개월, 적어도 약 98개월, 또는 그 초과 동안 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록될 수 있다. 참가자는 최대 약 100개월, 최대 약 98개월, 최대 약 92개월, 최대 약 86개월, 최대 약 80개월, 최대 약 72개월, 최대 약 66개월, 최대 약 60개월, 최대 약 54개월, 최대 약 48개월, 최대 약 42개월, 최대 약 36개월, 최대 약 30개월, 최대 약 24개월, 최대 약 18개월, 최대 약 12개월, 최대 약 6개월, 최대 약 1개월, 또는 그 미만 동안 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 4년, 적어도 약 6년, 적어도 약 8년, 적어도 약 10년, 적어도 약 12년, 적어도 약 14년, 적어도 약 16년, 적어도 약 18년, 적어도 약 20년, 적어도 약 22년, 적어도 약 24년, 적어도 약 26년, 적어도 약 28년, 적어도 약 30년, 또는 그 초과 동안 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 최대 약 50년, 최대 약 40년, 최대 약 30년, 최대 약 28년, 최대 약 26년, 최대 약 24년, 최대 약 22년, 최대 약 20년, 최대 약 18년, 최대 약 16년, 최대 약 14년, 최대 약 12년, 최대 약 10년, 최대 약 8년, 최대 약 6년, 최대 약 4년, 최대 약 2년, 최대 약 1년, 또는 그 미만 동안 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록될 수 있다. 참가자는 또한 참가자가 살아있는 지속기간 동안 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록될 수 있다.
개시내용의 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에는 다수의 참가자가 등록될 수 있다. 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록되는 참가자의 수는, 예를 들어, 적어도 약 25, 적어도 약 50, 적어도 약 75, 적어도 약 100, 적어도 약 125, 적어도 약 150, 적어도 약 175, 적어도 약 200, 적어도 약 250, 적어도 약 300, 적어도 약 350, 적어도 약 400, 적어도 약 450, 적어도 약 500, 적어도 약 550, 적어도 약 600, 적어도 약 650, 적어도 약 700, 적어도 약 750, 적어도 약 800, 적어도 약 850, 적어도 약 900, 적어도 약 950, 적어도 약 1000명의 참가자, 또는 그 초과일 수 있다. 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록되는 참가자의 수는, 예를 들어, 최대 약 2000, 최대 약 1000, 최대 약 950, 최대 약 900, 최대 약 850, 최대 약 800, 최대 약 750, 최대 약 700, 최대 약 650, 최대 약 600, 최대 약 550, 최대 약 500, 최대 약 450, 최대 약 400, 최대 약 350, 최대 약 300, 최대 약 250, 최대 약 200, 최대 약 175, 최대 약 150, 최대 약 125, 최대 약 100, 최대 약 75, 최대 약 50, 최대 약 25명의 참가자, 또는 그 미만일 수 있다. 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록되는 참가자의 수는 또한, 예를 들어, 적어도 약 1000, 적어도 약 2000, 적어도 약 3000, 적어도 약 4000, 적어도 약 5000, 적어도 약 6000, 적어도 약 7000, 적어도 약 8000, 적어도 약 9000, 적어도 약 10000, 적어도 약 11000, 적어도 약 12000, 적어도 약 13000, 적어도 약 14000, 적어도 약 15000, 적어도 약 16000, 적어도 약 17000, 적어도 약 18000, 적어도 약 19000, 적어도 약 20000, 적어도 약 21000, 적어도 약 22000, 적어도 약 23000, 적어도 약 24000, 적어도 약 25000, 적어도 약 26000, 적어도 약 27000, 적어도 약 28000, 적어도 약 29000, 적어도 약 30000명의 참가자, 또는 그 초과일 수 있다. 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록되는 참가자의 수는 또한, 예를 들어, 최대 약 40000, 최대 약 30000, 최대 약 29000, 최대 약 28000, 최대 약 27000, 최대 약 26000, 최대 약 25000, 최대 약 24000, 최대 약 23000, 최대 약 22000, 최대 약 21000, 최대 약 20000, 최대 약 19000, 최대 약 18,000, 최대 약 17000, 최대 약 16000, 최대 약 15000, 최대 약 14000, 최대 약 13000, 최대 약 12000, 최대 약 11000, 최대 약 10000, 최대 약 9000, 최대 약 8000, 최대 약 7000, 최대 약 6000, 최대 약 5000, 최대 약 4000, 최대 약 3000, 최대 약 2000, 최대 약 1000명의 참가자, 또는 그 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, 500명의 참가자가 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록된다. 일부 실시양태에서, 5000명의 참가자가 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록된다. 일부 실시양태에서, 10000명의 참가자가 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록된다. 일부 실시양태에서, 20000명의 참가자가 연구 또는 환자 데이터 레지스트리에 등록된다.
동의서 양식은 참가자에 대한 정보를 모으기 위해 사용될 수 있다. 동의서 양식은 종이 양식 또는 온라인 양식일 수 있다. 동의서 양식에 의해 수집되는 정보는, 예를 들어, 참가자의 인종, 민족 그룹, 성별, 건강 병력, 접촉 정보, 현재 메일링 주소, 참가자의 의사의 성명 및 접촉 정보, 및 참가자가 임의의 절차 또는 치료 (예를 들어, 병원 체류, 골수 흡인, 양전자 방출 단층촬영 스캔, 및 자기 공명 영상화)를 받았던 병원 및/또는 기관의 명칭을 포함할 수 있다. 동의서 양식은 참가자에게 데이터 및 혈액 샘플이 리서치를 위해 즉시 사용되거나, 또는 향후 리서치 목적으로 저장된다는 것을 알릴 수 있다. 동의서 양식은 또한 참가자에게 임의의 수집된 데이터가 식별방지되고 (즉, 식별 정보의 제거), 다른 연구원과 공유된다는 것을 알릴 수 있다. 동의서 양식은 또한 참가자가 특정 질환, 예를 들어, 전이성 및/또는 진행성 전립선암으로 진단되었는지 여부에 대한 정보를 포함할 수 있다.
참가자가 등록되고, 참가자가 동의서 양식을 제출한 후, 키트 및 참가자에게 가까운 실험실을 방문하는 것에 대한 지침이 참가자에게 메일링될 수 있다. 이어서 실험실은 정맥에서 혈액을 채취할 수 있고, 예를 들어, 최대 40 mL의 혈액을 참가자로부터 채혈할 수 있다. 참가자는, 예를 들어, 참가자의 상태가 변화된 경우 추가의 혈액 샘플을 제출할 것을 요청받을 수 있다.
참가자 의료 기록의 과거, 현재, 및 향후 카피를 수득하여 참가자 프로파일을 완료하기 위해 참가자의 의사 및 병원과 접촉할 수 있다. 참가자의 의료 기록은 참가자의 질환 생물학 및 분자 특징화를 상태가 임상적으로 제시되는 방식과 연결시키는데 사용될 수 있다.
의료 허가 양식이 제출되어 동의 과정이 완료되면, 참가자는 참가자의 임상 정보의 수집 과정을 개시하기 위해 의료 조사를 완료한다. 설문 세트를 통해, 참가자는 인구통계 (예를 들어, 성별, 민족, 및 연령), 의료 병력 (예를 들어, 암의 진단, 치료, 가족력) 및 질환 하위유형 (질환, 예컨대 다발성 골수종에서 빈번하게 관찰되는 유전자 변경의 존재에 의해 특징화되는 바와 같음)에 대한 응답을 제공할 것을 요청받는다. 참가자에 의해 제공되는 정보는 EMR로부터 검색된 데이터와 상호-참조할 경우에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 의료 조사는 적어도 약 3, 적어도 약 5, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 적어도 약 200개의 설문, 또는 그 초과를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 의료 조사는 최대 약 200, 최대 약 100, 최대 약 90, 최대 약 80, 최대 약 70, 최대 약 60, 최대 약 50, 최대 약 45, 최대 약 40, 최대 약 35, 최대 약 30, 최대 약 25, 최대 약 20, 최대 약 19, 최대 약 18, 최대 약 17, 최대 약 16, 최대 약 15, 최대 약 14, 최대 약 13, 최대 약 12, 최대 약 11, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 5, 최대 약 3개의 설문, 또는 그 미만을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 의료 조사는 12개의 설문을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 외부 캐퍼빌리티 또는 서비스가 환자 등록 포털에 내장된다. 외부 캐퍼빌리티 또는 서비스는 사용자 인증, 및 계정 데이터, 이메일 주소, 사용자명, 및 암호의 저장에 대한 단일-서명 서비스; 샘플 키트 수집 관리 서비스 (예를 들어, 키트 요청, 라벨 인쇄, 및 키트 운송 및 반환 관리); 수집된 참가자 적격성, 동의, 및 조사 데이터의 저장, 관찰, 및 다운로드 서비스; 참가자에의 자동화된 이메일 사용자 통지 전달 서비스; 또는 운송 주소 검증 및 운송 라벨 생성 서비스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (예를 들어, 유전체학, 단백질체학, 지질체학), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스를 통한 모든 트래픽은 보안 소켓 층을 사용하여 암호화된다. 데이터베이스 어플리케이션은 클라우드 서비스 (예를 들어, 구글의 클라우드 서비스)에 호스팅될 수 있다. 참가자는 검증된 이메일 주소를 가질 수 있고, 등록 과정 및 참가자의 데이터에의 접근을 위해 사용자명 및 암호에 의해 인증된다. 일부 실시양태에서, 샘플 키트 수집을 관리하기 위한 서비스 및 저장, 관찰, 및 다운로드를 위한 서비스에의 연구 스태프 접근은 사용자명 및 암호 인증을 필요로 한다.
일부 실시양태에서, 환자 지원 센터는 전문적으로 훈련받고, 연구 참여와 관련된 참가자 및 보호자 질문에 응답하는 핵심 자원으로서의 역할을 하는 스태프 (예를 들어, 등록 간호사 (RN))를 활용한다. RN은 또한 질환, 치료, 임상 시험 검색, 임상의 협력, 치료에 대한 접근 (예를 들어, 재정), 및 다른 지원 서비스와 관련된 문의에 대응할 수 있다. 환자 지원 센터는 최적 질환 관리에 대한 자원 및 교육을 제공함으로써 환자에게 1-대-1 지원 서비스를 제시할 수 있다. 환자 지원 센터는 통합된, 분자, 체학 (예를 들어, 유전체학, 단백질체학, 지질체학), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스에의 참여를 논의하고 그와 관련된 정보를 수집하기 위해 환자와 접촉할 수 있다. 환자 지원 센터에 의해 수집된 정보는 문서화되고, 보안 데이터베이스에 유지되고, 공유된다. 데이터베이스 내의 정보는 환자 지원 서비스를 전달하는 것을 돕는데 사용된다.
c. 데이터 입력
i. 기본적인 생물학적 데이터
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 환자 이름, 환자 범용 고유 식별자, 기본적인 생물학적 데이터, 성별, 연령, 출생 날짜, 체중, 인종, 민족, 흡연 이력, 참가자 의료 병력 (예를 들어, 암 부위, 과거 암 진단, 관련 동반이환율), 가족 의료 병력, 의약 목록, 임상시험, 또는 물 섭취를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 또한 진단 날짜, 국제 병기결정 시스템에 기초한 진단 병기, 개정된 국제 병기결정 시스템에 기초한 진단 병기, 듀리-살몬 병기결정 시스템에 기초한 진단 병기, 병리상태 데이터 (예를 들어, 날짜), 유동 세포측정 데이터 (예를 들어, 예컨대 비제한적으로 골수 중, 형질 세포 신생물의 퍼센트), 면역조직화학 데이터 (예를 들어, 예컨대 비제한적으로 골수 중, 형질 세포 신생물의 퍼센트, CD56 발현), 하위유형 데이터 (예를 들어, 중쇄의 유형 또는 경쇄의 유형), 유전자 발현 프로파일, 재발 데이터 (예를 들어, 날짜), 분자 병리상태 시험 데이터 (예를 들어, 날짜), 분자 병리상태 실험실 데이터, 형광 계내 혼성화 데이터 (예를 들어, del13, del17p13, t(4;14), t(11;14), t(14;16), t(14;20), 1q21 증폭, 1p 이상), 세포유전학 데이터, 형질세포종 평가 (예를 들어, 연부 조직 또는 골에 관해 예 또는 아니오), 골수 데이터 (예를 들어, 흡인물, 생검), 방사선촬영 평가 유형 (예를 들어, 골격 조사, 골 스캔, 양전자 방출 단층촬영-컴퓨터 단층촬영), 혈청 정량적 이뮤노글로빈 데이터 (예를 들어, IgG, IgA, IgM, IgD, IgE), 혈청 단백질 전기영동, 소변 단백질 전기영동 (예를 들어, 24시간 소변, 무작위 소변), 소변 면역고정 전기영동 데이터, 유리 경쇄 검정 데이터, 전혈구 계수 시험 결과 데이터 (예를 들어, 백혈구 세포, 절대 호중구 계수, 혈소판), 화학 패널 데이터 (예를 들어, 락테이트 데히드로게나제, 베타-2 마이크로글로빈, 크레아틴, 알부민, 칼슘, 크레아틴 클리어런스, 혈액 우레아 질소, 빌리루빈, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 요산, 혈청 총 단백질), 방사선촬영 평가 데이터 (예를 들어, 병변의 수), 기본적인 대사 패널 (BMP) 데이터 (예를 들어, 글루코스, 칼슘, 나트륨, 칼륨, 이산화탄소, 클로라이드, 혈액 우레아 질소, 및 크레아티닌 수준), 또는 전혈구 계수 (CBC) 데이터 (예를 들어, 백혈구, 적혈구, 헤모글로빈, 적혈구용적률, 평균 적혈구 부피, 및 혈소판 수준)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 참가자 및 보호자 설문지, 의료 기록 요청 추적, 및 웨어러블/센서 데이터 불러오기 데이터로부터 수득된 데이터를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 전자 의료 기록 및/또는 웨어러블/센서 어플리케이션으로부터 추출된 데이터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 또한 약물 명칭, 요법 유형 (예를 들어, 유도, 압밀, 유지, 구제, 조건화, 및 가동화), 약물 투여량 (예를 들어, 단위), 약물 요법 데이터 (예를 들어, 시작 날짜, 종료 날짜), 수술 데이터 (예를 들어, 날짜, 유형), 방사선 데이터 (예를 들어, 시작 날짜, 종료 날짜, 전달된 투여량, 치료 양식, 부위), 또는 이식 데이터 (예를 들어, 날짜, 유형)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 요법 결과 데이터 (예를 들어, 날짜), 각각의 요법에 대한 반응 (예를 들어, 국제 골수종 연구 그룹 참조), 최소 잔류 질환 상태, 특정 요법에 기인하지 않는 반응, 요법에 대한 유해 사건, (예를 들어 유해 사건의) 출현 날짜, 유해 사건이 치료 변화를 발생시키는지 여부에 대한 데이터 (예를 들어, 예 또는 아니오), 마지막 추적 데이터 (예를 들어, 날짜, 질환 상태), 또는 사망 데이터 (예를 들어, 날짜)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 또한 성능 상태 (예를 들어, 날짜, 동부 협동 종양학 그룹, 카르노프스키, 점수)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
ii. 생물학적 샘플
질환 개시, 진행, 및 요법에 대한 반응과 관련된 순환 유전자 및 면역 바이오마커 사이의 관계를 이해하는 것은 가장 넓은 범위의 검정을 가능하게 하는 샘플의 수집을 통해 달성된다.
생물학적 샘플은 연구에 등록된 참가자로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 말초 혈액 샘플은 질환 (예를 들어, 다발성 골수종) 또는 질환-전 상태 (예를 들어, 무증상 다발성 골수종)를 갖는 환자 또는 참가자로부터의 주석달린 임상 데이터에서 수집된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 치료 전, 치료 동안, 치료 후, 재발 후, 또는 사후에 참가자로부터 수득될 수 있다. 샘플은 연구 전반에 걸쳐 임의의 횟수로 참가자로부터 수득될 수 있다. 샘플은 예를 들어 적어도 약 1, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50회, 또는 그 초과로 연구에 등록된 참가자로부터 수득될 수 있다. 1개 초과의 샘플이 임의의 주어진 시간에 참가자로부터 수득될 수 있다. 샘플은 예를 들어 최대 약 50, 최대 약 45, 최대 약 40, 최대 약 35, 최대 약 30, 최대 약 25, 최대 약 20, 최대 약 15, 최대 약 10, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2회, 또는 그 미만으로 연구에 등록된 참가자로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19, 적어도 약 20개 샘플, 또는 그 초과가 주어진 시간에 참가자로부터 수득될 수 있다. 다른 실시양태에서, 최대 약 25, 최대 약 24, 최대 약 23, 최대 약 22, 최대 약 21, 최대 약 20, 최대 약 19, 최대 약 18, 최대 약 17, 최대 약 16, 최대 약 15, 최대 약 14, 최대 약 13, 최대 약 12, 최대 약 11, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2개 샘플, 또는 그 미만. 일부 실시양태에서, 참가자는 샘플 수집을 위해 혈액을 제공한다. 일부 실시양태에서, 참가자는 적어도 약 1 mL, 적어도 약 3 mL, 적어도 약 5 mL, 적어도 약 10 mL, 적어도 약 15 mL, 적어도 약 20 mL, 적어도 약 25 mL, 적어도 약 30 mL, 적어도 약 35 mL, 적어도 약 36 mL, 적어도 약 37 mL, 적어도 약 38 mL, 적어도 약 39 mL, 적어도 약 40 mL, 적어도 약 41 mL, 적어도 약 42 mL, 적어도 약 43 mL, 적어도 약 44 mL, 적어도 약 45 mL, 적어도 약 50 mL, 적어도 약 55 mL, 적어도 약 60 mL, 적어도 약 70 mL, 적어도 약 80 mL, 적어도 약 90 mL, 적어도 약 100 mL, 적어도 약 200 mL의 혈액, 또는 그 초과를 제공한다.
일부 실시양태에서, 참가자는 최대 약 200 mL, 최대 약 100 mL, 최대 약 90 mL, 최대 약 80 mL, 최대 약 70 mL, 최대 약 60 mL, 최대 약 55 mL, 최대 약 50 mL, 최대 약 45 mL, 최대 약 44 mL, 최대 약 43 mL, 최대 약 42 mL, 최대 약 41 mL, 최대 약 40 mL, 최대 약 39 mL, 최대 약 38 mL, 최대 약 37 mL, 최대 약 36 mL, 최대 약 35 mL, 최대 약 30 mL, 최대 약 25 mL, 최대 약 20 mL, 최대 약 15 mL, 최대 약 10 mL, 최대 약 5 mL, 최대 약 3 mL, 최대 약 1 mL의 혈액, 또는 그 미만을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 샘플 수집을 위해 최대 약 40 mL의 혈액을 제공할 수 있다.
총 수집 부피는 샘플을 수집하는 팀에 의해 수행될 프로토콜 및/또는 실험실 시험(들)에 의해 결정되고, 대상체의 내성에 의해 게이징될 수 있다. 말초 혈액은 프로토콜에 동의한 환자로부터 수집될 수 있다. 샘플은 참가자가 정맥절개술 서비스 제공자와 함께 스케줄링한 시간에 수득될 수 있고/거나 참가자의 집에서 수집될 수 있다. 환자 말초 혈액 샘플은 진단에서 또는 추적 중 임의의 시간에 수득될 수 있다.
생물학적 샘플은 예를 들어, 대상체로부터의 체액 및/또는 조직을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 예를 들어, 종양 생물학적 샘플 또는 정상 생물학적 샘플을 포함할 수 있다. 대조군은 참가자로부터 수득될 수 있다. 대조군은 건강한 대조군 또는 정상 생물학적 샘플일 수 있다. 참가자로부터 수득된 생물학적 샘플은 혈액 (예를 들어, 전혈), 혈청, 체액 (예를 들어, 타액) 및 조직 샘플, 또는 혈액, 혈청, 체액 또는 조직 샘플로부터 유래된 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈액, 혈청, 체액 및 조직 샘플로부터 수득된 샘플은 폴리펩티드, 폴리펩티드 서열, 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 서열, 유전자, 유전자 단편, 유전자 서열, 단백질, 단백질 단편, 단백질 서열, 프로브, DNA, RNA, cDNA 라이브러리, 플라스미드, 벡터, 발현 시스템, 세포, 세포주, 유기체, 조직학 슬라이드, 및 항체 또는 다른 생물학적 물질을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 체액 또는 조직 샘플로부터 유래된 임의의 구성성분, 자손, 돌연변이체, 변이체, 비변형된 유도체, 복제물, 시약, 또는 화학적 화합물을 포함할 수 있다.
생물학적 체액 또는 조직 샘플은 참가자의 종양, 이환 조직, 건강한 조직, 혈액, 담즙, 타액, 또는 그의 임의의 조합으로부터 수득될 수 있다. 체액 샘플은 또한 정액 샘플, 누액 샘플, 소변 샘플, 척수액 샘플, 점액 샘플, 양수 샘플, 질 분비물, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 추가로, 참가자로부터 수득된 생물학적 샘플은 호흡 샘플, 모발 샘플, 대변 샘플, 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
생물학적 샘플은 혈장, 백혈구 연층, 또는 타액을 포함할 수 있다. 백혈구 연층은 림프구, 혈전구, 및 백혈구를 포함할 수 있다. 종양 샘플은 종양 조직 생검 및/또는 무세포 DNA 샘플 중 순환 종양 DNA를 포함할 수 있다. 정상 샘플은 백혈구 연층 세포, 전혈, 또는 정상 상피 세포를 포함할 수 있다. 백혈구 연층 세포는 백혈구일 수 있다. 정상 샘플은 백혈구 또는 타액 중 상피 세포로부터 유래된 핵산 분자를 포함할 수 있다. 정상 DNA는 백혈구 또는 타액 중 상피 세포로부터 추출될 수 있다. 생물학적 샘플은 상이한 공급원으로부터의 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 배선 DNA 또는 체세포 DNA를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 돌연변이를 보유하는 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 배선 돌연변이 및/또는 체세포 돌연변이를 보유하는 DNA를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 암-연관 돌연변이 (예를 들어, 암-연관 체세포 돌연변이)를 보유하는 DNA를 포함할 수 있다. 종양 및 정상 세포는 비교될 수 있다. 종양 샘플은 다양한 정상 샘플과 비교될 수 있다. 샘플은 RNA (예를 들어, mRNA)를 포함할 수 있으며, 이는 서열분석될 수 있다 (예를 들어, RNA의 역전사 및 cDNA의 후속적 서열분석을 통함).
조직 샘플은 생검을 수행함으로써 참가자로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 조직 샘플은 절개 생검, 중심부 생검, 바늘 흡인 생검, 또는 골수 생검에 의해 참가자로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수 생검은 관상톱 생검 또는 골수 흡인 생검일 수 있다. 생검은 또한 위장관 생검, 예를 들어, 식도, 위, 십이지장, 공장 회장, 맹장, 결장, 또는 직장 생검일 수 있다. 일부 실시양태에서, 위장관 생검은 가요성 내시경으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 췌장의 바늘 중심부 생검 또는 흡인 생검은 위 또는 십이지장을 통해 수행될 수 있다.
조직은 특수한 기능을 수행하는 연결된 특화 세포의 그룹이다. 조직은 세포외 매트릭스 물질일 수 있다. 분석되는 조직은 이식되거나 또는 외과적으로 접합될 조직의 일부, 예컨대 기관 (예를 들어, 심장, 신장, 간, 폐), 피부, 골, 신경 조직, 건, 혈관, 지방, 각막, 혈액, 또는 혈액 구성요소일 수 있다.
조직의 예는 태반 조직, 유선 조직, 위장 조직, 간 조직, 신장 조직, 근골격 조직, 비뇨생식기 조직, 골수 조직, 전립선 조직, 피부 조직, 비도 조직, 신경 조직, 눈 조직, 및 중추 신경계 조직을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 조직은 인간 및/또는 포유동물로부터 유래할 수 있다. 조직은 세포 및/또는 조직과 회합되어 발견되는 연결 물질 및 액체 물질을 포함할 수 있다. 조직은 또한 생검 조직 및 세포 또는 생물학적 물질을 함유하는 배지를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 종양 조직 샘플일 수 있다.
대상체로부터의 조직은 분자 및 형태학적 완전성을 유지하는 것을 수반하는 연구를 위해 보존될 수 있다. 후자 하류 용법을 위한 조직 보존 방법은 동결 배지 포매 조직, 급속 동결 조직, 및 포르말린-고정 파라핀 포매 (포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 조직)를 포함할 수 있다. 보존 방법은 또한 직접 채취 전혈 수집 튜브에서의 혈액 샘플 수집, 수송, 및 저장을 포함할 수 있다. 수집 튜브는 무세포 DNA를 안정화시킬 수 있고, 전혈 중 유핵 혈액 세포 및 순환 상피 세포에서 발견되는 세포 게놈 DNA를 보존할 수 있다. 혈액은 게놈 DNA의 방출을 방지하는 보존제의 사용을 통해 유핵 혈액 세포를 안정화시켜 고품질 무세포 DNA의 단리를 가능하게 할 수 있다.
종양 생물학적 샘플은 FFPE 조직 샘플일 수 있다. 파라포름알데히드는 조직 고정에 사용될 수 있다. 조직은 슬라이싱되거나 또는 전체로서 사용된다. 절편화 전에, 조직은 동결배지 또는 파라핀 왁스에 포매될 수 있다. 마이크로톰 또는 저온유지장치가 조직을 절편화하는데 사용될 수 있다. 절편은 슬라이드 상에 장착되고, 알콜 세척으로 탈수되고, 세제로 세정될 수 있다. 세제는 예를 들어 크실렌 또는 시트리솔브를 포함할 수 있다. FFPE 조직의 경우, 항원 회복은 절편의 열 사전-처리 또는 프로테아제 사전-처리에 의해 발생할 수 있다.
참가자로부터 수집된 생물학적 샘플은 혈액 샘플 또는 골수 샘플, 예를 들어, 골수 흡인물을 포함할 수 있다. 1개 이상의 생물학적 샘플이 치료 과정의 시작 전에 참가자로부터 수집될 수 있다. 생물학적 샘플은 샘플을 보존하기 위한 화학적 작용제, 예컨대, 비제한적으로, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 헤파린, 저분자량 헤파린, 시트르산나트륨, 산 시트레이트 덱스트로스 용액 (ACD), 또는 옥살레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항응고제로 처리될 수 있다.
생물학적 체액은 살아있는 유기체와 연관된 임의의 비처리된 또는 처리된 체액을 포함할 수 있다. 예는 전혈, 온혈 또는 냉혈, 및 저장된 또는 신선한 혈액을 포함한 혈액; 처리된 혈액, 예컨대 염수, 영양소 및/또는 항응고 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 생리학적 용액으로 희석된 혈액; 혈액 구성요소, 예컨대 혈소판 농축물 (PC), 혈소판-풍부 혈장 (PRP), 혈소판-결핍 혈장 (PPP), 혈소판-무함유 혈장, 혈장 (예를 들어, 혈장 단리물), 신선 동결 혈장 (FFP), 혈장으로부터 수득된 구성요소, 충전 적혈구 (PRC), 전이 구역 물질 또는 백혈구 연층 (BC); 혈액 또는 혈액 구성요소로부터 유래되거나 또는 골수로부터 유래된 유사한 혈액 생성물; 혈장으로부터 분리되고 생리학적 체액 또는 동결보호 체액 중에 재현탁된 적혈구; 혈장으로부터 분리되고 생리학적 체액 또는 동결보호 체액 중에 재현탁된 혈소판; 단리된 골수종 세포, 단리된 비-골수종 골수 세포, 단리된 말초 혈액 단핵 세포, 골수 단핵 세포, 단리된 면역 세포 집단 및 하위유형 (B-림프구 (B-세포), T-림프구 (T-세포), 수지상 세포 (DC), 자연 킬러 (NK) 세포, 또는 골수-유래 억제 세포 (MDSC)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 생물학적 샘플의 다른 비제한적 예는 혈청, 혈청 단리물, 피부, 심장, 폐, 신장, 골수 (예를 들어, 골수 흡인물), 유방, 췌장, 간, 근육, 평활근, 방광, 담낭, 결장, 장, 뇌, 전립선, 식도, 갑상선, 혈청, 타액, 소변, 위액 및 소화액, 누액, 대변, 정액, 질액, 종양 조직으로부터 유래된 간질액, 안구액, 땀, 점액, 귀지, 오일, 선 분비물, 척수액, 모발, 손톱, 피부 세포, 혈장, 비강 스왑 또는 비인두 세척액, 척수액, 뇌 척수액, 조직, 인후 스왑, 생검, 태반액, 양수, 제대혈, 림프액, 체강액, 객담, 고름, 미생물총, 태변, 모유, 및/또는 다른 배설물 또는 신체 조직을 포함한다.
고정 또는 고정화된 생물학적 샘플을 함유하는 조직 슬라이드, 불활성 막, 또는 매트릭스 (예를 들어, 플라스틱, 니트로셀룰로스, 폴리비닐리덴 플루오라이드)가 분석에 적용될 수 있다.
생물학적 샘플은 정맥천자, 배설, 마사지, 생검, 바늘 흡인, 세척, 스크레이핑, 외과적 절개, 또는 개입 또는 다른 접근법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 접근법에 의해 환자로부터 수득될 수 있는 종양 샘플일 수 있다. 종양 샘플은 종양 조직 샘플일 수 있다.
생물학적 샘플 내의 세포 및 다른 생체 구성요소는 항체를 사용하여 분석될 수 있다 (예를 들어, 면역조직화학, 웨스턴 블롯, 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 질량 분광측정법, 항체 염색, 방사선면역검정, 형광면역검정, 화학발광 면역검정, 및 리포솜 면역검정). 1차 세포는 조직의 작은 단편으로부터 단리되고 혈액으로부터 정제될 수 있다. 1차 세포는 림프구 (백혈구), 섬유모세포 (피부 생검 세포), 또는 상피 세포를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 단일 세포일 수 있다. 항체 염색 전에, 내인성 비오틴 또는 효소는 켄칭될 수 있다. 생물학적 샘플은 배경 염색을 발생시키는 항체와 비-특이적 단백질 사이의 비-특이적 결합을 감소시키기 위해, 1차 또는 2차 항체가 결합할 수 있는 반응성 부위의 차단을 위해 완충제와 인큐베이션될 수 있다. 차단 완충제는 탈지 분유, 정상 혈청, 젤라틴, 및 소 혈청 알부민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 배경 염색은 1차 또는 2차 항체의 희석, 상이한 검출 시스템 또는 상이한 1차 항체의 사용, 및 인큐베이션의 시간 또는 온도의 변경을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방법에 의해 감소될 수 있다. 항원을 발현하는 것으로 알려져 있는 조직 및 항원을 발현하는 것으로 알려져 있지 않은 조직이 대조군으로서 사용될 수 있다.
생물학적 샘플은 상이한 공급원으로부터의 핵산 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플은 배선 DNA 또는 체세포 DNA를 포함할 수 있다. 샘플은 돌연변이를 보유하는 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플은 배선 돌연변이 및/또는 체세포 돌연변이를 보유하는 DNA를 포함할 수 있다. 샘플은 또한 암-연관 돌연변이 (예를 들어, 암-연관 체세포 돌연변이)를 보유하는 DNA를 포함할 수 있다.
샘플은 게놈 등가물을 함유하는 다양한 양의 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약 30 ng DNA의 샘플은 약 10,000 (104)개의 반수체 인간 게놈 등가물 및, cfDNA의 경우에, 약 2,000억 (2 x 1011)개의 개별 폴리뉴클레오티드 분자를 함유할 수 있다. 유사하게, 약 100 ng의 DNA의 샘플은 약 30,000개의 반수체 인간 게놈 등가물 및, 무세포 DNA (cfDNA)의 경우에, 약 6,000억개의 개별 분자를 함유할 수 있다.
시편 또는 체액으로부터 수득가능한 생물학적 샘플은 탈착된 종양 세포, 또는 사멸 또는 손상된 종양 세포로부터 방출된 유리 핵산을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 핵산은 데옥시리보핵산 (DNA), 무세포-데옥시리보핵산 (cfDNA) 분자, 세포 데옥시리보스 핵산 (cDNA) 분자, 리보핵산 (RNA) 분자, 게놈 DNA 분자, 미토콘드리아 DNA 분자, 단일 또는 이중 가닥 DNA 분자, 또는 단백질-연관 핵산을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 시편 세포로부터 수득된 정제된 또는 비-정제된 형태의 임의의 핵산 시편은 출발 핵산 또는 핵산들로서 이용될 수 있다. cfDNA 분자, cDNA 분자, 및 RNA 분자는 생물학적 마커의 존재 또는 부재에 대해 검정될 수 있다.
생물학적 샘플은 생물학적 데이터를 생성할 수 있다. 생물학적 데이터는 단백질, 펩티드, 무세포 핵산, 리보핵산, 데옥시리보스 핵산, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 생물학적 샘플 구성요소로부터의 데이터를 포함할 수 있다.
생체분자는 정상 또는 비정상일 수 있다. 정상 생체분자는 생물학적 샘플의 백혈구 연층으로부터 단리될 수 있다. 비정상 생체분자는 혈장, 또는 생물학적 샘플의 종양 조직으로부터 단리될 수 있다.
생물학적 샘플 구성요소는 다양한 바이오마커와 관련하여 분석될 수 있다. 바이오마커는 다양한 생물학적 현상의 지표 또는 그에 대한 프록시일 수 있다. 생물학적 마커의 존재 또는 부재, 그의 품질 또는 양은 생물학적 현상을 나타낼 수 있다. 바이오마커 (생물학적 마커)는 정상 생물학적 과정, 발병 과정, 치료적 개입에 대한 약리학적 반응, 또는 환경적 노출의 지표로서 객관적으로 판단 및 결정되는 특징일 수 있다. 바이오마커는 DNA 바이오마커, DNA 종양 바이오마커, 및 일반적 바이오마커로 카테고리화될 수 있다. 바이오마커는 암 바이오마커, 임상 종점, 동반 종점, 카피수 변이 (CNV) 바이오마커, 진단 바이오마커, 질환 바이오마커, DNA 바이오마커 효능 바이오마커, 후성적 바이오마커, 모니터링 바이오마커, 예후 바이오마커, 예측 바이오마커, 안전성 바이오마커, 스크리닝 바이오마커, 병기결정 바이오마커, 계층화 바이오마커, 대용 바이오마커, 표적 바이오마커, 표적 바이오마커, 또는 독성 바이오마커를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 진단 바이오마커는 질환을 진단하거나 또는 질환의 중증도를 결정하는데 사용될 수 있다. DNA 바이오마커는 인터류킨 또는 용질 담체 유기 음이온 수송체 패밀리 구성원일 수 있다.
d. 생물학적 샘플 및 생체분자를 수득하는 방법
샘플 수집 키트는 cfDNA 혈액 수집 튜브(들), 및 게놈 DNA의 방출을 방지하는 보존제의 사용을 통해 유핵 혈액 세포를 안정화시켜 고품질 cfDNA의 단리를 가능하게 하는 혈액 수집 튜브(들)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 면역 분석을 위한 액체 생검 키트는 바큐테이너(Vacutainer) EDTA 자주색 마개 튜브를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 샘플 수집 키트 또는 액체 생검 키트는 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 100개 수집 튜브, 또는 그 초과를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플 수집 키트 또는 액체 생검 키트는 최대 약 100, 최대 약 50, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 25, 최대 약 20, 최대 약 15, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2개 혈액 수집 튜브, 최대 약 1개 수집 튜브, 또는 그 미만을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수집 튜브 또는 자주색 마개 튜브는 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100 mL, 또는 그 초과의 부피 크기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수집 튜브 또는 자주색 마개 튜브는 최대 약 50, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 20, 최대 약 19, 최대 약 18, 최대 약 17, 최대 약 16, 최대 약 15, 최대 약 14, 최대 약 13, 최대 약 12, 최대 약 11, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2, 최대 약 1 mL, 또는 그 미만의 부피 크기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플 수집 키트는 1개의 9 mL cfDNA 혈액 수집 튜브, 및 게놈 DNA의 방출을 방지하는 보존제의 사용을 통해 유핵 혈액 세포를 안정화시켜 고품질 cfDNA의 단리를 가능하게 하는 혈액 수집 튜브를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 액체 생검 키트는 3개의 10 ml 바큐테이너 EDTA 자주색 마개 튜브를 포함할 수 있다.
수집 키트는 흡수 슬리브, 은 절연된 백, 바이오해저드 백, 실온 겔 팩, 반환 운송 박스, 또는 페덱스 임상 팩을 추가로 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 샘플은 표준 운영 절차 (SOP)에 따른 운송을 위해 포장될 수 있다. SOP는 규제 승인의 수령 시 적절한 요원에 의해 검토될 수 있고, 관련 정책의 사본이 제공될 수 있다. 시편은 적어도 약 수집 당일, 수집 후 적어도 약 1일, 수집 후 적어도 약 2일, 수집 후 적어도 약 3일, 수집 후 적어도 약 4일, 수집 후 적어도 약 5일, 수집 후 적어도 약 6일, 수집 후 적어도 약 7일, 수집 후 적어도 약 8일, 수집 후 적어도 약 9일, 수집 후 적어도 약 10일, 수집 후 적어도 약 2주, 수집 후 적어도 약 3주, 수집 후 적어도 약 4주, 또는 그 초과에 운송될 수 있다.
시편은 수집 후 최대 약 4주, 수집 후 최대 약 3주, 수집 후 최대 약 2주, 수집 후 최대 약 10일, 수집 후 최대 약 9일, 수집 후 최대 약 8일, 수집 후 최대 약 7일, 수집 후 최대 약 6일, 수집 후 최대 약 5일, 수집 후 최대 약 4일, 수집 후 최대 약 3일, 수집 후 최대 약 2일, 수집 후 최대 약 1일, 또는 그 미만에 운송될 수 있다.
초기 샘플 취급은 SOP에 이어서 보관 체인을 유지하는 운송 프로토콜에 따라 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체시편에 대한 장기간 저장 및 향후 접근이 가능하다. 분석 후에 남아있는 잔류 물질은 조직 은행에 운송 및 저장될 수 있다. 샘플은 참가자가 연구로부터 탈퇴하지 않는 한 무기한으로 저장될 수 있다. 조직 은행은 재해 복구 방안을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 위원회는 시편을 연구원에게 분배하기 위한 절차 및 요건을 평가 및 승인할 수 있다.
생체표본은 환자의 고유 식별 번호에 연결된 시편 식별 번호를 받을 수 있다. 이 과정은 시편을 임상 데이터에 연결할 수 있고, 기밀을 보호할 수 있다. 운송 및 생체시편을 수반하는 상호관련 정보는 향후 연구를 위해 수집 및 저장될 수 있다. 이러한 수집 및 저장은 기본적인 연구 발견 및 임상 결과와 상호관련되는 중개 연구를 보조할 수 있다. 환자는 집에서 채취한 시편을 가질 수 있다. 수집 서비스는 최소 샘플 프로세싱을 수행할 수 있다. 액체 생검 키트는 SOP에 기재된 바와 같이 처리될 수 있다. 각각의 분취물에 대한 부피를 포함하나 이에 제한되지는 않는 모든 분취물에 대한 정보는 실험실 정보 관리 시스템에 기록될 수 있고 식별 번호에 연결될 수 있다. 유사하게, 면역 분석 키트는 SOP를 사용하여 처리될 수 있고, 유도체는 추적될 수 있다. 일부 실시양태에서, 처리된 혈액 샘플은 로봇 제어 동결기에 저장될 수 있다. 전혈 샘플은 증기 상 액체 질소 단위로 저장될 수 있다.
생물학적 샘플은 대상체로부터 추출된 정상 생체분자 및 비정상 생체분자를 포함할 수 있다. DNA 추출은 협측 스왑, 모발 샘플, 소변 샘플, 혈액 샘플, 또는 조직 샘플을 포함하나 이에 제한되지는 않는 샘플로부터 수득될 수 있다. 세포 및 조직은 생검으로부터 수득될 수 있다. 생검 방법은 고급 유방 생검 기기사용, 브러시 생검, 컴퓨터 단층촬영, 원추 생검, 중심부 생검, 크로스비 캡슐, 큐렛팅, 관 세척, 내시경 생검, 내시경 역행 담췌관조영, 배기, 절제 생검, 미세 바늘 흡인, 형광투시법, 동결 절편, 각인, 절개 생검, 액체 기반 세포검사, 루프 전기절제 수술, 자기 공명 영상화, 유방촬영, 바늘 생검, 플루오로데옥시-글루코스를 사용한 양전자 방출 단층촬영, 펀치 생검, 감시림프절 생검, 면도 생검, 도말, 정위 생검, 경요도 절제술, 트레핀 (골수) 생검, 초음파, 진공-보조 생검, 및 와이어 국재화 생검을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
환자로부터의 혈액 샘플 채취 및 원심분리 후, 백혈구가 혈액 샘플로부터 단리될 수 있다. 백혈구는 이환 세포 및 대조군 세포로 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, 숙련된 전문가는 혈액 채취를 포함하나 이에 제한되지는 않는 스크리닝 및 시험을 수행하기 위해 집에 있는 참가자를 방문할 수 있다. 표준 운영 절차 및 키트는 생체시편의 수집, 초기 프로세싱, 및 적절한 실험실로의 전달을 위해 개발될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 개인의 생물학적 샘플을 수집할 수 있다. 생물학적 샘플은 집에서 수집될 수 있고, 의료 센터 또는 시설로 수송될 수 있다. 생물학적 샘플은 의료 센터, 예를 들어, 의원, 클리닉, 실험실, 환자 서비스 센터, 또는 병원에서 수집될 수 있다. 수집 방법은 환자의 기침을 통한 객담의 방출, 대변의 수집, 배뇨, 타액 스왑, 입으로부터의 타액 및 구강 점액 조합물의 수집, 또는 땀 시뮬레이션 절차에 의한 땀 수집을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
검정은 사용자가 생물학적 샘플을 수득한 후에 시작될 수 있다. 검정은 생물학적 샘플로부터의 핵산 추출을 포함할 수 있다. 핵산은 다양한 기술을 사용하여 생물학적 샘플로부터 추출될 수 있다. 핵산 추출 동안, 세포는 분쇄 또는 초음파처리에 의해 파괴되어 핵산을 노출시킬 수 있다. 세제 및 계면활성제가 막 지질을 제거하기 위해 세포 용해 동안 첨가될 수 있다. 프로테아제는 단백질을 제거하는데 사용될 수 있다. 또한, RNase는 RNA를 제거하기 위해 첨가될 수 있다. 핵산은 또한 페놀, 페놀/클로로포름/이소아밀 알콜, 또는 트리졸(TRIzol) 및 트리리에이전트(TriReagent)를 포함한 유사한 제제를 사용한 유기 추출에 의해 정제될 수 있다. 추출 기술의 다른 비제한적 예는 (1) 유기 추출에 이은 에탄올 침전 (예를 들어, 페놀/클로로포름 유기 시약 사용) (자동화 핵산 추출기를 사용하거나 사용하지 않음); (2) 고정상 흡착 방법; 및 (3) 염-유도된 핵산 침전 방법 (이러한 침전 방법은 전형적으로 "염석" 방법으로 지칭됨)을 포함한다. 핵산 단리 및/또는 정제의 또 다른 예는 핵산이 특이적으로 또는 비-특이적으로 결합할 수 있는 자기 입자 (예를 들어, 비드)의 사용에 이어서, 자석을 사용한 입자의 단리, 및 입자로부터 핵산을 세척 및 용리시키는 것을 포함한다. 상기 단리 방법에 선행하여, 효소 소화 단계가 샘플로부터 원치 않는 단백질을 제거하는 것을 도울 수 있다 (예를 들어, 프로테이나제 K, 또는 다른 유사 프로테아제에 의한 소화). RNase 억제제가 용해 완충제에 첨가될 수 있다. 특정 세포 또는 샘플 유형의 경우, 단백질은 변성/소화 단계에 첨가된다. 정제 방법은 DNA, RNA (예를 들어, mRNA, rRNA, tRNA), 또는 둘 다를 단리하도록 지시될 수 있다. DNA 및 RNA 둘 다가 추출 절차 동안 또는 그에 후속하여 함께 단리되는 경우에, 하나 또는 둘 다를 다른 것으로부터 개별적으로 정제하기 위해 추가 단계가 사용될 수 있다. 추출된 핵산의 하위-분획은 또한 예를 들어, 크기, 서열, 또는 다른 물리적 또는 화학적 특징에 의한 정제로 생성될 수 있다. 초기 핵산 단리 단계에 더하여, 핵산의 정제는 예컨대 잉여량의 또는 원치 않는 시약, 반응물, 또는 생성물을 제거하기 위해, 후속 조작 후에 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는 프로그램으로부터 탈퇴할 수 있다는 옵션을 갖는다. 참가자는 개인의 저장된 생체시편 유도체를 파기하도록 요청할 수 있다. 절차는 하기 요소를 포함할 수 있다. 환자가 동의하지 않았거나, 동의를 변경하였거나, 또는 연구로부터 나오도록 요청하였다는 통지서가 제공될 수 있다. 통지 시에, 서면 검증이 요청될 수 있다. 조직 프로세싱 동안의 샘플의 파기는 바이오해저드 폐기물 통에 샘플을 폐기하는 것; 프로토콜에 대한 분산으로서의 샘플 파기의 문서화; 조직 은행에 저장된 샘플의 파기; 샘플 파기의 전자 전송; 동결기로부터의 샘플의 수득 및 제거; 샘플 파기 형태의 완성 및 적절한 연구 폴더로의 배치; 샘플(들)의 제거 및 파기의 다양한 위치 (예를 들어, 조직 추적 시스템, 파기된 샘플과 연관된 연구 폴더, 모든 파기된 샘플에 취소선을 그은 마스터 목록, 청색으로 강조하고 취소선을 추가한 마스터 스케줄 목록)에의 기록; 요청에 따른 샘플의 파기; 및/또는 실험실 내 적당한 바이오해저드 폐기물 리셉터클에의 샘플의 배치를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 트리졸에 저장된 조직은 제어 온도에서 저장된 경우에 무기한으로 생존가능하다.
일부 실시양태에서, 샘플은 적어도 약 -196℃, 적어도 약 -100℃, 적어도 약 -90℃, 적어도 약 -85℃, 적어도 약 -80℃, 적어도 약 -75℃, 적어도 약 -70℃, 적어도 약 -65℃, 적어도 약 -60℃, 적어도 약 -50℃, 적어도 약 -40℃, 적어도 약 -30℃, 적어도 약 -25℃, 적어도 약 -20℃, 적어도 약 -15℃, 적어도 약 -10℃, 적어도 약 -5℃, 적어도 약 0℃, 적어도 약 4℃, 적어도 약 8℃, 또는 더 높은 온도에서 저장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 최대 약 8℃, 최대 약 4℃, 최대 약 0℃, 최대 약 -5℃, 최대 약 -10℃, 최대 약 -15℃, 최대 약 -20℃, 최대 약 -25℃, 최대 약 -30℃, 최대 약 -40℃, 최대 약 -50℃, 최대 약 -60℃, 최대 약 -65℃, 최대 약 -70℃, 최대 약 -75℃, 최대 약 -80℃, 최대 약 -85℃, 최대 약 -90℃, 최대 약 -100℃, 최대 약 -196℃, 또는 더 낮은 온도에서 저장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 -70℃ 또는 더 낮은 온도에서 저장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 트리졸에 저장된 세포는 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 18, 적어도 약 24, 적어도 약 30, 적어도 약 36, 적어도 약 48, 적어도 약 60, 적어도 약 72, 적어도 약 84, 적어도 약 96, 적어도 약 108, 적어도 약 120개월, 또는 더 긴 시간 기간 후에 만료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 트리졸에 저장된 세포는 최대 약 120, 최대 약 108, 최대 약 96, 최대 약 84, 최대 약 72, 최대 약 60, 최대 약 48, 최대 약 36, 최대 약 30, 최대 약 24, 최대 약 18, 최대 약 15, 최대 약 14, 최대 약 13, 최대 약 12, 최대 약 11, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2, 최대 약 1개월, 또는 더 짧은 시간 기간 후에 만료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 트리졸에 저장된 세포는 1년의 시간 기간 후에 만료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 18, 적어도 약 24, 적어도 약 30, 적어도 약 36, 적어도 약 48, 적어도 약 60, 적어도 약 72, 적어도 약 84, 적어도 약 96, 적어도 약 108, 적어도 약 120개월, 또는 더 긴 시간 기간 동안 저장 후에 우수한 품질 RNA, DNA, 및 단백질을 생산할 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 최대 약 120, 최대 약 108, 최대 약 96, 최대 약 84, 최대 약 72, 최대 약 60, 최대 약 48, 최대 약 36, 최대 약 30, 최대 약 24, 최대 약 18, 최대 약 15, 최대 약 14, 최대 약 13, 최대 약 12, 최대 약 11, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2, 최대 약 1개월, 또는 더 짧은 시간 기간 동안 저장 후에 우수한 품질 RNA, DNA, 및 단백질을 생산할 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 2년 동안 저장 후에 우수한 품질 RNA, DNA, 및 단백질을 생산할 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 자동적으로 파기되지 않는다. RNA, DNA, 및 단백질은 SOP에 따라 샘플로부터 단리된다. 품질 평가가 각각의 샘플 유형의 유의한 분해를 나타내는 경우, 샘플은 제거 및/또는 파기될 수 있다.
e. 샘플 분석 및 프로파일 생성
조직에서의 염증유발 및 항염증 신호의 균형은 하기에 의해 조정된다: 1) 면역 세포의 유형 및 존재비; 2) 면역 및 비-면역 세포 상에 발현되는 세포 표면 결합된 인자의 존재; 및 3) 조직 미세환경에 존재하는 가용성 인자. 면역 조절 신호의 복합적 상호작용은 항종양 면역의 억제를 선호하는 종양 조직에서 교란된다. 염증유발 및 항염증 신호의 분석은 본 개시내용의 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스에 입력될 수 있는 참가자에 대한 프로파일을 생성할 수 있다.
생물학적 샘플은 무세포 데옥시리보핵산 (cfDNA) 분자, 세포 데옥시리보스 핵산 (cDNA) 분자, 리보핵산 (RNA) 분자, 또는 단백질을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. cfDNA 분자, cDNA 분자, 및 RNA 분자는 생물학적 마커의 존재 또는 부재에 대해 검정될 수 있다. 생물학적 샘플은 무세포 DNA (cfDNA)를 포함할 수 있다. 사멸중인 종양 세포는 핵산의 작은 조각을 대상체의 혈류 내로 방출할 수 있다. 핵산의 작은 조각은 무세포 순환 종양 DNA (ctDNA)이다.
생물학적 샘플은 유전체학/서열분석, 조직학적 분석, 유동 세포측정법, 마이크로어레이 분석, 형광 계내 혼성화 (FISH), 질량 분광측정법, 게놈 프로파일, 또는 면역 검정에 적용될 수 있다. 참가자로부터 수득된 혈액 샘플은 게놈 서열분석을 위한 cfDNA 데이터를 추출하기 위해 처리될 수 있다. 일부 실시양태에서, cfDNA는 전체 게놈 낮은 적용범위 서열분석, 전체 게놈 심층 적용범위 서열분석, 또는 전체 엑솜 표준 적용범위 서열분석을 수득하는데 사용된다. 순환 종양 DNA, 순환 핵산, 엑소솜, 또는 혈중 유리 핵산은 프로파일 생성에 사용될 수 있다. 추가로, 임의의 현행 또는 새로운 시험이 샘플 분석 및 프로파일 생성에 사용될 수 있다.
순환 종양 DNA는 또한 종양 진행을 모니터링하고 환자의 종양이 표적화된 치료에 반응할 수 있는지 결정하기 위해 비-침습성으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 환자의 ctDNA는 요법 전 및 요법 및 약물 치료 후 둘 다에 돌연변이에 대해 스크리닝될 수 있다. 요법 동안, 체세포 돌연변이를 발생시키는 것은 약물이 작용하는 것을 막을 수 있다. 예를 들어, 환자는 약물에 대한 초기 종양 반응을 관찰할 수 있다. 이 반응은 약물이 종양 세포를 사멸시킴에 있어서 초기에 효과적이라는 것을 시사할 수 있다. 그러나, 새로운 돌연변이의 발생은 약물이 계속해서 작용하는 것을 막을 수 있다. 이러한 결정적인 정보를 수득하는 것은 대상체의 종양이 더 이상 반응성이지 않고 상이한 치료가 필요하다는 것을 확인한다는 점에서 의사 및 종양학자에게 도움이 될 수 있다. 순환 종양 DNA 시험은 암 대상체 관리 및 임상 연구의 모든 단계에 적용가능할 수 있다. ctDNA가 조기 및 진행 병기 둘 다에서 대부분의 유형의 암에서 검출될 수 있기 때문에, ctDNA는 대부분의 환자에 대해 효과적인 스크리닝 방법으로서 사용될 수 있다. 혈중 ctDNA 수준의 측정은 또한 대상체의 암 병기 및 생존 기회를 효율적으로 나타낼 수 있다.
상기 논의된 것들에 더하여 다양한 방법이 DNA를 서열분석하는데 사용될 수 있다. DNA를 서열분석하기 위한 기술은 엑솜 서열분석, 트랜스크립톰 서열분석, 게놈 서열분석, 및 무세포 DNA 서열분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 무세포 DNA 서열분석은 미스매치 표적화된 서열분석 (Mita-Seq) 또는 테더링된 말단 제거 (Tet-Seq)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
통합 서열분석 접근법은 포괄적, 범-암, 패널을 사용하여 질환 (예를 들어, 다발성 골수종)을 갖는 환자에서 유익하고/거나 작용가능한 돌연변이를 확인하기 위한 가장 빈번한 암 유전자 변경의 광범위한 지표를 제공할 수 있다. 질환 (예를 들어, 다발성 골수종)에 대해 보다 특이적으로 표적화된 패널은 이 패널과 함께 또는 실시 동안의 이후 시점에 사용될 수 있다. 유전자의 범-암 cfDNA 표적화된 패널은 ABL1, ACTA2, ACTC1, ACVR2A, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, APC, APOB, AR, ARAF, ARHGAP26, ARID1A, ARID1B, ARID2, ASXL1, ATM, ATR, ATRX, AURKA, AURKB, AXIN2, AXL, B2M, BABAM1, BAP1, BARD1, BCL2, BCL2L1, BCL6, BCLAF1, BCOR, BCORL1, BIRC3, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRCC3, BRD2, BRD3, BRD4, BRIP1, BUB1B, c15orf55, CACNA1S, CARD11, CASP8, CBFB, CBL, CBLB, CBLC, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CD79A, CD79B, CDC27, CDC73, CDH1, CDK12, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CEBPA, CHEK1, CHEK2, CIC, COL3A1, CREBBP, CRKL, CRLF2, CSF1R, CTCF, CTNNB1, CUX1, CYLD, DAXX, DDB2, DDR2, DEPDC5, DICER1, DIS3, DKC1, DNM2, DNMT3A, DSC2, DSG2, DSP, DUSP6, E2F3, ECT2L, EGFR, EGLN1, EP300, EPCAM, EPHA3, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERG, ERRFI1, ESR1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXT1, EXT2, EZH2, FAM123B, FAM175A, FAM46C, FAM5C, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FAS, FBN1, FBXO11, FBXW7, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FH, FKBP9, FLCN, FLT1, FLT3, FLT4, FOXA1, FOXL2, FUBP1, GAB2, GATA3, GATA4, GATA6, GLA, GNA11, GNAQ, GNAS, GOPC, GPC3, H3F3A, HGF, HIF1A, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HNF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, IGF2, IGH, IKZF1, IL32, IL6ST, IL7R, INPP4B, IRS2, JAK1, JAK2, JAK3, JUN, KAT6A, KAT6B, KCNH2, KCNQ1, KDM5A, KDM5C, KDM5D, KDM6A, KDR, KEAP1, KIAA1549, KIF1B, KIT, KLF5, KLF6, KLLN, KRAS, LDLR, LMNA, LMO1, MAP2K1, MAP2K2, MAP2K4, MAP3K1, MAPK1, MAPK3, MAX, MC1R, MCL1, MDM2, MDM4, MED12, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLL, MLL2, MLL3, MPL, MRE11A, MSH2, MSH6, MSR1, MTOR, MUTYH, MYB, MYBL1, MYBPC3, MYC, MYCL1, MYCN, MYD88, MYH11, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK, NBN, NCOR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA, NHP2, NKX2-1, NOP10, NOTCH1, NOTCH2, NPM1, NPNT, NPRL2, NRAS, NSD1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PALB2, PARK2, PAX5, PBRM1, PCSK9, PDGFRA, PDGFRB, PHF6, PHOX2B, PIK3CA, PIK3R1, PKP2, PMS1, PMS2, POLD1, POLE, POLH, POT1, PPKAG2, PPKAR1A, PPP2R1A, PRDM1, PREX2, PRF1, PRIM2, PRSS1, PTCH1, PTEN, PTPN11, PTPRD, QKI, RAB35, RAD21, RAD50, RAD51, RAD51C, RAD51D, RAF1, RARA, RB1, RBBP8, RBM10, RBM12, RECQL4, REL, RET, RHEB, RICTOR, RNF43, ROS1, RPS6KA3, RPTOR, RREB1, RUNX1, RYR1, RYR2, SBDS, SCN5A, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SETBP1, SETD2, SF3B1, SH2B3, SHH, SHOC2, SLITRK6, SLX4, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMC1A, SMC3, SMO, SOCS1, SOS1, SOX2, SOX9, SPG20, SPOP, SPRED1, SRC, SRSF2, STAG2, STAT3, STK11, SUFU, SYK, TBX3, TCF3, TCF7L1, TCF7L2, TERC, TERT, TET2, TGFBR1, TGFBR2, TGIF1, TINF2, TLR4, TMEM127, TMEM43, TMPRSS2, TNFAIP3, TNFRSF14, TNNI3, TNNT2, TP53, TP53BP1, TPM1, TSC1, TSC2, TSHR, TXNIP, U2AF1, UIMC1, VEGFA, VHL, WAS, WRN, WT1, XPA, XPC, XPO1, XRCC2, XRCC3, ZFP36L2, ZNF217, ZNRF3, 또는 ZRSR2를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
서열분석에 더하여, 다른 반응 및 작업이 핵산 정량화, 서열분석 최적화, 유전자 발현 검출, 유전자 발현 정량화, 게놈 프로파일링, 암 프로파일링, 및 발현된 마커 분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 개시된 시스템 및 방법 내에서 발생할 수 있다. 분석은 생물학적 샘플의 면역조직화학 프로파일링 및 게놈 프로파일링을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 면역조직화학에서, 항원은 생물학적 샘플의 종양 및 정상 조직 세포의 검사 동안 확인될 수 있다. 면역조직화학은 또한 바이오마커 및 차등-발현된 단백질의, 생물학적 샘플 조직의 상이한 위치에의 분배 및 국재화에 대한 결과를 제공할 수 있다. 차등-발현된 단백질은 과다발현된 또는 과소발현된 단백질일 수 있다.
생물학적 샘플은 예를 들어 높은 혈액 칼슘 수준, 불량한 신장 기능, 낮은 적혈구 계수 (즉, 빈혈), 또는 한 유형이 다른 것보다 적어도 약 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400배, 또는 그 초과로 더 흔하도록 하는 혈중 한 유형의 경쇄의 증가를 검출하기 위해 분석될 수 있다. 생물학적 샘플은 예를 들어 높은 혈액 칼슘 수준, 불량한 신장 기능, 낮은 적혈구 계수 (즉, 빈혈), 또는 한 유형이 다른 것보다 최대 약 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 25배, 또는 그 미만으로 더 흔하도록 하는 혈중 한 유형의 경쇄의 증가를 검출하기 위해 분석될 수 있다. 참가자는 또한 영상화 연구를 사용하여 종양 성장으로 인한 골에서의 구멍을 검출하기 위해 시험되거나, 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 골 또는 골수에서의 비정상 영역을 검출하기 위해 시험될 수 있다.
생물학적 샘플은 무증상 골수종 (즉, 어떠한 증상도 유발하지 않는 조기 골수종)의 존재에 대해 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 골수에서의 형질 세포, 혈액에서의 M 단백질의 높은 수준, 또는 소변에서의 경쇄의 높은 수준 (즉, 벤스 존스 단백질)에 대해 분석된다.
생물학적 샘플은 또한 경쇄 아밀로이드증에 대해 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액에서의 상승된 유리 경쇄, 소변에서의 상승된 경쇄 (즉, 벤스 존스 단백질), 또는 골수에서의 비정상 형질 세포에 대해 분석된다.
생물학적 샘플은 유전자형결정 데이터를 수득하기 위해 DNA 서열분석 및 게놈 분석 툴키트 (GATK) 분석에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 아피메트릭스(Affymetrix)™ 게놈-전반 인간 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 어레이, 애질런트(Agilent)™ 어레이-기반 비교 게놈 혼성화 (aCGH) 분석, 유전자 발현, 재서열분석, 및 RNA 간섭 (RNAi)에 적용된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 차등 발현 분석, 유전자 이웃 분석, 유전자 세트 풍부화 분석을 촉진하는 사용하기 쉬운 스크린에 적용되거나, 또는 게놈 브라우저를 사용하여 분석된다.
생물학적 샘플은 특정 세포 표면 및 세포내 마커 및 그의 조합의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 면역 표현형 분석 또는 특징화에 적용될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 세포 마커, 예컨대, 비제한적으로, 1-40-β-아밀로이드, 4-1BB, 5AC, 5T4, 707-AP, A 키나제 앵커 단백질 4 (AKAP-4), 액티빈 수용체 유형-2B (ACVR2B), 액티빈 수용체-유사 키나제 1 (ALK1), 선암종 항원, 아디포필린, 아드레날린수용체 β 3 (ADRB3), AGS-22M6, α 폴레이트 수용체, α-태아단백질 (AFP), AIM-2, 역형성 림프종 키나제 (ALK), 안드로겐 수용체, 안지오포이에틴 2, 안지오포이에틴 3, 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2 (Tie 2), 탄저병 독소, AOC3 (VAP-1), B 세포 성숙 항원 (BCMA), B7-H3 (CD276), 바실루스 안트라시스 탄저병, B-세포 활성화 인자 (BAFF), B-림프종 세포, 골수 기질 세포 항원 2 (BST2), 각인된 부위의 조절원 (BORIS), C242 항원, C5, CA-125, 암 항원 125 (CA-125 또는 MUC16), 암/고환 항원 1 (NY-ESO-1), 암/고환 항원 2 (LAGE-1a), 탄산 안히드라제 9 (CA-IX), 암배아 항원 (CEA), 심장 미오신, CCCTC-결합 인자 (CTCF), CCL11 (에오탁신-1), CCR4, CCR5, CD11, CD123, CD125, CD140a, CD147 (바시긴), CD15, CD152, CD154 (CD40L), CD171, CD179a, CD18, CD19, CD2, CD20, CD200, CD22, CD221, CD23 (IgE 수용체), CD24, CD25 (IL-2 수용체의 α 쇄), CD27, CD274, CD28, CD3, CD3 ε, CD30, CD300 분자-유사 패밀리 구성원 f (CD300LF), CD319 (SLAMF7), CD33, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40 리간드, CD41, CD44 v7, CD44 v8, CD44 v6, CD5, CD51, CD52, CD56, CD6, CD70, CD72, CD74, CD79A, CD79B, CD80, CD97, CEA-관련 항원, CFD, ch4D5, 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61 (CXORF61), 클라우딘 18.2 (CLDN18.2), 클라우딘 6 (CLDN6), 클로스트리디움 디피실레, 응괴 인자 A, CLCA2, 콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF1R), CSF2, CTLA-4, C-유형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A (CLEC12A), C-유형 렉틴-유사 분자-1 (CLL-1 또는 CLECL1), C-X-C 케모카인 수용체 유형 4, 시클린 B1, 시토크롬 P4501B1 (CYP1B1), cyp-B, 시토메갈로바이러스, 시토메갈로바이러스 당단백질 B, 다비가트란, DLL4, DPP4, DR5, 이. 콜라이(E. coli) 시가 독소 유형-1, 이. 콜라이 시가 독소 유형-2, 엑토-ADP- 리보실트랜스퍼라제 4 (ART4), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2 (EMR2), EGF-유사-도메인 다중 7 (EGFL7), 돌연변이된 신장 인자 2 (ELF2M), 내독소, 에프린 A2, 에프린 B2, 에프린 유형-A 수용체 2, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 변이체 III (EGFRvIII), 에피시알린, 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), 상피 당단백질 2 (EGP-2), 상피 당단백질 40 (EGP-40), ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERG (막횡단 프로테아제, 세린 2 (TMPRSS2) ETS 융합 유전자), 대장균, 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6 (ETV6-AML), 호흡기 세포융합 바이러스의 F 단백질, FAP, IgA 수용체의 Fc 단편 (FCAR 또는 CD89), Fc 수용체-유사 5 (FCRL5), 태아 아세틸콜린 수용체, 피브린 II β 쇄, 섬유모세포 활성화 단백질 α (FAP), 피브로넥틴 엑스트라 도메인-B, FGF-5, Fms-유사 티로신 키나제 3 (FLT3), 폴레이트 결합 단백질 (FBP), 폴레이트 히드롤라제, 폴레이트 수용체 1, 폴레이트 수용체 α, 폴레이트 수용체 β, Fos-관련 항원 1, 프리즐드 수용체, 푸코실 GM1, G250, G 단백질-커플링된 수용체 20 (GPR20), G 단백질-커플링된 수용체 부류 C군 5, 구성원 D (GPRC5D), 강글리오시드 G2 (GD2), GD3 강글리오시드, 당단백질 100 (gp100), 글리피칸-3 (GPC3), GMCSF 수용체 α-쇄, GPNMB, GnT-V, 성장 분화 인자 8, GUCY2C, 돌연변이된 열 쇼크 단백질 70-2 (mut hsp70-2), 헤마글루티닌, A형 간염 바이러스 세포 수용체 1 (HAVCR1), B형 간염 표면 항원, B형 간염 바이러스, HER1, HER2/neu, HER3, 글로보H 글리코세라미드의 헥사사카라이드 부분 (글로보H), HGF, HHGFR, 고분자량-흑색종-연관 항원 (HMW-MAA), 히스톤 복합체, HIV-1, HLA-DR, HNGF, Hsp90, HST-2 (FGF6), 인간 유두종 바이러스 E6 (HPV E6), 인간 유두종 바이러스 E7 (HPV E7), 인간 산란 인자 수용체 키나제, 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT), 인간 TNF, ICAM-1 (CD54), iCE, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IgE, IgE Fc 영역, IGF-1, IGF-1 수용체, IGHE, IL-12, IL-13, IL-17, IL-17A, IL-17F, IL-1β, IL-20, IL-22, IL-23, IL-31, IL-31RA, IL-4, IL-5, IL-6, IL-6 수용체, IL-9, 이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 (IGLL1), 인플루엔자 A 헤마글루티닌, 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-I 수용체), 인슐린-유사 성장 인자 2 (ILGF2), 인테그린 α4β7, 인테그린 β2, 인테그린 α2, 인테그린 α4, 인테그린 α5β1, 인테그린 α7β7, 인테그린 αIIbβ3, 인테그린 αvβ3, 인터페론 α/β 수용체, 인터페론 γ-유도된 단백질, 인터류킨 11 수용체 α (IL-11Rα), 인터류킨-13 수용체 서브유닛 α-2 (IL-13Ra2 또는 CD213A2), 장 카르복실 에스테라제, 키나제 도메인 영역 (KDR), KIR2D, KIT (CD117), L1-세포 부착 분자 (L1-CAM), 레구마인, 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2 (LILRA2), 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1), 루이스-Y 항원, LFA-1 (CD11a), LINGO-1, 리포테이코산, LOXL2, L-셀렉틴 (CD62L), 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9 (LY6K), 림프구 항원 75 (LY75), 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK), 림프독소-α (LT-α) 또는 종양 괴사 인자-β (TNF-β), 대식세포 이동 억제 인자 (MIF 또는 MMIF), M-CSF, 유선 분화 항원 (NY-BR-1), MCP-1, 흑색종 암 고환 항원-1 (MAD-CT-1), 흑색종 암 고환 항원-2 (MAD-CT-2), 흑색종 아폽토시스 억제제 (ML-IAP), 흑색종-연관 항원 1 (MAGE-A1), 메소텔린, 뮤신 1, 세포 표면 연관 (MUC1), MUC-2, 뮤신 CanAg, 미엘린-연관 당단백질, 미오스타틴, N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V (NA17), NCA-90 (과립구 항원), 신경 성장 인자 (NGF), 신경 아폽토시스-조절 프로테이나제 1, 신경 세포 부착 분자 (NCAM), 신경돌기 생장 억제제 (예를 들어, NOGO-A, NOGO-B, NOGO-C), 뉴로필린-1 (NRP1), N-글리콜릴뉴라민산, NKG2D, Notch 수용체, o-아세틸-GD2 강글리오시드 (OAcGD2), 후각 수용체 51E2 (OR51E2), 종양태아성 항원 (h5T4), 절단점 클러스터 영역 (BCR) 및 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1 (Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질 (bcr-abl), 오리크톨라구스 쿠니쿨루스, OX-40, oxLDL, p53 돌연변이체, 쌍형성된 박스 단백질 Pax-3 (PAX3), 쌍형성된 박스 단백질 Pax-5 (PAX5), 파넥신 3 (PANX3), 포스페이트-나트륨 공동-수송체, 포스파티딜세린, 태반-특이적 1 (PLAC1), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 α (PDGF-R α), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 β (PDGFR-β), 폴리시알산, 프로아크로신 결합 단백질 sp32 (OY-TES1), 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1), 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK9), 프로스타제, 전립선 암종 종양 항원-1 (PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원 (멜란A 또는 MART1), P15, P53, PRAME, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), 전립선 산 포스파타제 (PAP), 전립선 암종 세포, 프로스테인, 프로테아제 세린 21 (테스티신 또는 PRSS21), 프로테아솜 (프로솜, 마크로파인) 서브유닛, β 유형, 9 (LMP2), 슈도모나스 아에루기노사, 광견병 바이러스 당단백질, RAGE, Ras 상동체 패밀리 구성원 C (RhoC), 핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성인자 (RANKL), 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체 (RAGE-1), 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1 (ROR1), 신장 편재 1 (RU1), 신장 편재 2 (RU2), 호흡기 세포융합 바이러스, Rh 혈액형 D 항원, 레서스 인자, 육종 전위 절단점, 스클레로스틴 (SOST), 셀렉틴 P, 시알릴 루이스 부착 분자 (sLe), 정자 단백질 17 (SPA17), 스핑고신-1-포스페이트, T 세포 1, 2, 및 3에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원 (SART1, SART2, 및 SART3), 스테이지-특이적 배아 항원-4 (SSEA-4), 황색포도구균, STEAP1, 서바이빙, 신데칸 1 (SDC1)+A314, SOX10, 서바이빈, 서바이빙-2B, 활막 육종, X 절단점 2 (SSX2), T-세포 수용체, TCR Γ 대안적 리딩 프레임 단백질 (TARP), 텔로머라제, TEM1, 테나신 C, TGF-β (예를 들어, TGF-β 1, TGF-β 2, TGF-β 3), 갑상선 자극 호르몬 수용체 (TSHR), 조직 인자 경로 억제제 (TFPI), Tn 항원 ((Tn Ag) 또는 (GalNAcα-Ser/Thr)), TNF 수용체 패밀리 구성원 B 세포 성숙 (BCMA), TNF-α, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRG, 트랜스글루타미나제 5 (TGS5), 종양 항원 CTAA16.88, 종양 내피 마커 1 (TEM1/CD248), 종양 내피 마커 7-관련 (TEM7R), 종양 단백질 p53 (p53), MUC1의 종양 특이적 글리코실화, 종양-연관 칼슘 신호 전달자 2, 종양-연관 당단백질 72 (TAG72), 종양-연관 당단백질 72 (TAG-72)+A327, TWEAK 수용체, 티로시나제, 티로시나제-관련 단백질 1 (TYRP1 또는 당단백질 75), 티로시나제-관련 단백질 2 (TYRP2), 우로플라킨 2 (UPK2), 혈관 내피 성장 인자 (예를 들어, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF), 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 (VEGFR1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2), 비멘틴, v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 상동체 (MYCN), 폰 빌레브란트 인자 (VWF), 윌름스 종양 단백질 (WT1), X 항원 패밀리, 구성원 1A (XAGE1), β-아밀로이드, 및 κ-경쇄, 및 그의 변이체의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 면역 표현형 분석 또는 특징화에 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 세포 마커, 예컨대, 비제한적으로, 707-AP, 비오티닐화 분자, a-액티닌-4, abl-bcr alb-b3 (b2a2), abl-bcr alb-b4 (b3a2), 아디포필린, AFP, AIM-2, 아넥신 II, ART-4, BAGE, b-카테닌, bcr-abl, bcr-abl p190 (e1a2), bcr-abl p210 (b2a2), bcr-abl p210 (b3a2), BING-4, CAG-3, CAIX, CAMEL, 카스파제-8, CD171, CD19, CD20, CD22, CD23, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44v7/8, CDC27, CDK-4, CEA, CLCA2, Cyp-B, DAM-10, DAM-6, DEK-CAN, EGFRvIII, EGP-2, EGP-40, ELF2, Ep-CAM, EphA2, EphA3, erb-B2, erb-B3, erb-B4, ES-ESO-1a, ETV6/AML, FBP, 태아 아세틸콜린 수용체, FGF-5, FN, G250, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7B, GAGE-8, GD2, GD3, GnT-V, Gp100, gp75, Her-2, HLA-A*0201-R170I, HMW-MAA, HSP70-2 M, HST-2 (FGF6), HST-2/neu, hTERT, iCE, IL-11Rα, IL-13Rα2, KDR, KIAA0205, K-RAS, L1-세포 부착 분자, LAGE-1, LDLR/FUT, 루이스 Y, MAGE-1, MAGE-10, MAGE-12, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-6, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A6, MAGE-B1, MAGE-B2, 말산 효소, 맘마글로빈-A, MART-1/멜란-A, MART-2, MC1R, M-CSF, 메소텔린, MUC1, MUC16, MUC2, MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, NA88-A, 네오-PAP, NKG2D, NPM/ALK, N-RAS, NY-ESO-1, OA1, OGT, 종양태아성 항원 (h5T4), OS-9, P 폴리펩티드, P15, P53, PRAME, PSA, PSCA, PSMA, PTPRK, RAGE, ROR1, RU1, RU2, SART-1, SART-2, SART-3, SOX10, SSX-2, 서바이빈, 서바이빈-2B, SYT/SSX, TAG-72, TEL/AML1, TGFaRII, TGFbRII, TP1, TRAG-3, TRG, TRP-1, TRP-2, TRP-2/INT2, TRP-2-6b, 티로시나제, VEGF-R2, WT1, α-폴레이트 수용체, 또는 κ-경쇄의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 면역 표현형 분석 또는 특징화에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 세포 마커, 예컨대, 비제한적으로, 종양 연관 항원의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 면역 표현형 분석 또는 특징화에 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 면역 분석에 적용된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 참가자의 면역계, 면역 반응, 면역 이력, 및/또는 면역 적격성의 다양성 및 기능을 측정 및 특징화하기 위해 면역 분석에 적용된다. 샘플의 포괄적 면역 특징화는 방법론 및 기술 예컨대, 비제한적으로, 표현형, 유전체학적, 단백질체학적, 혈청학적, 컴퓨터-보조 영상화 및/또는 마이크로바이옴 분석 접근법을 이용할 수 있다.
그랜드 혈청학: 생물학적 샘플은 그랜드 혈청학에 적용될 수 있고; 예를 들어, 일련의 알려져 있는 종양 항원은 자가항체를 도출하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 체액성 반응성을 나타내는 항원의 경우, 선형 에피토프의 맵핑은 시간 경과에 따라 확산되는 폴리클론성 및 잠재력을 평가하기 위해, 항원의 서열을 포함하는 중첩 펩티드 시리즈를 사용하여 평가될 수 있다. 환자의 하위세트에서, 다른 이뮤노글로불린 이소형 또는 하위부류 용법이 또한 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 항원-특이적 항체 반응은 집단 특이적 거동을 강조할 수 있다.
면역 표현형결정: 생물학적 샘플은 면역 표현형결정에 적용될 수 있고; 예를 들어, 생물학적 샘플은 분석 기술을 사용하여 다발성 골수종 및 면역 세포 집단의 면역 표현형결정에 의해 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 유동 세포측정법/형광 활성화된 세포 분류 (FC/FACS), 질량 분광측정법, 고도로 멀티플렉스화된 질량 세포측정법 (CyTOF), 면역세포화학, 면역조직화학, 멀티플렉스화된 형광 면역세포화학 또는 컴퓨터-보조 높은 함량 형광 영상화 방법론을 사용하여 특징화될 수 있다.
생물학적 샘플은 특정 세포 표면 및 세포내 마커 및 그의 조합의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 면역 표현형 분석 또는 특징화에 적용될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 골수종 세포의 확인을 위한 세포 마커, 예컨대, 비제한적으로, CD19, CD27, CD38, CD45, CD56, CD81, CD117, CD138, 또는 CD319의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 면역 표현형 분석 또는 특징화에 적용될 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 T-림프구 하위유형 (T-헬퍼, T-세포독성, T-조절), B-세포, NK, DC, MDSC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정 면역 세포 기능 하위유형을 확인하기 위한 세포 마커, 예컨대, 비제한적으로, CD3, CD4, CD8, CD11b, CD11c, CD14, CD15, CD16, CD19, CD20, CD25, CD127, 또는 FoxP3의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 면역 표현형 분석 또는 특징화에 적용될 수 있다.
다발성 골수종 및 면역 세포는 면역억제 및 T-세포 활성화 및 T-세포 소진과 연관된 세포 마커의 발현에 대해 특징화될 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수종 및 면역 세포는 면역억제 및 T-세포 활성화 및 T-세포 소진과 연관된 세포 마커, 예컨대, 비제한적으로, CTLA-4, CD244, CD272, ICOS (CD278), ICOS-L, IFN-γ, IL-2, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM-3, 및/또는 TNFα의 발현에 대해 특징화될 수 있다.
단백질체학 및 혈청체학: 생물학적 샘플은 단백질체학 및 혈청체학 분석, 예컨대, 비제한적으로, 면역 시토카인, 케모카인, 항체 및 종양 항원, 및/또는 다른 면역 조정 단백질 및 단백질 단편의 검출 및 측정에 적용될 수 있다. 단백질체학 및 혈청체학 분석은 분석 기술, 예를 들어, 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 효소 면역검정 (EIA, 예를 들어 ELISPOT), 형광 면역검정 (FIA), 발광 면역검정 (루미넥스(Luminex) 시토카인 비드 어레이), 및 고함량 단백질 마이크로어레이 (프로토어레이(ProtoArray)), 질량 분광측정법, 또는 고급 조직학 방법론을 사용하여 수행될 수 있다.
생물학적 샘플은 특정 세포 표면 및 세포내 마커 및 그의 조합의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 단백질체학 분석에 적용될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 골수종 세포를 확인하기 위한 세포 마커, 예를 들어, CD19, CD27, CD38, CD45, CD56, CD81, CD117, CD138 또는 CD319의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 단백질체학 분석에 적용될 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 T-림프구 하위유형 (T-헬퍼, T-세포독성, T-조절), B-세포, NK, DC 세포 또는 MDSC를 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정 면역 세포 기능적 하위유형을 확인하기 위한 세포 마커, 예를 들어, CD3, CD4, CD8, CD11b, CD11c, CD14, CD15, CD16, CD19, CD20, CD25, CD127 또는 FoxP3의 상대 발현을 검출 또는 결정함으로써 단백질체학 분석에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종 및 면역 세포는 면역억제, T-세포 활성화 또는 T-세포 소진과 연관된 세포 마커의 발현에 대해 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종 및 면역 세포는 세포 마커, 예를 들어, CTLA-4, CD244, CD272, ICOS (CD278), ICOS-L, IFN-γ, IL-2, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM-3, TNFα, LAG3, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR 또는 VISTA의 발현에 대해 특징화될 수 있다.
생물학적 샘플은 면역 활성화 및 억제를 조정하는 것으로 알려져 있는 가용성 면역 인자 (예를 들어, 케모카인 및 시토카인)에 대한 단백질체학 분석에 적용될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 면역 세포 가동화를 촉진하는 것으로 알려져 있는 가용성 면역 인자 (예를 들어, 케모카인 및 시토카인)에 대한 단백질체학 분석에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시토카인의 비제한적 예는 4-1BBL, 액티빈 βA, 액티빈 βB, 액티빈 βC, 액티빈 βE, 아르테민 (ARTN), BAFF/BLyS/TNFSF138, BMP10, BMP15, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8a, BMP8b, 골 형태발생 단백질 1 (BMP1), CCL1/TCA3, CCL11, CCL12/MCP-5, CCL13/MCP-4, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17/TARC, CCL18, CCL19, CCL2/MCP-1, CCL20, CCL21, CCL22/MDC, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL3L3, CCL4, CCL4L1/LAG-1, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9, CD153/CD30L/TNFSF8, CD40L/CD154/TNFSF5, CD40LG, CD70, CD70/CD27L/TNFSF7, CLCF1, c-MPL/CD110/ TPOR, CNTF, CX3CL1, CXCL1, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCL17, CXCL2/MIP-2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7/Ppbp, CXCL9, EDA-A1, FAM19A1, FAM19A2, FAM19A3, FAM19A4, FAM19A5, Fas 리간드/FASLG/CD95L/CD178, GDF10, GDF11, GDF15, GDF2, GDF3, GDF4, GDF5, GDF6, GDF7, GDF8, GDF9, 신경교 세포주-유래 신경영양 인자 (GDNF), 성장 분화 인자 1 (GDF1), IFNA1, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA2, IFNA4, IFNA5/IFNaG, IFNA7, IFNA8, IFNB1, IFNE, IFNG, IFNZ, IFNω/IFNW1, IL11, IL18, IL18BP, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F3/IL1RA, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL1RL2, IL31, IL33, IL6, IL8/CXCL8, 인히빈-A, 인히빈-B, 렙틴, LIF, LTA/TNFB/TNFSF1, LTB/TNFC, 뉴르투린 (NRTN), OSM, OX-40L/TNFSF4/CD252, 페르세핀 (PSPN), RANKL/OPGL/TNFSF11(CD254), TL1A/TNFSF15, TNFA, TNF-알파/TNFA, TNFSF10/TRAIL/APO-2L(CD253), TNFSF12, TNFSF13, TNFSF14/LIGHT/CD258, XCL1 또는 XCL2를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
면역 활성화와 연관된 인자는 IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-α, IFN-γ 또는 TNFα를 포함할 수 있다. 면역 억제와 연관된 인자는, 예를 들어 IL-4, IL-5, IL-10 또는 TGF-β를 포함할 수 있다. 면역 조정과 연관된 비-시토카인/케모카인 인자는 알려져 있는 체크포인트 단백질, 예컨대, 비제한적으로, 가용성 PD-1, PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 골수종 (종양)-연관 항원 및 종양 연관 항원에 대한 항체를 확인하기 위해 세로믹 분석에 적용될 수 있다.
혈청체학은 환자 혈청 또는 혈장으로부터의 자가항체의 잠재적 표적으로서 수천개의 인간 단백질을 동시에 시험하도록 할 수 있다. 방법은 수 마이크로리터의 물질을 필요로 할 수 있고, IgG 항체 검출 이외의 용도에 맞춤화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 12, 적어도 약 14, 적어도 약 16, 적어도 약 18, 적어도 약 20 마이크로리터의 물질, 또는 그 초과를 필요로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 최대 약 20, 최대 약 18, 최대 약 16, 최대 약 14, 최대 약 12, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2, 최대 약 1 마이크로리터의 물질, 또는 그 미만을 필요로 할 수 있다.
세로믹 플랫폼은 특정 환자 집단에서의 기준선에 존재하는 바이오마커 또는 항원 세트를 규정하는데 사용될 수 있고, 이는 예후 또는 예측 마커로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 혈청체학은 예를 들어 치료 후, 연속 시점 사이에 항원-특이적 수준에서의 혈청 항체 변화를 포괄적으로 스캔할 수 있다. 이들 방법에 의해 확인된 후보 항원은 직교 접근법 예컨대 그랜드 혈청학, 재조합 단백질 항원을 사용한 ELISA-기반 검정 또는 항원-특이적 항체의 역가를 정량화하기 위한 중첩 펩티드 풀에 의해 확인될 수 있다.
유전체학: 생물학적 샘플은 게놈 분석, 예를 들어, 전체 게놈 서열분석, 엑솜 서열분석, RNAseq, 및 핵산 마이크로어레이를 통한 게놈 및 전사 프로파일링에 적용될 수 있다.
생물학적 샘플은 면역 분자, 예를 들어, T-세포 항원 수용체 (TCR), 주요 조직적합성 수용체 (MHC/HLA), 및/또는 면역 세포 (예를 들어 T-세포, B-세포, DC, NK 등)로부터 단리된 이뮤노글로불린 또는 단편의 RNA 및/또는 DNA 서열분석에 적용될 수 있다. 면역 세포 및 특정 세포 집단은 출발 세포 집단으로부터 단리되어, 게놈 DNA, 또는 mRNA, 또는 cDNA 또는 그의 부분일 수 있는 핵산의 공급원으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자의 장내 미생물총 (국부 및 전신 면역계의 조정제로서)은 미생물 리보솜 RNA (rRNA)의 보존된 16S 서브유닛의 서열분석 및 메타게놈 서열분석을 포괄하는 RNA 및 DNA 서열분석 접근법을 사용하여 특징화될 수 있다.
참가자의 EMR/EHR 정보는 포괄적 의료 병력을 생성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자의 EMR 및/또는 EHR은 참가자의 건강 상태, 및 시간 경과에 따른 약물 반응의 개선 또는 악화를 추적하는데 사용될 수 있다.
Vβ 유전자 이용, B-세포 수용체 (BCR) 및 T-세포 수용체 (TCR) 서열분석: 생물학적 샘플은 Vβ 유전자 이용, B-세포 수용체 및 T-세포 수용체 서열분석에 적용될 수 있고; 예를 들어, TCR 레퍼토리의 다양성을 평가함에 있어서, 게놈 DNA는 단핵 세포 집단으로부터 단리되고 다양한 검정 및 플랫폼을 사용하는 TCR V 쇄의 CDR3 영역의 증폭에 적용될 수 있다. 검정은 최소 증폭 편향을 갖는 정량적 정보를, 플랫폼을 알 수 없는 방식으로 제공할 수 있다. 이 방법은 TCR 또는 BCR 클론의 빈도 및 고유 식별 서열을 확인할 수 있다. 종적 사례로부터의 말초 혈액 단핵 세포 샘플이 이용가능한 경우에, 우성 클론의 빈도의 변화는 정량적 방식으로 추적될 수 있다.
CyTOF를 사용한 세포측정 면역표현형 분석: 생물학적 샘플은 통상적인 유동 세포측정법과 개념적으로 유사하지만 형광색소 대신에 금속 동위원소에 접합된 항체를 사용하는 질량 세포측정법 (CyTOF)을 사용한 세포측정 면역표현형 분석에 적용될 수 있다. 이 분석은 최소 신호 중첩, 최소 배경 및 비등한 신호 강도로 개별 세포에 대한 다중 파라미터의 동시 측정을 가능하게 할 수 있다. CyTOF의 고유 다중파라미터 분석 능력은 다중 전통적 유동 세포측정 패널이 단일 CyTOF 패널로 응축되게 함으로써, 사용되는 샘플의 양을 감소시키고 표현형 프로파일링의 잠재적 너비 및 깊이를 증가시킬 수 있다. 그 결과, 소수의 세포를 함유하는 희귀 샘플로부터 달성될 수 있는 복합적 세포측정 데이터의 양은 최대화될 수 있다.
일부 실시양태에서, CyTOF는 적어도 약 3개 파라미터, 적어도 약 5개 파라미터, 적어도 약 10개 파라미터, 적어도 약 15개 파라미터, 적어도 약 20개 파라미터, 적어도 약 25개 파라미터, 적어도 약 30개 파라미터, 적어도 약 31개 파라미터, 적어도 약 32개 파라미터, 적어도 약 33개 파라미터, 적어도 약 34개 파라미터, 적어도 약 35개 파라미터, 적어도 약 36개 파라미터, 적어도 약 37개 파라미터, 적어도 약 38개 파라미터, 적어도 약 39개 파라미터, 적어도 약 40개 파라미터, 적어도 약 45개 파라미터, 적어도 약 50개 파라미터, 적어도 약 55개 파라미터, 적어도 약 60개 파라미터, 적어도 약 70개 파라미터, 적어도 약 80개 파라미터, 적어도 약 100개 파라미터, 적어도 약 200개 파라미터, 또는 그 초과의 동시 측정을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, CyTOF는 최대 약 200개 파라미터, 최대 약 100개 파라미터, 최대 약 80개 파라미터, 최대 약 70개 파라미터, 최대 약 60개 파라미터, 최대 약 55개 파라미터, 최대 약 50개 파라미터, 최대 약 45개 파라미터, 최대 약 40개 파라미터, 최대 약 39개 파라미터, 최대 약 38개 파라미터, 최대 약 37개 파라미터, 최대 약 36개 파라미터, 최대 약 35개 파라미터, 최대 약 34개 파라미터, 최대 약 33개 파라미터, 최대 약 32개 파라미터, 최대 약 31개 파라미터, 최대 약 30개 파라미터, 최대 약 25개 파라미터, 최대 약 20개 파라미터, 최대 약 15개 파라미터, 최대 약 10개 파라미터, 최대 약 5개 파라미터, 최대 약 3개 파라미터, 또는 그 미만의 동시 측정을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, CyTOF는 최소 신호 중첩, 최소 배경 및 비등한 신호 강도로 개별 세포에 대한 30 내지 40개 파라미터의 동시 측정을 가능하게 할 수 있다.
소수의 세포를 함유하는 샘플에 대한 세포측정 분석을 수행하는 것의 과제 중 일부는 작은 부피의 항체를 피펫팅하는 경우의 잠재적 염색 비일관성, 및 샘플 제조 및 획득 단계 동안의 악화된 세포 손실을 포함할 수 있다. 이에 대응하여, 질량 세포측정 바코딩 전략이 사용될 수 있다. 질량 세포측정 바코딩 전략은 다중 샘플이 단일 샘플로서 함께 풀링되고, 처리되고, 분석되도록 할 수 있다.
질량 세포측정 바코딩 접근법은 샘플을 이진 코딩 방식으로 표지화하기 위해 동위원소-표지된 티올-반응성 화학적 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 접근법이 유의한 멀티플렉스화를 가능하게 할 수 있지만, 세포내 티올 기에 접근하도록 하는 세포의 사전 투과화의 요건, 및 2종의 구분되는 바코딩된 샘플의 세포 이중선의 제3 바코드로의 오인을 포함한 2가지 제한이 존재한다. 각각 다른 분석 체널에 대한 유의한 크로스토크에 기여하지 않는 구분되는 질량 태그로 표지화된, 편재적으로 발현된 HLA-ABC 항체 분자에 대한 항체의 패널을 이용하는 대안적 바코딩 접근법이 사용될 수 있다. 샘플은 이들 항체로 표지화되고 세포 표면 표지화 전에 조합됨으로써, 샘플 제조 작업흐름의 모든 단계에서 염색 일관성을 개선시키고, 시약 소모를 감소시키고, 희귀 샘플과 연관된 세포 손실을 최소화시킬 수 있다. 게다가, 이들 항체를 이진 바코딩 방식이 아닌 조합 바코딩 방식으로 적용하는 것은 이중선 오인의 문제를 효과적으로 제거한다.
세포 표면 마커를 사용하여, 형질세포양 수지상 세포, 골수 수지상 세포, 비-정규 단핵구, 정규 단핵구, 자연 킬러 세포, 이펙터 T 킬러 세포, 나이브 T 킬러 세포, 활성화된 T 킬러 세포, 기억 T 킬러 세포, 이펙터 T 헬퍼 세포, 나이브 T 헬퍼 세포, 활성화된 T 헬퍼 세포, 기억 T 헬퍼 세포, Th1, Th2 및 Th17 세포, 기억 B 세포, 나이브 B 세포, 또는 형질 B 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 포괄적 세포 하위세트가 분석될 수 있다. 다중 샘플이 멀티플렉스-CYTOF 분석에서의 금속을 사용하여 바코딩 및 조합될 수 있다. 이들 데이터는 집단 내 차이를 식별하기 위해 프로토콜 환자 중에서 사후 비교될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 한 번에 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 100개 샘플, 또는 그 초과가 바코딩 및 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 한 번에 최대 약 100, 최대 약 50, 최대 약 40, 최대 약 35, 최대 약 30, 최대 약 25, 최대 약 20, 최대 약 15, 최대 약 14, 최대 약 13, 최대 약 12, 최대 약 11, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2개 샘플, 또는 그 미만이 바코딩 및 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 멀티플렉스-CYTOF 분석에서의 금속을 사용하여, 한 번에 10개가 바코딩 및 조합될 수 있다.
루미넥스 시토카인 분석: 생물학적 샘플은 종양 미세환경에서 Th1/Th2/Th9/Th17 시토카인, 면역억제 또는 염증성 시토카인 및 케모카인의 균형에 대해 평가된 샘플을 사용하는 시토카인 분석에 적용될 수 있다. 다중 표적은 단일 작은 부피의 샘플로부터 동시에 측정 및 분석될 수 있다. 검출은 동적 범위를 갖는 대부분의 표적에 대해 피코그램 퍼 밀리리터 (pg/ml) 수준으로 발생할 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적은 적어도 약 1 로그, 적어도 약 2 로그, 적어도 약 3 로그, 적어도 약 4 로그, 적어도 약 5 로그, 적어도 약 6 로그, 적어도 약 7 로그, 적어도 약 8 로그, 또는 그 초과의 동적 범위를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적은 최대 약 최대 약 8 로그, 최대 약 7 로그, 최대 약 6 로그, 최대 약 5 로그, 최대 약 4 로그, 최대 약 3 로그, 최대 약 2 로그, 최대 약 1 로그, 또는 그 미만의 동적 범위를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 검출은 3-4 로그 동적 범위를 갖는 대부분의 표적에 대해 피코그램 퍼 밀리리터 (pg/ml) 수준으로 발생할 수 있다.
멀티플렉스 시스템은 2종의 스펙트럼적으로 구분되는 형광색소로 내부가 염색된 폴리스티렌 마이크로구체를 혼입시킬 수 있다. 주어진 마이크로구체의 고유 형광 방출 스펙트럼은 단일 샘플에서 동시에 수행되는 각각의 검정을 식별할 수 있다. 멀티플렉스 어레이는 이들 형광색소의 정확한 비를 사용하여 생성될 수 있으며, 특정 스펙트럼 어드레스를 갖는 상이한 마이크로구체 세트로 이루어진다. 각각의 마이크로구체 세트는 상이한 표면 반응물을 보유할 수 있다. 마이크로구체 세트는 스펙트럼 어드레스에 의해 구분되도록 설계됨으로써, 다중 분석물이 단일 반응에서 동시에 측정되도록 할 수 있다. 마이크로구체는 분석기 내에서 2개의 개별 레이저를 통과하면서 신속 유동 유체 스트림에서 개별적으로 조사될 수 있다. 고속 디지털 신호 프로세싱은 마이크로구체를 그의 스펙트럼 어드레스에 기초하여 분류할 수 있고, 샘플당 수초 내에 표면 상 반응을 정량화할 수 있다. 고속 디지털 신호 프로세싱은 마이크로구체를 스펙트럼 어드레스에 기초하여 분류할 수 있고, 샘플당 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 12, 적어도 약 14, 적어도 약 16, 적어도 약 18, 적어도 약 20초, 또는 그 초과 내에 표면 상 반응을 정량화할 수 있다.
고속 디지털 신호 프로세싱은 마이크로구체를 스펙트럼 어드레스에 기초하여 분류할 수 있고, 샘플당 최대 약 20, 최대 약 18, 최대 약 16, 최대 약 14, 최대 약 12, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7. 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2, 최대 약 1초, 또는 그 미만 내에 표면 상 반응을 정량화할 수 있다.
이러한 방식으로, 환자 및 대조군 집단에서 상세한 혈청 시토카인 프로파일이 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 멀티플렉스 어레이는 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 적어도 약 110, 적어도 약 120, 적어도 약 130, 적어도 약 140, 적어도 약 150, 적어도 약 200, 적어도 약 500개의 상이한 마이크로구체 세트, 또는 그 초과를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멀티플렉스 어레이는 최대 약 500, 최대 약 200, 최대 약 150, 최대 약 140, 최대 약 130, 최대 약 120, 최대 약 110, 최대 약 100, 최대 약 90, 최대 약 80, 최대 약 70, 최대 약 60, 최대 약 50, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 25, 최대 약 20, 최대 약 15, 최대 약 10, 최대 약 5개의 상이한 마이크로구체 세트, 또는 그 미만을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멀티플렉스 어레이는 특정 스펙트럼 어드레스를 갖는 100개의 상이한 마이크로구체 세트를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멀티플렉스 어레이는 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 적어도 약 110, 적어도 약 120, 적어도 약 130, 적어도 약 140, 적어도 약 150, 적어도 약 200, 적어도 약 500개의 상이한 분석물, 또는 그 초과의 동시 측정을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멀티플렉스 어레이는 최대 약 500, 최대 약 200, 최대 약 150, 최대 약 140, 최대 약 130, 최대 약 120, 최대 약 110, 최대 약 100, 최대 약 90, 최대 약 80, 최대 약 70, 최대 약 60, 최대 약 50, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 25, 최대 약 20, 최대 약 15, 최대 약 10, 최대 약 5개의 상이한 분석물, 또는 그 미만의 동시 측정을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멀티플렉스 어레이는 100개 이하의 상이한 분석물이 단일 반응에서 동시에 측정되도록 할 수 있다.
면역 세포의 DNA 및 RNA 서열분석: 생물학적 샘플은 면역 세포의 DNA 및 RNA 서열분석에 적용될 수 있으며, 여기서 선택된 면역 세포 집단으로부터의 단일 세포가 예를 들어 유전자 발현 프로파일 및 면역 게놈 다형성의 분석을 위해 서열분석될 수 있다.
통합 서열분석: 통합 서열분석 접근법의 주요 요소는 광범위한 과정 측정을 통해 일관성 및 재현성을 보장할 수 있다. 이들 측정은 데이터 생성의 정확도를 보장하고 그의 효율성을 최적화할 수 있다. 예를 들어, 측정은 과다-적용범위 또는 재작업에 대한 필요를 최소화하기 위해, 모든 라이브러리가 동일한 적용범위를 받는 것을 보장할 수 있다. 통합 서열분석 접근법 단계는 하기를 포함할 수 있다. 샘플 수령 및 정량화 동안, 실험실 정보 관리 시스템 (LIMS)에 연결된 바코딩된 튜브가 플랫폼에 의해 제조되고 샘플의 운송을 위해 협업자에게 전송될 수 있다. 샘플 바코드는 끊김없는 보관 체인 및 플랫폼을 통한 샘플의 이동 전반에 걸친 양성 추적을 보장하는데 사용될 수 있다. 수령 시, 샘플 바코드는 샘플 위치를 확인하고 임의의 불일치를 경고하기 위해 스캐닝될 수 있다. 다음으로, 모든 샘플 조작 및 움직임은 튜브의 바코드를 사용하여 기록 및 저장될 수 있고, 이후에 고장수리에 사용될 수 있다. 전문가 팀이 플랫폼에 위탁된 모든 샘플의 보관 체인을 전담할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전문가 팀은 장기간 샘플 저장에 대한 접근을 가질 수 있거나 또는 그에 대한 접근을 갖는 유일한 개체일 수 있다. 전문가 팀은 요청된 대로 샘플을 분배하고 완료 시에 이들을 즉시 저장으로 돌려보내는 것을 담당할 수 있다. 그 결과, 샘플은 다수의 샘플이 샘플의 다음 목적지를 위해 고려되고 즉시 이용가능하다는 것을 보장하면서 효율적으로 수송될 수 있다. cfDNA 추출을 위한 cfDNA, 혈액 또는 혈장은 직접적으로 또는 제3자를 통해 받을 수 있다. 혈액 또는 혈장으로부터의 cfDNA 단리 동안, 혈액 또는 혈장으로부터의 cfDNA는 순환 DNA 키트를 사용하여 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, cfDNA는 적어도 약 0.5 mL, 적어도 약 1 mL, 적어도 약 2 mL, 적어도 약 3 mL, 적어도 약 4 mL, 적어도 약 5 mL, 적어도 약 6 mL, 적어도 약 7 mL, 적어도 약 8 mL, 적어도 약 9 mL, 적어도 약 10 mL, 적어도 약 11 mL, 적어도 약 12 mL, 적어도 약 13 mL, 적어도 약 14 mL, 적어도 약 15 mL, 적어도 약 20 mL, 적어도 약 25 mL, 적어도 약 30 mL, 적어도 약 40 mL, 적어도 약 50 mL, 적어도 약 100 mL의 혈액 또는 혈장, 또는 그 초과로부터 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, cfDNA는 최대 약 100 mL, 최대 약 50 mL, 최대 약 40 mL, 최대 약 30 mL, 최대 약 25 mL, 최대 약 20 mL, 최대 약 15 mL, 최대 약 14 mL, 최대 약 13 mL, 최대 약 12 mL, 최대 약 11 mL, 최대 약 10 mL, 최대 약 9 mL, 최대 약 8 mL, 최대 약 7 mL, 최대 약 6 mL, 최대 약 5 mL, 최대 약 4 mL, 최대 약 3 mL, 최대 약 2 mL, 최대 약 1 mL, 최대 약 0.5 mL의 혈액 또는 혈장, 또는 그 미만으로부터 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 5-10 mL 혈액 또는 4-6 mL 혈장으로부터의 cfDNA는 순환 DNA 키트를 사용하여 단리될 수 있다.
cfDNA는 피코그린 정량화를 사용하여 정량화 및 정성분석될 수 있다. 모든 cfDNA 샘플은 제어 온도에서 저장 튜브에 저장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 적어도 약 -196℃, 적어도 약 -100℃, 적어도 약 -90℃, 적어도 약 -85℃, 적어도 약 -80℃, 적어도 약 -75℃, 적어도 약 -70℃, 적어도 약 -65℃, 적어도 약 -60℃, 적어도 약 -50℃, 적어도 약 -40℃, 적어도 약 -30℃, 적어도 약 -25℃, 적어도 약 -20℃, 적어도 약 -15℃, 적어도 약 -10℃, 적어도 약 -5℃, 적어도 약 0℃, 적어도 약 4℃, 적어도 약 8℃ 또는 더 높은 온도에서 저장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 최대 약 8℃, 최대 약 4℃, 최대 약 0℃, 최대 약 -5℃, 최대 약 -10℃, 최대 약 -15℃, 최대 약 -20℃, 최대 약 -25℃, 최대 약 -30℃, 최대 약 -40℃, 최대 약 -50℃, 최대 약 -60℃, 최대 약 -65℃, 최대 약 -70℃, 최대 약 -75℃, 최대 약 -80℃, 최대 약 -85℃, 최대 약 -90℃, 최대 약 -100℃, 최대 약 -196℃, 또는 더 낮은 온도에서 저장될 수 있다.
일부 실시양태에서, cfDNA 샘플은 -20℃에서 저장 튜브에 저장될 수 있다.
LIMS는 샘플이 거쳐간 전달의 수를 추적할 수 있다. 자동화 샘플 제조 동안, 양성 및 음성 대조군이 분석 샘플을 함유하는 배치에 첨가될 수 있다. 모든 유체 취급 단계는 리셉터클 및 플레이트 바코드를 스캔 및 기록하는 액체 취급 로봇 상에서 자동화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 맞춤 메시징 스크립트는 제제, 시약, 샘플, 및 품질 관리 단계에 관한 정보를 캡처한 제조 기록을 LIMS에 전송할 수 있다. 대조군 샘플의 첨가 동안, 실험 과정에서의 각각의 단계는 엄격한 품질 관리 분석을 수반할 수 있다. 표준 대조군 샘플 및 중복물이 분석될 수 있다. 예를 들어, 액체 생검 프로토콜에서, NA12878 합맵(HapMap) 대조군은 샘플 (예를 들어, 96개 샘플)의 각각의 배치에서 실행될 수 있다. 정상 성능으로부터의 임의의 편차는 잠재적 문제를 플래깅할 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플의 배치는 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 5, 적어도 약 8, 적어도 약 10, 적어도 약 12, 적어도 약 20, 적어도 약 24, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 48, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 96, 적어도 약 100, 적어도 약 150, 적어도 약 200, 적어도 약 300, 적어도 약 384, 적어도 약 500, 적어도 약 1000, 적어도 약 1500, 적어도 약 1536, 적어도 약 2000개 샘플, 또는 그 초과를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플의 배치는 최대 약 2000, 최대 약 1536, 최대 약 1500, 최대 약 1000, 최대 약 500, 최대 약 384, 최대 약 300, 최대 약 200, 최대 약 150, 최대 약 100, 최대 약 96, 최대 약 90, 최대 약 80, 최대 약 70, 최대 약 60, 최대 약 50, 최대 약 48, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 24, 최대 약 20, 최대 약 12, 최대 약 10, 최대 약 8, 최대 약 5, 최대 약 3, 최대 약 2개 샘플, 또는 그 미만을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 배치는 96개 샘플을 포함할 수 있다.
자동화 ULPWGS 라이브러리 구축 동안, 샘플은 LIMS에 기록된 시약, 샘플, 및 품질 측정법에 대한 모든 정보와 함께, 바코딩된 플레이트에 배치되고 액체-취급 로봇에 의해 처리될 수 있다. 자동화 액체 생검 서열분석은 하기 단계를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 우선, cfDNA는 증폭된 라이브러리에 대한 입력으로서 플레이팅될 수 있고, 성능 평가에 대해 정량화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 1 ng, 적어도 약 3 ng, 적어도 약 5 ng, 적어도 약 10 ng, 적어도 약 15 ng, 적어도 약 20 ng, 적어도 약 25 ng, 적어도 약 30 ng, 적어도 약 35 ng, 적어도 약 40 ng, 적어도 약 45 ng, 적어도 약 50 ng, 적어도 약 55 ng, 적어도 약 60 ng, 적어도 약 70 ng, 적어도 약 80 ng, 적어도 약 90 ng, 적어도 약 100 ng, 적어도 약 200 ng, 적어도 약 300 ng, 적어도 약 400 ng, 적어도 약 500 ng, 적어도 약 1000 ng의 cfDNA, 또는 그 초과가 플레이팅될 수 있다.
일부 실시양태에서, 최대 약 1000 ng, 최대 약 500 ng, 최대 약 400 ng, 최대 약 300 ng, 최대 약 200 ng, 최대 약 100 ng, 최대 약 90 ng, 최대 약 80 ng, 최대 약 70 ng, 최대 약 60 ng, 최대 약 55 ng, 최대 약 50 ng, 최대 약 45 ng, 최대 약 40 ng, 최대 약 35 ng, 최대 약 30 ng, 최대 약 25 ng, 최대 약 20 ng, 최대 약 15 ng, 최대 약 10 ng, 최대 약 5 ng, 최대 약 3 ng, 최대 약 1 ng의 cfDNA, 또는 그 미만이 플레이팅될 수 있다.
일부 실시양태에서, 5-50 ng의 cfDNA가 증폭된 라이브러리에 대한 입력으로서 플레이팅될 수 있고, 성능 평가에 대해 정량화될 수 있다.
qPCR은 ULPWGS 라이브러리 상에서 수행될 수 있고, 라이브러리는 정규화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 라이브러리는 적어도 약 0.001 nM, 적어도 약 0.01 nM, 적어도 약 0.1 nM, 적어도 약 0.5 nM, 적어도 약 1 nM, 적어도 약 1.5 nM, 적어도 약 2 nM, 적어도 약 3 nM, 적어도 약 5 nM, 적어도 약 10 nM, 적어도 약 20 nM, 적어도 약 30 nM, 적어도 약 50 nM, 적어도 약 100 nM, 적어도 약 200 nM, 적어도 약 500 nM, 적어도 약 1000 nM, 또는 그 초과에 대해 정규화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 라이브러리는 최대 약 1000 nM, 최대 약 500 nM, 최대 약 200 nM, 최대 약 50 nM, 최대 약 30 nM, 최대 약 20 nM, 최대 약 10 nM, 최대 약 5 nM, 최대 약 3 nM, 최대 약 2 nM, 최대 약 1.5 nM, 최대 약 1 nM, 최대 약 0.5 nM, 최대 약 0.1 nM, 최대 약 0.01 nM, 최대 약 0.001 nM, 또는 그 미만에 대해 정규화될 수 있다.
일부 실시양태에서, qPCR은 ULPWGS 라이브러리 상에서 수행될 수 있고, 라이브러리는 2nM에 대해 정규화될 수 있다.
정규화된 라이브러리는 이어서 서열분석에 사용될 수 있다. 정량화 및 서열분석 동안, qPCR에 의한 절대 정량화가 적절한 수의 플로우셀 레인에 걸쳐 수행 및 로딩되어 목적하는 표적 적용범위를 달성할 수 있다. 액체 생검 분석을 위해, ULPWGS는 특정 적용범위를 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서 ULPWGS는 적어도 약 0.001 x, 적어도 약 0.01 x, 적어도 약 0.05 x, 적어도 약 0.1 x, 적어도 약 0.15 x, 적어도 약 0.2 x, 적어도 약 0.25 x, 적어도 약 0.3 x, 적어도 약 0.4 x, 적어도 약 0.5 x, 적어도 약 1 x, 적어도 약 2 x, 적어도 약 5 x, 적어도 약 10 x, 적어도 약 50 x, 적어도 약 100 x 적용범위, 또는 그 초과를 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서, ULPWGS는 최대 약 100 x, 최대 약 50 x, 최대 약 10 x, 최대 약 5 x, 최대 약 2 x, 최대 약 1 x, 최대 약 0.5 x, 최대 약 0.4 x, 최대 약 0.3 x, 최대 약 0.25 x, 최대 약 0.2 x, 최대 약 0.15 x, 최대 약 0.1 x, 최대 약 0.05 x, 최대 약 0.01 x, 최대 약 0.001 x 적용범위, 또는 그 미만을 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서, ULPWGS는 액체 생검 분석을 위해 0.1 x 내지 0.3 x 적용범위를 생성할 수 있다.
정규화된 라이브러리는 2x150개 염기 쌍 (bp) 판독을 위해 서열분석 기계 상에 로딩될 수 있다. 정규화된 라이브러리는 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10개 bp 판독, 또는 그 초과를 위해 서열분석 기계 상에 로딩될 수 있다. 정규화된 라이브러리는 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2개 bp 판독, 또는 그 미만을 위해 서열분석 기계 상에 로딩될 수 있다.
일부 실시양태에서, 염기 쌍 판독은 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 100, 적어도 약 150, 적어도 약 200, 적어도 약 250, 적어도 약 300개 염기 쌍, 또는 그 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기 쌍 판독은 최대 약 500, 최대 약 450, 최대 약 400, 최대 약 350, 최대 약 300, 최대 약 250, 최대 약 200, 최대 약 150, 최대 약 100, 최대 약 95, 최대 약 90, 최대 약 85, 최대 약 80, 최대 약 75, 최대 약 70, 최대 약 65, 최대 약 60, 최대 약 55, 최대 약 50, 최대 약 45, 최대 약 40, 최대 약 35, 최대 약 30, 최대 약 25, 최대 약 20, 최대 약 15, 최대 약 10, 최대 약 5개 염기 쌍, 또는 그 미만을 포함할 수 있다.
전체 과정은 개별 튜브, 스트립, 또는 다중-웰 포맷에서 발생할 수 있고, 모든 샘플은 시약 로트 번호, 사용된 특정 자동화, 각각의 과정 단계에 대한 시간 스탬프, 및 자동 등록을 포함하나 이에 제한되지는 않는 과정을 통해 실시간으로 전자적으로 추적될 수 있다.
일부 실시양태에서, 과정은 개별 튜브, 튜브의 스트립, 8개 튜브의 스트립, 12개 튜브의 스트립, 48 웰 포맷, 96 웰 포맷, 384 웰 포맷, 1536 웰 포맷, 유전자 칩 포맷, 또는 어레이 플레이트 포맷에서 발생할 수 있다.
일부 실시양태에서, 전체 과정은 96 웰 포맷에서 발생할 수 있다.
인라인 품질 관리 동안, 과정은 광범위한 인라인 품질 관리, 뿐만 아니라 라이브러리 중복율, 라이브러리 복잡성, GC-편향, 평균 적용범위, 다양한 수준으로 커버되는 게놈의 백분율, 교차 오염, 산화-인공물 q-점수, 및 샘플 동일성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 모든 서열분석 실행에 대한 다수의 측정법을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 과정은 모든 서열분석 실행에 대해 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 적어도 약 110, 적어도 약 120, 적어도 약 130, 적어도 약 140, 적어도 약 150, 적어도 약 160, 적어도 약 170, 적어도 약 180, 적어도 약 190, 적어도 약 200, 적어도 약 250, 적어도 약 300, 적어도 약 500가지 측정법, 또는 그 초과를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 과정은 모든 서열분석 실행에 대해 최대 약 500, 최대 약 300, 최대 약 250, 최대 약 200, 최대 약 190, 최대 약 180, 최대 약 170, 최대 약 160, 최대 약 150, 최대 약 140, 최대 약 130, 최대 약 120, 최대 약 110, 최대 약 100, 최대 약 90, 최대 약 80, 최대 약 70, 최대 약 60, 최대 약 50, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 20, 최대 약 10가지 측정법, 또는 그 미만을 포함할 수 있다.
종양 순도 품질 관리 동안, 표준 QC 측정법에 더하여, 모든 ULPWGS 라이브러리는 ichorCNA를 사용하여 종양 순도에 대해 평가될 수 있다. ichorCNA는 초저역통과 전체 게놈 서열분석 (ULP-WGS, 0.1x 적용범위)으로부터 cfDNA 중 종양의 분획을 추정하기 위한 도구이다. ichorCNA는 은닉 마르코프 모델 (HMM)로서 구현된 확률론적 모델을, 동시에 게놈을 절편화하고, 대규모 카피수 변이를 예측하고, ULP-WGS의 종양 분획을 추정하는데 이용할 수 있다. ichorCNA는 샘플의 낮은 적용범위 서열분석에 대해 최적화될 수 있고, 환자 및 건강한 공여자 cfDNA 샘플을 사용하여 벤치마킹될 수 있다.
일부 실시양태에서, ichorCNA는 적어도 약 0.001 x, 적어도 약 0.01 x, 적어도 약 0.05 x, 적어도 약 0.1 x, 적어도 약 0.15 x, 적어도 약 0.2 x, 적어도 약 0.25 x, 적어도 약 0.3 x, 적어도 약 0.4 x, 적어도 약 0.5 x, 적어도 약 1 x, 적어도 약 2 x, 적어도 약 5 x, 적어도 약 10 x, 적어도 약 50 x, 적어도 약 100 x 적용범위, 또는 그 초과에 대해 최적화될 수 있다.
일부 실시양태에서, ichorCNA는 최대 약 100 x, 최대 약 50 x, 최대 약 10 x, 최대 약 5 x, 최대 약 2 x, 최대 약 1 x, 최대 약 0.5 x, 최대 약 0.4 x, 최대 약 0.3 x, 최대 약 0.25 x, 최대 약 0.2 x, 최대 약 0.15 x, 최대 약 0.1 x, 최대 약 0.05 x, 최대 약 0.01 x, 최대 약 0.001 x 적용범위, 또는 그 미만에 대해 최적화될 수 있다.
ichorCNA는 종양-유래 DNA의 존재 또는 부재를 알려줄 수 있고, 전체 엑솜 또는 심층 전체 게놈 서열분석을 수행하기 위한 결정을 안내할 수 있다. 종양 분획의 정량적 추정치는 무세포 DNA에서 돌연변이를 확인하기 위한 통계적 검정력에 도달하기 위해 서열분석의 깊이를 보정하는데 사용될 수 있다. ichorCNA는 초저역통과 서열분석 방법론 및 확률론적 모델에 의해 큰 코호트로부터 대규모 카피수 변이를 검출할 수 있다.
대규모 카피수 변이의 검출은 사전-프로세싱 및 변이체 발견을 포함한 코어 변이체 호출 작업흐름을 이용한다. 사전프로세싱은 개별 서열분석 출력에 대한 맵핑 및 중복 마킹을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 국부 indel 재정렬은 종양 정상 쌍 상에서 함께 후속적으로 수행될 수 있다. 사전 염기 품질 점수 재보정 (BQSR) 및 종양과 정상 쌍 사이의 대조 평가는 체세포 단일 뉴클레오티드 다형성 및 indel 호출자를 사용하여 수행될 수 있다. BQSR 및 대조 평가는 특이성 및 감수성이 균형을 이루도록 미세 조정된, 목적하는 수준의 품질을 갖는 체세포 단일 뉴클레오티드 변이체 및 indel 호출을 제공할 수 있다.
플랫폼은 실험실 작업 및 계속적인 개선을 지원하기 위해 맞춤 LIMS를 사용할 수 있다. LIMS 시스템은 다수의 샘플에 대한 트랜잭션을 포괄하는 다중 고유 프로젝트를 관리할 수 있다.
일부 실시양태에서, LIMS 시스템은 적어도 약 100, 적어도 약 200, 적어도 약 300, 적어도 약 400, 적어도 약 500, 적어도 약 600, 적어도 약 700, 적어도 약 800, 적어도 약 900, 적어도 약 1000, 적어도 약 1100, 적어도 약 1200, 적어도 약 1300, 적어도 약 1400, 적어도 약 1500, 적어도 약 2000, 적어도 약 3000, 적어도 약 4000, 적어도 약 5000, 적어도 약 10000개 고유 프로젝트, 또는 그 초과를 관리할 수 있다.
일부 실시양태에서, LIMS 시스템은 최대 약 10000, 최대 약 5000, 최대 약 4000, 최대 약 3000, 최대 약 2000, 최대 약 1500, 최대 약 1400, 최대 약 1300, 최대 약 1200, 최대 약 1100, 최대 약 1000, 최대 약 900, 최대 약 800, 최대 약 700, 최대 약 600, 최대 약 500, 최대 약 400, 최대 약 300, 최대 약 200, 최대 약 100개 고유 프로젝트, 또는 그 미만을 관리할 수 있다.
일부 실시양태에서, LIMS 시스템은 적어도 약 1 x104, 적어도 약 1 x105, 적어도 약 1 x106, 적어도 약 1.5 x106, 적어도 약 1.8 x106, 적어도 약 1.88 x106, 적어도 약 2 x106, 적어도 약 3 x106, 적어도 약 4 x106, 적어도 약 5 x106, 적어도 약 1 x107, 적어도 약 1 x108, 적어도 약 1 x109, 적어도 약 1 x1010개 샘플, 또는 그 초과에 대한 트랜잭션을 포괄하는 프로젝트를 관리할 수 있다.
일부 실시양태에서, LIMS 시스템은 최대 약 1 x1010, 최대 약 1 x109, 최대 약 1 x108, 최대 약 1 x107, 최대 약 5 x106, 최대 약 4 x106, 최대 약 3 x106, 최대 약 2 x106, 최대 약 1.88 x106, 최대 약 1.8 x106, 최대 약 1.5 x106, 최대 약 1 x106, 최대 약 1 x105, 최대 약 1 x104개 샘플, 또는 그 미만에 대한 트랜잭션을 포괄하는 프로젝트를 관리할 수 있다.
일부 실시양태에서, LIMS 시스템은 1,880,304개 샘플에 대한 트랜잭션을 포괄하는 900개 초과의 고유 프로젝트를 관리할 수 있다.
일부 실시양태에서, LIMS 시스템은 1,880,304개 샘플에 대한 트랜잭션을 포괄하는 900개 초과의 고유 프로젝트를 관리할 수 있다.
주요 구성요소 부분은 프로젝트 관리 도구, 실험실 데이터 캡처, 작업흐름 관리, 보고, 보안, 및 품질 측정법을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 프로젝트 관리 도구 시스템은 코호트 또는 연구 확인을 사용함으로써 지시를 내리고, 샘플의 그룹을 추적하고, 데이터를 되돌리도록 할 수 있다. 샘플 저장 및 관리는 샘플 추적을 포함할 수 있다. 샘플 추적은 LIMS에 의해 생성된 바코딩된 튜브 또는 표지를 개인 샘플의 운송을 위한 협업자에게 보냄으로써 개시될 수 있다. 샘플은 수령 시에 스캐닝되고 개인의 전자 매니페스트와 비교하여 예상되는 수령 용기 매치를 보장할 수 있다. 샘플 관리 어플리케이션은 날짜, 시간, 및 저장 위치, 체크-인 및 체크-아웃, 추출, 또는 모든 유도체 또는 분취물의 사용, 고갈, 폐기 또는 반환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 수령 샘플을 수반하는 모든 트랜잭션을 담당하는 기술자를 추적할 수 있다. 유입 샘플의 부피, 질량 및 농도는 또한 품질 관리 목적으로 기록될 수 있다. 실험실 데이터 캡처 동안, 샘플이 실험실 과정을 위해 선택되는 경우에, 샘플은 저장에서 제거되어 적당한 농도에서 플레이팅되고, 제품 작업흐름에 따라 배치에 배정될 수 있다. 각각의 프로토콜에서의 모든 단계는 데크 인벤토리의 통합 바코드 스캐닝을 사용하여 추적될 수 있다. 샘플 어플리케이션과 유사하게, 실험실 작업흐름 추적기는 누가, 무엇을 (예를 들어, 샘플 플러스 시약), 어디에 (예를 들어, 어느 기기에), 및/또는 언제 각각의 작용이 발생하는지에 대한 직접적 메시징을 포함할 수 있다. 과정내 품질 관리 값은 보고, 경향 추적, 및 고장수리를 용이하게 하기 위해 업로드될 수 있다.
작업흐름 관리 동안, 진행중인 모든 작업은 물리적 및 전자적 시스템을 사용하여 시각적으로 추적되어 최대 용량에 비한 현재 부하를 보여줄 수 있다. 실험실 단계는 LIMS에서의 로봇 기기 및 수동 코멘트로부터의 자동화 메시징을 사용하여 추적될 수 있다. 배치는 생산 흐름을 방해하지 않으면서 긴급 작업을 신속히 처리하기 위해 프로젝트 관리자에 의해 재우선순위화될 수 있다. 보고를 위해, 플랫폼은 샘플 속성, 실험실 과정, 및 최종 품질 측정법을 연결하기 위한 도구를 보고하는 광범위한 데이터 웨어하우스 및 스위트를 유지할 수 있다. 이 능력은 품질 값 및 품질 경향을 평가하고 계속적인 개선 프로젝트를 안내하는데 사용될 수 있다. 맞춤 보고는 실험실 큐 관리, 장비 사용 추적, 용량 계획, 시약-사용 예측, 및 고장수리를 보조할 수 있다. 보안 구성요소에서, 각각의 어플리케이션은 업무 책임을 수행하는데 필요한 사용자의 역할 및 접근 수준에 따라 허가를 관리할 수 있다. 모든 어플리케이션은 데이터 변경 및/또는 업데이트를 추적하기 위한 감사 추적을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 품질 측정법의 실시간 모니터링은 판독 1 품질 관리 (%PF 염기) 및 판독 2 품질 관리 (% 재생)의 실행 동안의 실시간 실행 성능의 평가를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 모든 서열분석 실행이 완료되면, 다수의 측정법이 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 적어도 약 110, 적어도 약 120, 적어도 약 130, 적어도 약 140, 적어도 약 150, 적어도 약 160, 적어도 약 170, 적어도 약 180, 적어도 약 190, 적어도 약 200, 적어도 약 250, 적어도 약 300, 적어도 약 500가지 측정법, 또는 그 초과가 모든 서열분석 실행에 대해 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 최대 약 500, 최대 약 300, 최대 약 250, 최대 약 200, 최대 약 190, 최대 약 180, 최대 약 170, 최대 약 160, 최대 약 150, 최대 약 140, 최대 약 130, 최대 약 120, 최대 약 110, 최대 약 100, 최대 약 90, 최대 약 80, 최대 약 70, 최대 약 60, 최대 약 50, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 20, 최대 약 10가지 측정법, 또는 그 미만이 모든 서열분석 실행에 대해 생성될 수 있다.
모든 품질 관리 및 연관된 메타데이터는 실시간으로 접근가능할 수 있고, 상업용 소프트웨어 플랫폼을 사용하여 임의의 네트워크 위치로부터 관찰가능할 수 있다. 맞춤 보고 및 관찰은 배치, 샘플, 코호트, 기기, 날짜, 또는 작동기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 프로세스 측정이 다양한 수준에서 검사되도록 할 수 있다. 품질 및 성능 측정은 매주 검토될 수 있고, 과정의 이해를 개선시키고 발생할 수 있는 임의의 특수한 원인 변동을 확인하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 품질 및 성능 측정은 적어도 약 1일마다, 적어도 약 5일마다, 적어도 약 10일마다, 적어도 약 15일마다, 적어도 약 20일마다, 적어도 약 25일마다, 적어도 약 30일마다, 적어도 약 3개월마다, 적어도 약 6개월마다, 또는 그 초과로 검토될 수 있다. 일부 실시양태에서, 품질 및 성능 측정은 최대 약 6개월마다, 최대 약 3개월마다, 최대 약 30일마다, 최대 약 25일마다, 최대 약 20일마다, 최대 약 15일마다, 최대 약 10일마다, 최대 약 5일마다, 최대 약 1일마다, 또는 그 미만으로 검토될 수 있다.
e. 임상 데이터
본 개시내용은 연구에 등록된 참가자 또는 데이터 레지스트리로부터 수집되거나 또는 그에 의해 제공된 임상 데이터의 수집을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 임상 데이터는 의료 관리 제공자에 의해 수집된 데이터, 진단 시험으로부터 생성된 임의의 데이터, 참가자-보고된 데이터, 인구통계 데이터, 의료 병력 및 동반-이환율 데이터, 치료 데이터, 의약 데이터, 증상 보고 데이터, 전혈구 계수 (CBC) 데이터, 임상 화학 데이터 (예를 들어, 글루코스 수준, 칼슘 수준, 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준, 크레아티닌 수준, 총 단백질 수준, 알부민 수준, 락테이트 데히드로게나제 수준 등), 혈청 면역학 실험실 데이터 (예를 들어, M-단백질 수준, 정량적 이뮤노글로불린, 유리 경쇄 (FLC) 수준, 베타-2-마이크로글로불린 수준, C-반응성 단백질 수준 등), 또는 소변 면역학 실험실 데이터 (예를 들어, 24시간 총 단백질 수준, M-단백질 수준 등)를 포함할 수 있다.
임상 데이터는 또한 의료 영상화 데이터, 예를 들어, 자기 공명 영상화 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT), 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 데이터를 포함할 수 있다. 임상 데이터는 또한 질환 병기결정 데이터, 예를 들어, 다발성 골수종 질환 병기결정 데이터를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 임상 데이터는 자원 이용의 기록, 예를 들어, 의사 방문 수, 의사 방문당 소비된 시간, 입원 시간 양, 입원 횟수, 또는 외래환자 관리 시설의 사용을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 임상 데이터는 치료의 유해 효과의 정보 및 생존 정보를 포함할 수 있다. 임상 데이터는 세포유전 분석을 포함할 수 있고, 예를 들어, 형광 계내 혼성화 (FISH)는 염색체의 수 및/또는 정상상태를 평가하거나 또는 염색체 전위 사건을 확인하기 위해 수행될 수 있다.
임상 데이터는 골 평가 예컨대, 비제한적으로, 골격 조사 (예를 들어, 일련의 X선)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 골 평가는 골 구조의 변화를 평가하거나 또는 골 병변 또는 종양의 수 및 크기를 결정할 수 있다.
동의 과정을 통해, 참가자는 EMR 정보의 연결을 허가하도록 요청받을 수 있다. 구체적으로, EHR을 통한 건강 결과의 종적 추적은 중요한 구성요소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 전자 건강 기록이 수집 및 조직화될 수 있다. 각각의 환자는 환자의 제공자로부터의 환자의 의료 기록 요청을 가능하게 하는 개인정보 허가 양식 (예를 들어, 보호받는 건강 정보의 사용 또는 공개에 대한 허가)에 서명할 수 있다. 환자는 또한 이름 및 위치를 포함하나 이에 제한되지는 않는 제공자의 신원을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연구 코드, 환자 신원, 허가 양식 및/또는 제공자 신원은 레지스트리로부터 검색될 수 있다. 양식 및 제공자의 신원의 일치가 평가될 수 있다. 환자 의료 기록은 환자의 제공자로부터 요청될 수 있다. 정보는 완전성에 대해 검사될 수 있고, 임의의 누락 정보는 제공자로부터 요청될 수 있다. 의료 기록은 기술 및/또는 숙련된 인간 발췌자 및 검토자를 사용하여 환자에 대해 구조화된 데이터 기록으로 선별될 수 있다. 구조화된 기록은 임의의 개인적 식별 정보를 제거함으로써 식별방지될 수 있다. 식별방지된 구조화된 기록은 데이터베이스에 유지 및 공급될 수 있다.
수집된 일부 데이터는 데이터베이스 예컨대 제노타입스 앤드 페노타입스(Genotypes and Phenotypes) (dbGaP) 및 게노믹 데이터 커먼스(Genomic Data Commons) (GDC)에 축적될 수 있다. dbGaP 및 GDC는 유전자형 및 표현형의 상호작용을 조사한 연구의 결과를 보관 및 분포하기 위해 국립 암 연구소 (NCI)에 의해 개발된 데이터베이스이다. 연구로부터 dbGAP 및 GDC에 제출된 데이터는 오직 제어 접근을 통해 이용가능하고 암 리서치 연구에는 제한될 수 있다. 데이터에 대한 접근을 요청하는 임의의 연구원은 형식에 맞춰 신청하고 데이터에 대한 접근을 필요로 하는 리서치 연구 근거를 제시할 수 있다. 데이터는 또한 dbGAP 및 GDC와 유사한 접근 제어를 갖는 다른 향후 데이터베이스 시스템에 제출될 수 있다.
f. 외부 데이터
본 개시내용은 외부 공급원으로부터의 데이터의 수집 및 수집된 데이터의 데이터 웨어하우스로의 입력을 포함할 수 있다. 데이터의 외부 공급원은 외부 연구 프로그램, 외부 승인, 교육 의료 센터, 비-교육 의료 센터, 지역사회 병원, 재단, 비영리 기관, 영리 기관, 또는 정부로부터 수집된 데이터일 수 있다. 일부 실시양태에서, 외부 데이터는 1종 초과의 공급원으로부터 수집될 수 있다. 허가받은 연구원에 의한 데이터의 분석, 관리, 및 공유를 위한 클라우드-기반 플랫폼이 사용될 수 있다. 클라우드-기반 플랫폼 내에서 연결하기에 가치있을 수 있는 데이터 공급원의 예는 사망 증명서, 약국 시스템 데이터, 청구 데이터, 및 건강 레지스트리 데이터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 데이터 연결이 참가자 동의 하에 포괄되지만, 수정은 참가자-식별 정보의 외부 엔티티로의 공유를 필요로 하는 건강 레지스트리 또는 청구 데이터에 대한 임의의 연결을 위해 파일링될 수 있다. 수정 파일링은 참가자 데이터를 외부 공급원과 연결시키기 전에 발생할 수 있다. 이러한 제출은 연결될 데이터 및 그렇게 하는 방법을 상세화할 수 있다. 동의는 정보 식별이 이 과정에서 공유될 수 있다는 것을 나타낼 수 있다.
위원회는 연구 데이터의 기밀을 보호하고/거나 참가자의 안전을 보장하기 위해 형성될 수 있다. 이 위원회는 주 조사자 및 공동-조사자, 데이터 관리자 또는 설계자, 또는 연구의 수행에 동반되는 다른 팀 구성원을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 위원회는 또한 연구에 외부적인 인자, 예컨대 참가자의 안전 및 연구의 윤리에 영향을 미칠 수 있는 과학 발전을 고려할 수 있다.
B. 참가자 관여
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 참가자의 포털을 포함할 수 있고, 참가자가 참가자의 약력 데이터, 예를 들어 주소 또는 결혼 여부에서의 변화를 입력하거나 수정하게 할 수 있다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 참가자가 참가자의 생물학적 데이터, 예를 들어 참가자의 체중을 입력하거나 수정하게 할 수 있다. 참가자는 참가자의 정보를 적어도 약 1개월마다, 적어도 약 2개월마다, 적어도 약 3개월마다, 적어도 약 4개월마다, 적어도 약 5개월마다, 적어도 약 6개월마다, 적어도 약 7개월마다, 적어도 약 8개월마다, 적어도 약 9개월마다, 적어도 약 10개월마다, 적어도 약 11개월마다, 적어도 약 12개월마다, 또는 그 초과마다 업데이트할 수 있다. 참가자는 참가자의 정보를 최대 약 12개월마다, 최대 약 11개월마다, 최대 약 10개월마다, 최대 약 9개월마다, 최대 약 8개월마다, 최대 약 7개월마다, 최대 약 6개월마다, 최대 약 5개월마다, 최대 약 4개월마다, 최대 약 3개월마다, 최대 약 2개월마다, 최대 약 1개월마다, 또는 그 미만마다 업데이트할 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 참가자의 정보를 적어도 약 3개월마다, 적어도 약 6개월마다, 적어도 약 9개월마다, 적어도 약 12개월마다, 또는 초과마다 업데이트할 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 참가자의 정보를 최대 약 12개월마다, 최대 약 9개월마다, 최대 약 6개월마다, 최대 약 3개월마다, 또는 그 미만마다 업데이트할 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 참가자의 정보를 적어도 약 18개월마다, 적어도 약 24개월마다, 적어도 약 36개월마다, 적어도 약 48개월마다, 적어도 약 60개월마다, 또는 그 초과마다 업데이트할 수 있다. 일부 실시양태에서, 참가자는 참가자의 정보를 최대 약 60개월마다, 최대 약 48개월마다, 최대 약 36개월마다, 최대 약 24개월마다, 최대 약 18개월마다, 또는 그 미만마다 업데이트할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 시스템 관리자, 연구원, 또는 의사와 참가자 또는 참가자 하위세트 사이의 직접 접촉을 가능하게 할 수 있는 메시징 시스템을 포함할 수 있다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 또한 관리자, 연구원, 또는 의사가 종적 데이터 또는 추가의 연구를 위한 동의의 획득을 위해 참가자 모두 또는 하위세트와 접촉하게 할 수 있다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 추가로 참가자가 관리자, 연구원, 또는 의사와 접촉하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 참가자가 참가자의 질환 또는 참가자 그룹의 질환의 진행을 시각화하게 할 수 있다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 또한 참가자가 규정된 그룹의 참가자, 예를 들어 특정한 유전자형, 민족, 또는 연령 그룹의 참가자의 질환의 진행을 시각화하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 참가자가 참가자 또는 참가자 그룹의 시간 진행 곡선을 시각화하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 참가자가 특정 그룹의 참가자, 예를 들어 특정한 유전자형, 민족, 또는 연령 그룹의 참가자의 시간 진행 곡선을 시각화하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 데이터를 분석하고, 데이터, 서면 텍스트 또는 필기록, 임상 시험 매칭, 참가자-업데이트 데이터, 또는 의사-업데이트 데이터를 차트, 그래프, 애니메이션, 또는 카툰의 형태로 시각화할 수 있다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 또한 참가자가 데이터, 예를 들어, 참가자의 개인 파라미터, 인구통계, 및 진단에 기초한 전형적인 치료 과정의 시각화를 다운로드하게 할 수 있다.
참가자 등록은 참가자에게 관심 특징을 갖는 환자가 등록된 임상 연구에 대한 정보를 포함하나 이에 제한되지는 않는 정보를 부여하기 위한 향후 접촉에 대한 승인을 시스템에게 허여할 수 있다. 참가자는 통합 임상 데이터베이스로부터 1개월에 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20회, 또는 그 초과까지 메시지를 수신할 수 있다. 참가자는 통합 임상 데이터베이스로부터 1개월에 최대 약 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2회, 또는 그 미만까지 메시지를 수신할 수 있다. 메시지는 뉴스레터와 교육 모듈 및 조사에의 관여에 대한 초대장 사이를 교대할 수 있다. 뉴스레터 정보는 프로그램 업데이트 (예를 들어, 새로운 등록 번호, 국부 이벤트, 및 새로운 발견)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 교육 프로그래밍은 프로그램 데이터를 사용하는 모듈 및 기본 과학 학습을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 참가자는 또한 등록 이유를 공유할 수 있다. 미래 통신 개발은 통합 임상 데이터베이스 앱 개발 및 텍스트 메시징을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
참가자는 건강 또는 관심사와 연관된 리서치 연구에 참여할 기회에 대해 접촉할 수 있다. 이들 연구는 인구통계 연구, 삶의 질 연구, 환자 선호도 연구, 환자 보고 결과, 및 다른 조사를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 참가자는 표적화된 개입 및 다른 요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임상 연구에의 참여에 대해 초대받을 수 있다.
등록된 환자는, 관심 특징을 갖는 환자가 등록된 임상 연구와 같은, 참가자에게 유익한 정보가 발생할 경우 향후 접촉에 대한 승인을 허여할 수 있다. 개인 식별자는 생체시편 및 임상 데이터베이스로부터 제거될 수 있고, 고유 환자 식별 번호를 통해 참가자의 신원에 연결될 수 있다. 환자 식별자가 담긴 파일 및 연구 결과가 담긴 파일에의 접근은 핵심 스태프에게 제한될 수 있고, 주요 및 공동-조사자에 의해 승인된 임의의 예외가 존재한다. 암호 및 다른 보안 조치의 사용에 더하여, 개체 또는 의사에 대한 식별 정보를 함유하는 모든 문서는 기밀 자료로 간주될 수 있고, 최대의 가능한 정도로 보호될 수 있다.
참가자는 연구가 현재는 미지인 위험을 포함할 수 있다는 통지를 받을 수 있다. 가능한 경우에, 참여에 대한 개인의 결정 및/또는 위험을 최소화하고자 하는 전략에 영향을 미칠 수 있는 새로운 위험이 확인된 경우에 데이터베이스는 참가자에게 이를 통지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 생체시편을 제공하는 참가자는 향후 일자에 유전 분석에 참여할 것을 초대받을 수 있다. 특정 유전 동의 모듈이 개발되어 참가자가 유전 분석을 선택할 수 있게 하는 검토서가 제출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 참가자는, 언제든지, 이유를 제시하지 않고 패널티 없이 참여에서 탈퇴할 수 있다. 참가자는 환자 지원 센터에 통지하고/거나 웹 및/또는 모바일 어플리케이션 상의 탈퇴 옵션을 선택함으로써 그렇게 할 수 있다. 주어진 참가자의 탈퇴 상태는 데이터베이스 내에 수많은 업무일 내에 기록될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주어진 참가자의 탈퇴 상태는 데이터베이스에 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 100, 적어도 약 150, 적어도 약 200 업무일, 또는 그 초과 내에 기록될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주어진 참가자의 탈퇴 상태는 데이터베이스에 최대 약 200, 최대 약 150, 최대 약 100, 최대 약 50, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 25, 최대 약 20, 최대 약 15, 최대 약 10, 최대 약 9, 최대 약 8, 최대 약 7, 최대 약 6, 최대 약 5, 최대 약 4, 최대 약 3, 최대 약 2, 최대 약 1 업무일, 또는 그 미만 내에 기록될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주어진 참가자의 탈퇴 상태는 데이터베이스 내에 2 업무일 내에 기록될 수 있다.
탈퇴의 확인은 참가자에게 이메일 및/또는 편지를 통해 제공될 수 있다. 참가자는 등록 시, 심지어 탈퇴 이후라도 규제 요건 (예를 들어, 보관된 동의서 양식의 일부로서)으로 인해 성명 및 기본 접촉 정보는 파기될 수 없다는 통지를 받을 수 있다. 그러나, 정보는 보안 유지될 수 있다. 참가자의 기록은 참가자가 탈퇴하였고 접촉을 원하지 않는다는 것을 나타내기 위해 플래깅될 수 있다. 탈퇴한 참가자는 추적 기회와 더 이상 접촉할 수 없고, 탈퇴한 참가자에 대해 어떠한 추가의 정보도 수집할 수 없다.
참가자는 동의 과정 동안, 이전에 수집되어 리서치에 이미 사용된 데이터 및/또는 시편은 탈퇴될 수 없고 파기될 수도 없다는 것을 통지받을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 이미 배포되거나 분석된 모든 샘플 잔류물 및 정보를 파기하는 것은 허용되지 않는다. 대조적으로, 분석되지 않거나 자격있는 연구원에게 배포되지 않은 저장된 생체시편은 파기될 수 있다. 탈퇴한 참가자로부터의 데이터를 포함한 기존 데이터세트는 리서치의 재현성을 촉진하기 위해 이용가능하게 유지될 수 있다. 그러나, 어떠한 새로운 데이터 또는 샘플도 수집할 수 없다. 프로그램에의 재등록은 허용될 수 있다. 그러나, 탈퇴 후 재등록한 참가자는 새로운 참가자 엔트리를 만들고/거나 새로운 생체시편을 공여하는 것이 필요할 수 있다.
C. 연구원 관여
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 예를 들어 새로운 생물학적 샘플의 분석에 기초한 환자 또는 참가자의 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터를 분석하고, 조사하고, 그로부터의 분석 결과를 공유하게 할 수 있는 연구원 포털을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 게놈, 및 면역요법 임상 데이터베이스는 연구원이 참가자의 생물학적 데이터, 예컨대 비제한적으로, 진단 시험 데이터, 치료 데이터, 의약 데이터, CBC 데이터, 임상 화학 데이터, (예를 들어, 글루코스 수준, 칼슘 수준, 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준, 크레아티닌 수준, 총 단백질 수준, 알부민 수준, 락테이트 데히드로게나제 수준 등), 혈청 면역학 실험실 데이터 (예를 들어, M-단백질 수준, 정량적 이뮤노글로불린, 유리 경쇄 (FLC) 수준, 베타-2-마이크로글로불린 수준, C-반응성 단백질 수준 등) 또는 소변 면역학 실험실 데이터 (예를 들어, 24시간 총 단백질 수준, M-단백질 수준 등)를 수정하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 메시징 시스템을 포함할 수 있다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 시스템 관리자, 참가자, 또는 의사와 연구원 또는 연구원 그룹 사이의 직접 접촉을 가능하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 종적 데이터 또는 추가의 연구를 위한 동의의 획득을 위해 참가자 모두 또는 하위세트와 접촉하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 관리자, 참가자, 또는 의사와 접촉하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 참가자의 질환 또는 참가자 그룹의 질환의 진행을 시각화하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 규정된 그룹의 참가자, 예를 들어 특정한 유전자형, 민족, 또는 연령 그룹의 참가자의 질환의 진행을 시각화하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 참가자 또는 참가자 그룹의 시간 진행 곡선을 시각화하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 특정 그룹의 참가자, 예를 들어 특정한 유전자형, 민족, 또는 연령 그룹의 참가자의 시간 진행 곡선을 시각화하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 데이터세트 및 샘플을 브라우징하거나, 데이터에 대한 분석 (예를 들어, 통계적 분석)을 실행하거나, 또는 데이터의 하위세트로 워크스페이스를 만들게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 분석된 데이터를 워크스페이스에 저장하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 데이터를 차트, 그래프, 애니메이션, 또는 카툰의 형태로 시각화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 데이터의 시각화를 다운로드하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 연구원이 새로운 리서치 프로젝트의 다른 참가자 코호트로부터의 데이터를 사용하게 할 수 있거나, 또는 연구원이 이전 참가자 코호트로부터의 데이터를 사용하여 새로운 리서치 프로젝트, 예를 들어 새로운 치료 과정 또는 기존 약물의 새로운 투여량을 설계하게 할 수 있다.
D. 의사 관여
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 의사가 예를 들어 새로운 생물학적 샘플의 분석에 기초하여 참가자의 생물학적 데이터를 수정하게 할 수 있거나; 또는 의사가 참가자의 생물학적 데이터, 예컨대 비제한적으로, 진단 시험 데이터, 치료 데이터, 의약 데이터, CBC 데이터, 임상 화학 데이터, (예를 들어, 글루코스 수준, 칼슘 수준, 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준, 크레아티닌 수준, 총 단백질 수준, 알부민 수준, 락테이트 데히드로게나제 수준 등), 혈청 면역학 실험실 데이터 (예를 들어, M-단백질 수준, 정량적 이뮤노글로불린, 유리 경쇄 (FLC) 수준, 베타-2-마이크로글로불린 수준, C-반응성 단백질 수준 등) 또는 소변 면역학 실험실 데이터 (예를 들어, 24시간 총 단백질 수준, M-단백질 수준 등)를 수정하게 할 수 있는 의사 포털을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 의사가 참가자의 치료 계획, 예를 들어, 의약의 유형, 투여량, 및 치료 지속기간을 수정하게 할 수 있거나; 또는 의사가 참가자의 임상 결과, 예를 들어, MRI 스캔 결과, 골 내 구멍, 종양 성장, 또는 골 또는 골수 내의 비정상 구역을 부가하거나 수정하게 할 수 있다
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 시스템 관리자, 참가자, 또는 연구원과 의사 또는 의사 그룹 사이의 직접 접촉을 가능하게 할 수 있거나; 의사가 종적 데이터 또는 추가의 연구를 위한 동의의 획득을 위해 참가자 모두 또는 하위세트와 접촉하게 할 수 있거나; 또는 의사가 관리자, 참가자, 또는 연구원과 접촉하게 할 수 있는 메시징 시스템을 포함할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 의사가 참가자의 질환 또는 참가자 그룹의 질환의 진행을 시각화하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 의사가 규정된 그룹의 참가자, 예를 들어 특정한 유전자형, 민족, 또는 연령 그룹의 참가자의 질환의 진행을 시각화하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 의사가 참가자 또는 참가자 그룹의 시간 진행 곡선을 시각화하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 의사가 특정 그룹의 참가자, 예를 들어 특정한 유전자형, 민족, 또는 연령 그룹의 참가자의 시간 진행 곡선을 시각화하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 의사가 데이터세트 및 샘플을 브라우징하거나, 데이터에 대한 분석 (예를 들어, 통계적 분석)을 실행하게 할 수 있거나; 의사가 데이터의 하위세트로 워크스페이스를 만들게 할 수 있거나; 또는 의사가 분석된 데이터를 워크스페이스에 저장하게 할 수 있다. 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 또한 데이터를 차트, 그래프, 애니메이션, 또는 카툰의 형태로 시각화할 수 있거나; 또는 연구원이 데이터의 시각화를 다운로드하게 할 수 있다.
통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 의사가 새로운 진단을 제공하게 할 수 있거나, 또는 새로운 또는 상이한 치료 과정을 권장하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 의사가 참가자의 하위세트, 예를 들어, 특정한 유전자형, 민족, 또는 연령 그룹의 참가자에 대해 새로운 또는 상이한 치료 과정을 권장하게 할 수 있다.
E. 통계
일부 실시양태에서, 통합된, 분자, 체학 (유전체학, 단백질체학, 지질체학을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스는 다양한 통계적 방법론을 포함한 통계적 분석 계획 (SAP)을 포함할 수 있다. 탐색적 연구에서 평가된 모든 변수에 대해 기술 통계학이 제공될 수 있다. 계산될 통계는 연속 변수의 경우 범위, 평균, 중앙값, 및 표준 편차; 범주형 변수의 경우 계수 및 비율; 또는 사건까지의 시간 변수의 경우 발생률 및 카플란-마이어 곡선을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 적절한 경우에 95% 신뢰 구간이 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 70 %, 적어도 약 80 %, 적어도 약 85 %, 적어도 약 90 %, 적어도 약 95 %, 적어도 약 96 %, 적어도 약 97 %, 적어도 약 98 %, 적어도 약 99 % 신뢰 구간이 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 최대 약 99 %, 최대 약 98 %, 최대 약 97 %, 최대 약 96 %, 최대 약 95 %, 최대 약 90 %, 최대 약 85 %, 최대 약 80 %, 최대 약 70 % 신뢰 구간이 제공될 수 있다.
환자는 임상 질환 특징 및 분자 및 면역 프로파일에 의해 그룹화될 수 있다. 이들 그룹은 연속 변수의 경우 t-검정, 범주형 변수의 경우 카이-제곱 또는 정확 검정, 및/또는 사건까지의 시간 변수의 경우 로그 순위 검정을 사용하여 비교될 수 있다. 기준선 변수 (예를 들어, 인구통계, 분자 및 면역 프로파일) 및 환자 결과 사이의 연관성은 일반화된 선형 모델, 혼합-효과 및 변연 모델 (종적 데이터의 경우) 또는 비례 위험 모델 (사건까지의 시간 데이터의 경우)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 다중 회귀 방법을 사용하여 조사될 수 있다. 분자 및 면역 데이터의 고차원적 속성으로 인해, 적절한 경우에 랜덤 포레스트와 같은 접근법을 사용하여 변수를 선택하고 분류할 수 있다. 다른 변수 감소 방법 예컨대 주요 구성요소 분석 및 계층적 클러스터링이 또한 사용될 수 있다. 이들 데이터에 대한 다중 시험 문제는 오류 발견율 (FDR)에 기초한 방법을 사용하여 다루어질 수 있다.
이러한 연구의 관찰적 속성 및 무작위화의 결여로 인해, 기준선에서 발생한 차이로 인한 코호트-간 차이로서 기준선-측정으로부터의 모든 변화에서의 편향 및 혼동 요인을 제어하기 위해 공변량 조정이 이루어질 수 있다. 선택 편향에 대한 추가의 제어는 성향 스코어의 사용에 의해 제공될 수 있다. 기준선 스코어는 그러한 스코어의 기준선으로부터의 변화가 분석되는 경우에 공변량으로서 포함될 수 있다.
추적에 실패하거나 연구를 그만둔 그러한 환자의 경우에, 최신 생존 상태를 수득하기 위한 노력이 이루어질 수 있고, 분석은 최종 데이터 수집 지점까지의 모든 데이터를 포함할 수 있다. 필요한 경우에, 누락 데이터에 대한 다중 대체 기술이 사용될 수 있다. 연구 동안 중간 통계적 분석이 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 중간 통계적 분석은 연구 지속기간 동안 제1 환자를 따라 6개월마다 수행할 수 있다.
일부 실시양태에서, 중간 통계적 분석은 연구 지속기간 동안 제1 환자를 따라 매월, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 7개월마다, 8개월마다, 9개월마다, 12개월마다, 18개월마다, 또는 24개월마다 수행할 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 50, 적어도 약 100, 적어도 약 150, 적어도 약 200, 적어도 약 250, 적어도 약 300, 적어도 약 400, 적어도 약 500, 적어도 약 600, 적어도 약 700, 적어도 약 800, 적어도 약 900, 적어도 약 1000, 적어도 약 1500, 적어도 약 2000, 적어도 약 3000, 적어도 약 5000, 적어도 약 10000명의 환자, 또는 그 초과가 연구에 6개월마다 등록될 수 있다.
일부 실시양태에서, 최대 약 10000, 최대 약 5000, 최대 약 3000, 최대 약 2000, 최대 약 1500, 최대 약 1000, 최대 약 900, 최대 약 800, 최대 약 700, 최대 약 600, 최대 약 500, 최대 약 400, 최대 약 300, 최대 약 250, 최대 약 200, 최대 약 150, 최대 약 100, 최대 약 50명의 환자, 또는 그 미만이 연구에 6개월마다 등록될 수 있다.
예를 들어, 환자 등록 12, 18, 및 24개월 후, 각각 대략 1000, 2000, 및 3000명의 환자가 등록될 수 있다. 중간 통계적 분석은 치료 패턴의 분포 및/또는 유전자 특징을 검토한다. 이들 분석이 1개 이상의 하위군에서 보다 높은 환자 비율이 필요하다는 것을 시사할 경우에, 이에 따라 동원이 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제24개월 중간 분석 시, 최소 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1300, 약 1400, 약 1500, 약 2000, 약 3000, 또는 약 5000명의 환자, 또는 그 초과가 적어도 1년 추적을 겪고 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 제30개월 중간 분석 시, 최소 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1300, 약 1400, 약 1500, 약 2000, 약 3000, 약 5000, 또는 약 10000명의 환자, 또는 그 초과가 적어도 1년 추적을 겪고 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 제36개월 중간 분석 시, 최소 약 500, 약 1000, 약 1500, 약 2000, 약 3000, 약 3500, 약 4000, 약 4500, 약 5000, 약 10000, 또는 약 20000명의 환자, 또는 그 초과가 적어도 1년 추적을 겪고 있을 수 있다.
예를 들어, 제24-, 제30-, 및 제36-개월 중간 분석 시, 각각 최소 1000, 2000, 및 3000명의 환자가 적어도 1-년 추적을 겪고 있을 수 있다. 이들 분석 시, 임상적으로 의미있는 결과를 검출하기 위해 가정 및 연구력이 재평가될 수 있다. 이들 재평가는 동원 전략에서의 임의의 변화를 통지할 수 있다.
F. 소셜 미디어
통합된 환자 데이터 레지스트리는 참가자가 서로 상호작용하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된 환자 데이터 레지스트리는 과학적 발견을 참가자, 연구원, 및 의사 커뮤니티와 공유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통합된 환자 데이터 레지스트리는 참가자, 연구원, 및 의사 커뮤니티와 공지물을 공유할 수 있다.
컴퓨터 아키텍처
본원에 기재된 개시내용의 임의의 실시양태는, 예를 들어, 동일한 지리적 위치 내의 사용자에 의해 생성되고 송신될 수 있다. 개시내용의 생성물은, 예를 들어, 하나의 국가의 지리적 위치로부터 생성 및/또는 송신될 수 있고, 개시내용의 사용자는 상이한 국가에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시내용의 시스템에 의해 접근되는 데이터는 복수의 지리적 위치 중 하나(201)로부터 사용자(202)에게 송신될 수 있는 컴퓨터 프로그램 제품이다. 도 2는 지리적 위치로부터 사용자에게 송신되는 컴퓨터 프로그램 제품을 도시한다. 개시내용의 컴퓨터 프로그램 제품에 의해 생성된 데이터는 복수의 지리적 위치 사이에서 역방향 및 정방향 송신될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시내용의 컴퓨터 프로그램 제품에 의해 생성된 데이터는 네트워크 연결, 보안 네트워크 연결, 비보안 네트워크 연결, 인터넷 연결, 또는 인트라넷 연결에 의해 송신될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원의 시스템은 물리적 및 유형 생성물 상에 코딩된다.
다양한 컴퓨터 아키텍처가 개시내용에서 사용하는데 적합하다. 도 3은 컴퓨터 아키텍처 시스템(300)의 예를 도시한 블록 다이어그램이다. 컴퓨터 시스템(300)은 본 개시내용의 예시적인 실시양태와 관련하여 사용될 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 예시적인 컴퓨터 시스템은 명령을 프로세싱하기 위한 프로세서(302)를 포함할 수 있다. 프로세서의 비제한적 예는 인텔 코어 i7(Intel Core i7)™, 인텔 코어 i5™, 인텔 코어 i3™, 인텔 제온(Intel Xeon)™, AMD 옵테론(AMD Opteron)™, 삼성 32-비트 RISC ARM 1176JZ(F)-S v1.0™, ARM 코르텍스-A8 삼성 S5PC100™, ARM 코르텍스-A8 애플 A4™, 마블 PXA 930™, 또는 기능적으로-등가인 프로세서를 포함한다. 다중 스레드 실행이 병렬 프로세싱에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중 프로세서 또는 다중 코어를 갖는 프로세서가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중 프로세서 또는 다중 코어를 갖는 프로세서는 단일 컴퓨터 시스템에, 클러스터에 사용될 수 있거나, 또는 네트워크를 통해 시스템에 걸쳐 분산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중 프로세서 또는 다중 코어를 갖는 프로세서는 복수의 컴퓨터, 휴대폰, 및/또는 개인 데이터 단말기 디바이스를 포함하는 네트워크를 통한 시스템에 걸쳐 분산될 수 있다.
a. 데이터 획득, 프로세싱, 및 저장
고속 캐시(301)는 프로세서(302)에 연결되거나 혼입되어, 프로세서(302)에 의해 최근에 또는 빈번하게 사용된 명령 또는 데이터에 대한 고속 메모리를 제공할 수 있다. 프로세서(302)는 프로세서 버스(305)에 의해 노스 브리지(306)에 연결된다. 노스 브리지(306)는 메모리 버스(304)에 의해 임의 접근 메모리 (RAM)(303)에 연결되고, 프로세서(302)에 의한 RAM(303)에의 접근을 관리한다. 노스 브리지(306)는 또한 칩셋 버스(307)에 의해 사우스 브리지(308)에 연결된다. 사우스 브리지(308)는 차례로, 주변기기 버스(309)에 연결된다. 주변기기 버스는, 예를 들어, PCI, PCI-X, PCI 익스프레스, 또는 또 다른 주변기기 버스일 수 있다. 노스 브리지 및 사우스 브리지는 종종, 프로세서 칩셋으로 지칭되고, 프로세서, RAM, 및 주변기기 버스(309) 상의 주변기기 구성요소 사이의 데이터 전달을 관리한다. 일부 컴퓨터 아키텍처 시스템에서, 개별 노스 브리지 칩을 사용하는 대신 노스 브리지의 기능이 프로세서에 혼입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 컴퓨터 아키텍처 시스템(300)은 가속기 카드(312)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 컴퓨터 아키텍처 시스템(300)은 주변기기 버스(309)에 부착된 가속기 카드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 가속기 카드(312)는 필드 프로그램가능한 게이트 어레이 (FPGA) 또는 프로세싱을 가속하기 위한 다른 하드웨어를 포함할 수 있다.
b. 소프트웨어 인터페이스(들)
소프트웨어 및 데이터는 외부 저장 모듈(313)에 저장되고, 프로세서에 의한 사용을 위해 RAM(303) 및/또는 캐시(301)에 로딩될 수 있다. 컴퓨터 아키텍처 시스템은 시스템 자원을 관리하기 위한 작동 시스템을 포함할 수 있다. 작동 시스템의 비제한적 예는 리눅스(Linux), 윈도우즈(Windows)™, 마코스(MACOS)™, 블랙베리 OS(BlackBerry OS)™, iOS™, 및 다른 기능적으로-등가인 작동 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 작동 시스템은 작동 시스템 상부에서 구동되는 어플리케이션 소프트웨어일 수 있다.
도 3에서, 컴퓨터 아키텍처 시스템(300)은 또한 주변기기 버스에 연결되어 외부 저장장치에 네트워크 인터페이스를 제공하는 네트워크 인터페이스 카드 (NIC)(310 및 311)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 네트워크 인터페이스 카드는 네트워크 부착 저장 (NAS) 디바이스 또는 분산된 병렬 프로세싱에 사용될 수 있는 또 다른 컴퓨터 시스템이다.
c. 컴퓨터 네트워크
도 4는 복수의 컴퓨터 시스템(402a 및 402b), 복수의 휴대폰 및 개인 데이터 단말기(402c), 및 NAS 디바이스(401a 및 401b)와의 컴퓨터 네트워크(400)를 보여주는 다이어그램이다. 일부 실시양태에서, 시스템(402a, 402b, 및 402c)은 데이터 저장을 관리할 수 있고 NAS 디바이스(401a 및 402b)에 저장된 데이터에 대한 데이터 접근을 최적화할 수 있다. 컴퓨터 시스템(402a 및 402b) 및 휴대폰 및 개인 데이터 단말기 시스템(402c)에 걸쳐 분산된 병렬 프로세싱을 사용하여 데이터를 평가하는데 수학적 모델이 사용될 수 있다. 컴퓨터 시스템(402a 및 402b) 및 휴대폰 및 개인 데이터 단말기 시스템(402c)은 또한 NAS 디바이스(401a 및 401b)에 저장된 데이터의 적응 데이터 재구조화를 위한 병렬 프로세싱을 제공할 수 있다
도 4는 단지 예만을 도시하며, 매우 다양한 다른 컴퓨터 아키텍처 및 시스템이 본 개시내용의 다양한 실시양태와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 병렬 프로세싱을 제공하기 위해 블레이드 서버가 사용될 수 있다. 프로세서 블레이드는 백 플레인을 통해 연결되어 병렬 프로세싱을 제공할 수 있다. 저장장치도 또한 백 플레인에 연결되거나 개별 네트워크 인터페이스를 통해 NAS 디바이스에 연결될 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로세서는 개별 메모리 공간을 유지할 수 있고, 네트워크 인터페이스, 백 플레인, 또는 다른 프로세서에 의한 병렬 프로세싱을 위한 다른 커넥터를 통해 데이터를 송신할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로세서의 일부 또는 모두는 공유 가상 어드레스 메모리 공간을 사용할 수 있다.
d. 가상 시스템
도 5는 공유 가상 어드레스 메모리 공간을 사용하는 멀티프로세서 컴퓨터 시스템의 블록 다이어그램이다. 시스템은 공유 메모리 서브시스템(502)에 접근할 수 있는 복수의 프로세서(501a-501f)를 포함한다. 시스템은 복수의 프로그램가능한 하드웨어 메모리 알고리즘 프로세서 (MAP)(503a-503f)를 메모리 서브시스템(502)에 통합시킨다. 각각의 MAP(503a-503f)는 메모리 카드(504a-504f) 및 1개 이상의 필드 프로그램가능한 게이트 어레이 (FPGA)(505a-505f)를 포함할 수 있다. MAP는 구성가능한 기능 단위를 제공한다. 알고리즘 또는 알고리즘의 부분은 각각의 프로세서와 긴밀한 협응 하의 프로세싱을 위해 FPGA(505a-505f)에 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 MAP는 모든 프로세서에 의해 세계적으로 접근가능하다. 일부 실시양태에서, 각각의 MAP는 직접 메모리 접근 (DMA)을 사용하여 회합된 메모리 카드(504a-504f)에 접근할 수 있고, 이는 각각의 마이크로프로세서(501a-501f)와 독립적으로 및 비동기적으로 태스크를 실행하게 한다. 일부 이러한 구성에서, MAP는 알고리즘의 파이프라이닝 및 병렬 실행을 위해 또 다른 MAP에 직접 결과를 공급할 수 있다.
상기 컴퓨터 아키텍처 및 시스템은 단지 예이고, 매우 다양한 다른 컴퓨터, 휴대폰, 및 개인 데이터 단말기 아키텍처 및 시스템이 예시적인 실시양태와 관련하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시내용의 시스템은 일반 프로세서, 보조-프로세서, FPGA 및 다른 프로그램가능한 논리 디바이스, 시스템 온 칩 (SOC), 주문형 집적 회로 (ASIC), 및 다른 프로세싱 및 논리 소자의 임의의 조합을 사용할 수 있다. RAM, 하드 드라이브, 플래쉬 메모리, 테이프 드라이브, 디스크 어레이, NAS 디바이스, 및 다른 로컬 또는 분산 데이터 저장 디바이스 및 시스템을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 다양한 데이터 저장 매체가 예시적인 실시양태와 관련하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 컴퓨터 시스템은 상기 기재된 임의의 컴퓨터 아키텍처 및 시스템 상에서 실행되는 소프트웨어 모듈을 사용하여 구현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스템의 기능은 펌웨어 또는 도 5에 언급된 바와 같은 프로그램가능한 논리 디바이스 (예를 들어, FPGA), 시스템 온 칩 (SOC), 주문형 집적 회로 (ASIC), 또는 다른 프로세싱 및 논리 소자에서 부분적으로 또는 완전히 구현될 수 있다. 예를 들어, 세트 프로세서 및 옵티마이저는 하드웨어 가속 카드, 예컨대 비제한적으로, 도 5에 도시된 가속 카드(512)의 사용을 통한 하드웨어 가속에 의해 구현될 수 있다.
실시양태
하기 비제한적 실시양태는 개시내용의 예시적인 예를 제공하지만, 개시내용의 범주를 제한하지는 않는다.
실시양태 1.
a) 데이터 소스로부터 대상체의 건강 데이터를 수집하는 단계;
b) 컴퓨터 시스템의 프로세서에 의해 대상체의 건강 데이터를 분석하여 대상체가 필요로 하는 관리 계획을 확인하는 단계이며, 여기서 분석은 대상체의 분자 생물학의 특징화를 포함하는 것인 단계;
c) 컴퓨터 시스템의 프로세서에 의해 대상체의 관리 계획을 시각화하는 단계; 및
d) 환자-대면 인터페이스에 의해 대상체의 관리 계획을 대상체, 의사, 및 연구원에게 통신하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 데이터 소스가 대상체의 전자 의료 기록 (EMR) 또는 전자 건강 기록 (EHR)인 방법.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 데이터 소스가 대상체로부터 수집된 생물학적 샘플인 방법.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 샘플이 대상체로부터 수집된 혈액 샘플, 종양 샘플, 또는 타액 샘플인 방법.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 분자 생물학의 특징화가 생물학적 샘플로부터 수득된 데이터에 기초하여 대상체의 면역 표현형을 특징화하는 것을 포함하는 것인 방법.
실시양태 6. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 분자 생물학의 특징화가 샘플로부터 수득된 데이터에 기초하여 대상체의 단백질체학 데이터를 특징화하는 것을 포함하는 것인 방법.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 분자 생물학의 특징화가 샘플로부터 수득된 데이터에 기초하여 대상체의 유전체학 데이터를 특징화하는 것을 포함하는 것인 방법.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 시각화가 차트, 그래프, 카툰 또는 애니메이션을 포함하는 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 시각화가 대상체의 건강 데이터의 시간 진행 곡선을 도시한 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 시각화가 대상체의 인구통계 데이터를 도시한 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 통신이 대상체와 의사 사이의 메시지를 포함하는 것인 방법.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 통신이 의사와 연구원 사이의 메시지를 포함하는 것인 방법.
실시양태 13.
a) i) 데이터 수집 모듈;
ii) 파라미터 선택 모듈;
iii) 분자 생물학 데이터를 분석하는 분석 모듈;
iv) 분석 모듈에 의해 분석된 데이터를 도시하는 시각화 모듈; 및
v) 환자-대면 인터페이스를 포함하는 출력 모듈
을 포함하는 건강 관리 시스템을 제공하는 단계;
b) 데이터 수집 모듈에 의해 데이터 소스로부터 대상체의 건강 데이터를 수집하는 단계;
c) 파라미터 선택 모듈에 의해 대상체의 건강 데이터를 분석하는데 사용하기 위한 파라미터 세트를 선택하는 단계;
d) 분석 모듈에 의해 파라미터 세트를 사용하여 대상체의 건강 데이터를 분석하여 분석을 제공하는 단계;
e) 시각화 모듈에 의해 분석의 시각적 표현을 생성하고, 분석의 시각적 표현을 출력 모듈로 전송하는 단계;
f) 분석의 시각적 표현을 출력하는 단계
를 포함하는 방법의 구현을 위해 실행되도록 적합화된, 내부에 코딩된 컴퓨터-실행가능한 코드
를 갖는 비-일시적 컴퓨터-판독가능한 매체를 포함하는 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 건강 관리 시스템이 온라인 동의 모듈을 추가로 포함하고, 방법이 온라인 동의 모듈을 통해 대상체를 건강 관리 시스템에 등록시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 15. 실시양태 13 또는 14에 있어서, 온라인 동의 모듈을 통한 등록이 대상체로부터의 생물학적 샘플의 수집을 촉발하고, 대상체로부터의 생물학적 샘플의 수집이 대상체에게 생물학적 샘플을 실험실에 제출하도록 하는 지침을 메일링하는 것을 포함하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 16. 실시양태 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 데이터 소스가 대상체의 전자 의료 기록 (EMR) 또는 전자 건강 기록 (EHR)인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 17. 실시양태 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 데이터 소스가 대상체로부터 수집된 생물학적 샘플로부터의 데이터를 함유하는 데이터베이스인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 18. 실시양태 13 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 분석 모듈이 대상체의 분자 생물학 데이터를 특징화하고, 분자 생물학 데이터가 대상체의 건강 데이터에 기초한 대상체의 면역 표현형인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 19. 실시양태 13 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 분석 모듈이 대상체의 분자 생물학 데이터를 특징화하고, 분자 생물학 데이터가 대상체의 건강 데이터에 기초한 대상체의 단백질체학 데이터인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 20. 실시양태 13 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 분석 모듈이 대상체의 분자 생물학 데이터를 특징화하고, 분자 생물학 데이터가 대상체의 건강 데이터에 기초한 대상체의 유전체학 데이터인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 21. 실시양태 13 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 파라미터 세트가 대상체의 인구통계 정보를 포함하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 22. 실시양태 13 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 파라미터 세트가 대상체의 질환 상태를 포함하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 23. 실시양태 13 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 시각적 표현이 대상체의 건강 데이터의 시간 진행 곡선을 포함하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 24. 실시양태 13 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 시각적 표현이 대상체의 인구통계 데이터를 포함하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 25. 실시양태 13 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 건강 관리 시스템이 대상체, 의사, 및 연구원 사이의 통신을 위한 메시징 시스템을 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 26. 실시양태 13 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 메시징 시스템이 대상체와 의사 사이의 메시지를 통신하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.
실시양태 27. 실시양태 13 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 메시징 시스템이 의사와 연구원 사이의 메시지를 통신하는 것인 컴퓨터 프로그램 제품.

Claims (18)

  1. a) i) 서브포털;
    ii) 적격성 결정 모듈;
    iii) 온라인 동의서 모듈;
    iv) 파라미터 선택 모듈;
    v) 데이터 분석 모듈;
    vi) 시각화 모듈;
    vii) 출력 모듈; 및
    viii) 데이터 발췌 및 종합 포털
    을 포함하는 건강 관리 시스템을 제공하는 단계;
    b) 서브포털에 의해 대상체로부터 대상체에 관한 정보를 수집하는 단계로서, 여기서 정보는 질환의 지표를 포함하는 것인 단계;
    c) 적격성 결정 모듈에 의해, 전자 의료 기록 (EMR) 데이터베이스에 접근하기 전에, 수집된 대상체에 관한 정보에 기초하여 통합된 임상 데이터베이스에 포함시키는 것에 대한 대상체의 적격성을 결정하는 단계;
    d) 대상체가 통합된 임상 데이터베이스에 포함시키기에 적격인 것으로 결정된 경우, 온라인 동의서 모듈에 의해 대상체로의 온라인 동의서 양식의 전송을 촉발하는 단계;
    e) 온라인 동의서 양식에서의 동의에 응답하여, 데이터 발췌 및 종합 포털에 의해 EMR 데이터베이스로부터 서브포털로의 대상체에 관한 의료 데이터의 전송을 자동적으로 촉발하는 단계로서, 여기서 데이터 발췌 및 종합 포털은 의료 데이터를 구조화된 의료 데이터로 선별하도록 구성되는 것인 단계;
    f) 서브포털에 의해, 대상체로부터의 생물학적 샘플로부터 수득된 데이터를 프로세싱하여, 프로세싱된 데이터를 생성하는 단계로서, 여기서 서브포털은 생물학적 샘플로부터 수득된 데이터 및 구조화된 의료 데이터에 변수 감소 알고리즘을 적용함으로써 프로세싱된 데이터를 생성하도록 구성되는 것인 단계;
    g) 파라미터 선택 모듈에 의해 대상체를 기재하는 파라미터를 선택하는 단계;
    h) 데이터 분석 모듈에 의해 대상체를 기재하는 파라미터를 사용하여 프로세싱된 데이터를 분석하여, 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터를 생성하는 단계;
    i) 시각화 모듈에 의해 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터의 시각적 표현을 생성하고, 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터의 시각적 표현을 출력 모듈로 전송하는 단계; 및
    j) 출력 모듈에 의해 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터의 시각적 표현을 연구원 포털, 의사 포털, 또는 환자 참가자 포털에 출력하는 단계
    를 포함하는, 건강 관리 프로세스를 자동화시키는 방법의 구현을 위해 실행되도록 적합화된, 내부에 코딩된 컴퓨터-실행가능한 코드
    를 갖는 비-일시적 컴퓨터-판독가능한 매체를 포함하는 컴퓨터 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법이, 대상체가 통합된 임상 데이터베이스에 포함시키기에 적격인 것으로 결정된 경우, 온라인 동의 모듈을 통해 대상체를 건강 관리 시스템에 등록시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 온라인 동의 모듈을 통한 등록이, 대상체로부터의 생물학적 샘플의 수집을 촉발하고, 여기서 대상체로부터의 생물학적 샘플의 수집은 생물학적 샘플을 실험실에 제출하도록 하는 지침을 대상체에게 메일링하는 것을 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터가 대상체의 면역 표현형인 컴퓨터 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터가 대상체의 단백질체학 데이터인 컴퓨터 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터가 대상체의 유전체학 데이터인 컴퓨터 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 파라미터가 대상체의 인구통계 정보를 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 파라미터가 대상체의 질환 상태를 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  9. 제1항에 있어서, 시각적 표현이 대상체의 인구통계 데이터를 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  10. 제1항에 있어서, 건강 관리 시스템이 대상체, 의사, 및 연구원 사이의 통신을 위한 시스템을 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  11. 제1항에 있어서, 상기 방법이,
    k) 데이터 분석 모듈에 의해, 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터에 기초하여 대상체가 필요로 하는 관리 계획을 확인하는 단계, 및
    l) 출력 모듈에 의해, 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터에 기초하여 관리 계획을 대상체에게 통신하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  12. 제1항에 있어서, 상기 방법이, 건강 관리 시스템에 의해, 대상체의 제공자로부터의 대상체의 의료 기록 요청을 가능하게 하는 개인정보 허가 양식을 대상체에게 전송하는 단계를 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  13. 제1항에 있어서, 건강 관리 시스템이 샘플 수집 모듈을 추가로 포함하고, 상기 방법이, 대상체가 온라인 동의서 양식에 동의한 경우, 대상체로의 샘플 수집 키트의 수송을 지시하는 단계를 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  14. 제1항에 있어서, 건강 관리 시스템이 참가자 조사 모듈을 추가로 포함하고, 상기 방법이, 대상체가 온라인 동의서 양식에 동의한 경우, 참가자 조사 모듈에 의해, 참가자에게 조사를 전송하는 것을 자동적으로 촉발하는 단계를 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  15. 제13항에 있어서, 상기 방법이, 대상체가 온라인 동의서 양식에 동의한 경우, 샘플 수집 모듈에 의해 혈액 샘플 요청 및 라벨 인쇄를 대상체에게 전송하는 단계를 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 시스템.
  16. 제1항에 있어서, 시각적 표현이
    (i) 대상체에 대해 개인맞춤화된 치료 과정에 대상체를 관여시키도록 구성되고 대상체의 그룹과 비교한 대상체에 관한 정보를 포함하는, 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터의 제1 시각적 표현, 및
    (ii) 제1 시각적 표현과 상이한, 대상체의 그룹에 대해 특이적인 분석된 데이터의 제2 시각적 표현
    을 포함하고, 출력 모듈이 대상체에 대해 특이적인 분석된 데이터의 제1 시각적 표현을 제1 포털에 출력하고, 분석된 데이터의 제2 시각적 표현을 제2 포털에 출력하는 것인 컴퓨터 시스템.
  17. 제16항에 있어서, 제1 시각적 표현이 대상체에 대해 맞춤화된 개인 시각화 포맷으로 표시되는 것인 컴퓨터 시스템.
  18. 제16항에 있어서, 제2 포털이, 의사가 대상체에 대해 개인맞춤화된 치료 과정을 수정하게 하는 것인 컴퓨터 시스템.
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