KR102409731B1 - 이중 가교된 자가치유 하이드로젤 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 기계적 물성과 안정성이 우수하고, 자가치유 특성을 갖는 이중가교 자가치유 하이드로젤에 관한 것으로 상기 하이드로젤은 기계적 물성과 안정성이 우수하여 생체 내로 주입될 수 있으므로 약물, 세포 전달용 하이드로젤로 사용될 수 있으며, 자가치유 특성으로 인해 3D 바이오프린터용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

이중 가교된 자가치유 하이드로젤{DUAL CROSS-LINKED SELF-HEALING HYDROGEL}
본 발명은 이중으로 가교되어 기계적 물성과 안정성이 향상된 자가치유 하이드로젤에 관한 것이다.
손상된 조직 또는 기관을 대체하기 위한 많은 노력이 있다. 인공 대체물, 동물 유래의 비생물(non-living) 조직 또는 기관 이식술은 환자 치료를 위해 전형적으로 이용되어 온 것들이다. 그러나 이들은 원래의 조직 또는 기관에 비해 이질적인 구성으로 인해 기본적인 해결책이 될 수 없다. 따라서 최근에는 전통적인 외과적 처치에 대안으로 조직공학이 떠오르고 있다. 예를 들어, 체외 배양한 조직 또는 기관 및 생체재료를 이용한 세포 전달이 조직공학 접근법에 적용되고 있으며, 다양한 유형의 생체재료 중에서 하이드로젤이 매우 유용하게 사용되고 있다.
하이드로젤(hydrogen)은 수화젤이라고도 하며, 수용성 고분자가 물리적 결합 (수소결합, 반데르발스힘, 소수성 상호작용 등) 또는 화학적 결합(공유결합)에 의해 3차원의 가교를 형성하고 있는 망상구조를 가지고, 수상 환경에서 용해되지 않고 상당한 양의 물을 함유할 수 있는 물질을 말한다. 하이드로젤은 다양한 수용성 고분자로부터 만들어질 수 있기 때문에 여러 가지 화학적 조성과 물성을 갖는다. 또한, 높은 함수율과 세포외기질과의 물리화학적 유사성으로 인하여 높은 생체적합성을 갖는다. 이러한 특성들로 인하여 하이드로젤은 의학과 약물학적인 응용에 있어서 상당히 매력적인 물질 중 하나로 주목 받게 되었다. 특히 세포나 약물 등을 함유한 하이드로젤을 주사하는 경우 전단력으로 인한 크랙킹(cracking)을 복구하기 위해 하이드로젤의 자가치유 특징이 중요하다.
대한민국 등록특허 제10-1865168호에는 산화 히알루로네이트 기반의 자가치유 하이드로젤 및 이의 생리활성 물질 전달 용도가 개시되어 있다. 그러나 상기 자가치유 하이드로젤은 기계적 강도가 약하여 생리학적 조건에서 하이드로젤의 형태나 구조를 장시간 유지하지 못하는 문제점이 있었다. 또한, 대한민국 등록특허 제10-1704363호에 개시된 이온 가교 하이드로젤은 기계적 물성이 강하고, 안정성은 높으나 자가치유 특성이 없었다.
이와 같은 상황에서 본 발명자들은 기계적 물성이 강하고, 안정성이 높으며 자가치유 특성 또한 갖는 하이드로젤을 완성하였다.
1. 대한민국 등록특허 제10-1865168호 2. 대한민국 등록특허 제10-1704363호
본 발명의 목적은 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤 조성물, 이를 이용하여 제조된 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양상은
산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산, 아디프산 디하이드라지드 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체를 포함하고,
상기 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산은 시프 염기(Schiff base) 반응에 의한 이민 결합을 형성하며,
상기 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 히알루로네이트 사슬에 알긴산이 공유결합된 구조체로 상기 공유결합은 알긴산의 카복실기 및 히알루로네이트의 카복실기가 공유결합 형성이 가능한 링커를 통하여 형성되고,
상기 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 이온 가교를 형성하는 것인, 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 자가치유 특성을 가지면서 기계적 물성 및 안정성이 우수한 하이드로젤을 개발하고자 연구하였다. 그 결과, 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산 및 아디프산 디하이드라지드을 포함하는 하이드로젤에 알긴산이 결합된 히알루로네이트를 추가하고, 이가 양이온으로 가교시키면 자가치유 특성, 우수한 기계적 물성 및 안정성을 갖는 하이드로젤을 만들 수 있음을 확인하였다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드로젤"은 충분한 양의 수분을 보유하고 있는 친수성 고분자의 3차원적 구조를 의미하며, "이중가교가 가능한 하이드로젤"이란 하이드로젤을 이루는 구성 성분 사이에 일차 네트워크 및 이차 네트워크가 이루어질 수 있거나 이루어진 상태의 하이드로젤을 의미한다. 상기 "이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물"이란 이중가교가 가능한 하이드로젤을 제조할 수 있는 조성물을 의미한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 이중가교가 가능한 하이드로젤이란 산화 히알루로네이트(OHA) 및 글리콜 키토산(GC)이 시프 염기(Schiff base) 반응에 의한 이민 결합으로 일차 네트워크를 형성하고, 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체가 이온 가교제에 의해 이온 가교를 형성하여 이차 네트워크를 형성한 하이드로젤일 수 있다.
본 발명에 따른 이중가교 하이드로젤은 하기 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이 하이드로젤을 구성하고 있는 성분들의 중량비에 따라 하이드로젤의 물성을 조절할 수 있다. 예를 들어, 상기 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산, 아디프산 디하이드라지드 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체의 중량비는 1:1:0.1:0.1 내지 5:1:1.5:1.5일 수 있고, 바람직하게는 1:1:0.1:0.1 내지 3:1:0.8:0.8, 가장 바람직하게는 2:1:0.3:0.3일 수 있다. 상술한 각 성분들의 중량비는 하이드로젤 조성물에 포함되는 상기 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산, 아디프산 디하이드라지드 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체 각각의 총중량의 비율을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 산화 히알루로네이트의 산화도는 20% 내지 80%일 수 있고, 바람직하게는 30% 내지 60%일 수 있으며, 가장 바람직하게는 50%일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체"는 공유결합 형성이 가능한 링커를 통해 알긴산과 결합되어 있는 상태의 히알루로네이트를 의미한다. 본 명세서에서 "알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체"는 "알긴산-그래프트화 히알루로네이트", "히알루로네이트 개질체" 또는 "개질체" 등으로 기재할 수 있으며, 모두 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 알긴산과 히알루로네이트 사이의 공유결합은 알긴산의 카복실기 및 히알루로네이트의 카복실기와 공유결합-형성 가능한 링커를 통해 이루어진다. 히알루로네이트와 알긴산 사이의 공유결합을 형성하는 링커는 카복실산 기능기와 반응하여 공유결합을 형성할 수 있는 두 개 이상의 기능기를 갖는 당업계에 공지된 링커를 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 링커는 아디프산 디하이드라지드, 다이아민, 다이비닐설폰, 1,4-뷰테인다이올, 다이글리시딜 에테르(BDDE) 및 글루타르알데히드, 카보다이이미드, 하이드록시석신이미드, 이미도에스터, 말레이미드, 할로아세틸, 다이설파이드, 하이드로아자이드 및 알콕시아민으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 아디프산 디하이드라지드일 수 있다.
본 발명의 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 이온 가교를 통하여 하이드로겔을 간편하고 손쉽게 제조할 수 있다. 종래 히알루로네이트의 하이드로겔을 형성하기 위하여는 화학적 가교제를 사용하여 하이드로겔을 형성하는 방법을 사용해왔다. 그러나 본 발명의 하이드로젤 조성물에 도입된 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 히알루로네이트에 도입된 알긴산의 가교 특성에 의하여, 예를 들어 Ca2+, Ba2+, Cu2+, Fe2+, 및 Mg2+와 같은 2가 양이온의 첨가로 쉽게 이온 가교 반응을 일으킬 수 있다. 2가 양이온의 사용은 화학적 가교제가 체내에서 면역 또는 염증 반응 등의 부작용을 유발할 수 있는 가능성을 배제한다는 점에서 중요하다. 따라서, 본 발명의 하이드로젤 조성물은 이온 가교제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 알긴산과 히알루로네이트의 중량비가 10:1 내지 1:10일 수 있고, 바람직하게는 5:1 내지 1:8일 수 있고, 가장 바람직하게는 1:1일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체를 제조하기 위하여 사용할 수 있는 알긴산의 바람직한 분자량은 20,000 내지 300,0000 g/몰일 수 있고, 히알루로네이트의 바람직한 분자량은 10,000 내지 2,000,000 g/몰일 수 있다.
본 발명에 따른 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물은 이중가교 하이드로젤 제조에 사용될 수 있다. 구체적으로, 글리콜 키토산과 아디프산 디하이드라지드의 혼합 용액을 준비하고, 산화 히알루로네이트와 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체의 혼합 용액을 준비한 후 상기 두 혼합 용액을 혼합하여 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤을 제조할 수 있다. 여기에 이온 가교제를 첨가하면 이중가교된 하이드로젤을 제조할 수 있다.
본 발명자들은 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산 및 아디프산 디하이드라지드를 포함하는 하이드로젤에 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체를 첨가하면 하이드로젤의 기계적 물성과 안정성이 증가하고(도 1 및 도 3), 자가 치유 특성은 유지되는 것을 확인하였다(도 5 및 도 7). 그러나 하이드로젤 조성물의 총 중량 대비 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체의 중량이 0.4 %(w/w)를 넘어가면 하이드로젤의 자가치유 특성이 감소하는 것을 확인하였다(도 5).
본 발명의 다른 양상은 상기 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물을 포함하는 3차원 바이오프린팅용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 3차원 바이오프린팅용 조성물은 3차원 바이오프린터의 잉크로 사용될 수 있는 물질을 말하며, 본 발명의 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물은 조성물 내에 포함된 아디프산 디하이드라지드에 의하여 하이드로젤로 제조시 자가치유 특성을 갖는다. 자가치유 특성을 갖는 하이드로젤은 3차원 바이오프린터로 출력될 때 전단력으로 인한 크래킹(cracking)을 복구할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물을 바이오프린터의 잉크로 사용하여 구조물을 출력한 후, 이를 칼슘 이온을 포함하는 용액에 담궈 추가로 가교시켰다. 그 결과, 구조물의 형태가 잘 유지되는 것을 확인하였다(도 8).
본 발명의 또 다른 양상은 하기 단계를 포함하는 이중가교 하이드로젤의 제조 방법을 제공한다:
(a) 산화 히알루로네이트 용액, 글리콜 키토산 용액, 아디프산 디하이드라지드 용액 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체 용액을 혼합하여 하이드로젤을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 하이드로젤에 2가의 양이온 또는 이의 염을 처리하는 단계.
본 발명에서, 상기 (a)의 산화 히알루로네이트 용액, 글리콜 키토산 용액, 아디프산 디하이드라지드 용액 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체 용액은 상기 이중가교 하이드로젤 조성물에서 설명한 바와 실질적으로 동일하므로 명세서의 과도한 복잡을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (a)의 하이드로젤은 산화 히알루로네이트 용액, 글리콜 키토산 용액, 아디프산 디하이드라지드 용액 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체 용액 각각을 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 도 1을 참고하면 글리콜 키토산과 아디프산 디하이드라지드의 혼합 용액 및 산화 히알루로네이트와 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체의 혼합 용액을 섞어서 하이드로젤을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (b)의 하이드로젤에 2가의 양이온 또는 이의 염을 처리하는 단계는 10초 내지 300초 동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 10초 내지 200초, 더욱 바람직하게는 10초 내지 120초 동안 수행될 수 있다.
본 발명자들은 산화 히알루로네이트 용액, 글리콜 키토산 용액, 아디프산 디하이드라지드 용액 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체 용액을 혼합한 후 칼슘 이온 처리 시간에 따른 이중가교 하이드로젤의 기계적 물성을 확인하였다. 그 결과, 칼슘 이온의 처리 시간이 1분 이상이면 이중가교 하이드로젤의 기계적 물성에 유의미한 차이가 없는 것을 알 수 있었다(도 4).
본 발명의 또 다른 양상은 상기 방법으로 제조된 이중가교를 갖는 하이드로젤 및 이를 이용한 약물 전달체를 제공한다.
본 발명에 따른 약물 전달체는 하기 단계를 포함하는 방법으로 제작될 수 있다:
(a) 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산, 아디프산 디하이드라지드 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체 용액과 전달하고자 하는 목적 약물을 혼합하여 하이드로젤을 만드는 단계; 및
(b) 상기 하이드로젤에 2가 양이온을 첨가하여 이중가교된 하이드로젤 약물 전달체를 제작하는 단계.
본 명세서에 사용된 용어, "약물"은 생체 내에 도입시 목적하는 유용한 효과를 발휘할 수 있는 물질을 말하며, 화합물, 단백질, 펩티드, 핵산, 당류, 세포외기질 물질 및 세포로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에서, 상기 화합물은 항생제, 항암제, 진통제, 소염제, 항바이러스제, 항균제 등일 수 있고, 단백질 및 펩티드는 호르몬, 사이토카인, 효소, 항체, 성장인자, 전사조절인자, 혈액인자, 백신, 구조단백질, 리간드 단백질 및 수용체, 세포표면항원 및 수용체 길항물질로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 핵산은 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA 또는 PNA일 수 있고, 당류는 헤파린(heparin), 헤파란 설페이트(heaparn sulfate), 케라탄 설페이트(keratan sulfate), 더마탄 설페이트(dermatan sulfate), 콘드로이틴 설페이트(condroitin sulfate), 히알루로네이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 세포외기질 물질은 콜라겐(collagen), 피브로넥틴(fibronectin), 젤라틴(gelatin), 엘라스틴(elastin), 오스티오칼신(osteocalcin), 피브리노겐 (fibrinogen), 피브로모듈린(fibromodulin), 테나신(tenascin), 라미닌(laminin), 오스티오폰틴(osteopontin), 오스티오넥틴(osteonectin), 퍼레칸(perlecan), 베르시칸(versican), 본 윌리브랜드 팩터(von Willebrand factor) 및 비트로넥틴 (vitronectin)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 세포는 섬유아세포, 혈관내피세포, 평활근세포, 신경세포, 뼈세포, 피부세포, 연골세포, 슈반세포 및 줄기세포로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 이중가교 자가치유 하이드로젤은 기계적 물성과 안정성이 우수하고, 자가치유 특성이 있어 약물, 세포 전달용 하이드로젤, 3D 바이오프린터용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 이중가교 자가치유 하이드로젤의 제조 과정을 간략하게 나타낸다.
도 2는 이중가교 자가치유 하이드로젤의 시간 경과에 따른 무게 및 직경 변화를 확인한 결과이다.
도 3은 다양한 농도의 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체(HAH)를 포함하는 이중가교 자가치유 하이드로젤의 기계적 강도를 확인한 결과이다.
도 4는 칼슘 이온의 처리 시간에 따른 이중가교 자가치유 하이드로젤의 기계적 강도를 확인한 결과이다.
도 5는 다양한 농도의 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체(HAH)를 포함하는 이중가교 자가치유 하이드로젤의 자가치유 특성을 확인한 결과이다.
도 6은 이중가교 자가치유 하이드로젤의 자가치유 특성을 확인한 결과이다.
도 7은 이중가교 자가치유 하이드로젤 디스크를 절단한 후 접합시켜 자가치유 특성을 확인한 결과이다.
도 8은 이중가교 자가치유 하이드로젤을 바이오잉크로 사용하여 구조물을 출력한 후 확인한 결과이다.
도 9는 세포를 포함하는 이중가교 자가치유 하이드로젤을 바이오잉크로 사용하여 구조물을 출력한 후 세포 생존율을 확인한 결과이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤 제조
1-1. 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산 제조
히알루로네이트 나트륨(Sodium hyaluronate)(MW 2,500,000)은 Lifecore에서 구입하고, 글리콜 키토산(glycol chitosan, GC; MW 50,000, Sigma Aldrich)은 Wako로부터 제공받았다.
히알루로네이트(HA) 1 g를 증류수 90 ㎖에 용해시켰다. 과요오드산 나트륨 (sodium periodate) 0.26735 g을 증류수 10 ㎖에 용해시킨 후 교반하였다. 상기 과요오드산 나트륨 용액을 암조건에서 HA 용액에 첨가하였다. 다음, 이 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이 용액을 3일 동안 염화나트륨을 함유한 증류수에 대하여 투석하여 정제하였다. 투석 후, 용액을 활성탄으로 처리하고 여과하였다(기공 크기 0.22 ㎛). 여과액을 동결 건조하여 산화도 50%의 산화 히알루로네이트(oxidized hyaluronate; 이하, OHA로 기재함)를 수득하였다. 글리콜 키토산(GC) 1 g을 증류수 100 ㎖에 용해시키고, 상기와 동일한 방법으로 정제하였다.
1-2. 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체의 제조
아민기의 도입을 위해, 히알루로네이트(분자량 1,000,000; Humedix) 1 g에 1-에틸-3-(다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC; Sigma Aldrich), N-하이드록시설포석신이미드(설포-NHS; Thermo) 및 아디프산 디하이드라지드를 첨가하고, 20시간 동안 활발하게 용액을 교반하여 NH2-히알루로네이트를 합성한 후, 상기 용액을 동결건조하였다.
이후 알긴산(분자량 200,000-300,000; FMC Biopolymer)을 카보다이이미드 케미스트리를 통해 NH2-히알루로네이트와 결합시켜 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체(hyaluronate-g-alginate; 이하, HAH로 기재함)를 수득하였다.
1-3. 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤 제조
증류수에 글리콜 키토산(GC) 1 중량%(하이드로젤의 전체 중량 대비), 아디프산 디하이드라지드(adipic acid dihydrazide, ADH; Sigma-Aldrich) 0.3 중량%를 용해시키고, 다른 증류수에 산화 히알루로네이트(OHA) 2 중량%, HAH 0.3 중량%를 용해시킨 후 상기 두 용액을 혼합하여 하이드로젤을 제조하였다. 상기 방식으로 하이드로젤을 제조하는 이유는 산화 히알루로네이트(OHA)가 GC&ADH와 즉시 반응하여 젤화가 가능하고, HAH는 글리콜 키토산(GC)과 이온결합을 형성할 수 있기 때문이다. 이후 상기 하이드로젤에 하이드로젤 내의 알긴산 함량에 의존하는 양(알긴산 1g 당 0.42g의 CaSO4가 혼합될 수 있는 양)의 CaSO4 슬러리를 첨가하여 이중으로 가교된 자가치유 하이드로젤(OHA-GC-ADH-HAH)을 제조하였다. 칼슘 이온은 HAH 사이의 가교를 유도한다.
비교예로 글리콜 키토산(GC), 아디프산 디하이드라지드(ADH) 및 산화 히알루로네이트(OHA)로 이루어진 기존의 자가치유 하이드로젤(OHA-GC-ADH), 및 알긴산 (0.3 중량%)과 칼슘 이온을 첨가한 하이드로젤(OHA-GC-ADH-ALG)을 각각 제조하였다.
도 1에 본 발명의 이중가교 자가치유 하이드로젤의 제조 과정을 간략하게 도시하였다.
실시예 2: 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤의 특성 확인
2-1. 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤의 부피 및 무게 변화 확인
상기 실시예 1-3에서 제조한 이중가교 자가치유 하이드로젤을 원형 형태로 만들고, 상온에서 보관하면서 시간 경과에 따른 하이드로젤의 무게 및 직경 변화를 확인하였다.
확인 결과, 자가치유 하이드로젤(OHA-GC-ADH)과 비교하여 이중 가교된 자가치유 하이드로젤(OHA-GC-ADH-HAH 및 OHA-GC-ADH-ALG)은 시간 경과에 따른 무게나 크기 변화가 적었으며, 이는 이중 가교에 의해 하이드로젤의 안정성이 현저히 증가한 것을 의미한다(도 2).
2-1. 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤의 기계적 강도 확인
HAH의 농도를 변화시킨 이중가교 자가치유 하이드로젤을 제조하고 기계적 강도를 측정하였다. 측정에는 콘(cone)과 플레이트 고정구(plate fixture)(플레이트 직경 20 ㎜, 콘 각도 4°)를 구비한 회전 유량계를 사용하였고 온도는 25℃로 일정하게 유지하였다.
측정 결과, 자가치유 하이드로젤(OHA-GC-ADH)에 HAH를 첨가하면 HAH의 농도에 비례하여 하이드로젤의 기계적 강도가 증가하고, HAH를 0.3 중량%로 첨가하면 기계적 강도가 약 2배 정도 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 칼슘 이온을 첨가하면 이중 가교에 의하여 기계적 강도가 더욱 개선되는 것을 알 수 있었다(도 3).
2-2. 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤의 최적화
실시예 1-3의 방법과 동일하되, 칼슘 이온의 처리 시간을 변화시켜 이중가교 자가치유 하이드로젤을 제조한 후 기계적 강도를 측정하였다. 측정 결과, 칼슘 이온의 처리 시간이 1분을 넘어가면 하이드로젤의 기계적 강도에 큰 차이가 없는 것을 알 수 있었다(도 4). 오히려 칼슘 이온의 처리 시간이 길어질수록 하이드로젤 표면 코팅의 효과가 아닌 칼슘의 내부 침투로 인하여 불균일한 하이드로젤이 형성될 수 있으므로 최적의 칼슘 이온 처리 시간은 1분으로 결정하였다.
또한, 다양한 농도의 HAH를 함유하는 이중가교 자가치유 하이드로젤 디스크를 제조하여 절단한 후 30분 동안 접합시키고, 혼합기로 흔들어서(300 RPM, 15초) 자가치유 여부를 확인하였다. 확인 결과, 하이드로젤에 포함되는 HAH의 농도가 0.4 중량% 이상이 되면 자가치유 특성이 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 5). 따라서, HAH 농도는 하이드로젤의 기계적 물성을 강화하면서 자가치유 특성을 방해하지 않는 농도인 0.3 중량%로 결정하였다.
2-3. 이중가교가 가능한 하이드로젤의 자가치유 특성 확인
회전 유량계를 사용하여 변형률 값을 1%와 300%에서 각각 1분 동안 번갈아 가며 상기 실시예 1-3에서 제조한 자가치유 하이드로젤의 자가치유 특성을 평가하였다. 평가 결과, 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤(OHA-GC-ADH-HAH, [OHA]=2 중량%, [GC]=1 중량%, [ADH]=0.3 중량% 및 [HAH]=0.3 중량%, 칼슘 이온 처리 없음)에 변형을 주어 구조를 파괴시킨 후 그 힘을 제거하면 원래의 물성을 회복하는 것을 확인할 수 있었다(도 6).
또한, 색소(로다민 B)를 포함하거나 포함하지 않는 서로 다른 2개의 이중가교가 가능한 자가치유 하이드로젤 디스크(OHA-GC-ADH-HAH, [OHA]=2 중량%, [GC]=1 중량%, [ADH]=0.3 중량% 및 [HAH]=0.3 중량%, 칼슘 이온 처리 없음)를 제조하였다. 각 디스크를 2개의 조각으로 절단하고 선택적으로 서로 맞춰 놓았다. 30분 후 디스크의 접합 여부를 육안으로 확인하였다. 확인 결과, 각 디스크의 경계면이 사라지고, 로다민 B가 이동한 것을 확인하여 절단된 각 디스크의 단편이 서로 접합된 것을 알 수 있었다(도 7).
실시예 3: 이중가교 자가치유 하이드로젤의 용도
3-1. 3D 바이오프린터용 잉크
실시예 1-3의 칼슘 이온을 첨가하지 않은 상태의 하이드로젤 용액을 3D 바이오프린터의 잉크로 사용하여 다양한 형태의 구조물을 출력하고, 출력한 구조물을 칼슘 이온을 포함하는 용액에 1분 동안 담궈 가교시켰다. 이후 구조물을 PBS로 세척하였다. 그 결과, 하이드로젤 용액이 바이오잉크로 잘 작동하여 설계된 형태의 구조물이 잘 출력되는 것을 확인할 수 있었다(도 8).
3-2. 세포 전달체
칼슘 이온을 첨가하지 않은 상태의 하이드로젤 용액에 ATDC5 세포를 107/㎖ 농도로 혼합하고, 이를 바이오프린터의 잉크로 사용하여 구조물을 출력하였다. 출력한 구조물을 칼슘 이온을 포함하는 용액에 1분 동안 담궈 가교시키고, PBS로 세척하였다. 이후 Live/DEAD 생존율/세포독성 키트(Invitrogen)로 상기 구조물에 포함된 세포의 생존율을 확인하였다.
확인 결과, 칼슘 이온에 의한 2차 가교 유무, 3D 바이오프린팅 유무에 의해 세포 생존율이 크게 변하지 않는 것을 확인할 수 있었으며, 이는 상기 과정들이 세포에 거의 영향을 미치지 않음을 의미한다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산, 아디프산 디하이드라지드 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체를 포함하고,
    상기 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산은 시프 염기(Schiff base) 반응에 의한 이민 결합을 형성하며,
    상기 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 히알루로네이트 사슬에 알긴산이 공유결합된 구조체로 상기 공유결합은 알긴산의 카복실기 및 히알루로네이트의 카복실기가 공유결합 형성이 가능한 링커를 통하여 형성되고,
    상기 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 이온 가교를 형성하며,
    상기 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산, 아디프산 디하이드라지드 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 중량비가 1:1:0.1:0.1 내지 5:1:1.5:1.5인, 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 산화 히알루로네이트의 산화도는 20% 내지 80%인 것인, 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 알긴산과 히알루로네이트의 중량비가 10:1 내지 1:10인 것인, 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체의 링커는 아디프산 디하이드라지드, 다이아민, 다이비닐설폰, 1,4-뷰테인다이올, 다이글리시딜 에테르(BDDE) 및 글루타르알데히드, 카보다이이미드, 하이드록시석신이미드, 이미도에스터, 말레이미드, 할로아세틸, 다이설파이드, 하이드로아자이드 및 알콕시아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 하이드로젤 조성물은 이온 가교제를 추가로 포함하는 것인, 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 이온 가교제는 2가의 양이온 또는 이의 염인 것인, 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 2가의 양이온은 칼슘, 바륨, 구리, 철 및 마그네슘 이온으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물.
  9. 제1항의 이중가교가 가능한 하이드로젤 조성물을 포함하는 3차원 바이오프린팅용 조성물.
  10. (a) 산화 히알루로네이트 용액, 글리콜 키토산 용액, 아디프산 디하이드라지드 용액 및 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체 용액을 혼합하여 하이드로젤을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 하이드로젤에 2가의 양이온 또는 이의 염을 처리하는 단계;를 포함하고,
    상기 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 히알루로네이트 사슬에 알긴산이 공유결합된 구조체이며, 상기 공유결합은 알긴산의 카복실기 및 히알루로네이트의 카복실기가 공유결합 형성이 가능한 링커를 통하여 형성되고,
    상기 (a)의 하이드로젤에서 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산, 아디프산 디하이드라지드 및 이온 가교성 알긴산-그래프트화 히알루로네이트 개질체는 중량비가 0.1:0.1 내지 5:1:1.5:1.5인, 이중가교 하이드로젤의 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 제10항에 있어서, 상기 2가의 양이온 또는 이의 염은 20초 내지 300초 동안 처리되는 것인, 이중가교 하이드로젤의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 2가의 양이온은 칼슘 이온, 바륨 이온 및 마그네슘 이온으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 이중가교 하이드로젤의 제조 방법.
  14. 제10항의 방법으로 제조된 이중가교된 하이드로젤.
  15. 제14항의 이중가교 하이드로젤을 포함하는 약물 전달체.
  16. 제15항에 있어서, 상기 약물은 화합물, 단백질, 펩티드, 핵산, 당류 및 세포로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약물 전달체.
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