KR102394747B1 - 덱시부프로펜 현탁시럽제제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약리활성 성분으로서 난용성 제제인 덱시부프로펜을 포함하는 경구투여용 현탁시럽제 조성물에 관한 것으로서, 약리활성 성분인 덱시부프로펜을 안정하게 현탁하고 균질한 상태를 유지하여, 1회 투여용 알루미늄 필름 파우치에 대하여 함량 안정성을 확보하는 현탁시럽제 조성물에 관한 것이다.

Description

덱시부프로펜 현탁시럽제제 조성물 {SUSPENDING SYRUP COMPOSITION COMPRISING DEXIBUPROPEN}

본 발명은 덱시부프로펜의 현탁시럽제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 난용성의 덱시부프로펜을 안정하게 현탁하고 균질한 상태를 유지시킬 수 있는 제제학적 기술에 관한 것이다.

[덱시부프로펜]

기존 해열진통제의 유효성분으로 사용된 이부프로펜은 (R)-이부프로펜과 (S)-이부프로펜이 혼합된 형태이며, 이 중 약리활성을 가지는 성분은 (S)-이부프로펜이다. 약리활성을 가지는 (S)-이부프로펜을 분리정제한 형태가 덱시부프로펜이며, 덱시부프로펜만으로 구성된 제제를 사용하면 복용량을 절반으로 줄여 복용에 따른 부작용을 억제하고 순환계에 미치는 부담을 줄여 안전성을 확보할 수 있다.

[덱시부프로펜 현탁시럽제]

덱시부프로펜을 유효성분으로 하는 경구투여용 현탁시럽제 제품은 다수 있으며, 유리재질 용기에 충전한 제품뿐만 아니라 오염에 대한 우려를 배제하고 복용상의 편의를 위해 1회용 알루미늄 필름 파우치에 충전하는 제제 또한 시도되었다.

예컨대 대한민국 공개특허공보 제 10-2019-0093999호는 L-아르기닌, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 인산1수소나트륨, 인산1수소칼륨, 나트륨, 트리에탄올아민, 안식향산나트륨, 초산나트륨, 헥사민, 살리실산나트륨, 요소, 구연산나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 염기성 가용화제와 D-소르비톨의 점증제를 배합하고, pH 를 6.0 내지 8.0 범위로 조절한 시럽 제제를 개시한다.

그리고 위 선행기술은 구체적인 실시예로서 아래의 조성을 개시한다.

성분명	실시예 1-1	실시예 1-2	실시예 1-3	실시예 1-4	실시예 1-5	실시예 1-6	실시예 1-7
덱시부프로펜	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2
L-아르기닌	0.4	0.6	0.8	1.0	1.2	1.3	1.4
D-소르비톨	9.0	9.0	9.0	9.0	9.0	9.0	9.0
베타사이클로덱스트린	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
수크랄로즈	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
백당	50.0	50.0	50.0	50.0	50.0	50.0	50.0
착향제(딸기향)	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
정제수	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량
총량	100mL	100mL	100mL	100mL	100mL	100mL	100mL
pH	5.0	5.5	6.0	6.5	7.0	8.0	8.2
점도 cps	37.0	30.0	25.0	23.0	22.0	20.0	17.0

그러나 덱시부프로펜 원료의 제제학적 특성에 의하여 1회용 알루미늄 필름 파우치에 충전할 경우 종래기술은 유효성분의 함량 안정성이 신뢰할 수준으로 유지되지 못함에 따라, 이를 개선하고, 제제의 맛과 복용 편의성, 층 분리 현상 억제 등 물리적인 안정성을 모두 확보한 제제에 대한 필요성이 꾸준히 요구되어 왔다.

대한민국 공개특허공보 제 10-2019-0093999호

대한민국 공개특허공보 제 10-2019-0093999호와 같이 종래기술은 베타덱스(베타사이클로덱스트린)를 단독으로 배합하는 사례가 많은데, 이는 아래의 실시예의 데이터에서도 확인할 수 있듯이, 덱시부프로펜 유효성분의 함량안정성에 있어서 효과가 미흡하다는 한계가 있다.

이에 본 발명자는 종래기술의 한계를 극복하고자 덱시부프로펜의 함량안정성의 개선을 과제로 삼게 되었다.

즉 본 발명의 목적은 제제의 맛과 복용 편의성 및 안전성, 알루미늄 필름 파우치 재질에 대한 안정성 측면에서 개선된 덱시부프로펜을 함유하는 경구투여용 현탁시럽제 조성물 및 그 제조방법을 제공하는데 있으나, 이에 국한되지 만은 않는다.

추가로 본 발명은 약리활성 성분으로서 덱시부프로펜을 포함하되, 덱시부프로펜의 함량이 감소하는 현상을 억제하기 위하여 안정화제로 규산알루민산마그네슘, 베타덱스(베타-시클로덱스트린)를 포함하여 덱시부프로펜의 분산을 용이하게 하고 이를 통해 제제의 조제를 우수하게 하고자 하며, 결과적으로 안정한 현탁을 유지시켜 장기간 보관시 재결정, 침전 또는 층분리가 일어나지 않게 제제의 안정성을 재고하는 것을 그 기술적 과제로 한다.

본 발명자는 아래의 수단으로써 전술한 과제를 해결했다.

1. 덱시부프로펜, 규산알루민산마그네슘 및 베타덱스를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

2. 상기 1 에 있어서, 전체 조성물 기준으로 규산알루민산마그네슘을 0.1 ~ 5.0 w/v% 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

3. 상기 1 또는 2 에 있어서, 전체 조성물 기준으로 베타덱스를 0.1 ~ 5.0 w/v% 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 pH 가 3.0 ~ 7.0, 혹은 예컨대 3.0 ~ 6.0 미만인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 점도가 500 ~ 3,000 cps 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물이 정제, 캡슐제, 시럽제(고형), 츄어블정(저작정), 엑스제(고형), 경구용젤리제(반고형), 경구용액제, 시럽제(액상), 현탁제, 엑스제(액상) 등 경구용 제제용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물이 스틱형 짜먹는 제형(1회 복용시 1포씩 스틱 그대로 짜서 복용할 수 있는 제형)에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.

본 발명은 제조용이성과 덱시부프로펜의 균일한 분산성은 확보하면서 덱시부프로펜의 안정성이 보다 개선되었다.

본 발명은 병에 포장한 시럽제로 사용될 수도 있으며, 개별 낱개별로 1포씩 스틱 그대로 짜서 편하게 복용할 수 있는 스틱형 짜먹는 제형으로서 알루미늄호일 파우치에 든 시럽제로도 사용할 수 있다.

본 발명은 어느 정도의 점도를 가지나 그럼에도 불구하고 조성물이 포장지에 흡착되지 않으며 복용하기가 편리하다.

도 1 은 실시예 1 및 비교예 1 내지 3 의 함량안정성 결과를 나타낸 도이다.
도 2 는 실시예 1 내지 5 의 함량안정성 결과를 나타낸 도이다.

[주성분의 특징]

본 발명은 덱시부프로펜을 포함하는 제제이다.

덱시부프로펜은 백색의 결정성 분말로서, 물에 대한 용해도는 낮으며, 에탄올, 아세톤, 클로로포름 등의 유기용매에서 비로소 녹는다. 덱시부프로펜은 난용성 약물이다보니 제제학적으로 제제개발이 쉽지 않은 성분이다.

난용성인 덱시부프로펜의 가용화를 위해 다양한 시도가 있었다. 예컨대 에탄올 등 보조용매를 사용하여 가용화시키거나, 난용성인 물질에 이온을 붙여서 강산이나 강염기 등의 염을 만들어 가용화시키거나, 고분자 화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성 복합체를 만들어 가용화시키는 방법 등이 있었다.

그 중 대표적인 것인 베타덱스와 같은 복합체 형성 물질과 덱시부프로펜을 혼합하여 가용화시키는 방법이었다. 이는 앞서 언급한 대한민국 공개특허공보 제 10-2019-0093999호에서도 사용한 방법이다.

그러나 이러한 방법들은 제제의 불안정으로 층분리가 일어나거나 알루미늄스틱포장지에 흡착되어 복용할 수 있는 함량이 저하되는 문제가 있었다.

[제제의 특징]

본 발명은 놀랍게도 가용화제로 사용되어 온 베타덱스와 규산알루민산마그네슘을 조합함으로써 덱시부프로펜의 안정성을 개선시킨 것이 특징이다.

본 발명의 조성물은 pH 가 3.0 ~ 7.0 인 것이 바람직하다. 본 발명의 일 구현예는 pH 3.0 ~ 6.0 미만도 가능하다. 참고로 대한민국 공개특허공보 제 10-2019-0093999호는 pH 6.0 이상 8.0 이하의 염기성 조건을 강조하며, 염기성 가용화제의 배합을 필수적으로 강조하지만, 이는 본 발명에 따른 조성에 있어서는 가용화 또는 안정성 등의 측면에서 바람직하지 않다.

본 발명의 조성물은 다양한 점도를 가지는 형태로 제조할 수 있으며, 예컨대 점도 500~3,000 cPs 를 가지도록 제조할 수도 있다. 본 발명의 조성물을 병에 담긴 시럽제로 구현할 때는 점도가 낮은 것도 바람직할 수 있으나, 예컨대 복용 편의성의 향상을 위해 개별 낱개로 포장한 스틱형 짜먹는 시럽제로 구현할 때는 어느 정도의 점도를 갖는 것이 복용할 때 이점이 된다.

다만 대한민국 공개특허공보 제 10-2019-0093999호와 같은 종래 기술은 점도를 높이는 것에 대한 한계점을 노출했는데, 점도가 높아지다 보면 스틱형 짜먹는 제형의 포장지인 알루미늄 필름 파우치 재질의 내부에 조성물이 흡착되어 목표하는 약물의 함량을 복용하지 못하는 경우가 나올 수 있음이 우려되었다.

하지만 본 발명은 베타덱스와 규산알루민산마그네슘을 조합함으로써 놀랍게도 500~3,000 cPs 의 점도를 구현하더라도 덱시부프로펜의 안정성을 개선하면서 동시에 알루미늄 필름 파우치 재질 내부에 흡착되는 성질도 최소화할 수 있었다.

본 발명은 추가적으로 점증제, 현탁화제, 보존제, 감미제, 착향제 등의 기타 통상적인 부형제를 임의로 함유할 수 있다. 이하에서 본 발명의 현탁시럽제 조성물의 구성성분에 대해 더 보충하여 설명한다.

주성분

본 발명의 조성물에서 덱시부프로펜은 시럽제 조성물의 총 부피를 기준으로 0.1 ~ 10.0 w/v%, 바람직하게는 0.5 ~ 5.0 w/v%의 양으로 포함된다. 이는 병으로 된 시럽제로 제조하거나, 또는 6mL 소포장 짜먹는 스틱형으로 제조할 때 적합한 약물 함유량에 해당한다.

감미제

본 발명에서는 유소아를 주 복용대상으로 하는 현탁시럽제의 특성을 고려하여 백당, 고과당, 스테비오사이드, D-소르비톨액 등에서 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 배합할 수 있다.

감미제로서 시럽제 조성물의 총 부피를 기준으로 백당, 고과당, D-소르비톨을 각각 35.0 ~ 60.0 w/v%, 20.0 ~ 50.0 w/v%, 10.0 ~ 30.0 w/v%, 바람직하게는 각각 40.0 ~ 55.0 w/v%, 25.0 ~ 40.0 w/v%, 15.0 ~ 25.0 w/v% 를 포함하는 것이 쓴 맛의 차폐에 적합하다. 다만 이로써 한정되는 것은 아니다.

점증제

시럽제 조성물로서 적합한 점증제는 카보머, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 한천, 잔탄검, 글리세린 등을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 시럽제 조성물의 총 부피를 기준으로 한천, 잔탄검을 각각 0.005 ~ 0.5 w/v%, 0.01 ~ 0.6 w/v%, 바람직하게는 0.05 ~ 0.3 w/v%, 0.05 ~ 0.3 w/v%를 포함한다.

안정화제

시럽제 조성물로서 안정화제로 규산알루민산마그네슘 및 베타덱스를 필수적으로 포함한다. 베타덱스는 덱시부프로펜의 가용화제로서 사용되는 성분이나 본 발명자는 발상을 전환하여 규산알루민산마그네슘과의 조합을 통해 안정화 역할의 개선제로서 사용해보았다.

본 발명에서는 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 규산알루민산마그네슘을 0.1 ~ 5.0 w/v%, 바람직하게는 0.5 ~ 3.0 w/v%, 베타덱스를 0.1 ~ 5.0 w/v%, 바람직하게는 0.5 ~ 3.0 w/v%를 포함한다.

아울러 본 발명은 추가로 라이트카올린 등을 더 배합할 수도 있다.

유화제

시럽제 조성물로서 유화제로 폴리옥실40경화피마자유, 글리세린, 폴리소르베이트류에서 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 유화제를 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 0.01 ~ 5.0 w/v%, 바람직하게는 0.05 ~ 2.0 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.

pH조절제

본 발명에서는 pH 조절제로서 시트르산수화물, 시트르산나트륨수화물, DL-사과산 등에서 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 사용하여 시럽제의 pH를 3.0 내지 7.0 으로 조절함으로써 시럽제의 맛을 개선할 수 있다. 혹은 예컨대 3.0 ~ 6.0 미만으로 조절할 수도 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

pH 조절제는 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 0.01 ~ 5.0 w/v%, 바람직하게는 0.1 ~ 1.0 w/v%의 양으로 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에서 현탁시럽제 조성물로서 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필 및 벤조산나트륨 등에서 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 적합한 보존제로 사용할 수 있으며, 그 외 착향제, 용제 등 약제학적으로 허용되는 기타 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다.

[제조방법]

본 발명에 따른 덱시부프로펜을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물은,

a) 정제수에 한천을 분산하여 넣은 후, 가온하며 교반하여 용해시키는 단계;

b) 단계 a)의 용액을 가온하면서 보존제, 잔탄검을 넣어 용해시키는 단계;

c) 단계 b)의 용액에 감미제, pH조절제을 넣어 투명하게 용해시키는 단계;

d) 단계 c)의 용액에 냉각수를 첨가하면서 냉각시키는 단계;

e) 정제수에 계면활성제, 덱시부프로펜, 안정화제를 분산 혼합한 용액을 넣어 0.5~6시간 동안 현탁시키는 단계;

f) 단계 e)에서 얻은 용액을 단계 d)에서 얻은 용액에 가하면서 분산시키고 착색제, 착향제를 첨가한 후, 균질하게 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.

상기 제조방법에 사용된 각 구성 성분 및 함량 등은 상기에서 시럽제 조성물과 관련하여 기재한 바와 같다.

주성분으로서 덱시부프로펜을 포함하는 본 발명의 시럽제의 통상적인 경구 투여 방법은 생후 6개월 이상의 소아에 대하여 1회 덱시부프로펜으로서 5~7mg/kg의 용량을 4~6시간 간격으로 필요시에 복용하며, 1일 최대 4회(28mg/kg)를 넘지 않는다.

단 체중이 30 kg 이하인 소아에게는 1일 최대 덱시부프로펜으로서 300 mg을 초과하지 않는다. 다만 이에 제한되는 것은 아니다.

이하 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 소개한다. 다만 본 발명의 권리범위가 이하의 실시예로 제한되는 것은 아님에 유의한다.

[실험예 1] 안정화제가 현탁시럽제 조성물중 덱시부프로펜의 안정성에 미치는 영향

덱시부프로펜 시럽 조성(100 mL)

상기 표 2 의 조성을 가진 덱시부프로펜 시럽을 안정화제의 함량을 다르게 하여 제조예의 방법에 따라 제조하였으며(실시예1, 비교예 1~3) 해당 조성물을 알루미늄 필름 파우치에 각각 충전하였다(약액접촉면 재질 : LLDPE). 안정화제에 따른 덱시부프로펜 조성물의 안정성을 검증하기 위해, 식품의약품안전처고시 제2016-60호에 따라 가속시험 조건(40±2 ℃, 상대습도 75±5 %)에서 1주일 간격으로 5주간 덱시부프로펜의 정량시험을 실시하여 시간에 따른 유효성분의 함량안정성 변화를 조사하였다.

구분	초기	1주	2주	3주	4주	5주
실시예1	101.03	100.73	100.48	100.11	99.75	99.56
비교예1		96.86	93.54	90.17	86.83	86.09
비교예2		97.43	94.13	89.65	87.70	85.73
비교예3		98.11	95.58	92.94	89.97	88.88

안정화제에 따른 활성성분의 함량 안정성 시험 결과 (단위 : %)

그 결과 상기 표 3 및 도 1 에 나타난 바와 같이 가속조건에 5주간 노출시킨 결과 실시예1의 경우 경시에 따라 함량이 완만하게 감소하는 반면 비교예 1~3 에서는 빠른 함량감소를 확인할 수 있었다.

안정화제를 포함하지 않는 비교예 1 과 안정화제로 라이트카올린을 포함하는 비교예 2 의 함량 감소는 큰 차이가 없었다. 안정화제로 베타덱스를 포함하는 비교예 3 의 경우 비교예 1 과 2 에 비해 상대적으로 함량감소폭은 작았으나 실시예 1 에 비하면 빠른 속도로 함량이 감소하였다.

본 발명에 따르면 이상의 시험결과를 근거로 하여 안정화제로 규산알루민산마그네슘 및 베타덱스를 함께 포함하는 것이 조성물 중 주성분인 덱시부프로펜의 함량안정성을 유지하는데 탁월했다.

[실험예 2] 현탁시럽제 조성물 중 안정화제의 비율이 덱시부프로펜의 안정성에 미치는 영향

조성		실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5
유효성분	덱시부프로펜	1.2 g	1.2 g	1.2 g	1.2 g	1.2 g
감미제	백당	40.0 g	40.0 g	40.0 g	40.0 g	40.0 g
	고과당	35.0 g	35.0 g	35.0 g	35.0 g	35.0 g
	D-소르비톨액	25.0 g	25.0 g	25.0 g	25.0 g	25.0 g
점증제	한천	0.15 g	0.15 g	0.15 g	0.15 g	0.15 g
	잔탄검	0.1 g	0.1 g	0.1 g	0.1 g	0.1 g
안정화제	규산알루민산마그네슘	1.0 g	0.5 g	2.0 g	3.0 g	0.1 g
	베타덱스	1.0 g	0.5 g	2.0 g	3.0 g	0.1 g
유화제	폴리소르베이트80	적량	적량	적량	적량	적량
pH조절제	시트르산수화물	적량	적량	적량	적량	적량
	시트르산나트륨수화물	적량	적량	적량	적량	적량
착향제	스트로베리 엣센스	적량	적량	적량	적량	적량
착색제	적색40호	적량	적량	적량	적량	적량
보존제	파라옥시벤조산메틸	적량	적량	적량	적량	적량
	파라옥시벤조산프로필	적량	적량	적량	적량	적량
	벤조산나트륨	적량	적량	적량	적량	적량
용제	정제수	적량	적량	적량	적량	적량

덱시부프로펜 시럽 조성(100 mL)

상기 표 4 의 조성을 가진 덱시부프로펜 현탁조성물을 안정화제의 비율을 다르게 하여 제조예의 방법에 따라 제조하였으며(실시예 1~5) 해당 조성물을 알루미늄 필름 파우치에 각각 충전하였다(약액접촉면 재질 : LLDPE). 안정화제의 비율별 덱시부프로펜 조성물의 안정성을 검증하기 위해, 식품의약품안전처고시 제2016-60호에 따라 가속시험 조건(40±2 ℃, 상대습도 75±5 %)에서 3개월간 덱시부프로펜의 정량시험을 실시하여 시간에 따른 활성성분의 안정성을 조사하였다. 최초 4주는 1주일 간격으로 안정성을 확인하였으며, 그 이후 추가로 2개월 동안 1개월 간격으로 확인하였다.

구분	초기	1주	2주	3주	4주	2개월	3개월
실시예1	100.58	100.31	100.20	100.14	99.98	99.54	98.71
실시예2		97.96	97.03	95.87	95.21	90.35	87.08
실시예3		100.42	99.73	98.76	98.16	96.12	94.45
실시예4		99.84	98.72	97.92	97.56	94.13	93.16
실시예5		96.48	94.99	92.45	90.35	79.85	71.34

안정화제 비율별 활성성분의 함량 안정성 시험 결과 (단위 : %)

상기 표 5 와 도 2 에 나타난 바와 같이 가속조건에 3개월간 노출시킨 결과 실시예 1 을 제외한 모든 조성물에서 유의미한 활성물질의 함량 저하를 확인할 수 있었다.

이 중 실시예 5 는 3개월 이후 활성물질의 함량이 초기값 대비 약 70% 까지 감소하여 가장 급격한 함량 저하를 보여주었다.

실시예 2~4 은 실시예 1 에 비해 상대적으로 완만한 감소세를 보였으며 이 중 실시예 3과 실시예 4 는 활성물질의 함량 안정성 감소 정도가 유사하였다.

실시예 1 의 경우 3개월이 경과하는 동안 가장 완만한 함량 감소세를 보여 초기 함량을 장기간 유지하는 것을 확인할 수 있었다.

이상의 시험결과를 토대로 조성물에 일정 비율 이하의 안정화제를 첨가할 경우 활성물질의 함량 안정성에 유의미한 영향을 미치지 못하는 것을 확인하였으며, 특정 비율을 초과하는 안정화제 첨가는 오히려 함량 안정성을 감소시키는 것을 알 수 있었다.

본 발명에 따르면 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 안정화제는 0.5 ~ 3.0 w/v% 의 비율로 첨가하는 것이 조성물 중 활성성분인 덱시부프로펜의 함량안정성을 유지하는데 가장 탁월하다.

Claims (3)

1. 덱시부프로펜, 규산알루민산마그네슘 및 베타덱스를 포함하며, 전체 조성물 기준으로 규산알루민산마그네슘을 0.1 ~ 5.0 w/v% 포함하고, 베타덱스를 0.1 ~ 5.0 w/v% 포함하며, 조성물의 pH 가 3.0 ~ 7.0 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서, 약제학적 조성물이 스틱형 짜먹는 제형에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   

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