KR102389489B1 - Hiv 백신 제형 - Google Patents
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Abstract
인간 면역결핍 바이러스(HIV) gp140 단백질, 소르비톨, 폴리소르베이트 20, 및 히스티딘 완충액을 함유하는 면역원성 조성물이 기술된다. 기술된 면역원성 조성물은 냉장 온도에서 연장된 기간 동안 안정하고 애주번트와 양립 가능하다는 점에서 유리하다. 대상에서 HIV에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 면역원성 조성물을 사용하는 방법이 또한 기술된다. 면역원성 조성물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 HIV 항원, 또는 하나 이상의 추가 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 아데노바이러스 벡터와 조합으로 투여될 수 있다.
Description
인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)는 세계적으로 수백만 명의 사람에 영향을 미치며, 광범위한 항레트로바이러스 치료 시대에서도 유효한 백신을 통한 HIV의 예방은 매우 높은 우선순위로 남아 있다. HIV-1은 가장 일반적이고 병원성인 바이러스 균주이며, 90%가 넘는 HIV/AIDS 사례가 HIV-1 M군의 감염으로부터 유래된다. M군은 분기군(clade) 또는 아형(subtype)으로 추가 세분된다. 유효한 백신은 이상적으로는 강력한 세포 반응 및 상이한 분기군으로부터의 HIV-1 균주를 중화할 수 있는 광범위 중화 항체 둘 다를 유도할 수 있을 것이다.
HIV-1의 높은 유전적 변이성은 HIV-1 백신의 개발을 유례없는 난제로 만든다. 잠재적 T-세포 에피토프의 적용 범위를 개선하고 세포 반응을 개선하기 위해, HIV 군 항원(Gag), 폴리머라아제(Pol), 및 외피(Env) 단백질로부터 유래되는 "모자이크(mosaic)" HIV-1 Gag, Pol 및 Env 항원이 다른 연구자에 의해 기술되었고 잠재적 T-세포 에피토프의 최대 적용 범위를 제공하기 위한 시도로 개발되었다(예를 들어, Barouch et al, Nat Med 2010, 16: 319-323). 모자이크 항원은 야생형, 천연적으로 존재하는 HIV-1 항원과 길이 및 도메인 구조가 유사하다.
모자이크 항원을 암호화하는 서열은, 예를 들어 재조합 아데노바이러스 혈청형 26(rAd26)과 같은 벡터에 클로닝되었으며, 이들 재조합 벡터는 HIV에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 백신에 사용되었다(예를 들어, Barouch et al, supra; 및 WO 2010/059732 참조). 이러한 모자이크 HIV 항원을 발현하는 바이러스 벡터는 HIV 감염에 대한 면역 반응을 유도하는 데 효과적인 것이 입증되었다.
HIV에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 탐색되었던 다른 치료적 전략은 백신에서의 면역원으로서 삼량체 HIV 외피 단백질, 예를 들어 gp140의 사용이다. HIV의 표면에서의 천연 외피 스파이크는 삼량체이다. 삼량체 외피 단백질의 예는 분기군 C gp140 단백질, 및 모자이크 외피 삼량체 단백질, 예를 들어 WO 2014/042942 및 WO 2014/107744에 기술된 것을 포함한다.
분기군 C gp140 단백질은 이전에, 예를 들어 WO 2010/042942 및 Nkolola et al. 2010에 기술되어 있지만, 이들 개시에서는 어떠한 약제학적 제형 작업에도 초점을 두고 있지 않다. 이 단백질은 이들 개시 중 일부 실험에서 인산염-완충 식염수(PBS)에 존재한다. 모자이크 gp140은 이전에, 예를 들어 WO 2014/107744 및 Nkolola et al 2014에 기술되어 있지만, 역시 이들 개시에서는 어떠한 약제학적 제형 작업에도 초점을 두고 있지 않다. 이 단백질은 이들 개시 중 일부 실험에서 25 mM 트리스 pH 7.5 및 150 mM NaCl에 존재한다.
삼량체 HIV 외피 단백질, 예를 들어 gp140은 강력한 면역 반응을 유도할 수 있다. 이러한 외피 단백질은 또한, HIV에 대한 향상된 면역력을 제공하기 위해 다른 HIV 항원, 예를 들어 모자이크 항원과 조합으로 투여될 수 있다. 그러나, 삼량체로서 HIV 외피 단백질의 안정성은 임상 및 상업적 제조를 위해 전형적으로 사용되는 조건 하에서 최적이 아니다. 삼량체 HIV 외피 단백질은 화학적 및 물리적 분해 둘 다에 취약하다. 더욱이, 완충액 제형과 같은 많은 상이한 인자가 단백질의 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 이 영향은 종종 예측 불가능하다. 예를 들어, 단백질 제형에서 HEPES 완충액의 사용은 제조 공정 중 주변 조명에 노출시 과산화수소의 발생을 야기하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 단백질뿐만 아니라 계면활성제와 같은 제형 중 다른 성분의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, Baicu et al. Cryobiology (2002) 45(1) 33-48; Lepe-Zuniga et al. J. Immunol . Methods (1987) 103(1), 145; 및 Zigler et al. In Vitro Cell. Dev . Biol . (1985) 21(5), 282-287 참조. 분기군 C 또는 모자이크 gp140과 같은 gp140 단백질의 상이한 변이체의, 그리고 바람직하게는 인산알루미늄 애주번트와 함께, 단일 바이알의 약물 제품으로서의(백신의 전달 직전 조제실 혼합에 전적으로 의존하는 것보다는) 안정성에 적합할, 그리고 추가로 약물 제품 제조가 대규모 후기 및 상업적 규모 요구에 부합하게 될 수 있을 HIV 백신 gp140 제형을 갖는 것이 요망된다. 어떠한 성분의 조합이 이들 모든 요구에 부합하는 제형을 야기할지는 일반적으로 예측 불가능하다.
따라서, 이러한 삼량체 외피 단백질의 완전한 치료적 가능성을 실현하기 위해 임상 및 상업적 제조에 사용되는 조건 하에서 더 양호한 안정성을 갖는 HIV gp140 단백질의 개선된 제형에 대한 요구가 해당 분야에 존재한다. 이들 제형은 또한, HIV 항원(들)을 발현하는 벡터를 포함하여, 추가의 HIV 항원(들), 및/또는 애주번트와의 사용과 양립 가능하여야 할 것이다.
본 발명은 개선된 안정성을 갖는 HIV gp140 단백질의 면역원성 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 면역원성 조성물은 냉장 조건 하에서 연장된 기간 동안 저장될 수 있고, 임상 및 상업적 제조에 사용하기에 더욱 최적이다. 본 발명의 면역원성 조성물은 또한 애주번트를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한, 면역원성 조성물의 제조 방법, 및 HIV에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 면역원성 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
일반적인 일 양태에서, 본 발명은 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질;
b. 2% 내지 15%(w/v) 소르비톨;
c. 0.01 내지 0.05%(w/v) 폴리소르베이트 20; 및
d. pH 5.5 내지 7.0의 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액을 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 구현예에 따른 면역원성 조성물은 안정화된 삼량체 HIV gp140 단백질, 예를 들어 서열번호: 1 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 0.2 mg/mL 내지 1 mg/mL의 HIV gp140 단백질을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 면역원성 조성물은 5%(w/v) 내지 12%(w/v) 소르비톨을 포함한다.
특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 20을 포함한다.
특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 pH 6.5의 10 mM 히스티딘 완충액을 포함한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 면역원성 조성물은 인산알루미늄 애주번트와 같은 애주번트를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, 인산알루미늄은 조성물에서 0.7 내지 5.0 mg/mL, 예를 들어 0.8 내지 4.0 mg/mL, 예를 들어 0.85 mg/mL, 1 mg/mL, 1.5 mg/mL, 2.0 mg/mL, 2.5 mg/mL, 3.0 mg/mL, 3.5 mg/mL, 3.84 mg/mL, 4.0 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 인산알루미늄은 면역원성 조성물에서 0.85 mg/mL의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 인산알루미늄은 면역원성 조성물에서 3.84 mg/mL의 농도로 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 면역원성 조성물은 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.2 mg/mL 내지 1 mg/mL의 서열번호: 1 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질
b. 5% 내지 12%(w/v) 소르비톨;
c. 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 20;
d. pH 6.5의 10 mM 히스티딘 완충액; 및
e. 바람직하게는 0.7 내지 4.0 mg/mL의 농도의 인산알루미늄 애주번트를 포함한다.
다른 일반적 양태에서, 본 발명은,
a. 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질;
b. 2% 내지 15%(w/v) 소르비톨;
c. 0.01 내지 0.05% 폴리소르베이트 20; 및
d. pH 5.5 내지 7.0의 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액을 혼합하여, 이에 의해 면역원성 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 면역원성 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 인산알루미늄 애주번트를, 바람직하게는 0.7 내지 4.0 mg/mL의 농도로 포함하고, 2 내지 8℃의 온도에서 저장시, 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6개월, 더욱 바람직하게는 적어도 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 한층 더 바람직하게는 적어도 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24개월, 가장 바람직하게는 적어도 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개월 또는 36개월 이상, 예를 들어 1 내지 72개월, 예를 들어 6 내지 48개월, 예를 들어 12 내지 36개월 동안 안정하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 인산알루미늄 애주번트를, 바람직하게는 0.7 내지 4.0 mg/mL의 농도로 포함하고, 25℃의 온도에서 적어도 6개월, 예를 들어 6 내지 12개월, 또는 6 내지 24개월 동안 안정하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 인산알루미늄 애주번트를, 바람직하게는 0.7 내지 4.0 mg/mL의 농도로 포함하고, 40℃의 온도에서 적어도 1주, 예를 들어 1 내지 12주, 예를 들어 적어도 2주, 3주, 4주, 1개월, 예를 들어 1 내지 2개월, 1 내지 3개월, 또는 3 내지 6개월 동안 안정하다.
그리고, 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에 유효량의 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 면역 반응의 유도 방법에 관한 것이다.
특정 구현예에서, HIV에 대한 면역 반응의 유도 방법은, 이를 필요로 하는 대상에, 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.2 mg/mL 내지 1 mg/mL의 서열번호: 1 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질;
b. 5% 내지 12%(w/v) 소르비톨;
c. 0.02% 폴리소르베이트 20;
d. pH 6.5의 10 mM 히스티딘 완충액; 및
e. 바람직하게는 0.7 내지 4.0 mg/mL의 농도의 인산알루미늄 애주번트를 포함하는 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, HIV에 대한 면역 반응의 유도 방법은, 서열번호: 3 내지 12의 아미노산 서열을 포함하거나 암호화하는 것과 같은, 하나 이상의 추가 HIV 항원을 포함하거나 암호화하는 제2 면역원성 조성물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 본 방법은, 서열번호: 3 내지 12의 아미노산 서열을 포함하는 것과 같은, 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터를 투여하는 단계를 포함한다. HIV에 대한 면역 반응의 유도 방법은 또한, 서열번호: 3 내지 12의 아미노산 서열을 포함하는 것과 같은, 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 MVA 벡터를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 HIV 항원은 또한, (i) I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), (ii) K480E(위치 480에서의 Lys의 Glu로의 치환), 및 (iii) EK479-480RRRR(즉, 위치 479 및 480에서의 GluLys의 4개 연속 Arg 잔기로의 교체), I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), A471C(위치 471에서의 Ala의 Cys로의 치환) 및 T575C(위치 575에서의 Thr의 Cys로의 치환)의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호: 11을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 서열번호: 11을 포함하는 항원은 서열번호: 12를 포함한다.
다른 일반적 양태에서, 본 발명은 HIV gp140 단백질을 포함하는 장기간 저장에 안정한 면역원성 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 다음 성분을 혼합하여 이들 성분을 조성물의 총 용적에 대하여 다음의 양으로 포함하는 면역원성 조성물을 생성하는 단계:
(a) 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질;
(b) 2% 내지 15%(w/v) 소르비톨;
(c) 0.01 내지 0.05%(w/v) 폴리소르베이트 20; 및
(d) pH 5.5 내지 7.0의 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액,
(e) 물,
(f) 바람직하게는 0.7 내지 4.0 mg/mL의 농도의 인산알루미늄 애주번트;
및
(ii) 조성물을 2 내지 8℃에서 적어도 1개월, 예를 들어 1 내지 72개월, 예를 들어 6 내지 48개월, 예를 들어 12 내지 36개월 동안 저장하는 단계.
전술한 요약뿐 아니라, 다음의 발명의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 나타낸 정확한 구현예로 한정되지 않음이 이해될 것이다.
도 1a 및 1b는 아세트산염 완충액, 인산염 완충액, 및 히스티딘 완충액으로 제조된 HIV gp140 단백질 제형의 SolvoVPE 분석, 그리고 소르비톨 및 수크로오스로 제조된 HIV gp140 단백질 제형의 동적 광 산란(dynamic light scattering, DLS) 분석의 결과를 보여주는데; 특히:
도 1a는 SolvoVPE 분석의 결과를 보여주며; 350 nm(탁도)에서의 흡광도 변화를 280 nm(농도)에서의 흡광도 변화에 대하여 표시하고; 데이터 점은 시간 0(T0)에서와 40℃에서 24시간(T24) 동안 샘플에 스트레스를 가한 후 분석된 샘플 간의 변화를 나타내고; SolvoVPE 분석은 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행되었고;
도 1b는 DLS 분석의 결과를 보여주며; 20℃에서의 시간 0(T0)으로부터 70℃에서의 시간 7일(T7일)까지 반경(Rh)의 변화를 당(수크로오스 대 소르비톨)에 대하여 표시하고; DLS 분석은 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행되었고;
도 2a 내지 2f는 실시예 2에 기술된 바와 같이 HIV gp140 제형의 고성능 크기 배제 크로마토그래피(high-performance size exclusion chromatography, HP-SEC) 분석의 결과를 보여주며; HIV 분기군 C gp140 단백질의 육량체, 삼량체 및 고/저 분자량 종의 상대적 양은 시간 0(T0)에서와 40℃에서 24시간(T24) 동안 샘플에 스트레스를 가한 후 분석된 샘플의 HP-SEC에 의하여 결정되었고; "Tri+Hex"는 HIV 분기군 C gp140 단백질의 삼량체 및 육량체 종의 상대적 양을 나타내고; "LMW"는 저 분자량 종, 예를 들어 절단 또는 분해 산물을 나타내는데, 특히:
도 2a는 상이한 단백질 농도(0.2 mg/mL 및 1.0 mg/mL)에서 T0 샘플에서의 HIV 분기군 C gp140 단백질의 육량체 및 삼량체 종의 상대적 양(%)을 보여주고;
도 2b는 상이한 계면활성제의 농도(0.02% 및 0.1%)에서 T0 샘플에서의 HIV gp140 분기군 C 단백질의 육량체 및 삼량체 종의 상대적 양(%)을 보여주고; 나타낸 데이터는 PS20을 함유하는 샘플 및 PS80을 함유하는 샘플로부터 수집된 데이터의 조합이고;
도 2c는 상이한 단백질 농도(0.2 mg/mL 및 1.0 mg/mL)에서 T24 샘플에서의 HIV 분기군 C gp140 단백질의 육량체 및 삼량체 종의 상대적 양(%)을 보여주고;
도 2d는 상이한 계면활성제의 농도(0.02% 및 0.1%)에서 T24 샘플에서의 HIV gp140 분기군 C 단백질의 육량체 및 삼량체 종의 상대적 양(%)을 보여주고; 나타낸 데이터는 PS20을 함유하는 샘플 및 PS80을 함유하는 샘플로부터 수집된 데이터의 조합이고;
도 2e는 T0 샘플에서 계면활성제 유형(PS20 대 PS80)을 기반으로 한 HIV 분기군 C gp140 단백질의 저분자량 종의 상대적 양(%)을 보여주고;
도 2f는 상이한 계면활성제의 농도에서 T24 샘플에서의 HIV gp140 분기군 C 단백질의 저분자량 종의 상대적 양(%)을 보여주고;
도 3a 및 3b는 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질 제형의 안정성 연구의 결과를 보여주는데; HIV 모자이크 gp140 단백질 제형은 실시예 3에 기술된 바와 같이 복수의 동결-해동 주기로 처리되었으며;
도 3a는 280 nm에서의 흡광도 측정에 의해 결정된 1, 3 및 5회의 동결-해동 주기 이후 단백질 농도를 보여주고; 그리고
도 3b는 350 nm에서의 흡광도 측정에 의해 결정된 1, 3 및 5회의 동결-해동 주기 이후 시험된 제형의 탁도를 보여주고; 그리고
도 4a 내지 4c는 HIV 분기군 C gp140 단백질 제형의 안정성 연구의 결과를 보여주는데; 실시예 4에 기술된 바와 같이 HIV 분기군 C gp140 단백질 제형은, 인산알루미늄 애주번트의 존재 및 부재 둘 다에서, 25℃ 및 60% 상대습도(RH), 그리고 40℃ 및 75% RH에서 저장된 다음, 환원 SDS 분석법을 사용하여 시험하였고;
도 4a는 임의의 인산알루미늄 애주번트 부재시 25℃ 및 60% RH에서 저장된 HIV 분기군 C gp140 제형의 상대적 단백질 농도(%)를 보여주고;
도 4b는 임의의 인산알루미늄 애주번트 부재시 40℃ 및 75% RH에서 저장된 HIV 분기군 C gp140 제형의 상대적 단백질 농도(%)를 보여주고;
도 4c는 인산알루미늄 애주번트 존재시 25℃ 및 60% RH에서 저장된 HIV 분기군 C gp140 제형의 상대적 단백질 농도(%)를 보여주고; 그리고
도 4d는 인산알루미늄 애주번트 존재시 40℃ 및 75% RH에서 저장된 HIV 분기군 C gp140 제형의 상대적 단백질 농도(%)를 보여준다.
도 1a 및 1b는 아세트산염 완충액, 인산염 완충액, 및 히스티딘 완충액으로 제조된 HIV gp140 단백질 제형의 SolvoVPE 분석, 그리고 소르비톨 및 수크로오스로 제조된 HIV gp140 단백질 제형의 동적 광 산란(dynamic light scattering, DLS) 분석의 결과를 보여주는데; 특히:
도 1a는 SolvoVPE 분석의 결과를 보여주며; 350 nm(탁도)에서의 흡광도 변화를 280 nm(농도)에서의 흡광도 변화에 대하여 표시하고; 데이터 점은 시간 0(T0)에서와 40℃에서 24시간(T24) 동안 샘플에 스트레스를 가한 후 분석된 샘플 간의 변화를 나타내고; SolvoVPE 분석은 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행되었고;
도 1b는 DLS 분석의 결과를 보여주며; 20℃에서의 시간 0(T0)으로부터 70℃에서의 시간 7일(T7일)까지 반경(Rh)의 변화를 당(수크로오스 대 소르비톨)에 대하여 표시하고; DLS 분석은 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행되었고;
도 2a 내지 2f는 실시예 2에 기술된 바와 같이 HIV gp140 제형의 고성능 크기 배제 크로마토그래피(high-performance size exclusion chromatography, HP-SEC) 분석의 결과를 보여주며; HIV 분기군 C gp140 단백질의 육량체, 삼량체 및 고/저 분자량 종의 상대적 양은 시간 0(T0)에서와 40℃에서 24시간(T24) 동안 샘플에 스트레스를 가한 후 분석된 샘플의 HP-SEC에 의하여 결정되었고; "Tri+Hex"는 HIV 분기군 C gp140 단백질의 삼량체 및 육량체 종의 상대적 양을 나타내고; "LMW"는 저 분자량 종, 예를 들어 절단 또는 분해 산물을 나타내는데, 특히:
도 2a는 상이한 단백질 농도(0.2 mg/mL 및 1.0 mg/mL)에서 T0 샘플에서의 HIV 분기군 C gp140 단백질의 육량체 및 삼량체 종의 상대적 양(%)을 보여주고;
도 2b는 상이한 계면활성제의 농도(0.02% 및 0.1%)에서 T0 샘플에서의 HIV gp140 분기군 C 단백질의 육량체 및 삼량체 종의 상대적 양(%)을 보여주고; 나타낸 데이터는 PS20을 함유하는 샘플 및 PS80을 함유하는 샘플로부터 수집된 데이터의 조합이고;
도 2c는 상이한 단백질 농도(0.2 mg/mL 및 1.0 mg/mL)에서 T24 샘플에서의 HIV 분기군 C gp140 단백질의 육량체 및 삼량체 종의 상대적 양(%)을 보여주고;
도 2d는 상이한 계면활성제의 농도(0.02% 및 0.1%)에서 T24 샘플에서의 HIV gp140 분기군 C 단백질의 육량체 및 삼량체 종의 상대적 양(%)을 보여주고; 나타낸 데이터는 PS20을 함유하는 샘플 및 PS80을 함유하는 샘플로부터 수집된 데이터의 조합이고;
도 2e는 T0 샘플에서 계면활성제 유형(PS20 대 PS80)을 기반으로 한 HIV 분기군 C gp140 단백질의 저분자량 종의 상대적 양(%)을 보여주고;
도 2f는 상이한 계면활성제의 농도에서 T24 샘플에서의 HIV gp140 분기군 C 단백질의 저분자량 종의 상대적 양(%)을 보여주고;
도 3a 및 3b는 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질 제형의 안정성 연구의 결과를 보여주는데; HIV 모자이크 gp140 단백질 제형은 실시예 3에 기술된 바와 같이 복수의 동결-해동 주기로 처리되었으며;
도 3a는 280 nm에서의 흡광도 측정에 의해 결정된 1, 3 및 5회의 동결-해동 주기 이후 단백질 농도를 보여주고; 그리고
도 3b는 350 nm에서의 흡광도 측정에 의해 결정된 1, 3 및 5회의 동결-해동 주기 이후 시험된 제형의 탁도를 보여주고; 그리고
도 4a 내지 4c는 HIV 분기군 C gp140 단백질 제형의 안정성 연구의 결과를 보여주는데; 실시예 4에 기술된 바와 같이 HIV 분기군 C gp140 단백질 제형은, 인산알루미늄 애주번트의 존재 및 부재 둘 다에서, 25℃ 및 60% 상대습도(RH), 그리고 40℃ 및 75% RH에서 저장된 다음, 환원 SDS 분석법을 사용하여 시험하였고;
도 4a는 임의의 인산알루미늄 애주번트 부재시 25℃ 및 60% RH에서 저장된 HIV 분기군 C gp140 제형의 상대적 단백질 농도(%)를 보여주고;
도 4b는 임의의 인산알루미늄 애주번트 부재시 40℃ 및 75% RH에서 저장된 HIV 분기군 C gp140 제형의 상대적 단백질 농도(%)를 보여주고;
도 4c는 인산알루미늄 애주번트 존재시 25℃ 및 60% RH에서 저장된 HIV 분기군 C gp140 제형의 상대적 단백질 농도(%)를 보여주고; 그리고
도 4d는 인산알루미늄 애주번트 존재시 40℃ 및 75% RH에서 저장된 HIV 분기군 C gp140 제형의 상대적 단백질 농도(%)를 보여준다.
다양한 공보, 기사 및 특허가 배경 및 명세서에 걸쳐 인용되거나 기술되는데; 이들 참고문헌은 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 물질, 장치, 물품 등의 논의는 본 발명의 맥락을 제공하는 목적을 위한 것이다. 이러한 논의는 이들 대상의 임의의 것이나 전부가 개시되거나 청구되는 임의의 발명에 대해 선행 기술의 일부를 형성한다고 인정하는 것이 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명과 관련된 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 다르게는, 본원에서 사용되는 특정 용어는 명세서에 제시되는 의미를 갖는다. 본원에서 인용되는 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 공보는 본원에 전체가 제시된 것과 마찬가지로 참고로 포함된다. 본원에서 그리고 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명확히 달리 지시되지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다는 것이 주목되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술되는 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치는 모든 경우에 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 수치는 전형적으로 열거된 값의 ±10%를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10%(w/v)의 농도 범위는 0.9%(w/v) 내지 11%(w/v)를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 수치 범위의 사용은 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한, 이러한 범위 내의 정수 및 소수값을 포함하는, 그 범위 내의 모든 가능한 하위범위, 모든 개별 수치를 명확히 포함한다.
본원에서 사용되는 "대상"은 이에 대해 본 발명의 구현예에 따른 면역학적 조성물이 투여될 것이거나 투여된 임의의 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에서 사용되는 "포유류"라는 용어는 임의의 포유류를 포괄한다. 포유류의 예는 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등, 더욱 바람직하게는 인간을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명은 일반적으로 HIV gp140 단백질 및 선택적으로 애주번트를 포함하는 면역원성 조성물, 이러한 조성물을 제조 및 저장하는 방법, 그리고 면역원성 조성물 단독으로 또는, 바람직하게는 하나 이상의 벡터에 의해 발현되는, 하나 이상의 추가 HIV 항원과 조합으로 대상에서 HIV에 대한 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
HIV 항원
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 레트로바이러스과(Retroviridae)의 일부인 렌티바이러스속(Lentivirinae)의 구성원이다. HIV의 2개 종: HIV-1 및 HIV-2가 인간을 감염시킨다. HIV-1은 HIV 바이러스의 가장 일반적인 균주이고, HIV-2보다 더 병원성인 것으로 알려져 있다. 본원에서 사용되는 용어 "인간 면역결핍 바이러스" 및 "HIV"는 HIV-1 및 HIV-2를 나타내지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
HIV는 높은 정도의 유전적 분기를 갖는 복수의 분기군으로 분류된다. 본원에서 사용되는 용어 "HIV 분기군" 또는 "HIV 아형"은 이들의 유전적 유사성 정도에 따라 분류되는 관련된 인간 면역결핍 바이러스를 나타낸다. 현재 3개 군의 HIV-1 단리체: M, N 및 O가 존재한다. M군(주요 균주)은 A부터 J까지의 적어도 10개 분기군으로 구성된다. O군(외부 균주)은 유사한 수의 분기군으로 구성될 수 있다. N군은 M 또는 O군 중 하나로 분류되지 않은 새로운 HIV-1 단리체이다.
본원에서 사용되는 용어 "HIV 항원", "HIV 항원성 단백질", "HIV 항원성 폴리펩티드", 및 "HIV 면역원"은 대상에서 HIV에 대한 면역 반응, 예를 들어, 체액성 및/또는 세포성 매개 반응을 유도할 수 있는 폴리펩티드를 나타낸다. HIV 항원은 대상에서 HIV에 대한 면역 반응을 유도할 수 있거나 면역성, 예를 들어, 보호 면역성을 생성할 수 있는, HIV의 단백질, 이의 단편 또는 에피토프, 또는 복수의 HIV 단백질 또는 이의 일부의 조합일 수 있다.
바람직하게는, 항원은 숙주에서 보호 면역 반응을 일으킬 수 있고/있거나(예를 들어 바이러스 질환 또는 감염에 대한 면역 반응을 유도함), 바이러스 질환 또는 감염에 대해 대상에서 면역성(바이러스 질환 또는 감염에 대해 대상을 보호)을 생성(즉, 백신화)할 수 있다. 예를 들어, 항원은 HIV로부터 단백질 또는 이의 단편, 예를 들어 HIV gag, pol 및 env 유전자 산물을 포함할 수 있다.
HIV 항원은 임의의 HIV-1 또는 HIV-2 항원 또는 이의 단편일 수 있다. HIV 항원의 예로는, 구조 단백질 및 필수 효소를 암호화하는 gag, pol, 및 env 유전자 산물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. Gag, pol, 및 env 유전자 산물은 폴리단백질로서 합성되는데, 이는 복수의 다른 단백질 산물로 추가 가공된다. gag 유전자의 일차 단백질 산물은 바이러스 구조 단백질 Gag 폴리단백질로, 이는 MA, CA, SP1, NC, SP2, 및 P6 단백질 산물로 추가 가공된다. pol 유전자는 바이러스 효소(Pol, 폴리머라아제)를 암호화하고, 일차 단백질 산물은 RT, RNase H, IN, 및 PR 단백질 산물로 추가 가공된다. env 유전자는 구조 단백질, 특히 비리온 외피의 당단백질을 암호화한다. env 유전자의 일차 단백질 산물은 gp160으로, 이는 gp120 및 gp41로 추가 가공된다.
특정 구현예에서, HIV 항원은 HIV Gag, Env, 또는 Pol 항원, 또는 이의 임의의 항원성 부분 또는 에피토프 또는 조합, 바람직하게는 HIV-1 Gag, Env, 또는 Pol 항원 또는 이의 임의의 항원성 부분 또는 에피토프 또는 조합을 포함한다.
HIV 항원은 또한 모자이크 HIV 항원일 수 있다. 본원에서 사용되는 "모자이크 항원"은 천연 서열의 단편으로부터 조립되는 재조합 단백질을 의미한다. 모자이크 항원은 천연 항원과 유사하지만, 천연 서열에서 발견되는 잠재적 T-세포 에피토프의 적용 범위를 최대화하도록 최적화되는데, 이는 면역 반응의 폭 및 적용 범위를 개선한다. 본 발명에서 사용하기 위한 모자이크 HIV 항원은 바람직하게는 모자이크 HIV-1 Gag, Pol, 및/또는 Env 항원이다. 모자이크 HIV Gag, Pol, 및/또는 Env 항원은 HIV의 Gag, Pol 및/또는 Env 폴리단백질 서열 중 하나 이상으로부터 유래되는 복수의 에피토프를 포함하는 모자이크 항원이다. 예를 들어, 모자이크 GagPol 항원은 모자이크 Gag 서열 및 모자이크 Pol 서열을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 모자이크 HIV Gag, Pol, 및/또는 Env 항원의 예는, 예를 들어, US20120076812; Barouch et al., Nat Med 2010, 16:319-323; 및 Barouch et al., Cell 155:1-9, 2013에 기술된 것을 포함하는데, 이들 문헌 모두 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 모자이크 HIV Gag, Pol, 및/또는 Env 항원은 mos1Env(서열번호: 3), mos2Env(서열번호: 4), mos1Pol(서열번호: 5), mos2Pol(서열번호: 6), mos1Gag(서열번호: 7), mos2Gag(서열번호: 8), 및 이의 조합, 예를 들어 mos1GagPol(서열번호: 9) 및 mos2GagPol(서열번호: 10)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 모자이크 HIV 항원의 다른 예는 합성 HIV Env 단백질을 포함하는데, 이는 하나 이상의 천연적으로 존재하는 HIV 균주에 대한 면역 반응을 유도하거나 면역성을 제공하도록 최적화된 비-천연적으로 존재하는 HIV 외피 단백질로, 예를 들어 서열번호: 11 또는, (i) I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), (ii) K480E(위치 480에서의 Lys의 Glu로의 치환), 및 (iii) EK479-480RRRR(즉, 위치 479 및 480에서의 GluLys의 4개 연속 Arg 잔기로의 교체), I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), A471C(위치 471에서의 Ala의 Cys로의 치환) 및 T575C(위치 575에서의 Thr의 Cys로의 치환)의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호: 11을 포함하는 것이고, 또는 바람직한 구현예에서, 서열번호: 11을 포함하는 항원은 서열번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는데, 모두 PCT/EP2016/081159(2016년 12월 15일 Janssen Vaccines & Prevention B.V. 명의로 출원됨)에 기술되어 있는 바와 같고, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
HIV
gp140
단백질
본원에서 사용되는 용어 "HIV gp140 단백질"은 비절단 엑토도메인의 삼량체 gp160 외피 단백질, 즉 (gp160)3를 말한다. 본 발명의 구현예는 HIV gp140의 개선된 제형, 바람직하게는 gp41 막관통 및 세포질 절편이 결여된 gp41 서브유닛의 엑토도메인에 결합된 gp140 서브유닛의 삼량체 및/또는 육량체에 관한 것이다. HIV env 유전자는 전구체 단백질 gp160을 암호화하는데, 이는 2개의 성숙 외피 당단백질 gp120 및 gp41로 단백질 분해로 절단된다. 먼저, gp160은 (gp160)3으로 삼량체화된 다음, 레트로바이러스 외피 당단백질 전구체에서 고도로 보존된 서열에서, 숙주 세포 프로테아제 퓨린(furin)에 의해 매개되는 절단 반응을 통해 2개의 비공유적으로 연결된 단백질 gp120 및 gp41로 절단된다. 바이러스 진입은 이후 gp120/gp41 헤테로이량체의 삼량체에 의해 매개된다. Gp120은 수용체 결합 단편이고, 예를 들어 T-헬퍼 세포와 같은 수용체를 갖는 표적 세포에서 CD4 수용체에 결합한다. gp120에 비공유적으로 결합된 gp41은 융합 단편이고 HIV가 세포에 진입하는 제2 단계를 제공한다. Gp41은 원래 바이러스 외피 내에 묻혀있지만, gp120이 CD4 수용체에 결합할 때, gp120은 gp41이 노출되도록 이의 형태를 변화시키는데, 여기에서 숙주 세포와의 융합을 보조할 수 있다. HIV gp140 단백질은 천연 상태의 절단된 바이러스 스파이크에 대한 대용품으로서 사용된다.
gp140 단백질의 발현은 몇 가지 문헌(예를 들어, Zhang et al., 2001; Sanders et al., 2002; Harris et al., 2011)에서 기술되었고, 현재 이 단백질은 서비스 제공자로부터, 예를 들어 상이한 HIV 균주를 기반으로 하는 상이한 변이체로 주문될 수도 있다. 본 발명에 따른 gp140 단백질은 gp120 도메인 및 gp41 엑토도메인이 공유적으로 연결되거나, 대안으로서 gp120 도메인 및 gp41 엑토도메인이 비공유적으로 연결될 수 있도록(예를 들어, SOSIP 변이체에서, 예를 들어 이황화 가교에 의해) 절단 부위 돌연변이를 가질 수 있다. Gp140 단백질은 다양한 백신접종 실험에서 사용되었다(예를 들어, Nkolola et al., 2010, 2014; Kovacs et al., 2012; Barouch et al., 2015; Sanders et al., 2015).
본 발명의 구현예에 따르면, HIV gp140 단백질은 호모삼량체(예를 들어, 3개의 동일한 폴리펩티드 단위를 포함하는 삼량체), 또는 헤테로삼량체(예를 들어, 모두 동일하지 않은 3개의 폴리펩티드를 포함하는 삼량체)일 수 있다. HIV gp140 단백질은 육량체일 수도 있다. HIV gp140 단백질의 삼량체 종 및 육량체 종 둘 다 HIV에 대한 면역원성을 갖거나, 생체내에서 HIV에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. 바람직하게는, HIV gp140 단백질은 삼량체이고, 더욱 바람직하게는 호모삼량체이다. HIV gp140 단백질은 천연적으로 존재하는 서열, 예를 들어 분기군 A, 분기군 B, 분기군 C 등과 같은 임의의 HIV 분기군으로부터 분리된 서열, 또는 모자이크 gp140 단백질일 수 있다. "모자이크 gp140 단백질"은 하나 이상의 HIV 분기군의 하나 이상의 gp140 서열로부터 유래된 복수의 에피토프를 포함한다.
바람직하게는, HIV gp140 단백질은 안정화된 삼량체 gp140 단백질이다. "안정화된 삼량체 gp140 단백질"은 삼량체화 도메인과 같은, 삼량체 구조의 안정성을 증가시키는 폴리펩티드 서열을 가질 수 있거나, 이를 포함하도록 변형될 수 있는 gp140 단백질이거나, 삼량체 구조를 안정화시키는 돌연변이(천연 gp140 서열과 비교하여), 예를 들어 SOSIP 및/또는 다른 돌연변이를 포함하도록 변형된 gp140 단백질일 수 있다. 삼량체화 도메인의 예는 T4-피브리틴 "폴돈(foldon)" 삼량체화 도메인, 예를 들어 GSGGYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL(서열번호: 13)의 아미노산 서열을 갖는 것; GCN4로부터 유래된 이중 코일(coiled-coil) 삼량체화 도메인, 예를 들어 MKQIEDKIEEILSKIYHIENEIARIKKLIGEV(서열번호: 14)의 아미노산 서열을 갖는 것; 및 삼량체 태그로서 대장균(E. coli) 아스파테이트 트랜스카바모일라아제의 촉매 서브유닛을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 삼량체 도메인은 안정한 삼량체 형성을 지원하기 위해 사용될 수 있다(gp140 단백질의 안정화된 삼량체에 대해서는, 예를 들어, WO 2010/042942, Nkolola et al. 2010, WO 2014/107744, 및 Nkolola et al. 2014 참조). 본 발명에 사용하기 위한 안정화된 삼량체 gp140 단백질은 또한, 안정성을 향상시키기 위해, 예를 들어 퓨린 절단 부위에, 절단 부위 돌연변이 및/또는 소위 말하는 SOSIP 돌연변이를 포함할 수 있다(예를 들어, Sanders et al., 2002, 2015 참조). 안정화된 삼량체 gp140 단백질은 임의의 HIV 분기군, 예를 들어 분기군 A, 분기군 B, 분기군 C 등으로부터 분리된 gp140 단백질로부터 유래될 수 있다. 안정화된 삼량체 gp140 단백질은 또한, 안정화된 모자이크 gp140 단백질일 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 예시적인 HIV gp140 단백질은 HIV 분기군 C gp140 단백질(서열번호: 1), HIV 모자이크 gp140 단백질(서열번호: 2), 및 이의 조합을 포함한다. HIV 분기군 C gp140 단백질(서열번호: 1) 및 HIV 모자이크 gp140 단백질(서열번호: 2) 둘 다 T4-피브리틴 "폴돈" 삼량체화 도메인을 포함하는 안정화된 삼량체 gp140 단백질이다.
면역원성 조성물
제1 양태에서, 본 발명은 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "면역원성 조성물"은 조성물이 투여되었거나 투여될 대상에서 면역 반응을 유도할 수 있는 조성물을 말한다. 면역원성 조성물은 백신일 수 있다. "백신"은 대상에 보호 면역성 또는 보호 면역 반응을 제공할 수 있거나, 대상을 백신접종 하기 위해 사용될 수 있는 조성물을 말한다. 본 발명의 구현예에 따르면, 본 개시를 고려하여 해당 분야에 알려진 임의의 HIV gp140 단백질이 본 발명의 면역원성 조성물에 사용될 수 있다. 면역원성 조성물은 하나 이상의 HIV gp140 단백질, 예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 HIV gp140 단백질을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 면역원성 조성물은 안정화된 삼량체 gp140 단백질을 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, HIV gp140 단백질은 HIV 분기군 C gp140 단백질, 예를 들어 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, HIV gp140 단백질은 HIV 모자이크 gp140 단백질, 예를 들어 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 것이다.
다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 서열번호: 1 및 서열번호: 2를 포함하는 것과 같은, HIV 분기군 C gp140 단백질 및 HIV 모자이크 gp140 단백질 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 면역원성 조성물은 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 분기군 C gp140 단백질 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 모자이크 gp140 단백질의, 예를 들어 1:1 비율의, 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물은 또한 물, 바람직하게는 주사용 물을 포함한다. 이것은 제조되는 조성물의 용적에 따라, 충분한 양(q.s.)으로 조성물에 첨가된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 면역원성 조성물은 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질, 예를 들어 0.05 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.2 mg/mL, 0.5 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 또는 5 mg/mL을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 0.2 mg/mL 또는 1 mg/mL의 HIV gp140 단백질, 예를 들어 서열번호: 1 또는 서열번호: 2를 포함하는 것을 포함한다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질의 혼합물, 예를 들어 서열번호: 1 및 서열번호: 2를, 예를 들어 1:1 비율로, 포함하는 것을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 소르비톨(당), 폴리소르베이트 20(계면활성제), 및 히스티딘 완충액을 추가로 포함한다. 본 발명자들은 놀랍게도, 히스티딘을 포함하는 조성물에서 HIV gp140 단백질의 안정성은 다른 아미노산을 포함하는 조성물에서와 비교하여 개선된 안정성을 갖는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 놀랍게도, 조성물 중 폴리소르베이트 20의 포함이 조성물에서 HIV gp140 단백질의 안정성을 더욱 개선한다는 것을 발견하였다. 전형적으로, 단백질 제형에 사용되는 완충액은 아세트산염 및 소르비톨의 조합, 또는 히스티딘 및 수크로오스의 조합을 함유한다(예를 들어, Uchiyama, Biochimica Biophysica Acta (2014) 1844, 2041-2052 참조). 히스티딘 및 소르비톨은 보통 단백질 제형을 위한 완충액에 조합으로 사용되지 않는다. 본 발명자들이 알고 있는 한도에서, 히스티딘 및 소르비톨과 폴리소르베이트 20(계면활성제)의 조합은 어떠한 상업용 단백질 약물 제형에도 사용된 적이 없다. 따라서, 히스티딘 및 소르비톨의 조합이 HIV gp140 단백질의 안정성을 개선하였음을 확인한 것은 놀라운 것이었다.
본 발명의 구현예에 따르면, 소르비톨의 농도는 2% 내지 15%(w/v)의 범위, 예를 들어 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 또는 15%(w/v)일 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, 소르비톨의 농도는 5%(w/v)이다. 다른 바람직한 구현예에서, 소르비톨의 농도는 12%(w/v)이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 폴리소르베이트 20의 농도는 0.01% 내지 0.05%(w/v)의 범위, 예를 들어 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 또는 0.05%(w/v)일 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, 폴리소르베이트 20의 농도는 0.02%(w/v)이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 히스티딘 완충액의 농도는 5 mM 내지 20 mM의 범위, 예를 들어 5 mM, 10 mM, 15 mM 또는 20 mM이고, 바람직하게는 10 mM이다. 히스디딘 완충액의 pH는 5.5 내지 7.0의 범위, 예를 들어 5.5, 6.0, 6.5, 또는 7.0이고, 바람직하게는 6.5이다. 바람직한 일 구현예에서, 히스디딘 완충액의 농도는 10 mM이고 히스티딘 완충액의 pH는 6.5이다. 본원에서 기술되는 임의의 pH 값은 모든 경우에 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해될 것이며, 이는 pH 값과 관련하여 사용될 때 언급된 pH 값의 ±0.5를 포함하는 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 pH 값은 본 발명의 면역원성 조성물에 포함되는 히스티딘 완충액 자체의 pH를 의미한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 애주번트를 추가로 포함한다. "애주번트" 및 "면역 자극제"라는 용어는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되고, 면역계의 자극을 야기하거나 면역 반응을 향상시키는 하나 이상의 물질로서 정의된다. 예를 들어, 애주번트는 HIV gp140 단백질 및/또는 본 발명의 면역원성 조성물(단독 또는 추가로 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 아데노바이러스 벡터와 조합으로 투여시)에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 애주번트는, 예를 들어, QS-21, Iscomatrix, Detox-PC, MPL-SE, MoGM-CSF, TiterMax-G, CRL- 1005, GERBU, TERamide, PSC97B, Adjumer, PG-026, GSK-I, GcMAF, B-alethine, MPC-026, Adjuvax, CpG ODN, Betafectin, 알루미늄염(예를 들어, 수산화알루미늄, 및/또는 인산알루미늄; 인산알루미늄 애주번트의 예는 멸균된 인산알루미늄 습식 겔 현탁액인 AdjuPhos가 있다), Adjuplex, 및 MF59와 같은, 사람에게 잠재적으로 안전하고, 잘 용인되고 효과적인 것이어야 할 것이다. 바람직하게는, 애주번트는 인산알루미늄 애주번트이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 인산알루미늄 애주번트는 면역원성 조성물에 약 0.7 내지 5.0 mg/mL 사이, 예를 들어 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 또는 1 mg/mL의 농도로, 예를 들어 0.85 mg/mL의 고정 농도로, 또는 예를 들어 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.85, 3.9, 3.95, 4.0, 4.5, 또는 5.0 mg/mL, 예를 들어 3.84 mg/mL의 고정 농도로 포함될 수 있다. 본 발명의 하나의 목표는 gp140 단백질 면역원과 함께 존재하는 인산알루미늄 애주번트를 갖는 장기간 안정한 제형을 제공하는 것이다. 놀랍게도, HIV gp140, 히스티딘 완충액, 소르비톨, 및 폴리소르베이트 20을 포함하는 본 발명의 액체 제형은 2 내지 8℃에서 적어도 6개월 동안 안정한 것으로 밝혀졌다. 이들 제형은 또한, 25℃의 상승된 온도에서 적어도 6개월 동안 안정한 것으로 밝혀졌다. 또한, 심지어 이들 제형은 환원 SDS PAGE에 의해 측정된 바와 같이, 40℃에서 적어도 2주, 1개월 또는 3개월까지도 안정한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 예시적인 구현예에서, 면역원성 조성물은 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.2 mg/mL 내지 1 mg/mL의 서열번호: 1 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질;
b. 5% 내지 12%(w/v) 소르비톨;
c. 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 20;
d. pH 6.5의 10 mM 히스티딘 완충액; 및
e. 0.7 내지 4.0 mg/mL(예를 들어, 0.85 mg/mL 또는 3.84 mg/mL) 인산알루미늄 애주번트를 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 경구(장관) 투여 및 비경구 주사를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 투여를 촉진하고 유효성을 개선하기 위해 대상에 투여하기 적합한 임의의 물질로 제형화될 수 있다. 비경구 주사는, 예를 들어 피하 주사, 근육내 주사, 및 피부내 주사를 포함할 수 있다. 본 발명의 면역원성 조성물은 또한, 다른 투여 경로, 예를 들어 점막 경유, 직장, 설하 투여, 경구, 또는 비강내 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 면역원성 조성물은 근육내 주사용으로 제형화된다.
본 발명의 면역원성 조성물은 HIV gp140 단백질이 냉장 온도, 예를 들어 2℃ 내지 8℃에서 연장된 기간, 예를 들어 약 2년 동안 액체 형태로 안정하게 저장될 수 있다는 점에서 유리하다. 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 애주번트, 예를 들어 인산알루미늄 애주번트를 포함한다. 애주번트를 함유하는 면역원성 조성물은 또한, 냉장 조건 하에서 연장된 기간 동안 액체 형태에서의 저장과 양립 가능하다. 본 발명의 면역원성 조성물은 동결 형태에서의 저장과도 양립 가능하다. 그러나, 본 발명의 조성물은 이에 따라 바람직하게는 액체 제형으로, 이들이 바람직한 저장 온도, 즉 2 내지 8℃에서 액체 형태임을 의미한다. 전형적으로, 본 발명에 따른 액체 제형 또는 조성물은 수성 현탁액으로, 모든 단백질 및/또는 인산알루미늄과 같은 미립자 물질이 완전히 용해될 수 있는 것은 아님을 의미한다. 이러한 경우, 조성물을 사용 전에 혼합하는 것이 권고된다. 인산알루미늄 애주번트를 포함하는 본 발명의 조성물은 물의 빙점 위, 가장 바람직하게는 2 내지 8℃, 예를 들어 2℃, 3℃, 4℃, 5℃, 6℃, 7℃, 또는 8℃에서 저장하는 것이 바람직하다. 장점은 자원-집약적인 고가의 동결건조 및 관련된 사용 전 재-용해가 요구되지 않고, 인산알루미늄 애주번트의 분리 저장 및 침상 혼합이 요구되지 않고, 오히려 제형이 '사용 준비된(ready-for-use)' 상태로 저장될 수 있다는 것이다. 또한, 동결 조건이 아닌 냉장 저장은 자원-한정된 환경에서, 예를 들어 동결 능력이 이용 가능하지 않을 경우에, 조성물이 더 용이하게 사용될 수 있도록 만든다. 더욱이, 본 발명의 조성물의 상승된 온도(예를 들어, 25℃, 및 심지어 40℃)에서 관찰된 안정성 유지는 의도하지 않은 온도 편위가, 예를 들어 일시적으로 조성물이 온난한 기후에서 실온에 노출될 때, 본 발명의 백신 조성물에 즉각적으로 유해하지 않을 것임을 나타낸다.
본 발명의 조성물은, 놀랍게도 인산알루미늄을 포함하는 것을 포함하여, 2 내지 8℃의 온도에서 저장시 적어도 1일, 1주, 2주, 1개월, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6개월 동안 안정하다. 더욱 바람직하게는, 이들 조성물은 이들 조건 하에서 적어도 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 한층 더 바람직하게는 적어도 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24개월, 가장 바람직하게는 적어도 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 또는 36개월 이상, 예를 들어 1 내지 72개월, 예를 들어 6 내지 48개월, 예를 들어 12 내지 36개월 동안 안정하다. 이에 따라, 본 발명은 특정 구현예에서, 2 내지 8℃에서 저장시 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월 동안 안정한 본 발명에 따른 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월 동안 안정하다. 특정 구현예에서, 본 발명은, 본 발명의 면역원성 조성물을 2 내지 8℃에서 적어도 1일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36개월 동안 저장한 후, 대상, 바람직하게는 인간 대상을 백신접종하기 위해 본 발명의 면역원성 조성물을 사용하는 것을 제공한다.
본 발명의 목적을 위해, HIV gp140 단백질을 포함하고, 주어진 온도에서 적어도 1주, 바람직하게는 적어도 1개월 동안 저장 후 환원 SDS PAGE 겔에서 상기 gp140 단백질의 25% 이하, 바람직하게는 10% 이하의 분해를 보이는 면역원성 조성물은 상기 온도에서 장기간 저장에 안정한 면역원성 조성물로 고려된다. HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은, 특정 조건(예를 들어, 2 내지 8℃) 하에서 명시된 시간(예를 들어, 6개월) 이후 상기 gp140 단백질이 환원 SDS PAGE 겔에서 (t=0에서의 초기 측정과 비교하여) 25% 이하의 분해를 보이는 경우, 바람직하게는 20% 미만, 바람직하게는 15% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 가장 바람직하게는 5% 미만의 분해를 보일 경우, 이들 조건 하에서 상기 명시된 시간 동안 본 발명에 따라 "안정한" 것으로 고려된다. 분해는 요망되는 분자량의 gp140 밴드 아래에 추가의 밴드로서 알아볼 수 있다. ELISA와 같은 대안적인 분석도 안정성을 측정하기 위해 사용될 수 있고, 특정 구현예에서 위에 정의된 바와 같이 안정한 조성물은 또한, ELISA 분석에서 50% 이하 분해를 보이고, 바람직하게는 25% 미만 분해를 보인다(t=0에서의 초기 신호와 비교하여 감소함).
면역원성 조성물의 제조 방법
본 발명은 또한, 본 발명의 면역원성 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구현예에 따르면, 면역원성 조성물의 제조 방법은 HIV gp140 단백질, 소르비톨, 폴리소르베이트 20, 및 히스티딘 완충액을 적절한 농도 범위로 혼합하는 단계를 포함한다. 당업자는 이러한 조성물을 제조하기 위해 사용되는 통상적인 기법에 익숙할 것이다.
예를 들어, 면역원성 조성물은 히스티딘 완충액, 소르비톨, 및 폴리소르베이트 20을 요망되는 농도로 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 다음에, HIV gp140 단백질을 첨가할 수 있다. 조성물의 pH는 HIV gp140 단백질의 첨가 전 또는 후에 조정될 수 있다. 다른 예시적인 예로서, 먼저 소르비톨 및 히스티딘을 함유하는 완충 용액을 제조할 수 있다. HIV gp140 단백질을 완충액 중에서 요망되는 농도로 제조한 다음, 소르비톨 및 히스티딘을 함유하는 완충 용액으로 첨가하고, 이어서 폴리소르베이트를 표적 농도로 첨가한다. 애주번트를 마지막으로 첨가하여 최종 조성물을 얻을 수 있다. 본 발명은 또한, HIV gp140 단백질을 포함하는 장기간 저장에 안정한 면역원성 조성물의 제조 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 이러한 방법은 다음 단계를 포함한다: (i) 본 발명에 따른 면역원성 조성물(즉, 0.05 내지 5 mg/mL HIV gp140 단백질, 2 내지 15%(w/v) 소르비톨, 0.01 내지 0.05% 폴리소르베이트 20, 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액 pH 5.5 내지 7.0, 물, 및 바람직하게는 0.7 내지 4.0 mg/mL 인산알루미늄을 포함함)을 제공하는 단계, 및 (ii) 상기 조성물을 2 내지 8℃에서 적어도 1개월, 예를 들어 1 내지 72개월, 예를 들어 6 내지 48개월, 예를 들어 12 내지 36개월, 예를 들어 18 내지 30개월 동안 저장하는 단계. 특정 구현예에서, 이러한 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 다음 성분을 혼합하여 이들 성분을 조성물의 총 용적에 대하여 다음의 양으로 포함하는 면역원성 조성물을 생성하는 단계:
(a) 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질;
(b) 2% 내지 15%(w/v) 소르비톨;
(c) 0.01 내지 0.05%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(d) pH 5.5 내지 7.0의 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액,
(e) 물(바람직하게는 주사용 물),
(f) 바람직하게는 0.7 내지 4 mg/mL 농도의 인산알루미늄 애주번트;
및
(ii) 조성물을 2 내지 8℃에서 적어도 1개월, 예를 들어 1 내지 72개월, 예를 들어 6 내지 48개월, 예를 들어 12 내지 36개월, 예를 들어 18 내지 30개월 동안 저장하는 단계.
면역 반응의 유도 방법
본 발명은 또한, 이를 필요로 하는 대상에서 본 발명의 면역원성 조성물로 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다. 면역 반응은 하나 이상의 HIV 분기군에 대한 것일 수 있다. 본원에 기술되는 방법은 또한, 면역 반응의 프라이밍 및 부스팅 방법을 포함하여, 바람직하게는 하나 이상의 벡터, 예를 들어 아데노바이러스 벡터 또는 MVA 벡터로부터 발현되는 하나 이상의 추가 HIV 항원과 조합으로 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일반적인 일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 면역 반응의 유도 방법은, 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 기술되는 임의의 면역원성 조성물이 대상에서 HIV에 대한 면역 반응의 유도 방법에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 안정화된 삼량체 HIV gp140 단백질, 예를 들어 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 분기군 C gp140 단백질, 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 모자이크 gp140 단백질, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 조성물은 애주번트, 예를 들어 인산알루미늄 애주번트를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 면역원성 조성물의 예시적인 구현예는 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.2 mg/mL 내지 1 mg/mL의 서열번호: 1 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질;
b. 5% 내지 12%(w/v) 소르비톨;
c. 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 20;
d. pH 6.5의 10 mM 히스티딘 완충액; 및
e. 0.7 내지 4.0 mg/mL(예를 들어, 0.85 mg/mL 또는 3.84 mg/mL) 인산알루미늄 애주번트를 포함한다.
본 발명의 구현예에 따르면, "면역 반응을 유도하는 것"은 본원에 기술되는 방법 및 조성물과 관련하여 사용될 때, 예방 목적을 위해 HIV 감염과 같은 감염에 대하여 보호 면역성을 제공하고/하거나 대상을 백신접종 하는 것뿐 아니라, 치료 목적을 위해 HIV 감염과 같은 감염에 대하여 이를 필요로 하는 대상에서 요망되는 면역 반응 또는 효과를 야기하는 것을 포괄한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 보호 면역성을 제공하는 것과 같은 예방 목적을 위한 것이다. 면역 반응은 세포성 면역 반응 및/또는 체액성 면역 반응일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "보호 면역성" 또는 "보호 면역 반응"은 백신접종된 대상이 백신접종이 행해진 병원체의 감염을 제어할 수 있음을 의미한다. 보통, "보호 면역 반응"이 생긴 대상은 단지 경도 내지 중등도 임상 증상을 나타내거나 전혀 증상을 나타내지 않는다. 보통, 특정 물질에 대한 "보호 면역 반응" 또는 "보호 면역성"을 갖는 대상은 상기 물질의 감염의 결과로서 사망하지 않을 것이다.
전형적으로, 본 발명의 구현예에 따른 면역원성 조성물의 투여는 감염 또는 증상의 발생 전 HIV 항원에 대한 면역 반응을 생성시키기 위한 예방 목적을 가질 것이다. 다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 노출-후 예방을 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 면역원성 조성물은 또한 비인간 포유류에, 예를 들어 실험 목적을 위해 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량" 또는 "면역학적 유효량"은 이를 필요로 하는 대상에서 요망되는 면역 효과 또는 면역 반응을 유도하기에 충분한 조성물의 양을 의미한다. 일 구현예에서, 유효량은 이를 필요로 하는 대상에서 면역 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 특정 구현예에서, 유효량은 이를 필요로 하는 대상에서 면역성을 생성하기에, 예를 들어 바이러스 감염과 같은 질환에 대한 보호 효과를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 특정 구현예에서, 유효량은 이를 필요로 하는 대상에서 면역 반응을 향상시키기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 면역 반응을 가져올 수 있는 하나 이상의 다른 성분 또는 면역원성 조성물과 조합으로 사용될 때, 예를 들어 프라임-부스트 요법에서, 유효량은 하나 이상의 다른 성분 또는 면역원성 조성물에 의해 유도되는 면역 반응을 향상시키기에 충분한 양일 수 있다.
유효량은 다양한 인자, 예를 들어 대상의 신체적 상태, 연령, 체중, 건강 등; 구체적인 적용, 예를 들어, 면역 반응 유도 또는 보호 면역성 제공 여부; 및 구체적인 질환, 예를 들어 면역성이 요망되는 바이러스 감염에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 당업자에 의해 본 개시를 고려하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적인 지침으로서, HIV gp140 단백질과 관련하여 사용될 때 유효량은, 예를 들어 약 0.3 내지 약 3000 마이크로그램(㎍) 범위, 예를 들어 1 내지 1000 ㎍, 예를 들어 10 내지 500 ㎍, 예를 들어 약 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 ㎍일 수 있다.
면역원성 조성물의 유효량은 단일 조성물로, 또는 복수의 조성물로, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10종의 조성물(예를 들어, 정제, 캡슐제 및/또는 주사제)로 투여될 수 있는데, 여기에서 복수의 조성물(예를 들어, 정제, 캡슐제 및/또는 주사제)의 투여는 대상에 면역학적 유효량을 총괄적으로 제공한다. 아래에서 더욱 구체적으로 기술되는 바와 같이, 소위 프라임-부스트 요법에서, 대상에 유효량의 면역원성 조성물을 투여하고, 이후 동일한 대상에 다른 용량의 유효량의 면역원성 조성물을 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 구현예에 따르면, 면역원성 조성물은 경구(장관) 투여 및 비경구 주사를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 해당 분야에 알려진 임의의 수단에 의해 대상에 투여될 수 있다. 비경구 주사는, 예를 들어 피하 주사, 근육내 주사, 또는 피부내 주사를 포함할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 면역원성 조성물은 근육내 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 면역원성 조성물을 하나 이상의 추가 HIV 항원, 또는 하나 이상의 추가 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 벡터, 예를 들어 아데노바이러스 벡터와 함께 투여하는 것도 가능하다. 본원에서 사용되는 용어 "공동-전달", "공동-투여" 또는 "함께 투여되는" 또는 "조합으로 투여되는"은 둘 이상의 성분, 예를 들어 HIV gp140 단백질, 또는 복수의 바이러스 발현 벡터, 예를 들어 아데노바이러스 벡터를 포함하는 면역원성 조성물의 동시 투여를 나타낸다. "동시 투여"는 적어도 동일한 날 이내에 둘 이상의 성분의 투여일 수 있다. 두 성분이 "함께 투여되는" 경우, 이들은 짧은 시기, 예를 들어 24, 20, 16, 12, 8, 또는 4시간 이내, 또는 1시간 이하 이내에 순차적으로 별개 조성물로 투여될 수 있거나, 이들은 동시에 단일 조성물로 투여될 수 있다. 아데노바이러스 벡터와 같은 벡터에 의해 암호화되는 하나 이상의 추가 HIV 항원과 gp140 단백질의 면역원성 조성물의 투여의 비-제한적 예는 WO 2016/049287에 제공되는데, 이의 개시는 전체가 본원에 참고로 포함된다.
따라서, 본 발명의 특정 구현예에서, 면역 반응의 유도 방법은, 하나 이상의 HIV 항원 또는 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 벡터를 포함하는 제2 면역원성 조성물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 개시를 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 HIV 항원, 예를 들어 HIV Nef, Gag, Env, 또는 Pol 항원 또는 임의의 항원성 부분 또는 에피토프 또는 이의 조합이 사용될 수 있다. 모자이크 HIV 항원도 사용될 수 있다. 예시적인 HIV 항원은 모자이크 Env, Gag, 및/또는 Pol 항원 및 이의 조합, 예를 들어 서열번호: 3 내지 12, 또는 (i) I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), (ii) K480E(위치 480에서의 Lys의 Glu로의 치환), 및 (iii) EK479-480RRRR(즉, 위치 479 및 480에서의 GluLys의 4개 연속 Arg 잔기로의 교체), I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), A471C(위치 471에서의 Ala의 Cys로의 치환) 및 T575C(위치 575에서의 Thr의 Cys로의 치환)의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 추가의 HIV 항원은, 예를 들어 분리된 단백질 또는 폴리펩티드로서, 또는 이들 단백질 또는 폴리펩티드를 암호화하는 벡터로서 대상에 투여될 수 있다.
바람직하게는, 대상에 유효량의 제2 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에서, 제2 면역원성 조성물은 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 벡터를 포함한다.
본 개시를 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 벡터가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 벡터는 아데노바이러스 벡터, 더욱 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터이다. 재조합 아데노바이러스 벡터의 제조는 해당 분야에 잘 알려져 있다. 재조합 아데노바이러스 26(rAd26) 벡터의 제조는, 예를 들어 WO 2007/104792 및 Abbink et al., (2007) Virol 81(9): 4654-63에 기술되어 있다. Ad26의 예시적인 게놈 서열은 GenBank Accession EF 153474 및 WO 2007/104792의 서열번호: 1에서 발견된다. 본 발명에 유용한 벡터의 예는, 예를 들어 WO 2012/082918에 기술된 것을 포함하는데, 이의 개시는 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 면역원성 조성물과 조합으로 사용될 수 있는 다른 아데노바이러스 벡터는 WO 2016/049287 및 PCT 출원번호 제PCT/EP2016/081159호에 기술된 것을 포함하는데, 이들의 개시는 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 아데노바이러스 벡터는 하나의 HIV 항원, 또는 하나 초과의 HIV 항원, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개 이상의 HIV 항원을 포함할 수 있다. 면역원성 조성물은, 하나 이상의 상이한 HIV 항원을 암호화하는, 하나 이상의 아데노바이러스 벡터, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개 이상의 HIV 항원을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 구현예에 따르면, 제2 조성물은 하나의 아데노바이러스 벡터, 또는 하나 초과의 아데노바이러스 벡터, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개 이상의 아데노바이러스 벡터를 포함할 수 있다. 제2 조성물이 하나 초과의 아데노바이러스 벡터를 포함할 경우, 아데노바이러스 벡터는 동일하거나 상이한 HIV 항원을 암호화할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터는 프로모터에 작동 가능하게 연결된 HIV 항원을 암호화하는 핵산을 포함하는데, 이는 핵산이 프로모터의 제어 하에 있음을 의미한다. 프로모터는 동종 프로모터(즉, 벡터와 동일한 유전적 공급원으로부터 유래됨) 또는 이종 프로모터(즉, 상이한 벡터 또는 유전적 공급원으로부터 유래됨)일 수 있다. 적합한 프로모터의 예는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터 및 라우스 육종 바이러스(Rous Sarcoma virus, RSV) 프로모터를 포함한다. 바람직하게는, 프로모터는 발현 카세트 내에서 핵산의 상류에 위치한다.
일반적인 지침으로서, 아데노바이러스 벡터와 관련하여 사용될 때 "유효량"은 약 108개 바이러스 입자 내지 약 1012개 바이러스 입자의 범위, 예를 들어 108, 109, 1010, 1011, 또는 1012개 바이러스 입자일 수 있다. 아데노바이러스 벡터, 예를 들어 아데노바이러스 26 벡터를 포함하는 면역원성 조성물의 제조 및 용도는 당업자에게 잘 알려져 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예를 들어 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성 오일을 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로오스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜, 예를 들어 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜도 포함될 수 있다.
예를 들어, 재조합 아데노바이러스 벡터는, 아데노바이러스 세계 표준(Adenovirus World Standard)(Hoganson et al., 2002, Bioprocessing J 1: 43-8)에서도 사용되는 완충액: 20 mM 트리스 pH 8, 25 mM NaCl, 및 2.5% 글리세롤에서 저장될 수 있다. 인간에 투여하기에 적합한 다른 유용한 아데노바이러스 제형 완충액은 20 mM 트리스, 2 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 10%(w/v) 수크로오스, 및 0.2%(w/v) 폴리소르베이트-80이다. 재조합 아데노바이러스에 적합한 다른 제형 완충액은 10 내지 25 mM 시트레이트 완충액 pH 5.9 내지 6.2, 4 내지 6%(w/w) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HBCD), 70 내지 100 mM NaCl, 0.018 내지 0.035%(w/w) 폴리소르베이트-80, 및 선택적으로 0.3 내지 0.45%(w/w) 에탄올을 포함한다. 다른 완충액이 사용될 수 있고, 정제된 벡터의 약제학적 투여 및 저장에 적합한 제형의 몇 가지 예가 알려져 있다.
하나 이상의 추가 HIV 항원 또는 하나 이상의 추가 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 아데노바이러스 벡터를 포함하는 면역원성 조성물의 투여는 전형적으로, 근육내, 피부내 또는 피하이다. 그러나, 정맥내, 직장, 피부, 경구, 비강 등과 같은 다른 투여 방식도 예상될 수 있다. 면역원성 조성물의 근육내 투여는 발현 벡터, 예를 들어 아데노바이러스 벡터, 및/또는 항원성 폴리펩티드의 현탁액을 주사하기 위한 바늘을 사용하는 것에 의해 달성될 수 있다. 대안으로 백신을 함유하는 동결-건조 분말 또는 조성물을 투여하기 위한 바늘 없는 주사 기구의 사용(예를 들어, BiojectorTM의 사용)이 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터와 조합으로 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터와 조합으로 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 서열번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터와 조합으로 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 서열번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터와 조합으로 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 서열번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터와 조합으로 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 서열번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터와 조합으로 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 서열번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터와 조합으로 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 서열번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터와 조합으로 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 서열번호: 11, (i) I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), (ii) K480E(위치 480에서의 Lys의 Glu로의 치환), 및 (iii) EK479-480RRRR(즉, 위치 479 및 480에서의 GluLys의 4개 연속 Arg 잔기로의 교체), I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), A471C(위치 471에서의 Ala의 Cys로의 치환) 및 T575C(위치 575에서의 Thr의 Cys로의 치환)의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호: 11, 또는 서열번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터와 조합으로 사용된다.
하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 아데노바이러스 벡터의 투여시, 아데노바이러스 벡터는 HIV 항원이 대상의 면역계에 제시되어, 이에 의해 면역성을 생성하거나 면역 반응을 유도하기 위해 요구되는 반응을 유도하도록, 암호화된 HIV 항원을 발현한다. 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 면역 반응을 프라이밍하도록 하나 이상의 아데노바이러스 벡터와 함께, 그리고/또는 면역 반응을 부스팅하도록 하나 이상의 아데노바이러스 벡터의 투여에 이어서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상에서 HIV에 대한 면역 반응의 유도 방법은 (i) 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하고, 바람직하게는 애주번트를 추가로 포함하는 면역원성 조성물의 유효량을 대상에 투여하는 단계, 및 (ii) 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 아데노바이러스 벡터를 포함하는 제2 면역원성 조성물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 단계 (i) 및 (ii)는 둘 중 하나의 순서로, 하나의 단계가 면역화를 프라이밍하고 다른 단계가 면역화를 부스팅하도록 수행된다. 선택적으로, 이 방법은 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 변형된 백시니아 앙카라(Modified Vaccinia Ankara, MVA) 벡터를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. MVA 벡터는 본원에 기술되는 임의의 HIV 항원을 암호화할 수 있다. 바람직하게는, MVA 벡터는 서열번호: 3 내지 12, 또는 (i) I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), (ii) K480E(위치 480에서의 Lys의 Glu로의 치환), 및 (iii) EK479-480RRRR(즉, 위치 479 및 480에서의 GluLys의 4개 연속 Arg 잔기로의 교체), I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), A471C(위치 471에서의 Ala의 Cys로의 치환) 및 T575C(위치 575에서의 Thr의 Cys로의 치환)의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호: 11로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 HIV 항원을 암호화한다.
본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물과 조합으로 사용될 수 있는 아데노바이러스 벡터, MVA 벡터, 및 프라임-부스트 요법의 예는 WO 2016/049287에 기술된 것들을 포함하는데, 이의 개시는 전체가 본원에 참고로 포함된다.
예를 들어, 개시된 방법의 일 구현예에서, 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 아데노바이러스 벡터는 면역 반응을 프라이밍하기 위해 사용된다. 본 발명에 따른 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물은 면역화를 프라이밍하기 위해 하나 이상의 아데노바이러스 벡터와 함께 사용될 수 있다. 프라이밍 면역화는 단 1회 투여될 수 있지만, 선택적으로 복수 회 투여될 수도 있는데, 예를 들어, 시점 0에서 초기 프라이밍 투여에 이어서, 초기 프라이밍 투여 약 4 내지 14주 이후, 예를 들어 10 내지 14주 이후 다른 프라이밍 투여가 후속된다. HIV gp140 단백질을, 선택적으로 하나 이상의 추가 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 추가 아데노바이러스 또는 MVA 벡터와 함께 포함하는 면역원성 조성물이 면역 반응을 부스팅하기 위해 사용될 수 있다. 부스팅 면역화는 또한 1회 또는 복수 회 투여될 수 있는데, 예를 들어 초기 프라이밍 투여 약 22 내지 26주 이후 최초로, 이어서 초기 프라이밍 투여 약 46 내지 50주 이후 다른 부스팅 투여가 후속된다. 면역화에 의해 유도되는 면역 반응은 모니터링된다.
다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 백신 조합에 관한 것이다. 본 발명의 구현예에 따르면, 백신 조합은 HIV gp140 단백질, 예를 들어 서열번호: 1 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 것; 하나 이상의 HIV 항원, 예를 들어 서열번호: 3 내지 12, 및 (i) I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), (ii) K480E(위치 480에서의 Lys의 Glu로의 치환), 및 (iii) EK479-480RRRR(즉, 위치 479 및 480에서의 GluLys의 4개 연속 Arg 잔기로의 교체), I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), A471C(위치 471에서의 Ala의 Cys로의 치환) 및 T575C(위치 575에서의 Thr의 Cys로의 치환)의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호: 11로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터, 및 선택적으로 하나 이상의 HIV 항원, 예를 들어 서열번호: 3 내지 12, 및 (i) I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), (ii) K480E(위치 480에서의 Lys의 Glu로의 치환), 및 (iii) EK479-480RRRR(즉, 위치 479 및 480에서의 GluLys의 4개 연속 Arg 잔기로의 교체), I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), A471C(위치 471에서의 Ala의 Cys로의 치환) 및 T575C(위치 575에서의 Thr의 Cys로의 치환)의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호: 11로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 MVA 벡터를 포함하는 면역원성 조성물을 포함한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 백신 조합은 면역 반응을 프라이밍 및 부스팅하기 위한 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상에서 HIV에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 본원에 기술되는 임의의 방법에 사용될 수 있다.
구현예
구현예 1은 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질;
b. 2% 내지 15%(w/v) 소르비톨;
c. 0.01 내지 0.05%(w/v) 폴리소르베이트 20; 및
d. pH 5.5 내지 7.0의 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액을 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 2는 구현예 1에 있어서, HIV gp140의 농도는 0.2 mg/mL인 면역원성 조성물이다.
구현예 3은 구현예 1에 있어서, HIV gp140의 농도는 1 mg/mL인 면역원성 조성물이다.
구현예 4는 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 소르비톨의 농도는 5%(w/v)인 면역원성 조성물이다.
구현예 5는 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 소르비톨의 농도는 12%(w/v)인 면역원성 조성물이다.
구현예 6는 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 폴리소르베이트 20의 농도는 0.02%(w/v)인 면역원성 조성물이다.
구현예 7은 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 히스티딘 완충액의 농도는 10 mM이고, 히스티딘 완충액의 pH는 6.5인 면역원성 조성물이다.
구현예 8은 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 추가로 인산알루미늄 애주번트를, 예를 들어 0.7 내지 1.0 mg/mL의 농도로, 바람직하게는 0.85 mg/mL의 농도로 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 9는 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, HIV gp140 단백질은 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역원성 조성물이다.
구현예 10은 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, HIV gp140 단백질은 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역원성 조성물이다.
구현예 11은 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.2 mg/mL 내지 1 mg/mL의 서열번호: 1 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질;
b. 5% 내지 12%(w/v) 소르비톨;
c. 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 20;
d. pH 6.5의 10 mM 히스티딘 완충액; 및
e. 예를 들어, 0.7 내지 4.0 mg/mL, 예를 들어 0.85 mg/mL 또는 3.84 mg/mL의 농도의 인산알루미늄 애주번트를 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 12는 구현예 11에 있어서, 0.2 mg/mL의 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 5%(w/v) 소르비톨을 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 13은 구현예 11에 있어서, 0.2 mg/mL의 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 5%(w/v) 소르비톨을 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 14는 구현예 11에 있어서, 0.2 mg/mL의 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 12%(w/v) 소르비톨을 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 15는 구현예 11에 있어서, 0.2 mg/mL의 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 12%(w/v) 소르비톨을 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 16은 구현예 11에 있어서, 1.0 mg/mL의 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 5%(w/v) 소르비톨을 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 17은 구현예 11에 있어서, 1.0 mg/mL의 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 5%(w/v) 소르비톨을 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 18은 구현예 11에 있어서, 1.0 mg/mL의 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 12%(w/v) 소르비톨을 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 19는 구현예 11에 있어서, 1.0 mg/mL의 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 12%(w/v) 소르비톨을 포함하는 면역원성 조성물이다.
구현예 20은 근육내 주사용으로 제형화된 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물이다.
구현예 21은,
a. 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질;
b. 2% 내지 15%(w/v) 소르비톨;
c. 0.01 내지 0.05% 폴리소르베이트 20; 및
d. pH 5.5 내지 7.0의 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액을 혼합하여, 이에 의해 면역원성 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 면역원성 조성물의 제조 방법이다.
구현예 22는 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질;
b. 2% 내지 15%(w/v) 소르비톨;
c. 0.01 내지 0.05% 폴리소르베이트 20; 및
d. pH 5.5 내지 7.0의 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액을 포함하는 면역원성 조성물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 HIV에 대한 면역 반응의 유도 방법이다.
구현예 23은 구현예 22에 있어서, 면역원성 조성물은 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.2 mg/mL 내지 1 mg/mL의 서열번호: 1 또는 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질;
b. 5% 내지 12%(w/v) 소르비톨;
c. 0.02% 폴리소르베이트 20;
d. pH 6.5의 10 mM 히스티딘 완충액; 및
e. 예를 들어, 0.7 내지 4.0 mg/mL, 예를 들어 0.85 mg/mL 또는 3.84 mg/mL의 농도의 인산알루미늄 애주번트를 포함하는 것인 방법이다.
구현예 24는 이를 필요로 하는 대상에 구현예 1 내지 20 중 어느 하나, 또는 구현예 36 및 37 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 HIV에 대한 면역 반응의 유도 방법이다.
구현예 25는 구현예 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 아데노바이러스 벡터, 바람직하게는 아데노바이러스 26 벡터의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법이다.
구현예 26은 구현예 22 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 HIV 항원을 암호화하는 하나 이상의 MVA 벡터의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법이다.
구현예 27은 구현예 25 또는 구현예 26에 있어서, 하나 이상의 HIV 항원은 서열번호: 3 내지 12, 및 (i) I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), (ii) K480E(위치 480에서의 Lys의 Glu로의 치환), 및 (iii) EK479-480RRRR(즉, 위치 479 및 480에서의 GluLys의 4개 연속 Arg 잔기로의 교체), I529P(위치 529에서의 Ile의 Pro로의 치환), A471C(위치 471에서의 Ala의 Cys로의 치환) 및 T575C(위치 575에서의 Thr의 Cys로의 치환)의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호: 11로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법이다.
구현예 28은 구현예 1 내지 20 중 어느 하나, 또는 구현예 36 및 37 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃에서 적어도 6개월 동안 안정한 면역원성 조성물이다.
구현예 29는 구현예 1 내지 20 중 어느 하나, 또는 구현예 36 및 37 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃에서 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월 동안 안정한 면역원성 조성물이다.
구현예 30은 구현예 1 내지 20 중 어느 하나, 또는 구현예 36 및 37 중 어느 하나에 있어서, 2 내지 8℃에서 6 내지 72개월 동안 안정한 면역원성 조성물이다.
구현예 31은 구현예 1 내지 20 중 어느 하나, 또는 구현예 36 및 37 중 어느 하나에 있어서, 25℃에서 적어도 6개월 동안 안정한 면역원성 조성물이다.
구현예 32는 구현예 1 내지 20 중 어느 하나, 또는 구현예 36 및 37 중 어느 하나에 있어서, 40℃에서 적어도 1주, 바람직하게는 적어도 2주 동안 안정한 면역원성 조성물이다.
구현예 33은 HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물의 저장 방법으로, 이 방법은 구현예 1 내지 20 중 어느 하나, 또는 구현예 28 내지 32 중 어느 하나, 또는 구현예 36 및 37 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물을 제공하고, 상기 조성물을 2 내지 8℃에서 적어도 1일, 예를 들어 적어도 1주, 예를 들어 적어도 1개월, 예를 들어 1일 내지 72개월, 예를 들어 6 내지 48개월, 예를 들어 12 내지 36개월, 예를 들어 18 내지 30개월 동안 저장하는 단계를 포함한다.
구현예 34는 HIV gp140 단백질을 포함하는 장기간 저장에 안정한 면역원성 조성물의 제조 방법으로, 이 방법은 다음 단계를 포함한다: (i) 0.05 내지 5 mg/mL HIV gp140 단백질, 2 내지 15%(w/v) 소르비톨, 0.01 내지 0.05% 폴리소르베이트 20, pH 5.5 내지 7.0의 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액, 물, 및 바람직하게는 0.7 내지 4.0 mg/mL 인산알루미늄을 포함하는 면역원성 조성물을 제공하는 단계, 및 (ii) 상기 조성물을 2 내지 8℃에서 적어도 1주, 예를 들어 적어도 1개월, 예를 들어 1 내지 72개월, 예를 들어 6 내지 48개월, 예를 들어 12 내지 36개월, 예를 들어 18 내지 30개월 동안 저장하는 단계.
구현예 35는 HIV에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 대상, 바람직하게는 인간 대상에 투여하기 위한, 구현예 1 내지 20 중 어느 하나, 또는 구현예 28 내지 32 중 어느 하나, 또는 구현예 36 및 37 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 용도로, 여기에서 면역원성 조성물은 상기 투여 전 2 내지 8℃에서 적어도 1일, 예를 들어 적어도 1주, 예를 들어 적어도 2주, 예를 들어 적어도 3주, 예를 들어 적어도 1개월, 예를 들어 적어도 2개월, 예를 들어 적어도 3개월, 예를 들어 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36개월 동안 저장된다.
구현예 36은 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, HIV gp140 단백질은 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질의 혼합물을 포함하는 것인 면역원성 조성물이다.
구현예 37은 구현예 36에 있어서, 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질은 1:1 비율의 혼합물로 존재하는 것인 면역원성 조성물이다.
실시예
실시예
1: HIV 분기군 C
gp140
단백질에 대한 제형 개발 연구
단백질 제형에 포함될 수 있는 각 성분, 예를 들어, 완충액, 당, pH 값, 계면활성제 등에 대한 많은 가능성이 존재한다. 예를 들어, 완충액에 대한 상이한 가능성에는 인산염, 아세트산염, HEPES, 트리스, MOPS 등이 포함될 수 있고; 아미노산에 대한 상이한 가능성에는 히스티딘, 아르기닌, 리신, 알라닌 등이 포함될 수 있고; 당에 대한 상이한 가능성에는 수크로오스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨, 트레할로오스 등이 포함될 수 있고; 계면활성제에 대한 상이한 가능성에는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 트윈-20, 트윈-80 등이 포함될 수 있다. 또한, 삼투물질(예를 들어, 글리신, 프롤린, 글리세롤, 요소 등), 염(예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨 등), 탄수화물(예를 들어, 유당), 단백질 및 폴리머(예를 들어, HSA, 젤라틴, PVP, PLGA, PEG 등), 킬레이터 및 항산화제(예를 들어, EDTA, DTPA, 에탄올 등), 보존제(예를 들어, 벤질알코올, m-크레졸, 페놀 등) 등과 같이, 단백질 제형에 추가로 포함될 수 있는 많은 다른 유형의 부형제, 그리고 각각에 대한 많은 가능성이 존재한다. 예를 들어, Kamerzell et al. Advanced Drug Delivery Reviews (2011) 63, 1118-1159 참조. 따라서, 제형을 확인하기 위해 사용될 수 있는 성분의 많은 상이한 이론적 조합이 존재한다. 그러나, 가장 적합한 제형은 제형 중 특정 단백질에 의존한다.
이에 따라, 본 발명자들은 예측할 수 없는 단백질 제형의 기술 분야에서 복잡한 요구에 부합할 수 있는 개선된 제형, 특히, 약물 제품 제조가 대규모 후기 및 상업적 규모 요구에 부합되도록 할 수 있고, 냉장 온도에서 단일 바이알에 약물 제품으로서 저장되는 gp140 단백질 및 인산알루미늄 애주번트를 포함하고, 그리고 현재 사용되는 제형에 존재하는 특정 성분과 관련된 불안정성을 방지한, 개선된 HIV gp140 제형을 발견하는 것에 착수하였다. 제형은 액체 형태로 저장하도록 설계되었지만, 동결건조된 형태로 저장되고 주사 전에 액체로 재구성될 가능성이 있다.
제형 스크리닝 연구는 상이한 완충액(히스티딘, 인산염, 및 아세트산염), 완충 강도(10 mM 내지 50 mM), 당(수크로오스 및 소르비톨, 2% 내지 12% w/v), 계면활성제(폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 0.02% 내지 1% w/v), 및 pH 값 4.5 내지 7.5를 HIV 분기군 C gp140 단백질 제형의 안정성에 대하여 평가하기 위해 설계되었다. 파라미터는 표 1에 나타낸 바와 같이 다르게 하였다.
제형은 시험하는 pH 값으로 완충액 성분을 첨가한 다음, 당 및 계면활성제를 첨가하는 것에 의해 제조하였다. pH는 필요에 따라 조정하였다. 다음에, 분기군 C gp140 단백질(서열번호: 1)을 1 mg/mL 또는 0.2 mg/mL의 농도로 첨가하였다.
제형 안정성은 농도 및 탁도를 평가하기 위해 SolvoVPE 시스템을 사용하여 분석하였다. 각 제형의 샘플을 시간 0(T0)에서, 그리고 다음에 40℃에서 24시간(T24) 동안 스트레스를 준 다음 분석하였다. 제형 안정성은 또한, 동적 광 산란(DLS)을 사용하여 분석하였다.
SolvoVPE 분석: SolveVPE(C Technologies, Inc.; Bridgeport, NJ, USA)는 각 제형 샘플의 UV 흡광도를 280 nm 및 350 nm에서 측정함으로써 단백질 농도를 결정하기 위해 사용되었다. 탁도의 변화를 T0 및 T24 측정 사이의 350 nm에서의 흡광도 차이로부터 결정하였다. 요망되는 제형을 위해서는, 탁도에서의 어떠한 변화도 가능한 한 작은 것이 바람직할 것이다. 탁도의 증가는 단백질이 용액으로부터 침전 중이고, 따라서 제형이 덜 안정한 것을 나타낸다. SolvoVPE 분석의 결과는 도 1에 나타낸다.
SolvoVPE 분석의 결과는 아세트산염 완충액 제형이 가장 높은 탁도의 증가를 갖고(평균 변화 +0.339), 한편 인산염 완충액 제형은 중등도 증가를 보였고(평균 변화 +0.177), 히스티딘 완충액 제형은 거의 탁도의 변화를 보이지 않는다(평균 변화 -0.010)는 것을 보여준다. 탁도에서의 큰 변화는 바람직하지 않으므로, 탁도 데이터는 시험한 것들 중에서 히스티딘 완충액이 HIV gp140 단백질의 안정성을 개선하는 데 가장 최적의 완충액임을 나타낸다.
동적 광 산란(DLS) 분석: DLS는 콜로이드 안정성을, 그리고 구체적으로 단백질 제형에 임의의 단백질 응집이 존재하는지 여부를 평가하기 위해 사용되었다. 20℃에서 T0로부터 70℃에서 T7일까지의 반경(Rh) 변화를 측정하였다. 더욱 구체적으로, 20℃에서 초기 샘플에 대하여 Rh를 측정하였다. 다음에, 샘플을 70℃까지 가열하고, 70℃의 온도에서 7일 동안 유지한 다음 최종 Rh를 측정하였다. 초기 Rh 값과 최종 Rh 값에 있어서의 차이를 도 1b에 표시한다. Rh 에서의 큰 변화는 단백질 응집이 존재한다는 것, 그리고 이에 따라 제형이 덜 바람직한 것을 나타낸다.
DLS 분석의 결과는 소르비톨을 함유하는 제형이 수크로오스를 함유하는 제형과 비교하여 Rh에서 더 낮은 변화를 갖는 것을 보여준다. Rh에서의 더 큰 변화는 바람직하지 않으므로, DLS 데이터는 시험한 것들 중에서 소르비톨이 HIV gp140 단백질의 안정성을 개선하는 데 가장 최적의 당임을 나타낸다.
위에 기술된 연구의 결과는 또한, 당, 당 농도, 계면활성제, 계면활성제 농도 및 단백질 농도가 안정성에 영향을 미치는 것을 나타내었고, 그래서 이들 파라미터를 아래 실시예 2에 기술된 바와 같이 추가로 조사하였다.
실시예
2: HIV 분기군 C
gp140
제형의 안정성에 대한 당, 계면활성제, 및 단백질 농도의 영향
HIV gp140 단백질 면역원성 제형을 10 mM 히스티딘 완충액, pH 6.0±0.5에서, 다음 파라미터를 다르게 하여 제조하였다: 당(소르비톨 및 수크로오스), 당 농도(2% 및 12% w/v), 폴리소르베이트(PS20 및 PS80), 폴리소르베이트 농도(0.02% 및 0.1% w/v), 및 단백질 농도(0.2 mg/mL 및 1.0 mg/mL). 제형은 10 mM 히스티딘 완충액, pH 6.0±0.5를 첨가한 다음, 당 및 계면활성제를 첨가하여 제조하였다. pH는 필요에 따라 조정하였다. HIV gp140 분기군 C 단백질(서열번호: 1)을 원하는 농도로 첨가하였다. 다음에 제형을, 아래 기술된 바와 같이, 고성능 크기 배제 크로마토그래피(High-Performance Size Exclusion Chromatography, HP-SEC)로 분석하였다.
제조하고 시험한 제형을 아래 표 2에 나타낸다.
고성능 크기 배제 크로마토그래피(HP-SEC) 분석: HP-SEC은 280 nm에서 흡광도를 모니터링함으로써 제형 샘플에서 육량체, 삼량체, 및 고/저 분자량 종의 양을 분석하기 위해 사용되었다. HIV gp140 단백질은 삼량체로 우세하게 존재한다. 일부 HIV gp140 단백질 육량체 종 또한 관찰된다. 비록 삼량체 종이 요망되는 종이라 하더라도, HIV에 대한 면역원성은 삼량체 종 및 육량체 종 둘 다에서 관찰된다. 제형에서 고분자량(HMW) 및 저분자량(LMW) 종은 요망되지 않는다. 특히, LMW 종의 존재는 gp140 단백질의 절단 및/또는 분해를 나타낸다. HMW 종은 gp140 단백질의 응집과 같은 많은 인자에 의해 야기될 수 있다. 각 제형의 샘플을 시간 0(T0)에서 분석하고, 다음에 40℃에서 24시간(T24) 동안 스트레스를 주었다. 1 mg/mL 분기군 C gp140 단백질을 함유하는 제형은 HP-SEC 시스템으로 주입 전에 2배 희석하였고, 0.2 mg/mL 분기군 C gp140 단백질을 함유하는 제형은 주입 전에 희석하지 않았다.
HP-SEC 분석의 결과를 아래의 표 3 및 도 2a 내지 2f에 나타낸다. 결과는 T0 및 T24 샘플 둘 다에서 삼량체 및 육량체의 양이 계면활성제 및 HIV gp140 단백질의 농도에 의존하는 것을 나타낸다. 더 낮은 계면활성제 농도(0.02% w/v)를 갖는 제형은, 샘플 스트레스 이전 및 이후 둘 다에서 HIV gp140 단백질의 삼량체+육량체 종의 관찰된 값이 더 높았고, 더 적은 고/저 분자량 종이 관찰되었다(도 2b, 2d, 및 2f 참조). 더 높은 HIV gp140 단백질 농도(1.0 mg/mL)를 갖는 제형 또한, 샘플 스트레스 이전 및 이후 둘 다에서(도 2a 및 2c 참조) HIV gp140 단백질의 삼량체+육량체 종의 관찰된 값이 더 높았고, 더 적은 고/저 분자량 종이 관찰되었다(도 2b 및 2d 참조). 폴리소르베이트 20을 함유하는 제형도, 폴리소르베이트 80과 반대로, 더 적은 양의 저분자량 종이 존재하였다(도 2e 참조).
표 3에 나타낸 데이터는 소르비톨 및 히스티딘 완충액의 조합이 히스티딘 완충액 및 수크로오스의 조합보다 바람직한 것을 나타낸다. 예를 들어, 제형 1, 4 및 7과 같이 히스티딘 완충액 및 소르비톨을 함유하는 제형은, 히스티딘 완충액 및 수크로오스를 함유하는 제형에서 관찰된 것과 비교하여, T0 및 T24 사이에 육량체 및 삼량체 종의 양에서 최소의 변화를 보여주었다. 히스티딘 완충액 및 소르비톨은 전형적으로 단백질 제형에서 조합으로 사용되지 않는 한편, 히스티딘 완충액 및 수크로오스는 종종 조합으로 사용되기 때문에 이 결과는 놀라운 것이었다. 따라서, 가장 최적의 제형이 히스티딘 완충액 및 수크로오스보다는 히스티딘 완충액(pH 6.0±0.5) 및 소르비톨을 포함하였다는 것은 예상치 못한 것이었다. 위의 연구는 또한, 폴리소르베이트 20을 계면활성제로서(예를 들어, 도 2e 참고) 0.2%(w/v)의 농도로(예를 들어, 도 2b, 2d, 및 2f 참고) 포함하는 것이, HIV gp140 단백질의 안정성이 더욱 개선된 제형을 제공하는 것을 나타낸다.
현재 임상 시험에서 gp140 약물 제품에 사용되는 것에 비해 본원에서 확인된 제형의 이점은, 이들이 대규모 제조에 용이하게 이용 가능하고 장기간 안정성에 부정적으로 영향을 미칠 수 있는 알려진 문제를 겪지 않는 현존하는 품질의 공정서 등급 부형제를 사용하고, 또한 이들이 안정한 벌크 약물 물질 및 항원 약물 제품의 저장을 가능하게 하는 것을 포함한다. 더욱이, 이들 제형은 냉장 온도에서 단일 바이알 약물 제품으로서 애주번트 첨가 약물 제품의 안정성 및 저장을 가능하게 한다. 이들 제형은 액체 형태의 저장에 적합하지만, 또한 동결건조 형태로 저장된 다음 주사 전에 액체로 재구성될 가능성을 갖는데, 이것도 또 다른 이점이다.
실시예
3: HIV 모자이크
gp140
단백질 제형의 안정성 연구
HIV 모자이크 gp140 단백질(서열번호: 2)을 함유하는 2개 제형에서 동결-해동 및 온도 주기 연구에서의 안정성을 검사하였다. 시험한 제형을 표 4에 나타낸다.
제형은 복수의 동결-해동 주기 처리를 받았다. 1주기의 동결-해동은 -80℃ 또는 -40℃에서 24시간 동안 동결한 다음 -2℃ 내지 8℃에서 24시간 동안 해동시킴으로써 수행되었다. 샘플을 동결-해동 1, 3, 및 5주기의 종결시 280 nm(농도) 및 350 nm(탁도)에서 흡광도를 측정함으로써 분석하였다. 결과를 도 3a 및 도 3b에 나타낸다.
결과는 350 nm 및 280 nm에서의 흡광도가 F1 및 F2 제형 둘 다에서 복수의 동결-해동 주기 이후 대체로 변화하지 않아서, 제형의 농도 및 탁도가 비교적 영향을 받지 않았음을 보여준다. 이것은 제형에서 HIV gp140 단백질이 동결-해동에 안정한 것을 입증한다.
실시예
4: HIV
gp140
단백질 제형의 장기간 안정성 연구
애주번트 존재 및 부재 둘 다에서 히스티딘 완충액 중 본 발명의 구현예에 따른 HIV gp140 단백질 조성물의 안정성을, 애주번트 존재 및 부재 둘 다에서 HEPES 완충액으로 제형화된 HIV gp140 단백질 조성물의 안정성과 비교하였다. 시험한 조성물을 표 5에 나타낸다. 모든 제형은 0.2 mg/mL HIV 분기군 C gp140 단백질(서열번호: 1)을 함유하였다.
조성물을 2℃ 내지 8℃; 25℃ 및 60% 상대습도(RH); 그리고 40℃ 및 75% RH에서 저장하였다. 연구를 진행하면서, 2주, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 및 36개월 동안 저장 후 샘플을 시험한다.
샘플을 3개월까지 저장 후 환원 SDS에 의해 시험하였다. 환원 조건 하에서 SDS-PAGE를 수행하여, 삼량체 및 육량체 형태는 겔 상에서 단일 밴드를 나타내는 단량체 형태로 환원되었다. 단백질의 저분자량 종으로의 임의의 분해는 겔 상에서 관찰되는 단백질의 단량체 형태에 변화(저하)를 야기하였다. 25℃ 및 60% RH, 그리고 40℃ 및 75% RH에서 저장한 샘플에 대한 데이터를 도 4a 내지 4d에 나타낸다. 데이터는 모든 제형이 25℃ 및 60% RH에서 저장시 인산알루미늄 애주번트 존재 및 부재 둘 다에서 3개월까지 안정하였음을 보여준다(도 4a 및 4c). 그러나, 40℃ 및 75% RH에서 저장시, 히스티딘 완충액 및 소르비톨을 함유하는 제형이 인산알루미늄 애주번트 존재 및 부재 둘 다에서 HEPES 및 수크로오스를 함유하는 제형보다 더 안정하였다(도 4b 및 4d). 또한, 25℃에서 6개월 저장 후, 12% 소르비톨을 갖고 인산알루미늄 애주번트가 없는 히스티딘 제형화 물질이 HEPES 완충 제형과 비교하여 SDS-PAGE에 의한 측정에서 더 양호한 안정성을 나타냈다(초기 측정과 비교하여 더 작은 % 변화; 데이터 미도시). 더욱이, 히스티딘 완충액, 소르비톨 및 인산알루미늄으로 제형화된 gp140은 25℃에서 적어도 6개월 동안 안정한 것이 관찰되었다(데이터 미도시). 또한, 히스티딘 완충액 및 소르비톨로 제형화될 경우, 더 높은 농도의 인산알루미늄 애주번트(3.84 mg/mL)에서, HIV gp140 단백질은 25℃에서 적어도 6개월, 그리고 40℃에서 적어도 3개월 동안, 환원 SDS PAGE에 의한 측정에서 안정한 것이 관찰되었다(25% 미만 감소, 데이터 미도시; 한편 ELISA를 사용한 측정은 40℃에서 적어도 2주 동안 안정성을 보여주었다(50% 미만 감소), 데이터 미도시). 이들 데이터는 히스티딘 완충액 및 소르비톨을 함유하는 HIV gp140 단백질 제형이 향상된 안정성을 갖고, 따라서 상승된 온도에서 단일 바이알 내 애주번트 첨가 약물 제품으로서 저장될 수 있음을 추가로 보여주는데, 상승된 온도에서의 저장에 안정한 애주번트 첨가 단백질을 제형화하는 것이 종종 어렵기 때문에 이는 유리한 것이다. 이것은 애주번트를 갖는 약물 제품이 제조 또는 완제(fill-and-finish) 장소에서 단일 바이알에 저장될 수 있고, 별개의 저장으로 투여 직전 침상에서 또는 조제실에서 혼합하는 것을 요구하지 않음을 의미한다. 경제적으로 유익한 것과는 별개로, 이것은 능력과 시설이 제한될 수 있는 많은 장소에서도 사용되고자 하는 HIV 백신 제품에서 특히 매우 유리하다. 또한, 많은 대상이 단일 캠페인에서 백신접종되는 장소에서 약물 제품에 수행되는 작업의 수를 제한하는 이점도 있다. 따라서, 본 발명의 제형은 놀랍게도, 특히 자원-한정된 환경에서 최종 백신의 사용을 위한 실용적인 특성을 개선한다.
서열번호: 1을 갖는 것과 서열번호: 2를 갖는 것의 2개 HIV gp140 단백질의 조합을 혼합하고(총 단백질 농도 0.2 내지 1.0 mg/mL, 예를 들어 각각의 단백질 0.1 mg/mL가 총 gp140 단백질 농도 0.2 mg/mL를 야기함) 바람직한 제형, 즉 2% 내지 15%(w/v) 소르비톨; 0.01 내지 0.05%(w/v), 예를 들어 0.02% 폴리소르베이트 20; 및 pH 5.5 내지 7.0, 예를 들어 pH 6.5의 5 내지 20 mM, 예를 들어 10 mM 히스티딘 완충액, 그리고 바람직하게는 인산알루미늄, 예를 들어 0.7 내지 4 mg/mL, 예를 들어 0.85 또는 3.84 mg/mL의 제형에서 위에 기술된 방법을 사용하여 시험한다. 이 조성물은 또한, 위에 나타낸 바와 같이 이 제형에서의 개별 단백질과 마찬가지로, 2 내지 8℃에서 적어도 6개월 동안 안정할 것으로 예상된다.
본원에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 이의 광범위한 발명 개념으로부터 벗어나지 않으면서 위에 기술된 구현예에 변경을 가할 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구현예로 제한되지 않고, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 발명의 의미 및 범위 내에서 변형을 포함하고자 함이 이해된다.
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<223> Mos2GagPol mosaic HIV antigen
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260 265 270
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275 280 285
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mos2SEnv synthetic HIV envelope protein
<400> 12
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
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275 280 285
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530 535 540
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580 585 590
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595 600 605
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Met Thr Trp Met Gln Trp Asp Lys Glu Ile Gly Asn Tyr Thr Gly Glu
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Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Ser Trp Asn Asn Leu Trp Asn Trp Phe
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675 680 685
Gly Gly Leu Ile Gly Leu Arg Ile Ile Phe Ala Val Leu Ser Ile Val
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Asn Arg Val Arg Gln Gly Tyr
705 710
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<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> T4-fibritin "foldon" trimerization domain
<400> 13
Gly Ser Gly Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> coiled-coil trimerization domain derived from GCN4
<400> 14
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1 5 10 15
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20 25 30
Claims (17)
- 조성물의 총 용적에 대하여,
a. 0.05 mg/mL 내지 5 mg/mL의 HIV gp140 단백질 또는 적어도 2개의 HIV gp140 단백질의 혼합물;
b. 2% 내지 15%(w/v) 소르비톨;
c. 0.01 내지 0.05%(w/v) 폴리소르베이트 20; 및
d. pH 5.5 내지 7.0의 5 내지 20 mM 히스티딘 완충액을 포함하는 면역원성 조성물. - 제1항에 있어서, HIV gp140 단백질 또는 HIV gp140 단백질의 혼합물의 농도는 0.2 mg/mL인 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, HIV gp140 단백질 또는 HIV gp140 단백질의 혼합물의 농도는 1 mg/mL인 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 소르비톨의 농도는 5%(w/v)인 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 소르비톨의 농도는 12%(w/v)인 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 폴리소르베이트 20의 농도는 0.02%(w/v)인 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 히스티딘 완충액의 농도는 10 mM이고, 히스티딘 완충액의 pH는 6.5인 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 추가로 인산알루미늄 애주번트를 포함하는 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, HIV gp140 단백질은 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, HIV gp140 단백질은 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HIV gp140 단백질의 혼합물을 포함하는 면역원성 조성물.
- 제1항에 따른 면역원성 조성물의 제조 방법으로서, HIV gp140 단백질, 소르비톨, 폴리소르베이트 20, 및 히스티딘 완충액을 혼합하는 단계를 포함하는, 면역원성 조성물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 인산알루미늄 애주번트를 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 다음 단계를 포함하는, HIV gp140 단백질을 포함하는 면역원성 조성물의 제조 방법: (i) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물을 제공하는 단계, 및 (ii) 상기 조성물을 2 내지 8℃에서 적어도 1주 동안 저장하는 단계.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 대상에 투여하기 위한 용도이며, 상기 면역원성 조성물은 상기 투여 전 2 내지 8℃에서 1일 내지 36개월 동안 저장되는 것인 조성물.
- 삭제
- 삭제
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