KR102387764B1 - 모낭 세포의 증식을 촉진시키는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 탈모 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
모낭 세포의 증식을 촉진시키는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 탈모 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 모낭 세포의 증식 촉진을 확인한 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 탈모 예방, 치료 및/또는 개선용 약학적, 화장료 및/또는 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 탈모 예방, 치료 및/또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 모낭 세포의 증식을 촉진시키는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 약학적, 화장료 및/또는 식품 조성물에 관한 것이다.
탈모는 유전적인 원인으로 가장 많이 발생하고 있으며, 이외에도 알레르기, 모근의 영양결핍, 세균 감염, 노화 등의 원인으로 발생하고 있다. 또한 최근에는 환경 오염과 외부의 스트레스 등에 의하여 탈모증의 발생 빈도가 점점 높아지고 있기 때문에, 사회 생활을 하는 현대인에게도 매우 중요한 질환으로 여겨지고 있다.
탈모의 치료 방법은, 외과적인 자기 모발 이식 방법이나, 남성 호르몬 (5α-reductase) 억제 및 모근 주변의 혈액 순환을 증가시키는 방법이 사용되고 있으며, 현재 사용되고 있는 탈모 관련 의약품은 혈관 확장 작용을 하는 미녹시딜 (minoxidil)과 남성 호르몬을 억제하는 프로페시아 (propecia) 약물이 사용되고 있다. 미녹시딜은 미국에서 개발된, 혈관 확장제로써, 중증 고혈압 환자에 사용되고 있으며, 혈압을 강하시키는 기능이 있으며, 추가적인 발모 효과로 탈모 치료제로 사용되고 있으며, 프로페시아는 남성 호르몬인 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론으로 산화하는 5α-reductase의 기능을 억제하여, 탈모 유발 물질인 디하이드로테스토스테론 (dihydrotestosterone) 농도를 낮추어서, 탈모를 예방하고 있다.
이와 같은 약물은 두통, 성기능 장애 등의 부작용이 있어 제한적으로 사용 (특히, 항고혈압 약물을 복용중인 고혈압 환자는 사용에 유의해야 한다)되어야 하며, 사용 중지 후, 탈모가 다시 발생하기 쉬운 단점이 있다. 또한, 천연물 및 줄기 세포 등을 이용한 탈모 소재가 개발되고 있지만, 효능 및 제품화 측면에서 좀 더 검토해야 할 사항들이 있다.
탈모 개선용 펩타이드 소재는, 알라닌-히스티딘-라이신 서열에 구리 이온이 킬레이션 된 구리-트리펩타이드-3 물질이 많이 사용되고 있으며, 이 외에도 상처 치료 및 조직 재생 등에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
상기와 같은 배경 하에서, 본 발명자들은 기존의 탈모 억제 물질인 미녹시딜 화합물보다 부작용이 적으며, 구리-알라닌-히스티딘-라이신 (구리-트리펩타이드-3)에 포함된 트리펩타이드-3 보다 모두유 세포 증식을 촉진시키는 새로운 형태의 펩타이드 소재를 개발하고자 연구를 거듭하였다. 그 결과, 라이신 아미노산을 기반으로 한 이합체 펩타이드 형태의 펩타이드 유도체가 인간 모낭 세포에서 세포를 증식시키며, 모낭 세포 증식과 관련된 단백질 및 유전자를 발현하여 탈모 예방, 개선 및/치료 또는 발모를 위한 약물, 화장료 및/또는 식품에 유용할 것임을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 3종 내지 10종의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하고,
상기 3종 내지 10종의 아미노산은 글루탐산 (Glu; E), 아스파트산 (Asp; D), 글루타민 (Gln; Q), 아스파라긴 (Asn; N), 히스티딘 (His; H), 라이신 (Lys; K), Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K’), 아르기닌 (Arg; R), 세린 (Ser; S), 시스테인 (Cys; C), 베타 알라닌 (β-Ala; β-A), 알라닌 (Ala; A), 글라이신 (Gly; G), 루이신 (Leu; L), 이소루이신 (Ile; I), 발린 (Val; V), 트레오닌 (Thr; T), 메티오닌 (Met; M), 프롤린 (Pro; P), 페닐알라닌 (Phe; F), 타이로신 (Tyr; Y) 및 트립토판 (Trp; W)으로 이루어진 군에서 선택되는, 탈모 예방, 치료 및/또는 개선용 약학적, 화장료 및/또는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 3종 내지 5종의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하고,
상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 1로 나타내지는 것이고,
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 글루탐산 (Glu; E), 아스파트산 (Asp; D), 글루타민 (Gln; Q), 아스파라긴 (Asn; N), 히스티딘 (His; H), 라이신 (Lys; K), Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K’), 아르기닌 (Arg; R), 세린 (Ser; S), 시스테인 (Cys; C), 베타 알라닌 (β-Ala; β-A), 알라닌 (Ala; A), 글라이신 (Gly; G), 루이신 (Leu; L), 이소루이신 (Ile; I), 발린 (Val; V), 트레오닌 (Thr; T), 메티오닌 (Met; M), 프롤린 (Pro; P), 페닐알라닌 (Phe; F), 타이로신 (Tyr; Y) 및 트립토판 (Trp; W)으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산이며;
l 및 m은 각각 독립적으로 3 내지 5의 정수인, 탈모 예방, 치료 및/또는 개선용 약학적, 화장료 및/또는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 라이신 아미노산을 기반으로 하는 이합체 펩타이드 유도체 및/또는 이의 염의 인간 모낭 세포에서 세포 증식, 관련 단백질 및 유전자의 발현을 확인하여, 탈모 예방, 치료 및/또는 개선 용도를 제공한다.
이에, 일 예는 3종 내지 10종의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 및/또는 이의 염을 포함하고,
상기 3종 내지 10종의 아미노산은 글루탐산 (Glu; E), 아스파트산 (Asp; D), 글루타민 (Gln; Q), 아스파라긴 (Asn; N), 히스티딘 (His; H), 라이신 (Lys; K), Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K’), 아르기닌 (Arg; R), 세린 (Ser; S), 시스테인 (Cys; C), 베타 알라닌 (β-Ala; β-A), 알라닌 (Ala; A), 글라이신 (Gly; G), 루이신 (Leu; L), 이소루이신 (Ile; I), 발린 (Val; V), 트레오닌 (Thr; T), 메티오닌 (Met; M), 프롤린 (Pro; P), 페닐알라닌 (Phe; F), 타이로신 (Tyr; Y) 및 트립토판 (Trp; W)으로 이루어진 군에서 선택되는, 탈모 예방, 치료 및/또는 개선용 약학적, 화장료 및/또는 식품 조성물을 제공한다.
상기 3종 내지 10종의 아미노산은 3종 내지 9종, 3종 내지 8종, 3종 내지 7종, 3종 내지 6종 또는 3종 내지 5종의 아미노산일 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K’)은 하기 화학식 3의 형태일 수 있다.
[화학식 3]
본 발명의 일 예로, 상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 1로 나타내어질 수 있다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 글루탐산 (Glu; E), 아스파트산 (Asp; D), 글루타민 (Gln; Q), 아스파라긴 (Asn; N), 히스티딘 (His; H), 라이신 (Lys; K), Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K’), 아르기닌 (Arg; R), 세린 (Ser; S), 시스테인 (Cys; C), 베타 알라닌 (β-Ala; β-A), 알라닌 (Ala; A), 글라이신 (Gly; G), 루이신 (Leu; L), 이소루이신 (Ile; I), 발린 (Val; V), 트레오닌 (Thr; T), 메티오닌 (Met; M), 프롤린 (Pro; P), 페닐알라닌 (Phe; F), 타이로신 (Tyr; Y) 및 트립토판 (Trp; W)으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산일 수 있고;
l 및 m은 각각 독립적으로 3 내지 5의 정수일 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 일 예로서, 상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 2 또는 화학식 4의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 2]
[화학식 4]
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 글루탐산 (Glu; E), 아스파트산 (Asp; D), 글루타민 (Gln; Q), 아스파라긴 (Asn; N), 히스티딘 (His; H), 라이신 (Lys; K), Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K’), 아르기닌 (Arg; R), 세린 (Ser; S), 시스테인 (Cys; C), 베타 알라닌 (β-Ala; β-A), 알라닌 (Ala; A), 글라이신 (Gly; G), 루이신 (Leu; L), 이소루이신 (Ile; I), 발린 (Val; V), 트레오닌 (Thr; T), 메티오닌 (Met; M), 프롤린 (Pro; P), 페닐알라닌 (Phe; F), 타이로신 (Tyr; Y) 및 트립토판 (Trp; W)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 예로, 상기 X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 라이신 (Lys; K), Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K’), 히스티딘 (His; H), 베타 알라닌 (β-Ala; β-A), 알라닌 (Ala; A), 트립토판 (Trp; W), 글라이신 (Gly; G) 및 아스파트산 (Asp; D)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 예로, 상기 X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K’), 트립토판 (Trp; W) 및 알라닌 (Ala; A)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 예로, 상기 화학식 4에서, X1 및 Y1은 각각 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K’), X2 및 Y2는 각각 트립토판 (Trp; W), X3 및 Y3는 각각 알라닌 (Ala; A)일 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 예로, 상기 화학식 2 및/또는 4의 C-말단은 카복실기 (-COOH) 대신 아마이드기 (-CONH2) 또는 포르밀기 (-CHO)를 포함할 수 있고,
구체적인 일 예로, 상기 화학식 2에서 X4, Y4 및/또는 상기 화학식 4에서 X3, Y3의 N-말단은 아민기 (-NH2) 대신 아세틸기 (acetyl group) 또는 팔미토일기 (-COH31C15)를 포함할 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 유효성분으로서 상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체를 포함하여, 인간 모낭 진피 유두 세포의 생장과 관련된 Extracellular signal-regulated kinase (ERK)를 인산화할 수 있고, 이와 관련하여 p-ERK1/2의 발현을 증가시킬 수 있다. 일 실시예에서, 상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 종래 탈모 개선용 소재로 알려진 구리-알라닌-히스티딘-라이신 서열에 포함된 트리펩타이드-3 보다 탈모에 대한 탁월한 예방, 개선 및/또는 치료효과를 나타낸다.
상기 조성물을 처리하는 경우, 처리하지 않은 경우보다 p-ERK1/2의 발현양이 1.1배 내지 3배, 1.2배 내지 3배, 1.3배 내지 3배, 1.4배 내지 3배, 1.5배 내지 3배, 1.6배 내지 3배, 1.7배 내지 3배, 1.8배 내지 3배, 1.1배 내지 2.5배, 1.2배 내지 2.5배, 1.3배 내지 2.5배, 1.4배 내지 2.5배, 1.5배 내지 2.5배, 1.6배 내지 2.5배, 1.7배 내지 2.5배, 1.8배 내지 2.5배, 1.1배 내지 2배, 1.2배 내지 2배, 1.3배 내지 2배, 1.4배 내지 2배, 1.5배 내지 2배, 1.6배 내지 2배, 1.7배 내지 2배, 1.8배 내지 2배, 1.1배 내지 1.9배, 1.2배 내지 1.9배, 1.3배 내지 1.9배, 1.4배 내지 1.9배, 1.5배 내지 1.9배, 1.6배 내지 1.9배, 1.7배 내지 1.9배, 1.8배 내지 1.9배, 1.1배 내지 1.85배, 1.2배 내지 1.85배, 1.3배 내지 1.85배, 1.4배 내지 1.85배, 1.5배 내지 1.85배, 1.6배 내지 1.85배, 1.7배 내지 1.85배 또는 1.8배 내지 1.85배로 증가할 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF2 (fibroblast growth factor 2) 및 FGF7 (fibroblast growth factor 7) 유전자로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 유전자 발현을 증가시킬 수 있다.
상기 조성물은 상기 이합체 형태의 펩타이드를 0.01μM 내지 10,000μM, 0.05μM 내지 10,000μM, 0.1μM 내지 10,000μM, 0.5μM 내지 10,000μM, 1μM 내지 10,000μM, 0.01μM 내지 1,000μM, 0.05μM 내지 1,000μM, 0.1μM 내지 1,000μM, 0.5μM 내지 1,000μM, 1μM 내지 1,000μM, 0.01μM 내지 500μM, 0.05μM 내지 500μM, 0.1μM 내지 500μM, 0.5μM 내지 500μM, 1μM 내지 500μM, 0.01μM 내지 100μM, 0.05μM 내지 100μM, 0.1μM 내지 100μM, 0.5μM 내지 100μM, 1μM 내지 100μM, 0.01μM 내지 50μM, 0.05μM 내지 50μM, 0.1μM 내지 50μM, 0.5μM 내지 50μM, 1μM 내지 50μM, 0.01μM 내지 20μM, 0.05μM 내지 20μM, 0.1μM 내지 20μM, 0.5μM 내지 20μM, 1μM 내지 20μM, 0.01μM 내지 10μM, 0.05μM 내지 10μM, 0.1μM 내지 10μM, 0.5μM 내지 10μM 또는 1μM 내지 10μM의 농도로 포함할 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 발모 (또는 발모 촉진), 및/또는 탈모 억제 (예방, 개선, 및/또는 치료) 효과를 가질 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 명세서에서 “이합체”는 두 개의 분자가 중합하여 생기는 물질을 의미한다.
본 명세서에서의 “염”은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서 생리학상 허용되는 염을 의미할 수 있고, 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 염, 화장료에 허용 가능한 염, 및/또는 식품에 허용 가능한 염을 의미할 수 있다. 예를 들어, 상기 염은 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 일 예에서, 상기 금속염은 알칼리 금속염 (나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고; 유기 염기와의 염은 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며; 무기산과의 염은 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일수 있고; 유기산과의 염은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염은 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고; 산성 아미노산과의 염은 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 명세서에서 “발모”는 모발의 생성 및/또는 성장을 유발 및/또는 촉진하는 모든 작용을 총칭하며, “탈모”는 모발이 감소하는 모든 상태를 총칭한다. 상기 모발의 주기 (hair cycle)는 모발이 성장하는 성장기 (anagen) 단계, 성장을 멈추고 모구가 축소하는 퇴행기 (catagen) 단계, 새로운 모발을 발생시켜 오래된 모발을 탈모시키는 휴지기 (telogen) 단계, 및 휴지기의 마지막 단계로 새로운 모발이 생성되는 발생기 (new anagen) 단계로 구분될 수 있다. 모발은 상기 발생기, 성장기, 퇴행기 및 휴지기를 반복하며 주기성을 가질 수 있는데, 탈모 증상이 있으면 상기 휴지기 단계가 길어질 수 있다.
본 명세서에서 “치료”는 증상 (탈모)의 경감, 개선, 완화, 증상의 범위의 감소, 증상 진행의 지연 등을 포괄하거나 이들 중 선택된 어느 하나 이상의 의미로 사용된다. “예방”은 증상 (탈모)을 갖지 않는 대상에게 작용하여 상기 증상이 발현하지 않도록 하거나, 그 발현 시기를 늦추는 모든 기작 및/또는 효과를 포함하는 의미로 사용된다. "개선"이란, 일 예에 따른 조성물의 투여로 증상이 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 “VEGF (vascular endothelial growth factor)”는 혈관 형성을 위해 자극하는 다수의 세포에 의해 제조되는 신호 단백질로, 혈관내피세포에 특이적으로 작용하여 세포 증식이나 혈관 신생을 촉진한다.
본 명세서에서 “FGF2 (fibroblast growth factor 2)” 및 “FGF7 (fibroblast growth factor 7)”는 fibroblast growth factor (FGF) family에 속하고 성장인자이자 각각 FGF2 유전자 및 FGF7 유전자에 의해 암호화되는 신호 단백질로, 배아 발달, 세포 성장, 조직 복구, 종양 성장 등에 관여한다.
상기 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물은 인간, 원숭이 등의 영장류, 마우스, 래트, 토끼 등의 설치류, 이외의 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말, 염소 등을 포함하는 포유류, 닭, 오리, 거위 등을 포함하는 조류, 뱀, 도마뱀, 거북, 악어 등을 포함하는 파충류, 양서류, 및 어류 등의 척추동물에서 선택된 투여 대상에 다양한 경로로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구 투여, 또는 정맥, 근육, 피하, 또는 복강 주사, 또는 경피 투여 등의 비경구 투여의 경로로 투여될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 또는 멸균 주사용액의 형태의 비경구 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 앞서 설명한 유효성분 이외에도, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행 (Standard pharmaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 및/또는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및 희석제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보조제와 혼합되어 투여될 수 있다. 예컨대, 상기 약제학적 및/또는 생리학적으로 허용되는 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 모든 담체일 수 있다.
상기 약제학적 및/또는 생리학적으로 허용되는 희석제 및/또는 부형제는 약학적 조성물의 적절한 제제화에 통상적으로 사용되는 모든 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 윤할제, 계면활성제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
예컨대, 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제 등의 경구투여를 위한 고형 제제의 경우, 상기 부형제는 이러한 고형 제제의 제제화를 위한 적어도 1종 이상의 물질, 예컨대, 전분, 칼슘카보네이트 (Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose), 락토오스 (Lactose), 젤라틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 이외에도, 마그네슘 스티레이트 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 또한, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 경구투여를 위한 액상제제의 제제화의 경우, 통상적으로 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있고, 이외에, 통상적으로 사용되는 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 및/또는 보존제 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예컨대, 상기 약학적 조성물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 적절한 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강내 또는 혀밑 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제 (예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔 (Witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유 (Apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제형화 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 상기 약학적 조성물은 주사 형태로 제제화 될 수 있으며, 용제, 방부제, 안정화제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁화제, 등장화제 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 탈모방지 또는 발모촉진 효능을 나타내는 특성상 주사 형태로 제제화되어 투여되는 경우, 피하 주사일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 화장료 조성물은 스킨, 화장수, 용액, 외용 연고, 크림, 폼, 영양 화장수, 유연 화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업 베이스, 에센스, 비누, 세정제, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린 크림, 선 오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면 활성제-함유 클렌징, 오일, 파운데이션, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취, 및 스프레이로 구성된 군에서 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상을 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면 활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체는 화장료 조성물의 제형에 따라 다양하다.
상기 화장료 조성물의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로 플루오로 하이드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제 등이 이용될 수 있으며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일 등이 이용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 화장료 조성물에는 상기 필수 성분과 더불어 필요에 따라 통상 화장료에 배합되는 다른 성분을 배합해도 된다. 구체적으로, 첨가해도 되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 식품 조성물에서, 용어 "식품"은 영양소를 한 가지 이상 함유하고 있는 식용의 천연물 또는 가공품을 의미하며, 통상적인 의미로서, 각종 일반 식품, 건강기능식품, 음료, 식품 첨가제, 음료 첨가제 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 의미하기 위하여 사용될 수 있다. 용어 "식품 조성물"은 상기 식품을 제조하기 위한 재료의 조합을 의미할 수 있다. 일 예에서, 상기 식품은 건강기능식품을 의미할 수 있다.
상기 식품 조성물의 투여 '대상'은 인간, 원숭이 등의 영장류, 마우스, 래트, 토끼 등의 설치류, 이외의 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말, 염소 등을 포함하는 포유류, 닭, 오리, 거위 등을 포함하는 조류, 뱀, 도마뱀, 거북, 악어 등을 포함하는 파충류, 양서류, 및 어류 등의 척추동물 중에서 선택된 개체, 상기 개체로부터 분리된 세포, 조직, 또는 세포 배양물 등일 수 있다.
상기 건강기능식품은 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분 (이하, “기능성 원료”)을 사용하여 제조한 식품으로, 건강을 유지하거나 소정의 질병 또는 증상을 예방 및/또는 개선하는데 도움을 주는 모든 식품을 의미하며, 최종 제품 형태에는 특별한 제한이 없다. 예컨대, 상기 건강기능식품은 각종 식품, 음료, 식품 첨가제 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 또는 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 또는 그의 염, 알긴산 또는 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 전체 건강기능식품 100 중량부 당 약 0.00001 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서는 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 탈모 예방, 치료 및/또는 개선용 조성물을 제공한다.
도 1은 인간 모낭 진피 유두 세포에서 이합체 형태의 펩타이드 유도체 종류에 따른 세포 증식능 (cell viability)을 측정한 결과이다. Control은 상기 펩타이드를 처리하지 않은 인간 모낭 진피 유두 세포를, AHK는 알라닌-히스티딘-라이신으로 이루어진 트리펩타이드-3를 의미한다.
도 2는 선별된 이합체 형태의 펩타이드 유도체의 인간 모낭 진피 유두 세포에서 농도에 따른 세포 증식능을 확인한 결과이다. AHK는 알라닌-히스티딘-라이신으로 이루어진 트리펩타이드-3를 의미한다.
도 3은 선별된 이합체 형태의 펩타이드 유도체의 인간 피부 섬유아세포에서 농도에 따른 세포 증식능을 확인한 결과이다. AHK는 알라닌-히스티딘-라이신으로 이루어진 트리펩타이드-3를 의미한다.
도 4는 선별된 이합체 형태의 펩타이드 유도체의 인간 모낭 진피 유두 세포에서 Extracellular signal-regulated kinase (ERK)의 인산화 여부를 확인한 결과이다.
도 5는 선별된 이합체 형태의 펩타이드 유도체가 인간 모낭 진피 유두 세포에서 발모를 촉진하는 단백질인 VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF2 (fibroblast growth factor 2) 및 FGF7 (fibroblast growth factor 7)을 발현하는 유전자인 VEGF, FGF2 및 FGF7의 mRNA 발현양을 확인한 결과이다.
도 2는 선별된 이합체 형태의 펩타이드 유도체의 인간 모낭 진피 유두 세포에서 농도에 따른 세포 증식능을 확인한 결과이다. AHK는 알라닌-히스티딘-라이신으로 이루어진 트리펩타이드-3를 의미한다.
도 3은 선별된 이합체 형태의 펩타이드 유도체의 인간 피부 섬유아세포에서 농도에 따른 세포 증식능을 확인한 결과이다. AHK는 알라닌-히스티딘-라이신으로 이루어진 트리펩타이드-3를 의미한다.
도 4는 선별된 이합체 형태의 펩타이드 유도체의 인간 모낭 진피 유두 세포에서 Extracellular signal-regulated kinase (ERK)의 인산화 여부를 확인한 결과이다.
도 5는 선별된 이합체 형태의 펩타이드 유도체가 인간 모낭 진피 유두 세포에서 발모를 촉진하는 단백질인 VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF2 (fibroblast growth factor 2) 및 FGF7 (fibroblast growth factor 7)을 발현하는 유전자인 VEGF, FGF2 및 FGF7의 mRNA 발현양을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 이합체 형태의 펩타이드 유도체의 합성
본 발명에 따른 이합체 형태의 펩타이드 유도체 합성을 위해, 2-Cl trityl chloride 레진을 이용한 고체상 펩타이드 합성 방법 (Solid phase peptide synthesis; SPPS)을 이용하였고, 특히 라이신 (Lysine; Lys) 유도체인 Nα-Fmoc-Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine은 ChembioChem 2003, 4, 134을 참고하여 합성하였으며, 하기 [반응식 1]에 따라 상기 이합체 펩타이드 유도체를 합성하였다.
상기 펩타이드의 정제는 분취 고성능 액체 크로마토그래피 (Prep. HPLC, Shimazu, Corp., 모델명: 10A)를 이용하였으며, 펩타이드의 분자량 및 순도 확인은 액체크로마토그래피-질량분석기 (LC-Mass, Waters, Inc., 모델명: SQD2)와 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC, Shimazu, Corp., 모델명: 20A) 장비를 이용하여 확인하였다.
[반응식 1]
본 발명의 모낭 세포의 증식을 촉진시키는 이합체 형태의 펩타이드 합성
1) 첫번째 아미노산의 로딩 반응
Novabiochem 회사로부터 구입한 2-Cl trityl chloride resin (1.16 mmol/g) 431 mg (500 umol)을 반응 용기에 넣고, DMF (N,N-Dimethylformamide)를 이용하여, 5분간 팽윤 (swelling)을 한 다음에 용매를 제거했다. DMF 용매에 제거한 후, Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (3 당량)와 DIPEA (N,NDiisopropylethylamine) (6 당량)을 첨가하여, 첫번째 아미노산 도입 반응을 진행했다.
2) N-말단의 Fmoc 보호기의 제거
레진에 결합된 아미노산 N-말단의 Fmoc 보호기를 제거하기 위하여, 20% 피페리딘으로 희석된 DMF 용액을 이용하여, 제거 반응을 진행했다. (5 min X 2회)
3) 아미노산과 레진과의 커플링 반응
추가적인 아미노산과 레진과의 커플링 반응은, 아미노산 (6 당량)/HOBt (6 당량)/HBTU (6 당량)/DIPEA (12 당량) 시약을 이용하여 4시간동안 반응을 진행하였으며, 반응 여부는 Kaiser test로 확인을 하였다.
4) 레진과 보호기의 제거 반응
2)-3) 과정을 반복하여 원하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체를 합성한 다음, 레진 및 보호기 제거는 cleavage cocktail [TFA:H2O=95:5 (v/v)] 용액을 이용하였다.
상기 제조 방법에 따라 제조한 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 2로 나타내어지고, 전체적인 이합체 형태의 펩타이드 유도체의 이론적 분자량 및 합성에 따른 실제로 제조된 상기 유도체의 분자량을 하기 표 1에 나타내었다.
[화학식 2]
| 시료명 | X 1 | X 2 | X 3 | X 4 | Y 1 | Y 2 | Y 3 | Y 4 | 이론적 분자량 | 실제 분자량 |
| 실험 시료 1 |
K | H | G | - | K | H | G | - | 790.9 | 791.8 |
| 실험 시료 2 |
K | H | A | - | K | H | A | - | 818.9 | 819.8 |
| 실험시료 3 | K | H | G | D | K | H | G | D | 1021.1 | 1022.0 |
| 실험시료 4 | K | H | A | D | K | H | A | D | 1049.1 | 1050.2 |
| 실험시료 5 | K | H | β-A | D | K | H | β-A | D | 1049.1 | 1050.2 |
| 실험시료 6 | K | W | G | - | K | W | G | - | 889.0 | 890.8 |
| 실험시료 7 | K | W | A | - | K | W | A | - | 917.1 | 918.2 |
| 실험시료 8 | K | W | A | D | K | W | A | D | 1147.3 | 1148.1 |
| 실험시료 9 | K | W | β-A | D | K | W | β-A | D | 1147.3 | 1148.1 |
| 실험시료 10 | K’ | H | G | - | K’ | H | G | - | 1023.0 | 1024.1 |
| 실험시료 11 | K’ | W | A | - | K’ | W | A | - | 1149.2 | 1150.1 |
| 실험시료 12 | K’ | W | β-A | - | K’ | W | β-A | - | 1149.2 | 1150.1 |
| 실험시료 13 | K’ | W | G | D | K’ | W | G | D | 1351.3 | 1352.1 |
(상기 표에서 K’는 하기 화학식 3의 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine을 의미한다)
[화학식 3]
실시예 2. 이합체 펩타이드 화합물의 인간 모낭 진피 유두 세포에서 증식 효과 확인
상기 실시예 1에서 제조된 이합체 형태의 펩타이드 유도체 (실험시료 1 내지 13)의 헤어 개선 효능을 확인하기 위해, 인간 모낭 진피 유두 세포 (HFDPC, Human follicle dermal papilla cell)를 이용하여 세포 증식능을 확인하였다. 인간 모낭 진피 유두 세포 및 배양용 배지는 PromoCell (Cat No. c-12071 (HFDPC), c-26501 (배지))에서 구매하였으며, 37℃, 95% 습도, 5% CO2 incubator의 조건에서 세포 배양된 passage (계대수) 5 ~ 15의 세포를 이용하여 실험하였다.
상기 인간 모낭 진피 유두 세포가 포함된 96-well plate (5,000개/well)에 증류수에 희석한 상기 실시예 1에서 제조된 이합체 형태의 펩타이드 유도체 (실험시료 1 내지 13)를 각각 100uM 농도로 처리한 후에 72시간 동안 배양한 후, CCK-8 (Cell Counting Kit-8, Dojindo Molecular Techniques, Inc., USA) assay 방법을 이용하여 cell의 viability (세포 증식능)를 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다. 대조군으로 상기 펩타이드를 처리하지 않은 상기 인간 모낭 진피 유두 세포 (대조시료 1) 및 알라닌-히스티딘-라이신으로 이루어진 트리펩타이드-3 (AHK)를 각각 처리한 인간 모낭 진피 유도 세포를 준비하였다.
| 처리 물질 | Cell viability (%) |
| 대조시료 1 | 100.00 |
| AHK | 97.64 |
| 실험시료 1 | 106.33 |
| 실험시료 2 | 98.53 |
| 실험시료 3 | 105.00 |
| 실험시료 4 | 119.47 |
| 실험시료 5 | 115.90 |
| 실험시료 6 | 106.09 |
| 실험시료 7 | 102.78 |
| 실험시료 8 | 109.68 |
| 실험시료 9 | 108.27 |
| 실험시료 10 | 106.42 |
| 실험시료 11 | 117.80 |
| 실험시료 12 | 120.39 |
| 실험시료 13 | 112.84 |
상기 결과에서 인간 모낭 진피 유두 세포의 증식을 약 15% 이상 증가시킨 것으로 확인된 펩타이드 5종 (실험시료 4, 5, 11, 12 및 13)을 선별하여, 농도 (0, 1, 10, 100 또는 1000 uM)에 따른 세포 증식능을 확인하였고, 그 결과를 하기 표 3 및 도 2에 나타내었다. 95% 신뢰도 (P < 0.05) 를 기준으로 AHK 펩타이드의 세포 증식 효과는 대조시료 1의 오차범위 이내에 포함 (p value = 0.138)되므로 유의미한 차이가 없다.
| 처리 물질 | Cell viability (%) | ||||
| 0μM | 1μM | 10μM | 100μM | 1000μM | |
| AHK | 100.00 | 152.34 | 142.22 | 130.45 | 125.03 |
| 실험시료 4 | 100.00 | 161.65 | 165.36 | 111.19 | 108.24 |
| 실험시료 5 | 100.00 | 164.04 | 143.08 | 143.81 | 120.81 |
| 실험시료 11 | 100.00 | 190.41 | 170.09 | 155.26 | 108.13 |
| 실험시료 12 | 100.00 | 192.73 | 168.91 | 165.38 | 126.34 |
| 실험시료 13 | 100.00 | 167.24 | 171.37 | 123.18 | 103.35 |
상기 선별된 5종 펩타이드 (실험시료 4, 5, 11, 12 및 13)는 인간 모낭 진피 유두 세포의 증식 효과가 있는 것으로 확인하였고, 1μM, 10μM의 농도에서는 AHK 펩타이드 보다 우수한 세포 증식 효과가 있는 것을 확인하였고, 100μM의 농도에서도 실험시료 5, 11 및 12는 AHK 펩타이드 보다 우수한 세포 증식 효과가 있는 것을 확인하였다.
실시예 3. 이합체 펩타이드 화합물들의 인간 피부 섬유아세포에서의 증식 효과 확인
상기 실시예 2에서 선별한 펩타이드 5종 (실험시료 4, 5, 11, 12 및 13)의 인간 모낭 진피 유두 세포에서의 증식이 특이적으로 유도되는지 확인하기 위하여, 인간 피부 섬유아세포 (Human skin fibroblast, CCD-986k)에서 상기 실시예 2에서 실시한 CCK-8 assay 방법을 이용하여, 농도 (0, 1, 10, 100 또는 1000 uM)에 따른 cell viability를 확인하였고, 그 결과를 하기 표 4 및 도 3에 나타내었다.
| 처리 물질 | Cell viability (%) | ||||
| 0 μM | 1 μM | 10 μM | 100 μM | 1000 μM | |
| AHK | 100.00 | 105.40 | 108.46 | 108.14 | 109.36 |
| 실험시료 4 | 100.00 | 104.12 | 106.87 | 103.51 | 103.43 |
| 실험시료 5 | 100.00 | 100.56 | 98.87 | 99.71 | 101.39 |
| 실험시료 11 | 100.00 | 101.15 | 101.68 | 99.74 | 96.98 |
| 실험시료 12 | 100.00 | 101.04 | 97.86 | 98.15 | 93.20 |
| 실험시료 13 | 100.00 | 98.49 | 97.86 | 96.56 | 93.42 |
상기 5종의 펩타이드 (실험시료 4, 5, 11, 12 및 13)는 인간 피부 섬유 아세포의 세포 증식을 촉진시키지 않는 것으로 확인하였고, 이를 통해 상기 5종의 펩타이드는 인간 모낭 진피 유두 세포에서 증식을 특이적으로 유도하고, 탈모와 관련하여 피부가 아닌 모낭에만 선택적으로 작용하여 세포 증식을 촉진시키는 것을 확인하였다.
실시예 4. 발모 관련 신호 전달 과정을 활성화시키는 단백질 발현 여부 확인
인간 모낭 진피 유두 세포의 생장과 관련된 Extracellular signal-regulated kinase (ERK)의 인산화 여부를 확인하기 위해 HFDPC (Human Follicle Dermal Papilla Cells)에 상기 실시예 2에서 선별한 5종의 펩타이드 (실험시료 4, 5, 11, 12 및 13)를 각각 10μM 농도로 처리한 후 72시간 동안 배양하였다. HFDPC의 세포질 단백질은 Nuclear and Cytoplasmic Extraction Reagent (Thermo Fisher Scientific, USA)를 사용하여 분리하였고, 단백질 분리는 Sodium dodecyl sulfate-Polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) 방법을 사용하여 분석하였다. 상기 분리된 단백질은 nitrocellulose membrane에 옮긴 후 phospho-ERK1/2 (Cell signaling Technology, USA, #4370) 또는 ERK1/2 (Cell signaling Technology, USA, #4695)의 1차 항체를 붙인 후 horse-radish peroxide (HRP)가 결합된 2차 항체 (Santa Cruz Biotechnology, USA, #2357)를 사용하여 확인하였다. 내부 표준물질로 actin (Santa Cruz Biotechnology, USA, #1615)의 발현양을 확인하였다. 대조군으로 ERK1/2 및 AHK를 처리한 HFDPC를 준비하였고, Image J program (NIH, USA)을 사용하여 분석하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
그 결과, 상기 5종의 펩타이드 중 실험시료 5, 11, 12 및 13이 p-ERK1/2의 발현을 증가시키는 것으로 확인하였고, 특히 실험시료 11 펩타이드가 대조군의 ERK1/2와 비교하여 가장 높은 p-ERK1/2의 발현을 증가시키는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통해 실험시료 11의 인간 모낭 진피 유두 세포의 생장 촉진 효과는 p-ERK1/2 관련 신호 전달 과정과 관련이 있는 것을 확인하였다.
실시예 5. 발모 관련 유전자 발현 확인
인간 모낭 진피 유두 세포에 상기 실시예 2에서 선별한 5종의 펩타이드 (실험시료 4, 5, 11, 12 및 13)를 각각 처리하였을 때 발모를 촉진하는 단백질인 VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF2 (fibroblast growth factor 2) 및 FGF7 (fibroblast growth factor 7)을 발현하는 유전자인 VEGF, FGF2 및 FGF7의 mRNA 발현양을 확인하였다. HFDPC 세포에 AHK (100μM) 및 상기 펩타이드 5종을 각각 1, 10, 100μM의 농도로 처리한 후 24시간 배양하였다. VEGF, FGF2 및 FGF7의 유전자 발현 변화는 중합효소 연쇄반응 (Polymerase chain reaction, PCR)에서 증폭되는 DNA 산물에 형광 물질을 결합한 후 지속적으로 형광 물질을 검출하는 qRT-PCR (quantitative real-time PCR)로 측정하였다.
mRNA 발현 변화를 정량하기 위해, 상기 펩타이드 처리 후 배양된 HFDPC에서 총 RNA를 분리한 후 (AccuPrep® RNA Extraction kit, Bioneer Corp., Korea) oligo (dT) primer를 사용하여 1μg의 총 RNA로부터 cDNA를 합성하였다 (RocketScriptTM Reverse Transcriptase Kit, Bioneer Corp., Korea). qRT-PCR은 ExcelTaq 2X Q-PCR Master Mix (SMOBIO, Hsinchu, Taiwan) 및 CFX96TM Real-Time System (Biorad, USA)을 통해 수행하였고, 수행 조건은 95℃에서 3분동안 예비적 변성 (primary denaturation) 시킨 후, 변성 (denaturation), 어닐링 (annealing), 중합 (polymerization)을 각각 95℃에서 15초, 60℃에서 30초, 72℃에서 30초로 총 40 cycle로 수행하였고, 매 cycle이 종료된 후 형광강도를 측정하였다. 실험 결과는 각 결과 별 melting curve로 확인하였다. 각 유전자의 threshold cycle (Ct) 값을 internal standard인 GAPDH의 Ct 값으로 표준화한 후, Ct 값의 변화량을 비교하여 분석하였다. 각 유전자의 발현양은 펩타이드를 처리하지 않은 음성대조군 인간 모낭 진피 유두 세포의 발현양을 1로 하여 계산하였고, 상기 PCR 실험에서 사용한 프라이머 정보는 하기 표 5, 실험결과는 표 6 및 도 5에 나타내었다.
| 유전자 이름 | 염기서열 (5’ → 3’) | 서열번호 |
| VEGF Forward | acttctgggctgttctcg | 1 |
| VEGF Reverse | tcctcttccttctcttcttc | 2 |
| FGF2 Forward | tgtggcactgaaacgaactg | 3 |
| FGF2 Reverse | ctctaggtaagcttcactgggt | 4 |
| FGF7 Forward | ttgtggcaatcaaaggggtg | 5 |
| FGF7 Reverse | tccacttaaagaaatctccctgc | 6 |
| GAPDH Forward | gagtcaacggatttggtcgt | 7 |
| GAPDH Reverse | gatctcgctcctggaagatg | 8 |
| 처리 물질 |
처리농도 (μM) | VEGF 발현량 |
FGF2 발현량 |
FGF7 발현량 |
| AHK | 100 | 0.60 | 0.47 | 16.04 |
| 실험시료 11 | 1 | 3.65 | 3.39 | 69.46 |
| 10 | 1.12 | 0.24 | 15.39 | |
| 100 | 1.55 | 0.89 | 33.99 |
그 결과, 실험시료 11 펩타이드는 AHK와 비교하였을 때 VEGF, FGF2 및 FGF7의 발현을 증가시키는 것으로 확인하였다.
<110> CHAMEDITECH Co., Ltd.
<120> Composition for preventing or treating hair loss comprising peptide derivative in dimeric form or salt thereof that promotes proliferation of hair follicle cells
<130> DPP20211532KR
<160> 8
<170> koPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VEGF Forward
<400> 1
acttctgggc tgttctcg 18
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VEGF Reverse
<400> 2
tcctcttcct tctcttcttc 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FGF2 Forward
<400> 3
tgtggcactg aaacgaactg 20
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FGF2 Reverse
<400> 4
ctctaggtaa gcttcactgg gt 22
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FGF7 Forward
<400> 5
ttgtggcaat caaaggggtg 20
<210> 6
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FGF7 Reverse
<400> 6
tccacttaaa gaaatctccc tgc 23
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH Forward
<400> 7
gagtcaacgg atttggtcgt 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH Reverse
<400> 8
gatctcgctc ctggaagatg 20
Claims (27)
- 4종의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하고,
상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 2의 구조를 갖고,
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 X1 및 Y1은 모두 라이신 (Lys; K)이고, X2 및 Y2는 모두 히스티딘 (His; H)이고, X3 및 Y3는 모두 알라닌 (Ala; A) 또는 모두 베타 알라닌 (β-Ala; β-A)이고, X4 및 Y4는 모두 아스파트산 (Asp; D)인,
탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 3종 또는 4종의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하고,
상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 2 또는 화학식 4의 구조를 갖고,
[화학식 2]
[화학식 4]
상기 화학식 2에서
X1 및 Y1은 모두 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K')이고, X2 및 Y2는 모두 트립토판 (Trp; W)이고, X3 및 Y3는 모두 글라이신 (Gly; G), X4 및 Y4는 모두 아스파트산 (Asp; D)이고,
상기 화학식 4에서
X1 및 Y1은 모두 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K')이고, X2 및 Y2는 모두 트립토판 (Trp; W)이고, X3 및 Y3는 모두 알라닌 (Ala; A) 또는 모두 베타 알라닌 (β-Ala; β-A)인,
탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 2 또는 4의 C-말단은 카복실기 (-COOH) 대신 아마이드기 (-CONH2) 또는 포르밀기 (-CHO)를 포함하고,
상기 화학식 2에서 X4, Y4 및 상기 화학식 4에서 X3, Y3의 N-말단은 아민기 (-NH2) 대신 아세틸기 (acetyl group) 또는 팔미토일기 (-COH31C15)를 포함하는, 탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF2 (fibroblast growth factor 2) 및 FGF7 (fibroblast growth factor 7) 유전자로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 유전자 발현 증가 효과가 있는, 탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이합체 형태의 펩타이드를 0.01μM 내지 10,000μM의 농도로 포함하는, 탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 발모 효과가 있는, 탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 4종의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하고,
상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 2의 구조를 갖고,
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 X1 및 Y1은 모두 라이신 (Lys; K)이고, X2 및 Y2는 모두 히스티딘 (His; H)이고, X3 및 Y3는 모두 알라닌 (Ala; A) 또는 모두 베타 알라닌 (β-Ala; β-A)이고, X4 및 Y4는 모두 아스파트산 (Asp; D)인,
탈모 예방 또는 개선용 화장료 조성물. - 3종 또는 4종의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하고,
상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 2 또는 화학식 4의 구조를 갖고,
[화학식 2]
[화학식 4]
상기 화학식 2에서
X1 및 Y1은 모두 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K')이고, X2 및 Y2는 모두 트립토판 (Trp; W)이고, X3 및 Y3는 모두 글라이신 (Gly; G), X4 및 Y4는 모두 아스파트산 (Asp; D)이고,
상기 화학식 4에서
X1 및 Y1은 모두 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K')이고, X2 및 Y2는 모두 트립토판 (Trp; W)이고, X3 및 Y3는 모두 알라닌 (Ala; A) 또는 모두 베타 알라닌 (β-Ala; β-A)인,
탈모 예방 또는 개선용 화장료 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 화학식 2 또는 4의 C-말단은 카복실기 (-COOH) 대신 아마이드기 (-CONH2) 또는 포르밀기 (-CHO)를 포함하고,
상기 화학식 2에서 X4, Y4 및 상기 화학식 4에서 X3, Y3의 N-말단은 아민기 (-NH2) 대신 아세틸기 (acetyl group) 또는 팔미토일기 (-COH31C15)를 포함하는, 탈모 예방 또는 개선용 화장료 조성물. - 제10항 또는 제11항에 있어서, VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF2 (fibroblast growth factor 2) 및 FGF7 (fibroblast growth factor 7) 유전자로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 유전자 발현 증가 효과가 있는, 탈모 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 이합체 형태의 펩타이드를 0.01μM 내지 10,000μM의 농도로 포함하는, 탈모 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 발모 효과가 있는, 탈모 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 4종의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하고,
상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 2의 구조를 갖고,
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 X1 및 Y1은 모두 라이신 (Lys; K)이고, X2 및 Y2는 모두 히스티딘 (His; H)이고, X3 및 Y3는 모두 알라닌 (Ala; A) 또는 모두 베타 알라닌 (β-Ala; β-A)이고, X4 및 Y4는 모두 아스파트산 (Asp; D)인,
탈모 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 3종 또는 4종의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하는 이합체 형태의 펩타이드 유도체 또는 이의 염을 포함하고,
상기 이합체 형태의 펩타이드 유도체는 하기 화학식 2 또는 화학식 4의 구조를 갖고,
[화학식 2]
[화학식 4]
상기 화학식 2에서
X1 및 Y1은 모두 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K')이고, X2 및 Y2는 모두 트립토판 (Trp; W)이고, X3 및 Y3는 모두 글라이신 (Gly; G), X4 및 Y4는 모두 아스파트산 (Asp; D)이고,
상기 화학식 4에서
X1 및 Y1은 모두 Nε,Nε-bis(tert-butyloxycarbonylmethyl)-L-lysine (K')이고, X2 및 Y2는 모두 트립토판 (Trp; W)이고, X3 및 Y3는 모두 알라닌 (Ala; A) 또는 모두 베타 알라닌 (β-Ala; β-A)인,
탈모 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 화학식 2 또는 4의 C-말단은 카복실기 (-COOH) 대신 아마이드기 (-CONH2) 또는 포르밀기 (-CHO)를 포함하고,
상기 화학식 2에서 X4, Y4 및 상기 화학식 4에서 X3, Y3의 N-말단은 아민기 (-NH2) 대신 아세틸기 (acetyl group) 또는 팔미토일기 (-COH31C15)를 포함하는, 탈모 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제19항 또는 제20항에 있어서, VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF2 (fibroblast growth factor 2) 및 FGF7 (fibroblast growth factor 7) 유전자로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 유전자 발현 증가 효과가 있는, 탈모 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 이합체 형태의 펩타이드를 0.01μM 내지 10,000μM의 농도로 포함하는, 탈모 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 발모 효과가 있는, 탈모 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| KR20240050563A (ko) | 2022-10-11 | 2024-04-19 | (주)케어젠 | 발모 촉진 및 탈모 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
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| KR20240050564A (ko) | 2022-10-11 | 2024-04-19 | (주)케어젠 | 발모 촉진 및 탈모 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
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