KR102373119B1 - 고들빼기 추출물의 분획물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 항염증용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 순천 재래종 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 추출물의 분획물로부터 단리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 화장료 조성물, 식품 조성물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물은 농도 의존적으로 세포 내에서 NO의 생성을 저해하는 활성이 우수하고, 염증성 사이토카인의 생성을 저해하는 활성이 뛰어날 뿐만 아니라 iNOS 발현 억제 효과가 우수한 특징을 지니므로, 염증 작용에 의해 유발되는 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 화장품, 식품 및 의약품 등에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물은 농도 의존적으로 세포 내에서 NO의 생성을 저해하는 활성이 우수하고, 염증성 사이토카인의 생성을 저해하는 활성이 뛰어날 뿐만 아니라 iNOS 발현 억제 효과가 우수한 특징을 지니므로, 염증 작용에 의해 유발되는 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 화장품, 식품 및 의약품 등에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 순천 재래종 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 추출물의 분획물로부터 단리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 화장료 조성물, 식품 조성물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
염증이란 물리적, 화학적 자극이나 조직손상 세균감염과 같은 외부 자극에 대응하기 위한 생체조직에서 일어나는 방어 기전이다 (Kim MJ. et.al., Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal., 32:352-360, 2017). 하지만 지속적인 염증반응은 오히려 혈관 활성물질인 히스타민(histamine), 프로스타글란딘(prostaglandins), 류코트리엔(leukotriene) 등에 의해 혈관 투과성이 증가되어 만성 염증을 유도하거나 점막 손상을 촉진시켜 통증, 부종, 발열 등 기능장애를 일으키며 염증성 질환을 비롯하여 다양한 질환을 유발한다 (Jeong DH. et.al., J. Microbial. Biotechnol., 23:1691-1698, 2013). 체내의 염증반응에 관여하는 세포 중 하나인 대식세포는 식균작용을 통해 염증반응과 면역기능을 조절하는 세포로 항상성을 유지하는데 매우 중요한 역할을 한다 (Woo HS. et.al., Korean J. Plant Res., 31:466-477, 2018). 대식세포는 그람 음성균의 외막성분인 LPS(lipoplolysaccharide)의 자극으로 인해 활성화되며 감염 초기에는 생체 방어에 중추적인 역할을 하지만, 과도한 LPS 자극에 의해 활성화된 대식세포는 염증성 사이토카인 증가로 유도된다. 대식세포에서 LPS에 의해 분비되는 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine) 중 IL-6는 B 세포를 형질세포로 분화시켜 항체 생산을 촉진하여 급성 염증 반응을 만성 단계로 전환시킨다 (Kang BK. et.al., Microbiol. Biotechnol. Lett., 44:236-245, 2016). 또한 TNF-α는 전신성 염증에 관여하는 사이토카인으로, 과량 생산시 발열, 세포사멸을 유도하며, IL-1β는 활성화된 대식세포에서 염증반응의 주요 매개체로 작용한다 (Kim JH. et.al., The Korean Society of Food Preservation, 24:1149-1157, 2018). 전염증성 사이토카인 및 단백질의 유전자 발현은 NF-κB(nuclear factor-kappa B)와, ERK(extracellular signal-regulated kinase), p38(p38 kinase), JNK(c-Jun NH2-terminal kinase)와 같은 MAPKs(mitogenactivated protein kinases)에 의해 조절된다 (Jeong DH. et.al., Life Sci., 114:12-19, 2014). MAPKs (JUN, ERK, p38)는 세포질에서 인산화되지 않은 상태로 존재하다가 LPS 등에 의해 자극되면 인산화 되어 핵으로 전위한다. MAPKs는 전염증성 사이토카인에 중요한 조절인자로 세포내에서 활성화 되어 염증성 사이토카인 및 염증 매개 물질의 분비를 촉진한다 (Kang BK. et.al., Microbiol. Biotechnol. Lett., 43:112-119, 2015).
또한 체내의 염증 과정에는 iNOS(inducible nitric oxide synthase) 및 COX-2(cyclooxygenase-2)에 의하여 과량의 NO(nitric oxide) 및 PEG2(prostaglandin E2) 등의 염증 인자가 생성된다 (Kim YKEJ et.al., Fish. Aquat. Sci., 14:275-282, 2011). NO는 반응성이 높은 물질로 NOS(NO synthase)에 의해 L-아르기닌(L-arginine)으로부터 생성되며, 외부자극이나 전염증성 사이토카인 등에 의해 자극을 받게 되면 다량의 NO를 생산한다. 과잉 생산된 NO는 혈관 투과성 및 부종 등의 염증 반응을 촉진한다고 보고되고 있다 (Lee TH. et.al., Mol. Cells., 23:398-404, 2007). 또 다른 주요 염증 매개 인자인 COX는 세포막의 인지질로부터 아라키돈산(arachidonic acid)이 유리된 후 프로스타글란딘으로의 변화를 촉진시키는 효소이며, COX-2는 성장 인자(growth factors), 사이토카인 및 LPS 등 다양한 자극에 의해서 대식세포(macrophage)나 단핵구(monocyte) 등의 세포에서 다량 발현된다. 이로 인해 발생된 프로스타글란딘은 종양의 세포사멸을 억제하고 혈관 생성을 유도하여 종양 생성에 관여한다 (D Bishop-Bailey et.al., J. Environ. Pathol. Tox. Oncol., 21:93-101, 2002). 따라서 염증 질환 및 예방 조성물로서 대식세포 매개 염증 반응의 조절을 위한 NO 생성 효소인 iNOS, 프로스타글란딘 생합성의 단계 효소인 COX-2와 염증성 사이토카인들의 발현 조절과 이들의 주요 신호전달 분자인 MAPKs와 NF-κB의 발현을 조절할 수 있는 물질이 염증 예방 및 개선 조성물로서 주목을 받고 있다. 특히, 천연물에 의한 염증 예방 및 개선 조성물에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다 (Kim SY. et. al., J. Korean Orient. Med. Ophthalmol. Otolaryngol. Dermatol., 26:54-64, 2013).
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 항염증 효과를 나타내면서 부작용이 적은 천연물을 찾고자 예의 연구노력한 결과, 순천 재래종 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리한 2종류의 화합물이 우수한 일산화질소(nitric oxide, NO) 생성 저해 효과, 염증성 사이토카인 생성 억제 효과 및 iNOS 발현량 억제 효과를 가지고 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
Kim MJ. et.al., Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal., 32:352-360, 2017
Jeong DH. et.al., J. Microbial. Biotechnol., 23:1691-1698, 2013
Woo HS. et.al., Korean J. Plant Res., 31:466-477, 2018
Kang BK. et.al., Microbiol. Biotechnol. Lett., 44:236-245, 2016
Kim JH. et.al., The Korean Society of Food Preservation, 24:1149-1157, 2018
Jeong DH. et.al., Life Sci., 114:12-19, 2014
Kang BK. et.al., Microbiol. Biotechnol. Lett., 43:112-119, 2015
Kim YKEJ et.al., Fish. Aquat. Sci., 14:275-282, 2011
Lee TH. et.al., Mol. Cells., 23:398-404, 2007
D Bishop-Bailey et.al., J. Environ. Pathol. Tox. Oncol., 21:93-101, 2002
Kim SY. et. al., J. Korean Orient. Med. Ophthalmol. Otolaryngol. Dermatol., 26:54-64, 2013
본 발명의 목적은 순천 재래종 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 항염증용 조성물을 포함하는 화장료 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항염증용 조성물을 포함하는 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항염증용 조성물을 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 고들빼기 (Crepidiastrum sonchifolium) 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항염증용 조성물울 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항염증용 조성물을 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항염증용 조성물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물은 농도 의존적으로 세포 내에서 NO의 생성을 저해하는 활성이 우수하고, 염증성 사이토카인의 생성을 저해하는 활성이 뛰어날 뿐만 아니라 iNOS 발현 억제 효과가 우수한 특징을 지니므로, 염증 작용에 의해 유발되는 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 화장품, 식품 및 의약품 등에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 추출물 및 이의 용매별 분획물을 제조하는 방법을 개략적으로 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 임의 명명한 화합물 A(M6) 및 화합물 B(M7)를 분리하는 과정을 개략적으로 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 MPLC(medium pressure liquid chromatography)를 이용하여 분리된 임의 명명한 화합물 A 및 화합물 B를 LC-MS로 분석한 데이터를 나타낸 크로마토그램이다.
도 4는 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 임의 명명한 화합물 A ((3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온) 및 화합물 B (3-하이드록시디하이드로류코딘)의 구조를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)의 세포 생존율에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)의 대식세포주(RAW 264.7)에서 LPS에 의해 유도된 NO 생성에 대한 저해 활성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)의 대식세포주(RAW 264.7)에서 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인 생성에 대한 억제 활성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)의 대식세포주(RAW 264.7)에서 LPS에 의해 유도된 iNOS 및 COX-2 발현량 억제 활성 정도를 나타낸 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 임의 명명한 화합물 A(M6) 및 화합물 B(M7)를 분리하는 과정을 개략적으로 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 MPLC(medium pressure liquid chromatography)를 이용하여 분리된 임의 명명한 화합물 A 및 화합물 B를 LC-MS로 분석한 데이터를 나타낸 크로마토그램이다.
도 4는 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 임의 명명한 화합물 A ((3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온) 및 화합물 B (3-하이드록시디하이드로류코딘)의 구조를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)의 세포 생존율에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)의 대식세포주(RAW 264.7)에서 LPS에 의해 유도된 NO 생성에 대한 저해 활성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)의 대식세포주(RAW 264.7)에서 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인 생성에 대한 억제 활성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)의 대식세포주(RAW 264.7)에서 LPS에 의해 유도된 iNOS 및 COX-2 발현량 억제 활성 정도를 나타낸 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 순천 재래종 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 화장료 조성물, 식품 조성물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온; 또는 하기 [화학식 2]로 표시되는 3-하이드록시디하이드로류코딘;을 유효성분으로 포함하는 항염증용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "(3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온((3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-9-(hydroxymethyl)-6-methyl-3-methyleneazuleno [4,5-b] furan-2,7(9aH,9bH)-dione)"은 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물로서, 화학적 합성방법에 의하여 합성되거나, 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 것일 수 있다. 상기 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온은 본 발명에서 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리한 화합물로 이의 항염증 용도를 밝혀낸 것이다.
[화학식 1]
또한, 본 발명의 용어 "3-하이드록시디하이드로류코딘(3-hydroxydehydroleucodin)"은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물로서, 화학적 합성방법에 의하여 합성되거나, 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 것일 수 있다. 상기 3-하이드록시디하이드로류코딘에 대해서는 기본적인 구조 및 항암 활성 등에 대해서만 알려져 있었으나, 본 발명에서는 새로운 항염증 용도를 밝혀낸 것이다.
[화학식 2]
본 발명의 용어 "고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium)"는 국화과의 1-2년생 초본으로, 한국, 중국에 분포하며 산과 들, 밭 근처에 서식한다. 높이는 약 80㎝이며, 줄기는 곧고 가지를 많이 치며 붉은 자줏빛을 띤다. 뿌리에 달린 잎은 꽃이 필 때까지 남아 있으며 타원형이다. 길이 2.5~5㎝, 너비 14~17㎜이며 잎자루가 없고 가장자리는 빗살 모양으로 갈라진다. 잎 앞면은녹색이고 뒷면은 회색이 섞인 파란색인데 양면에 털이 없다. 줄기에 달린 잎은 달걀 모양이고 길이 2.3~6㎝로 밑이 넓어져 줄기를 감싼다. 불규칙하게 패인 톱니가 있으며 위쪽으로 올라갈수록 크기가 작아진다. 5~7월에 노란 꽃이 피는데, 가지 끝에 두상화가 산방꽃차례로 달린다. 포는 2~3개이며 총포는 길이 5~6㎜이고 바깥 포조각은 1줄로 배열하며 긴 타원형이다. 화관은 노란색이고 끝이 갈라지며 통부분은 길이 1.5~2㎜이고 잔털이 난다. 열매는 수과로 검은색에 납작한 원뿔형으로 6월에 익는다. 관모는 흰색이다. 봄철에 데쳐서 양념에 무쳐 먹거나 지짐이로 한다. 늦가을에는 뿌리째 김치도 담근다. 민간에서는 풀 전체를 식욕증진 및 체질 개선, 해열, 건위, 조혈, 소화불량, 타박상, 종기 등의 치료를 위한 약용식물로서 사용되어 온 것으로 알려져 있다.
상기 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium)에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계;
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압 농축한 후 건조하여 고들빼기 추출물을 제조하는 단계; 및
4) 단계 3)의 고들빼기 추출물을 추가적으로 유기용매로 추출하여 고들빼기 분획물을 제조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium)는 채집, 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 1)의 추출용매는 물, 알코올, 발효주정 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C4 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 본 발명에서는 발효주정을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 추출방법으로는 진탕추출, 속슬렛(Soxhlet) 추출 또는 환류 추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 건조된 고들빼기 분량에 1 내지 15배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 50℃ 내지 100℃ 인 것이 바람직하고, 70℃ 내지 90℃인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 1 내지 12시간인 것이 바람직하며, 2 내지 5시간인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 아울러, 추출 횟수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3 내지 4회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 4)의 유기용매는 디클로로메탄(dichloromethane) 또는 에틸아세테이트(EtOAc)인 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 상기 분획물은 고들빼기 발효 주정 추출물을 물에 현탁시킨 후 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 및 물로 순차적으로 계통 분획하여 수득한 디클로로메탄 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 또는 물 분획물 중 어느 하나인 것이 바람직하며, 디클로로메탄 분획물임이 더욱 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 상기 분획물은 상기 고들빼기 발효 주정 추출물로부터 분획 과정을 1 내지 5회, 바람직하게는 3회 반복하여 수득할 수 있고, 분획 후 감압 농축하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
한편, 이에 제한되지는 않으나, 상기 디클로로메탄 분획물에는 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 화합물을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 용어 "항염증"은 염증를 억제하는 작용을 의미하는 것으로, 염증 반응의 조절은 대단히 복잡한 것으로 알려져 있는데, 이는 생체 내 복구체계의 증강 및 손상을 감소시키기 위한 것으로 알려져 있다. 그러나 반복되는 조직의 손상이나 재생에 의해 염증반응이 지속되면, 염증관련 세포에서 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)과 활성 질소종(reactive nitrogen species, RNS)이 과다 생성되고 그 결과로 영구적인 유전자의 변형이 야기된다. 이처럼 ROS와 RNS는 생체 내 여러 가지 세포의 작용을 조절하는 염증 반응과 깊이 관련되어 있다. 염증 과정 중에는 많은 양의 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines), 일산화질소(nitric oxide, NO) 그리고 프로스타글란딘(prostaglandin E2, PGE2)이 유도성 일산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)와 사이클로옥시게나아제(cyclooxygenase-2, COX-2)에 의해 생성된다. 염증은 다양한 염증성 질환을 유발하는 원인으로써, 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물을 포함하는 조성물은 항염증 작용을 통해 다양한 염증성 질환에 대한 예방 및 개선 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물 2종 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘의 항염증 효과를 확인하기 위하여, RAW 264.7 뮤린 대식세포(RAW 264.7 murine macrophage cell)를 이용하여 일산화질소(nitric oxide, NO) 생성 저해 활성과 염증성 사이토카인인 IL-6(interleukin-6), TNF-α와 케모카인인 GM-CSF 생성 저해 활성을 측정한 결과, 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물 2종이 세포독성 없이 농도 의존적으로 NO 생성 저해 활성 및 염증성 사이토카인 생성 저해 활성을 나타내는 것을 확인하였다(표 7, 표 8, 도 6 및 도 7). 또한, RAW 264.7 뮤린 대식세포를 이용하여 유도성 일산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)와 사이클로옥시게나아제(cyclooxygenase-2, COX-2)의 발현량 억제 효과를 확인한 결과, 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물 2종이 농도 의존적으로 iNOS의 발현량을 감소시키는 것을 확인하였다 (도 8). 따라서, 본 발명의 항염증 효과는 NO와 염증성 사이토카인 생성 억제 활성, 및 iNOS 발현 억제에 의해 달성되는 것일 수 있다.
상기 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물 2종 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘은 항염증 효과를 갖기 때문에 항염증을 목적으로 화장료 조성물에 첨가할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 여드름, 아토피, 무좀, 건선, 습진 및 피부염을 포함하는 군에서 선택되는 어느 하나의 피부 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
본 발명은 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물 2종 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘이 대식세포에서 염증 관련 사이토카인 IL-6, TNF-α를 억제시킴과 동시에 LPS 자극 후 대식세포에서 분비되는 NO 생성을 억제하는 우수한 항염증 효과가 있음을 제공한다.
본 발명의 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 상기 유화 제형으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 상기 가용화 제형으로는 유연화장수 등이 있다. 적합한 제형은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 바이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태일 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 추가적으로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제, 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온; 또는 하기 [화학식 2]로 표시되는 3-하이드록시디하이드로류코딘;을 유효성분으로 포함하는 항염증용 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물 2종 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온과 3-하이드록시디하이드로류코딘에 관해서는 전술한 바와 같다.
본 발명의 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 식품학적으로 허용가능한 식품 보조 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 천연물 추출물의 분획물 유래 화합물을 유효성분으로 하므로 안정성 면에서 문제가 없기 때문에 혼합량에 큰 제한은 없다.
본 발명의 식품 조성물은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 기능성 식품, 건강기능식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용 가능하다.
본 발명의 용어 "기능성 식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 용어 "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강식품용 조성물은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물 2종 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물 및 이의 분획물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 적용될 수 있는 식품에는 예컨대, 특수영양식품(예: 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예: 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예: 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예:스낵류), 유가공품(예: 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예: 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등) 등 모든 식품을 포함할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온; 또는 하기 [화학식 2]로 표시되는 3-하이드록시디하이드로류코딘;을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물 2종 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온과 3-하이드록시디하이드로류코딘에 관해서는 전술한 바와 같다.
상기 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘은 항염증 효과를 갖기 때문에 약학 조성물로 활용하여 염증성 질환을 예방, 개선 및 치료하기 위한 의약품에 포함시킬 수 있다.
상기 항염증에 대해서는 전술한 바와 같으며, 그에 따라 항염증, 즉 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물에 포함될 수 있다. 상기 염증성 질환은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 이에 제한되지는 않으나, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 알러지성 점막염, 두드러기 및 아나필락스(anaphylax)를 포함하는 알러지성 질환, 경피증(systemic sclerosis), 피부근염(dermatomyositis) 및 포함체 근육염(inclusion body myositis)을 포함하는 근병증, 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 다발성 경화증, ssRNA 및 dsRNA 바이러스 감염증, 패혈증, 다발성 연골염, 경피증, 습진, 통풍, 치주질환, 베체트 증후군, 부종, 맥관염, 가와사키병, 당뇨병성 망막염, 자가 면역 췌장염, 혈관염, 사구체 신염, 급성 및 만성 기관지염, 및 인플루엔자 감염증일 수 있다.
상기 본 발명의 약학조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 제한없이 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 싸이코트리아 루브라 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "투여"란, 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 용어 "개체"란 는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 바람직하게는, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물 유래 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 및 3-하이드록시디하이드로류코딘은 천연 약용식물을 원료로 하므로 화장료 조성물, 식품 조성물 또는 약학적 조성물로 사용할 경우에도 일반적인 합성 화합물에 비하여 부작용이 덜할 수 있으므로 안전하게 포함되어 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 순천 재래종 고들빼기 추출물 및 이의 용매 분획물 제조
동결 건조한 순천 재래종 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 100g을 14L의 발효 주정(fermented alcohol)을 이용하여 85℃에서 3시간 동안 환류 냉각추출하였다. 추출 이후 부직포를 이용하여 1차 필터하고, 감압 페이퍼 필터(paper filter; adventec, 1호)를 이용하여 여과하였다. 여과된 추출물을 대형 회전식 감압 농축기를 이용하여 농축하였고, 농축 과정에서 증류수를 첨가하여 현탁액 상태로 수화시켰다. 수화된 고들빼기 추출물을 1.5L로 볼륨을 맞추고 디클로로메탄(Dichloromethane) 1.5L와 혼합하여 분획여두에 정취시켜 용매 분획하였다. 이후 동일한 방법에 따라 순차적으로 에틸아세테이트(Ethyl acetate) 층과 물(D.W) 층을 차례로 용매 분획하였다. 이러한 과정으로 첫번째로 분리 정제하여 화합물을 얻은 디클로로메탄 분획층(3.4g)을 얻어 확보하였다 (도 1).
상기 용매 분획된 디클로로메탄 분획층(3.4g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Silica gel column chormatography)를 이용하여 하기 [표 1]의 조건으로 분리 정제한 후 LC-MS를 통해 임의로 명명한 화합물 A 및 화합물 B가 들어 있는 분획물(fraction)을 찾아내었다. 화합물 A 및 화합물 B가 들어 있는 분획물 7번을 HPLC용 메탄올에 용해시켜 원심분리하여 전처리하였고, MPLC를 이용하여 하기 [표 2]의 조건으로 화합물 A(M6) 및 화합물 B(M7)를 분리 정제하였다 (도 2).
| 용매 비율(solvent rate) [%] | ||
| 분획물(Fraction) | H a | EA b |
| 1 | 100 | 0 |
| 2 | 90 | 10 |
| 3 | 80 | 20 |
| 4 | 70 | 30 |
| 5 | 60 | 40 |
| 6 | 50 | 50 |
| 7 | 40 | 60 |
| 8 | 30 | 70 |
| 9 | 20 | 80 |
| 10 | 10 | 90 |
| 11 | 0 | 100 |
| EA b | MeOH c | |
| 12 | 70 | 30 |
| 13 | 50 | 50 |
| 14 | 0 | 100 |
* a: 헥산(Hexane)
* b: 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)
* c: 메탄올(Methanol)
MPLC(medium pressure liquid chromatography)를 이용하여 도 2와 같은 분리도에 따라 반복 실험하여 최종 화합물 A 및 화합물 B를 각각 2.5 ㎎과 2.3㎎을 확보하였다. 이후, 이와 같이 분리 정제된 화합물 A 및 화합물 B를 LC-MS를 통해 분석하였다. 분석 조건은 하기 표 3과 같다. 분석 결과, 화합물 A의 경우 263[M+H]+의 값을 가졌으며, 화합물 B의 경우 261[M+H]+의 값을 나타냈다 (도 3).
| 시간(분) | A % | B % |
| 0.0 | 95 | 5 |
| 2.0 | 95 | 5 |
| 12.5 | 0 | 100 |
| 15.0 | 0 | 100 |
| Column:Luna 5μ(C17 100A 250×110 ㎜, Phenomenex Inc.) | ||
| Injection vol.: 10㎕/Flow: 1㎖/min | ||
| UV : 254, 280, 365 ㎚ | ||
| 용매 A: HPLC 물 (0.05% F.A) 용매 B: HPLC ACN (0.05% F.A) |
||
실시예 2: 고들빼기 발효주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 화합물의 구조 동정
상기 실시예 1에서 분리 정제된 임의 명명한 화합물 A 및 화합물 B의 구조를 확인하고자, 핵자기공명장치(NMR)를 이용하여 1D, 2D NMR을 확인하였다. 첫째로 1D NMR로서, 1H, 13C, DEPT를 이용해 각 화합물이 가지는 작용기와 탄소에 대한 정보를 얻었다. 두번째로는 2D NMR로서, HMBC, HSQC, COSY, NOESY NMR 스펙트럼을 확인하여 구조를 이루는 탄소와 작용기의 관계와 작용기와 작용기 간의 관계를 확인하였다. 이를 통해 문헌치와 비교하여, 구조를 완성하였다 (표 4, 표 5 및 도 4).
| No. | δ c , mult. b | δ H ( J in Hz) |
| 1 | 54.8, CH | 2.12, q(5.0) |
| 2 | 206.5, qC | |
| 3 | 127.7, CH | 6.02, s |
| 4 | 179.2, qC | |
| 5 | 49.5, CH | 3.13, q(5.0) |
| 6 | 85.8, CH | 3.96, t(10.0) |
| 7 | 52.6, CH | 2.66, q(10.0) |
| 8 | 19.1, CH2 | 1.92, dd(6.3, 13.2) 1.36, q(13.2) |
| 9 | 35.1, CH2 | 1.57, s 1.73, m |
| 10 | 30.3, CH | 2.01, m |
| 11 | 140.0, qC | |
| 12 | 170.1, qC | |
| 13 | 118.1, CH2 | 5.56, d(3.0) 5.95, d(3.0) |
| 14 | 22.0, CH3 | 1.14, d(6.3) |
| 15 | 61.9, CH2 | 4.50, d(19.4) 4.20, d(19.4) |
* 1H NMR의 경우 400 MHz 및 13C NMR의 경우 101 MHz
| No. | δ c , mult. b | δ H ( J in Hz) |
| 1 | 153.2, qC | |
| 2 | 189.6, qC | |
| 3 | 153.4, qC | |
| 4 | 136.0, qC | |
| 5 | 47.0, CH | 3.49, q(10.0) |
| 6 | 87.0, CH | 3.55, dd(10.0) |
| 7 | 52.4, CH | 3.05, m |
| 8 | 24.2, CH2 | 2.27, ddd(1.8, 6.0, 14.0) 1.43, qd(12.0, 13.0) |
| 9 | 36.7, CH2 | 2.64, t(13.0) 2.44, ddd(1.8, 6.0, 14.0) |
| 10 | 129.4, qC | |
| 11 | 139.7, qC | |
| 12 | 170.3, qC | |
| 13 | 117.7, CH2 | 6.10, d(3.0) 5.56, d(3.0) |
| 14 | 20.8, CH3 | 2.44, s |
| 15 | 13.0, CH3 | 2.15, s |
* 1H NMR의 경우 500 MHz 및 13C NMR의 경우 125 MHz
상기 실시예 1에서 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 임의 명명한 화합물 A 및 화합물 B에 대해 1H-핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR spectrum) 및 13C-핵자기공명 스펙트럼(13C-NMR spectrum)을 측정하여 구조를 동정한 결과, 화합물 A는 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 ((3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-9-(hydroxymethyl)-6-methyl-3-methyleneazuleno [4,5-b] furan-2,7(9aH,9bH)-dione)으로, 화합물 B는 3-하이드록시디하이드로류코딘(3-hydroxydehydroleucodin)으로 동정되었다(도 4).
실시예 3: 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 활성 화합물의 항염 효과 분석
상기 실시예 2에서 구조 동정한 2 종류의 화합물 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 모두 DMSO에 녹여 이하 항염 효과 분석을 위한 실험에 사용하였다.
한편, 모든 실험은 3회 반복으로 측정하여 측정치를 평균값±표준편차로 나타내었고, 실험 결과의 통계적 유의성은 Student' t-test로 하였으며 p값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다 (대조군 대비 +p<0.05, ++p<0.01, +++p<0.001; LPS 대비 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
실시예 3-1: 세포 독성 평가
상기 실시예 2에서 구조 동정한 2 종류의 화합물 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)의 항염 효과 분석에 앞서 세포 독성을 우선 평가하였다.
구체적으로, 세포 독성 평가 및 항염 효과 분석에 사용한 대식세포주인 RAW 264.7 세포는 한국세포주은행(KTCC)에서 분양받아 10% FBS(fetal bovine serum), 1% 항생제, 2-ME(2-mercaptoethanol)를 함유한 RPMI 1640 배지를 이용하여 37℃, 4% CO2에서 조절된 인큐베이터(incubator)에서 배양하였다.
상기 배양한 마우스의 대식세포주 RAW 264.7을 96웰 플레이트에 웰(well)당 5×104 cells/well로 분주한 뒤, 24시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. LPS (lipopolysaccharide)를 1㎍/㎖ 농도로 처리하고 1시간 CO2 배양한 뒤, 화합물 A 및 화합물 B를 농도별로 처리하고 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다. 그 다음 조건 당 배양 상층액을 100㎕씩 제거하고, CCK-8 (cell counting Kit-8) 시약을 10㎕씩 처리하여 3시간 동안 CO2 배양한 뒤에 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 450㎚에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과는 하기 표 6 및 도 5에 나타내었다.
상기 결과에서 보듯이, 시료가 세포독성을 나타내는지 실험시료를 LPS로 활성화된 대식세포주 (RAW264.7)에 처리하여 확인한 결과, 고들빼기에서 분리한 화합물 A (compound A) 및 화합물 B (compound B)의 경우, 실험에 사용한 4가지 농도 1, 3, 10, 30 ㎍/㎖ 중 화합물 A, 화합물 B 각각 30 ㎍/㎖의 농도에서 약 20%의 세포 독성을 확인하였고, 나머지 농도에서 독성을 나타내는 처리군은 없는 것을 확인하였다.
실시예 3-2: NO 생성 저해 활성 측정
대식세포에서는 LPS와 같은 외부 자극 등에 의해 염증반응이 일어나면 NO를 분비하고 염증성 사이토카인과 같은 다양한 물질을 생성하고, 염증반응을 조절하는 다양한 병리적인 반응이 일어난다. LPS로 염증 반응을 유도한 RAW 264.7 세포에서 고들빼기에서 분리한 화합물 2종류 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A)과 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)을 처리하여 항염증 효능을 조사하였다.
안정화된 NO 산화물인 NO2 (Nitrite)는 Griess 반응을 이용하여 측정하였다. 먼저 마우스의 대식세포주(RAW 264.7)를 96웰 플레이트에 웰(well)당 5×104 cells/well로 분주한 뒤, 24시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. LPS를 1㎍/㎖ 농도로 처리하고 1시간 CO₂배양한 뒤, 화합물 A 및 화합물 B를 농도별로 처리하고 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다. 그 다음 조건 당 배양 상층액을 96웰 플레이트에 넣고 여기에 동량의 Griess 시약 (0.1% N-1-naphtyl-ethylendiamine in H2O : 1% sulfanilamide in 5% H3PO4 = 1 : 1)을 첨가하여 10분간 반응시킨 후, 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 550㎚에서 흡광도를 측정하였다. NO2 (Nitrite)의 농도는 NaNO2 (sodium nitrite)를 100 μM에서부터 0.8 μM 까지 2배씩 희석하여 얻은 표준곡선과 비교하여 계산하였다. LPS는 양성대조군으로 사용하였다.
그 결과는 하기 표 7 및 도 6에 나타내었다.
상기 결과에서 보듯이, NO 생성 저해 활성을 측정한 결과 고들빼기에서 분리 한 2종류의 화합물 A 및 화합물 B 각각 10㎍/㎖ 농도와 30 ㎍/㎖ 농도에서 약 70% 이상의 NO 생성을 억제하였다. 하지만 화합물 A와 화합물 B 모두 30 ㎍/㎖ 농도의 경우에 약 20%의 세포 독성을 확인하였다.
실시예 3-3: 염증성 사이토카인 생성 억제 활성 측정
RAW 264.7 대식세포를 24웰 플레이트에 웰(well)당 5×105 cells/㎖이 되도록 분주한 뒤, 24시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 이후 웰에 LPS를 1㎍/㎖ 농도로 처리하고 1시간 CO₂배양한 뒤, 화합물 A 및 화합물 B를 농도별로 처리하고 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다. 그 다음 세포 배양 상층액을 수거하였다. 상층액에 포함된 사이토카인(cytokine)인 IL-6, TNF-α, GM-CSF, IL-1β를 효소항체법(enzyme-linked immunosorbent assay: ELISA)을 이용하여 측정하였다. 즉, 플레이트-바텀(plate-bottom) 마이크로 웰에 1차 항체(capture antibody)를 코팅 버퍼(coating buffer)에 희석하여 100μl/well로 분주하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후 세척하였다. 세척된 마이크로 웰(micro-well)은 10% FBS가 첨가된 PBS로 블로킹(blocking) 하였으며, 실험에서 채취한 배양 상층액을 적당한 비율로 희석한 후 각 웰에 분주하여 상온에서 반응시켰다. 그 다음, 비오틴(biotin)이 부착된 2차 항체 100㎕/well와 일정시간 상온에서 반응시킨 후, 아비딘-퍼옥시다제 (enzyme reagent) 100μl/well을 첨가하였다. 마지막으로 기질 (3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine Liquid Substrate, H2O2)을 첨가하여 발색시킨 다음 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 측정하였다. 측정된 IL-6, TNF-α, GM-CSF, IL-1β의 농도는 표준곡선을 이용하여 환산하였다.
그 결과는 하기 표 8 및 도 7에 나타내었다.
상기 결과에서 보듯이, 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)가 RAW 264.7 세포에서 LPS에 의해 유도된 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)에 미치는 영향을 확인한 결과, 화합물 A와 화합물 B 모두 2종류의 사이토카인(cytokine)인 IL-6, TNF-α, 그리고 1종류의 케모카인(chemokine)인 GM-CSF를 유의하게 억제하는 것을 확인하였다. 하지만 IL-1β의 경우에는 영향을 미치지 않음을 확인하였다. 이 결과를 통해 고들빼기에서 분리한 2종류의 화합물 A와 화합물 B가 염증 매개성 사이토카인을 효과적으로 억제하여 항염증 기능에 관여하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 3-4: iNOS 및 COX-2 발현량 억제 효과
RAW 264.7 대식세포에서 화합물 A 및 화합물 B에 의한 iNOS 및 COX-2 발현량 억제 정도를 확인하고자, 화합물 A 및 화합물 B를 RAW 264.7 대식세포에 3시간 동안 전처리하고 LPS로 30분간 자극하여 iNOS 및 COX-2 발현을 유도한 후, 웨스턴 블롯을 수행하였다.
구체적으로, 배양이 끝난 RAW 264.7 대식세포주를 수거하여 3회 PBS (phosphate buffered saline)로 세척한 후 리파 버퍼(ripa buffer)를 이용하여 용해(lysis) 시켰다. 이후, 14,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 침전물을 제거한 다음 상층액만 회수하였다. 회수된 용해액(lysate)의 단백질 농도는 BCA protein assay kit (Pierce, USA)를 사용하여 정량하였으며, 20 ㎕의 용해액을 10% SDS-PAGE로 분리하였다. 4× Laemmli 샘플 버퍼(sample buffer)와 용해액을 혼합한 뒤, 100℃에서 5분간 변성(denaturation) 시켰으며, 이를 10% 폴리아크릴아미드 겔(polyacrylamide gel)에 로딩(loading)하여 단백질을 전기영동하였다. 분리된 단백질은 PVDF (polyvinylidene difluoride) 막에 트랜스퍼(transfer)한 다음, 3% 탈지 분유(non-fat dry milk)로 블로킹(blocking) 하였다. 그 다음, 1차 항체로서 anti-rabbit iNOS, COX-2, 그리고 β-액틴(β-actin; 내재적 대조군(internal control))으로 밤새 인큐베이션하였다. 이후, goat anti-rabbit-HRP를 이용하여 반응 후 TBS-T 버퍼로 세척한 뒤, ECL 기질(subatrates)을 처리하여 단백질 발현을 확인하였다.
그 결과는 하기 도 8에 나타내었다.
LPS로 유도된 RAW 264.7 세포에 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)을 처리하여 세포질에서의 iNOS와 COX-2의 발현에 미치는 영향을 확인 한 결과, iNOS의 경우, LPS 처리에 의해 발현이 증가하였고, 화합물 A와 화합물 B를 처리하였을 때 농도 의존적으로 발현량이 감소하는 것을 확인하였다. 이에 NO 분비량의 감소는 iNOS 발현 저해에 의한 것임을 확인하였다. 하지만 COX-2의 경우, LPS 처리에 의해 발현량이 증가하였으나, 화합물 A와 화합물 B에 의한 영향을 받지 않음을 확인하였다.
종합하면, 고들빼기 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물로부터 분리된 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)을 LPS로 염증반응이 유도된 RAW 264.7 대식세포에 처리하여 항염증 효과를 조사한 결과, 순천 재래종 고들빼기에서 분리한 화합물 A와 화합물 B에서 iNOS 발현이 감소되고, NO와 전염증성 사이토카인 생성이 억제되며, 염증성 케모카인인 GM-CSF 발현 역시 억제됨을 확인하였다.
이 결과를 통해, 순천 재래종 고들빼기에서 분리한 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 (화합물 A) 및 3-하이드록시디하이드로류코딘 (화합물 B)는 항염증성 화장료 조성물 소재를 비롯하여 항염증성 식품 조성물 소재 및 의약품 소재로 이용될 가치가 충분하며, 대표적인 항염증 신호전달과 관련된 MAPKs, NF-kB 단백질 조절을 매개하는 것임을 예상할 수 있다.
제조예 1: (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘을 유효성분으로 함유하는 항염증용 화장료의 제조
제조예 1-1: 유연 화장수의 제조
상기 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘을 유효성분으로 함유하는 유연 화장수는 하기 표 9와 같이 제조하였다.
| 원료 | 함량(중량부) |
| 본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 | 10.00 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 1.00 |
| 디소듐이디티에이 | 0.05 |
| 알란토인 | 0.10 |
| 디포타슘글리시리제이트 | 0.05 |
| 시트릭애씨드 | 0.01 |
| 소듐시트레이트 | 0.02 |
| 글리세레스-26 | 1.00 |
| 알부틴 | 2.00 |
| 하이드로제네이티드캐스터오일 | 1.00 |
| 에탄올 | 30.00 |
| 보존제 | 미량 |
| 착색제 | 미량 |
| 착향제 | 미량 |
| 정제수 | 잔량 |
제조예 1-2: 영양 크림의 제조
상기 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘을 유효성분으로 함유하는 유연 영양 크림은 하기 표 10의 조성과 같이 제조하였다.
| 원료 | 함량(중량부) |
| 본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 | 10.0 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 7.0 |
| 글리세린 | 1.0 |
| D-판테놀 | 0.1 |
| 식물 추출물 | 3.2 |
| 마그네슘알루미늄실리케이트 | 0.3 |
| PEG-40 스테아레이트 | 1.2 |
| 스테아릭애씨드 | 2.0 |
| 폴리소르베이트 60 | 1.5 |
| 친유형글리세릴스테아레이트 | 2.0 |
| 소르비탄세스퀴올리에이트 | 1.5 |
| 세테아릴알코올 | 3.0 |
| 미네랄오일 | 4.0 |
| 스쿠알란 | 3.8 |
| 카르릴릭/카프릭트리글리세라이드 | 2.8 |
| 식물성 오일 | 1.8 |
| 디메치콘 | 0.4 |
| 디포타슘글리시리제이트 | 미량 |
| 알란토일 | 미량 |
| 소듐 히아루로네이트 | 미량 |
| 토코페릴아세테이트 | 적량 |
| 트리에탄올아민 | 적량 |
| 보존제 | 적량 |
| 착향제 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
제조예 2: (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘을 유효성분으로 함유하는 항염증용 식품의 제조
제조예 2-1: 밀가루 식품의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 0.5~5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
제조예 2-2: 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 0.1~5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
제조예 2-3: 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
제조예 2-4: 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 5~10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제조예 2-5: 소시지의 제조
하기와 같이 본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘을 포함하는 소시지 식품 조성물을 제조하였다. 돈육 65.18 중량%, 계육 25 중량%, 전분 3.5 중량%, 대두단백 1.7 중량%, 식염 1.62 중량%, 포도당 1.4 중량% 및 글리세린 1.5 중량%와 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 0.1 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 소시지를 제조하였다.
제조예 2-6: 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
제조예 2-7: 야채 주스의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
제조예 2-8: 과일 주스의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖ 에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
제조예 3: (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘을 유효성분으로 함유하는 항염증용 약학 조성물의 제조
제조예 3-1: 산제의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 2 g에 유당 1 g을 혼합하고, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제조예 3-2: 정제의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 100 ㎎, 옥수수전분 100 ㎎, 유당 100 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제조예 3-3: 캡슐제의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 100 ㎎, 옥수수전분 100 ㎎, 유당 100 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제조예 3-4: 환의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 1 g, 유당 1.5 g, 글리세린 1 g 및 자일리톨 0.5 g을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
제조예 3-5: 과립의 제조
본 발명의 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 3-하이드록시디하이드로류코딘 150 ㎎, 대두추출물 50 ㎎, 포도당 200 ㎎ 및 전분 600 ㎎을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
Claims (6)
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온;
또는 하기 [화학식 2]로 표시되는 3-하이드록시디하이드로류코딘;을 유효성분으로 포함하는 항염증용 화장료 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 제1항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온 또는 [화학식 2]로 표시되는 3-하이드록시디하이드로류코딘은 고들빼기(Crepidiastrum sonchifolium) 발효 주정 추출물의 디클로로메탄 분획물 유래인 것인 항염증용 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항염증은 일산화질소(nitric oxide, NO)와 염증성 사이토카인 생성 억제 활성, 및 iNOS 발현 억제에 의해 달성되는 것인 항염증용 화장료 조성물.
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온;
또는 하기 [화학식 2]로 표시되는 3-하이드록시디하이드로류코딘;을 유효성분으로 포함하는 항염증용 식품 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 (3aS,6S,6aR,9aR,9bS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-9-(하이드록시메틸)-6-메틸-3-메틸렌아줄레노 [4,5-b] 푸란-2,7(9aH,9bH)-디온;
또는 하기 [화학식 2]로 표시되는 3-하이드록시디하이드로류코딘;을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 삭제
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|---|
| Journal of Asian Natural Products Research, Vol.10, No.11, 2008, pp.1087-1091.* |
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