KR102307872B1 - 카피수 변이체 검출을 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

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Abstract

카피수 변이체를 결정하기 위한 방법 및 시스템이 개시된다. 예시적인 방법은 샘플 그룹화 기법을 적용하여 참조 커버리지 데이터를 선택하는 단계, 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터를 정규화하는 단계, 및 선택된 참조 커버리지 데이터에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 혼합 모델을 피팅하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 하나 이상의 카피수 변이체(CNV)를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 하나 이상의 카피수 변이체를 출력하는 단계를 포함할 수 있다.

Description

카피수 변이체 검출을 위한 방법 및 시스템
관련 특허 출원의 상호 참조
본 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 2015년 5월 18일자로 출원된 미국 정규 출원 제14/714,949호에 대한 우선권을 주장한다.
게놈 시퀀싱은 멘델 장애의 유전적 기초를 발견하는 효과적인 도구이다. 게놈 서열의 분석은 카피수 변이체(CNV)(예를 들어, 개체의 유전자형에서의 특정 유전자의 카피수)의 존재를 밝혀내었다. CNV는 인간 질병 및/또는 약물 반응에서 중요한 역할을 할 수 있다. 그러나, 게놈 서열 데이터(예를 들어, 엑솜 서열 데이터)로부터 CNV를 호출하는 것은 어렵다. 현재의 해법은 인간 시퀀싱 판독 깊이로부터 CNV를 검출하지만, 대략 수 만개 또는 수 십만개 엑솜의 대규모 집단 연구에는 적합하지 않다. 이들 해법의 한계는, 다른 것들 중에서, 자동화된 변이체 호출 파이프라인에 통합하기 어렵고, 공통 변이체를 검출하는 데에는 부적합하다는 것을 포함한다. 이들 및 다른 단점이 본 명세서에서 다루어진다.
하기의 전반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명하기 위한 것일 뿐이며 제한적이지 않다는 것을 이해해야 한다. 카피수 변이체를 결정하기 위한 방법 및 시스템이 개시된다. 예시적인 방법은 샘플 그룹화 기법을 적용하여 참조 커버리지 데이터(reference coverage data)를 선택하는 단계, 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터를 정규화하는 단계, 및 선택된 참조 커버리지 데이터에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 혼합 모델을 피팅(fitting)하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(Hidden Markov Model, HMM)에 따라 하나 이상의 카피수 변이체(CNV)를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 방법은 하나 이상의 카피수 변이체를 출력하는 단계를 포함할 수 있다.
일 태양에서, 다른 예시적인 방법은 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터를 제공하는 단계, 및 참조 커버리지 데이터의 표시를 수신하는 단계를 포함할 수 있다. 참조 커버리지 데이터는 샘플 그룹화 기법에 기초하여 선택될 수 있다. 본 방법은 하나 이상의 필터를 선택하여 샘플 커버리지 데이터에 적용함으로써 샘플 커버리지 데이터를 정규화하는 단계, 및 참조 커버리지 데이터에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대한 혼합 모델의 피팅을 요청하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 하나 이상의 카피수 변이체를 확인할 것을 요청하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 하나 이상의 카피수 변이체의 표시를 수신하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 태양에서, 다른 예시적인 방법은 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터를 수신하는 단계, 샘플 커버리지 데이터에 대한 하나 이상의 메트릭(metric)을 검색하는 단계, 샘플 커버리지 데이터 및 참조 커버리지 데이터에 샘플 그룹화 기법을 적용하여 참조 커버리지 데이터의 하위 세트를 선택하는 단계, 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터를 정규화하는 단계, 및 참조 커버리지 데이터의 하위 세트에 기초하여, 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 혼합 모델을 피팅하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 하나 이상의 카피수 변이체를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 하나 이상의 카피수 변이체를 출력하는 단계를 포함할 수 있다.
추가의 이점은 부분적으로 하기 설명에 제시되거나 실시에 의해 알 수 있다. 이점들은 첨부된 청구범위에 특별히 언급된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
본 명세서에 포함되어 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 실시 형태를 도시하며, 상세한 설명과 함께, 본 방법 및 시스템의 원리를 설명하는 역할을 한다:
도 1은 예시적인 CNV 호출 파이프라인을 보여주는 순서도이다.
도 2는 카피수 변이체를 결정하기 위한 예시적인 방법을 보여주는 순서도이다.
도 3은 GC 함량과 커버리지의 관계를 보여주는 그래프를 도시한다.
도 4는 다양한 엑손의 정규화된 커버리지를 보여주는 그래프이다.
도 5는 카피수 변이체를 추정하기 위한 다른 예시적인 방법을 보여주는 순서도이다.
도 6은 카피수 변이체를 추정하기 위한 또 다른 예시적인 방법을 보여주는 순서도이다.
도 7은 개시된 방법을 수행하기 위한 예시적인 작동 환경을 보여주는 블록 다이어그램이다.
도 8은 CLAMMS 대 다른 알고리즘의 RAM 사용량을 비교한 것이다.
도 9는 CEPH 가계도 상에서의 CNV 호출에 대한 성능 메트릭을 보여주는 표이다.
도 10은 PennCNV 골드-스탠다드(gold-standard)와 비교한 CLAMMS 및 XHMM CNV 호출을 나타낸다.
도 11은 희소 CNV TaqMan 검증을 보여주는 표를 나타낸다.
도 12는 공통 CNV TaqMan 검증을 보여주는 표를 나타낸다.
도 13은 LILRA3 공통 변이체 유전자좌에 대한 CLAMMS 및 TaqMan 카피수 예측치를 비교하는 그래프이다.
도 14는 LILRA3 공통 변이체 유전자좌에 대한 CLAMMS 및 TaqMan 카피수 예측치를 비교하는 그래프이다.
도 15는 예시적인 출력이다.
본 방법 및 시스템이 개시되고 기술되기 전에, 본 방법 및 시스템은 특정 방법, 특정 컴포넌트, 또는 특정 구현예로 한정되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에 사용되는 용어는 특정 실시 형태를 기술하기 위한 것일 뿐이며, 한정하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값으로부터 그리고/또는 "약" 다른 특정 값까지로서 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현될 때, 다른 실시 형태는 하나의 특정 값으로부터 그리고/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 근사값으로 표현될 때, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 특정 값은 다른 실시 형태를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 각 범위의 종점들은 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과 관계 없이 모두 유의한 것으로 추가로 이해될 것이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는, 후속으로 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 그 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, "포함한다"라는 단어 및 "포함하는" 및 "포함하고"와 같은 이의 변화형은 "포함하지만 이에 한정되지 않는"을 의미하며, 예를 들어, 다른 구성 요소, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 것이 아니다. "예시적인"은 "~의 일례"를 의미하며, 바람직한 또는 이상적인 실시 형태의 표시를 나타내고자 하는 것이 아니다. "~와 같은"은 제한적인 의미로 사용되지 않고, 설명을 목적으로 사용된다.
개시된 방법 및 조성물은 이들이 다양할 수 있으므로 기술된 특정 방법, 프로토콜, 및 시약에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본 명세서에 사용되는 용어는 특정 실시 형태를 기술하기 위한 것일 뿐이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 한정되는 본 방법 및 시스템의 범위를 한정하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 학술 용어는 개시된 방법 및 조성물이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 방법 및 조성물의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 특히 유용한 방법, 장치, 및 재료는 기술된 바와 같다. 본 명세서에 인용된 간행물 및 그 간행물들이 인용된 자료는 본 명세서에 구체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서 중의 어떠한 것도 선행 발명이라는 이유로 본 발명이 그러한 개시보다 앞설 권리가 없음을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 임의의 참고 문헌은 선행 기술을 구성하는 것으로 인정되지 않는다. 참고 문헌의 논의는 그의 저자들이 주장한 바를 나타내며, 출원인은 인용된 문헌의 정확성 및 적절성에 이의를 제기할 권리를 유보한다. 다수의 간행물이 본 명세서에 언급되어 있지만, 이러한 언급은 이들 문헌 중 임의의 것이 당업계의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정을 구성하지 않는 것으로 명확히 이해될 것이다.
개시된 방법 및 시스템을 수행하는 데 사용될 수 있는 구성 요소가 개시된다. 이들 및 다른 구성 요소가 본 명세서에 개시되어 있으며, 이들 구성 요소들의 조합, 하위 세트, 상호작용, 그룹 등이 개시되어 있을 때, 이들의 각각의 다양한 개별적 및 집합적 조합과 순열의 구체적인 언급이 명시적으로 개시될 수 없지만, 각각은 본 명세서에서 모든 방법 및 시스템에 대하여 구체적으로 고려되고 기술되어 있는 것으로 이해된다. 이는 개시된 방법의 단계를 포함하지만 이에 한정되지 않는 본 출원의 모든 태양에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가의 단계들이 존재하는 경우, 이들 추가의 단계 각각은 개시된 방법의 임의의 특정 실시 형태 또는 실시 형태들의 조합으로 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
본 방법 및 시스템은 하기의 바람직한 실시 형태의 상세한 설명 및 거기에 포함된 실시예 그리고 도면 및 이들의 상기 및 하기 설명을 참조로 더 쉽게 이해될 수 있다.
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 방법 및 시스템은 완전한 하드웨어 실시 형태, 완전한 소프트웨어 실시 형태, 또는 소프트웨어 태양과 하드웨어 태양을 조합한 실시 형태의 형태를 취할 수 있다. 또한, 본 방법 및 시스템은 컴퓨터 판독가능 프로그램 명령어(예를 들어, 컴퓨터 소프트웨어)가 내부에 구현되는, 컴퓨터 판독가능 저장 매체 상의 컴퓨터 프로그램 제품의 형태를 취할 수 있다. 더 구체적으로, 본 방법 및 시스템은 웹 구현 컴퓨터 소프트웨어의 형태를 취할 수 있다. 하드 디스크, CD-ROM, 광 저장 장치, 또는 자기 저장 장치를 포함하는 임의의 적합한 컴퓨터 판독가능 저장 매체가 이용될 수 있다.
본 방법 및 시스템의 실시 형태는 방법, 시스템, 장치 및 컴퓨터 프로그램 제품의 블록 다이어그램 및 순서도 예시를 참조로 하기에 기술된다. 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 각각의 블록, 및 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 블록들의 조합은 각각 컴퓨터 프로그램 명령어에 의해 구현될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이들 컴퓨터 프로그램 명령어는 범용 컴퓨터, 특수 목적 컴퓨터, 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 처리 장치 상에 로딩되어 머신(machine)을 생성할 수 있으며, 이에 따라 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 처리 장치에서 실행되는 명령어는 순서도 블록 또는 블록들에 명시된 기능을 구현하기 위한 수단을 생성시킨다.
컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 처리 장치가 특정 방식으로 기능하도록 지시할 수 있는 이들 컴퓨터 프로그램 명령어는 또한 컴퓨터 판독가능 메모리에 저장될 수 있으며, 이에 따라 컴퓨터 판독가능 메모리에 저장된 명령어는 순서도 블록 또는 블록들에 명시된 기능을 구현하기 위한 컴퓨터 판독가능 명령어를 포함하는 제조 물품을 생성시킨다. 컴퓨터 프로그램 명령어는 또한 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 처리 장치 상에 로딩되어 일련의 작동 단계가 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 장치 상에서 수행되게 하여 컴퓨터 구현 프로세스를 생성할 수 있으며, 이에 따라 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 장치 상에서 실행되는 명령어는 순서도 블록 또는 블록들에 명시된 기능을 구현하기 위한 단계를 제공한다.
따라서, 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 블록은 명시된 기능을 수행하기 위한 수단들의 조합, 명시된 기능을 수행하기 위한 단계들의 조합 및 명시된 기능을 수행하기 위한 프로그램 명령어 수단을 지원한다. 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 각각의 블록, 및 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 블록들의 조합은 명시된 기능 또는 단계를 수행하는 특수 목적 하드웨어 기반 컴퓨터 시스템, 또는 특수 목적 하드웨어와 컴퓨터 명령어의 조합에 의해 구현될 수 있는 것으로 또한 이해될 것이다.
본 방법 및 시스템은 CNV 검출(예를 들어, 확인, 예측, 추정)에 관한 것이다. 본 방법 및 시스템의 일부 태양은 "격자 정렬 혼합 모델을 사용한 카피수 추정(Copy number estimation using Lattice-aligned Mixture Models, CLAMMS)"으로 지칭될 수 있다.
전체 엑솜 시퀀싱(whole exome sequencing, WES) 데이터로 카피수 변이체를 검출하는 것은 어려울 수 있는데, 이는 CNV 브레이크포인트(breakpoint)가 엑솜의 범위 밖에 존재할 가능성이 있기 때문이다. 본 방법 및 시스템은 CNV 이내의 판독 깊이를 이용할 수 있다. 이러한 판독 깊이는 카피수 상태와 선형적으로 상호 관련될 수 있다. 그러나, 커버리지 깊이(depth-of-coverage)는 체계적인 편향(예를 들어, 종종 서열 GC 함량과 관련됨)과 확률 변동성(예를 들어, 입력 DNA 품질의 변화에 의해 악화됨) 둘 모두에 좌우될 수 있다. 본 방법 및 시스템은, 커버리지 데이터를 정규화하여 체계적인 편향을 보정하고 이배체 카피수를 고려하여 예상 커버리지 프로파일을 특성화함으로써 실제 CNV가 노이즈와 구별될 수 있게 한다. 이러한 정규화는, 예를 들어, 각 샘플의 커버리지 데이터를 유사하게 시퀀싱된 샘플의 "참조 패널"(예를 들어, 참조 커버리지 데이터)로부터의 데이터와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 샘플 준비 및 시퀀싱 절차의 가변성은, 통상 "배치(batch) 효과"라 지칭되는 추가의 커버리지 편향을 초래할 수 있다.
일 태양에서, 본 방법 및 시스템은 혼합 모델과 히든 마르코프 모델(HMM) 둘 모두의 사용에 기초하여 CNV를 확인할 수 있다. 예를 들어, 혼합 모델은 k-최근접 이웃 알고리즘과 같은 샘플 그룹화 알고리즘을 사용하여 결정된 참조 커버리지 데이터에 기초하여 피팅될 수 있다. 혼합 모델로부터의 정보는 CNV의 확인을 위해 HMM에 입력될 수 있다.
도 1은 예시적인 CNV 호출 파이프라인을 도시하는 순서도이다. 커버리지 데이터(예를 들어, 하나 이상의 게놈 포착 영역을 포함하는 참조 커버리지 데이터)의 참조 패널은, 샘플 그룹화 기법을 이용하여 복수의 메트릭(예를 들어, 시퀀싱 품질 관리(QC) 메트릭)을 기초로 각 샘플(예를 들어, 하나 이상의 게놈 포착 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터)에 대해 선택될 수 있다. 샘플 그룹화 기법은 유사성에 의해 샘플을 그룹화하기 위한 기법(예를 들어, 알고리즘)을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 샘플 그룹화 기법의 예는 의사 결정 트리, 서포트-벡터 머신(support-vector machine), k-최근접 이웃(knn) 알고리즘, 나이브 베이즈
Figure 112017124596199-pct00001
알고리즘, CART(분류 및 회귀 트리(Classification and Regression Trees)) 알고리즘 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, kNN 알고리즘은 k-d 트리 데이터 구조를 생성하는 것을 포함할 수 있다. 참조 커버리지 데이터는 샘플 커버리지 데이터(예를 들어, 또는 샘플 커버리지 데이터와 관련된 메트릭)를 k-d 트리 구조에 삽입하고 미리 결정된 수(예를 들어, 10, 100, 1000, 10000 등)의 최근접 이웃을 확인함으로써 선택될 수 있다. 참조 커버리지 데이터를 선택한 후, 샘플은 동시에 처리될 수 있다. 샘플 수준 분석(우측 패널)은 커버리지를 정규화하고, 혼합 모델로 커버리지 분포를 피팅하고, HMM으로부터 호출을 생성하는 것을 포함한다.
일 태양에서, 본 방법 및 시스템의 예시적인 구현은 도 1에 개시되어 있다. 좌측 패널에 나타낸 바와 같이, (예를 들어, 샘플 세트로부터 인출된) 참조 커버리지 데이터는 샘플 그룹화 기법의 일부로서 사용될 수 있다. k-d 트리를 이용하는 k-최근접 이웃 알고리즘을 사용하여 샘플 그룹화 기법을 예시하고 있지만, 다른 샘플 그룹화 기법(예를 들어, 임의의 적절한 클러스터링, 그룹화, 및/또는 분류 알고리즘)이 적용될 수 있다는 것을 인식해야 한다. k-d 트리는 k 차원 공간의 점들에 대한 다차원 탐색 트리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 참조 커버리지 데이터의 복수의 메트릭이 샘플 그룹화 기법에 의해 사용될 수 있다. 예를 들어, 참조 커버리지 데이터의 복수의 메트릭을 사용하여 k-d 트리를 구축할 수 있다. 복수의 메트릭은, 예를 들어, 시퀀싱 품질 관리(QC) 메트릭, 샘플 메타데이터, 가계 기반 값, 서열 유사성 스코어, 및/또는 샘플 수준 가변성을 포착하는 임의의 메트릭을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시퀀싱 QC 메트릭의 경우, 7개의 QC 메트릭이 사용될 수 있다. 예시로서, 시퀀싱 QC 메트릭은 GCDROPOUT, ATDROPOUT, MEANINSERTSIZE, ONBAITVSSELECTED, PCTPFUQREADS, PCTTARGETBASES10X, PCTTARGETBASES50X 등을 포함할 수 있다. 시퀀싱 QC 메트릭은 (예를 들어, 선형 변환을 적용하여) 스케일링되고 처리되어 k-d 트리를 구축할 수 있다.
샘플 커버리지 데이터에 대한 복수의 메트릭(예를 들어, 시퀀싱 QC 메트릭)이 또한 스케일링되고 k-d 트리에 삽입될 수 있다. 이어서, k-d 트리가 사용되어 최근접 이웃 탐색을 수행함으로써 샘플 커버리지 데이터에 대한 최근접 이웃을 확인할 수 있다. 참조 커버리지 데이터 내의 임의의 수(예를 들어, 10, 100, 1000, 10000 등)의 최근접 이웃이 확인될 수 있다. 원하는 수의 최근접 이웃이 사용되어 선택된 참조 커버리지 데이터(예를 들어, 참조 커버리지 데이터의 하위 세트)를 형성할 수 있다. 본 방법 및 시스템은 각 샘플에 대한 맞춤형 참조 커버리지 데이터를 선택함으로써 데이터 이질성을 해결할 수 있다. 예로서, 샘플들(예를 들어, 참조 커버리지 데이터) 사이의 거리 메트릭이 상술한 7개의 시퀀싱 QC 메트릭에 기초하여 정의될 수 있다. 예를 들어, 시퀀싱 QC 메트릭은 Picard와 같은 시퀀싱 도구로부터 결정, 선택, 수신 등이 될 수 있다. 각각의 새로 시퀀싱된 샘플이 이 메트릭 공간의 k-d 트리에 추가될 수 있다. CNV는 개별 샘플의 k(예를 들어, 100) 최근접 이웃을 포함하는 선택된 참조 커버리지 데이터를 사용하여 호출될 수 있다. k-최근접 이웃은 k-d 트리 알고리즘과 같은 임의의 최근접 이웃 알고리즘 또는 다른 샘플 그룹화 기법을 이용하여 찾을 수 있다.
우측 패널에 나타낸 바와 같이, 샘플 커버리지 데이터(예를 들어, 샘플 i)가 샘플 세트로부터 선택될 수 있다. 샘플 커버리지 데이터는 정규화되어 GC 증폭 편향 및 전반적인 평균 커버리지 깊이를 보정할 수 있다. 다른 태양에서, 샘플 커버리지 데이터가 필터링될 수 있다. 예를 들어, 샘플 커버리지 데이터는, GC 함량 수준, 맵핑 가능성(mappability) 스코어, 판독 커버리지의 중심 경향 척도, 다중 카피 복제 엑솜 포착 영역에서의 호출 윈도우의 발생, 이들의 조합 등에 기초하여 필터링될 수 있다. 예를 들어, 맵핑 가능성이 낮은 영역에서의 판독 깊이는 게놈의 서열 용량을 정확하게 나타내지 않을 수도 있다.
일단 샘플 커버리지 데이터가 정규화되면, 선택된 참조 커버리지 데이터(최근접 이웃)가 사용되어 샘플 커버리지 데이터에서 하나 이상의(또는 각각의) 게놈(예를 들어, 엑솜) 포착 영역에 대해 유한 혼합 모델을 피팅할 수 있다. 유한 혼합 모델은 2개 이상의 확률 밀도 함수들의 조합을 포함할 수 있다. 유한 혼합 모델은 하기와 같은 하나 이상의 구성 요소를 포함할 수 있다: 관측치에 대응하는 N개의 무작위 변수로서, 각각 K개의 구성 요소들의 혼합물에 따라 분포된 것으로 가정되며, 각각의 구성 요소는 동일한 분포 매개 변수 계열에 속하지만 상이한 매개 변수를 갖는, 무작위 변수; 각 관측치의 혼합 모델의 구성 요소의 아이덴티티를 특정하는 N개의 대응하는 무작위 잠재 변수로서, 각각 K 차원 카테고리 분포에 따라 분포되는, 무작위 잠재 변수; K개의 혼합 가중치의 세트로서, 각각의 혼합 가중치는 확률(0과 1을 포함하는 0과 1 사이의 실수)이고 이들 모두의 합이 1인, 혼합 가중치의 세트; K개의 매개 변수의 세트로서, 각각의 매개 변수는 혼합 모델의 대응하는 구성 요소의 매개 변수를 특정하는, 매개 변수의 세트. 일부 태양에서, 매개 변수는 매개 변수의 세트를 포함할 수 있다. 본 방법 및 시스템에서, 혼합 모델의 각각의 구성 요소는 특정 정수 카피수 상태에 대한 샘플에 걸쳐 예상 커버리지 분포를 모델링할 수 있다. 동형접합성 결실 및 성 염색체를 다루도록 적응이 이루어질 수 있다.
일 태양에서, 기대값-최대화(EM) 알고리즘이 사용되어 유한 혼합 모델을 피팅할 수 있다. EM 알고리즘은 누락된 값 또는 잠재 변수가 있을 때 최대 가능도 추정치를 찾기 위한 일반적인 방법이다. EM 알고리즘은 반복 알고리즘일 수 있다. 반복은 기대값(E) 단계를 수행하는 것과 최대화(M) 단계를 수행하는 것 사이를 오가는 것으로, 기대값(E) 단계는 매개 변수에 대한 현재 추정치를 사용하여 평가된 로그-가능도의 기대값을 위한 함수를 생성할 수 있고, 최대화(M) 단계는 E 단계에서 찾은 기대 로그-가능도를 최대화하는 매개 변수를 계산할 수 있다. 이어서, 이 매개변수-추정치가 사용되어 다음 E 단계에서 잠재 변수의 분포를 결정할 수 있다.
일 태양에서, CNV는 히든 마르코프 모델(HMM)을 사용하여 샘플 커버리지 데이터에 대해 호출될 수 있다. 예를 들어, 각 영역에 대한 개별 샘플의 정규화된 커버리지 값은 HMM에 대한 입력 서열일 수 있다. HMM의 방출 확률은 학습된(예를 들어, 피팅된, 적응된) 혼합 모델에 기초할 수 있다. HMM의 전이 확률은, 본 명세서에 참고로 포함된, XHMM과 같은 다른 모델에 의해 사용되는 것과 유사할 수 있다. 혼합 모델은 카피수 다형성 유전자좌가 자연스럽게 취급될 수 있게 하는 한편, HMM은 근처의 비정상적 신호가 다수의 작은 CNV보다 단일 CNV의 일부일 가능성이 더 높을 것이라는 사전 기대를 포함한다. 본 방법 및 시스템은 혼합 모델 및 HMM을 단일 확률 모델로 통합할 수 있다.
도 2는 카피수 변이체를 결정하기 위한 예시적인 방법(200)을 보여주는 순서도이다. 일 태양에서, 본 방법 및 시스템은 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터를 분석하여 CNV를 검출하도록 구성될 수 있다. 단계(202)에서, 샘플 그룹화 기법이 적용되어 참조 커버리지 데이터를 선택할 수 있다. 예를 들어, 샘플 그룹화 기법은 유사성에 의해 샘플을 그룹화하기 위한 기법(예를 들어, 알고리즘)을 포함할 수 있다. 샘플 그룹화 기법을 적용하여 참조 커버리지 데이터를 선택하는 것은 샘플 커버리지 데이터에 대한 복수의 메트릭을 수신하는 것을 포함할 수 있다. 샘플 커버리지 데이터와 참조 커버리지 데이터 사이의 거리 메트릭은 복수의 메트릭에 기초하여 정의될 수 있다. 참조 커버리지 데이터는 거리 메트릭에 기초하여 (예를 들어, 각 샘플에 대해) 선택될 수 있다. 샘플 그룹화 기법은 그룹화 알고리즘, 클러스터링 알고리즘, 분류 알고리즘 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플 그룹화 기법은 의사 결정 트리, 서포트-벡터 머신, k-최근접 이웃(knn) 알고리즘, 나이브 베이즈 알고리즘, CART(분류 및 회귀 트리) 알고리즘 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플 그룹화 기법을 적용하여 참조 커버리지 데이터를 선택함에 있어서, 본 방법은 참조 커버리지 데이터와 관련된 복수의 메트릭을 스케일링하는 단계, 참조 커버리지 데이터와 관련된 스케일링된 복수의 메트릭에 기초하여 k-d 트리를 생성하는 단계, 샘플 커버리지 데이터와 관련된 복수의 메트릭을 스케일링하는 단계, 샘플 커버리지 데이터와 관련된 스케일링된 복수의 메트릭에 기초하여 샘플 커버리지 데이터를 k-d 트리에 추가하는 단계, 샘플 커버리지 데이터에 대한 미리 결정된 수의 최근접 이웃을 선택된 참조 커버리지 데이터로서 확인하는 단계 등을 포함할 수 있다.
샘플 그룹화 기법을 적용하여 참조 커버리지 데이터를 선택하는 것이 하기와 같이 더 상세히 기술된다. 시퀀싱 조건의 가변성으로 인해 발생하는 체계적인 커버리지 편향은 통상 "배치 효과"라고 지칭된다. 일 태양에서, 본 방법 및 시스템은 맞춤형 참조 패널(예를 들어, 선택된 참조 커버리지 데이터) 접근법을 이용하여 배치 효과를 보정하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 샘플의 커버리지 프로파일 - 고차원 공간 -에 기초하여 샘플 커버리지 데이터를 비교하는 대신, 본 방법 및 시스템은 시퀀싱 품질 관리(QC) 메트릭에 기초하여 저차원 메트릭 공간을 고려하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 시퀀싱 QC 메트릭은 7개의 시퀀싱 QC 메트릭을 포함할 수 있다. 시퀀싱 QC 메트릭은 Picard와 같은 시퀀싱 도구로부터의 시퀀싱 QC 메트릭을 포함할 수 있다. 이 저차원 공간에서의 작업은 개선된 확장성(scalability)을 허용한다. 예를 들어, 샘플은 (예를 들어, 임의의 적절한 인덱싱 및/또는 탐색 알고리즘을 사용하여) 미리 인덱싱될 수 있다. 추가의 예로서, 샘플은 k-최근접 이웃 알고리즘을 사용하여 미리 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, k-최근접 이웃 알고리즘은, 신속한 최근접-이웃 질의를 허용하고 최소량의 RAM을 사용하는 k-d 트리 구조를 사용할 수 있다.
예시로서, 예시적인 변이체 호출 파이프라인은 하기와 같이 진행되도록 구성될 수 있다:
1. 실험실 정보 관리 시스템에 질의하여 각 샘플에 대해 하기와 같은7개의 Picard 시퀀싱 품질 관리 메트릭을 검색한다: GCDROPOUT, ATDROPOUT, MEANINSERTSIZE, ONBAITVSSELECTED, PCTPFUQREADS, PCTTARGETBASES10X, 및 PCTTARGETBASES50X.
2. 선형 변환을 적용하여 각 메트릭을 범위 [0, 1]로 스케일링한 후에(예를 들어, 스케일링된 값 = [미가공 값 - 최소값]/[최대값 - 최소값]) 각 샘플의 QC 메트릭 벡터 k-d 트리 데이터 구조를 삽입한다.
3. 각 샘플에 대해 하기를 동시에 수행한다:
(a) 샘툴(samtool)을 사용하여 BAM 파일로부터 커버리지 깊이를 계산하고 CLAMMS의 샘플내 정규화 단계를 실행한다.
(b) k-d 트리에서 샘플의 100개의 최근접 이웃을 사용하여 CLAMMS 모델을 학습시킨다.
(c) 이들 모델을 사용하여 CNV를 호출한다.
일 태양에서, 더 큰 k값은 혼합 모델 매개 변수의 통계적 추론에서 분산은 감소시킬 수 있지만 편향을 증가시킬 수 있다. 디폴트 k값은 특정 응용 프로그램에 따라 선택될 수 있다. 일부 시나리오에서, 디폴트 값 k = 100이 최상의 편향-분산 트레이드오프를 제공할 수 있다. 파이프 라인은, k-d 트리가 데이터베이스에 저장되는 경우, 네트워크(예를 들어, 웹 인터페이스)를 통해 실행되도록 확장될 수 있다. 소규모 연구와 같은 일부 시나리오에서, 본 방법 및 시스템은 또한 QC 메트릭을 계산할 필요 없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 샘플은 샘플 x 엑손 커버리지 행렬의 PCA 플롯에 기초하여 배치에 수동으로 할당될 수 있다. 별도의 모델 세트가 각 배치에 대해 학습되어 그 배치의 샘플에 대해 CNV를 호출하는 데 사용될 수 있다.
일 태양에서, 본 방법 및 시스템은 샘플 커버리지 데이터의 복수의 게놈 영역을 하나 이상의 호출 윈도우(예를 들어, 복수의 호출 윈도우)로 분할할 수 있다. 예를 들어, 본 방법 및 시스템은 게놈(예를 들어, 엑솜) 포착 영역을 동일한 크기의 호출 윈도우로 분할할 수 있다. 예를 들어, 길이가 1000 bp 이상인 게놈 포착 영역은 동일한 크기의 500 내지 1000 염기쌍(bp)의 호출 윈도우로 분할될 수 있다. 본 방법 및 시스템은, 게놈 영역을 호출 윈도우로 분할하여, 긴 엑손과 부분적으로 중첩하는 CNV가 검출될 수 있게 하도록 구성될 수 있다. 비정상적으로 긴 엑손을 갖는 유전자의 예는 AHNAK, TTN, 및 여러 뮤신을 포함한다. 일 태양에서, 복수의 게놈 영역 중 미리 결정된 크기보다 큰, 예를 들어 999개 염기보다 큰 게놈 영역만이 분할될 수 있다. 임의의 다른 적절한 수의 염기가 사용될 수 있다는 것을 주의해야 한다.
일 태양에서, 본 방법 및 시스템은, 선택적으로, 샘플 커버리지 데이터를 필터링하는 단계를 포함할 수 있다. 필터링은 단계(202) 전에, 단계(202) 동안, 그리고/또는 방법(200)의 다른 단계들 동안 달성될 수 있다. 샘플 커버리지 데이터를 필터링하는 단계는 구아닌-시토신(GC) 함량 수준에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계를 포함할 수 있다. GC 함량 수준에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우의 GC 함량 수준이 미리 결정된 범위 밖에 있는 경우, 그 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다. 일 태양에서, 본 방법 및 시스템은 극단적인 구아닌-시토신(GC) 함량으로 윈도우를 필터링할 수 있다. GC-증폭 편향은 편향이 임의의 특정 GC 함량 수준에 대해 거의 일관될 때 보정될 수 있다. 그러나, 매우 낮거나 높은 GC 함량에서, 확률 커버리지 변동성이 극적으로 증가하여, 효과적으로 정규화하는 것을 어렵게 할 수 있다. 따라서, 본 방법 및 시스템은 GC 분율이 구성가능한(예를 들어, 또는 미리 정의된) 범위 또는 임계값 밖에 있는 윈도우를 필터링할 수 있다. 예시로서, 구성가능한 범위는 도 3에 나타낸 바와 같이 [0.3, 0.7]을 포함할 수 있다. 그러나, 다른 범위(예를 들어, 임계값)가 적절하게 이용될 수 있다는 것을 인식해야 한다.
GC 함량에 기초한 필터링의 추가의 설명으로서, 도 3은 GC 함량과 커버리지의 관계를 보여주는 그래프를 나타낸다. 예를 들어, 커버리지의 변동 계수(예를 들어, 표준 편차/평균)를 y축에 나타내고, GC 함량을 x축에 나타낸다. 그래프는 50개의 샘플(예를 들어, 가시성을 위해 점들이 찍혀 있음)을 나타낸다. 구성가능한 범위의 디폴트 상한(예를 들어, GC = 0.7) 초과의 경우, 커버리지 분산은 평균에 비해 매우 커서, 커버리지 기반 CNV 호출을 신뢰할 수 없게 할 수 있다. 구성가능한 범위의 디폴트 하한(예를 들어, GC 함량 = 0.3) 미만의 경우, 추가의 문제가 발생한다. 예를 들어, 커버리지 분산 자체가 샘플 간에 매우 가변적일 수 있다. 이 분산은 특정 윈도우에서 특정 샘플에 대한 예상 커버리지 분산을 정확하게 추정하는 것을 어렵게 하는데, 이는 각각의 참조 패널 샘플의 커버리지 값이 상이한 분포로부터의 관측치이기 때문이다.
일 태양에서, 전체 DNA 단편의 GC 함량은 시퀀싱된 판독뿐만 아니라 단편 카운트에 영향을 줄 수 있다. 따라서, GC 분율을 계산할 때, 윈도우는 평균 단편 크기보다 적어도 약간 길도록 대칭적으로 확장될 수 있다. 평균 단편 크기는 CLAMMS의 다른 구성가능한 매개 변수일 수 있다. 평균 단편 크기는 디폴트가 200 bp로 설정되거나 다른 적절한 값이 사용될 수 있다.
샘플 커버리지 데이터를 필터링하는 단계는 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역의 맵핑 가능성 스코어에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 방법 및 시스템은 윈도우의 각 염기에서 시작하는 k량체(k-mer)에 대한 평균 맵핑 가능성 스코어(디폴트 k=75)가 0.75 미만인 호출 윈도우를 필터링할 수 있다. 맵핑 가능성 스코어에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 복수의 게놈 영역의 각 게놈 영역에 대한 맵핑 가능성 스코어를 결정하는 단계, 및 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역의 맵핑 가능성 스코어가 미리 결정된 임계값 미만인 경우, 하나 이상의 호출 윈도우 중에서, 복수의 게놈 영역 중의 그 게놈 영역을 포함하는 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다. 복수의 게놈 영역의 각 게놈 영역에 대한 맵핑 가능성 스코어를 결정하는 단계는 첫 번째 염기가 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역과 중첩하는 k량체의 역 참조 게놈 빈도의 평균을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 샘플 커버리지 데이터를 필터링하는 단계는 판독 커버리지의 중심 경향 척도에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계를 포함할 수 있다. 판독 커버리지의 중심 경향 척도에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우가 유사한 GC 함량을 갖는 호출 윈도우에 대한 예상 커버리지 값보다 작은 판독 커버리지의 중심 경향 척도를 포함하는 경우, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 그 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 방법 및 시스템은 샘플 간의 중간 및/또는 평균 커버리지가 유사한 GC 함량을 갖는 윈도우에 대한 기대값의 10% 미만인 윈도우를 필터링할 수 있다.
다른 태양에서, 샘플 커버리지 데이터를 필터링하는 단계는 다중 카피 복제 게놈 영역에서의 호출 윈도우의 발생에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계를 포함할 수 있다. 다중 카피 복제 게놈 영역에서의 호출 윈도우의 발생에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우가 다중 카피 복제가 존재하는 것으로 알려진 영역 내에서 발생하는 경우, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 그 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다. 예시로서, 엑솜 포착 영역의 일부(예를 들어, 상기 디폴트를 사용하여 12%)가 이들 필터를 사용하여 호출 프로세스로부터 제외될 수 있다.
다시 도 2를 참조하면, 단계(204)에서, 샘플 커버리지 데이터가 정규화될 수 있다. 샘플 커버리지 데이터는 복수의 게놈 영역을 포함할 수 있다. 본 방법 및 시스템은 각각의 개별 샘플에 대한 샘플 커버리지 데이터를 정규화하여 GC 편향 및 전반적인 평균 커버리지 깊이를 보정할 수 있다. 샘플 커버리지 데이터를 정규화하는 단계는 호출 윈도우 w에 대한 미가공 커버리지를 결정하는 단계, 호출 윈도우 w의 GC 분율에 조건부인 하나 이상의 호출 윈도우에 걸쳐 샘플 커버리지 데이터에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계, 및 미가공 커버리지를 중간 커버리지로 나누어 정규화된 샘플 커버리지 데이터를 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 호출 윈도우 w의 GC 분율에 조건부인 복수의 윈도우에 걸쳐 샘플 커버리지 데이터에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계는 하나 이상의 호출 윈도우를 GC 분율로 비닝(binning)하여 복수의 빈(bin)을 생성하는 단계, 복수의 빈의 각 빈에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계, 및/또는 호출 윈도우 w에 가장 가까운 2개의 빈에 대한 중간 커버리지 사이의 선형 보간법을 사용하여 각각의 구별되는 가능한 GC 분율에 대한 정규화 인자를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
샘플 커버리지 데이터의 정규화는 하기와 같이 더 상세히 설명된다. 예를 들어, 조건부 중간값은 샘플에 대한 모든 윈도우를 GC 분율(예를 들어, [0.300, 0.310], [0.315, 0.325] 등)로 비닝함으로써 결정(예를 들어, 계산, 산출)될 수 있다. 예를 들어, 복수의 빈은 GC 분율 값에 기초하여 결정될 수 있다. 복수의 빈 중 하나 이상의(또는 각각의) 빈은 하나 이상의 증분 값(예를 들어, 0.01)에 기초하여 총 GC 분율 값 범위를 (예를 들어, 균등하게) 나눔으로써 결정될 수 있다. 각각의 빈에 대한 중간 커버리지가 결정(예를 들어, 산출, 계산)될 수 있다. 주어진 GC 분율에 대한 정규화 인자가 결정(예를 들어, 산출, 계산)될 수 있다. 예를 들어, 주어진 GC 분율에 대한 정규화 인자는 해당 빈에 가장 가까운 2개의 빈에 대한 중간 커버리지 사이에 선형 보간법을 사용하여 결정될 수 있다. 일 태양에서, 비닝 해상도(예를 들어, 증분 값들의 크기)는 구성가능할 수 있다. 추정을 위한 충분한 샘플 크기를 각 빈에 제공할 필요가 있는 세분화된 비닝의 균형을 맞추는 예시적인 디폴트 해상도가 결정(예를 들어, 선택)될 수 있다.
도 4는 다양한 엑손의 정규화된 커버리지를 보여주는 그래프이다. 그래프는 (예를 들어, 샘플내 정규화가 적용된 후에) GSTT1 유전자의 엑손에 대한 관찰된 커버리지 분포에 대해 피팅된 혼합 모델을 나타낸다. (예를 들어, 가시성을 위해 찍힌) 각 점은 엑손에 대한 샘플의 정규화된 커버리지를 나타낸다. 플롯 점들의 음영은, 엑손이 이의 이웃과 관계 없이 취급되어야 하는 경우, 가장 가능성이 높은 카피수와 두 번째로 가능성이 높은 카피수 사이의 가능도 비에 비례하는 모델 및 불투명도를 고려하여 가장 가능성이 높은 카피수를 나타낸다.
다시 도 2를 참조하면, 단계(206)에서, 혼합 모델은 선택된 참조 커버리지 데이터에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 피팅(예를 들어, 학습, 변형, 적응)될 수 있다. 예를 들어, 혼합 모델은 선택된 참조 커버리지 데이터에 따라 학습될 수 있다. 선택된 참조 커버리지 데이터에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 혼합 모델을 피팅하는 단계는 복수의 혼합 모델(예를 들어, 하나 하나가 복수의 게놈 영역 각각에 대한 것임)을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 복수의 혼합 모델의 하나 이상의(또는 각각의) 구성 요소는 대응하는 확률 분포를 포함할 수 있다. 확률 분포는 특정 카피수에 조건부인 예상 정규화 커버리지를 나타낼 수 있다. 복수의 혼합 모델은 기대값-최대화 알고리즘을 사용하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 피팅될 수 있다. 예를 들어, 복수의 혼합 모델은 기대값-최대화 알고리즘을 사용하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 피팅되어, 하나 이상의 호출 윈도우 각각에서의 각각의 카피수에 대한 가능도를 결정할 수 있다. 선택된 참조 커버리지 데이터는 기대값-최대화 알고리즘에 입력될 수 있다.
추가의 예시로서, 본 방법 및 시스템은 혼합 모델을 사용하여 각각의 호출 윈도우에서의 예상(예를 들어, 정규화된) 커버리지 분포를 특성화할 수 있다. 예상 커버리지 분포는 카피수 상태에 조건부일 수 있다. 이들 혼합 모델은 피팅 알고리즘을 사용하여 피팅될 수 있다. 예를 들어, 혼합 모델은 데이터 분포의 형상과 가장 잘 일치하는 모델 매개 변수를 확인함으로써 피팅될 수 있다. 일 태양에서, 피팅 알고리즘은 EM과 같은 혼합 모델 매개 변수를 추정하기 위한 최적화 방법을 포함할 수 있다. 대안적으로, 무감독 클러스터링 또는 샘플링 알고리즘이 사용되어 구별되는 카피수 상태를 확인하고/하거나 카피수 상태에 걸쳐 커버리지 데이터의 분포를 모델링할 수 있다.
예를 들어, 피팅 알고리즘은 샘플의 참조 패널로부터의 입력 데이터(예를 들어, 참조 커버리지 데이터)와 함께 기대값-최대화 알고리즘(EM 알고리즘)을 포함할 수 있다. 일 태양에서, EM 알고리즘은 은닉(hidden)(예를 들어, 잠재) 모델 매개 변수를 피팅하기 위한 최적화 알고리즘을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 피팅 알고리즘은 경사 하강법(gradient descent), 뉴턴-랩슨법(Newton-Raphson), 및/또는 유사한 알고리즘의 사용을 포함할 수 있다. 혼합 모델의 구성 요소는 카피수 0, 1, 2, 및 3에 대응할 수 있다. 일부 구현예에서, 3 초과의 카피수는 무시될 수 있다. 예를 들어, 3 초과의 카피수에 의해 설명될 수 있는 커버리지는 확률적 GC 관련 편향의 결과일 수 있다.
일 태양에서, 0이 아닌 카피수에 대응하는 혼합 모델의 하나 이상의 구성 요소는 가우스 분포를 따르도록 정의될 수 있다. 예를 들어, 가우스 분포는
Figure 112017124596199-pct00002
의 형태를 가질 수 있으며, 여기서 μ는 평균을 나타내고, σ는 분산 또는 표준 편차를 나타낸다. 이배체 카피에 대한 가우스 분포는 μ DIP (예를 들어, 이배체 카피에 대응하는 혼합 구성 요소의 평균) 및 σ DIP (예를 들어, 이배체 카피에 대응하는 혼합 구성 요소의 표준 편차)의 적어도 2개의 자유 매개 변수를 포함할 수 있다. 각각의 비-이배체 카피수 k에 대해, 평균은 (k/2)*μ DIP 와 같도록 제약될 수 있다(예를 들어, CLAMMS 약어에서 "격자 정렬"이라는 용어가 유래됨). 일배체 샘플에 대한 표준 편차인 σ HAP 는
Figure 112017124596199-pct00003
와 같도록 설정될 수 있다. 가우스 근사법에도 불구하고, 특정 카피수에 조건부인 커버리지는 분산이 평균과 같은 푸아송 분포(Poisson-distributed)일 수 있다. 2 초과의 카피수에 대응하는 구성 요소에 대한 표준 편차 매개 변수는 σ DIP 와 같도록 설정될 수 있다. 이 구성은 거짓 양성 복제 비율을 높이는 것을 피할 수 있다. 비-이배체 구성 요소의 매개 변수에 부과된 제약 조건은 학습 데이터를 오버피팅(overfitting)하는 것을 피하도록 모델을 구성할 수 있다.
일 태양에서, 피팅 알고리즘은 결실 영역에 대응하는 미스맵핑된(mismapped) 판독을 설명하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 혼합 모델의 하나 이상의 구성 요소는 지수 분포로 정의될 수 있다. 동형접합성 결실(예를 들어, 카피수 0)은 커버리지 0을 나타낼 수 있지만, 미스맵핑된 판독은 실제로 결실된 영역에서도 낮은 수준의 커버리지를 제공할 수 있다. 따라서, 카피수 0에 대응하는 구성 요소는 지수 분포로 정의될 수 있다. 지수 분포는 비율 매개 변수 λ를 포함할 수 있다. 예를 들어, 지수 분포는
Figure 112017124596199-pct00004
의 형태를 가질 수 있다. 지수 분포는, 초기에 μ DIP 의 6.25% 또는 다른 적절한 비와 동일한 평균(예를 들어, 1/λ)으로 구성될 수 있다. 추가의 예로서, 이 구성 요소의 평균은 이 초기 값보다 크지 않도록 제약될 수 있다. 영역과의 미스맵핑 문제가 없는 경우, 피팅 알고리즘의 반복은 평균을 0으로(예를 들어, λ → ∞) 유도할 수 있다. 이 문제를 해결하기 위해, 평균이 μ DIP 의 0.1% 미만으로 떨어지는 경우, 피팅 알고리즘은 지수 분포를 0의 질점으로 대체할 수 있다.
요약하면, 혼합 모델은 하기 매개 변수 중 하나 이상으로 구성될 수 있다: μ DIP 및 σ DIP ; 지수 구성 요소(예를 들어, 카피수 0)의 비율 λ, 및 지수가 질점에 의해 대체되었는지를 나타내는 플래그(flag).
일 태양에서, 피팅 알고리즘은 혼합 모델을 피팅하기 위한 솔루션(solution)에 반복적으로 수렴하도록 구성될 수 있으며, 각 반복은 모델과 데이터 간의 차이를 줄인다.
일 태양에서, 피팅 알고리즘은 최대 반복 횟수로 구성될 수 있다. 예를 들어, 혼합 모델은 최대 반복 횟수(예를 들어, 30, 40, 50)를 사용하여 피팅될 수 있다. 일부 시나리오에서, 피팅 알고리즘은 최대 반복 횟수보다 적은 반복 횟수를 사용할 수 있다. 예를 들어, 휴리스틱이 사용되어 조기 수렴을 검출할 수 있다. 국소 최적화 절차인 EM 알고리즘의 경우, μ DIP 와 σ DIP 의 초기 값은 피팅 알고리즘이 비전역적 최적값으로 수렴할 가능성을 감소시킬 수 있는 것으로 추정될 수 있다. 일부 시나리오의 경우, μ DIP 는 해당 영역에 대해 모든 샘플에 걸쳐 중간 커버리지로 초기화될 수 있다(예를 들어, 중간 샘플이 일배체인 영역에서, 반복은 결국 적절한 이배체 평균에 도달할 수 있음). 일 태양에서, σ DIP 는 커버리지 값의 중간값 주위의 커버리지 값의 중간 절대 편차(MAD)로 초기화되며, 상수 인자에 의해 스케일링되어 점근적 정규성을 달성할 수 있다(예를 들어, R의 "mad" 함수를 비교함).
고려된 모든 카피수 상태에 대해 가능도가 낮은(예를 들어, 평균으로부터 2.5σ 미만인) 샘플은 모델 피팅을 위해 이상치(outlier)로서 플래깅될 수 있다. 영역이 이상치 샘플을 갖는 경우, 혼합 모델은 이상치 커버리지 값이 제거된 상태로 재학습될 수 있다.
단계(208)에서, 하나 이상의 카피수 변이체(CNV)는 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM), 베이지안 네트워크(Bayesian network), 및/또는 다른 확률 모델에 따라 확인(예를 들어, 결정, 예측, 추정)될 수 있다. 예를 들어, 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 하나 이상의 카피수 변이체를 확인하는 단계는 (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우의) 각각의 호출 윈도우에 대한 정규화된 샘플 커버리지 데이터를 HMM에 입력하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 하나 이상의 카피수 변이체를 확인하는 단계는 혼합 모델에 기초하여 HMM의 하나 이상의 방출 확률을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우 w에서, 정규화된 커버리지 값 x를 관찰할 확률은, HMM 상태 s를 고려하여, 상태 s에 대응하는 w에 대한 혼합 모델의 구성 요소에 기초하여 결정될 수 있다.
다른 태양에서, 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 하나 이상의 카피수 변이체를 확인하는 단계는, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우의 최대 가능도 상태 서열이 비-이배체인 경우, 그 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비터비 알고리즘(Viterbi algorithm)은 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역 상에서 5'에서 3' 방향으로 수행될 수 있다. 비터비 알고리즘은 복수의 게놈 영역 중의 그 게놈 영역에서 3' 내지 5' 방향으로 수행될 수 있다. (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우와 관련된, 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역이 5'에서 3' 방향으로 그리고 3'에서 5' 방향으로 가장 가능성이 높은 비-이배체 상태를 갖는 경우, 그 호출 윈도우가 CNV로서 확인될 수 있다.
일 태양에서, HMM은, 모델링되는 시스템이 관찰되지 않은(예를 들어, 은닉) 상태를 갖는 마르코프 프로세스인 것으로 가정되는 통계적 마르코프 모델을 포함할 수 있다. 은닉 상태 공간은 카테고리 분포로서 모델링된 N개의 가능한 값들 중 하나를 포함할 수 있다. HMM은 전이 확률을 포함할 수 있다. 시간 t에서의 은닉 변수가 존재할 수 있는 N개의 가능한 상태 각각의 경우, 총 N2의 전이 확률에 대하여, 이 상태로부터 시간 t + 1에서의 은닉 변수의 가능한 상태 각각으로의 전이 확률이 존재할 수 있다. HMM은, 또한, 특정 시간에서의 은닉 변수의 상태를 고려하여, 그 시간에서의 관찰된 변수의 분포를 지배하는 (예를 들어, N개의 가능한 상태 각각에 대한) 방출 확률을 포함할 수 있다.
HMM에 대한 입력은 각각의 호출 윈도우에서의 개별 샘플에 대한 (예를 들어, 전술한 샘플내 절차로부터의) 정규화된 커버리지 값일 수 있다. 예를 들어, HMM의 상태는 DEL(결실), DIP(이배체), DUP(복제) 등을 포함할 수 있다. 일부 시나리오에서, 카피수 0과 1의 구별은 DEL 호출이 이루어진 후에 후처리 단계(post-processing step)에서 이루어질 수 있다.
일 태양에서, HMM은 그 전이 확률을 입력 값으로 포함할 수 있다. 전이 확률은 XHMM에 사용된 것에 기초할 수 있다. 예를 들어, 매개 변수 1/q(예를 들어, CNV에서의 윈도우 개수의 사전 기하 분포의 평균)을 제외한 XHMM의 전이 확률은 0으로(예를 들어, q = ∞) 설정될 수 있다. 예를 들어, 전이 확률은 q를 무한대로 설정함으로써 0으로 설정될 수 있는 XHMM 매개 변수 1/q를 제외하고는 XHMM의 매개 변수와 유사(예를 들어, XHMM(0이 아님)과 거의 동일)할 수 있다. 이 설정의 효과는 HMM이 CNV에서의 윈도우 개수에 사전 가정을 하지 않도록 구성될 수 있다는 것이다. 대신, HMM은 실제 게놈 거리에 기초한 지수 분포 감쇠 인자만을 사용하도록 구성될 수 있다. 일 태양에서, XHMM 매개 변수 1/q를 0으로 설정하는 것은 하기 두 가지 가정을 가져올 수 있다: 1) DEL 및 DUP는 존재할 가능성이 동일하고, 2) CNV의 크기는 지수 분포된다. 문헌[Fromer et al. (2012), "Discovery and statistical genotyping of copy-number variation from whole-exome sequencing depth." Am J Hum Genet, 91 (4), 597-607]에 교시된 바와 같은 XHMM과 관련된 교시 내용은 구체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일 태양에서, HMM은 방출 확률을 입력 값으로 포함할 수 있다. 방출 확률은 혼합 모델로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, HMM 상태 s를 고려하여, 호출 윈도우 w에서 (예를 들어, 정규화된) 커버리지 값 x를 관찰할 확률은 상태 s에 대응하는 w에서 학습된 혼합 모델의 구성 요소에 의해 제공될 수 있다. DEL 상태의 경우, 카피수 0과 1을 고려하여 확률의 가능도 가중 평균이 사용될 수 있다. 예를 들어, L(CN=1 | cov) = 9*L(CN=0 | cov)인 경우, 방출 확률은 0.9*P(cov | CN=1) + 0.1*P(cov | CN=0)일 수 있다.
이 히든 마르코프 모델을 사용하여, 본 방법 및 시스템은 CNV를 확인하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 본 방법 및 시스템은 CNV를, (예를 들어, 비터비 알고리즘 또는 다른 적절한 알고리즘에 의해 예측된) 최대 가능도 상태 서열이 비-이배체인 영역으로서 확인하도록 구성될 수 있다. 단지 하나의 방향으로 비터비 알고리즘을 실행하는 것은 CNV 호출에 지향성 편향을 도입할 수 있다는 것을 주의해야 한다. CNV를 "여는(open)" 데에는 사실상 고비용이 들지만 그 CNV를 "확장하는(extending)" 데에는 저비용이 든다. 따라서, 호출된 CNV 영역은 트레일링 브레이크포인트를 넘어가는 경향이 있을 수 있다. 이 문제를 해결하기 위해, 본 방법 및 시스템은 가장 가능성이 높은 상태가 비터비 알고리즘의 5'에서 3' 방향으로의 실행 및 3'에서 5' 방향으로의 실행 둘 모두에서 비-이배체인 영역만을 CNV로 보고하도록 구성될 수 있다.
일 태양에서, 각각의 발견된 CNV에 대해, 정방향-역방향 알고리즘으로부터의 확률에 기초하여 하기의 5개의 품질 메트릭이 계산될 수 있다: 영역이 임의의 CNV를 포함할 프레드 스케일(phred-scaled) 확률인 Qany; 실제 CNV가 호출된 영역으로부터 적어도 하나의 윈도우만큼 더 업스트림/다운스트림으로 확장될 프레드 스케일 확률인 Qextend left 및 Qextend right; 및 실제 CNV가 호출된 영역과 비교하여 적어도 하나의 윈도우만큼 업스트림 또는 다운스트림으로 수축될 프레드 스케일 확률인 Qcontract left 및 Qcontract right.
상술한 바와 같이 GC 함량이 임계값 범위(예를 들어, [0.3, 0.7]) 밖에 있는 윈도우의 선험적 필터링에 의해서도 높은 비율의 확률적 시퀀싱 아티팩트(artifact)가 여전히 이 임계값 범위의 극단부에서 발생할 수 있음을 주의해야 한다. 비터비 및 정방향-역방향 알고리즘은 이들 윈도우를 완전히 무시하지 않고 "적당히 극단적인" GC 함량을 갖는 윈도우에 더 적은 신빙성을 두도록 변형(예를 들어, 구성)될 수 있다. 이 구성은 윈도우의 GC 함량에 기초하여 주어진 윈도우의 모든 상태에 대한 로그 방출 확률에 범위 [0, 1]의 가중치를 곱함으로써 달성될 수 있다. 이 구성은 (예를 들어, 상태 전이 확률에 의해 인코딩된) 이전 윈도우와 비교하여 이 윈도우에서의 데이터(예를 들어, 관찰된 커버리지)의 상대적 유의성을 감소시킬 수 있다. 예시로서, [0.3, 0.7]의 디폴트 선험적 유효 범위 내의 GC 분율 f의 경우, 윈도우 가중치는 (1 - (5 * abs(f - 0.5))18)18과 동일하게 설정될 수 있다. 고차 다항식 항은 비-극단적 GC(예를 들어, f = 0.4에 대해 가중치 = 0.99993)에 대해 곡선을 평평하게 할 수 있지만, 유효 GC 범위(예를 들어, f = 0.3333에 대해 가중치 = 0.5)의 에지에서 급격히 하강하게 할 수 있다.
일 태양에서, 본 방법 및 시스템은, 각각의 입력 샘플의 성별이 제공된 경우, 모델을 피팅하고 성 염색체 상의 영역에 대해 CNV 호출을 할 수 있다. 예상 카피수(예를 들어, 이배체 또는 일배체)를 성별에 바탕을 두는 것은 성별에 기인한 분산을 정규화하거나 샘플을 상관관계가 높은 샘플과 비교하는 것보다 명백히 더 효과적일 수 있는데, 이는 이러한 접근법이 카피수 상태의 정수 성질을 설명하기 때문이다. 예시로서, chrX 상의 영역에 대해 0.5x 예상 커버리지를 갖는 여성은 이형접합성 결실을 가질 가능성이 있다. 동일한 수준의 커버리지를 갖는 남성은 이형접합성 결실을 가질 가능성이 없을 수 있는데, 이는 1/2의 카피수를 가질 수 없기 때문이다.
단계(210)에서, 하나 이상의 카피수 변이체가 출력될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 카피수 변이체는 (예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해) 사용자에게 출력될 수 있다. 하나 이상의 카피수 변이체는 네트워크를 통해 원격지로 전송될 수 있다. 하나 이상의 카피수 변이체는 다른 실행가능한 프로그램에 대한 입력으로 제공될 수 있다. 하나 이상의 카피수 변이체는 데이터베이스와 같은 저장 위치에 저장되거나 다른 파일 형식으로 저장될 수 있다. 예시적인 출력이 도 15에 나타나 있다.
도 5는 카피수 변이체를 추정하기 위한 다른 예시적인 방법(500)을 보여주는 순서도이다. 단계(502)에서, 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터가 (예를 들어, 사용자에 의해 제1 장치로부터 제2 장치로) 제공될 수 있다. 일 태양에서, 복수의 게놈 영역은 하나 이상의 호출 윈도우(예를 들어, 복수의 호출 윈도우)로 분할될 수 있다. 예를 들어, 복수의 게놈 영역 중 미리 결정된 크기보다 큰 게놈 영역만이 분할될 수 있다.
단계(504)에서, 참조 커버리지 데이터의 표시가 (예를 들어, 사용자에 의해 제1 장치로부터 제2 장치로) 수신될 수 있다. 참조 커버리지 데이터는 샘플 그룹화 기법에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 샘플 그룹화 기법은 유사성에 의해 샘플을 그룹화하기 위한 기법(예를 들어, 알고리즘)을 포함할 수 있다. 샘플 그룹화 기법은 클러스터링 알고리즘, 분류 알고리즘, 이들의 조합 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플 그룹화 기법은 샘플 커버리지 데이터에 대한 복수의 메트릭을 수신하는 단계, 복수의 메트릭에 기초하여 샘플 커버리지 데이터와 참조 커버리지 데이터 사이의 거리 메트릭을 정의하는 단계, 거리 메트릭에 기초하여 각 샘플에 대한 참조 커버리지 데이터를 선택하는 단계 등을 포함할 수 있다.
예시로서, 샘플 그룹화 기법은 k-최근접 이웃(knn) 알고리즘을 포함할 수 있다. 샘플 그룹화 기법에 기초하여 참조 커버리지 데이터를 선택하는 단계는 하기 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 참조 커버리지 데이터와 관련된 복수의 메트릭을 스케일링하는 단계, 참조 커버리지 데이터와 관련된 스케일링된 복수의 메트릭에 기초하여 k-d 트리를 생성하는 단계, 샘플 커버리지 데이터와 관련된 복수의 메트릭을 스케일링하는 단계, 샘플 커버리지 데이터와 관련된 스케일링된 복수의 메트릭에 기초하여 샘플 커버리지 데이터를 k-d 트리에 추가하는 단계, 샘플 커버리지 데이터에 대한 미리 결정된 수의 최근접 이웃을 선택된 참조 커버리지 데이터로서 확인하는 단계 등.
단계(506)에서, 샘플 커버리지 데이터에 적용하여 샘플 커버리지 데이터를 정규화하기 위해 하나 이상의 필터가 (예를 들어, 사용자에 의해, 제1 장치 및/또는 제2 장치에 의해) 선택될 수 있다. 예를 들어, 샘플 커버리지 데이터는 필터링될 수 있다. 하나 이상의 필터는 하기 단계 중 하나 이상을 위해 구성될 수 있다: GC 함량 수준에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계, 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역의 맵핑 가능성 스코어에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계, 판독 커버리지의 중심 경향 척도에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계, 다중 카피 복제 게놈 영역에서의 호출 윈도우의 발생에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계 등.
일 태양에서, GC 함량 수준에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우의 GC 함량 수준이 미리 결정된 범위 밖에 있는 경우, 그 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 태양에서, 맵핑 가능성 스코어에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는 복수의 게놈 영역의 각 게놈 영역에 대한 맵핑 가능성 스코어를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 복수의 게놈 영역의 각 게놈 영역에 대한 맵핑 가능성 스코어를 결정하는 단계는 첫 번째 염기가 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역과 중첩하는 k량체의 역 참조 게놈 빈도의 평균을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 맵핑 가능성 스코어에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역의 맵핑 가능성 스코어가 미리 결정된 임계값 미만인 경우, 하나 이상의 호출 윈도우 중에서, 복수의 게놈 영역 중의 그 게놈 영역을 포함하는 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 태양에서, 판독 커버리지의 중심 경향 척도에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우가 유사한 GC 함량을 갖는 호출 윈도우에 대한 예상 커버리지 값보다 작은 판독 커버리지의 중심 경향 척도를 포함하는 경우, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 그 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 태양에서, 다중 카피 복제 게놈 영역에서의 호출 윈도우의 발생에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우가 다중 카피 복제가 존재하는 것으로 알려진 영역 내에서 발생하는 경우, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 그 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 태양에서, 필터링 및/또는 정규화 단계는 호출 윈도우 w에 대한 미가공 커버리지를 결정하는 단계, 호출 윈도우 w의 GC 분율에 조건부인 하나 이상의 호출 윈도우에 걸쳐 샘플 커버리지 데이터에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계, 미가공 커버리지를 중간 커버리지로 나누는(예를 들어, 그렇게 하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터를 생성하는) 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 호출 윈도우 w 의 GC 분율에 조건부인 복수의 윈도우에 걸쳐 샘플 커버리지 데이터에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계는 하나 이상의 호출 윈도우를 GC 분율로 비닝하는(예를 들어, 그렇게 하여 복수의 빈을 생성하는) 단계, 복수의 빈의 각 빈에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계, 호출 윈도우 w에 가장 가까운 2개의 빈에 대한 중간 커버리지 사이에 선형 보간법을 사용하여 각각의 구별되는 가능한 GC 분율에 대한 정규화 인자를 결정하는 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
단계(508)에서, 참조 커버리지 데이터에 기초한 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대한 혼합 모델의 피팅이 (예를 들어, 사용자에 의해 제1 장치로부터 제2 장치로) 요청될 수 있다. 예를 들어, 선택된 참조 커버리지 데이터에 따른 혼합 모델의 학습이 요청될 수 있다. 참조 커버리지 데이터에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 혼합 모델을 피팅하는 단계는 하나 하나가 복수의 게놈 영역 각각에 대한 것인 복수의 혼합 모델을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 복수의 혼합 모델의 각각의 구성 요소는 특정 카피수에 조건부인 예상 정규화 커버리지를 나타내는 확률 분포를 포함할 수 있다. 참조 커버리지 데이터에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 혼합 모델을 피팅하는 단계는 기대값-최대화 알고리즘을 사용하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 복수의 혼합 모델을 피팅함으로써 하나 이상의 호출 윈도우 각각에서의 각 카피수에 대한 가능도를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 선택된 참조 커버리지 데이터는 기대값-최대화 알고리즘에 입력될 수 있다.
단계(510)에서, 하나 이상의 카피수 변이체는 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 (예를 들어, 사용자에 의해, 제1 장치에 의해, 제2 장치에 의해) 확인될 수 있다. 예를 들어, 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 하나 이상의 카피수 변이체를 확인하는 단계는 (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우의) 각각의 호출 윈도우에 대한 정규화된 샘플 커버리지 데이터를 HMM에 입력하는 단계, 혼합 모델에 기초하여 HMM의 하나 이상의 방출 확률을 결정하는 단계, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우의 최대 가능도 상태 서열이 비-이배체인 경우, 그 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 태양에서, 혼합 모델에 기초하여 HMM의 하나 이상의 방출 확률을 결정하는 단계는, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우 w 에서 정규화된 커버리지 값 x를 관찰할 확률을, HMM 상태 s를 고려하여, 상태 s에 대응하는 w에 대한 혼합 모델의 구성 요소에 기초하여 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 태양에서, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우의 최대 가능도 상태 서열이 비-이배체인 경우, 그 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계는 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역 상에서 5'에서 3' 방향으로 비터비 알고리즘을 수행하는 단계, 복수의 게놈 영역 중의 그 게놈 영역 상에서 3'에서 5' 방향으로 비터비 알고리즘을 수행하는 단계, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우와 관련된, 복수의 게놈 영역 중의 그 게놈 영역이 5'에서 3' 방향으로 그리고 3'에서 5' 방향으로 비-이배체의 가장 가능성이 높은 상태를 갖는 경우, 그 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
단계(512)에서, 하나 이상의 카피수 변이체의 표시가 (예를 들어, 사용자에 의해, 제1 장치에 의해, 제2 장치에 의해) 수신될 수 있다. 예를 들어, 표시는 네트워크를 통해 디스플레이 등에 제공될 수 있다. 하나 이상의 카피수 변이체의 예시적인 표시가 도 15에 나타나 있다.
도 6은 카피수 변이체를 추정하기 위한 또 다른 예시적인 방법(600)을 보여주는 순서도이다. 단계(602)에서, 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터가 수신될 수 있다. 일 태양에서, 복수의 게놈 영역은 하나 이상의 호출 윈도우(예를 들어, 복수의 호출 윈도우)로 분할될 수 있다. 예를 들어, 복수의 게놈 영역 중 미리 결정된 크기보다 큰 게놈 영역만이 분할될 수 있다.
일 태양에서, 샘플 커버리지 데이터는 필터링될 수 있다. 예를 들어, 샘플 커버리지 데이터를 필터링하는 단계는 GC 함량 수준에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계, 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역의 맵핑 가능성 스코어에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계, 판독 커버리지의 중심 경향 척도에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계, 다중 카피 복제 게놈 영역에서의 호출 윈도우의 발생에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 태양에서, GC 함량 수준에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우의 GC 함량 수준이 미리 결정된 범위 밖에 있는 경우, 그 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다. 맵핑 가능성 스코어에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는 복수의 게놈 영역의 각 게놈 영역에 대한 맵핑 가능성 스코어를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 복수의 게놈 영역의 각 게놈 영역에 대한 맵핑 가능성 스코어를 결정하는 단계는 첫 번째 염기가 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역과 중첩하는 k량체의 역 참조 게놈 빈도의 평균을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 맵핑 가능성 스코어에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역의 맵핑 가능성 스코어가 미리 결정된 임계값 미만인 경우, 하나 이상의 호출 윈도우 중에서, 복수의 게놈 영역 중의 그 게놈 영역을 포함하는 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 태양에서, 판독 커버리지의 중심 경향 척도에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우가 유사한 GC 함량을 갖는 호출 윈도우에 대한 예상 커버리지 값보다 작은 판독 커버리지의 중심 경향 척도를 포함하는 경우, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 그 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다. 다중 카피 복제 게놈 영역에서의 호출 윈도우의 발생에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우가 다중 카피 복제가 존재하는 것으로 알려진 영역 내에서 발생하는 경우, 하나 이상의 호출 윈도우 중의 그 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함할 수 있다.
단계(604)에서, 샘플 커버리지 데이터에 대한 제1의 복수의 메트릭이 검색될 수 있다. 제1의 복수의 메트릭은, 예를 들어, 시퀀싱 품질 관리(QC) 메트릭, 샘플 메타데이터, 가계 기반 값, 서열 유사성 스코어, 및/또는 샘플 수준 가변성을 포착하는 임의의 메트릭을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시퀀싱 QC 메트릭의 경우, 7개의 QC 메트릭이 사용될 수 있다. 예시로서, 시퀀싱 QC 메트릭은 GCDROPOUT, ATDROPOUT, MEANINSERTSIZE, ONBAITVSSELECTED, PCTPFUQREADS, PCTTARGETBASES10X, PCTTARGETBASES50X 등을 포함할 수 있다. 시퀀싱 QC 메트릭은 (예를 들어, 선형 변환을 적용하여) 스케일링되고 처리되어 k-d 트리를 구축할 수 있다.
단계(606)에서, 샘플 그룹화 기법이 샘플 커버리지 데이터 및 참조 커버리지 데이터에 적용되어 참조 커버리지 데이터의 하위 세트를 선택할 수 있다. 샘플 그룹화 기법은 유사성에 의해 샘플을 그룹화하기 위한 기법(예를 들어, 알고리즘)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플 그룹화 기법은 클러스터링 알고리즘, 분류 알고리즘, 이들의 조합 등을 포함할 수 있다. 일 태양에서, 샘플 그룹화 기법을 샘플 커버리지 데이터 및 참조 커버리지 데이터에 적용하여 참조 커버리지 데이터의 하위 세트를 선택하는 단계는 제1 복수의 메트릭에 기초하여 샘플 커버리지 데이터와 참조 커버리지 데이터 사이의 거리 메트릭을 정의하는 단계를 포함할 수 있다. 참조 커버리지 데이터는 거리 메트릭에 기초하여 각 샘플에 대해 선택될 수 있다.
다른 예로서, 샘플 그룹화 기법은 k-최근접 이웃(knn) 알고리즘을 포함할 수 있다. 샘플 그룹화 기법을 샘플 커버리지 데이터 및 참조 커버리지 데이터에 적용하여 참조 커버리지 데이터의 하위 세트를 선택하는 단계는 참조 커버리지 데이터와 관련된 제2 복수의 메트릭을 검색하는 단계, 참조 커버리지 데이터와 관련된 제2 복수의 메트릭을 스케일링하는 단계, 참조 커버리지 데이터와 관련된 스케일링된 제2 복수의 메트릭에 기초하여 k-d 트리를 생성하는 단계, 샘플 커버리지 데이터에 대한 제1 복수의 메트릭을 스케일링하는 단계, 샘플 커버리지 데이터에 대한 스케일링된 제1 복수의 메트릭에 기초하여 샘플 커버리지 데이터를 k-d 트리에 추가하는 단계, 샘플 커버리지 데이터에 대한 미리 결정된 수의 최근접 이웃을 참조 커버리지 데이터의 하위 세트로서 확인하는 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
단계(608)에서, 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터가 정규화될 수 있다. 예를 들어, 복수의 게놈 영역을 포함하는 샘플 커버리지 데이터를 정규화하는 단계는 호출 윈도우 w에 대한 미가공 커버리지를 결정하는 단계, 호출 윈도우 w의 GC 분율에 조건부인 하나 이상의 호출 윈도우에 걸쳐 샘플 커버리지 데이터에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계; 미가공 커버리지를 중간 커버리지로 나누는(예를 들어, 그렇게 하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터를 생성하는) 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 태양에서, 호출 윈도우 w의 GC 분율에 조건부인 복수의 윈도우에 걸쳐 샘플 커버리지 데이터에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계는 하나 이상의 호출 윈도우를 GC 분율로 비닝하는(예를 들어, 그렇게 하여 복수의 빈을 생성하는) 단계, 복수의 빈의 각 빈에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계, 호출 윈도우 w에 가장 가까운 2개의 빈에 대한 중간 커버리지 사이에 선형 보간법을 사용하여 각각의 구별되는 가능한 GC 분율에 대한 정규화 인자를 결정하는 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
단계(610)에서, 혼합 모델은 참조 커버리지 데이터의 하위 세트에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 피팅될 수 있다. 예를 들어, 혼합 모델은 참조 커버리지 데이터의 하위 세트에 따라 학습될 수 있다. 참조 커버리지 데이터의 하위 세트에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 혼합 모델을 피팅하는 단계는 하나 하나가 복수의 게놈 영역 각각에 대한 것인 복수의 혼합 모델을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 복수의 혼합 모델의 하나 이상의(또는 각각의) 구성 요소는 특정 카피수에 조건부인 예상 정규화 커버리지를 나타내는 확률 분포를 포함할 수 있다. 참조 커버리지 데이터의 하위 세트에 기초하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 혼합 모델을 피팅하는 단계는 기대값-최대화 알고리즘을 사용하여 정규화된 샘플 커버리지 데이터에 대해 복수의 혼합 모델을 피팅함으로써 하나 이상의 호출 윈도우 각각에서 각 카피수에 대한 가능도를 결정하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 참조 커버리지 데이터의 하위 세트는 기대값-최대화 알고리즘에 입력될 수 있다.
단계(612)에서, 하나 이상의 카피수 변이체는 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 확인될 수 있다. 예를 들어, 정규화된 샘플 커버리지 데이터 및 피팅된 혼합 모델에 기초하여 히든 마르코프 모델(HMM)에 따라 하나 이상의 카피수 변이체를 확인하는 단계는 (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우의) 각각의 호출 윈도우에 대한 정규화된 샘플 커버리지 데이터를 HMM에 입력하는 단계, 혼합 모델에 기초하여 HMM의 하나 이상의 방출 확률을 결정하는 단계, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우의 최대 가능도 상태 서열이 비-이배체인 경우, 그 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 태양에서, 혼합 모델에 기초하여 HMM의 하나 이상의 방출 확률을 결정하는 단계는, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우 w에서 정규화된 커버리지 값 x를 관찰할 확률을, HMM 상태 s를 고려하여 상태 s에 대응하는 w에 대한 혼합 모델의 구성 요소를 기초로 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 태양에서, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우의 최대 가능도 상태 서열이 비-이배체인 경우, 그 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계는 복수의 게놈 영역 중의 게놈 영역 상에서 5'에서 3' 방향으로 비터비 알고리즘을 수행하는 단계, 복수의 게놈 영역 중의 그 게놈 영역 상에서 3'에서 5' 방향으로 비터비 알고리즘을 수행하는 단계, (예를 들어, 하나 이상의 호출 윈도우 중의) 호출 윈도우와 관련된, 복수의 게놈 영역 중의 그 게놈 영역이 5'에서 3' 방향으로 그리고 3'에서 5' 방향으로 비-이배체의 가장 가능성이 높은 상태를 갖는 경우, 그 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
단계(614)에서, 하나 이상의 카피수 변이체가 출력될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 카피수 변이체는 (예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해) 사용자에게 출력될 수 있다. 하나 이상의 카피수 변이체는 네트워크를 통해 원격지로 전송될 수 있다. 하나 이상의 카피수 변이체는 다른 실행가능한 프로그램에 대한 입력으로 제공될 수 있다. 하나 이상의 카피수 변이체는 데이터베이스와 같은 저장 위치에 저장되거나 다른 파일 형식으로 저장될 수 있다. 예시적인 출력은 도 15에 나타낸다.
예시적인 태양에서, 본 방법 및 시스템은 도 7에 도시되고 후술되는 바와 같이 컴퓨터(701) 상에서 구현될 수 있다. 유사하게, 개시된 방법 및 시스템은 하나 이상의 컴퓨터를 이용하여 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다. 도 7은 개시된 방법을 수행하기 위한 예시적인 작동 환경을 도시하는 블록 다이어그램이다. 이 예시적인 작동 환경은 작동 환경의 일례일 뿐이며, 작동 환경 아키텍처의 사용 또는 기능의 범주에 관한 어떠한 한정도 제시하고자 하는 것이 아니다. 작동 환경은 예시적인 작동 환경에서 보여주는 컴포넌트들 중 임의의 하나 또는 이들의 조합에 관해 임의의 의존 또는 요건을 갖는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 방법 및 시스템은 다수의 다른 범용 또는 특수 목적 컴퓨팅 시스템 환경 또는 구성으로 작동될 수 있다. 본 시스템 및 방법과 함께 사용하기에 적합할 수 있는 잘 알려진 컴퓨팅 시스템, 환경, 및/또는 구성의 예는 개인 컴퓨터, 서버 컴퓨터, 랩톱 장치, 및 멀티프로세서 시스템을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 추가의 예는 셋톱 박스, 프로그래밍가능한 가전 제품, 네트워크 PC, 미니 컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터, 상기 시스템 또는 장치 중 임의의 것을 포함하는 분산형 컴퓨팅 환경 등을 포함한다.
개시된 방법 및 시스템의 처리는 소프트웨어 컴포넌트에 의해 수행될 수 있다. 개시된 시스템 및 방법은, 하나 이상의 컴퓨터 또는 다른 장치에 의해 실행되는, 프로그램 모듈과 같은 컴퓨터 실행가능 명령어의 일반적인 맥락에서 설명될 수 있다. 대체로, 프로그램 모듈은 특정 태스크를 수행하거나 특정 추상 데이터 타입을 구현하는 컴퓨터 코드, 루틴, 프로그램, 객체, 컴포넌트, 데이터 구조 등을 포함한다. 개시된 방법은, 또한, 태스크가 통신 네트워크를 통해 연결된 원격 처리 장치에 의해 수행되는 그리드 기반 및 분산형 컴퓨팅 환경에서 실시될 수 있다. 분산형 컴퓨팅 환경에서, 프로그램 모듈은 메모리 저장 장치를 포함하는 로컬 및 원격 컴퓨터 저장 매체 둘 모두에 위치할 수 있다.
또한, 당업자는 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법이 컴퓨터(701) 형태의 범용 컴퓨팅 장치를 통해 구현될 수 있음을 인식할 것이다. 컴퓨터(701)의 컴포넌트는 하나 이상의 프로세서(703), 시스템 메모리(712), 및 하나 이상의 프로세서(703)를 포함하는 다양한 시스템 구성 요소를 시스템 메모리(712)에 커플링시키는 시스템 버스(713)를 포함할 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 시스템은 병렬 컴퓨팅을 이용할 수 있다.
시스템 버스(713)는 다양한 버스 아키텍처 중 임의의 것을 사용하는 메모리 버스 또는 메모리 컨트롤러, 주변기기 버스, 가속 그래픽 포트, 또는 로컬 버스를 포함하는 여러 가능한 유형의 버스 구조들 중 하나 이상을 나타낸다. 예로서, 이러한 아키텍처는 ISA(Industry Standard Architecture) 버스, MCA(Micro Channel Architecture) 버스, EISA(Enhanced ISA) 버스, VESA(Video Electronics Standards Association) 로컬 버스, AGP(Accelerated Graphics Port) 버스, 및 PCI(Peripheral Component Interconnects), PCI-Express 버스, PCMCIA(Personal Computer Memory Card Industry Association), USB(Universal Serial Bus) 등을 포함할 수 있다. 버스(713), 및 본 설명에서 특정된 모든 버스는 또한 유선 또는 무선 네트워크 접속을 통해 구현될 수 있으며, 하나 이상의 프로세서(703), 대용량 저장 장치(704), 운영 체제(705), CNV 호출 소프트웨어(706), CNV 호출 데이터(707), 네트워크 어댑터(708), 시스템 메모리(712), 입/출력 인터페이스(710), 디스플레이 어댑터(709), 디스플레이 장치(711), 및 인간-기계 인터페이스(702)를 포함하는 각각의 하위 시스템은 이 형태의 버스를 통해 접속된 물리적으로 별개의 위치에 있는 하나 이상의 원격 컴퓨팅 장치(714a, 714b, 714c) 내에 포함되어 사실상 완전 분산형 시스템을 구현할 수 있다.
컴퓨터(701)는 전형적으로 다양한 컴퓨터 판독가능 매체를 포함한다. 예시적인 판독가능 매체는 컴퓨터(701)에 의해 액세스 가능하고, 예를 들어 휘발성 및 비휘발성 매체, 착탈식 및 비착탈식 매체를 모두 포함하지만 이들로 한정하고자 하는 것이 아닌 임의의 이용 가능한 매체일 수 있다. 시스템 메모리(712)는 RAM(random access memory)과 같은 휘발성 메모리, 및/또는 ROM(read only memory)과 같은 비휘발성 메모리 형태의 컴퓨터 판독가능 매체를 포함한다. 시스템 메모리(712)는 전형적으로 CNV 호출 데이터(707)와 같은 데이터, 및/또는 하나 이상의 프로세서(703)에 즉시 액세스 가능하고/하거나 이에 의해 현재 작동되는 운영 체제(705) 및 CNV 호출 소프트웨어(706)와 같은 프로그램 모듈을 포함한다.
다른 태양에서, 컴퓨터(701)는 또한 다른 착탈식/비착탈식, 휘발성/비휘발성 컴퓨터 저장 매체를 포함할 수 있다. 예로서, 도 7은 컴퓨터(701)에 대한 컴퓨터 코드, 컴퓨터 판독가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈, 및 다른 데이터의 비휘발성 저장을 제공할 수 있는 대용량 저장 장치(704)를 도시한다. 예를 들어 그리고 제한하고자 하는 것은 아니지만, 대용량 저장 장치(704)는 하드 디스크, 착탈식 자기 디스크, 착탈식 광 디스크, 자기 카세트 또는 다른 자기 저장 장치, 플래시 메모리 카드, CD-ROM, 디지털 다용도 디스크(digital versatile disk, DVD) 또는 다른 광 저장 장치, RAM, ROM, EEPROM(electrically erasable programmable read-only memory) 등일 수 있다.
선택적으로, 예로서 운영 체제(705) 및 CNV 호출 소프트웨어(706)를 포함하는 임의의 수의 프로그램 모듈이 대용량 저장 장치(704)에 저장될 수 있다. 운영 체제(705)와 CNV 호출 소프트웨어(706) 각각(또는 이들의 일부 조합)은 프로그래밍 및 CNV 호출 소프트웨어(706)의 요소를 포함할 수 있다. CNV 호출 데이터(707)는 또한 대용량 저장 장치(704)에 저장될 수 있다. CNV 호출 데이터(707)는 당업계에 공지된 하나 이상의 데이터베이스 중 임의의 것에 저장될 수 있다. 이러한 데이터베이스의 예는 DB2®, Microsoft® Access, Microsoft® SQL Server, Oracle®, mySQL, PostgreSQL 등을 포함한다. 데이터베이스는 집중화되거나 다수의 시스템에 걸쳐 분산될 수 있다.
다른 태양에서, 사용자는 입력 장치(나타내지 않음)를 통해 컴퓨터(701)에 커맨드 및 정보를 입력할 수 있다. 이러한 입력 장치의 예는 키보드, 포인팅 장치(예를 들어, "마우스"), 마이크로폰, 조이스틱, 스캐너, 장갑과 같은 촉각 입력 장치, 및 다른 신체 착용품 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 이들 및 다른 입력 장치가 시스템 버스(713)에 커플링된 인간-기계 인터페이스(702)를 통해 하나 이상의 프로세서(703)에 접속될 수 있지만, 다른 인터페이스 및 버스 구조, 예컨대 병렬 포트, 게임 포트, IEEE 1394 포트(또한 Firewire 포트로 알려져 있음), 직렬 포트, 또는 범용 직렬 버스(USB)에 의해 접속될 수 있다.
또 다른 태양에서, 디스플레이 장치(711)는 또한 디스플레이 어댑터(709)와 같은 인터페이스를 통해 시스템 버스(713)에 접속될 수 있다. 컴퓨터(701)는 1개 초과의 디스플레이 어댑터(709)를 가질 수 있고, 컴퓨터(701)는 1개 초과의 디스플레이 장치(711)를 가질 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 디스플레이 장치는 모니터, LCD(액정 디스플레이), 또는 프로젝터일 수 있다 디스플레이 장치(711) 이외에, 다른 출력 주변기기 장치는 입/출력 인터페이스(710)를 통해 컴퓨터(701)에 접속될 수 있는 스피커(나타내지 않음) 및 프린터(나타내지 않음)와 같은 구성 요소를 포함할 수 있다. 본 방법의 임의의 단계 및/또는 결과는 임의의 형태로 출력 장치에 출력될 수 있다. 이러한 출력은 텍스트, 그래픽, 애니메이션, 오디오, 촉각 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 임의의 형태의 시각적 표현일 수 있다. 디스플레이(711) 및 컴퓨터(701)는 하나의 장치의 일부, 또는 개별 장치일 수 있다.
컴퓨터(701)는 하나 이상의 원격 컴퓨팅 장치(714a, 714b, 714c)에 대한 논리 접속을 사용하여 네트워크 환경에서 작동할 수 있다. 예로서, 원격 컴퓨팅 장치는 개인 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 스마트폰, 서버, 라우터, 네트워크 컴퓨터, 피어 장치 또는 다른 공통 네트워크 노드 등일 수 있다. 컴퓨터(701)와 원격 컴퓨팅 장치(714a, 714b, 714c) 사이의 논리 접속은 근거리 네트워크(LAN) 및/또는 일반 광역 네트워크(WAN)와 같은 네트워크(715)를 통해 이루어질 수 있다. 이러한 네트워크 접속은 네트워크 어댑터(708)를 통해 이루어질 수 있다. 네트워크 어댑터(708)는 유선 및 무선 환경 둘 모두에서 구현될 수 있다. 이러한 네트워킹 환경은 주택, 사무실, 전사적 컴퓨터 네트워크, 인트라넷, 및 인터넷에서 통상적이고 흔하다.
예시를 위해, 응용 프로그램 및 운영 체제(705)와 같은 다른 실행가능한 프로그램 컴포넌트가 본 명세서에 별개의 블록으로 도시되어 있지만, 이러한 프로그램 및 구성 요소는 컴퓨팅 장치(701)의 상이한 저장 컴포넌트들에 다양한 시점에서 상주하며, 컴퓨터의 하나 이상의 프로세서(703)에 의해 실행되는 것으로 인식된다. CNV 호출 소프트웨어(706)의 구현은 일정 형태의 컴퓨터 판독가능 매체에 저장되거나 이를 지나 전송될 수 있다. 임의의 개시된 방법이 컴퓨터 판독가능 매체 상에 구현된 컴퓨터 판독가능 명령어에 의해 수행될 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있는 임의의 이용 가능한 매체일 수 있다. 한정하고자 하는 것이 아니라 예로서, 컴퓨터 판독가능 매체는 "컴퓨터 저장 매체" 및 "통신 매체"를 포함할 수 있다. "컴퓨터 저장 매체"는 컴퓨터 판독가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈, 또는 다른 데이터와 같은 정보의 저장을 위한 임의의 방법 또는 기술로 구현되는 휘발성 및 비휘발성, 착탈식 및 비착탈식 매체를 포함한다. 예시적인 컴퓨터 저장 매체는 RAM, ROM, EEPROM, 플래시 메모리 또는 다른 메모리 기술, CD-ROM, 디지털 다용도 디스크(DVD) 또는 다른 광 저장 장치, 자기 카세트, 자기 테이프, 자기 디스크 저장 장치 또는 다른 자기 저장 장치, 또는 원하는 정보를 저장하는 데 사용될 수 있고 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있는 임의의 다른 매체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 방법 및 시스템은 기계 학습 및 반복 학습과 같은 인공 지능 기법을 이용할 수 있다. 이러한 기법의 예는 전문가 시스템, 사례 기반 추론, 베이지안 네트워크, 행동 기반 AI, 신경망, 퍼지 시스템, 진화 연산(예를 들어, 유전자 알고리즘), 군집 지능(예를 들어, 개미 알고리즘), 및 하이브리드 지능형 시스템(예를 들어, 신경망을 통해 생성된 전문가 추론 규칙 또는 통계 학습으로부터의 생성 규칙)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
하기의 실시예는 당업자에게 본 명세서에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 실시되고 평가되는지에 관한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되고, 순수하게 예시적인 것으로 의도되며, 본 방법 및 시스템의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 수치(예를 들어, 양 등)와 관련하여 정확성을 보장하도록 노력하였지만, 일부 오차 및 편차가 고려되어야 한다.
본 방법 및 시스템은 다양한 검증 실험을 사용하여 검증되었다. 제1 실험은 CLAMMS 및 다른 알고리즘으로부터의 CNV 호출의 가계도 상에서의 멘델 유전 양상 준수를 평가하였다. 3164개 샘플의 세트에 대한 CLAMMS, XHMM (다른 널리 사용되는 알고리즘), 및 SNP 유전자형 판별 어레이로부터의 호출이 비교된다. 다른 검증 실험은 TaqMan qPCR을 사용하여 CLAMMS에 의해 예측된 CNV를 검증하였다. 예를 들어, TaqMan qPCR이 예시로 사용되어 17개의 공통 변이체 유전자좌에 걸쳐 37개의 유전자좌에서 CLAMMS를 검증할 수 있다(95%의 희소 변이체가 검증됨). 평균 정밀도 및 재현율은 각각 99% 및 94%이다.
본 방법 및 시스템의 검증은 CLAMMS 알고리즘의 조작 복잡성 및 확장성의 분석을 포함하였다. 예를 들어, n개의 샘플을 시퀀싱하는 데에 O(n log n) 시간이 소요될 수 있는데, 이는 k-d 트리를 유지하는 데에 샘플당 O(log n) 시간만이 소요되기 때문이다. 이 접근법은 이전 알고리즘의 O(n 2) 복잡성을 개선시킨다(예를 들어, PCA와, CANOES 및 ExomeDepth의 참조 패널 선택 방법 둘 모두는 각 샘플의 커버리지 프로파일이 모든 다른 샘플과 비교될 필요가 있게 함).
본 명세서에 추가로 기술된 바와 같이, CLAMMS, XHMM, CoNIFER, CANOES, 및 ExomeDepth로부터의 CNV 호출의 멘델 유전 양상 준수가 평가될 수 있다. 일 예시로서, 이들 알고리즘으로부터의 CNV 호출의 준수는, 3개의 기술적 복제물로 시퀀싱된, CEPH 가계도 1463의 8명의 구성원에 대해 평가되었다. 92개의 추가 샘플이 참조 패널로서 제공되었다. 가계도에서의 대부분의 CNV는 (예를 들어, 정의상) 공통 변이체임을 주의해야 한다. 호출의 98%는 유전되었고, 94%는 모든 3개의 기술적 복제물에 걸쳐 일관성이 있었다. 다른 평가된 알고리즘에 대한 통계는 하기에 추가로 제시된다.
공통 CNV에 대한 CLAMMS 알고리즘 성능의 개선은 희소 CNV에 대한 성능의 저하를 대가로 하지 않는다. 예를 들어, 다른 검증 실험으로서, CLAMMS 및 XHMM으로부터의 CNV 호출을, 3164개의 샘플에 대해 PennCNV (예를 들어, SNP 유전자형 판별 어레이로부터의 데이터를 사용함)로부터의 "골드-스탠다드" 호출과 비교하였다. PennCNV 호출은 여러 품질 관리 필터를 필요로 하였다. 희소 변이체(예를 들어, 어레이 데이터에서 AF ≤ 0.1%)의 경우, CLAMMS는 XHMM의 66% 정밀도 및 64% 재현율과 비교하여 78% 정밀도 및 65% 재현율을 가졌다.
다른 검증 실험으로서, TaqMan qPCR을 사용하여 CLAMMS에 의해 예측된 CNV의 무작위 하위 세트를 검증할 수 있다. TaqMan qPCR을 사용하여 인간 유전자 돌연변이 데이터베이스(Human Gene Mutation Database)의 질병 관련 유전자와 중첩하는 20개의 희소 변이체 유전자좌 및 20개의 공통 변이체 유전자좌에서 검증하였다. 이 예시적인 검증 실험에서, CLAMMS에 의해 예측된 19/20(95%)의 희소 변이체가 검증되었다. TaqMan 데이터에서의 큰 분산으로 인해 3개의 공통 변이체 유전자좌가 제외되었다. 나머지 17개의 유전자좌는 각각 99.0% 및 94.1%의 평균 정밀도/재현율 값을 생성시켰다. 다른 결과로서, 16/17(94%)의 유전자좌는 거짓 양성을 갖지 않았다. 추가의 결과로서, 13/17의 유전자좌(76%)는 유전자 판별된 165개의 샘플에 대해 민감도가 90% 이상이었다. 도 8 내지 도 14는 이 검증 실험을 더 상세히 보여준다.
도 8은 CLAMMS 대 다른 알고리즘의 RAM 사용량을 비교한 것이다. CLAMMS의 RAM 사용량은 일정한 것으로 나타나지만, 다른 알고리즘의 RAM 사용량은 샘플 개수에 따라 선형적으로 증가한다. CNV 호출 알고리즘의 RAM 사용량은 모든 알고리즘에 대하여 50개의 샘플에 대해 나타나 있다. CNV 호출 알고리즘의 RAM 사용량은, 완료 없이 4시간 실행된 CANOES를 제외한 모든 알고리즘과 관련하여 100개 및 200개의 샘플에 대해 나타나 있다. RAM 사용량은 CLAMMS 및 XHMM을 사용한 3164개의 샘플에 대해 나타나 있다.
일 태양에서, CLAMMS 알고리즘은 하기와 같이 검증될 수 있다. 검증은, 예를 들어 CEPH 가계도 1463과 같은 저장소로부터의 데이터를 사용하여 수행될 수 있다. 제1 검증 실험은 CLAMMS 및 4가지의 다른 알고리즘(XHMM, CoNIFER, CANOES, 및 ExomeDepth)으로부터의 CNV 호출의 8명 구성원의 가계도(예를 들어, 조부모 NA12889, NA12890, NA12891, NA12892; 부모 NA12877, NA12878; 및 자손 NA12880, NA12882를 포함하는 CEPH 가계도 1463의 하위 세트) 상에서의 멘델 유전 양상 준수를 평가하는 것이었다. 8명의 가계도 구성원 각각을 3개의 기술적 복제물로 시퀀싱하였다. CNV 호출은 본 명세서에 기술된 바와 같이 각 알고리즘의 디폴트 매개 변수를 사용하여 이루어졌다. 92개의 관련없는 샘플의 참조 패널이 각 알고리즘에 이용가능하게 되었다. 공정한 비교를 보장하기 위해, CLAMMS에 의해 사용된 선험적 필터(예를 들어, 극단적인 GC 및 맵핑 가능성이 낮은 영역을 필터링함)를 모든 알고리즘에 대한 입력 데이터에 적용하여 성능 차이가 가장 문제가 있는 게놈 영역의 CLAMMS에 의한 제외에 기인하지 않게 할 수 있다. 성 염색체를 비교로부터 또한 제외시켰다.
각 알고리즘에 대해 하기의 3개의 평가 메트릭을 계산할 수 있다: 1) 모든 3개의 기술적 복제물에 걸쳐 일관성이 있는 호출의 비율, 2) 1세대 및 2세대에서의 호출의 전달률, 및 3) 2세대 및 3세대에서의 유전된 호출의 비율. 호출이 전달 및/또는 유전되는지의 여부를 판정할 때 50% 중첩 기준을 사용하였다(예를 들어, 자손의 CNV는 그의 부모의 임의의 CNV와 적어도 50% 중첩하는 경우에는 유전된 것임).
도 9는 CEPH 가계도 상에서의 CNV 호출에 대한 성능 메트릭을 보여주는 표이다. 호출 개수 컬럼은 3개의 기술적 복제물에 걸쳐 8명의 가계도 구성원에 대한 것(예를 들어, 총 24개의 샘플)이다. CNV는 CNV의 대립 유전자 빈도가 1% 이상인 경우에 공통으로 분류되었고, 그렇지 않은 경우에 희소로 분류되었다(예를 들어, 희소 CNV는 거짓 양성일 수 있음을 주의해야 함). ExomeDepth 호출은 10 미만의 베이즈 인자(Bayes Factor)(예를 들어, 또는 다른 임계값)를 이용하여 제외시킬 수 있다. 도 9는 또한 각 알고리즘에 의해 생성된 호출의 개수, 기술적 복제물 간의 일관성, 및 대응하는 멘델 유전 양상을 나타낸다. 이전에 설명한 바와 같이, CLAMMS를 제외한 언급된 모든 알고리즘은 참조 패널 샘플이 모든 유전자좌에서 이배체임(예를 들어, 단봉형 커버리지 분포를 나타냄)을 가정하여 오로지 희소 변이체에 초점이 맞추어져 있다. 따라서, 다른 알고리즘의 불량한 성능이 예상될 수 있는데, 이는 가계도에서의 대부분의 CNV가 공통 변이체이기 때문이다. 한편, CLAMMS는 이들 공통 변이체의 유전자형을 정확하게 판별한다(예를 들어, 이의 호출의 2%만이 새로운 것으로 추정됨). 멘델보다 높은 전달률(예를 들어, 61%)은 단순히 우연에 기인한 것일 수 있다(예를 들어, 1세대 및 2세대에서는 단 27개의 고유 CNV 유전자좌만이 존재함).
일 태양에서, 검증은 "골드-스탠다드" 어레이 기반 CNV 호출을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명자들의 제2 검증 실험은 CLAMMS 및 XHMM로부터의 CNV 호출을 PennCNV로부터의 "골드-스탠다드" 호출과 비교하는 것이었으며, PennCNV는 Regeneron Genetics Center의 인간 엑솜 변이체 데이터베이스의 3164개 샘플의 세트에 대한 SNP 유전자형 판별 어레이로부터의 데이터를 이용한다. 하기 시험 조건 중 어떠한 것이라도 충족하면 시험 세트 샘플을 제외시켰다: 50 초과의 PennCNV 호출 개수, 0.23(95 백분위수) 초과의 LRR_SD(log R 비의 표준 편차), 및 0.005(95 백분위수) 초과의 BAF_ drift(B-대립 유전자 빈도 부동).
일 태양에서, 어레이 기반 CNV 호출은 대체로 엑솜 시퀀싱 판독 깊이로부터의 CNV 호출보다 더 정확하지만 진정한 "골드-스탠다드"가 아닐 수 있으며, 2개의 공개된 데이터 세트(849개의 전체 게놈으로부터의 CNV 호출, 및 자폐증 연구에서의 19,584개의 대조군으로부터의 어레이 기반 CNV 호출)의 임의의 변이체와 중첩하지 않은 여러 추정 카피수 다형성 유전자좌(예를 들어, 1% 초과의 AF)를 포함하는 거짓 양성을 포함할 수 있다. 시험 세트에서 거짓 양성 비율을 최소화하기 위해, 희소하고 작지 않은 CNV만을 포함시켰다. 하기 조건 중 하나 이상을 충족하는 PennCNV 호출을 제외시켰다: CNV 길이가 10 kb 미만 또는 2 Mb 초과인 경우, CNV가 어레이 설계에서 적어도 1개의 엑손 및 적어도 10개의 SNP와 중첩하지 않는 경우, 그 CNV가 참조 게놈(예를 들어, GRCh37)의 갭 또는 HapMap에서의 공통 게놈 재배열과 중첩하는 경우, 대립 유전자 빈도가 0.1%의 특정 데이터 세트 및/또는 3,164개의 시험 샘플보다 큰 경우(예를 들어, CNV는 이들 CNV가 해당 CNV의 적어도 33.3%와 중첩하는 경우에 대립 유전자 빈도 카운트에 포함됨).
모든 필터가 적용된 후의 최종 시험 세트는 1,240개의 샘플 내에 1,715개의 CNV(예를 들어, 46% DEL, 54% DUP)를 포함할 수 있다. 이 평가를 위해, 디폴트 매개 변수와 절차를 이용하여 CLAMMS와 XHMM 둘 모두를 실행하였다. 임의의 특정 데이터 세트에 대한 호출의 중간 값의 2배를 갖는 샘플을 이상치로 간주할 것이 권고된다. 이러한 예시적인 데이터 세트의 경우, 샘플당 CLAMMS 호출의 중간 값은 11이다. CLAMMS가 22 초과의 호출을 수행하는 26개의 샘플(예를 들어, 전체의 0.8%)로부터의 CLAMMS 호출을 제외시켰다. 이들 샘플로부터의 어레이 호출은 여전히 시험 세트에 포함될 수 있다.
도 10은 PennCNV "골드-스탠다드"와 비교한 CLAMMS 및 XHMM CNV 호출을 나타낸다. 정밀도는 아마도 PennCNV 호출에 의해 지원될 수 있는 CLAMMS/XHMM 호출의 백분율로서 계산될 수 있으며, 이는 2개의 알고리즘이 동일한 필터링 기준 - 지정된 중첩 임계값에서 PennCNV 호출에 의해 실제로 중첩됨 -을 필요로 함을 의미한다. 재현율(예를 들어, 민감도)은 지정된 중첩 임계값에서 임의의 CLAMMS/XHMM 호출에 의해 중첩되는(예를 들어, 필터는 적용되지 않음) PennCNV 호출의 백분율로서 계산될 수 있다. F 스코어는 정밀도와 재현율의 기하 평균으로서 정의될 수 있다.
일 태양에서, CLAMMS는 임의의 중첩 기준을 사용하여 XHMM보다 9.3% 높은 F 스코어를, 33% 중첩 기준을 사용하여 5.8% 높은 F 스코어를, 그리고 50% 중첩 기준을 사용하여 4.9% 높은 F 스코어를 달성할 수 있다. 이 개선은 CLAMMS의 더 높은 정밀도(예를 들어, 중첩 임계값에 따라 18% 내지 20% 더 높음)에 의해 유도된다.
CLAMMS는 CNV의 브레이크포인트를 추정할 때(예를 들어, 더 작은 CNV를 보고함) PennCNV 또는 XHMM보다 대체로 더 보수적인데, 이는 50% 중첩에 비해 임의의 중첩을 사용한 경우에 재현율이 유의하게 더 크기 때문이다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, PennCNV 및 XHMM을 포함하는 알고리즘은 비터비 알고리즘을 사용하여 CNV 영역을 확인하는데, 한 방향(예를 들어, 5'에서 3')으로 엑솜을 가로질러 스캐닝한다. 이러한 접근법은 CNV 호출에 지향성 편향을 도입한다: CNV를 "여는" 데에는 사실상 고비용이 들지만 그 CNV를 "확장하는" 데에는 저비용이 들며, 이에 따라 호출된 CNV 영역은 3'-말단 브레이크포인트를 넘어가는 경향이 있을 것임. 한편, CLAMMS는 비터비가 정방향(5'에서 3') 및 역방향(3'에서 5')으로 실행될 때 호출되는 CNV 영역의 교차점만을 보고하도록 구성되어 지향성 편향을 제거할 수 있다.
일 태양에서, 검증은 하기와 같이 TaqMan qPCR을 사용하여 수행될 수 있다. TaqMan 정량 PCR을 사용하여 CLAMMS에 의해 예측된 CNV 유전자좌(예를 들어, 희소 20개, 공통 20개)의 선택을 검증할 수 있다. 각각의 유전자좌에 대하여, PCR 기반 카피수 예측치를 희소 및 공통 유전자좌에 대해 각각 56개/165개 샘플에 대한 CLAMMS CNV 유전자형과 비교할 수 있다. CNV 유전자좌는 인간 유전자 돌연변이 데이터베이스에 기록된 질병 연관성을 갖는 적어도 하나의 유전자와 중첩하는 모든 유전자좌 세트로부터 무작위로 선택될 수 있다.
이 접근법을 사용하여 19/20(95%)의 희소 변이체를 검증하였다. 3/20의 공통 변이체 유전자좌는 그럴듯하게 정확했지만, PCR 데이터에서의 분산이 커서 결과를 모호하게 했다. 16/17(94%)의 나머지 공통 변이체 유전자좌는 거짓 양성을 갖지 않았으며, 하나의 유전자좌는 5/6의 호출이 정확했다. 13/17(76%)의 모호하지 않은 공통 변이체 유전자좌는 90% 이상의 민감도(예를 들어, 100% 민감도를 갖는 9/17의 유전자좌를 포함함)를 가졌다. 다른 4/17는 87.5%, 87.3%, 81.5%, 및 70.1%의 민감도를 가졌다. 17개의 유전자좌에 대한 정밀도/민감도의 평균은 각각 99.0% 및 94.1%였다.
도 11 은 희소 CNV TaqMan 검증을 보여주는 표를 나타낸다. 이 예시적인 검증에서, 각각의 유전자좌가 비-이배체 카피수를 갖는 샘플의 합리적인 수를 갖는지를 보장하는 데에 필요한 샘플 수를 최소화하기 위한 시도 중에 공통 CNV 유전자좌에 대해 시험된 165개의 샘플은 무작위로 선택되지 않았다(예를 들어, 이는 표의 여러 유전자좌가 정확히 10개의 예측된 CNV를 갖는 이유임).
도 12는 공통 CNV TaqMan 검증을 도시하는 표를 나타낸다. 도 13은 LILRA3 공통 변이체 유전자좌에 대한 CLAMMS 및 TaqMan 카피수 예측치의 비교를 도시하는 그래프이다. 도 14는 LILRA3 공통 변이체 유전자좌에 대한 CLAMMS 및 TaqMan 카피수 예측치의 비교를 도시하는 그래프이다.
본 방법 및 시스템이 바람직한 실시 형태 및 특정 실시예와 관련하여 기술되었지만, 제시된 특정 실시 형태로 범위가 한정되도록 의도되지 않는데, 이는 본 명세서의 실시 형태가 모든 면에서 제한적이라기보다는 예시적인 것으로 의도되기 때문이다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에 제시된 임의의 방법은 그 단계가 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되도록 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 그 단계가 따라야 할 순서를 실제로 열거하지 않거나 그 단계가 특정 순서로 한정되어야 한다고 청구범위 또는 상세한 설명에 달리 구체적으로 언급되지 않은 경우, 어떠한 방식으로도, 어떠한 면에서든 순서가 추론되도록 의도되지 않는다. 이는 하기를 포함하는 해석을 위한 임의의 가능한 비명시적 근거에 대해서도 마찬가지다: 단계의 배열 또는 작동 상의 흐름에 관한 논리 문제; 문법적 구성 또는 구두점에서 파생된 명백한 의미; 및 본 명세서에 기술된 실시 형태의 수 또는 유형.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시 내용은 전체적으로 본 출원에 참고로 포함되어, 본 방법 및 시스템과 관련된 종래 기술을 더 상세히 설명한다.
다양한 변형 및 변화가 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 다른 실시 형태가 본 명세서 및 본 명세서에 개시된 실시의 고려로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되도록 의도되며, 진정한 범위 및 사상은 하기 청구범위에 의해 표현된다.

Claims (22)

  1. 컴퓨팅 장치가, 객체의 핵산 샘플들의 시퀀싱으로부터 획득되는 복수의 게놈 서열들을 포함하는 샘플 커버리지 데이터(sample coverage data) 세트 및 샘플 시퀀싱 품질 관리(sample sequencing quality control; SSQC) 메트릭들을 수신하는 단계;
    상기 컴퓨팅 장치가, 시퀀싱 품질 관리(sequencing quality control; SQC) 메트릭들의 세트들을 유사성에 따라 다차원 트리 데이터 구조로 그룹화하는 단계 - 각각의 SQC 메트릭들의 세트는 복수의 게놈 영역들 및 리드 깊이들을 포함하는 참조 커버리지 데이터 세트들 각각과 연관됨 -;
    상기 컴퓨팅 장치가, 상기 다차원 트리 데이터 구조를 사용하여 상기 참조 커버리지 데이터 세트들의 참조 패널을 선택하는 단계 - 상기 선택된 참조 패널은 상기 SSQC 메트릭들과 유사한 SQC 메트릭들을 가짐 -:
    상기 컴퓨팅 장치가, 상기 샘플 커버리지 데이터 세트 및 상기 참조 패널을 정규화하는 단계;
    상기 컴퓨팅 장치가, 상기 복수의 게놈 영역들 각각에서 예상 커버리지 분포를 생성하기 위해 상기 정규화된 참조 패널을 상기 복수의 게놈 영역들 각각에서 혼합 모델에 피팅(fitting)하는 단계; 및
    상기 컴퓨팅 장치가, 히든 마르코프 모델(Hidden Markov Model, HMM)에 따라, 상기 정규화된 샘플 커버리지 데이터 세트를 상기 혼합 모델의 상기 복수의 게놈 영역들 각각에서 상기 예상 커버리지 분포와 비교함으로써 하나 이상의 카피수 변이체(CNV)를 확인하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 다차원 트리 데이터 구조를 사용하여 상기 참조 커버리지 데이터 세트들의 참조 패널을 선택하는 단계는,
    상기 SSQC 메트릭들과 상기 SQC 메트릭들 사이의 거리 메트릭을 정의하는 단계; 및
    상기 거리 메트릭에 기초하여 상기 참조 커버리지 데이터 세트들의 상기 참조 패널을 선택하는 단계를 포함하는,
    방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 SQC 메트릭들의 세트들을 그룹화하는 단계는,
    클러스터링 알고리즘, 분류 알고리즘, 또는 이들의 조합의 사용을 포함하는,
    방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 SQC 메트릭들의 세트들을 그룹화하는 단계는, k-최근접 이웃(knn) 알고리즘의 사용을 포함하되,
    상기 방법은,
    상기 SQC 메트릭들의 세트들을 스케일링하는 단계; 및
    상기 SSQC 메트릭들의 세트들을 스케일링하는 단계를 더 포함하고,
    상기 SQC 메트릭들의 세트들을 유사성에 따라 상기 다차원 트리 데이터 구조로 그룹화하는 단계는,
    상기 스케일링된 SQC 메트릭들의 세트들에 기초하여 k-d 트리를 생성하는 단계; 및
    상기 스케일링된 SSQC 메트릭들을 상기 k-d 트리에 추가하는 단계를 포함하고,
    상기 다차원 트리 데이터 구조를 사용하여 상기 참조 커버리지 데이터 세트들의 상기 참조 패널을 선택하는 단계는, 상기 스케일링된 SSQC 메트릭들에 대해 미리 결정된 수의 최근접 이웃 스케일링된 SQC 메트릭들을 확인하는 단계를 포함하는,
    방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 샘플 커버리지 데이터 세트의 복수의 게놈 영역들을 하나 이상의 호출 윈도우로 분할하는 단계를 추가로 포함하는,
    방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 샘플 커버리지 데이터 세트를 정규화하는 단계는,
    호출 윈도우 w에 대한 미가공 커버리지를 결정하는 단계;
    상기 호출 윈도우 w의 GC 분율에 조건부인 상기 하나 이상의 호출 윈도우에 걸쳐 상기 샘플 커버리지 데이터 세트에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계; 및
    상기 미가공 커버리지를 상기 중간 커버리지로 나누어 상기 정규화된 샘플 커버리지 데이터 세트를 생성하는 단계를 포함하는,
    방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 호출 윈도우 w 의 GC 분율에 조건부인 상기 하나 이상의 호출 윈도우에 걸쳐 상기 샘플 커버리지 데이터 세트에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계는,
    상기 하나 이상의 호출 윈도우를 GC 분율로 비닝(binning)하여 복수의 빈(bin)들을 생성하는 단계;
    상기 복수의 빈들의 각 빈에 대한 중간 커버리지를 결정하는 단계; 및
    상기 호출 윈도우 w에 가장 가까운 2개의 빈들에 대한 상기 중간 커버리지 사이에 선형 보간법을 사용하여 각각의 구별되는 가능한 GC 분율에 대한 정규화 인자를 결정하는 단계를 포함하는,
    방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 샘플 커버리지 데이터 세트를 필터링하는 단계를 추가로 포함하는,
    방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 샘플 커버리지 데이터 세트를 필터링하는 단계는,
    복수의 게놈 영역들 중의 게놈 영역의 맵핑 가능성(mappability) 스코어에 기초하여 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계; 및
    다중 카피 복제 게놈 영역에서의 호출 윈도우의 발생에 기초하여 상기 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계를 포함하는,
    방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 맵핑 가능성 스코어에 기초하여 상기 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는,
    상기 복수의 게놈 영역들 중의 각 게놈 영역에 대한 맵핑 가능성 스코어를 결정하는 단계; 및
    상기 복수의 게놈 영역들 중의 상기 게놈 영역의 맵핑 가능성 스코어가 미리 결정된 임계값 미만인 경우, 상기 하나 이상의 호출 윈도우 중에서, 상기 복수의 게놈 영역들 중의 상기 게놈 영역을 포함하는 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함하는,
    방법.
  11. 제9항에 있어서,
    다중 카피 복제 게놈 영역에서의 호출 윈도우의 발생에 기초하여 상기 하나 이상의 호출 윈도우를 필터링하는 단계는,
    상기 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우가 다중 카피 복제가 존재하는 것으로 알려진 영역 내에서 발생하는 경우, 상기 하나 이상의 호출 윈도우 중의 상기 호출 윈도우를 제외시키는 단계를 포함하는,
    방법.
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서,
    상기 참조 패널을 상기 혼합 모델에 피팅하는 단계는,
    하나 하나가 상기 복수의 게놈 영역 각각에 대한 것인 복수의 혼합 모델을 결정하는 단계 - 상기 복수의 혼합 모델의 각각의 구성 요소는 특정 카피수에 조건부인 예상 정규화 커버리지를 나타내는 확률 분포를 포함함 -; 및
    상기 하나 이상의 호출 윈도우 각각에서의 각 카피수에 대한 가능도를 결정하기 위해, 기대값-최대화 알고리즘을 사용하여 상기 복수의 혼합 모델에 대해 상기 정규화된 참조 패널을 피팅하는 단계 - 상기 정규화된 참조 패널은 상기 기대값-최대화 알고리즘에 입력됨 -;를 포함하는,
    방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 컴퓨팅 장치가, 히든 마르코프 모델(Hidden Markov Model, HMM)에 따라, 상기 정규화된 샘플 커버리지 데이터 세트를 상기 혼합 모델의 상기 복수의 게놈 영역들 각각에서 상기 예상 커버리지 분포와 비교함으로써 하나 이상의 카피수 변이체(CNV)를 확인하는 단계는,
    상기 하나 이상의 호출 윈도우의 각각의 호출 윈도우에 대한 상기 정규화된 샘플 커버리지 데이터 세트를 상기 HMM에 입력하는 단계;
    상기 혼합 모델에 기초하여 상기 HMM의 하나 이상의 방출 확률을 결정하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우의 최대 가능도 상태 서열이 비-이배체인 경우에 상기 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계를 포함하는,
    방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 혼합 모델에 기초하여 상기 HMM의 하나 이상의 방출 확률을 결정하는 단계는,
    HMM 상태 s를 고려하여, 상태 s에 대응하는 w 에 대한 상기 혼합 모델의 구성 요소에 기초하여, 상기 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우 w 에서, 정규화된 커버리지 값 x를 관찰할 확률을 결정하는 단계를 포함하는,
    방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우의 최대 가능도 상태 서열이 비-이배체인 경우에 상기 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계는,
    상기 복수의 게놈 영역들 중의 게놈 영역 상에서 5'에서 3' 방향으로 비터비 알고리즘(Viterbi algorithm)을 수행하는 단계;
    상기 복수의 게놈 영역들 중의 상기 게놈 영역 상에서 3'에서 5' 방향으로 비터비 알고리즘을 수행하는 단계; 및
    상기 호출 윈도우와 관련된 상기 복수의 게놈 영역들 중의 게놈 영역이, 상기 5'에서 3' 방향으로 그리고 상기 3'에서 5' 방향으로 가능성이 가장 높은 비-이배체 상태를 갖는 경우, 상기 하나 이상의 호출 윈도우 중의 상기 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계를 포함하는,
    방법.
  17. 컴퓨팅 장치가, 객체의 핵산 샘플들의 시퀀싱으로부터 획득되는 복수의 게놈 서열들 및 샘플 시퀀싱 품질 관리(sample sequencing quality control; SSQC) 메트릭들을 포함하는, 샘플 커버리지 데이터(sample coverage data) 세트를 제공하는 단계;
    참조 패널의 표시를 수신하는 단계 - 상기 참조 패널은: 상기 컴퓨팅 장치가, 시퀀싱 품질 관리(sequencing quality control; SQC) 메트릭들의 세트들을 유사성에 따라 다차원 트리 데이터 구조로 그룹화하는 단계(각각의 SQC 메트릭들의 세트는 복수의 게놈 영역들 및 리드 깊이들을 포함하는 참조 커버리지 데이터 세트들 각각과 연관됨); 및 상기 다차원 트리 데이터 구조를 사용하여 상기 참조 커버리지 데이터 세트들의 참조 패널을 선택하는 단계(상기 선택된 참조 패널은 상기 SSQC 메트릭들과 유사한 SQC 메트릭들을 가짐)를 수행함으로써 선택됨 -;
    상기 샘플 커버리지 데이터 세트 및 상기 참조 패널을 정규화하기 위해 상기 샘플 커버리지 데이터 세트 및 상기 참조 패널에 적용할 하나 이상의 필터를 선택하는 단계;
    상기 복수의 게놈 영역들 각각에서 예상 커버리지 분포를 생성하기 위해 상기 복수의 게놈 영역들 각각에서 혼합 모델에 대한 상기 정규화된 참조 패널의 피팅(fitting)을 요청하는 단계;
    상기 컴퓨팅 장치가, 히든 마르코프 모델(Hidden Markov Model, HMM)에 따라, 상기 정규화된 샘플 커버리지 데이터 세트를 상기 혼합 모델의 상기 복수의 게놈 영역들 각각에서 상기 예상 커버리지 분포와 비교함으로써 하나 이상의 카피수 변이체(CNV)를 확인할 것을 요청하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 카피수 변이체의 표시를 수신하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 정규화된 참조 패널을 상기 혼합 모델에 피팅하는 단계는,
    하나 하나가 상기 복수의 게놈 영역들 각각에 대한 것인 복수의 혼합 모델을 결정하는 단계 - 상기 복수의 혼합 모델의 각각의 구성 요소는 특정 카피수에 조건부인 예상 정규화 커버리지를 나타내는 확률 분포를 포함함 -; 및
    하나 이상의 호출 윈도우 각각에서의 각 카피수에 대한 가능도를 결정하기 위해, 기대값-최대화 알고리즘을 사용하여 상기 복수의 혼합 모델에 대해 상기 정규화된 참조 패널을 피팅하는 단계 - 상기 정규화된 참조 패널은 상기 기대값-최대화 알고리즘에 입력됨 -;를 포함하는,
    방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 컴퓨팅 장치가, 히든 마르코프 모델(Hidden Markov Model, HMM)에 따라, 상기 정규화된 샘플 커버리지 데이터 세트를 상기 혼합 모델의 상기 복수의 게놈 영역들 각각에서 상기 예상 커버리지 분포와 비교함으로써 하나 이상의 카피수 변이체(CNV)를 확인하는 단계는,
    상기 하나 이상의 호출 윈도우의 각각의 호출 윈도우에 대한 상기 정규화된 샘플 커버리지 데이터 세트를 상기 HMM에 입력하는 단계;
    상기 혼합 모델에 기초하여 상기 HMM의 하나 이상의 방출 확률을 결정하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 호출 윈도우 중의 호출 윈도우의 최대 가능도 상태 서열이 비-이배체인 경우에 상기 호출 윈도우를 CNV로서 확인하는 단계를 포함하는,
    방법.
  20. 제1항의 방법을 수행하는 장치.
  21. 제17항의 방법을 수행하는 장치.
  22. 삭제
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