KR102307374B1 - 연속 글루코스 모니터링에서 전기화학적 임피던스 분광학(eis)의 사용 - Google Patents

연속 글루코스 모니터링에서 전기화학적 임피던스 분광학(eis)의 사용 Download PDF

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마이클 이 밀러
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메드트로닉 미니메드 인코포레이티드
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Abstract

전기화학적 임피던스 분광학(EIS)은 생체내 센서 교정, 총 (센서) 고장 분석, 및 지능형 센서 진단 및 고장 검출을 인에이블하기 위해 연속 글루코스 모니터 및 연속 글루코스 모니터링(CGM)과 연계하여 사용된다. 등가 회로 모델이 정의되고, 회로 소자는 센서 거동을 특징화하는데 사용된다.

Description

연속 글루코스 모니터링에서 전기화학적 임피던스 분광학(EIS)의 사용{USE OF ELECTROCHEMICAL IMPEDANCE SPECTROSCOPY(EIS) IN CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING}
관련 출원 데이터
본 출원은 2013년 12월 16일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/916,637호의 이익을 주장하며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명의 실시예는 일반적으로 연속 글루코스 모니터 및 연속 글루코스 모니터링(CGM)과 연계한 전기화학적 임피던스 분광학(EIS)을 사용하는 방법 및 시스템에 관한 것으로, 더 구체적으로는, 생체내 센서 교정, 총 (센서) 고장 분석, 지능형 센서 진단 및 고장 검출에서의 EIS의 사용 뿐만 아니라, 단일-전극 및 다중-전극(리던던트) 센서 둘 다에 대한 EIS의 이러한 사용을 구현하기 위한 주문형 집적 회로(ASIC)에 관한 것이다.
발명의 배경
피험자 및 의료 관계자는 피험자의 신체 내의 생리학적 상태의 판독치를 모니터링하기를 원한다. 예시적으로, 피험자는 피험자의 신체 내의 혈당 수치를 연속적 기반으로 모니터링하기를 원한다. 현재, 환자는 테스트 스트립 미터, 연속 글루코스 측정 시스템 (또는 연속 글루코스 모니터), 또는 병원 헤모글로빈측정기 등의, BG 측정 장치(즉, 글루코스 미터)를 사용하여 자신의 혈당(BG)을 측정할 수 있다. BG 측정 장치는, 환자 혈액의 샘플, 체액과 접촉하는 센서, 광학적 센서, 효소 센서, 또는 형광 센서 등의, 환자의 BG 레벨을 측정하기 위해 다양한 방법을 사용한다. BG 측정 장치가 BG 측정치를 생성하면, 그 측정치는 BG 측정 장치 상에 디스플레이 된다.
현재의 연속 글루코스 측정 시스템은 피하 (또는 단기간) 센서 및 이식가능한 (또는 장기간) 센서를 포함한다. 단기간 센서 및 장기간 센서 각각의 경우, 환자는 연속 글루코스 센서가 안정화되고 정확한 판독치를 제공하기 위하여 소정량의 시간을 기다려야 한다. 많은 연속 글루코스 센서에서, 피험자는, 임의의 글루코스 측정치가 이용되기 이전에 연속 글루코스 센서가 안정화되기 위하여 3시간 동안 기다려야 한다. 이것은 환자에게는 불편사항이며 일부 경우에는 환자가 연속 글루코스 측정 시스템을 이용하지 못하게 할 수도 있다.
또한, 글루코스 센서가 먼저 환자의 피부 또는 피하 층 내에 삽입되면, 글루코스 센서는 안정된 상태로 동작하지 않는다. 환자의 글루코스 레벨을 나타내는 센서로부터의 전기적 판독치는 광범위한 판독치에 걸쳐 변동한다. 과거에는, 센서 안정화는 수 시간씩 걸리곤 했다. 센서 안정화를 위한 기법은, 미국 특허 번호 6,809,653("'653건 특허") - 1999년 12월 19일에 출원되고, 2004년 10월 26일에 등록되어 Medtronic Minimed 사에 양도된 만(Mann) 등의 출원 일련 번호 09/465,715 - 에 상세히 설명되고, 이는 본원에 참조로 포함된다. '653 특허에서, 센서 안정화를 위한 초기화 프로세스는 대략 한 시간으로 감소시킬 수 있다. 센서를 안정화하기 위해 높은 전압(예를 들어, 1.0 - 1.2 볼트)이 1 내지 2분 동안 인가될 수 있고 그 후에 초기화 프로세스의 나머지(예를 들어, 58분 정도) 동안 낮은 전압(예를 들어, 0.5 - 0.6 볼트)이 인가될 수 있다. 따라서, 이러한 절차에도 불구하고, 센서 안정화는 여전히 많은 양의 시간을 요구한다.
또한, 센서의 전극의 이용 이전에 센서의 전극이 충분히 "습윤화(wetted)" 또는 수화(hydrated)되는 것을 허용하는 것이 바람직하다. 센서의 전극이 충분히 수화되지 않았다면, 그 결과는 환자의 생리학적 상태의 부정확한 판독일 수 있다. 현재의 혈당 센서의 사용자는 센서에 즉각적으로 전원투입하지 않을 것을 지시받는다. 센서가 너무 일찍 이용되면, 현재의 혈당 센서는 최적의 또는 효율적인 방식으로 동작하지 않는다. 센서에 언제 전원을 공급할지를 결정하기 위한 어떠한 자동화된 절차 또는 측정 기술도 이용되지 않는다. 이러한 수동 프로세스는 불편하고 전원의 인가 또는 턴 온을 잊어버릴수도 있는 환자에게 너무 많은 책임을 지운다.
센서 수명의 초기 단계 동안에 안정화 및 습윤화 문제 외에도, 센서 수명 동안에 추가의 문제가 있을 수 있다. 예를 들어, 모든 센서들은 지정된 동작 수명으로 프리셋된다. 예를 들어, 오늘날의 시장에 있는 현재의 단기간 센서에서, 센서는 통상적으로 3 내지 5일간 양호하다. 센서가 센서의 프리셋된 동작 수명 이후에도 계속 기능하며 신호를 전달할 수 있지만, 센서 판독치는, 센서의 프리셋된 동작 수명이 경과된 후에 결국 점점 일관성이 떨어지고 신뢰성이 떨어지게 된다. 각각의 개별 센서의 정확한 센서 수명은 센서마다 다르지만, 모든 센서들은 적어도 센서의 프리셋된 동작 수명 동안에는 허가되었다. 따라서, 제조자들은 센서의 사용자가 프리셋된 동작 수명이 경과한 후에는 센서를 교체할 것을 요구했다. 연속 글루코스 측정 시스템은 센서가 삽입된 이후의 시간의 길이를 모니터링하고 센서의 동작 수명의 끝을 표시하여 사용자에게 센서를 교체할 것을 경고할 수 있지만, 센서가 동작 수명을 초과하여 사용되는 것을 방지하기 위한 충분한 보호장치를 가지고 있지 않다. 특성화된 모니터는 일단 센서의 동작 수명에 도달하고 나면 단순히 기능을 정지시킬 수 있지만, 환자는 단순히 동일한 센서를 접속해제하고 재접속함으로써 이러한 보호장치를 우회할 수 있다. 따라서, 사용자가 센서를 권고된 것보다 오래 동작시킬 수 있고 따라서 글루코스 모니터에 의해 반환되는 혈당 값의 정확도를 손상시키는 허점이 시스템에 존재한다.
게다가, 센서는 종종, 센서의 수명 동안에 펩티드 및 작은 단백질 분자 등의 오염종(polluting species)을 흡수한다. 이러한 오염종은 전극 표면적 또는 측정물질(analyte)의 확산 경로 및/또는 반응 부산물을 감소시켜, 따라서 센서 정확도를 감소시킬 수 있다. 이러한 오염물질이 센서 신호에 영향을 미치고 있는 때를 판정하고 이러한 상태를 치유하는 방법은 센서 동작에서 상당히 중요하다.
연속 글루코스 모니터링(CGM)에서 현재의 기술 수준은 주로 보조적으로서, (예를 들어, 이식가능한 또는 피하 센서를 포함한) CGM 장치에 의해 제공되는 판독치는 임상 결정을 내리기 위하여 기준 값 없이 사용될 수 없다는 것을 의미한다. 기준 값은, 차례로, 예를 들어, BG 미터를 사용하여 핑거 스틱(finger stick)으로부터 얻어져야 한다. 센서/감지 컴포넌트로부터 이용가능한 정보량은 제한되어 있기 때문에 기준 값이 필요하다. 구체적으로는, 처리를 위해 감지 컴포넌트에 의해 현재 제공되고 있는 유일한 정보는, 원시 센서 값(즉, 센서 전류 또는 Isig) 및 대향 전압(counter voltage)이다. 따라서, 분석 동안에, 원시 센서 신호가 비정상인 것처럼 보인다면 (예를 들어, 신호가 감소하고 있다면), 센서 고장 및 사용자/환자 내부의 생리학적 변화(즉, 신체 내의 글루코스 레벨 변동)를 구분할 수 있는 유일한 방법은 핑거 스틱을 통해 기준 글루코스 값을 취득함에 의한 것이다. 알려진 바와 같이, 기준 핑거 스틱은 또한 센서를 교정하는데 사용된다.
본 분야의 기술은 교정 및 센서 건강을 평가하는데 필요한 핑거 스틱을 제거하거나 적어도 그 수를 감소시키는 방식을 연구해왔다. 그러나, 다수의 센서 고장 모드의 수 및 복잡도를 감안하면, 만족스러운 해결책이 발견되지 않았다. 기껏해야, Isig의 직접적인 평가, 또는 2개의 Isig의 비교에 기초하는 진단이 개발되었다. 어느 경우든, Isig는 신체 내의 글루코스 레벨을 추적하므로, 정의에 의해, 이것은 분석물질 독립이 아니다. 따라서, 단독으로, Isig는 센서 진단을 위한 신뢰성 있는 정보 소스가 아니며, 계속되는 센서 성능에 대한 신뢰성 있는 예측자도 아니다.
지금까지 본 분야에 존재해 온 또 다른 한계는, 센서를 실행할 수 있을 뿐만 아니라, 실시간 센서 및 전극 진단을 수행할 수 있고, 리던던트 전극에 대해서도 마찬가지로 할 수 있으면서 센서의 전원을 오랫동안 관리할 수 있는 센서 전자회로의 부재였다. 확실히, 전극 리던던시의 개념은 꽤 오랫동안 존속해 왔었다. 그러나, 지금까지는 한 번에 하나보다 많은 판독치를 얻기 위한 것 뿐만 아니라, 리던던트 전극의 상대적 건강, 센서의 전체적 신뢰성, 및 교정 기준 값에 대한, 필요하더라도, 필요성의 빈도를 평가하기 위해 전극 리던던시를 사용하는데 있어서 거의 성공하지 못했거나 전혀 성공하지 못했다.
또한, 리던던트 감지 전극들이 사용되었더라도, 그 수는 통상적으로 2개로 제한되었다. 다시 한번, 이것은 부분적으로, 다수의 독립적인 작동 전극들(예를 들어, 5개 이상까지)을 실시간으로 실행, 평가, 및 관리하는 진보된 전자회로의 부재 때문이다. 그러나, 또 다른 이유는, 리던던트 전극들은 "독립적인" 센서 신호를 얻기 위하여 사용되고, 그 목적을 위해, 2개의 리던던트 전극으로 충분하다는 제한된 관점이다. 언급된 바와 같이, 이것은 리던던트 전극을 이용하는 하나의 기능이지만, 유일한 기능은 아니다.
본 분야는 또한 자기-교정 센서를 제공하기 위한, 및 다양한 회로 모델을 개발함으로써 센서 진단을 수행하기 위한 더 정확하고 신뢰성 있는 수단을 연구해왔다. 이러한 모델에서, 지능형 진단, 총 고장 분석(gross failure analysis), 및 실시간 자기-교정에 사용될 수 있는 파라미터에 회로 소자를 상관시키기 위한 시도가 일반적으로 이루어진다. 그러나, 대부분의 이러한 모델은 지금까지 제한된 성공을 했었다.
본 발명의 실시예에 따라, 센서의 실시간 자기-교정을 위한 방법으로서, 상기 센서는 센서 전자회로, 마이크로 제어기, 및 적어도 하나의 작동 전극을 가지고, 상기 방법은, 마이크로 제어기에 의해, 적어도 하나의 작동 전극을 위한 적어도 하나의 임피던스-기반 파라미터의 값을 얻기 위해 적어도 하나의 작동 전극을 위한 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 절차를 수행하는 단계; 마이크로 제어기에 의해, 적어도 하나의 임피던스-기반 파라미터의 추가 값을 얻기 위해 작동 전극을 위한 EIS 절차를 주기적으로 반복하는 단계; 마이크로 제어기에 의해, 적어도 하나의 임피던스-기반 파라미터의 얻어진 값 및 추가 값에 기초하여 적어도 하나의 EIS-기반 파라미터의 값을 계산하는 단계; 계산된 값에서의 변동에 대해 적어도 하나의 EIS-기반 파라미터의 계산된 값을 모니터링하는 단계; 및 마이크로 제어기에 의해, 계산된 값에서의 변동에 기초하여 센서에 대한 교정 인자를 조정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에 따라, 센서의 실시간 자기-교정을 위한 방법으로서, 상기 센서는 센서 전자회로, 마이크로 제어기, 및 적어도 하나의 작동 전극 및 하나의 대향 전극을 가지고, 상기 방법은, 마이크로 제어기에 의해, 적어도 하나의 작동 전극을 위한 복수의 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 절차를 수행하는 단계; 마이크로 제어기에 의해, 복수의 EIS 절차의 각각의 출력에 기초하여 복수의 나이키스트 플롯(Nyquist plot)을 생성하는 단계; 기준치 나이키스트 플롯의 전체 길이를 설정하는 단계; 기준치 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사(Nyquist Slope)를 설정하는 단계; 마이크로 제어기에 의해, 플롯의 전체 길이 및 경사에서의 변화를 검출하기 위해 복수의 나이키스트 플롯을 전체에 걸쳐(across) 나이키스트 플롯의 전체 길이 및 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사를 모니터링하는 단계; 및 나이키스트 플롯의 전체 길이 및 나이키스트 플롯의 경사에서의 변화에 기초하여 센서에 대한 교정 인자를 조정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 적어도 하나의 작동 전극을 갖는 피하 또는 이식형 센서에 대한 진단을 수행하는 방법은 하나 이상의 전기화학적 임피던스 분광학(EIS)-기반 파라미터와 연관되는 값 및 하나 이상의 비-EIS-기반 파라미터와 연관되는 값을 포함하는 벡터를 정의하는 단계; 각각의 EIS-기반 파라미터 및 각각의 비-EIS-기반 파라미터에 대한 각각의 임계 값을 정의하는 단계; 하나 이상의 EIS-기반 파라미터와 연관되는 값에 대한 제1 세트의 데이터를 생성하기 위해 제1 EIS 절차를 수행하는 단계; 계산된 시간 간격 이후에, 하나 이상의 EIS-기반 파라미터와 연관되는 값에 대한 제2 세트의 데이터를 생성하기 위해 제2 EIS 절차를 수행하는 단계; 제1 및 제2 세트의 데이터로 벡터를 업데이트하는 단계; 및 센서가 손실된 감도를 갖는지를 판정하기 위해 벡터 값을 모니터링하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따라, 센서의 연식을 판정하기 위한 방법은 센서의 초기화 이전에 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 절차를 수행하는 단계; EIS 절차의 출력에 기초하여 나이키스트 플롯을 생성하는 단계; 및 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사에 기초하여, 센서가 새로운 것인지 재사용되는 것인지를 판정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따라, 상이한 글루코스 센서 타입들 사이를 구별하기 위한 방법은 센서에 대해 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 절차를 수행하는 단계; EIS 절차의 출력에 기초하여 나이키스트 플롯을 생성하는 단계; 및 나이키스트 플롯에 기초하여, 하나 이상의 상이한 센서 타입을 식별하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예들에 대한 상세한 설명이, 유사한 참조번호는 도면들 내의 대응하는 부분을 가리키는 첨부된 도면들을 참조하여 이루어질 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 피하 센서 삽입 세트의 사시도 및 센서 전자회로 장치의 블록도이다.
도 2a는, 2개의 면, 즉, 전극 구성을 포함하는 제1 면 및 전자 회로를 포함하는 제2 면을 갖는 기판을 나타낸다.
도 2b는 센서의 출력을 감지하기 위한 전자 회로의 일반적 블록도를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 센서 전자회로 장치 및 복수의 전극을 포함하는 센서의 블록도를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 센서 및 센서 전자회로 장치를 포함하는 본 발명의 대안적 실시예를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 센서 전극에 인가되고 있는 전압 및 센서 전극의 전자회로 블록도를 나타낸다.
도 6a는 본 발명의 실시예에 따른 안정화 타임프레임을 감소시키기 위하여 안정화 타임프레임 동안 펄스를 인가하는 방법을 나타낸다.
도 6b는 본 발명의 실시예에 따른 센서를 안정화하는 방법을 나타낸다.
도 6c는 본 발명의 실시예에 따른 센서를 안정화하는데 있어서 피드백의 이용을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 센서를 안정화하는 효과를 나타낸다.
도 8a는 본 발명의 실시예에 따른 전압 생성 장치를 포함하는 센서 전자회로 장치 및 센서의 블록도를 나타낸다.
도 8b는 본 발명의 이러한 실시예를 구현하기 위한 전압 생성 장치를 나타낸다.
도 8c는 본 발명의 실시예에 따른 2개의 전압 값을 생성하기 위한 전압 생성 장치를 나타낸다.
도 8d는 본 발명의 실시예에 따라, 3개의 전압 생성 시스템을 갖는 전압 생성 장치를 나타낸다.
도 9a는 본 발명의 실시예에 따른 전압 펄스를 생성하기 위한 마이크로 제어기를 포함하는 센서 전자회로 장치를 나타낸다.
도 9b는 본 발명의 실시예에 따른 분석 모듈을 포함하는 센서 전자회로 장치를 나타낸다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 수화 전자회로를 포함하는 센서 시스템의 블록도를 나타낸다.
도 11은 수화 시간의 판정을 보조하는 기계적 스위치를 포함하는 본 발명의 실시예를 나타낸다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 수화를 검출하는 방법을 나타낸다.
도 13a는 본 발명의 실시예에 따른 센서를 수화하는 방법을 나타낸다.
도 13b는 본 발명의 실시예에 따른 센서의 수화를 검증하기 위한 추가 방법을 나타낸다.
도 14a, 14b, 및 14c는 본 발명의 실시예에 따른 센서의 수화와 센서의 안정화를 결합하는 방법을 나타낸다.
도 15a는 본 발명의 실시예에 따른 주기적 AC 신호의 인가에 대한 시스템 응답의 EIS-기반 분석을 나타낸다.
도 15b는 전기화학적 임피던스 분광학을 위한 공지된 회로 모델을 나타낸다.
도 16a는 0.1Hz 내지 1000Mhz의 선택된 주파수 스펙트럼의 경우, 본 발명의 실시예에 따른 작동 전극에 AC 전압 + DC 전압(DC 바이어스)이 인가되는 경우의 나이키스트 플롯의 예를 나타낸다.
도 16b는 비교적 더 낮은 주파수에 대한 선형 피트(linear fit) 및 비교적 더 높은 주파수에서 실수 임피던스의 값을 근사화하는 인터셉트를 갖는 나이키스트 플롯의 또 다른 예를 도시한다.
도 16c 및 16d는, 각각, 정현파 작동 전위에 대한 무한 및 유한 글루코스 센서 응답을 도시한다.
도 16e는 본 발명의 실시예에 따른 크기에 대한 보드 플롯(Bode plot)을 도시한다.
도 16f는 본 발명의 실시예에 따른 위상에 대한 보드 플롯을 도시한다.
도 17은 본 발명의 실시예에 따른 센서가 오래됨에 따라 변하는 센서 임피던스의 나이키스트 플롯을 나타낸다.
도 18은 본 발명의 실시예에 따른 센서의 안정화 및 연식 검출에 있어서 EIS 기술을 적용하는 방법을 나타낸다.
도 19는 본 발명의 실시예에 따른 EIS 절차를 수행하기 위한 스케줄을 나타낸다.
도 20은 본 발명의 실시예에 따른 시정 조치(remedial action)와 연계하여 EIS 절차를 사용하는 센서의 검출 및 보수 방법을 나타낸다.
도 21a 및 21b는 본 발명의 실시예에 따른 센서 시정 조치의 예를 나타낸다.
도 22는, 센서 작용-시간이 진행됨에 따라 나이키스트 플롯의 경사가 점진적으로 증가하고 인터셉트가 점진적으로 감소하는 정상적으로-기능하는 센서에 대한 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 23a는 본 발명의 실시예에 따라, 2개의 리던던트 작동 전극으로부터의 원시 전류 신호(Isig) 및 전극들의 각각의 1kHz에서의 실수 임피던스를 도시한다.
도 23b는 도 23a의 제1 작동 전극(WE1)에 대한 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 23c는 도 23a의 제2 작동 전극(WE2)에 대한 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 24는 본 발명의 실시예에 따라, 2개의 리던던트 작동 전극에 대한 신호 저하 및 전극들의 각각의 1kHz에서의 실수 임피던스의 예를 나타낸다.
도 25a는 본 발명의 실시예에 따른 정상적으로-기능하는 글루코스 센서에 대해 비교적 더 높은 주파수에서의 실수 임피던스, 허수 임피던스, 및 위상의 실질적 글루코스 독립성을 나타낸다.
도 25b는 본 발명의 실시예에 따른 비교적 더 낮은 주파수에서의 실수 임피던스의 글루코스 의존성의 다양한 레벨의 예를 도시한다.
도 25c는 본 발명의 실시예에 따른 비교적 더 낮은 주파수에서의 위상의 글루코스 의존성의 다양한 레벨의 예를 도시한다.
도 26은 본 발명의 실시예에 따라, 센서 삽입 장소에서의 산소 결핍의 결과로서 글루코스 센서가 감도를 손실함에 따른 1kHz 실수 임피던스, 1kHz 허수 임피던스, 및 비교적 더 높은 주파수 위상에 대한 기조(trending)를 도시한다.
도 27은 본 발명의 실시예에 따른 상이한 글루코스 농도에서의 산소 결핍의 생체외 시뮬레이션(in-vitro simulation)에 대한 Isig 및 위상을 도시한다.
도 28a - 28c는 본 발명의 실시예에 따라, 전극들의 EIS-기반 파라미터들 뿐만 아니라 리던던트 작동 전극 WE1 및 WE2에 따른 산소 결핍-초래된 감도 손실의 예를 도시한다.
도 28d는 도 28a - 28c의 예에 대한 원시 Isig에서의 EIS-유도된 스파이크를 도시한다.
도 29는 본 발명의 실시예에 따라, 폐색(occlusion)에 의해 야기되는 산소 결핍에 기인한 감도 손실의 예를 도시한다.
도 30a - 30c는 본 발명의 실시예에 따라, 전극들의 EIS-기반 파라미터들 뿐만 아니라 리던던트 작동 전극 WE1 및 WE2에 따른 생물오손(biofouling)에 기인한 감도 손실의 예를 도시한다.
도 30d는 도 30a - 30c의 예에 대한 원시 Isig에서의 EIS-유도된 스파이크를 도시한다.
도 31은 본 발명의 실시예에 따른 센서 고장 검출을 위한 진단 절차를 도시한다.
도 32a 및 32b는 본 발명의 실시예에 따른 센서 고장 검출을 위한 또 다른 진단 절차를 도시한다.
도 33a는 본 발명의 실시예에 따른 전류(Isig)-기반 융합 알고리즘을 수반하는 상위-레벨 흐름도를 도시한다.
도 33b는 본 발명의 실시예에 따른 센서 글루코스(SG)-기반 융합 알고리즘을 수반하는 상위-레벨 흐름도를 도시한다.
도 34는 본 발명의 실시예에 따른 도 33b의 센서 글루코스(SG)-기반 융합 알고리즘의 세부사항을 도시한다.
도 35는 본 발명의 실시예에 따른 도 33a의 전류(Isig)-기반 융합 알고리즘의 세부사항을 도시한다.
도 36은 본 발명의 실시예에 따라, 정상 상태에서의 센서에 대한 교정의 예시이다.
도 37은 본 발명의 실시예에 따라, 천이에서의 센서에 대한 교정의 예시이다.
도 38a는 센서 교정에 대한 본 발명의 실시예에 따른 (경사 조정에 의한) EIS-기반 동적 경사의 예시이다.
도 38b는 본 발명의 실시예에 따른 낮은 기동(start-up) 검출을 수반하는 EIS-보조형 센서 교정 흐름도를 도시한다.
도 39는 본 발명의 실시예에 따른 센서에 가까운 근접부에 있는 간섭요소의 생체외 시뮬레이션에 대한 센서 전류(Isig) 및 1kHz 임피던스 크기를 도시한다.
도 40a 및 40b는, 각각, 도 39에 도시된 시뮬레이션에 대한, 위상 및 임피던스에 대한 보드 플롯을 도시한다.
도 40c는 도 39에 도시된 시뮬레이션에 대한 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 41은 본 발명의 실시예에 따른 간섭요소를 갖는 또 다른 생체외 시뮬레이션을 도시한다.
도 42a 및 42b는 본 발명의 실시예에 따른 ASIC 블록도를 나타낸다.
도 43은 본 발명의 실시예에 따른 리던던트 작동 전극을 갖는 센서에 대한 포텐쇼스탯(potentiostat) 구성을 도시한다.
도 44는 도 43에 도시된 포텐쇼스탯 구성을 갖는 센서에 대한 등가 AC 전극간 회로(inter-electrode circuit)를 도시한다.
도 45는 본 발명의 실시예에 따른 글루코스 센서의 아날로그 프론트 엔드(analog front end) IC 내의 EIS 회로의 메인 블록의 일부를 도시한다.
도 46a-46f는 0-도 위상 곱셈을 수반한 0-도 위상의 전류에 대해 도 45에 도시된 EIS 회로의 신호의 시뮬레이션을 도시한다.
도 47a-47f는 90-도 위상 곱셈을 수반한 0-도 위상의 전류에 대해 도 45에 도시된 EIS 회로의 신호의 시뮬레이션을 도시한다.
도 48은 본 발명의 실시예에 따른 회로 모델을 도시한다.
도 49a-49c는 본 발명의 대안적 실시예에 따른 회로 모델의 예시를 도시한다.
도 50a는 본 발명의 실시예에 따른 등가 회로 시뮬레이션을 중첩하는 나이키스트 플롯이다.
도 50b는 도 50a의 높은-주파수 부분의 확대된 다이어그램이다.
도 51은 본 발명의 실시예에 따라, 화살표 A의 방향으로 Cdl이 증가하는 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 52는 본 발명의 실시예에 따라, 화살표 A의 방향으로 α가 증가하는 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 53은 본 발명의 실시예에 따라, 화살표 A의 방향으로 Rp가 증가하는 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 54는 본 발명의 실시예에 따라, 화살표 A의 방향으로 워버그 어드미턴스가 증가하는 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 55는 본 발명의 실시예에 따라, 화살표 A의 방향으로 λ가 증가하는 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 56은 본 발명의 실시예에 따라, 나이키스트 플롯 상의 멤브레인 커패시턴스의 효과를 도시한다.
도 57은 본 발명의 실시예에 따라, 화살표 A의 방향으로 멤브레인 저항이 증가하는 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 58은 본 발명의 실시예에 따라, 화살표 A의 방향으로 Rsol이 증가하는 나이키스트 플롯을 도시한다.
도 59a-59c는 본 발명의 실시예에 따른 기동 및 교정 동안 회로 소자에 관한 EIS 파라미터들에서의 변화를 도시한다.
도 60a-60c는 본 발명의 실시예에 따른 기동 및 교정 동안 회로 소자에 관한 상이한 세트의 EIS 파라미터들에서의 변화를 도시한다.
도 61a-61c는 본 발명의 실시예에 따른 기동 및 교정 동안 회로 소자에 관한 다른 상이한 세트의 EIS 파라미터들에서의 변화를 도시한다.
도 62는 본 발명의 실시예에 따른 다중 전극에 대한 EIS 응답을 도시한다.
도 63은 본 발명의 실시예에 따른 글루코스에서의 증가를 통해 Isig 교정의 효과를 도시하는 나이키스트 플롯이다.
도 64는 본 발명의 실시예에 따라, 나이키스트 플롯 상의 산소(Vcntr) 응답의 효과를 도시한다.
도 65는 본 발명의 실시예에 따라, 온도 변화에 기인한 나이키스트 플롯에서의 시프트를 도시한다.
도 66은 본 발명의 실시예에 따른 Isig와 혈당 사이의 관계를 도시한다.
도 67a-67b는 본 발명의 실시예에 따른 센서 드리프트를 도시한다.
도 68은 본 발명의 실시예에 따라, 감도 손실 동안 멤브레인 저항에서의 증가를 도시한다.
도 69는 본 발명의 실시예에 따라, 감도 손실 동안 워버그 어드미턴스에서의 강하를 도시한다.
도 70은 본 발명의 실시예에 따른 교정 곡선을 도시한다.
도 71은 본 발명의 실시예에 따른 나이키스트 플롯 상에 가시적이게 되는 더 높은-주파수 반원을 도시한다.
도 72a 및 72b는 본 발명의 실시예에 따른 Vcntr 레일 및 Cdl 감소를 도시한다.
도 73은 본 발명의 실시예에 따른 교정 곡선의 변하는 경사를 도시한다.
도 74는 본 발명의 실시예에 따른 나이키스트 플롯의 변하는 길이를 도시한다.
도 75는 도 74의 나이키스트 플롯의 더 낮은-주파수 및 더 높은-주파수 영역의 확대도를 도시한다.
도 76a 및 76b는 본 발명의 실시예에 따른 멤브레인 저항에서의 증가, Cdl에서의 감소와 Vcntr 레일의 결합 효과를 도시한다.
도 77은 본 발명의 실시예에 따른 2개의 작동 전극에 대한 상대 Cdl 값을 도시한다.
도 78은 본 발명의 실시예에 따른 2개의 작동 전극에 대한 상대 Rp 값을 도시한다.
도 79는 본 발명의 실시예에 따른 교정 곡선 상의 변하는 EIS 파라미터들의 결합 효과를 도시한다.
도 80은, 본 발명의 실시예에 따라, 더 낮은-주파수 영역에서의 나이키스트 플롯의 길이가 감도 손실이 있는 곳에서 더 길다는 것을 도시한다.
도 81은 본 발명의 실시예에 따른 감도 변화의 검출에 기초하여 센서 자기-교정을 위한 흐름도이다.
도 82는 본 발명의 실시예에 따라, 감도 손실의 결과로서 나이키스트 플롯에서의 수평 시프트를 나타낸다.
도 83은 본 발명의 실시예에 따라 나이키스트 플롯에 기초하여 경험적 EIS 메트릭을 개발하는 방법을 도시한다.
도 84는 본 발명의 실시예에 따른 Rm과 교정 인자 사이의 관계를 도시한다.
도 85는 본 발명의 실시예에 따른 Rm과 정규화된 Isig 사이의 관계를 도시한다.
도 86은 본 발명의 실시예에 따라, 시간의 함수로서 다양한 글루코스 레벨에 대한 Isig 플롯을 도시한다.
도 87은 본 발명의 실시예에 따라, 시간의 함수로서 다양한 글루코스 레벨에 대한 Cdl 플롯을 도시한다.
도 88은 본 발명의 실시예에 따라, 도 86의 플롯에 대한 제2 변곡점을 도시한다.
도 89는 본 발명의 실시예에 따라, 도 88에서의 피크에 대응하는 Rm에 대한 제2 변곡점을 도시한다.
도 90은 본 발명의 실시예에 따른 교정 인자(CF)와 Rmem+Rsol 사이의 관계의 한 예시를 도시한다.
도 91a는 본 발명의 실시예에 따라, 센서 수명의 대략 처음 8시간에서의 모든 유효한 BG에 걸친 MARD에 대한 생체내 결과를 도시하는 차트이다.
도 91b는 본 발명의 실시예에 따라, 센서 수명의 대략 처음 8시간에서의 모든 유효한 BG에 걸친 중간 ARD 수를 도시하는 차트이다.
도 92a-92c는 본 발명의 실시예에 따른 교정 인자 조정을 도시한다.
도 93a-93c는 본 발명의 실시예에 따른 교정 인자 조정을 도시한다.
도 94a-94c는 본 발명의 실시예에 따른 교정 인자 조정을 도시한다.
도 95는 본 발명의 실시예에 따른 Cdl에서의 초기 붕괴의 예시적인 예를 도시한다.
도 96은 본 발명의 실시예에 따라, 비-패러데이 전류의 제거의 Isig에 대한 효과를 도시한다.
도 97a는 본 발명의 실시예에 따라, 2개의 작동 전극에 대한 비-패러데이 전류의 제거 이전에 교정 인자를 도시한다.
도 97b는 본 발명의 실시예에 따라, 2개의 작동 전극에 대한 비-패러데이 전류의 제거 이후에 교정 인자를 도시한다.
도 98a 및 도 98b는 본 발명의 실시예에 따라, 비-패러데이 전류의 제거의 MARD에 대한 효과를 도시한다.
도 99는 본 발명의 실시예에 따라, 시간에 걸친 이중 층 커패시턴스의 예시이다.
도 100은 본 발명의 실시예에 따라, 감도 손실 동안 Rmem+Rsol에서의 시프트 및 더 높은-주파수 반원의 등장을 도시한다.
도 101a는 본 발명의 실시예에 따라, 결합자 논리를 사용하는 감도 손실의 검출을 위한 흐름도를 도시한다.
도 101b는 본 발명의 또 다른 실시예에 따라, 결합자 논리를 사용하는 감도 손실의 검출을 위한 흐름도를 도시한다.
도 102는 본 발명의 실시예에 따라, 새롭고 사용된 센서 사이를 구분하기 위한 마커로서 나이키스트 플롯의 경사를 사용하기 위한 예시적인 방법을 도시한다.
도 103a-103c는 본 발명의 실시예에 따라, 상이한 센서 구성에 대해 상이한 길이를 갖는 나이키스트 플롯의 예시적인 예를 도시한다.
도 104는 도 103a-103c의 센서에 대해, 시간의 함수로서 나이키스트 플롯의 전체 길이를 도시한다.
이하의 설명에서, 본 발명의 실시예의 일부를 형성하고 본 발명의 수 개의 실시예를 나타내는 첨부된 도면에 대한 참조가 이루어진다. 다른 실시예들이 이용될 수 있으며 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 동작상의 변경이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다.
여기서 본 발명이, 방법, 시스템, 장치, 기기, 및 프로그래밍 및 컴퓨터 프로그램 제품의 흐름도 예시를 참조하여 이하에서 설명된다. 흐름도 예시의 각 블록, 및 흐름도 예시 내의 블록들의 조합은, (도면에 기술된 임의의 메뉴 스크린처럼) 컴퓨터 프로그램 명령어를 포함한, 프로그래밍 명령어에 의해 구현될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 컴퓨터 프로그램 명령어는 컴퓨터 또는 (센서 전자회로 장치 내의 제어기, 마이크로 제어기, 또는 프로세서 등의) 다른 프로그램가능한 데이터 처리 장치에 로딩되어 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 데이터 처리 장치 상에서 실행되는 명령어들이 흐름도 블록 또는 블록들에 명시된 기능들을 구현하기 위한 명령어를 생성하게 하는 머신을 생성할 수 있다. 이들 컴퓨터 프로그램 명령어는 또한, 컴퓨터-판독가능한 메모리에 저장된 명령어들이 흐름도 블록 또는 블록들에 명시된 기능을 구현하는 명령어를 포함한 제조 물품을 생성하도록 하는 특정한 방식으로 기능하도록 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 데이터 처리 장치에게 지시할 수 있는 컴퓨터-판독가능한 메모리에 저장될 수 있다. 컴퓨터 프로그램 명령어는 또한, 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 데이터 처리 장치에 로딩되어, 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 장치에서 일련의 동작 단계들이 수행되게 하여, 컴퓨터 또는 다른 프로그램가능한 장치 상에서 실행되는 명령어가 흐름도 블록 또는 블록들에 명시된 기능, 및/또는 본원에 제시된 메뉴를 구현하기 위한 단계들을 제공하게 하는 컴퓨터 구현된 프로세스를 생성하게 할 수 있다. 프로그래밍 명령어는 또한, 센서 장치, 기기, 및 시스템과 연계하여 사용되는 집적 회로(IC) 및 주문형 집적 회로(ASIC)를 포함한, 전자 회로에 저장 및/또는 전자 회로를 통해 구현될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 피하 센서 삽입 세트의 사시도 및 센서 전자회로 장치의 블록도이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 사용자의 신체 내의 선택된 장소에서 가요성 센서(12)(예를 들어, 도 2 참조)의 활성부 등의 피하 배치를 위해 피하 센서 세트(10)가 제공된다. 센서 세트(10)의 피하 또는 경피 부분은, 중공형의(hollow), 슬롯형(slotted) 삽입 바늘(14) 및 캐뉼라(cannula)(16)를 포함한다. 바늘(14)은 피하 삽입 장소에서 캐뉼라(16)의 신속하고 용이한 피하 배치를 용이하게 하는데 사용된다. 캐뉼라(16) 내부에는, 하나 이상의 센서 전극(20)을 캐뉼라(16)에 형성된 윈도우(22)를 통해 사용자의 체액에 노출하는 센서(12)의 감지부(18)가 있다. 본 발명의 실시예에서, 하나 이상의 센서 전극(20)은, 대향 전극, 기준 전극, 및 하나 이상의 작동 전극을 포함할 수 있다. 삽입 후에, 삽입 바늘(14)은 빼내어져 감지부(18) 및 센서 전극(20)과 함께 캐뉼라(16)를 선택된 삽입 장소의 제 위치에 남겨둔다.
특정 실시예에서, 피하 센서 세트(10)는 사용자의 상태를 나타내는 특정한 혈액 파라미터를 모니터링하는데 사용되는 타입의 가요성 박막 전기화학적 센서(12)의 정확한 배치를 용이하게 할 수 있다. 센서(12)는 신체 내의 당 수치를 모니터링하며, 당뇨병 환자로의 인슐린의 전달을 제어하기 위해 예를 들어 미국 특허 번호 4,562,751; 4,678,408; 4,685,903 또는 4,573,994에 기술된 바와 같은 외부 또는 이식가능한 타입의 자동 또는 반자동 약물 주입 펌프와 연계하여 사용될 수 있다.
가요성 전기화학적 센서(12)의 특정 실시예는, 폴리이미드 막 또는 시트 등의 선택된 절연 재료의 층들과 멤브레인 사이에 임베딩되거나 인케이스된 세장형 박막 도전체를 포함하는 박막 마스크 기술에 따라 구성될 수 있다. 감지부(18)의 팁 단부에 있는 센서 전극(20)은, 센서(12)의 감지부(18)(또는 활성부)가 삽입 장소에서 피하에 배치될 때, 환자 혈액 또는 다른 체액과 직접적으로 접촉하기 위해 절연층들 중 하나를 통해 노출된다. 감지부(18)는 절연층들 중 하나를 통해 또한 노출되는 도전성 접촉 패드에 등에서 끝나는 접속부(24)에 연결된다. 대안적 실시예에서, 화학적 기반의, 광학적 기반의 등과 같은, 다른 타입의 이식가능한 센서들이 사용될 수 있다.
본 분야에 알려진 바와 같이, 접속부(24) 및 접촉 패드는 일반적으로 센서 전극(20)으로부터 유도된 신호에 응답하여 사용자의 상태를 모니터링하기 위한 적합한 모니터 또는 센서 전자회로 장치(100)로의 직접적인 유선 전기 접속을 위해 적합화된다. 이러한 일반적 타입의 가요성 박막 센서의 추가의 설명이, 참조로 본원에 포함되는, 명칭이 "박막 센서를 제작하는 방법"인, 미국 특허 번호 5,391,250에서 찾아볼 수 있다. 접속부(24)는 편리하게 모니터 또는 센서 전자회로 장치(100)에 전기적으로 접속되거나, 또한 참조로 본원에 포함되는 명칭이 "플렉스 회로 커넥터"인 미국 특허 번호 5,482,473에 도시되고 기술된 바와 같이 커넥터 블록(28) (등)에 의해 접속될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예에 따라, 피하 센서 세트(10)는 유선 또는 무선 특성 모니터 시스템과 함께 작동하도록 구성되거나 형성될 수 있다.
센서 전극(20)은 다양한 감지 응용에서 사용될 수 있고 다양한 방식으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(20)은, 일부 타입의 생체분자(biomolecule)가 촉매제로서 사용되는 생리적 파라미터 감지 응용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(20)은 센서 전극(20)과의 반응을 촉진하는 글루코스 옥시다아제(GOx) 효소를 갖는 글루코스 및 산소 센서에서 사용될 수 있다. 센서 전극(20)은, 생체분자 또는 일부 다른 촉매제와 함께, 신체 내의 혈관 또는 비혈관 환경에 배치될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(20) 및 생체분자는 정맥에 배치되어 혈류에 종속되거나, 신체의 피하 또는 복막 영역에 배치될 수도 있다.
모니터(100)는 또한 센서 전자회로 장치(100)로 부를 수도 있다. 모니터(100)는 전원(110), 센서 인터페이스(122), 처리 전자회로(124), 및 데이터 포맷팅 전자회로(128)를 포함할 수 있다. 모니터(100)는 접속부(24)의 커넥터 블록(28)에 전기적으로 결합된 커넥터를 통해 케이블(102)에 의해 센서 세트(10)에 결합될 수 있다. 대안적 실시예에서, 케이블은 생략될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 모니터(100)는 센서 세트(10)의 접속부(104)로의 직접적 접속을 위한 적절한 커넥터를 포함할 수도 있다. 센서 세트(10)는 상이한 장소에 위치한, 예를 들어 센서 세트 위로의 모니터(100)의 배치를 용이하게 하는 센서 세트의 상부에 위치한 커넥터부(104)를 갖도록 수정될 수도 있다.
본 발명의 실시예에서, 센서 인터페이스(122), 처리 전자회로(124), 및 데이터 포맷팅 전자회로(128)는 별개의 반도체 칩으로서 형성될 수 있지만, 대안적 실시예는 다양한 반도체 칩들을 단일 또는 복수의 맞춤형 반도체 칩으로 결합될 수도 있다. 센서 인터페이스(122)는 센서 세트(10)와 접속된 케이블(102)과 접속한다.
전원(110)은 배터리일 수도 있다. 배터리는 3개의 직렬 산화 은(357) 배터리 셀을 포함할 수 있다. 대안적 실시예에서, 리튬 기반 화학, 알칼라인 배터리, 니켈 메탈하이드라이드 등의 상이한 배터리 화학이 이용될 수도 있고, 상이한 수의 배터리가 사용될 수도 있다. 모니터(100)는 케이블(102) 및 케이블 커넥터(104)를 통해, 전원(110)을 이용하여 센서 세트에 전력을 제공한다. 본 발명의 실시예에서, 전력은 센서 세트(10)에 제공되는 전압이다. 본 발명의 실시예에서, 전력은 센서 세트(10)에 제공되는 전류이다. 본 발명의 실시예에서, 전력은 센서 세트(10)로의 특정 전압에서 제공되는 전압이다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 실시예에 따른 이식가능한 센서를 구동하기 위한 이식가능한 센서 및 전자회로를 나타낸다. 도 2a는 2개의 면을 갖는 기판(220)을 도시하며, 이 중 제1 면(222)은 전극 구성을 포함하고, 제2 면(224)은 전자 회로를 포함한다. 도 2a로부터 알 수 있는 바와 같이, 기판의 제1 측부(222)는 기준 전극(248)의 서로 대향한 측부 상에 2개의 대향 전극-작동 전극 쌍(240, 242, 244, 246)을 포함한다. 기판의 제2 면(224)은 전자 회로를 포함한다. 도시된 바와 같이, 전자 회로는 전자 회로에 대한 보호 하우징을 제공하는 밀봉 케이싱(226)에 인클로징된다. 이는 센서 기판(220)이 혈관 환경 또는 전자 회로를 액체에 종속시킬 수 있는 다른 환경 내에 삽입되는 것을 허용한다. 전자 회로를 밀봉 케이싱(226)으로 밀봉함으로써, 전자 회로는 주변 액체에 의한 단락 회로의 위험 없이 동작할 수 있다. 도 2a에 전자 회로의 입력 및 출력 라인들이 접속될 수 있는 패드(228)도 또한 도시되어 있다. 전자 회로 자체는 다양한 방식으로 제작될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따르면, 전자 회로는 산업에서 일반적인 기술을 사용하는 집적 회로로서 제작될 수 있다.
도 2b는 본 발명의 실시예에 따른 센서의 출력을 감지하기 위한 전자 회로의 일반적 블록도를 나타낸다. 적어도 한 쌍의 센서 전극(310)은 그 출력이 카운터(314)에 인터페이싱할 수 있는 데이터 컨버터(312)에 인터페이싱할 수 있다. 카운터(314)는 제어 로직(316)에 의해 제어될 수 있다. 카운터(314)의 출력은 라인 인터페이스(318)에 접속될 수 있다. 라인 인터페이스(318)는 입력 및 출력 라인(320)에 접속될 수 있고 또한 제어 로직(316)에 접속할 수 있다. 입력 및 출력 라인(320)은 또한 전력 정류기(322)에 접속될 수 있다.
센서 전극(310)은 다양한 감지 응용에서 사용될 수 있고 다양한 방식으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(310)은 일부 타입의 생체분자가 촉매제로서 사용되는 생리적 파라미터 감지 응용에서 사용될 수 있다. 예를 들어 센서 전극(310)은 센서 전극(310)과의 반응을 촉진하는 글루코스 옥시다아제(GOx) 효소를 갖는 글루코스 및 산소 센서에서 사용될 수 있다. 센서 전극(310)은 생체분자 또는 일부 다른 촉매제와 함께, 신체 내의 혈관 또는 비혈관 환경에 배치될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(310) 및 생체분자는 정맥에 배치되어 혈류에 종속될 수 있다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 센서 전자회로 장치 및 복수의 전극을 포함한 센서의 블록도를 나타낸다. 센서 세트 또는 시스템(350)은 센서(355) 및 센서 전자회로 장치(360)를 포함한다. 센서(355)는 대향 전극(365), 기준 전극(370), 및 작동 전극(375)을 포함한다. 센서 전자회로 장치(360)는 전원(380), 조정기(385), 신호 프로세서(390), 측정 프로세서(395), 및 디스플레이/전송 모듈(397)을 포함한다. 전원(380)은 조정기(385)에 (전압, 전류, 또는 전류를 포함한 전압의 형태로) 전력을 제공한다. 조정기(385)는 조정된 전압을 센서(355)에 전송한다. 본 발명의 실시예에서, 조정기(385)는 센서(355)의 대향 전극(365)에 전압을 전송한다.
센서(355)는 측정 중인 생리학적 특성의 농도를 나타내는 센서 신호를 생성한다. 예를 들어, 센서 신호는 혈당 판독치를 나타낼 수 있다. 피하 센서를 이용하는 본 발명의 실시예에서, 센서 신호는 피험자의 과산화수소의 레벨을 나타낼 수 있다. 혈액 또는 뇌 센서가 이용되는 본 발명의 실시예에서, 산소의 양이 센서에 의해 측정되고 센서 신호로 표현된다. 이식가능한 또는 장기간 센서를 이용하는 본 발명의 실시예에서, 센서 신호는 피험자의 산소 레벨을 나타낼 수 있다. 센서 신호는 작동 전극(375)에서 측정된다. 본 발명의 실시예에서, 센서 신호는 작동 전극에서 측정되는 전류일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 센서 신호는 작동 전극에서 측정되는 전압일 수 있다.
신호 프로세서(390)는 센서(355)(예를 들어, 작동 전극)에서 센서 신호가 측정된 후에 센서 신호(예를 들어, 측정된 전류 또는 전압)를 수신한다. 신호 프로세서(390)는 센서 신호를 처리하고 처리된 센서 신호를 생성한다. 측정 프로세서(395)는 처리된 센서 신호를 수신하고 처리된 센서 신호를 기준 값을 이용하여 교정한다. 본 발명의 실시예에 따라, 기준 값은 기준 메모리에 저장되고 측정 프로세서(395)에 제공된다. 측정 프로세서(395)는 센서 측정치를 생성한다. 센서 측정치는 측정 메모리(도시되지 않음)에 저장될 수 있다. 센서 측정치는 디스플레이/전송 장치에 전송되어 센서 전자회로를 갖춘 하우징 내의 디스플레이 상에 디스플레이되거나 외부 장치에 전송된다.
센서 전자회로 장치(360)는 생리학적 특성 판독치를 디스플레이하는 디스플레이를 포함하는 모니터일 수 있다. 센서 전자회로 장치(360)는 또한, 데스크탑 컴퓨터, 페이저, 통신 능력을 포함하는 텔레비전, 랩탑 컴퓨터, 서버, 네트워크 컴퓨터, 개인용 정보 단말기(PDA), 컴퓨터 기능을 포함하는 휴대 전화, 디스플레이를 포함하는 주입 펌프, 디스플레이를 포함하는 글루코스 센서, 및/또는 주입 펌프/글루코스 센서 조합에 설치될 수도 있다. 센서 전자회로 장치(360)는 블랙베리, 네트워크 장치, 홈 네트워크 장치, 또는 홈 네트워크에 접속된 메커니즘에 하우징될 수 있다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 센서 및 센서 전자회로 장치를 포함하는 본 발명의 대안적 실시예를 나타낸다. 센서 세트 또는 센서 시스템(400)은 센서 전자회로 장치(360) 및 센서(355)를 포함한다. 센서는 대향 전극(365), 기준 전극(370), 및 작동 전극(375)을 포함한다. 센서 전자회로 장치(360)는 마이크로 제어기(410) 및 디지털-대-아날로그 컨버터(DAC)(420)를 포함한다. 센서 전자회로 장치(360)는 또한 전류-대-주파수-컨버터(I/F 컨버터)(430)를 포함할 수 있다.
마이크로 제어기(410)는 실행될 때, 마이크로 제어기(410)가 DAC(420)에 신호를 전송하게 하는 소프트웨어 프로그램 코드, 또는 프로그램가능한 로직을 포함하고, 여기서, 신호는 센서(355)에 인가되는 전압 레벨 또는 값을 나타낸다. DAC(420)는 신호를 수신하고 마이크로 제어기(410)에 의해 지시된 레벨에서의 전압값을 생성한다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 신호에서의 전압 레벨의 표현을 자주 또는 드물게 변경할 수도 있다. 예시적으로, 마이크로 제어기(410)로부터의 신호는 DAC(420)에게 제1 전압 값을 1초간 인가하고 제2 전압값을 2초간 인가할 것을 지시할 수 있다.
센서(355)는 전압 레벨 또는 값을 수신할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 대향 전극(365)은 기준 전압 값과 DAC(420)로부터의 전압값을 입력으로서 갖는 연산 증폭기의 출력을 수신할 수 있다. 전압 레벨의 인가는 센서(355)가 측정 중인 생리학적 특성의 농도를 나타내는 센서 신호를 생성하게 한다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 작동 전극으로부터의 센서 신호(예를 들어, 전류 값)를 측정할 수 있다. 예시적으로, 센서 신호 측정 회로(431)는 센서 신호를 측정할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 센서 신호 측정 회로(431)는 저항을 포함할 수 있고, 전류가 이 저항을 통과하여 센서 신호의 값을 측정할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 센서 신호는 전류 레벨 신호일 수 있고 센서 신호 측정 회로(431)는 전류-대-주파수(I/F) 컨버터(430)일 수 있다. 전류-대-주파수 컨버터(430)는 전류 판독의 관점에서 센서 신호를 측정하여, 이를 주파수-기반 센서 신호로 변환하고, 주파수-기반 센서 신호를 마이크로 제어기(410)에 전송할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 비-주파수-기반 센서 신호보다 쉬운 주파수-기반 센서 신호를 수신할 수 있다. 마이크로 제어기(410)는 주파수-기반이든 비-주파수-기반이든 센서 신호를 수신하고, 혈당 수치 등의 피험자의 생리학적 특성에 대한 값을 판정한다. 마이크로 제어기(410)는 실행 또는 운영될 때, 센서 신호를 수신하여 센서 신호를 생리학적 특성 값으로 변환할 수 있는 프로그램 코드를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 센서 신호를 혈당 수치로 변환할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 피험자의 혈당 수치를 판정하기 위하여 내부 메모리 내에 저장된 측정치를 이용할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 피험자의 혈당 수치를 판정하는 것을 보조하기 위해 마이크로 제어기(410) 외부의 메모리 내에 저장된 측정치를 이용할 수 있다.
마이크로 제어기(410)에 의해 생리학적 특성 값이 판정된 후에, 마이크로 제어기(410)는 다수의 기간에 대한 생리학적 특성 값의 측정치를 저장할 수 있다. 예를 들어, 혈당 값은 매초마다 또는 5초마다 센서로부터 마이크로 제어기(410)에 전송될 수 있고, 마이크로 제어기는 5분 또는 10분의 BG 판독치에 대한 센서 측정치를 보관할 수 있다. 마이크로 제어기(410)는 생리학적 특성 값의 측정치를 센서 전자회로 장치(360) 상의 디스플레이에 전송할 수 있다. 예를 들어, 센서 전자회로 장치(360)는 피험자에 대한 혈당 판독치를 제공하는 디스플레이를 포함하는 모니터일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 생리학적 특성 값의 측정치를 마이크로 제어기(410)의 출력 인터페이스에 전송할 수 있다. 마이크로 제어기(410)의 출력 인터페이스는 생리학적 특성 값, 예를 들어, 혈당 값의 측정치를 외부 장치에, 예를 들어, 주입 펌프, 결합된 주입 펌프/글루코스 미터, 컴퓨터, 개인용 정보 단말기, 페이저, 네트워크 기구, 서버, 셀룰러 폰, 또는 임의의 컴퓨팅 장치에 전송할 수 있다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 센서 전극에 인가되고 있는 전압 및 센서 전극의 전자회로 블록도를 나타낸다. 도 5에 나타난 본 발명의 실시예에서, op 앰프(530) 또는 다른 서보 제어형 장치는 회로/전극 인터페이스(538)를 통해 센서 전극(510)에 접속된다. op 앰프(530)는, 센서 전극을 통한 피드백을 이용하여, 대향 전극(536)에서의 전압을 조정함으로써 기준 전극(532)과 작동 전극(534) 사이의 규정된 전압(DAC가 인가 전압에 대해 원하는 전압)을 유지하려고 시도한다. 그 후에 전류는 대향 전극(536)으로부터 작동 전극(534)으로 흐를 수 있다. 이러한 전류는, 센서 전극(510)과 센서 전극(510) 부근에 배치되고 촉매제로서 사용된 센서의 생체분자 사이의 전기화학적 반응을 확인하기 위해 측정될 수 있다. 도 5에 개시된 회로는 장기간 또는 이식가능한 센서에서 이용되거나 단기간 또는 피하 센서에서 이용될 수 있다.
센서에서 글루코스 옥시다아제(GOx) 효소가 촉매제로서 사용되는 장기간 센서 실시예에서, 효소 및 센서 전극(510) 부근에 산소가 있는 경우에만 전류는 대향 전극(536)으로부터 작동 전극(534)으로 흐를 수 있다. 예시적으로, 기준 전극(532)에서 설정된 전압이 약 0.5 볼트로 유지된다면, 대향 전극(536)으로부터 작동 전극(534)으로 흐르는 전류의 양은 효소 및 전극을 둘러싼 영역에 존재하는 산소의 양에 대해 단위 경사의 상당히 선형적인 관계를 가진다. 따라서, 기준 전극(532)을 약 0.5 볼트로 유지하고 혈액 산소의 다양한 레벨에 대해 전류-전압 곡선의 이 영역을 이용함으로써, 혈액에서 산소의 양을 판정하는데 있어서 증가된 정확성이 달성될 수 있다. 본 발명의 상이한 실시예는 글루코스 옥시다아제 효소와는 다른 생체분자를 갖는 상이한 센서를 이용할 수 있으므로, 기준 전극에서 설정된 0.5 볼트와는 다른 전압을 가질 수도 있다.
상기 논의된 바와 같이, 센서(510)의 초기 주입 또는 삽입 동안에, 센서(510)는 센서에 대한 피험자의 조정 및 또한 센서에서 이용된 촉매제에 의해 야기된 전기화학적 부산물로 인해 부정확한 판독치를 제공할 수 있다. 센서(510)가 피험자의 생리학적 파라미터의 정확한 판독을 제공하기 위해 많은 센서들에 대해 안정화 기간이 필요하다. 안정화 기간 동안에, 센서(510)는 정확한 혈당 측정치를 제공하지 않는다. 센서의 사용자 및 제조자는 센서에 대한 안정화 타임프레임을 향상시켜 센서가 피험자의 신체 내에 또는 피험자의 피하 층에 삽입된 후에 신속하게 이용될 수 있기를 원할 수도 있다.
이전의 센서 전극 시스템에서, 안정화 기간 또는 타임프레임은 1시간 내지 3시간이었다. 안정화 기간 또는 타임프레임을 감소시키거나 센서의 정확도의 적시성(timeliness)을 증가시키기 위해, 센서(또는 센서의 전극들)는 하나의 펄스와 그에 후속하는 또 다른 전압의 인가가 아니라 다수의 펄스에 종속될 수 있다. 도 6a는 본 발명의 실시예에 따른 안정화 타임프레임을 감소시키기 위하여 안정화 타임프레임 동안 펄스를 인가하는 방법을 나타낸다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 전압 인가 장치는 제1 시간 또는 기간 동안 전극에 제1 전압을 인가한다(600). 본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 DC 정전압일 수 있다. 이는 애노드 전류의 생성을 야기한다. 본 발명의 대안적 실시예에서, 디지털-대-아날로그 컨버터 또는 또 다른 전압 소스는 제1 기간 동안에 전극에 전압을 공급할 수 있다. 애노드 전류란 전자가 전압이 인가되는 전극을 향해 구동된다는 것을 의미한다. 본 발명의 실시예에서, 인가 장치는 전압 대신에 전류를 인가할 수 있다. 전압이 센서에 인가되는 본 발명의 실시에에서, 전극으로의 제1 전압의 인가 이후에, 전압 조정기는 제2 시간, 타임프레임, 또는 기간 동안 기다릴 수(즉, 전압을 인가하지 않을 수) 있다(605). 즉, 전압 인가 장치는 제2 기간이 경과할 때까지 기다린다. 전압의 비인가는 캐소드 전류를 야기하고, 이는 전압이 인가되지 않은 전극에 의한 전자의 획득으로 이어진다. 제1 기간 동안 전극으로의 제1 전압의 인가와 후속하는 제2 기간 동안의 전압의 비인가가 다수회 반복된다(610). 이는 애노드 및 캐소드 사이클이라 부를 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 안정화 방법의 총 반복 횟수는 통상적으로 3이다, 즉 제1 기간 동안의 전압의 3회 인가와 그 각각에 후속하는 제2 기간 동안의 전압의 비인가. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 1.07 볼트일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 0.535 볼트일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 대략 0.7 볼트일 수 있다.
전압의 반복된 인가 및 전압의 비인가는 센서(및 따라서 전극)가 애노드-캐소드 사이클에 종속되게 한다. 애노드-캐소드 사이클은 센서의 삽입 또는 센서의 이식에 반응하여 환자의 신체에 의해 생성되는 전기화학적 부산물의 감소로 이어진다. 본 발명의 실시예에서, 전기화학적 부산물은 배경 전류(background current)의 생성을 야기하고, 이는 피험자의 생리학적 파라미터의 부정확한 측정으로 이어진다. 본 발명의 실시예에서, 전기화학적 부산물은 제거될 수 있다. 다른 동작 조건 하에서, 전기화학적 부산물은 감소되거나 상당히 감소될 수 있다. 성공적인 안정화 방법은 애노드-캐소드 사이클이 평형상태에 도달하게 하고, 전기화학적 부산물이 상당히 감소되게 하며, 배경 전류가 최소화되게 한다.
본 발명의 실시예에서, 센서의 전극에 인가되는 제1 전압은 양전압일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 인가되는 제1 전압은 음전압일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 작동 전극에 인가될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 대향 전극 또는 기준 전극에 인가될 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 전압 펄스의 지속기간 및 전압의 비인가는, 예를 들어, 각각 3분과 동일할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 전압 인가 또는 전압 펄스의 지속기간은 상이한 값일 수 있다, 예를 들어, 제1 시간 및 제2시간은 상이할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 기간은 5분이고 대기 기간은 2분일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 기간은 2분이고 대기 기간 (또는 제2 타임프레임)은 5분일 수 있다. 즉, 제1 전압의 인가의 지속기간은 2분일 수 있고 인가되는 전압이 5분 동안 없을 수 있다. 이러한 타임프레임은 단지 예시일 뿐이고 제한적인 것이 아니다. 예를 들어, 제1 타임프레임은 2, 3, 5 또는 10분이고, 제2 타임프레임은 5분, 10분, 20분 등일 수 있다. 타임프레임(예를 들어, 제1 시간 및 제2 시간)은, 상이한 전극들, 센서들의 고유한 특성, 및/또는 환자의 생리학적 특성에 의존할 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 3개보다 더 많거나 더 적은 펄스가 글루코스 센서를 안정화하는데 이용될 수 있다. 즉, 반복 횟수는 3보다 크거나 3보다 작을 수 있다. 예를 들어, 4개의 전압 펄스(예를 들어, 높은 전압과 후속하는 무전압)가 전극들 중 하나에 인가되거나 6개의 전압 펄스가 전극들 중 하나에 인가될 수 있다.
예시적으로, 1.07 볼트의 3개의 연속된 펄스(및 그에 후속하는 각각의 대기 기간)는 피하 이식형 센서에 대해 충분할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 0.7 볼트의 3개의 연속된 전압 펄스가 이용될 수도 있다. 혈액이나 뇌 유체에 이식형 센서, 예를 들어, 장기간 또는 영구적 센서에 대해, 3개의 연속된 펄스는 음이든 양이든 더 높거나 더 낮은 전압 값을 가질 수도 있다. 또한, 임의의 피하, 혈액, 또는 뇌 유체 센서들 중에서 애노드 및 캐소드 전류 사이에서 애노드-캐소드 사이클링을 생성하기 위해 3개보다 많은 펄스(예를 들어, 5, 8, 12개)가 이용될 수 있다.
도 6b는 본 발명의 실시예에 따른 센서를 안정화하는 방법을 나타낸다. 도 6b에 나타낸 본 발명의 실시예에서, 전압 인가 장치는 제1 전압을 센서에 제1 시간 동안 인가하여(630) 센서의 전극에서 애노드 사이클을 개시한다. 전압 인가 장치는 DC 전원, 디지털-대-아날로그 컨버터, 또는 전압 조정기일 수 있다. 제1 기간이 경과한 후에, 제2 전압이 센서에 제2 시간 동안 인가되어(635) 센서의 전극에서 캐소드 사이클을 개시한다. 예시적으로, 아무 전압도 인가되지 않는 것이 아니라, 도 6a의 방법에 나타낸 바와 같이, 제2 타임프레임 동안에 센서에 (제1 전압과는) 상이한 전압이 인가된다. 본 발명의 실시예에서, 제1 시간 동안 제1 전압의 인가 및 제2 시간 동안 제2 전압의 인가가 다수회 반복된다(640). 본 발명의 실시예에서, 제1 시간 동안 제1 전압의 인가 및 제2 시간 동안 제2 전압의 인가 각각은, 다수의 반복 동안이 아니라, 안정화 타임프레임 동안, 예를 들어, 10분, 15분, 또는 20분 동안 인가될 수 있다. 이러한 안정화 타임프레임은 안정화 시퀀스를 위한 전체 타임프레임, 예를 들어, 센서(및 전극)가 안정화될 때까지이다. 이러한 안정화 방법의 이점은 센서의 더 빠른 실행(run-in), 더 적은 배경 전류(즉, 일부 배경 전류의 억제), 및 더 나은 글루코스 응답이다.
본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 5분 동안 인가되는 0.535 볼트이고, 제2 전압은 2분 동안 인가되는 1.070 볼트이며, 0.535 볼트의 제1 전압은 5분 동안 인가될 수 있고, 1.070 볼트의 제2 전압은 2분 동안 인가될 수 있고, 0.535 볼트의 제1 전압은 5분 동안 인가될 수 있고, 1.070 볼트의 제2 전압은 2분 동안 인가될 수 있다. 즉, 이러한 실시예에서, 전압 펄싱 방식의 3회 반복이 있을 수 있다. 펄싱 방법은 제2 타임프레임, 예를 들어, 제2 전압의 인가의 타임프레임이 2분에서 5분, 10분, 15분, 또는 20분으로 연장되는 식으로 변경될 수 있다. 또한, 본 발명의 이러한 실시예에 3회 반복이 적용된 후에, 0.535 볼트의 공칭 작동 전압이 적용될 수도 있다.
1.070 및 0.535 볼트는 예시적인 값이다. 다양한 인자에 기초하여 다른 전압 값들이 선택될 수도 있다. 이들 인자들은 센서에서 이용되는 효소의 타입, 센서에서 이용되는 멤브레인, 센서의 동작 기간, 펄스의 길이 및/또는 펄스의 크기를 포함할 수 있다. 특정 동작 조건 하에서, 제1 전압은 1.00 내지 1.09 볼트 범위에 있고 제2 전압은 0.510 내지 0.565 볼트 범위에 있을 수 있다. 다른 동작 실시예에서, 제1 전압 및 제2 전압을 괄호로 묶는 범위는, 센서 내의 전극의 전압 감도에 따라, 더 높은 범위, 예를 들어, 0.3 볼트, 0.6 볼트, 0.9 볼트를 가질 수도 있다. 다른 동작 조건 하에서, 전압은 0.8 볼트 내지 1.34 볼트 범위에 있고 다른 전압은 0.335 내지 0.735 범위에 있을 수 있다. 다른 동작 조건 하에서, 더 높은 전압 범위는 더 낮은 전압 범위보다 작을 수 있다. 예시적으로, 더 높은 전압은 0.9 내지 1.09 볼트 범위에 있고 더 낮은 전압은 0.235 내지 0.835 볼트 범위에 있을 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 제1 전압 및 제2 전압은 양전압일 수 있거나, 대안적으로 본 발명의 다른 실시예에서, 음전압일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 양이고 제2 전압은 음일 수 있거나, 대안적으로, 제1 전압은 음이고 제2 전압은 양일 수 있다. 제1 전압은 각 반복 동안에 상이한 전압일 수도 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 D.C. 정전압일 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, 제1 전압은 램프 전압, 정현파-형상의 전압, 계단형 전압, 또는 다른 흔히 이용되는 전압 파형일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제2 전압은 D.C. 정전압, 램프 전압, 정현파-형상의 전압, 계단형 전압, 또는 다른 흔히 이용되는 전압 파형일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압 또는 제2 전압은 DC 파형을 이용하는 AC 신호일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압은 한 타입의 전압, 예를 들어, 램프 전압이고, 제2 전압은 제2 타입의 전압, 예를 들어, 정현파-형상의 전압일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압(또는 제2 전압)은 각 반복 동안에 상이한 파형 형상을 가질 수도 있다. 예를 들어, 안정화 방법에서 3개 사이클이 있다면, 제1 사이클에서, 제1 전압은 램프 전압이고, 제2 사이클에서, 제1 전압은 정전압이며, 제3 사이클에서, 제1 전압은 정현파 전압일 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 제1 타임프레임의 지속기간 및 제2 타임프레임의 지속기간은 동일한 값을 가질 수 있고, 또는 대안적으로, 제1 타임프레임의 지속기간 및 제2 타임프레임은 상이한 값을 가질 수도 있다. 예를 들어, 제1 타임프레임의 지속기간은 2분이고 제2 타임프레임의 지속기간은 5분이며, 반복 횟수는 3일 수도 있다. 앞서 논의된 바와 같이, 안정화 방법은 다수의 반복을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 안정화 방법의 상이한 반복 동안에, 제1 타임프레임들 각각의 지속기간이 변하고 제2 타임프레임들 각각의 지속기간이 변할 수도 있다. 예시적으로, 애노드-캐소드 사이클링의 제1 반복 동안에, 제1 타임프레임은 2분이고 제2 타임프레임은 5분일 수 있다. 제2 반복 동안에, 제1 타임프레임은 1분이고 제2 타임프레임은 3분일 수 있다. 제3 반복 동안에, 제1 타임프레임은 3분이고 제2 타임프레임은 10분일 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 0.535 볼트의 제1 전압이 센서 내의 전극에 2분 동안 인가되어 애노드 사이클을 개시하고, 그 후에 1.07 볼트의 제2 전압이 전극에 5분 동안 인가되어 캐소드 사이클을 개시한다. 그 후에, 0.535 볼트의 제1 전압이 다시 2분 동안 인가되어 애노드 사이클을 개시하고 1.07 볼트의 제2 전압이 센서에 5분 동안 인가된다. 제3 반복에서, 0.535 볼트가 2분 동안 인가되어 애노드 사이클을 개시하고, 그 후에 1.07 볼트가 5분 동안 인가된다. 그 후에, 센서에 인가되는 전압은 센서의 실제 작동 타임프레임 동안에, 예를 들어, 센서가 피험자의 생리학적 특성의 판독치를 제공할 때, 0.535이다.
도 6a 및 도 6b의 실시예에서 더 짧은 지속기간 전압 펄스가 이용될 수 있다. 더 짧은 지속기간 전압 펄스는, 제1 전압, 제2 전압, 또는 양쪽 모두를 인가하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전압에 대한 더 짧은 지속기간의 전압 펄스의 크기는 -1.07 볼트이고 제2 전압에 대한 더 짧은 지속기간 전압 펄스의 크기는 높은 크기의 대략 절반, 예를 들어, -.535 볼트이다. 대안적으로, 제1 전압에 대한 더 짧은 지속기간의 펄스의 크기는 0.535 볼트일 수 있고 제2 전압에 대한 더 짧은 지속기간 펄스의 크기는 1.07 볼트이다.
짧은 지속기간 펄스를 이용하는 본 발명의 실시예에서, 전압은 전체 제1 기간에 대해 연속적으로 인가되지 않을 수 있다. 대신에, 전압 인가 장치는 제1 기간 동안에 다수의 짧은 지속기간 펄스를 전송할 수 있다. 즉, 다수의 미니-폭 또는 짧은 지속기간 전압 펄스가 제1 기간에 걸쳐 센서의 전극에 인가될 수 있다. 각각의 미니-폭 또는 짧은 지속기간 펄스는 다수의 밀리초의 폭을 가질 수 있다. 예시적으로, 이 펄스 폭은, 30 밀리초, 50 밀리초, 70 밀리초, 또는 200 밀리초일 수 있다. 이들 값들은 예시적인 것이고 제한적인 것은 아니다. 본 발명의 실시예, 예컨대 도 6a에 나타낸 실시예에서, 이들 짧은 지속기간 펄스는 제1 기간 동안 센서(전극)에 인가되고 그 후에 제2 기간 동안 아무런 전압도 인가되지 않는다.
본 발명의 실시예에서, 각각의 짧은 지속기간 펄스는 제1 기간 이내에 동일한 시간 지속기간을 가질 수 있다. 예를 들어, 각각의 짧은 지속기간 전압 펄스는 50 밀리초의 시간 폭을 가질 수 있고, 펄스들 사이의 각각의 펄스 지연은 950 밀리초일 수 있다. 이 예에서, 제1 타임프레임에 대해 2분이 측정된 시간이라면, 그 후에 120개의 짧은 지속기간 전압 펄스가 센서에 인가될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 각각의 짧은 지속기간 전압 펄스들은 상이한 시간 지속기간을 가질 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 각각의 짧은 지속기간 전압 펄스들은 동일한 진폭 값을 가질 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 각각의 짧은 지속기간 전압 펄스들은 상이한 진폭 값을 가질 수 있다. 센서에 대해 전압의 연속적인 인가 대신에 짧은 지속기간 전압 펄스를 이용함으로써, 동일한 애노드 및 캐소드 사이클링이 발생할 수 있고 센서(예를 들어, 전극)가 시간의 경과에 따라 더 적은 총 에너지 또는 전하에 종속된다. 짧은 지속기간 전압 펄스의 사용은 더 적은 에너지가 센서(및 따라서 전극)에 인가되기 때문에 전극으로의 연속적인 전압의 인가에 비해 전력을 덜 이용한다.
도 6c는 본 발명의 실시예에 따른 센서를 안정화하는데 있어서 피드백의 이용을 나타낸다. 센서 시스템은 센서를 안정화하기 위해 추가 펄스가 필요한지를 판정하기 위해 피드백 메커니즘을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 전극(예를 들어, 작동 전극)에 의해 생성된 센서 신호가 분석되어 센서 신호가 안정되는지를 판정할 수 있다. 제1 전압이 제1 타임프레임 동안 전극에 인가되어(630) 애노드 사이클을 개시한다. 제2 전압이 제2 타임프레임 동안 전극에 인가되어(635) 캐소드 사이클을 개시한다. 본 발명의 실시예에서, 분석 모듈이 센서 신호(예를 들어, 센서 신호에 의해 방출된 전류, 센서 내의 특정 지점에서의 저항, 센서 내의 특정 노드에서의 임피던스)를 분석하고 임계 측정치에 도달했는지를 판정(예를 들어, 임계 측정치와 비교함으로써 센서가 정확한 판독치를 제공하고 있는지를 판정)한다(637). 전극(및 따라서 센서)이 안정화되어 있다는 것(642)을 나타내는, 센서 판독치가 정확한 것으로 판정되면, 제1 전압 및/또는 제2 전압의 어떠한 추가적인 인가도 생성되지 않을 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 안정화가 달성되지 않았다면, 그 후에 제1 기간 동안 전극으로의 제1 전압의 인가(630)와 그 후에 제2 기간 동안 전극으로의 제2 전압의 인가(635)에 의해 추가의 애노드/캐소드 사이클이 개시된다.
본 발명의 실시예에서, 분석 모듈은 센서의 전극으로의 제1 전압 및 제2 전압의 3회 인가의 애노드/캐소드 사이클 이후에 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 분석 모듈은, 도 6c에 나타낸 바와 같이, 제1 전압 및 제2 전압의 1회 인가 이후에 사용될 수도 있다.
본 발명의 실시예에서, 분석 모듈은 전극 전체에 걸쳐 또는 2개의 전극 전체에 걸쳐 전류가 도입된 후에 방출된 전압을 측정하는데 이용될 수 있다. 분석 모듈은 전극 또는 수신 레벨에서의 전압 레벨을 모니터링할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 전압 레벨이 특정 임계 위이면, 이는 센서가 안정화되어 있다는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 전압 레벨이 임계 레벨 아래로 떨어지면, 이는 센서가 안정화되어 있고 판독치를 제공할 준비가 되어 있다는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 전류는 전극에 또는 두 전극 전체에 걸쳐 도입될 수 있다. 분석 모듈은 전극으로부터 방출된 전류 레벨을 모니터링할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 분석 모듈은, 전류가 센서 신호 전류로부터 한 자리수만큼 상이하다면 전류를 모니터링할 수 있을 것이다. 전류가 전류 임계 위 또는 아래이면, 이는 센서가 안정화되어 있다는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 분석 모듈은 센서의 2개의 전극들 사이의 임피던스를 측정할 수 있다. 분석 모듈은 그 임피던스를 임계 또는 타겟 임피던스 값과 비교하고, 측정된 임피던스가 타겟 또는 임계 임피던스보다 아래이면, 센서(및 따라서 센서 신호)가 안정화될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 분석 모듈은 센서의 2개 전극들 사이의 저항을 측정한다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 분석 모듈이 그 저항을 임계 또는 타겟 저항 값과 비교하고, 측정된 저항 값이 임계 또는 타겟 저항 값보다 작다면, 그 후에 분석 모듈은 센서가 안정화되어 있고 센서 신호가 이용될 수 있다고 판정할 수 있다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 센서를 안정화하는 효과를 설명한다. 라인(705)은 이전의 단일 펄스 안정화 방법이 이용된 글루코스 센서에 대한 혈당 센서 판독치를 나타낸다. 라인(710)은 3개의 전압 펄스(예를 들어, 각각이 아무런 전압도 인가되지 않는 후속 5분을 갖고, 2분의 지속기간을 갖는 3개의 전압 펄스)가 인가되는 글루코스 센서에 대한 혈당 판독치를 나타낸다. x-축(715)은 시간의 양을 나타낸다. 도트(720, 725, 730, 및 735)는 측정된 글루코스 판독치를 나타내며, 핑거 스틱을 이용하고 그 후에 글루코스 미터로의 입력을 이용한 것이다. 그래프로 나타낸 바와 같이, 이전의 단일 펄스 안정화 방법은 원하는 글루코스 판독치, 예를 들어, 100 유닛까지 안정화하기 위하여 대략 1 시간 30 분 걸렸다. 대조적으로, 3개 펄스 안정화 방법은 글루코스 센서를 안정화하기 위해 오직 대략 15분 걸렸고, 결과적으로 안정화 타임프레임을 극적으로 향상시켰다.
도 8a는 본 발명의 실시예에 따른 전압 생성 장치를 포함하는 센서 전자회로 장치 및 센서의 블록도를 나타낸다. 전압 생성 또는 인가 장치(810)는 전압 펄스를 생성하는 전자회로, 로직, 또는 회로를 포함한다. 센서 전자회로 장치(360)는 또한 기준 값 및 다른 유용한 데이터를 수신하는 입력 장치(820)를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 센서 전자회로 장치는 센서 측정치를 저장하는 측정 메모리(830)를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 전원(380)은 센서 전자회로 장치에 전력을 공급할 수 있다. 전원(380)은 전압 생성 또는 인가 장치(810)에 조정된 전압을 공급하는 조정기(385)에 전력을 공급할 수 있다. 접속 단자(811)는 본 발명의 예시된 실시예에서의 그것을 나타내고, 접속 단자는 센서 전자회로 장치(360)에 센서(355)를 커플링하거나 접속한다.
도 8a에 나타낸 본 발명의 실시예에서, 전압 생성 또는 인가 장치(810)는 전압, 예를 들어, 제1 전압 또는 제2 전압을 연산 증폭기(840)의 입력 단자에 공급한다. 전압 생성 또는 인가 장치(810)는 또한 센서(355)의 작동 전극(375)에 전압을 공급할 수 있다. 연산 증폭기(840)의 또 다른 입력 단자는 센서의 기준 전극(370)에 커플링된다. 연산 증폭기(840)로의 전압 생성 또는 인가 장치(810)로부터의 전압의 인가는 대향 전극(365)에서 측정된 전압을 작동 전극(375)에 인가된 전압과 가깝도록 또는 동일하도록 구동한다. 본 발명의 실시예에서, 전압 생성 또는 인가 장치(810)는 대향 전극과 작동 전극 사이에 원하는 전압을 인가하는데 이용될 수 있다. 이는 대향 전극으로의 고정된 전압의 직접적인 인가에 의해 발생할 수 있다.
도 6a 및 도 6b에 나타낸 바와 같은 본 발명의 실시예에서, 전압 생성 장치(810)는 제1 타임프레임 동안에 센서에 인가될 제1 전압을 생성한다. 전압 생성 장치(810)는 이 제1 전압을 op 앰프(840)에 전송하고, op 앰프는 센서(355)의 대향 전극(365)에서의 전압을 제1 전압으로 구동한다. 본 발명의 실시예에서, 전압 생성 장치(810)는 또한 제1 전압을 센서(355)의 대향 전극(365)에 직접 전송할 수 있다. 도 6a에 나타낸 본 발명의 실시예에서, 그 후에 전압 생성 장치(810)는 제2 타임프레임 동안에 제1 전압을 센서(355)에 전송하지 않는다. 즉, 전압 생성 장치(810)는 턴 오프 또는 스위치 오프된다. 전압 생성 장치(810)는 다수의 반복 동안 또는 안정화 타임프레임 동안, 예를 들어, 20분 동안, 제1 전압의 인가와 전압의 비인가 사이에서의 사이클링을 계속하도록 프로그램될 수 있다. 도 8b는 본 발명의 이러한 실시예를 구현하기 위한 전압 생성 장치를 나타낸다. 전압 조정기(385)는 조정된 전압을 전압 생성 장치(810)에 전달한다. 제어 회로(860)는 스위치(850)의 개폐를 제어한다. 스위치(850)가 닫히면, 전압이 인가된다. 스위치(850)가 개방되면, 전압이 인가되지 않는다. 타이머(865)는 제어 회로(860)에 신호를 제공하여 제어 회로(860)가 스위치(850)를 턴 온 또는 턴 오프할 것을 지시한다. 제어 회로(860)는 (필요한 반복과 정합하는) 다수회만큼 스위치(850)를 개폐할 것을 회로에게 지시할 수 있는 로직을 포함한다. 본 발명의 실시예에서, 타이머(865)는 또한 안정화 시퀀스가 완료되었음을, 즉, 안정화 타임프레임이 경과했음을 식별시키는 안정화 신호를 전송할 수도 있다.
본 발명의 실시예에서, 전압 생성 장치는 제1 타임프레임 동안 제1 전압을 생성하고 제2 타임프레임 동안 제2 전압을 생성한다. 도 8c는 본 발명의 이러한 실시예를 구현하기 위해 2개의 전압 값을 생성하는 전압 생성 장치를 나타낸다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 2개의 위치 스위치(870)가 이용된다. 예시적으로, 제1 스위치 위치(871)가 제어 회로(860)에게 지시하는 타이머(865)에 의해 턴 온되거나 닫히면, 전압 생성 장치(810)는 제1 타임프레임 동안 제1 전압을 생성한다. 제1 타임프레임 동안 제1 전압이 인가된 후에, 타이머는 제1 타임프레임이 경과했음을 나타내는 신호를 제어 회로(860)에 전송하고, 제어 회로(860)는 스위치(870)에게 제2 위치(872)로 이동할 것을 지시한다. 스위치(870)가 제2 위치(872)에 있을 때, 조정된 전압이 전압 스텝-다운 또는 벅(buck) 컨버터(880)에 보내져 조정된 전압을 더 낮은 값으로 감소시킨다. 그 후에, 더 낮은 값은 제2 타임프레임 동안 op 앰프(840)에 전달된다. 타이머(865)가 제2 타임프레임이 경과했음을 나타내는 신호를 제어 회로(860)에 전송한 후에, 제어 회로(860)는 스위치(870)를 다시 제1 위치로 이동시킨다. 이는 원하는 반복 횟수가 완료될 때까지 또는 안정화 타임프레임이 경과할 때까지 계속된다. 본 발명의 실시예에서, 센서 안정화 타임프레임이 경과한 후에, 센서는 센서 신호(350)를 신호 프로세서(390)에 전송할 수 있다.
도 8d는 센서에 대한 더 복잡한 전압 인가를 수행하는데 이용되는 전압 인가 장치(810)를 나타낸다. 전압 인가 장치(810)는 제어 장치(860), 스위치(890), 정현파 전압 생성 장치(891), 램프 전압 생성 장치(892), 및 정전압 생성 장치(893)를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 전압 인가는 DC 신호의 상부 상의 AC 파형, 또는 다른 다양한 전압 펄스 파형을 생성할 수 있다. 도 8d에 예시된 본 발명의 실시예에서, 제어 장치(860)는 스위치가 3개의 전압 생성 시스템(891)(정현파), (892)(램프), (893)(일정한 DC) 중 하나로 이동하게 할 수 있다. 이는 전압 생성 시스템들 각각이 식별된 전압 파형을 생성하게 한다. 특정 동작 조건 하에서, 예를 들어, 3개 펄스에 대해 정현파 펄스가 인가되는 경우, 제어 장치(860)는 전압 인가 장치(810)가 정현파 전압을 생성하기 위하여, 스위치(890)가 전압 조정기(385)로부터의 전압을 정현파 전압 생성기(891)에 접속하게 할 수 있다. 다른 동작 조건 하에서, 예를 들어, 램프 전압이 3개 펄스 중 제1 펄스에 대한 제1 전압으로서 센서에 인가되고, 정현파 전압이 3개의 펄스 중 제2 펄스에 대한 제1 전압으로서 센서에 인가되며, 일정한 DC 전압이 3개의 펄스 중 제3 펄스에 대한 제1 전압으로서 센서에 인가될 때, 제어 장치(860)는 애노드/캐소드 사이클에서의 제1 타임프레임 동안에, 스위치(890)가 전압 생성 또는 인가 장치(810)로부터의 전압을 램프 전압 생성 시스템(892)에, 그 후에 정현파 전압 생성 시스템(891)에, 그 후에 일정한 DC 전압 생성 시스템(893)에 접속하는 것 사이에서 이동하게 할 수 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 제어 장치(860)는 또한 스위치를 지시 또는 제어하여 제2 타임프레임 동안에, 예를 들어, 제2 전압의 인가 동안에, 전압 생성 서브시스템들 중 특정한 하나를 조정기(385)로부터의 전압에 접속하게 할 수 있다.
도 9a는 본 발명의 실시예에 따른 전압 펄스를 생성하기 위한 마이크로 제어기를 포함하는 센서 전자회로 장치를 나타낸다. 진보된 센서 전자회로 장치는 마이크로 제어기(410)(도 4 참조), 디지털-대-아날로그 컨버터(DAC)(420), op 앰프(840), 및 센서 신호 측정 회로(431)를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 센서 신호 측정 회로는 전류-대-주파수(I/F) 컨버터(430)일 수 있다. 도 9a에 예시된 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410) 내의 소프트웨어 또는 프로그램가능한 로직은 신호를 전송하라는 명령어를 DAC(420)에 제공하고, 이것은 차례로 DAC(420)에게 특정한 전압을 연산 증폭기(840)에 출력할 것을 지시한다. 마이크로 제어기(410)는 또한 도 9a에서의 라인(911)으로 나타낸 바와 같이, 작동 전극(375)에 특정한 전압을 출력할 것으로 지시받을 수 있다. 앞서 논의된 바와 같이, 연산 증폭기(840) 및 작동 전극(375)으로의 특정한 전압의 인가는 대향 전극에서 측정되는 전압을 그 특정한 전압 크기로 구동할 수 있다. 즉, 마이크로 제어기(410)는 센서(355)(예를 들어, 센서(355)에 커플링된 연산 증폭기(840))에 인가되는 전압 또는 전압 파형을 나타내는 신호를 출력한다. 본 발명의 대안적 실시예에서, DAC(420)로부터 직접 기준 전극과 작동 전극(375) 사이에 전압을 인가함으로써 고정된 전압이 설정될 수 있다. 기준 전극과 작동 전극 사이에 인가된 고정된 전압과 동등한 차이로 전극들 각각에 전압을 인가함으로써 유사한 결과가 또한 얻어질 수 있다. 또한, 이 고정된 전압은 기준 전극과 대향 전극 사이에 전압을 인가함으로써 설정될 수 있다. 특정 동작 조건 하에서, 마이크로 제어기(410)는 DAC(420)가 이해하고 특정한 크기의 전압이 센서에 인가될 것임을 나타내는 특정한 크기의 펄스를 생성할 수 있다. 제1 타임프레임 이후에, 마이크로 제어기(410)는 (프로그램 또는 프로그램가능한 로직을 통해) DAC(420)에게 (도 6a에 설명된 방법에 따라 동작하는 센서 전자회로 장치(360)에 대해) 아무 전압도 출력하지 않거나 (도 6b에서 설명된 방법에 따라 동작하는 센서 전자회로 장치(360)에 대해) 제2 전압을 출력할 것을 지시하는 제2 신호를 출력한다. 그 후에 마이크로 제어기(410)는 제2 타임프레임이 경과한 후에, (제1 타임프레임 동안) 인가될 제1 전압을 나타내는 신호를 전송하고 그 후에 (제2 타임프레임 동안) 아무런 전압도 인가되지 않거나 제2 전압이 인가될 것을 지시하는 신호를 전송하는 사이클을 반복한다.
다른 동작 조건 하에서, 마이크로 제어기(410)는 DAC가 램프 전압을 출력할 것을 지시하는 신호를 DAC(420)에게 생성할 수 있다. 다른 동작 조건 하에서, 마이크로 제어기(410)는 DAC(420)가 정현파 전압을 시뮬레이팅하는 전압을 출력할 것을 지시하는 신호를 DAC(420)에게 생성할 수 있다. 이러한 신호들은 본 출원의 선행 단락에서 또는 이전에 전술된 펄싱 방법들 중 임의의 것 내에 포함될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 명령어 및/또는 펄스 시퀀스를 생성할 수 있고, 이것을 DAC(420)가 수신하고 특정 펄스 시퀀스가 인가될 것을 의미한다고 이해한다. 예를 들어, 마이크로 제어기(410)는 DAC(420)에게, 제1 타임프레임의 제1 반복 동안에 일정한 전압을, 제2 타임프레임의 제1 반복 동안에 램프 전압을, 제1 타임프레임의 제2 반복 동안에 정현파 전압을, 및 제2 타임프레임의 제2 반복 동안에 2개의 값을 갖는 사각파를 생성할 것을 지시하는 명령어 시퀀스를 (신호 및/또는 펄스를 통해) 전송할 수 있다.
마이크로 제어기(410)는 안정화 타임프레임 동안에 또는 다수의 반복 동안에 이 사이클링을 계속하는 프로그램가능한 로직 또는 프로그램을 포함할 수 있다. 예시적으로, 마이크로 제어기(410)는 제1 타임프레임 또는 제2 타임프레임이 경과한 때를 식별하는 카운팅 로직을 포함할 수 있다. 추가로, 마이크로 제어기(410)는 안정화 타임프레임이 경과했다는 것을 식별하는 카운팅 로직을 포함할 수 있다. 선행 타임프레임들 중 임의의 것이 경과한 후에, 카운팅 로직은 마이크로 제어기에게 새로운 신호를 전송하거나 DAC(420)로의 신호의 전송을 중단할 것을 지시할 수 있다.
마이크로 제어기(410)의 사용은 다수의 시간 지속기간 동안 다수의 시퀀스로 다양한 전압 크기가 인가되는 것을 허용한다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 디지털-대-아날로그 컨버터(420)에게 1분의 제1 기간 동안에 대략 1.0 볼트의 크기를 갖는 전압 펄스를 전송하고, 그 후에 4분의 제2 기간 동안에 대략 0.5 볼트의 크기를 갖는 전압 펄스를 전송하고, 4회의 반복 동안 이 사이클을 반복할 것을 지시하는 제어 로직 또는 프로그램을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(420)는 DAC(420)가 각 반복에서의 각 제1 전압에 대해 동일한 크기의 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송하도록 프로그램될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 DAC가 각 반복에서의 각 제1 전압에 대해 상이한 크기의 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송하도록 프로그램될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 또한 DAC(420)가 각 반복에서의 각 제2 전압에 대해 상이한 크기의 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송하도록 프로그램될 수 있다. 예시적으로, 마이크로 제어기(410)는 DAC(420)가 제1 반복에서 대략 1.0 볼트의 제1 전압 펄스를 인가하게 하고, 제1 반복에서 대략 0.5 볼트의 제2 전압 펄스를 인가하게 하며, 제2 반복에서 0.7 볼트의 제1 전압 및 0.4 볼트의 제2 전압을 인가하게 하고, 제3 반복에서 1.2 볼트의 제1 전압 및 0.8 볼트의 제2 전압을 인가하게 하는 신호를 전송하도록 프로그램될 수 있다.
마이크로 제어기(410)는 또한 DAC(420)에게 제1 타임프레임 동안 다수의 짧은 지속기간 전압 펄스를 제공할 것을 지시하도록 프로그램될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 전체의 제1 타임프레임(예를 들어, 2분) 동안 하나의 전압이 인가되는 것이 아니라, 다수의 더 짧은 지속기간 펄스들이 센서에 인가될 수 있다. 이러한 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 또한 DAC(420)에게 제2 타임프레임 동안 다수의 짧은 지속기간 전압 펄스를 센서에게 제공할 것을 지시하도록 프로그램될 수 있다. 예시적으로, 마이크로 제어기(410)는 DAC가 짧은 지속기간이 50 밀리초 또는 100 밀리초인 다수의 짧은 지속기간 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송할 수 있다. 이들 짧은 지속기간 펄스들 사이에서 DAC는 아무런 전압도 인가하지 않거나 DAC는 최소 전압을 인가할 수 있다. 마이크로 제어기는 제1 타임프레임 동안, 예를 들어, 2분간, DAC(420)가 짧은 지속기간 전압 펄스를 인가하게 할 수 있다. 그 후에, 마이크로 제어기(410)는 DAC가 제2 타임프레임 동안 센서에게 아무런 전압도 인가하지 않거나 제2 전압의 크기에서의 짧은 지속기간 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송할 수 있고, 예를 들어, 제2 전압은 0.75 볼트이고 제2 타임프레임은 5분일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 DAC(420)가 제1 타임프레임 및/또는 제2 타임프레임에서 짧은 지속기간 펄스들 각각에 대해 상이한 크기의 전압을 인가하게 하는 신호를 DAC(420)에게 전송할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 DAC(420)가 제1 타임프레임 또는 제2 타임프레임에서 짧은 지속기간 전압 펄스들에 대해 소정 패턴의 전압 크기를 인가하게 하는 신호를 DAC(420)에게 전송할 수 있다. 예를 들어, 마이크로 제어기는 DAC(420)에게 제1 타임프레임 동안에 30개의 20-밀리초 펄스들을 센서에 인가할 것을 지시하는 신호 또는 펄스를 전송할 수 있다. 30개의 20-밀리초 펄스들 각각은 동일한 크기를 갖거나 상이한 크기를 가질 수도 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 DAC(420)에게 제2 타임프레임 동안에 짧은 지속기간 펄스를 인가할 것을 지시하거나, DAC(420)에게 제2 타임프레임 동안 또 다른 전압 파형을 인가할 것을 지시할 수 있다.
도 6-8에서의 개시가 전압의 인가를 개시하지만, 안정화 프로세스를 개시하기 위해 센서에 전류도 또한 인가될 수 있다. 예시적으로, 도 6b에 예시된 본 발명의 실시예에서, 제1 타임프레임 동안에 제1 전류가 인가되어 애노드 또는 캐소드 응답을 개시할 수 있고 제2 타임프레임 동안에 제2 전류가 인가되어 상반되는 애노드 또는 캐소드 응답을 개시할 수 있다. 제1 전류 및 제2 전류의 인가는 다수의 반복 동안 계속되거나 안정화 타임프레임 동안 계속될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 제1 전류는 제1 타임프레임 동안에 인가될 수 있고 제1 전압은 제2 타임프레임 동안에 인가될 수 있다. 즉, 애노드 또는 캐소드 사이클 중 하나는 센서에 인가되는 전류에 의해 트리거될 수 있고 애노드 또는 캐소드 사이클 중 다른 하나는 센서에 인가되는 전압에 의해 트리거될 수 있다. 전술된 바와 같이, 인가되는 전류는 정전류, 램프 전류, 계단형 펄스 전류, 또는 정현파 전류일 수 있다. 특정 동작 조건 하에서, 전류는 제1 타임프레임 동안 짧은 지속기간 펄스 시퀀스로서 인가될 수 있다.
도 9b는 본 발명의 실시예에 따른 안정화 기간에서의 피드백을 위해 분석 모듈을 이용하는 센서 및 센서 전자회로를 나타낸다. 도 9b는 센서 전자회로 장치(360)에 분석 모듈(950)을 도입한다. 분석 모듈(950)은 센서가 안정화되어 있는지의 여부를 판정하기 위해 센서로부터의 피드백을 이용한다. 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기(410)는 DAC(420)를 제어하여 DAC(420)가 센서(355)의 일부에 전압 또는 전류를 인가하도록 제어하는 지시나 명령을 포함할 수 있다. 도 9b는 기준 전극(370)과 작동 전극(375) 사이에 전압 또는 전류가 인가될 수 있다는 것을 나타낸다. 그러나, 전압 또는 전류는 전극들 사이에 또는 전극들 중 하나에 직접 인가될 수 있고 본 발명은 도 9b에 예시된 실시예에 의해 제한되지 않는다. 전압 또는 전류의 인가가 점선(955)으로 예시되어 있다. 분석 모듈(950)은 센서(355)에서 전압, 전류, 저항, 또는 임피던스를 측정할 수 있다. 도 9b는 측정이 작동 전극(375)에서 발생한다는 것을 나타내지만, 본 발명의 다른 실시예는 센서의 전극들 사이에서 또는 기준 전극(370)이나 대향 전극(365)에서 직접 전압, 전류, 저항, 또는 임피던스를 측정할 수 있기 때문에 이것은 본 발명을 제한하지 않는다. 분석 모듈(950)은 측정된 전압, 전류, 저항, 또는 임피던스를 수신할 수 있고, 측정치를 저장된 값(예를 들어, 임계 값)과 비교할 수 있다. 점선(956)은 분석 모듈(950)이 전압, 전류, 저항 또는 임피던스의 측정치를 판독하거나 측정을 행한다는 것을 나타낸다. 특정 동작 조건 하에서, 측정된 전압, 전류, 저항 또는 임피던스가 임계 위에 있다면, 센서는 안정화되어 있고 센서 신호는 환자의 생리학적 상태의 정확한 판독치를 제공하고 있다. 특정 동작 조건 하에서, 측정된 전압, 전류, 저항, 또는 임피던스가 임계 아래에 있다면, 센서는 안정화되어 있다. 특정 동작 조건 하에서, 분석 모듈(950)은 측정된 전압, 전류, 저항, 또는 임피던스가 특정한 타임프레임, 예를 들어, 1분이나 2분 동안 안정적임을 검증할 수 있다. 이는 센서(355)가 안정화되어 있고 센서 신호는 피험자의 생리학적 파라미터, 예를 들어, 혈당 수치의 정확한 측정치를 전송하고 있다는 것을 나타낼 수 있다. 분석 모듈(950)이 센서가 안정화되어 있고 센서 신호가 정확한 측정치를 제공하고 있다고 판정한 후에, 분석 모듈(950)은 센서가 안정화되어 있고 마이크로 제어기(410)가 센서(355)로부터의 센서 신호의 사용 또는 수신을 시작할 수 있다는 것을 나타내는 신호(예를 들어, 센서 안정화 신호)를 마이크로 제어기(410)에게 전송할 수 있다. 이는 점선(957)으로 표시된다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 수화 전자회로를 포함하는 센서 시스템의 블록도를 나타낸다. 센서 시스템은 커넥터(1010), 센서(1012), 및 모니터 또는 센서 전자회로 장치(1025)를 포함한다. 센서(1012)는 전극(1020) 및 접속부(1024)를 포함한다. 본 발명의 실시예에서, 센서(1012)는 커넥터(1010) 및 케이블을 통해 센서 전자회로 장치(1025)에 접속될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, 센서(1012)는 센서 전자회로 장치(1025)에 직접 접속될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, 센서(1012)는 센서 전자회로 장치(1025)와 동일한 물리적 장치에 포함될 수 있다. 모니터 또는 센서 전자회로 장치(1025)는 전원(1030), 조정기(1035), 신호 프로세서(1040), 측정 프로세서(1045), 및 프로세서(1050)를 포함할 수 있다. 모니터 또는 센서 전자회로 장치(1025)는 또한 수화 검출 회로(hydration detection circuit)(1060)를 포함할 수 있다. 수화 검출 회로(1060)는 센서(1012)의 전극(1020)이 충분히 수화되어 있는지를 판정하기 위해 센서(1012)와 인터페이싱한다. 전극(1020)이 충분히 수화되어 있지 않다면, 전극(1020)은 정확한 글루코스 판독치를 제공하지 않으므로, 전극(1020)이 충분히 수화되어 있는 때를 아는 것이 중요하다. 일단 전극(1020)이 충분히 수화되면, 정확한 글루코스 판독치가 얻어질 수 있다.
도 10에 예시된 본 발명의 실시예에서, 수화 검출 회로(1060)는 지연 또는 타이머 모듈(1065)과 접속 검출 모듈(1070)을 포함한다. 단기간 센서 또는 피하 센서를 이용하는 본 발명의 실시예에서, 센서(1012)가 피하 조직 내에 삽입된 후에, 센서 전자회로 장치 또는 모니터(1025)는 센서(1012)에 접속된다. 접속 검출 모듈(1070)은 센서 전자회로 장치(1025)가 센서(1012)에 접속되었다고 식별하고 신호를 타이머 모듈(1065)에 전송한다. 이는 검출기(1083)가 접속을 검출하고 센서(1012)가 센서 전자회로 장치(1025)에 접속되었음을 나타내는 신호를 접속 검출 모듈(1070)에 전송하는 것을 나타내는 화살표(1084)로 도 10에 예시되어 있다. 이식가능한 또는 장기간 센서가 이용되는 본 발명의 실시예에서, 접속 검출 모듈(1070)은 이식가능한 센서가 신체 내에 삽입되었다는 것을 식별한다. 타이머 모듈(1065)은 접속 신호를 수신하고 설정된 또는 확립된 수화 시간 동안 대기한다. 예시적으로, 수화 시간은 2분, 5분, 10분, 또는 20분일 수 있다. 이러한 예는 예시적인 것이고 제한적인 것은 아니다. 타임프레임은 설정된 수의 분 단위이어야 하는 것은 아니고 임의의 수의 초 단위를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 타이머 모듈(1065)이 설정된 수화 시간 동안 대기한 후에, 타이머 모듈(1065)은 라인(1086)으로 예시된 수화 신호를 전송함으로써, 프로세서(1050)에게 센서(1012)가 수화되어 있다는 것을 통보할 수 있다.
본 발명의 이러한 실시예에서, 프로세서(1050)는 수화 신호를 수신할 수 있고 수화 신호가 수신된 후에만 센서 신호(예를 들어, 센서 측정치)의 이용을 시작할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 수화 검출 회로(1060)는 센서(센서 전극(1020))와 신호 프로세서(1040) 사이에서 커플링될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 수화 검출 회로(1060)는 타이머 모듈(1065)이 수화 검출 회로(1060)에게 설정된 수화 시간이 경과했다는 것을 통보할 때까지 센서 신호가 신호 프로세서(1040)에 전송되는 것을 방지한다. 이는 참조 번호(1080 및 1081)로 라벨링된 점선으로 예시되어 있다. 예시적으로, 타이머 모듈(1065)은 접속 신호를 스위치(또는 트랜지스터)에 전송하여 스위치를 턴 온시키고 센서 신호가 신호 프로세서(1040)로 진행하게 한다. 본 발명의 대안적 실시예에서, 타이머 모듈(1065)은 수화 시간이 경과된 후에 수화 검출 회로(1060) 내의 스위치(1088)를 턴 온시키는(또는 스위치(1088)를 닫는) 접속 신호를 전송하여 조정기(1035)로부터의 전압이 센서(1012)에 인가되는 것을 허용한다. 즉, 본 발명의 이러한 실시예에서, 수화 시간이 경과한 이후에야 조정기(1035)로부터의 전압이 센서(1012)에 인가된다.
도 11은 수화 시간의 판정을 보조하는 기계적 스위치를 포함하는 본 발명의 실시예를 나타낸다. 본 발명의 실시예에서, 단일 하우징이 센서 조립체(1120) 및 센서 전자회로 장치(1125)를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 센서 조립체(1120)는 한 하우징 내에 있고 센서 전자회로 장치(1125)는 별도의 하우징 내에 있을 수 있지만, 센서 조립체(1120) 및 센서 전자회로 장치(1125)는 함께 접속될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 접속 검출 기구(1160)는 기계적 스위치일 수 있다. 기계적 스위치는 센서(1120)가 센서 전자회로 장치(1125)에 물리적으로 접속되어 있다는 것을 검출할 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 타이머 회로(1135)는 또한 기계적 스위치(1160)가 센서(1120)가 센서 전자회로 장치(1125)에 접속되어 있다는 것을 검출할 때 작동된다. 즉, 기계적 스위치가 닫히고 타이머 회로(1135)에 신호가 전송될 수도 있다. 일단 수화 시간이 경과하고 나면, 타이머 회로(1135)는 스위치(1140)에 신호를 전송하여 조정기(1035)가 센서(1120)에 전압을 인가하는 것을 허용한다. 즉, 수화 시간이 경과할 때까지 아무런 전압도 인가되지 않는다. 본 발명의 실시예에서, 일단 수화 시간이 경과하고 나면 센서에 인가되는 것으로서 전류가 전압을 대체할 수 있다. 본 발명의 대안적 실시예에서, 센서(1120)가 센서 전자회로 장치(1125)에 물리적으로 접속되었다는 것을 기계적 스위치(1160)가 식별하면, 전력은 초기에 센서(1120)에 인가될 수 있다. 전력이 센서(1120)에 전송되면, 센서 신호가 센서(1120) 내의 작동 전극으로부터 출력되게 한다. 센서 신호가 측정되어 프로세서(1175)에 전송될 수 있다. 프로세서(1175)는 카운터 입력을 포함할 수 있다. 특정 동작 조건 하에서, 센서 신호가 프로세서(1175)에 입력된 때로부터 설정된 수화 시간이 경과한 후에, 프로세서(1175)는 피험자의 신체 내의 글루코스의 정확한 측정치로서 센서 신호의 처리를 시작할 수 있다. 즉, 프로세서(1170)는 특정 시간량 동안에 포텐쇼스탯 회로(potentiostat circuit)(1170)로부터 센서 신호를 수신했지만, 수화 시간이 경과했다는 것을 식별하는 프로세서의 카운터 입력으로부터 명령을 수신할 때까지 그 신호를 처리하지 않을 것이다. 본 발명의 실시예에서, 포텐쇼스탯 회로(1170)는 전류-대-주파수 컨버터(1180)를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 전류-대-주파수 컨버터(1180)는 전류 값으로서 센서 신호를 수신하고 그 전류 값을 프로세서(1175)가 취급하기에 더 용이한 주파수 값으로 변환할 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 기계적 스위치(1160)는 또한 프로세서(1175)에게 센서(1120)가 센서 전자회로 장치(1125)로부터 접속해제된 때를 통보할 수 있다. 이는 도 11에서 점선(1176)으로 표시된다. 이는 프로세서(1170)가 센서 전자회로 장치(1125)의 많은 컴포넌트, 칩, 및/또는 회로로의 전력을 차단하거나 감소시키게 한다. 센서(1120)가 접속되지 않으면, 센서 전자회로 장치(1125)의 컴포넌트 또는 회로가 파워 온 상태에 있는 경우 배터리 또는 전원이 유출(drain)될 수 있다. 따라서, 센서(1120)가 센서 전자회로 장치(1125)로부터 접속해제되었음을 기계적 스위치(1160)가 검출한다면, 기계적 스위치는 이것을 프로세서(1175)에게 나타낼 수 있고, 프로세서(1175)는 센서 전자회로 장치(1125)의 전자 회로, 칩, 또는 컴포넌트들 중 하나 이상으로의 전력을 차단하거나 감소시킬 수 있다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 수화의 검출의 전기적 방법을 나타낸다. 본 발명의 실시예에서, 센서의 연결을 검출하기 위한 전기적 검출 메커니즘이 이용될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 수화 검출 전자회로(1250)는 AC 소스(1255) 및 검출 회로(1260)를 포함할 수 있다. 수화 검출 전자회로(1250)는 센서 전자회로 장치(1225)에 위치할 수 있다. 센서(1220)는 대향 전극(1221), 기준 전극(1222), 및 작동 전극(1223)을 포함할 수 있다. 도 12에 나타낸 바와 같이, AC 소스(1255)는 전압 설정 장치(1275), 기준 전극(1222), 및 검출 회로(1260)에 커플링된다. 본 발명의 이러한 실시예에서, AC 소스로부터의 AC 신호는 도 12에 점선(1291)으로 나타낸 바와 같이, 기준 전극 접속에 인가된다. 본 발명의 실시예에서, AC 신호는 임피던스를 통해 센서(1220)에 커플링되고, 커플링된 신호는 센서(1220)가 센서 전자회로 장치(1225)에 접속되어 있다면, 상당히 감쇠된다. 따라서, 로우 레벨 AC 신호는 검출 회로(1260)에 대한 입력에 존재한다. 이는 매우 감쇠된 신호 또는 높은 감쇠 레벨을 갖는 신호라고도 부를 수 있다. 특정 동작 조건 하에서, AC 신호의 전압 레벨은 Vapplied *(Ccoupling) / (Ccoupling + Csensor)일 수 있다. 하이 레벨 AC 신호(적게 감쇠된 신호)가 검출 회로(1260)의 입력 단자에 존재한다고 검출 회로(1260)가 검출한다면, 센서(1220)는 충분히 수화되거나 활성화되지 않았기 때문에 마이크로 제어기(410)에는 아무런 인터럽트도 전송되지 않는다. 예를 들어, 검출 회로(1260)의 입력은 비교기일 수 있다. 센서(1220)가 충분히 수화(또는 습윤화)된다면, 대향 전극과 기준 전극 사이에 유효 커패시턴스(예를 들어, 도 12에서의 커패시턴스 Cr -c)가 형성되고, 기준 전극과 작동 전극 사이에 유효 커패시턴스(예를 들어, 도 12의 커패시턴스 Cw -r)가 형성된다. 즉, 유효 커패시턴스는 2개의 노드 사이에 형성되는 커패시턴스에 관련되고 실제의 커패시터가 회로에서 2개의 전극 사이에 놓인다는 것을 나타내는 것은 아니다. 본 발명의 실시예에서, AC 소스(1255)로부터의 AC 신호는 커패시턴스 Cr -c 및 Cw -r에 의해 충분히 감쇠되고, 검출 회로(1260)는 검출 회로(1260)의 입력 단자에서 AC 소스(1255)로부터의 로우 레벨 또는 고도로 감쇠된 AC 신호의 존재를 검출한다. 본 발명의 이러한 실시예는 실시 센서(1120)와 센서 전자회로 장치(1125) 사이의 기존의 접속의 이용이 센서로의 접속수를 감소시키기 때문에 중요하다. 즉, 도 11에 개시된 기계적 스위치는 센서(1120)와 센서 전자회로 장치(1125) 사이에 스위치 및 연관된 접속을 요구한다. 센서(1120)는 크기가 계속 줄어들고 있고 컴포넌트의 제거는 이러한 크기 감소의 달성을 돕기 때문에 기계적 스위치를 제거하는 것이 유익하다. 본 발명의 대안적 실시예에서, AC 신호는 상이한 전극들(예를 들어, 대향 전극 또는 작동 전극)에 인가될 수 있고 본 발명은 유사한 방식으로 동작할 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 검출 회로(1260)의 입력 단자에 로우 레벨 AC 신호가 존재한다는 것을 검출 회로(1260)가 검출한 후에, 검출 회로(1260)는, 나중에, 감쇠가 적은 하이 레벨 AC 신호가 입력 단자에 존재한다는 것을 검출할 수도 있다. 이는 센서(1220)가 센서 전자회로 장치(1225)로부터 접속해제되었거나 센서가 적절하게 동작하지 않는다는 것을 나타낸다. 센서가 센서 전자회로 장치(1225)로부터 접속해제되었다면, AC 소스는 감쇠가 거의 없거나 낮은 감쇠를 수반하며 검출 회로(1260)의 입력에 커플링될 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 검출 회로(1260)는 마이크로 제어기에 대한 인터럽트를 생성할 수 있다. 이 인터럽트는 마이크로 제어기에 의해 수신될 수 있고 마이크로 제어기는 센서 전자회로 장치(1225) 내의 하나 또는 다수의 컴포넌트 또는 회로로의 전력을 감소시키거나 제거할 수 있다. 이는 제2 인터럽트라 부를 수 있다. 다시, 이는 구체적으로 센서(1220)가 센서 전자회로 장치(1225)에 접속되지 않을 때, 센서 전자회로 장치(1225)의 전력 소비를 감소시키는 것을 돕는다.
도 12에 예시된 본 발명의 대안적 실시예에서, AC 신호는 기준 전극(1222)에 인가될 수 있고, 참조 번호(1291)에 의해 나타낸 바와 같이, 임피던스 측정 장치(1277)는 센서(1220) 내의 영역의 임피던스를 측정할 수 있다. 예시적으로, 영역은 도 12에서 점선(1292)으로 나타낸 바와 같이, 기준 전극과 작동 전극 사이의 영역일 수 있다. 특정 동작 조건 하에서, 임피던스 측정 장치(1277)는 측정된 임피던스가 임피던스 임계 또는 다른 설정된 기준 아래로 감소되었다면, 검출 회로(1260)에 신호를 전송할 수 있다. 이는 센서가 충분히 수화되어 있다는 것을 나타낸다. 특정 동작 조건 하에서, 임피던스 측정 장치(1277)는 일단 임피던스가 임피던스 임계 위에 있게 되면 검출 회로(1260)에 신호를 전송할 수 있다. 그 후에 검출 회로(1260)는 인터럽트를 마이크로 제어기(410)에 전송한다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 임피던스 측정 장치(1277)는 인터럽트 또는 신호를 직접 마이크로 제어기에 전송할 수 있다.
본 발명의 대안적 실시예에서, AC 소스(1255)는 DC 소스로 대체될 수 있다. DC 소스가 이용된다면, 임피던스 측정 요소(1277) 대신에 저항 측정 요소가 이용될 수 있다. 저항 측정 요소를 이용하는 본 발명의 실시예에서, 일단 저항이 저항 임계 또는 설정된 기준 아래로 떨어지고 나면, 저항 측정 요소는 센서가 충분히 수화되어 있고 센서에 전력이 인가될 수 있다는 것을 나타내는 신호를 (점선(1293)으로 나타낸) 검출 회로(1260)에 또는 마이크로 제어기에 직접 전송할 수 있다.
도 12에 예시된 본 발명의 실시예에서, 검출 회로(1260)가 AC 소스로부터 로우 레벨 또는 고도로 감쇠된 AC 신호를 검출한다면, 마이크로 제어기(410)에 대해 인터럽트가 생성된다. 이 인터럽트는 센서가 충분히 수화되어 있다는 것을 나타낸다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 인터럽트에 응답하여, 마이크로 제어기(410)는 디지털-대-아날로그 컨버터(420)에 전송되어 디지털-대-아날로그 컨버터(420)가 전압 또는 전류를 센서(1220)에 인가하게 하거나 인가할 것을 지시하는 신호를 생성한다. 도 6a, 6b, 또는 6c에서 또는 펄스 인가를 설명하는 연관된 본문에서 상기 설명된 펄스 또는 짧은 지속기간 펄스의 임의의 상이한 시퀀스가 센서(1220)에 인가될 수 있다. 예시적으로, DAC(420)로부터의 전압은 op 앰프(1275)에 인가될 수 있고, op 앰프의 출력은 센서(1220)의 대향 전극(1221)에 인가된다. 이는 센서, 예를 들어, 센서의 작동 전극(1223)에 의해 센서 신호가 생성되게 한다. 인터럽트에 의해 식별되는 바와 같이, 센서는 충분히 수화되어 있기 때문에, 작동 전극(1223)에서 생성된 센서 신호는 글루코스를 정확히 측정하고 있다. 센서 신호는 센서 신호 측정 장치(431)에 의해 측정되고 센서 신호 측정 장치(431)는 센서 신호를 피험자의 생리학적 상태의 파라미터가 측정되는 마이크로 제어기(410)에 전송한다. 인터럽트의 생성은 센서가 충분히 수화되어 있고 센서(1220)는 이제 정확한 글루코스 측정치를 제공하고 있다는 것을 나타낸다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 수화 기간은 센서의 타입 및/또는 제조사와 피험체 내의 삽입 또는 이식에 대한 센서의 반응에 의존할 수 있다. 예시적으로, 하나의 센서(1220)는 5분의 수화 시간을 가질 수 있고 하나의 센서(1220)는 1분, 2분, 3분, 6분, 또는 20분의 수화 시간을 가질 수도 있다. 다시, 임의의 시간량은 센서에 대해 허용가능한 수화시간량일 수 있지만, 더 작은 시간량이 바람직하다.
센서(1220)가 접속되었지만 충분히 수화 또는 습윤화되지 않았다면, 유효 커패시턴스 Cr -c 및 Cw -r는 AC 소스(1255)로부터의 AC 신호를 감쇠하지 않을 수도 있다. 센서(1120) 내의 전극들은 삽입 전에 건조되고 전극들은 건조하기 때문에, 2개 전극들 사이에는 양호한 전기 경로(또는 도전 경로)가 존재하지 않는다. 따라서, 하이 레벨 AC 신호 또는 적게 감쇠된 AC 신호가 검출 회로(1260)에 의해 여전히 검출될 수 있고 인터럽트는 생성되지 않을 수 있다. 일단 센서가 삽입되고 나면, 전극들은 도전성 체액에 침지(immerse)되게 된다. 이는 더 낮은 DC 저항을 갖는 누설 경로를 야기한다. 또한, 경계 층 커패시터가 금속/유체 인터페이스에서 형성된다. 즉, 금속/유체 인터페이스 사이에 다소 큰 커패시턴스가 형성되고 이 큰 커패시턴스는 센서의 전극들 사이에서 직렬로 접속된 2개의 커패시터처럼 보인다. 이는 유효 커패시턴스라 부를 수 있다. 사실상, 전극 위의 전해액의 도전율이 측정되고 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 글루코스 제한 멤브레인(glucose limiting membrane)(GLM)도 또한 전기적 효율을 방해하는 임피던스를 나타낸다. 비수화된 GLM은 높은 임피던스를 야기하는 반면, 높은 수분의 GLM은 낮은 임피던스를 야기한다. 정확한 센서 측정을 위해 낮은 임피던스가 바람직하다.
도 13a는 본 발명의 실시예에 따른 센서를 수화하는 방법을 나타낸다. 본 발명의 실시예에서, 센서는 센서 전자회로 장치에 물리적으로 접속될 수 있다(1310). 접속 후에, 본 발명의 한 실시예에서, 타이머 또는 카운터가 개시되어 수화 시간을 카운팅한다(1320). 수화 시간이 경과한 후에, 센서 전자회로 장치 내의 서브시스템에 신호가 전송되어(1330) 센서로의 전압의 인가를 개시한다. 앞서 논의된 바와 같이, 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기는 신호를 수신하고 DAC에게 전압을 센서에 인가할 것을 지시하거나, 본 발명의 또 다른 실시예에서, 조정기가 전압을 센서에 인가하는 것을 허용하는 신호를 스위치가 수신할 수도 있다. 수화 시간은 5분, 2분, 10분일 수 있고 피험자 및 또한 센서의 타입에 따라 변할 수도 있다.
본 발명의 대안적 실시예에서, 센서 전자회로 장치로의 센서의 접속 후에, AC 신호(예를 들어, 낮은 전압 AC 신호)가, 센서, 예를 들어, 센서의 기준 전극에 인가될 수 있다(1340). 센서 전자회로 장치로의 센서의 접속은 AC 신호가 센서에 인가되는 것을 허용하기 때문에 AC 신호가 인가될 수 있다. AC 신호의 인가 후에, 전압이 인가되는 센서 내의 전극과 다른 2개의 전극 사이에는 유효 커패시턴스가 형성된다(1350). 검출 회로는 검출 회로의 입력에 어떤 레벨의 AC 신호가 존재하는지를 판정한다(1360). 검출 회로의 입력에 로우 레벨의 AC 신호(또는 고도로 감쇠된 AC 신호)가 존재한다면, 전극들 사이에 양호한 전기적 도관을 형성하는 유효 커패시턴스 및 결과적인 AC 신호의 감쇠로 인해, 검출 회로에 의해 인터럽트가 생성되어(1370) 마이크로 제어기에 전송된다.
마이크로 제어기는 검출 회로에 의해 생성된 인터럽트를 수신하고 디지털-대-아날로그 컨버터가 전압을 센서의 전극, 예를 들어, 대향 전극에 인가하게 하거나 인가할 것을 지시하는 신호를 디지털-대-아날로그 컨버터에 전송한다(1380). 센서의 전극으로의 전압의 인가는 센서가 센서 신호를 생성 또는 발생하게 한다(1390). 센서 신호 측정 장치(431)는 생성된 센서 신호를 측정하고 그 센서 신호를 마이크로 제어기에 전송한다. 마이크로 제어기는 작동 전극에 커플링된 센서 신호 측정 장치로부터 센서 신호를 수신하고(1395), 센서 신호를 처리하여 피험자 또는 환자의 생리학적 특성의 측정치를 추출한다.
도 13b는 본 발명의 실시예에 따른 센서의 수화를 검증하는 추가적인 방법을 나타낸다. 도 13b에 예시된 본 발명의 실시예에서, 센서는 센서 전자회로 장치에 물리적으로 접속된다(1310). 본 발명의 실시예에서, 센서 내의 전극, 예를 들어, 기준 전극에 AC 신호가 인가된다(1341). 대안적으로, 본 발명의 실시예에서, 센서 내의 전극에 DC 신호가 인가된다(1341). AC 신호가 인가된다면, 임피던스 측정 요소는 센서 내의 한 지점에서 임피던스를 측정한다(1351). 대안적으로, DC 신호가 인가된다면, 저항 측정 요소는 센서 내의 한 지점에서 저항을 측정한다(1351). 저항 또는 임피던스가 각각 저항 임계 또는 임피던스 임계(또는 다른 설정된 기준)보다 낮다면, 그 후에 임피던스(또는 저항) 측정 요소는 검출 회로에 신호를 전송(또는 신호가 전송되는 것을 허용)하고(1361), 검출 회로는 센서가 수화되어 있다는 것을 식별하는 인터럽트를 마이크로 제어기에 전송한다. 참조 번호(1380, 1390 및 1395)는, 동일한 동작을 나타내므로, 도 13a 및 도 13b에서 동일하다.
마이크로 제어기는 인터럽트를 수신하고 센서에 전압을 인가하라는 신호를 디지털-대-아날로그 컨버터에 전송한다(1380). 본 발명의 대안적 실시예에서, 디지털-대-아날로그 컨버터는, 앞서 논의된 바와 같이, 센서에 전류를 인가할 수 있다. 센서, 예를 들어, 작동 전극은, 환자의 생리학적 파라미터를 나타내는 센서 신호를 생성한다(1390). 마이크로 제어기는 센서 내의 전극, 예를 들어, 작동 전극에서의 센서 신호를 측정하는 센서 신호 측정 장치로부터 센서 신호를 수신한다(1395). 마이크로 제어기는 센서 신호를 처리하여 피험자 또는 환자의 생리학적 특성, 예를 들어, 환자의 혈당 수치의 측정치를 추출한다.
도 14a 및 도 14b는 본 발명의 실시예에 따른 센서의 안정화와 센서의 수화를 결합하는 방법을 나타낸다. 도 14a에 예시된 본 발명의 실시예에서, 센서는 센서 전자회로 장치에 접속된다(1405). AC 신호는 센서의 전극에 인가된다(1410). 검출 회로는 검출 회로의 입력에 어떤 레벨의 AC 신호가 존재하는지를 판정한다(1420). 검출 회로가 입력에 로우 레벨의 AC 신호(AC 신호에 대한 높은 레벨의 감쇠)가 존재한다고 판정한다면, 인터럽트가 마이크로 제어기에 전송된다(1430). 일단 인터럽트가 마이크로 제어기에 전송되고 나면, 마이크로 제어기는 전술된 바와 같이, 안정화 시퀀스, 즉, 센서의 전극으로의 다수의 전압 펄스의 인가를 시작 또는 개시한다(1440). 예를 들어, 마이크로 제어기는 디지털-대-아날로그 컨버터가 (+0.535 볼트의 크기를 갖는) 3개의 전압 펄스를 센서에 인가하게 할 수 있고, 3개 전압 펄스 각각에는 (인가될 1.07 볼트의 크기를 갖는) 3개의 전압 펄스의 기간이 후속된다. 이는 전압의 안정화 시퀀스의 전송이라 부를 수 있다. 마이크로 제어기는 이를 판독 전용 메모리(ROM) 또는 랜덤 액세스 메모리 내의 소프트웨어 프로그램의 실행에 의해 야기할 수 있다. 안정화 시퀀스가 실행을 종료한 후에, 센서는 측정되어 마이크로 제어기에 전송되는 센서 신호를 생성할 수 있다(1450).
본 발명의 실시예에서, 검출 회로는 수화 시간 임계가 경과한 후에도 검출 회로의 입력(예를 들어, 비교기의 입력)에 하이 레벨 AC 신호가 계속 존재한다고 판정할 수 있다(1432). 예를 들어, 수화 시간 임계는 10분일 수 있다. 10분이 경과한 후에, 검출 회로는 하이 레벨 AC 신호가 존재한다고 여전히 검출하고 있을 수도 있다. 이 시점에서, 검출 회로는 수화 보조 신호를 마이크로 제어기에 전송할 수 있다(1434). 마이크로 제어기가 수화 보조 신호를 수신한다면, 마이크로 제어기는 DAC가 수화에서 센서를 보조하는 전압 펄스 또는 일련의 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송할 수 있다(1436). 본 발명의 실시예에서, 마이크로 제어기는 DAC가 센서의 수화를 보조하는 안정화 시퀀스의 일부 또는 다른 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송할 수도 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 전압 펄스의 인가는 검출 회로에서 로우 레벨 AC 신호(또는 고도로 감쇠된 신호)가 검출되게(1438) 할 수 있다. 이 때, 검출 회로는 단계(1430)에 개시된 바와 같이, 인터럽트를 전송할 수 있고, 마이크로 제어기는 안정화 시퀀스를 개시할 수 있다.
도 14b는 안정화 프로세스에서 피드백이 이용되는 수화 방법과 안정화 방법의 제2 실시예를 나타낸다. 센서가 센서 전자회로 장치에 접속된다(1405). AC 신호(또는 DC 신호)가 센서에 인가된다(1411). 본 발명의 실시예에서, AC 신호(또는 DC 신호)가 센서의 전극, 예를 들어, 기준 전극에 인가된다. 임피던스 측정 장치(또는 저항 측정 장치)는 센서의 지정된 영역 내의 임피던스(또는 저항)를 측정한다(1416). 본 발명의 실시예에서, 임피던스(또는 저항)는 기준 전극과 작동 전극 사이에서 측정될 수도 있다. 측정된 임피던스(또는 저항)는 임피던스 또는 저항 값과 비교되어(1421) 임피던스(또는 저항)이 센서 내에서 충분히 낮은지를, 즉, 센서가 수화되어 있는지를 알아본다. 임피던스(또는 저항)가 임피던스(또는 저항) 값 또는 (임계 값 아래일 수 있는) 다른 설정된 기준 아래이면, 마이크로 제어기에 인터럽트가 전송된다(1431). 인터럽트를 수신한 후에, 마이크로 제어기는 DAC에게 전압(또는 전류)의 안정화 시퀀스를 센서에 인가할 것을 지시하는 신호를 DAC에게 전송한다(1440). 안정화 시퀀스가 센서에 인가된 후에, 센서 신호가 센서(예를 들어, 작동 전극)에서 생성되고, 센서 신호 측정 장치에 의해 측정되어, 센서 신호 측정 장치에 의해 전송되고, 마이크로 제어기에 의해 수신된다(1450). 센서가 수화되어 있고 전압의 안정화 시퀀스가 센서에 인가되었기 때문에, 센서 신호는 생리학적 파라미터(즉, 혈당)를 정확히 측정하고 있다.
도 14c는 안정화 방법 및 수화 방법이 조합되는 본 발명의 제3 실시예를 나타낸다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 센서는 센서 전자회로 장치에 접속된다(1500). 센서가 센서 전자회로 장치에 물리적으로 접속된 후에, AC 신호(또는 DC 신호)가 센서의 전극(예를 들어, 기준 전극)에 인가된다(1510). 동시에, 또는 거의 동시에, 마이크로 제어기는 DAC가 안정화 전압 시퀀스를 센서에 인가하게(1520) 하는 신호를 전송한다. 본 발명의 대안적 실시예에서, 안정화 전압 시퀀스 대신에 안정화 전류 시퀀스가 센서에 인가될 수도 있다. 검출 회로는 검출 회로의 입력 단자에 어떤 레벨의 AC 신호(또는 DC 신호)가 존재하는지를 판정한다(1530). 고도로 감쇠된 AC 신호(또는 DC 신호)가 검출 회로의 입력 단자에 존재한다는 것을 나타내는, 로우 레벨 AC 신호(또는 DC 신호)가 있다면, 마이크로 제어기에 인터럽트가 전송된다(1540). 마이크로 제어기는 이미 안정화 시퀀스를 개시했기 때문에, 마이크로 제어기는 인터럽트를 수신하고 센서가 충분히 수화되어 있다는 제1 표시자를 설정한다(1550). 안정화 시퀀스가 완료된 후에, 마이크로 제어기는 안정화 시퀀스의 완료를 나타내는 제2 표시자를 설정한다(1555). 안정화 시퀀스 전압의 인가는 센서에서, 예를 들어, 작동 전극에서, 센서 신호 측정 회로에 의해 측정되고 마이크로 제어기에 전송되는 센서 신호를 생성시킨다(1560). 안정화 시퀀스가 완료되었다는 제2 표시자가 설정되고 수화가 완료되었다는 제1 표시자가 설정되어 있다면, 마이크로 제어기는 센서 신호를 이용할 수 있다(1570). 표시자들 중 하나 또는 양쪽 모두가 설정되어 있지 않다면, 마이크로 제어기는 센서 신호를 이용하지 못할 수도 있는데, 그 이유는 센서 신호는 피험자의 생리학적 측정의 정확한 측정치를 나타내지 못할 수도 있기 때문이다.
전술된 수화 및 안정화 프로세스는 일반적으로, 연속 글루코스 모니터링(CGM) 방법의 일부로서 사용될 수 있다. 연속 글루코스 모니터링에서 현재의 기술 수준은 주로 보조적이고, (예를 들어, 이식가능한 또는 피하 센서를 포함한) CGM 장치에 의해 제공되는 판독치는 임상 결정을 내리기 위하여 기준 값 없이 사용될 수 없다는 것을 의미한다. 기준 값은, 차례로, 예를 들어, BG 미터를 사용하여 핑거 스틱으로부터 얻어져야 한다. 센서/감지 컴포넌트로부터 이용가능한 정보량은 제한되어 있기 때문에 기준 값이 필요하다. 구체적으로는, 처리를 위해 감지 컴포넌트에 의해 현재 제공되고 있는 유일한 정보는 원시 센서 값(즉, 센서 전류 또는 Isig), 및 대향 전극과 기준 전극 사이의 전압인(예를 들어, 도 5 참조) 대향 전압이다. 따라서, 분석 동안에, 원시 센서 신호가 비정상인 것처럼 보인다면(예를 들어, 신호가 감소하고 있다면), 센서 고장과 사용자/환자 내부의 생리학적 변화(즉, 신체 내의 글루코스 레벨 변동)를 구분할 수 있는 유일한 방법은 핑거 스틱을 통해 기준 글루코스 값을 취득함에 의한 것이다. 알려진 바와 같이, 기준 핑거 스틱은 또한 센서를 교정하는데 이용된다.
본원에 설명된 본 발명의 실시예는 더 자율적인 시스템을 야기하는 연속 글루코스 모니터링에서의 진보 및 개선 뿐만 아니라 관련된 장치 및 방법에 관한 것이며, 여기서, 기준 핑거 스틱의 요건은 최소화되거나, 제거되고, 이로써 임상적 결정이 센서 신호 단독으로부터 유도된 정보에 기초하여 높은 신뢰도로 이루어질 수 있다. 센서-설계 관점에서, 본 발명의 실시예에 따라, 이러한 자율성은 전극 리던던시, 센서 진단, 및 Isig 및/또는 센서 글루코스(SG) 융합을 통해 달성될 수 있다.
이하에서 더 탐구되는 바와 같이, 리던던시는 환자의 혈당(BG) 수치를 나타내는 복수의 신호를 생성하기 위해 (예를 들어, 대향 전극과 기준 전극 외에도) 복수의 작동 전극의 사용을 통해 달성될 수 있다. 복수의 신호는, 차례로, (작동) 전극의 상대적 건강, 센서의 전반적 신뢰도, 및 교정 기준 값에 대한, 필요하다면, 필요성의 빈도를 평가하는데 이용될 수 있다.
센서 진단은 센서의 건강에 대한 실시간 직관을 제공할 수 있는 추가의 (진단) 정보의 사용을 포함한다. 이 점에서, 전기화학적 임피던스 분광학(EIS)은 상이한 주파수들에서의 센서 임피던스 및 임피던스-관련된 파라미터들의 형태로 이러한 추가의 정보를 제공한다는 것이 드러났다. 게다가, 유익하게, 특정 범위 주파수에 대해, 임피던스 및/또는 임피던스-관련된 데이터는 실질적으로 글루코스 독립적이라는 것도 드러났다. 이러한 글루코스 독립성은 (융합 방법을 통한) 확실하고 신뢰성 높은 센서 글루코스 값을 생성하기 위해서 뿐만 아니라 개별 전극(들) 및 전체 센서의 상태, 건강, 연식 및 효율성을 실질적으로 글루코스-의존 Isig와는 독립적으로 평가하기 위해 다양한 EIS-기반 마커 또는 표시자의 사용을 가능하게 한다.
예를 들어, 글루코스-독립된 임피던스 데이터의 분석은 센서의 효율성에 관한 정보를 얼마나 신속하게 수화되는지에 관해 제공하고, 예를 들어, 1 kHz 실수-임피던스, 1kHz 허수 임피던스, 및 (이하에서 더 상세히 설명되는) 나이키스트 플롯의 경사에 대한 값을 사용한 데이터 취득에 준비가 되어 있다. 게다가, 글루코스-독립된 임피던스 데이터는, (예를 들어, 1kHz 실수 임피던스에 대한 값을 사용하여) 센서 멤브레인 표면 상에 존재할 수 있는 센서 내로의 글루코스의 통과를 일시적으로 차단하여 신호가 저하되게 할 수 있는 잠재적 폐색(들)에 관한 정보를 제공한다. 또한, 글루코스-독립된 임피던스 데이터는 예를 들어, 1 kHz 및 더 높은 주파수에서의 위상 각도 및/또는 허수 임피던스에 대한 값들을 사용하여, --잠재적으로 삽입 장소에서의 국지적 산소 부족에 기인한-- 연장된 사용 동안 센서 감도의 손실에 관한 정보를 제공한다.
전극 리던던시 및 EIS의 맥락 내에서, 융합 알고리즘이 사용되어 각각의 리던던트 전극에 대해 EIS에 의해 제공된 진단 정보를 취하고 각각의 전극에 대한 신뢰도를 독립적으로 평가할 수 있다. 그 후에, 신뢰도의 척도가 되는 가중치가 각각의 독립된 신호에 대해 추가될 수 있고, 환자/피험자가 보았을 때의 센서 글루코스 값을 생성하는데 사용될 수 있는 단일 융합된 신호가 계산될 수 있다.
상기로부터 알 수 있는 바와 같이, 리던던시, EIS를 사용한 센서 진단, 및 EIS-기반 융합 알고리즘의 결합된 사용은 현재 이용가능한 것보다 더 신뢰성 있는 전체 CGM 시스템을 허용한다. 리던던시는 적어도 2가지 점에서 유익하다. 첫 째, 리던던시는 복수의 신호를 제공함으로써 단일 고장점(single point of failure)의 위험을 제거한다. 둘 째, 단일 전극으로 충분한 경우에 복수의 (작동) 전극을 제공하는 것은 리던던트 전극의 출력이 1차 전극에 대한 확인으로서 사용되는 것을 허용함으로써, 빈번한 교정에 대한 필요성을 줄이고, 아마도 제거한다. 또한, EIS 진단은 기준 글루코스 값(핑거 스틱)을 필요로 하지 않고 자율적으로 각 전극의 건강을 조사함으로써, 요구되는 기준 값의 수를 감소시킨다. 그러나, EIS 기술 및 EIS 진단 방법의 사용은 리던던트 시스템, 즉, 하나보다 많은 작동 전극을 갖는 시스템으로 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명의 실시예와 연계하여 이하에서 논의되는 바와 같이, EIS는 단일의- 및/또는 복수의-전극 센서와 연계하여 유익하게 사용될 수 있다.
EIS 또는 AC 임피던스 방법은, 주기적인 작은 진폭의 AC 신호의 인가에 대한 시스템 응답을 연구한다. 이는 도 15a에 예시적으로 도시되어 있고, 여기서 E는 인가된 전위이고, I는 전류이며, 임피던스(Z)는 △E/△I로서 정의된다. 그러나, 임피던스, 그 자체는, 수학적으로 간단히 △E/△I로서 정의될 수 있지만, 이전에는 연속 글루코스 모니터링에 대한 EIS 기술의 적용에서 어떠한 상용화 성공도 없었다. 이는 부분적으로는, 글루코스 센서는 매우 복잡한 시스템이고, 지금까지는, 글루코스 센서에 대한 EIS 출력의 복잡성을 완전하게 설명할 수 있는 어떠한 수학적 모델도 개발되지 않았다는 사실에 기인한 것이다.
전기화학적 임피던스 분광법을 설명하는데 사용되어 왔던 하나의 단순화된 전기 회로 모델이 도 15b에 도시된다. 이 예시에서, IHP는 내부 헬름홀츠 플레인(Inner Helmholtz Plane)을 나타내고, OHP는 외부 헬름홀츠 플레인(Outer Helmholtz Plane)을 나타내며, CE는 대향 전극이고, WE는 작동 전극이며, Cd는 이중 층 커패시턴스이고, Rp는 분극 저항이며, Zw는 워버그(Warburg) 임피던스이고, Rs는 용액 저항이다. 후자의 4개 컴포넌트 -- 이중 층 커패시턴스(Cd), 워버그 임피던스(Zw), 분극 저항(Rp), 및 용액 저항(Rs)-- 각각은 센서 성능에서 중요한 역할을 할 수 있고, 낮은- 또는 높은-주파수의 교번하는 작동 전위를 인가함으로써 별도로 측정될 수 있다. 예를 들어, 워버그 임피던스는 전기화학적 시스템의 확산 임피던스(diffusional impedance) --이것은 주로 낮은-주파수 임피던스임-- 와 밀접하게 관련있고, 따라서, 모든 확산-제한된 전기화학적 센서에 존재한다. 따라서, 이들 컴포넌트들 중 하나 이상을 글루코스 센서의 하나 이상의 컴포넌트 및/또는 층과 상관시킴으로써, 센서-진단 도구로서 EIS 기술을 사용할 수 있다.
알려진 바와 같이, 임피던스는 그 크기와 위상에 관하여 정의될 수 있고, 여기서 크기(|Z|)는 전류 진폭에 대한 전압차 진폭의 비율이며, 위상(θ)은 전류가 전압보다 앞서는 위상 시프트이다. 회로가 유일하게 직류 전류(DC)로만 구동되면, 임피던스는 저항과 같다, 즉, 저항은 제로 위상 각도를 갖는 임피던스의 특별한 경우이다. 그러나, 복소량으로서, 임피던스는 또한 그 실수부와 허수부로 표현될 수 있다. 이 점에서, 실수 및 허수 임피던스는 다음과 같은 방정식을 사용하여 임피던스 크기 및 위상으로부터 유도될 수 있다:
실수 임피던스(ω) = 크기(ω) x cos (위상(ω)/180 x π)
허수 임피던스(ω) = 크기(ω) x sin (위상(ω)/180 x π)
여기서 ω는 크기(ohms)와 위상(도)이 측정되는 입력 주파수를 나타낸다. 한편으로는 임피던스와, 다른 한편으로는 전류 및 전압 사이의 관계 --전자가 후자의 측정에 기초하여 어떻게 계산될 수 있는지를 포함--가, 본 발명의 실시예에서의 사용을 위해 개발된 주문형 집적 회로(ASIC)를 포함하는 센서 전자회로와 연계하여 이하에서 더욱 완전하게 탐구될 것이다.
도 15b에 도시된 회로 모델을 계속하면, 전체 시스템 임피던스는 다음과 같이 간소화될 수 있다:
Figure 112016066243923-pct00001
여기서, Zw(ω)는 워버그 임피던스이고, ω는 각속도이며, j는 (전류와 혼동되지 않도록 전통적인 "i" 대신에 이용되는) 허수 단위이고, Cd, Rp, 및 Rs는 각각 (앞서 정의된 바와 같이) 이중 층 커패시턴스, 분극 저항, 및 용액 저항이다. 워버그 임피던스는 다음과 같이 계산될 수 있다.
Figure 112016066243923-pct00002
여기서 D는 확산계수이고, L은 센서 멤브레인 두께이고, C는 과산화물 농도이고, m: ½은 45° 나이키스트 플롯의 경사에 대응한다.
나이키스트 플롯은 그래픽 표현이고, 여기서, 임피던스의 실수부(Real Z)가 주파수 스펙트럼에 걸쳐 그 허수부(Img Z)에 대비하여 플롯팅된다. 도 16a는 나이키스트 플롯의 일반화된 예를 도시하고, X 값은 임피던스의 실수부이고, Y 값은 임피던스의 허수부이다. 위상 각도는 --크기 |Z|를 갖는 벡터를 정의하는-- 임피던스 포인트(X, Y)와 X 축 사이의 각도이다.
도 16a의 나이키스트 플롯은, 0.1 Hz 내지 1000 MHz의 선택된 주파수들(즉, 주파수 스위프)에서 AC 전압 + DC 전압(DC 바이어스)을 작동 전극과 대향 전극 사이에 인가함으로써 생성된다. 우측으로부터 시작하면, 주파수는 0.1 Hz로부터 증가한다. 각각의 주파수와 함께, 실수 및 허수 임피던스가 계산되고 플롯팅될 수 있다. 도시된 바와 같이, 전기화학적 시스템의 통상적인 나이키스트 플롯은 굴절점에서 직선과 연결된 반원처럼 보일 수 있고, 여기서, 반원 및 직선은 플롯팅된 임피던스를 나타낸다. 특정 실시예에서, 굴절점에서의 임피던스가 특히 관심대상인데, 그 이유는 나이키스트 플롯에서 식별하기 가장 쉽고 인터셉트를 정의할 수 있기 때문이다. 통상적으로, 굴절점은 X 축에 가깝고, 굴절점의 X 값은 분극 저항과 용액 저항의 합(Rp + Rs)과 근사하다.
도 16b를 참조하면, 나이키스트 플롯은 통상적으로 더 낮은 주파수 영역(1610)과 더 높은 주파수 영역(1620)의 관점에서 설명될 수 있고, 여기서, 라벨 "더 높은 주파수"와 "더 낮은 주파수"는 상대적 의미로 사용되며, 제한을 의미하는 것은 아니다. 따라서, 예를 들어, 더 낮은 주파수 영역(1610)은 예시적으로 약 0.1 Hz와 약 100 Hz(또는 그 이상) 사이의 주파수 범위에 대해 얻어진 데이터 포인트들을 포함할 수 있고, 더 높은 주파수 영역(1620)은 예시적으로 약 1 kHz(또는 그 이하)와 약 8 kHz(및 그 이상) 사이의 주파수 범위에 대해 얻어진 데이터 포인트들을 포함할 수 있다. 더 낮은 주파수 영역(1610)에서, 나이키스트 플롯의 경사는 나이키스트 플롯에서 더 낮은 주파수 데이터 포인트들의 선형 피트(linear fit)(1630)의 경사를 나타낸다. 도시된 바와 같이, 더 높은 주파수 영역(1620)에서, 허수 임피던스의 값은 최소이고, 무시할만큼 될 수 있다. 따라서, 인터셉트(1600)는 본질적으로 더 높은 주파수들에서의(예를 들어, 이 경우에는 대략 1 kHz 내지 8kHz 범위에서의) 실수 임피던스의 값이다. 도 16b에서, 인터셉트(1600)는 약 25 kOhms에 있다.
도 16c 및 도 16d는 정현파(즉, 교번하는) 작동 전위에 대해 글루코스 센서가 어떻게 응답하는지를 나타낸다. 이들 도면에서, GLM은 센서의 글루코스 제한 멤브레인이고, AP는 접착 촉진제이며, HSA는 인간의 혈청 알부민이고, GOX는 글루코스 옥시다아제 효소(층)이며, Edc는 DC 전위이고, Eac는 AC 전위이며, C'peroxide는 AC 인가 동안의 과산화물 농도이다. 도 16c에 도시된 바와 같이, AC 전위 주파수, 분자 확산계수, 및 멤브레인 두께의 함수인, 센서 확산 길이가 멤브레인(GOX) 길이에 비해 작다면, 시스템은 일정한 위상 각도를 갖는 비교적 선형적인 응답(즉, 무한)을 준다. 대조적으로, 확산 길이가 멤브레인(GOX) 길이와 같다면, 시스템 응답은 유한이 될 것이고, 그 결과, 도 16d에 도시된 바와 같은, 반원 나이키스트 플롯이 된다. 후자는 대개 낮은-주파수 EIS에 대해 해당되며, 여기서, 비-패러데이 프로세스(non-Faradaic process)는 무시할 수 있다.
EIS 분석을 수행하는데 있어서, 다양한 주파수의 AC 전압 및 DC 바이어스가 예를 들어, 작동 전극과 기준 전극 사이에 인가될 수 있다. 이 점에서, EIS는 단순한 DC 전류나 단일 주파수의 AC 전압에 대한 제한된 응용성을 가질 수 있는 이전의 방법에 비해 개선이 된다. 일반적으로, EIS는 uHz 내지 MHz 범위의 주파수에서 수행될 수 있고, 본 발명의 실시예에서, 더 좁은 범위의 주파수(예를 들어, 약 0.1Hz와 약 8kHz 사이)면 충분할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예에서, 적어도 100mV까지의, 바람직하게는 약 50 mV의 프로그램가능한 진폭을 갖는 약 0.1Hz와 약 8kHz 사이의 주파수 범위에 드는 AC 전위가 인가될 수 있다.
앞서 언급된 주파수 범위 내에서, 비교적 더 높은 주파수들 --즉, 일반적으로 약 1kHz와 약 8kHz 사이의 주파수들--이 센서의 용량성 성질(capacitive nature)을 조사하는데 사용된다. 멤브레인의 두께와 투과율(permeability)에 따라, 비교적 더 높은 주파수들에서의 통상적인 범위의 임피던스는, 예를 들어, 약 500 Ohms과 25 kOhms 사이에 있을 수 있고, 위상에 대한 통상적인 범위는, 예를 들어, 0도와 -40도 사이에 있을 수 있다. 반면 비교적 더 낮은 주파수들 --즉, 일반적으로 약 0.1 Hz와 약 100 Hz 사이에 드는 주파수들--은 센서의 저항적 성질을 조사하는데 이용된다. 여기서, 전극 설계와 금속화의 정도에 따라, 출력 실수 임피던스에 대한 통상적인 기능 범위는, 예를 들어, 약 50 kOhms과 300 kOhms 사이에 있을 수 있고, 위상에 대한 통상적인 범위는 약 -50도와 약 -90도 사이에 있을 수 있다. 상기 예시적 범위들이, 예를 들어, 도 16e 및 도 16f의 보드 플롯에 도시된다.
앞서 언급된 바와 같이, 구문 "더 높은 주파수" 및 "더 낮은 주파수"는 절대적 의미가 아니라 서로 상대적으로 사용되는 것을 의미하고, 이들은, 앞서 언급된 통상적인 임피던스 및 위상 범위 뿐만 아니라, 예시적인 것을 의미하는 것으로서, 제한적인 것이 아니다. 그럼에도 불구하고, 근본적인 원칙은 동일하게 유지된다: 센서의 용량성 또는 저항성 거동은 주파수 스펙트럼에 걸쳐 임피던스 데이터를 분석함으로써 조사될 수 있고, 여기서, 통상적으로, 더 낮은 주파수는 더 저항성 컴포넌트(예를 들어, 전극 등)에 대한 정보를 제공하는 반면, 더 높은 주파수는 용량성 컴포넌트(예를 들어, 멤브레인)에 대한 정보를 제공한다. 그러나, 각 경우에 실제의 주파수 범위는 예를 들어, 전극(들)의 타입(들), 전극(들)의 표면적, 멤브레인 두께, 멤브레인의 투과율 등을 포함한, 전체 설계에 의존한다. 높은-주파수 회로 컴포넌트와 센서 멤브레인 사이 뿐만 아니라, 낮은-주파수 회로 컴포넌트와 예를 들어, 전극(들)을 포함한 패러데이 프로세스 사이의 일반적인 대응관계에 관한 도 15b를 또한 참조한다.
EIS는 센서가 단일의 작동 전극을 포함하는 센서 시스템 뿐만 아니라, 센서가 복수의(리던던트) 작동 전극을 포함하는 센서 시스템에서 사용될 수 있다. 한 실시예에서, EIS는 센서의 연식(또는 경년(aging))에 관한 소중한 정보를 제공한다. 구체적으로는, 상이한 주파수들에서, 임피던스의 크기 및 위상 각도는 달라진다. 도 17에 도시된 바와 같이, 센서 임피던스 -- 특히, Rp와 Rs의 합 --는 센서 연식 뿐만 아니라 센서의 동작 상태를 반영한다. 따라서, 도 17의 상이한 플롯들에서 알 수 있는 바와 같이 신규 센서는 보통 중고 센서보다 높은 임피던스를 가진다. 이런 방식으로, Rp와 Rs의 합의 X 값을 고려함으로써, 센서의 연식이 센서의 지정된 동작 수명을 초과한 때를 판정하기 위해 임계가 사용될 수 있다. 도 17-21에 도시되고 이하에서 논의되는 예시적인 예에 대해, 굴절점에서의 실수 임피던스의 값(즉, Rp + Rs)이, 센서의 연식, 상태, 안정화, 및 수화를 판정하는데 사용되고 있지만, 대안적 실시예는 예를 들어, 실수 임피던스에 추가하여 또는 그 대신에, 허수 임피던스, 위상 각도, 나이키스트 플롯의 경사 등의 다른 EIS-기반 파라미터를 사용할 수 있다는 점에 유의한다.
도 17은 센서의 수명 시간에 걸쳐 나이키스트 플롯의 예를 나타낸다. 화살표로 나타낸 점들은 주파수 스펙트럼에 걸쳐 각 스위프에 대한 각각의 굴절점이다. 예를 들어, 초기화 이전에(시간 t=0), Rs + Rp는 8.5 kOhms보다 높고, 초기화 이후에(시간 t=0.5 hr), Rs+Rp의 값은 8 kOhms 아래로 떨어진다. 다음 6일에 걸쳐, Rs + Rp는 계속 감소하여, 지정된 센서 수명의 끝에서, Rs + Rp는 6.5 kOhms 아래로 떨어진다. 이러한 예에 기초하여, 임계는 Rs + Rp 값이 센서의 지정된 동작 수명의 끝을 나타내는 때를 나타내도록 설정될 수 있다. 따라서, EIS 기술은 지정된 동작 시간을 넘어서 센서가 재사용되는 것을 허용하는 허점의 폐쇄를 허용한다. 즉, 센서가 그 지정된 동작 수명에 도달한 후에 센서를 접속해제하고 그 후에 다시 재접속함으로써 환자가 센서의 재사용을 시도한다면, EIS는 비정상적으로 낮은 임피던스를 측정함으로써, 시스템이 센서를 거부하고 환자에게 새로운 센서를 촉구하게 할 수 있다.
추가적으로, EIS는 센서의 임피던스가, 센서가 너무 낡아 비정상적으로 동작할 수 있다는 것을 나타내는 낮은 임피던스 임계 레벨 아래로 떨어지는 때를 검출함으로써 센서 고장의 검출을 가능하게 할 수 있다. 그러면 시스템은 지정된 동작 수명 이전에 센서를 종료할 수 있다. 이하에서 더 상세히 탐구되는 바와 같이, 센서 임피던스는 또한 다른 센서 고장(모드)을 검출하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서가 임의의 다양한 이유로 인해 낮은-전류 상태(즉, 센서 고장)로 들어가면, 센서 임피던스도 또한 특정 높은 임피던스 임계를 넘어 증가할 수 있다. 센서 동작 동안에, 예를 들어, 단백질이나 폴리펩티드 오염, 대식세포 부착 또는 임의의 다른 인자로 인해, 임피던스가 비정상적으로 높아지면, 시스템은 또한 지정된 센서 동작 수명 이전에 센서를 종료할 수 있다.
도 18은 본 발명의 실시예에 따른 센서 안정화 동안에 및 센서의 연식 검출에 있어서 EIS 기술이 어떻게 적용될 수 있는지를 나타낸다. 도 18의 로직은 앞서 설명된 수화 절차 및 센서 초기화 절차가 완료된 후에 1800에서 시작한다. 즉, 센서는 충분히 수화된 것으로 간주되었고, 제1 초기화 절차가 센서를 초기화하기 위해 적용되었다. 초기화 절차는 상세한 설명에서 앞서 설명된 바와 같이 바람직하게는 전압 펄스의 형태일 수 있다. 그러나, 대안적 실시예에서, 초기화 절차에 대해 상이한 파형이 사용될 수 있다. 예를 들어, 펄스 대신에, 정현파 파형이 사용되어, 센서의 습윤화 또는 컨디셔닝(conditioning)을 가속할 수 있다. 또한, 파형의 일부가 센서의 정상 동작 전압, 즉, 0.535 볼트보다 더 큰 것이 필요할 수 있다.
블록(1810)에서, EIS 절차가 적용되고 임피던스가 제1 높은 및 제1 낮은 임계 양쪽 모두와 비교된다. 제1 높은 및 제1 낮은 임계 값의 예는 각각 7 kOhms 및 8.5 kOhms이지만, 값들은 필요하다면 더 높거나 더 낮게 설정될 수 있다. 임피던스, 예를 들어, Rp + Rs가 제1 높은 임계보다 높다면, 센서는 블록(1820)에서 추가의 초기화 절차(예를 들어, 하나 이상의 추가 펄스의 인가)를 겪는다. 이상적으로, 센서를 초기화하기 위해 인가되는 총 초기화 절차의 수는 센서의 배터리 수명과 센서를 안정화하는데 필요한 전체 시간량 모두에 관한 영향을 제한하도록 최적화될 수 있다. 따라서, EIS를 적용함으로써, 초기에 더 적은 횟수의 초기화가 수행될 수 있고, 초기화 횟수가 점증적으로 추가되어 센서를 사용 준비시키기에 딱 맞는 양의 초기화를 줄 수 있다. 유사하게, 대안적 실시예에서, EIS는 수화 절차에 적용되어 도 13-14에서 설명된 수화 프로세스를 보조하는데 필요한 초기화의 횟수를 최소화할 수 있다.
반면, 임피던스, 예를 들어, Rp+Rs가 제1 낮은 임계 아래이면, 센서는 고장난 것으로 판정되고 블록(1860)에서 즉각 종료될 것이다. 센서를 교체하고 다시 수화 프로세스를 시작하라는 메시지가 사용자에게 주어질 것이다. 임피던스가 높은 및 낮은 임계 내에 있다면, 센서는 블록(1830)에서 정상적으로 동작하기 시작할 것이다. 그 후에, 로직은 블록(1840)으로 진행하고, 그 곳에서 추가의 EIS가 수행되어 센서의 연식을 검사한다. 로직이 블록(1840)에 처음 도달할 때, 마이크로 제어기는 EIS를 수행하여 센서의 연식을 측정해 사용자가 동일한 센서를 플러그인한 다음 플러그 아웃할 수 있는 허점을 막을 것이다. 로직이 블록(1840)으로 되돌아가는 EIS 절차의 미래의 반복에서, 마이크로프로세서는 센서의 지정된 수명 동안에 고정된 간격으로 EIS를 수행할 것이다. 한 바람직한 실시예에서, 고정된 간격은 매 2시간으로 설정되지만, 더 길거나 더 짧은 기간도 용이하게 사용될 수 있다.
블록(1850)에서, 임피던스는 제2 세트의 높은 및 낮은 임계와 비교된다. 이러한 제2 높은 및 제2 낮은 임계 값의 예는 각각 5.5 kOhms 및 8.5 kOhms일 수 있지만, 값들은 필요하다면 더 높거나 더 낮게 설정될 수 있다. 임피던스 값들이 제2 높은 및 낮은 임계 내에 머무르는 한, 로직은 블록(1830)으로 진행하고, 그 곳에서 센서는 지정된 센서 수명, 예를 들어, 5일에 도달할 때까지 정상 동작한다. 물론, 블록(1840)에 관하여 설명된 바와 같이, EIS는 지정된 센서 수명을 통틀어 정기적으로 스케줄링된 간격으로 수행될 것이다. 그러나, EIS가 수행된 후에, 블록(1850)에서 임피던스가 제2 더 낮은 임계 아래로 떨어졌거나 제2 더 높은 임계 위로 상승한 것으로 판정되면, 블록(1860)에서 센서는 종료된다. 추가의 대안적 실시예에서, 고장 센서 판독의 2차 검사가 구현될 수 있다. 예를 들어, EIS가, 임피던스가 제2 높은 및 낮은 임계 범위 바깥에 있다고 나타내면, 로직은 블록(1860)에서 센서의 끝을 판정하기 이전에 제2 EIS를 수행하여 제2 세트의 임계가 사실상 충족되지 않는다고 확인(및 제1 EIS가 올바르게 수행되었음을 확인)할 수 있다.
도 19는 상기 설명 및 세부사항에 기초하고 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 진단 EIS 절차를 수행하기 위한 가능한 스케줄을 상술한다. 각각의 진단 EIS 절차는 선택사항이고, 필요하다고 여겨지면, 임의의 진단 EIS 절차를 스케줄링하지 않거나 하나 이상의 진단 EIS 절차의 임의 조합을 갖는 것이 가능하다. 도 19의 스케줄은 포인트 1900에서의 센서 삽입에서 시작한다. 센서 삽입에 이어, 센서는 수화 기간(1910)을 겪는다. 이 수화 기간은 앞서 설명된 바와 같이, 충분히 수화되지 않은 센서는 사용자에게 부정확한 판독치를 제공할 수 있기 때문에 중요하다. 포인트 1920에서의 제1 선택사항적 진단 EIS 절차가 이 수화 기간(1910) 동안에 스케줄링되어 센서가 충분히 수화되어 있음을 보장한다. 제1 진단 EIS 절차(1920)는 센서 임피던스 값을 측정하여 센서가 충분히 수화되었는지를 판정한다. 제1 진단 EIS 절차(1920)가, 임피던스가, 충분한 수화를 나타내는, 설정된 높은 및 낮은 임계 내에 있다고 판정한다면, 포인트 1930에서, 센서 제어기는 센서가 전원투입되는 것을 허용할 것이다. 역으로, 제1 진단 EIS 절차(1920)가, 임피던스가, 불충분한 수화를 나타내는, 설정된 높은 및 낮은 임계 바깥에 있다고 판정한다면, 센서 수화 기간(1910)이 연장될 수 있다. 연장된 수화 이후에, 센서의 전극들 사이에서 일단 특정 커패시턴스에 도달하고 나면, 즉, 센서가 충분히 수화되고 나면, 포인트 1930에서의 전원투입이 발생할 수 있다.
포인트 1930에서의 센서 전원투입 이후에 그러나 포인트 1950에서 센서 초기화가 개시되기 전에, 제2 선택사항적 진단 EIS 절차(1940)가 스케줄링된다. 여기서 스케줄링된 바와 같이, 제2 진단 EIS 절차(1940)는 1950에서의 초기화의 개시에 앞서 센서가 재사용중인지를 검출할 수 있다. 센서가 재사용중인지를 판정하는 테스트는 도 18의 설명에 상세히 나와 있다. 그러나, 초기화가 완료된 후에 경년 테스트가 수행되는 도 18에 관한 이전의 설명과는 달리, 도 19에서는 경년 테스트가 초기화 이전에 수행되는 것으로 도시되어 있다. 도 19에 설명된 EIS 절차의 타임라인은 본 출원의 전반적 교시에 영향을 미치지 않고 재배열될 수 있고, 단계들 중 일부의 순서는 서로 뒤바뀔 수 있다는 것을 이해하는 것이 중요하다. 앞서 설명된 바와 같이, 제2 진단 EIS 절차(1940)는, 센서의 임피던스 값을 판정하고 그 후에 이것을 설정된 높은 및 낮은 임계와 비교함으로써 재사용된 센서를 검출한다. 임피던스가 설정된 임계 바깥에 들면, 즉, 센서가 재사용중이라면, 센서는 이것을 거부하고 사용자는 새로운 센서로 대체할 것을 촉구받는다. 이는 오래된 센서의 재사용에서 발생할 수 있는 합병증을 방지한다. 역으로, 임피던스가 설정된 임계 이내에 들면, 신규 센서가 사용중이라는 확신과 더불어 센서 초기화(1950)가 시작될 수 있다.
포인트 1950에서 초기화가 시작된 후에 제3 선택사항적 진단 EIS 절차(1960)가 스케줄링된다. 제3 진단 EIS 절차(1960)는 센서 임피던스 값을 테스트하여 센서가 충분히 초기화되었는지를 판정한다. 임의의 센서가 충분히 초기화되는데 필요한 최소 시간량에서 제3 진단 EIS 절차(1960)가 수행되어야 한다. 이 때 수행되고 나면, 센서 수명은 충분히 초기화된 센서가 사용되지 않는 시간을 제한함으로써 최대화되고, 너무 과도한 초기화가 발생하기 전에 센서의 충분한 초기화를 확인함으로써 과-초기화(over-initialization)가 방지된다. 과-초기화는 부정확한 판독을 야기할 수 있는 억제된 전류를 초래하므로, 과-초기화를 방지하는 것이 중요하다. 그러나, 저-초기화(under-initialization)도 역시 문제이므로, 제3 진단 EIS 절차(1960)가, 센서가 저-초기화된 것을 나타낸다면, 센서를 충분히 초기화하기 위하여 포인트 1970에서의 선택사항적 초기화가 수행될 수 있다. 저-초기화는 불리한데, 그 이유는 과도한 전류는 실제의 글루코스 농도와 관련되지 않은 결과를 초래하기 때문이다. 저- 및 과-초기화의 위험 때문에, 제3 진단 EIS 절차는 사용시에 센서가 적절히 기능한다는 것을 보장하는데 있어서 중요한 역할을 수행한다.
또한, 센서가 충분히 초기화된 이후의 시간 동안 선택사항적인 주기적 진단 EIS 절차(1980)가 스케줄링될 수 있다. EIS 절차(1980)는 임의 설정된 간격으로 스케줄링될 수 있다. 이하에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, EIS 절차(1980)는 또한, 비정상적인 전류나 비정상적인 대향 전극 전압 등의, 다른 센서 신호에 의해 트리거될 수 있다. 추가로, 원하는 만큼의 적거나 많은 EIS 절차(1980)가 스케줄링될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 수화 프로세스, 센서 수명 검사, 초기화 프로세스, 또는 주기적 진단 테스트 동안에 사용된 EIS 절차는 동일한 절차이다. 대안적 실시예에서, 특정한 임피던스 범위에 중점을 둘 필요성에 따라 다양한 EIS 절차에 대해 EIS 절차는 단축되거나 연장될 수 있다(즉, 더 적거나 더 많은 주파수가 검사된다). 주기적 진단 EIS 절차(1980)는 임피던스 값을 모니터링하여 센서가 최적 레벨에서 동작을 계속하고 있다는 것을 보장한다.
오염종, 센서 연식, 또는 오염종과 센서 연식의 조합으로 인해 센서 전류가 강하되었다면 센서는 최적 레벨에서 동작하지 않을 수도 있다. 특정 기간을 넘어 경년된 센서는 더 이상 유용하지 않지만, 오염종에 의해 방해된 센서는 아마도 수리될 수 있을 것이다. 오염종은 전극의 표면적 또는 측정물질 및 반응 부산물의 확산 경로를 감소시킴으로써, 센서 전류가 강하되게 한다. 이들 오염종은 대전되어 특정 전압 하에서 전극 또는 멤브레인 표면 상에 점진적으로 모이게 된다. 사전에, 오염종은 센서의 유용성을 파괴할 것이다. 이제, 주기적 진단 EIS 절차(1980)가 오염종의 존재를 나타내는 임피던스 값을 검출한다면, 시정 조치가 취해질 수 있다. 취해지는 시정 조치가 도 20에 관하여 설명된다. 따라서 주기적 진단 EIS 절차(1980)는 아마도 센서 전류를 정상 레벨로 복구하고 센서의 수명을 연장할 수 있는 센서 시정 조치를 트리거할 수 있기 때문에, 극히 유용하게 된다. 센서 시정 조치의 2개의 가능한 실시예가 이하의 도 21a 및 도 21b의 설명에서 기술된다.
추가로, 임의의 스케줄링된 진단 EIS 절차(1980)는 특정 이벤트가 임박한 것으로 판정되면, 보류되거나 재스케줄링될 수 있다. 이러한 이벤트는 예를 들어, 환자가 센서를 교정하기 위하여 테스트 스트립 미터를 사용해 자신의 BG 레벨을 측정할 때, 환자가 교정 에러 및 테스트 스트립 미터를 두 번 사용하여 자신의 BG 레벨을 측정할 필요성을 경고받을 때, 또는 고혈당 또는 저혈당 경고가 내려졌지만 접수확인이 이루어지지 않았을 때를 포함한, 환자가 센서 판독을 검사할 것을 요구하는 임의의 상황을 포함할 수 있다.
도 20은 본 발명의 실시예에 따른 센서 시정 조치와 진단 EIS 절차를 결합하는 방법을 나타낸다. 블록(2000)의 진단 절차는 도 19에서 설명된 임의의 주기적인 진단 EIS 절차(1980)일 수 있다. 이 방법의 로직은 센서의 임피던스 값을 검출하기 위하여 진단 EIS 절차가 블록(2000)에서 수행될 때 시작된다. 언급된 바와 같이, 특정 실시예에서, EIS 절차는 DC 바이어스와 변동하는 주파수의 AC 전압의 조합을 인가하고, 여기서, EIS 절차를 수행함으로써 검출된 임피던스는 나이키스트 플롯 상으로 맵핑되며, 나이키스트 플롯에서의 굴절점은 분극 저항과 용액 저항의 합(즉, 실수 임피던스 값)을 근사화한다. 블록(2000) 이후에, 진단 EIS 절차는 센서의 임피던스 값을 검출하고, 로직은 블록(2010)으로 이동한다.
블록(2010)에서, 임피던스 값은 설정된 높은 및 낮은 임계와 비교되어 값이 정상인지를 판정한다. 블록(2010)에서 임피던스가 높은 및 낮은 임계의 설정된 경계 내에 있다면, 블록(2020)에서 정상 센서 동작이 재개되고, 또 다른 진단 EIS 절차가 스케줄링될 때까지 도 20의 로직은 종료할 것이다. 역으로, 블록(2010)에서 임피던스가 비정상(즉, 높은 및 낮은 임계의 설정된 경계 바깥)이라고 결정되면, 블록(2030)에서 시정 조치가 트리거된다. 센서 수명 동안에 허용할 수 있는 높은 및 낮은 임계의 예는 각각 5.5 kOhms 및 8.5 kOhms이지만, 이 값들은 필요하다면 더 높거나 더 낮게 설정될 수 있다.
블록(2030)의 시정 조치가 수행되어 비정상 임피던스 값을 야기했을 수 있는 임의의 오염종을 제거한다. 바람직한 실시예에서, 시정 조치는 작동 전극과 기준 전극 사이에, 역 전류, 또는 역 전압을 인가함으로써 수행된다. 시정 조치의 세부사항은 도 21에 관하여 더 상세히 설명될 것이다. 블록(2030)에서 시정 조치가 수행된 후에, 블록(2040)에서 진단 EIS 절차에 의해 임피던스 값이 다시 테스트된다. 그 후에, 블록(2040)의 진단 EIS 절차로부터의 임피던스 값이 설정된 높은 또는 낮은 임계와 비교되는 블록(2050)에서 시정 조치의 성공이 결정된다. 블록(2010)에서, 임피던스가 설정된 임계 내에 있다면, 이것은 정상으로 간주되고, 임피던스가 설정된 임계 바깥에 있다면, 이것은 비정상으로 간주된다.
블록(2050)에서 센서의 임피던스 값이 정상으로 복구되었다고 판정된다면, 블록(2020)의 정상 센서 동작이 발생할 것이다. 임피던스가 여전히 정상이지 않다면, 즉, 센서 연식이 비정상 임피던스의 원인이거나 시정 조치가 오염종의 제거에서 성공적이지 않다는 것을 나타내면, 블록(2060)에서 센서는 종료된다. 대안적 실시예에서, 센서를 즉각 종료하는 것 대신에, 센서는 초기에 사용자에게 기다릴 것을 요청하는 센서 메시지를 생성하고 그 후에 설정된 기간이 경과한 후에 추가의 시정 조치를 수행할 수 있다. 초기 시정 조치가 수행된 후에 임피던스 값들이 더욱 가까워져 높은 및 낮은 임계의 경계 내에 있게 되는지를 판정하기 위해, 이 대안적 단계는 별개의 로직과 커플링될 수 있다. 예를 들어, 센서 임피던스 값에서 아무런 변화도 발견되지 않는다면, 그 후에 센서는 종료되기로 결정된다. 그러나, 초기 시정 조치 이후에, 센서 임피던스 값들이 프리셋된 경계에 더욱 가까워지고 있지만, 여전히 경계 바깥이라면, 추가의 시정 조치가 수행될 수 있다. 역시 또 다른 대안적 실시예에서, 센서는 사용자에게 센서가 정말로 고장 중인지를 추가로 확인하기 위해 핑거 스틱 미터 측정을 행함으로써 센서를 교정할 것을 요청하는 메시지를 생성할 수 있다. 상기 실시예들 모두는 사용자가 부정확한 판독치를 생성하는 고장난 센서를 사용하지 못하게 하도록 동작한다.
도 21a는 이전에 언급된 센서 시정 조치의 한 실시예를 나타낸다. 이러한 실시예에서, 오염종에 의해 생성된 차단물은 작동 전극과 기준 전극 사이에서 센서에 인가되는 전압을 역전함으로써 제거된다. 역전된 DC 전압은 대전된 오염종을 전극이나 멤브레인 표면으로부터 들어내어, 확산 경로를 세정한다. 세정된 경로에 의해, 센서의 전류는 정상 레벨로 복귀하고 센서는 정확한 판독치를 줄 수 있다. 따라서, 시정 조치는 사용자에게, 다른 상황에서는 효과적인 센서를 대체하는 것과 연관된 시간과 돈을 절약시켜 준다.
도 21b는 이전에 언급된 센서 시정 조치의 대안적 실시예를 나타낸다. 이러한 실시예에서, 작동 전극과 기준 전극 사이에서 인가되는 역전된 DC 전압은 AC 전압과 커플링된다. AC 전압을 추가함으로써, 표면층 상의 특정한 강하게 흡착된 종이나 종들이 제거될 수 있는데, 그 이유는, AC 전압은 전극으로부터 더 멀리 힘을 연장시켜 센서의 모든 층들을 관통할 수 있기 때문이다. AC 전압은 임의의 개수의 상이한 파형들로 나올 수 있다. 사용될 수 있는 파형들의 일부 예로는, 사각파, 삼각파, 정현파 또는 펄스가 포함된다. 이전의 실시예와 더불어, 일단 오염종이 세정되고 나면, 센서는 정상 동작으로 복귀될 수 있고, 센서 수명과 정확도 모두가 개선된다.
상기 예들은, 센서 진단에서 주로 실수 임피던스 데이터의 사용을 나타내지만, 본 발명의 실시예는 또한 센서 진단 절차에서 (실수 임피던스에 추가하여) 다른 EIS 기반, 및 실질적으로 분석물질-독립된, 파라미터의 사용에도 관련되어 있다. 예를 들어, 앞서 언급된 바와 같이, 예를 들어, 1kHz 실수-임피던스 및 1kHz 허수 임피던스에 대한 값 뿐만 아니라 나이키스트 플롯의 경사 등의, (실질적으로) 글루코스-독립된 임피던스 데이터의 분석은, 센서가 얼마나 신속하게 수화되고 데이터 취득에 준비가 되어있는지에 관하여 센서의 효율성에 관한 정보를 제공한다. 게다가, 예를 들어, 1kHz 실수 임피던스에 대한 값 등의, (실질적으로) 글루코스-독립된 임피던스 데이터는 센서 멤브레인 표면 상에 존재할 수 있는, 센서 내로의 글루코스의 통과를 일시적으로 차단하여 신호가 저하되게 할 수 있는 잠재적 폐색(들)에 관한 정보를 제공한다.
또한, 예를 들어, 1kHz 및 더 높은 주파수에서의 더 높은 주파수 위상 각도 및/또는 허수 임피던스에 대한 값 등의, (실질적으로) 글루코스-독립된 임피던스 데이터는, 감도 손실이 잠재적으로 삽입 장소에서의 국지적 산소 결핍으로 인한 것일 수 있는 연장된 사용 동안의 센서 감도의 손실에 관한 정보를 제공한다. 이 점에서, 산소 결핍-초래된 감도 손실에 대한 근본적인 매커니즘이 하기에 설명될 수 있다: 국지적 산소가 결핍될 때, 센서 출력(즉, Isig 및 SG)는 글루코스보다 오히려 산소에 의존할 것이고, 따라서, 센서는 글루코스에 대한 감도를 손실할 것이다. 0.1Hz 실수 임피던스, 대향 전극 전압(Vcntr), 및 Isig에서 EIS-유도된 스파이크를 포함한, 다른 마커들도 또한 산소 결핍-초래된 감도 손실의 검출에 사용될 수 있다. 게다가, 리던던트 센서 시스템에서, 2개 이상의 작동 전극들 사이에서의 1kHz 실수 임피던스, 1kHz 허수 임피던스, 및 0.1Hz 실수 임피던스에서의 상대적 차이는, 생물오손에 기인한 감도 손실의 검출에 이용될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따라, EIS-기반 센서 진단은 적어도 3개의 주요 인자, 즉, 전위 센서 고장 모드: (1) 신호 기동; (2) 신호 저하; 및 (3) 감도 손실 중 하나 이상과 관련된 EIS 데이터의 고찰 및 분석을 수반한다. 중요하게도, 이러한 진단 분석 및 절차들에서 사용되는 다수의 임피던스-관련된 파라미터들이, 주파수에서, 또는 주파수 범위 내에서 연구될 수 있다는 본원의 발견은 환자의 신체 내의 측정물질의 레벨과는 독립적으로 센서-진단 절차의 구현을 허용한다. 따라서, EIS-기반 센서 진단은, 측정물질-의존형인, 예를 들어, Isig에서의 큰 변동에 의해 트리거될 수 있지만, 이러한 센서 진단 절차에서 사용되는 임피던스-관련된 파라미터들 자체는 실질적으로 측정물질의 레벨과는 독립적이다. 이하에서 더 상세히 탐구되겠지만, 글루코스가 EIS-기반 파라미터의 크기(또는 다른 특성)에 영향을 미치는 것으로 보이는 다수의 상황에서, 이러한 영향은 대개 충분히 작아서 --예를 들어, EIS-기반 측정과 그에 관한 글루코스 영향 사이에 적어도 한 자리수 정도의 차이-- 예를 들어, IC 내의 소프트웨어를 통해 측정에서 이것이 필터링될 수 있다는 것이 드러났다.
정의에 의해, "기동"이란, 삽입 이후 처음 몇 시간(예를 들어, t=0-6시간) 동안의 센서 신호의 무결성을 말한다. 예를 들어, 현재의 장치에서, 삽입 이후 처음 2시간 동안의 신호는 신뢰성이 없는 것으로 간주되므로, 센서 글루코스 값은 환자/사용자에게 보이지 않게 된다. 센서가 연장된 시간량의 수화를 갖는 상황에서, 센서 신호는 삽입 이후 수 시간 동안 낮다. EIS의 사용에 의해, (EIS 절차를 실행함으로써) 추가의 임피던스 정보가 센서가 삽입된 직후에 이용가능하다. 이 점에서, 총 임피던스 등식은 1kHz 실수 임피던스를 사용한 낮은-기동 검출 이면의 원리를 설명하는데 사용될 수 있다. 비교적 더 높은 주파수 -- 이 경우, 1kHz 이상--에서 허수 임피던스는 (생체내 데이터로 확인되는 바와 같이) 매우 작아서, 총 임피던스는 다음과 같이 감소된다:
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센서 습윤화가 점진적으로 완료됨에 따라, 이중 층 커패시턴스(Cd)는 증가한다. 그 결과, 상기 등식에서 표시된 바와 같이, 총 임피던스는 Cd에 반비례하므로 총 임피던스는 감소될 것이다. 이는, 예를 들어, 도 16b에 도시된 실수 임피던스 축 상의 인터셉트(1600)의 형태로 예시되어 있다. 중요하게도, 1kHz 허수 임피던스도 또한 커패시턴스 컴포넌트를 포함하고 이에 반비례하기 때문에, 역시 동일한 목적에 사용될 수 있다.
낮은 기동 검출에 대한 또 다른 마커는 나이키스트 플롯의 경사로서, 이것은, 총 임피던스의 워버그 임피던스 컴포넌트에 대응하는(예를 들어, 도 15b 참조) 비교적 더 낮은 주파수 임피던스에만 의존한다. 도 22는 정상-기능하는 센서에 대한 나이키스트 플롯을 도시하며, 여기서 화살표 A는 시간의 진행, 즉, t=0에서 시작하는 센서 사용 시간을 나타낸다. 따라서, 비교적-낮은 주파수에서의 EIS는 센서 삽입(시간 t=0) 직후에 수행되고, 이것은, 제1 (나이키스트) 경사를 갖는 제1 선형 피트(2200)로 플롯팅된 실수 및 허수 임피던스 데이터를 생성한다. t=0 이후의 시간 간격 후에, 제2 (더 낮은) 주파수 스위프가 실행되어 제1 나이키스트 플롯의 경사보다 큰 제2 (나이키스트) 경사를 갖는 제2 선형 피트(2210)를 생성하는 등등이다. 센서가 더욱 수화됨에 따라, 라인(2200, 2210) 등으로 반영된 바와 같이, 나이키스트 플롯의 경사는 증가하고, 인터셉트는 감소하여, 더욱 가파르게 되고 Y-축에 더욱 가까워진다. 낮은 기동 검출과 관련하여, 임상 데이터는 센서 삽입 및 초기화 이후에 통상적으로 나이키스트 플롯의 경사의 극적인 증가가 있고 그 후에, 특정 레벨로 안정화된다는 것을 나타낸다. 이에 대한 한 설명은 센서가 점진적으로 습윤화됨에 따라, 종 확산계수(species diffusivity) 뿐만 아니라 농도는 극적 변화를 겪고, 이것이 워버그 임피던스에 반영된다는 것이다
도 23a에서, 제1 작동 전극 WE1에 대한 Isig(2230)는 예상치(약 10 nA)보다 낮게 출발하고, 제2 작동 전극 WE2에 대한 Isig(2240)를 따라잡는데 약간의 시간이 걸린다. 따라서, 이 특정 예에서, WE1은 낮은 기동을 갖는 것으로 지정되어 있다. EIS 데이터는 이 낮은 기동을 2가지 방식으로 반영한다. 첫 째, 도 23a에 도시된 바와 같이, WE1의 1kHz 실수 임피던스(2235)는 WE2의 1kHz 실수 임피던스(2245)보다 훨씬 높다. 둘 째, WE2에 대한 나이키스트 플롯의 경사(도 23c)에 비해, WE1에 대한 나이키스트 플롯의 경사(도 23b)는 더 낮게 시작하고, 더 큰 인터셉트(2237)를 가지며, 안정화되는데 더 많은 시간이 걸린다. 이후에 논의되겠지만, 이들 2개의 시그니처 -- 1kHz 실수 임피던스 및 나이키스트 플롯의 경사--는, 융합된 신호가 계산될 때 2개의 전극 중 어느 것이 더 높은 가중치를 가질 것인지를 결정하기 위해 융합 알고리즘에서 진단 입력으로서 사용될 수 있다. 또한, 이들 마커들 중 하나 또는 양쪽 모두는 진단 절차에서 사용되어 센서가, 전체적으로, 허용가능한지를 판정하거나, 센서가 종료되고 대체되어야 하는지를 판정하는데 사용될 수 있다.
정의에 의해, 신호(또는 Isig) 저하란, 낮은 센서 신호의 사례를 말하는 것으로, 대개는 본질적으로 일시적, 예를 들어, 수 시간 정도이다. 이러한 낮은 신호는, 예를 들어, 센서 표면 상의 일부 형태의 생물학적 폐색에 의해, 또는 삽입 장소에 인가되는 압력(예를 들어, 옆으로 자는 동안)에 의해 야기될 수 있다. 이 기간 동안에, 센서 데이터는 신뢰성이 없는 것으로 간주된다; 그러나, 신호는 결국 복구된다. EIS 데이터에서, 이러한 타입의 신호 저하 --환자의 신체에서의 혈당 변화에 의해 야기되는 것과는 대조적으로-- 도 24에 도시된 바와 같이, 1kHz 실수 임피던스 데이터에 반영된다.
구체적으로는, 도 24에서, 제1 작동 전극 WE1에 대한 Isig(2250)와 제2 작동 전극 WE2에 대한 Isig(2260) 양쪽 모두는 먼 좌측 끝의 약 25 nA에서(즉, 6 pm) 시작된다. 시간이 진행함에 따라, 양쪽 Isig가 변동하고, 이것은 센서 부근에서의 글루코스 변동을 반영한다. 약 처음 12시간 정도(즉, 약 6 am까지) 동안, 양쪽 Isig는, 그들 각각의 1kHz 실수 임피던스(2255, 2265)처럼, 꽤 안정적이다. 그러나, 약 12시간과 18시간 사이 --즉, 6 am과 정오 사이-- 에서, WE2에 대한 Isig(2260)는 저하되기 시작하고, 약 9 pm까지, 다음 수 시간 동안에 하향 기조를 계속한다. 이 기간 동안에, WE1에 대한 Isig(2250)도 또한 약간의 저하를 보이지만, Isig(2250)는 훨씬 더 안정적이고, 저하는 WE2에 대한 Isig(2260)보다 상당히 적다. WE1 및 WE2에 대한 Isig의 거동도 또한 그들 각각의 1kHz 실수 임피던스 데이터에 반영된다. 따라서, 도 24에 도시된 바와 같이, 앞서 언급된 기간 동안에, WE1에 대한 1kHz 실수 임피던스(2255)는 꽤 안정적으로 머무르지만, WE2에 대한 1kHz 실수 임피던스(2265)에서는 뚜렷한 증가가 있다.
정의에 의해, 감도 손실이란, 센서 신호(Isig)가 연장된 기간 동안 낮게 되고 비-응답성이 되며, 대개는 복구불가능한 사례를 말한다. 감도 손실은 다양한 이유로 발생할 수 있다. 예를 들어, 전극 중독(electrode poisoning)은 작동 전극의 활성 표면적을 극적으로 감소시킴으로써, 전류 진폭을 심각하게 제한한다. 감도 손실은 또한, 삽입 장소에서의 저산소증 또는 산소 결핍으로 인해 발생할 수도 있다. 또한, 감도 손실은, 글루코스와 산소 양쪽 모두의 센서 멤브레인의 통과를 제한함으로써, 전극에서의 전류, 및 궁극적으로는 센서 신호(Isig)를 생성하는 화학 반응의 회수/빈도를 저하시키는, 특정 형태의 극도의 표면 폐색(즉, 생물학적 또는 다른 요인으로 야기되는 신호 저하의 더욱 영구적 형태)으로 인해 발생할 수도 있다. 앞서 언급된 감도 손실의 다양한 원인은 단기간(7-10일 사용) 및 장기간(6개월 사용) 센서 모두에 적용된다는 점에 유의한다.
EIS 데이터에서, 종종 감도 손실에 선행하여, 비교적 더 높은 주파수 범위(예를 들어, 각각 128 Hz 이상, 및 1kHz 이상)에서의 위상의 절대값(|위상|) 및 허수 임피던스의 절대값(|허수 임피던스|)에서의 증가가 있다. 도 25a는, 센서 전류(2500)가 글루코스에 응답하지만 --즉, Isig(2500)가 글루코스 변동을 추적하지만-- 예를 들어, 1kHz 실수 임피던스(2510), 1kHz 허수 임피던스(2530), 및 약 128Hz 또는 그 위의 주파수에 대한 위상(2520) 등의 모든 관련 임피던스 출력들은, 실질적으로 글루코스-독립적이므로, 안정적으로 유지되는, 정상-기능하는 글루코스 센서의 예를 도시한다.
구체적으로는, 도 25a의 상부 그래프는, 처음 몇 시간 후에, 1kHz 실수 임피던스(2510)는 약 5 kOhms에서 꽤 안정적으로 유지되는 것(및 1kHz 허수 임피던스(2530)는 약 -400 Ohms에서 꽤 안정적으로 유지되는 것)을 보여준다. 즉, 1kHz에서, 실수 임피던스 데이터(2510) 및 허수 임피던스 데이터(2530)는 실질적으로 글루코스-독립적이어서, 이들은, 건강, 상태, 및 궁극적으로는 분석중인 특정한 센서의 신뢰도에 대한 시그니처 또는 독립 표시자로서 사용될 수 있다. 그러나, 앞서 언급된 바와 같이, 상이한 임피던스-관련된 파라미터들은 상이한 주파수 범위에서 글루코스-독립성을 보일 수 있고, 각 경우에, 범위는, 전반적 센서 설계, 예를 들어, 전극 타입, 전극의 표면적, 멤브레인의 두께, 멤브레인의 투과율 등에 의존할 수 있다.
따라서, 도 25b의 예 --90% 짧은 튜브없는 전극 설계 -- 에서, 상부 그래프는 다시 한번, 센서 전류(2501)는 글루코스에 응답하고, 처음 수 시간 후에, 1kHz 실수 임피던스(2511)는 약 7.5 kOhms에서 꽤 안정적으로 유지된다는 것을 보여준다. 도 25b의 하부 그래프는, 0.1 Hz(2518)와 1kHz(2511) 사이의 주파수들에 대한 실수 임피던스 데이터를 보여준다. 볼 수 있는 바와 같이, 0.1 Hz(2518)에서의 실수 임피던스 데이터는 상당히 글루코스-독립적이다. 그러나, 참조 번호(2516, 2514, 및 2512)로 나타낸 바와 같이, 실수 임피던스는, 주파수가 0.1 Hz로부터 1 kHz 증가함에 따라, 즉, 1 kHz에 더 가까운 주파수들에서 측정된 임피던스 데이터에 대해, 더욱 더 글루코스-독립적이 된다.
도 25a로 되돌아가면, 중간 그래프는 비교적-더 높은 주파수들에서의 위상(2520)은 실질적으로 글루코스-독립적이라는 것을 보여주고 있다. 그러나, 분석 중인 센서에 대한 이 파라미터(위상)와 연계한 "비교적 더 높은 주파수"란 128 Hz 이상의 주파수를 의미한다는 점에 유의한다. 이 점에서, 그래프는 128 Hz와 8 kHz 사이의 모든 주파수는 도시된 기간 전체를 통해 안정적이라는 것을 보여준다. 반면, 도 25c의 하부 그래프에서 볼 수 있는 바와 같이, 128 Hz(및 그 이상)에서의 위상(2522)은 안정적이지만, 128 Hz보다 점진적으로 더 작아지는 주파수들에서 위상(2524)은 변동한다 --즉, 더욱 더 글루코스-의존적이고, 다양한 정도가 된다--. 도 25c의 예에 대한 전극 설계는 도 25b에서 사용된 것과 동일하고, 전자의 상부 그래프는 후자의 상부 그래프와 동일하다는 점에 유의한다.
도 26은 삽입 장소에서의 산소 결핍에 기인한 감도 손실의 예를 도시한다. 이 경우, 삽입 장소는 단 4일 후에 산소가 박탈되어(도 26의 어두운 수직선으로 표시), 센서 전류(2600)가 낮게 되고 비응답성으로 되게 한다. 1 kHz 실수 임피던스(2610)는 안정적으로 남아 있어서, 센서에서 어떠한 물리적 폐색도 나타내지 않는다. 그러나, 각각의 하향 화살표로 도시된 바와 같이, 비교적 더 높은 주파수 위상(2622)과 1 kHz 허수 임피던스(2632)에서의 변화는 감도에서의 손실과 일치하고, 이것은 이러한 타입의 손실이 삽입 장소에서의 산소 결핍에 기인한 것임을 나타낸다. 구체적으로는, 도 26은 더 높은 주파수에서의 위상(2620)과 1 kHz 허수 임피던스(2630)는 --어두운 수직선으로 표시된-- 센서가 감도를 잃기 전에 더욱 음성이 되고, 센서 감도 손실이 계속됨에 따라 그들의 하향 기조를 계속한다는 것을 도시한다. 따라서, 앞서 언급된 바와 같이, 이 감도 손실에 선행하여, 비교적 더 높은 주파수 범위(예를 들어, 각각 128 Hz 이상, 및 1kHz 이상)에서의 위상의 절대값(|위상|) 및 허수 임피던스의 절대값(|허수 임피던스|)에서의 증가가 있거나, 이러한 증가에 의해 감도 손실이 예측된다.
전술된 시그니처는 생체외 테스팅에 의해 검증될 수 있고, 그 예가 도 27에 도시되어 있다. 도 27은 센서의 생체외 테스팅의 결과를 도시하고, 여기서, 상이한 글루코스 농도들에서의 산소 결핍이 시뮬레이트된다. 상부 그래프에서, Isig는 글루코스 농도가 100 mg/dl(2710)로부터 200 mg/dl(2720)으로, 300 mg/dl(2730)으로, 그 다음, 400 mg/dl(2740)으로 증가되고 그 후에, 200 mg/dl(2750)로 다시 감소될 때, 글루코스 농도에 따라 변동한다. 하부 그래프에서, 비교적 더 높은 주파수에서의 위상은 일반적으로 안정적으로, 글루코스-독립적이라는 것을 나타낸다. 그러나, 예를 들어, 0.1% O2 등의 매우 낮은 산소 농도에서, 비교적 높은 주파수 위상은 동그라미 영역 및 화살표(2760, 2770)로 표시된 바와 같이 변동한다. 변동의 크기 및/또는 방향(즉, 양 또는 음)은 다양한 인자에 의존한다는 점에 유의한다. 예를 들어, 산소 농도에 대한 글루코스 농도의 비율이 더 높아짐에 따라, 위상에서의 변동의 크기는 더 높아진다. 또한, 특정한 센서 설계 뿐만 아니라, 센서의 연식(즉, 이식 이후의 시간으로 측정)은 이러한 변동에 영향을 미친다. 따라서, 예를 들어, 센서가 오래될수록, 섭동에 더욱 민감하다.
도 28a - 28d는 리던던트 작동 전극 WE1 및 WE2에서의 산소 결핍-초래된 감도 손실의 또 다른 예를 도시한다. 도 28a에 도시된 바와 같이, 1 kHz 실수 임피던스(2810)는 센서 전류(2800)가 변동하고 결국 비응답성이 되더라도 안정적이다. 또한, 이전과 같이, 1 kHz 허수 임피던스(2820)에서의 변화는 센서의 감도 손실과 일치한다. 그러나, 또한 도 28b는 0.105Hz에서의 실수 임피던스 데이터와 허수 임피던스 데이터(각각 2830 및 2840)를 도시한다. 더욱 보편적으로 "0.1 kHz 데이터"라고 하는 후자는, 0.1 kHz에서의 허수 임피던스가 상당히 안정적으로 보이는 반면, 0.1 kHz 실수 임피던스(2830)는 센서가 감도를 잃음에 따라 상당히 증가한다는 것을 나타낸다. 게다가, 도 28c에 도시된 바와 같이, 산소 결핍에 기인한 감도의 손실에 의해, Vcntr(2850)은 1.2 볼트로 레일(rail)된다.
요약하면, 도표는 산소 결핍-초래된 감도 손실이 더 낮은 1 kHz 허수 임피던스(즉, 후자는 더 음성이 된다), 더 높은 0.105 Hz 실수 임피던스(즉, 후자는 더 양성이 된다), 및 Vcntr 레일과 커플링된다는 발견을 나타낸다. 게다가, 산소-결핍 프로세스와 Vcntr-레일은 종종 전기화학적 회로 내의 용량성 컴포넌트의 증가와 커플링된다. 이후에 설명될 일부 진단 절차에서, 0.105 Hz 실수 임피던스는, 이러한 비교적 낮은-주파수 실수 임피던스 데이터는 측정물질-의존적일 수도 있기 때문에 사용되지 않을 수 있다는 점에 유의한다.
마지막으로, 도 28a - 28d의 예와 관련하여, 1 kHz 또는 더 높은 주파수 임피던스 측정은 통상적으로 Isig에서 EIS-유도된 스파이크를 야기한다는 점에 유의한다. 이것이 도 28d에 도시되어 있고, 이 도면에서, WE2에 대한 원시 Isig가 시간의 흐름에 따라 플롯팅되어 있다. 스파이크가 개시될 때 Isig의 극적인 증가는, 이중 층 커패시턴스 충전으로 인해 비-패러데이 프로세스이다. 따라서, 산소 결핍-초래된 감도 손실은 또한, 앞서 논의된 바와 같이, 더 낮은 1kHz 허수 임피던스, 더 높은 0.105 Hz 실수 임피던스, 및 Vcntr 레일 외에도, 더 높은 EIS-유도된 스파이크와 커플링될 수 있다.
도 29는 감도 손실의 또 다른 예를 나타낸다. 이 경우는, 도 24와 관련하여 앞서 논의된 Isig 저하의 극단적 버전으로 간주될 수 있다. 여기서, 센서 전류(2910)는 삽입 시간부터 낮은 것으로 관찰되어, 삽입 절차에서 전극 폐색을 초래하는 문제가 있었다는 것을 나타낸다. 1 kHz 실수 임피던스(2920)는 상당히 더 높은 반면, 비교적 더 높은 주파수 위상(2930) 및 1 kHz 허수 임피던스(2940) 양쪽 모두는, 도 25a에 도시된 정상-기능하는 센서에 대한 동일한 파라미터 값들에 비해 훨씬 더 음의 값으로 이동된다. 비교적 더 높은 주파수 위상(2930) 및 1 kHz 허수 임피던스(2940)에서의 시프트는, 감도 손실이 센서 표면 상의 폐색에 의해 야기되었을 수 있는 산소 결핍으로 인한 것일 수 있다는 것을 나타낸다.
도 30a-30d는 또 다른 리던던트 센서에 대한 데이터를 도시하며, 여기서, 2개 이상의 작동 전극들 사이에서의, 0.1Hz 실수 임피던스 뿐만 아니라 1kHz 실수 임피던스와 1kHz 허수 임피던스에서의 상대적 차이는 생물오손에 기인한 감도 손실의 검출에 이용될 수 있다. 이 예에서, WE2에 대한 더 높은 1 kHz 실수 임피던스(3010), 더 낮은 1 kHz 허수 임피던스(3020), 및 0.105kHz에서의 훨씬 더 높은 실수 임피던스(3030)으로부터 명백한 바와 같이, WE1은 WE2보다 더 많은 감도 손실을 나타낸다. 그러나, 또한, 이 예에서, Vcntr(3050)은 레일되지 않는다. 게다가, 도 30d에 도시된 바와 같이, 원시 Isig 데이터에서의 스파이크들의 높이는 시간이 경과함에 따라 많이 변하지 않는다. 이는 생물오손에 기인한 감도 손실의 경우, Vcntr-레일과 스파이크 높이에서의 증가는 상관된다는 것을 나타낸다. 또한, 원시 Isig 데이터에서의 스파이크들의 높이가 시간에 따라 많이 변하지 않는다는 사실은, 회로의 용량성 컴포넌트가 시간에 따라 상당히 변하지 않아서, 생물오손에 기인한 감도 손실은 회로의 저항 컴포넌트(즉, 확산)와 관련되어 있다는 것을 나타낸다.
다양한 상기 기술된 임피던스-관련된 파라미터들은: (1) EIS-기반 센서 진단 절차; 및/또는 (2) 더 신뢰성있는 센서 글루코스 값을 생성하기 위한 융합 알고리즘 내로의 입력으로서, 개별적으로 또는 결합하여 사용될 수 있다. 상기에 관하여, 도 31은, 센서가 정상 거동하고 있는지 또는 센서가 대체되어야 하는지를 실시간으로 판정하기 위해, EIS-기반 데이터 --즉, 임피던스-관련된 파라미터 또는 특성--가 진단 절차에서 어떻게 사용될 수 있는지를 나타낸다.
도 31의 흐름도에 나타낸 진단 절차는, 예를 들어, 매 시간마다, 매 30분마다, 매 10분마다, 또는 분석중인 특정한 센서에 적절할 수 있는 --연속적인 것을 포함한-- 임의의 다른 간격 등의, 주기적 기반의 EIS 데이터의 수집에 기초한다. 각각의 이러한 간격에서, EIS는 전체의 주파수 스펙트럼(즉, "풀 스위프")에 대해 실행되거나, 선택된 주파수 범위에 대해, 또는 심지어 단일 주파수에서 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 매 시간 데이터 수집 방식의 경우, EIS는 uHz 내지 MHz 범위의 주파수들에서 수행되거나, 전술된 바와 같이, 예를 들어, 약 0.1 Hz 내지 약 8 kHz 사이 등의 더 좁은 범위의 주파수들에 대해 실행될 수도 있다. 본 발명의 실시예에서, EIS 데이터 취득은 풀 스위프와 더 좁은 범위의 스펙트럼 사이에서 교대로, 또는 다른 방식에 따라 구현될 수도 있다.
EIS 구현과 데이터 수집의 시간적 빈도는 다양한 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, EIS의 각 구현은 통상적으로 센서의 배터리, 즉, 이후에 설명되는 ASIC을 포함한 센서 전자회로를 실행하는 배터리에 의해 제공되는 특정 양의 전력을 소비한다. 따라서, 배터리 용량 뿐만 아니라 잔여 센서 수명은, EIS가 실행되는 횟수 뿐만 아니라, 각각의 이러한 실행에 대해 샘플링되는 주파수들의 폭을 판정하는 것을 도울 수 있다. 또한, 본 발명의 실시예는, 특정한 주파수에서의 EIS 파라미터(예를 들어, 1kHz에서의 실수 임피던스)가 제1 스케줄(예를 들어, 수초 또는 수 분에 한 번)에 기초하여 모니터링되는 반면, 다른 주파수들에서의 다른 파라미터 및/또는 동일한 파라미터가 제2 스케줄(예를 들어, 덜 빈번하게)에 기초하여 모니터링될 것을 요구할 수 있는 상황을 고려하고 있다. 이들 상황에서, 진단 절차는 특정한 센서 및 요건에 맞게 조정되고, 배터리 전력이 절감될 수 있고, 불필요한 및/또는 리던던트 EIS 데이터 취득을 피할 수 있도록 조정될 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 도 31에 도시된 것과 같은, 진단 절차는, 센서의 실시간 모니터링을 수행하기 위해 구현되는 일련의 별개의 "테스트"를 수반한다는 점에 유의한다. EIS가 실행되는 때마다(즉, EIS 절차가 수행되는 때마다), 예를 들어, 센서가 고장났는지 또는 고장나고 있는지를 포함한, 센서 상태 또는 품질을 검출하는데 사용될 수 있는, 복수의 임피던스-기반 파라미터 또는 특성에 대한 데이터가 수집될 수 있기 때문에, 다중 테스트, 또는 마커 --"멀티 마커"라고도 함--가 구현된다. 센서 진단을 수행함에 있어서, 때때로, 고장을 나타낼 수 있는 진단 테스트가 있을 수 있는 반면, 다른 진단(들)은 아무런 고장도 나타내지 않을 수 있다. 따라서, 복수의 임피던스-관련 파라미터들의 이용가능성, 및 다중-테스트 절차의 구현은, 복수의 테스트의 일부가 일부의 다른 테스트들에 대한 유효성 검사로서 역할할 수 있기 때문에 유익하다. 따라서, 다중-마커 절차를 사용한 실시간 모니터링은 특정 정도의 내장된 리던던시를 포함할 수 있다.
상기 사항을 기억해 두면서, 도 31에 도시된 진단 절차의 로직은 3100에서 시작하고, 센서가 삽입/이식된 후에, EIS 데이터를 입력으로서 제공하도록 EIS 실행이 이루어졌다. 3100에서, EIS 데이터를 입력으로서 사용하여, 먼저 센서가 여전히 제 위치에 있는지가 판정된다. 따라서, |Z| 경사가 테스팅된 주파수 대역(또는 범위)에 걸쳐 일정하고, 및/또는 위상 각도가 약 -90°인 것으로 파악된다면, 센서가 제 위치에 있지 않는 것으로 판정되고, 예를 들어 환자/사용자에게 경보가 전송되어, 센서 제거(pullout)가 발생했다는 것을 나타낸다. 센서 제거를 검출하기 위한 본원에 설명된 특정한 파라미터(및 그 각각의 값)는, 일단 센서가 신체 외부에 있고 멤브레인이 더 이상 수화되어 있지 않다면, 임피던스 스펙트럼 응답은 마치 커패시터처럼 보인다는 발견에 기초한다.
센서가 여전히 제 위치에 있다고 판정되면, 로직은 단계 3110으로 이동하여 센서가 적절히 초기화되어 있는지를 판정한다. 도시된 바와 같이, "Init. 검사"는: (i) 1kHz에서 |(Zn-Z1)/Z1|> 30% 인지, 전술된 바와 같이, Z1은 첫 번째로 측정된 실수 임피던스이고, Zn은 다음 구간에서의 측정된 임피던스이며; (2) 위상 각도 변화가 0.1 Hz에서 10°보다 큰지를 결정함으로써 수행된다. 질문들 중 하나에 대한 대답이 "예"이면, 테스트는 만족된다, 즉, 테스트 1은 실패하지 않는다. 그렇지 않다면, 테스트 1은 실패로서 마킹된다.
단계 3120에서, 테스트 2는, -45°의 위상 각도에서, 2개의 연속된 EIS 실행들간의 주파수 차이(f2 - f1)가 10Hz보다 큰지를 묻는다. 다시 한번, "아니오" 대답은 실패로서 마킹된다; 그렇지 않다면, 테스트 2는 만족스럽게 충족된다.
단계 3130에서의 테스트 3은 수화 테스트이다. 여기서, 질의는, 현재의 임피던스 Zn이 1 kHz에서의 초기화-이후 임피던스 Zpi보다 작은가이다. 그렇다면, 이 때 테스트는 만족된다; 그렇지 않다면, 테스트 3은 실패로서 마킹된다. 단계 3140에서의 테스트 4도 역시 수화 테스트이지만, 이번에는 더 낮은 주파수에서 수행된다. 따라서, 이 테스트는 Zn이 초기화-이후 센서 동작 동안에 0.1Hz에서 300 kOhms보다 작은지를 묻는다. 다시 한번, "아니오" 대답은, 센서가 테스트 4에서 실패했음을 나타낸다.
단계 3150에서, 테스트 5는 낮은 주파수 나이키스트 플롯의 경사가 0.1 Hz로부터 1 Hz로 전역적으로 증가하고 있는지를 묻는다. 앞서 논의된 바와 같이, 정상-동작하는 센서의 경우, 비교적 더 낮은 주파수 나이키스트 플롯의 경사는 시간의 흐름에 따라 증가해야 한다. 따라서, 이 테스트는 질문에 대한 대답이 "예"라면 만족된다; 그렇지 않다면, 테스트는 실패로서 마킹된다.
단계 3160은 진단 절차의 이 실시예에 대한 마지막 테스트이다. 여기서, 질의는 실수 임피던스가 전역적으로 감소하고 있는지이다. 다시 한번, 앞서 논의된 바와 같이, 정상-동작하는 센서에서, 시간이 경과함에 따라, 실수 임피던스는 감소해야 할 것으로 예상된다. 따라서, 여기서 "예" 응답은, 센서가 정상 동작하고 있다는 것을 의미한다; 그렇지 않다면, 센서는 테스트 6에서 실패했다.
일단 모든 6개 테스트가 구현되고 나면, 3170에서 센서가 정상 동작하고 있는지, 또는 고장났는지에 관해 판정이 이루어진다. 이러한 실시예에서, 6개 테스트 중 적어도 3개를 통과하면, 센서는 정상적으로 기능하고 있다고 판정된다(3172). 달리 말하면, 고장났다고 판정하기(3174) 위하여, 센서는 6개 테스트 중 적어도 4개에서 실패해야 한다. 대안적 실시예에서, 정상 동작 대 센서 고장을 평가하기 위해 상이한 규칙이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 실시예에서, 테스트들 각각은 가중치가 부여되되, 전반적인 센서 동작(정상 대 고장)을 판정하는데 있어서, 할당된 가중치가, 예를 들어, 그 테스트의 중요성, 또는 그 테스트에 대해 정의된 특정 파라미터(들)의 중요성을 반영하도록 부여될 수 있다. 예를 들어, 하나의 테스트는 또 다른 테스트보다 2배 가중치 부여될 수 있지만, 제3 테스트보다는 절반 등일 수도 있다.
다른 대안적 실시예에서, 상이한 개수의 테스트 및/또는 각각의 테스트에 대한 상이한 세트의 EIS-기반 파라미터들이 사용될 수 있다. 도 32a 및 32b는 7개의 테스트를 포함하는 실시간 모니터링에 대한 진단 절차의 예를 도시한다. 도 32a를 참조하면, 로직은 3200에서 시작하고, 센서가 삽입/이식된 후에, EIS 데이터를 입력으로서 제공하도록 EIS 절차가 수행되었다. 3200에서, EIS 데이터를 입력으로서 사용하여, 먼저 센서가 여전히 제 위치에 있는지가 판정된다. 따라서, |Z| 경사가 테스팅된 주파수 대역(또는 범위)에 걸쳐 일정하고, 및/또는 위상 각도가 약 -90°인 것으로 파악된다면, 센서가 제 위치에 있지 않는 것으로 판정되고, 예를 들어 환자/사용자에게 경보가 전송되어, 센서 제거가 발생했다는 것을 나타낸다. 반면, 센서가 제 위치에 있다고 판정된다면, 로직은 진단 검사의 개시(3202)로 이동한다.
3205에서, 테스트 1은, 현재의 테스트 1은 나중의 측정 Zn이 첫 번째 측정 이후의 2시간만에 이루어진다고 명시한다는 점을 제외하고는, 도 31과 관련하여 앞서 논의된 진단 절차의 테스트 1과 유사하다. 따라서, 이 예에서, Zn = Z2hr이다. 더 구체적으로는, 테스트 1은, (센서 구현 및) 초기화 2시간 이후의 실수 임피던스를 초기화-이전 값과 비교한다. 유사하게, 테스트 1의 두 번째 부분은, 초기화 2시간 이후의 위상과 초기화-이전 위상간의 차이가 0.1 Hz에서 10°보다 큰지를 묻는다. 이전과 같이, 질문들 중 하나에 대한 답변이 긍정적이면, 센서는 정상으로 수화되어 있고 초기화되어 있다고 판정되고, 테스트 1은 만족된다; 그렇지 않다면, 센서는 이 테스트에 실패한다. 현재의 테스트가 초기화 2시간 이후의 임피던스와 위상 변화에 대해 질의하고 있지만, 임의의 2개의 연속된 EIS 실행간의 시간 간격은, 예를 들어, 센서 설계, 전극 리던던시의 레벨, 진단 절차가, 리던던트 테스트를 포함하는 정도, 배터리 전력 등을 포함한 다양한 인자에 따라, 더 짧거나 더 길 수 있다는 점에 유의해야 한다.
3210으로 이동하여, 로직은 다음으로, 2시간 간격 이후에(n+2), Isig에서 뿐만 아니라 1kHz에서의 임피던스 크기에서의 퍼센트 변화가 30%보다 큰지를 질의함으로써, 감도-손실 검사를 수행한다. 양쪽 질의에 대한 대답이 "예"이면, 센서는 감도를 잃고 있다고 판정되고, 그에 따라, 테스트 2는 실패인 것으로 판정된다. 비록 테스트 2가 여기서는 30%의 바람직한 퍼센트 차이에 기초하여 나타나지만, 다른 실시예에서는, Isig 및 1kHz에서의 임피던스 크기에서의 퍼센트 차이는 이 테스트를 수행하는 목적을 위해 범위 10% - 50% 내에 들 수도 있다는 점에 유의한다.
(3220에서의) 테스트 3은 도 31에 나타낸 알고리즘의 테스트 5와 유사하다. 여기서는, 이전과 같이, 질문은, 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사가 0.1 Hz로부터 1 Hz로 전역적으로 증가하고 있는지이다. 그렇다면, 이 테스트는 만족된다; 그렇지 않다면, 이 테스트는 실패한 것이다. 3220에 도시된 바와 같이, 이 테스트는 또한, 센서가 고장났거나 적어도, 추가의 진단 테스팅을 트리거할 수 있다고 간주될 수 있는, 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사에서의 퍼센트 변화에 대한 임계 또는 허용가능한 범위 설정을 따라야 한다. 본 발명의 실시예에서, 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사에서의 퍼센트 변화에 대한 이러한 임계 값/허용가능한 범위는 약 2% 내지 약 20% 범위 내에 들 수 있다. 일부 바람직한 실시예에서, 이 임계는 약 5%일 수도 있다.
로직은 다음으로, 또 다른 낮은-주파수 테스트인 3230으로 이동하고, 이 번에는 위상 및 임피던스 크기를 포함한다. 더 구체적으로는, 위상 테스트는, 0.1 Hz에서의 위상이 시간에 따라 계속 증가하고 있는지를 질의한다. 그렇다면, 이 때 테스트는 실패된 것이다. 파라미터의 기조가 모니터링되는 다른 테스트에서와 같이, 테스트 4의 낮은-주파수 위상 테스트도 또한, 센서가 고장났거나 적어도 우려를 낳을 수 있는, 낮은-주파수 위상에서의 퍼센트 변화에 대한, 임계 또는 허용가능한 범위 설정을 따라야 한다. 본 발명의 실시예에서, 낮은-주파수 위상에서의 퍼센트 변화에 대한 이러한 임계 값/허용가능한 범위는 약 5% 내지 약 30% 범위 내에 들 수 있다. 일부 바람직한 실시예에서, 이 임계는 약 10%일 수도 있다.
언급된 바와 같이, 테스트 4는 또한 낮은-주파수 임피던스 크기 테스트를 포함하고, 여기서, 질의는 0.1 Hz에서의 임피던스 크기가 시간에 따라 계속 증가하고 있는가이다. 그렇다면, 이 때 테스트는 실패된 것이다. 위상 테스트 또는 임피던스 크기 테스트가 실패한다면, 테스트 4는 "실패된" 것으로 간주된다는 점에 유의한다. 테스트 4의 낮은-주파수 임피던스 크기 테스트도 또한 센서가 고장났거나 적어도 우려를 낳을 수 있는, 낮은-주파수 임피던스 크기에서의 퍼센트 변화에 대한, 임계 또는 허용가능한 범위 설정을 따라야 한다. 본 발명의 실시예에서, 낮은-주파수 임피던스 크기에서의 퍼센트 변화에 대한 이러한 임계 값/허용가능한 범위는 약 5% 내지 약 30% 범위 내에 들 수 있다. 일부 바람직한 실시예에서, 임계는 약 10%일 수 있고, 여기서, 정상 센서에서의 임피던스 크기에 대한 범위는 일반적으로 약 100 kOhms과 약 200 kOhms 사이에 있다.
(3240에서의) 테스트 5는 테스트 2에 대한 보충적인 것으로 간주될 수 있는 또 다른 감도 손실 검사이다. 여기서, Isig에서의 퍼센트 변화와 1kHz에서의 임피던스 크기에서의 퍼센트 변화 양쪽 모두가 30%보다 크다면, 이 때 센서는 감도 손실로부터 복구되고 있다고 판정된다. 즉, 비록 감도 손실이 어떤 이유로 테스트 2에 의해 검출되지 않았지만, 센서는 이전에 약간의 감도 손실을 겪었다고 판정된다. 테스트 2에서와 같이, 비록 테스트 5가 30%의 바람직한 퍼센트 차이에 기초하고 있지만, 다른 실시예에서는, Isig 및 1kHz에서의 임피던스 크기에서의 퍼센트 차이는 이 테스트를 수행하는 목적을 위해 범위 10% - 50% 내에 들 수도 있다.
3250으로 이동하면, 테스트 6은 관측된 데이터와 특정한 센서 설계에 기초하여 판정되었던 특정한 고장 기준을 센서 기능 테스트에 제공한다. 구체적으로, 한 실시예에서, 센서는, 하기 3개의 기준: (1) Isig는 10 nA 이하이고, (2) 1kHz에서의 허수 임피던스는 -1500 Ohm 이하이고, (3) 1kHz에서의 위상은 -15° 이하이다, 중에서 적어도 2개가 충족되면, 실패되고, 따라서, 글루코스에 응답할 가능성이 없다고 판정될 수 있다. 따라서, 테스트 6은 (1)-(3) 중 임의의 2개가 만족되지 않는다면 통과된 것으로 판정된다. 다른 실시예에서, Isig가 약 5 nA 내지 약 20 nA보다 작다면 이 테스트의 Isig 부문은 실패할 수 있다는 점에 유의한다. 유사하게, 1 kHz에서의 허수 임피던스가 약 -1000 Ohm 내지 약 -2000 Ohms보다 작다면 두번째 부문이 실패할 수 있다. 마지막으로, 1 kHz에서의 위상이 약 -10° 내지 약 -20°보다 작다면 위상 부문이 실패할 수 있다.
마지막으로, 단계 3260은 또 다른 감도 검사를 제공하고, 여기서, 파라미터들은 낮은 주파수에서 평가된다. 따라서, 테스트 7은, 한편으로는 0.1 Hz에서, Isig(n+2)에 대한 허수 임피던스의 비율과, 다른 한편으로는 그 비율의 이전 값간의 차이의 크기가 그 비율의 이전 값의 크기의 30%보다 큰지를 묻는다. 그렇다면, 이 때 이 테스트는 실패한다; 그렇지 않다면, 이 테스트는 통과한다. 여기서, 비록 테스트 7이 30%의 바람직한 퍼센트 차이에 기초하고 있지만, 다른 실시예에서는, 퍼센트 차이는 이 테스트를 수행하는 목적을 위해 범위 10% - 50% 내에 들 수도 있다.
일단 모든 7개 테스트가 구현되고 나면, 3270에서 센서가 정상 동작하고 있는지, 또는 센서가 고장났다(또는 고장중일 수 있다)는 것을 나타내는 경보가 전송되어야 하는지에 관해 판정이 이루어진다. 도시된 바와 같이, 이러한 실시예에서, 7개 테스트 중 적어도 4개를 통과하면, 센서는 정상적으로 기능하고 있다고 판정된다(3272). 달리 말하면, 고장났다고, 또는 적어도 우려를 낳고 있다고 판정하기(3274) 위하여, 센서는 7개 테스트 중 적어도 4개에서 실패해야 한다. 센서가 "불량"이라고 판정되면(3274), 그 영향에 대한 경보가, 예를 들어, 환자/사용자에게 전송될 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 대안적 실시예에서, 정상 동작 대 센서 고장/우려를 평가하기 위해 상이한 규칙이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 실시예에서, 테스트들 각각은 가중치가 부여되되, 전반적인 센서 동작(정상 대 고장)을 판정하는데 있어서, 할당된 가중치가, 예를 들어, 그 테스트의 중요성, 또는 그 테스트에 대해 정의된 특정 파라미터(들)의 중요성을 반영하도록 부여될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 실시예에서, 전술된 임피던스-관련된 다양한 파라미터들이, 더욱 신뢰성 있는 센서 글루코스 값들을 생성하기 위한 하나 이상의 융합 알고리즘 내로의 입력으로서, 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 구체적으로는, 단일-센서(즉, 단일-작동-전극) 시스템과는 달리, 복수의 감지 전극은, 2개 이상의 작동 전극으로부터 얻어진 복수의 신호가 융합되어 단일 센서 글루코스 값을 제공할 수 있기 때문에, 더 높은 신뢰도의 글루코스 판독치를 제공한다는 것이 알려져 있다. 이러한 신호 융합은 리던던트 작동 전극들로부터 가장 신뢰성 있는 출력 센서 글루코스 값을 계산하기 위해 EIS에 의해 제공된 정량적 입력을 이용한다. 후속 논의는 리던던트 전극으로서 제1 작동 전극(WE1)과 제2 작동 전극(WE2)의 관점에서 다양한 융합 알고리즘을 기술하지만, 본원에 설명된 그 근본적인 원리는 2개보다 많은 작동 전극을 갖는 리던던트 센서 시스템에도 적용되고 사용될 수 있으므로, 이것은 예시이고 제한이 아니라는 점에 유의한다.
도 33a 및 33b는, 2개의 대안적 방법들에 대한 상위-레벨 흐름도를 도시하며, 그 각각은 융합 알고리즘을 포함한다. 구체적으로는, 도 33a는 전류(Isig)-기반의 융합 알고리즘을 포함하는 흐름도이고, 도 33b는 센서 글루코스(SG) 융합에 관한 흐름도이다. 도면들로부터 알 수 있는 바와 같이, 2개 방법간의 주된 차이는 교정의 시간이다. 따라서, 도 33a는, Isig 융합의 경우, 융합(3540)이 완료된 후에 교정(3590)이 수행된다는 것을 보여준다. 즉, WE1부터 WEn까지의 리던던트 Isig들은 단일의 Isig(3589)로 융합된 다음, 교정되어 단일 센서 글루코스 값(3598)을 생성한다. 반면, SG 융합의 경우, WE1로부터 WEn까지의 각각의 개별 Isig에 대해 교정(3435)이 완료되어 작동 전극들 각각에 대한 교정된 SG 값들(예를 들어, 3436, 3438)을 생성한다. 따라서, SG 융합 알고리즘은, 본 발명의 실시예에서 바람직할 수 있는, 복수의 Isig들 각각의 독립된 교정을 제공한다. 일단 교정되고 나면, 복수의 교정된 SG 값들이 단일의 SG 값(3498)으로 융합된다.
도 33a 및 33b에 도시된 흐름도들 각각은 스파이크 필터링 프로세스(3520, 3420)를 포함한다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 감도 손실에 관한 논의에서 앞서 설명된 바와 같이, 1kHz 또는 더 높은 주파수 임피던스 측정은 통상적으로 Isig에서 EIS-유도된 스파이크를 야기한다. 따라서, 일단 EIS 절차가 전극들 WE1 내지 WEn 각각에 대해 수행되고 나면, SG 융합 및 Isig 융합 양쪽 모두에 대해, Isig(3410, 3412 등, 및 3510, 3512 등)를 먼저 필터링하여 각각의 필터링된 Isig(3422, 3424 등 및 3522, 3524 등)을 얻는 것이 바람직하다. 그 후에, 필터링된 Isig들은, 후술되는 바와 같이, Isig 융합에 사용되거나, 먼저 교정된 다음, SG 융합에 사용된다. 후속 논의에서 명백한 바와 같이, 양쪽 융합 알고리즘은 다양한 요인에 기초한 가중치의 계산 및 할당을 수반한다.
도 34는 SG 융합을 위한 융합 알고리즘(3440)의 세부사항을 도시한다. 본질적으로, 융합 가중치들이 판정되기 이전에 검사될 것을 필요로 하는 4개의 인자가 있다. 첫째로, 무결성 검사(3450)는 하기 파라미터들 각각이 정상 센서 동작에 대해 명시된 범위(예를 들어, 미리 결정된 하위 및 상위 임계) 내에 있는지를 판정하는 것을 수반한다: (i) Isig; (ii) 1kHz 실수 및 허수 임피던스; (iii) 0.105Hz 실수 및 허수 임피던스; 그리고 (iv) 나이키스트 플롯의 경사. 도시된 바와 같이, 무결성 검사(3450)는 경계 검사(bound check)(3452) 및 노이즈 검사(3456)를 포함하고, 검사들 각각에 대해, 앞서 언급된 파라미터들이 입력 파라미터로서 사용된다. 요약하면, 하나 이상의 주파수에서의 실수 및/또는 허수 임피던스가 도 33a - 35 상에서 간단히 임피던스에 대해 "Imp"로서 나타난다는 점에 유의한다. 또한, (또한 도 33a 및 33b 상에 입력으로서 도시된) 실수 및 허수 임피던스 양쪽 모두는 임피던스 크기와 위상을 사용하여 계산될 수 있다.
경계 검사(3452) 및 노이즈 검사(3458) 각각으로부터의 출력은 리던던트 작동 전극들 각각에 대한 각각의 신뢰도 지수(RI)(reliability index)이다. 따라서, 경계 검사로부터의 출력은, 예를 들어, RI_bound_We1(3543) 및 RI_bound_We2(3454)를 포함한다. 유사하게, 노이즈 검사의 경우, 출력은, 예를 들어, RI_noise_We1(3457) 및 RI_noise_We2(3458)를 포함한다. 각각의 작동 전극에 대한 경계 및 노이즈 신뢰도 지수는 정상 센서 동작에 대한 앞서 언급된 범위의 준수에 기초하여 계산된다. 따라서, 임의의 파라미터가 특정한 전극에 대한 지정된 범위 바깥에 들면, 그 특정 전극에 대한 신뢰도 지수가 감소된다.
앞서 언급된 파라미터들에 대한 임계 값들 또는 범위들은 특정한 센서 및/또는 전극 설계를 포함한 다양한 인자에 의존할 수 있다는 점에 유의한다. 그럼에도 불구하고, 한 바람직한 실시예에서, 앞서 언급된 파라미터들의 일부에 대한 통상적인 범위는, 예를 들어, 다음과 같을 수 있다: 1kHz 실수 임피던스에 대한 경계 임계 = [0.3e+4 2e+4]; 1kHz 허수 임피던스에 대한 경계 임계 = [-2e+3, 0]; 0.105Hz 실수 임피던스에 대한 경계 임계 = [2e+4 7e+4]; 0.105 Hz 허수 임피던스에 대한 경계 임계 = [-2e+5 -0.25e+5]; 및 나이키스트 플롯의 경사에 대한 경계 임계 = [2 5]. 노이즈는, 예를 들어, 2차 중심 차분 방법을 사용하여 계산될 수 있고, 여기서, 노이즈가 각각의 변수 버퍼에 대한 중앙값(median value)의 특정 퍼센트(예를 들어, 30%) 위이면, 노이즈 경계 바깥인 것으로 간주된다.
두 번째, 센서 저하는 센서 전류(Isig) 및 1 kHz 실수 임피던스를 사용하여 검출될 수 있다. 따라서, 도 34에 도시된 바와 같이, Isig 및 "Imp"는 저하 검출(3460)에 대한 입력으로서 사용된다. 여기서, 제1 단계는 Isig들간에 어떠한 발산(divergence)이 있는지, 및 임의의 이러한 발산이 1 kHz 실수 임피던스 데이터에 반영되었는지를 판정하는 것이다. 이는 Isig 유사도 지수(RI_sim_isig12)(3463)와 1 kHz 실수 임피던스 유사도 지수(RI_sim_imp12)(3464) 사이의 맵핑(3465)을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이 맵핑은, 저하가 실수가 아닌 경우에 잘못된 양성(positive)을 피하는 것을 돕기 때문에 매우 중요하다. Isig 발산이 실수인 경우, 알고리즘은 더 높은 Isig를 갖는 센서를 선택할 것이다.
본 발명의 실시예에 따라, 2개 신호(예를 들어, 2개의 Isig, 또는 2개의 1 kHz 실수 임피던스 데이터 포인트)의 발산/수렴은 다음과 같이 계산될 수 있다:
diff_va1 = abs(va1 - (va1+va2)/2);
diff_va2 = abs(va2 - (va1+va2)/2);
RI_sim = 1 - (diff_va1 + diff_va2)/(mean(abs(va1+va2))/4)
여기서, va1 및 va2는 2개의 변수이고, RI_sim (유사도 지수)는 신호의 수렴 또는 발산을 측정하는 지수이다. 이러한 실시예에서, RI_sim은 0과 1 사이로 한정되어야 한다. 따라서, 위에 계산된 RI_sim이 0보다 작다면, 0으로 설정될 것이고, 1보다 크다면, 1로 설정될 것이다.
맵핑(3465)은 일반 선형 회귀(OLR)(ordinary linear regression)를 사용하여 수행된다. 그러나, OLR이 잘 동작하지 않으면, 확실한 중앙 경사 선형 회귀(RMSLR)가 사용될 수 있다. Isig 유사도 지수 및 1kHz 실수 임피던스 지수에 대해, 예를 들어, 2개의 맵핑 절차가 필요하다: (i) Isig 유사도 지수를 1kHz 실수 임피던스 지수에 맵핑; 및 (ii) 1kHz 실수 임피던스 유사도 지수를 Isig 유사도 지수에 맵핑. 양쪽 모두의 맵핑 절차는 2개의 잔차: res12 및 res21을 생성할 것이다. 그 후에 저하 신뢰도 지수들(3467, 3468) 각각은 다음과 같이 계산될 수 있다:
RI_dip = 1 - (res12 + res21)/(RI_sim_isig + RI_sim_1K_real_impedance).
제3 인자는 감도 손실(3470)이고, 이것은, 예를 들어, 지난 8시간에서 1kHz 허수 임피던스 기조를 사용하여 검출될 수 있다. 하나의 센서의 기조가 음으로 전환되면, 알고리즘은 다른 센서에 의존할 것이다. 양쪽 센서 모두가 감도를 잃는다면, 그 후에 단순 평균이 취해진다. 기조는, 노이즈가 있는 경향이 있는 1 kHz 허수 임피던스를 평활화하기 위해 강력한 저역-통과 필터를 사용하고 예를 들어 지난 8시간 동안의 시간에 관하여 상관 계수 또는 선형 회귀를 사용하여 상관 계수가 음인지 또는 경사가 음인지를 판정함으로써 계산될 수 있다. 그 후에, 감도 손실 신뢰도 지수들 각각(3473, 3474)은 1 또는 0의 2진값을 할당받는다.
we1, we2,...wen 각각에 대한 총 신뢰도 지수(RI)는 다음과 같이 계산된다:
RI_we1 = RI_dip_we1 x RI_sensitivity_loss_we1 x RI_bound_we1 x RI_noise_we1
RI_we2 = RI_dip_we2 x RI_sensitivity_loss_we2 x RI_bound_we2 x RI_noise_we2
RI_we3 = RI_dip_we3 x RI_sensitivity_loss_we3 x RI_bound_we3 x RI_noise_we3
RI_we4 = RI_dip_we4 x RI_sensitivity_loss_we4 x RI_bound_we4 x RI_noise_we4
.
.
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RI_ wen = RI_dip_wen x RI_sensitivity_loss_wen x RI_bound_wen x RI_noise_wen
개개의 작동 전극들의 각각의 신뢰도 지수를 계산하고 나면, 전극들 각각에 대한 가중치는 다음과 같이 계산될 수 있다:
weight_we1 = RI_we1/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+...+RI_wen)
weight_we2 = RI_we2/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+...+RI_wen)
weight_we3 = RI_we3/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+...+RI_wen)
weight_we4 = RI_we4/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+...+RI_wen)
.
.
.
weight_wen = RI_wen /(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+...+RI_wen)
상기에 기초하여, 융합된 SG(3498)가 다음과 같이 계산된다:
SG = weight_we1 x SG_we1 + weight_we2 x SG_we2 + weight_we3 x SG_we3 +
weight_we4 x SG_we4+ ... + weight_wen x SG_wen
마지막 인자는, 센서 융합의 순간 가중치 변화에 의해 야기될 수 있는, 최종 센서 판독치에서의 아티팩트에 관련되어 있다. 이는 각각의 전극에 대해 RI를 평활화하기 위해 저역-통과 필터(3480)를 인가하거나 최종 SG에 저역-통과 필터를 인가함으로써 피해질 수 있다. 전자가 사용될 때, 필터링된 신뢰도 지수 --예를 들어, RI_We1* 및 RI_We2*(3482, 3484)--는 각각의 전극에 대한 가중치의 계산에, 따라서 융합된 SG(3498)의 계산에 사용될 수 있다.
도 35는 Isig 융합을 위한 융합 알고리즘(3540)의 세부사항을 도시한다. 보이는 것과 같이, 이 알고리즘은 2가지 예외와 함께, SG 융합에 대해 그림 34에 도시된 것과 실질적으로 유사하다. 첫 째, 앞서 언급된 바와 같이, Isig 융합의 경우, 교정은 프로세스의 마지막 단계를 구성하고, 여기서, 단일의 융합된 Isig(3589)는 단일의 센서 글루코스 값(3598)을 생성하기 위해 교정된다. 도 33b도 또한 참조한다. 둘 째, SG 융합이 최종 SG 값(3498)을 계산하기 위해 복수의 전극에 대한 SG 값을 사용하므로, 융합된 Isig 값(3589)이 복수의 전극에 대해 필터링된 Isig(3522, 3524 등)를 사용하여 계산된다.
비-당뇨병 인구를 포함하는 한 폐루프 연구에서, 전술된 융합 알고리즘은, 낮은 기동 문제가 가장 중요하고 그에 따라 센서 정확도와 신뢰도에 실질적인 영향을 미칠 수 있는 Day 1과, 전반적(즉, 센서의 7일 수명에 걸쳐) 양쪽 모두에서, 평균 절대 상대 차이(Mean Absolute Relative Difference)(MARD)에서 상당한 개선을 제공하였다는 것이 발견되었다. 연구는 3개의 상이한 방법을 사용하여 높은 전류 밀도(공칭) 도금을 이용한 88% 분산 레이아웃 설계에 대한 데이터를 평가했다: (1) (전술된 SG 융합 알고리즘인) Medtronic Minimed's Ferrari Algorithm 1.0을 사용한 융합을 통해 하나의 센서 글루코스 값(SG)의 계산; (2) (전술된 Isig 융합 알고리즘을 통한) 1kHz EIS 데이터를 사용한 더 나은 ISIG 값을 식별함에 의한 하나의 SG의 계산, 및 (3) 더 높은 ISIG 값을 사용한(즉, EIS를 사용하지 않은) 하나의 SG의 계산. 연구에 대한 데이터의 세부사항은 아래와 같이 제시된다:
(1) 높은 전류 밀도(공칭) 도금을 이용한 88% 분산 레이아웃에 대한 Ferrari 1.0 Alg 알고리즘에 기초한 SG
Figure 112016066243923-pct00004
(2) 높은 전류 밀도(공칭) 도금을 이용한 88% 분산 레이아웃에 대한 1kHz EIS를 사용한 더 나은 ISIG에 기초한 SG
Figure 112016066243923-pct00005
(3) 높은 전류 밀도(공칭) 도금을 이용한 88% 분산 레이아웃에 대한 더 높은 ISIG에 기초한 SG
Figure 112016066243923-pct00006
상기 데이터와 더불어, 제1 접근법에 의해, Day 1의 MARD(%)는 19.52%였고 전체 MARD는 12.28%임이 발견되었다. 제2 접근법의 경우, Day-1 MARD는 15.96%였고 전체 MARD는 11.83%였다. 마지막으로, 제3 접근법의 경우, Day 1에서 MARD는 17.44%였고, 전체는 12.26%였다. 따라서, 리던던트 전극을 갖는 이 설계의 경우, 1kHz EIS를 사용한 더 나은 ISIG에 기초한 SG의 계산(즉, 제2 방법)이 최대의 이점을 제공하는 것 같다. 구체적으로는, 더 낮은 Day-1 MARD는, 예를 들어, EIS를 사용한 더 나은 낮은 기동 검출에 기여할 수 있다. 또한, 이 연구에서 전체 MARD 퍼센트는 WE1 및 WE2에 대한 13.5%의 전체 평균 MARD보다 1% 초과로 더 낮다. 전술된 접근법들에서, 예를 들어, 도 33a-35와 관련하여 앞서 논의된 바와 같이 저역-통과 필터(3480)를 사용하는 등에 의해, 천이의 강도를 최소화하는 필터링 방법에 의해, 데이터 천이가 취급될 수 있다는 점에 유의한다.
예를 들어, 낮은 기동, 감도-손실, 및 신호 저하 이벤트의 평가를 포함한 센서 진단은, 센서 설계, 전극의 수(즉, 리던던시), 전극 분포/구성 등을 포함한 다양한 인자에 의존한다는 것을 반복 언급할 가치가 있다. 따라서, EIS-기반 파라미터가 실질적으로 글루코스-독립적일 수 있는 실제의 주파수, 또는 주파수 범위, 및 그에 따라, 전술된 실패 모드들 중 하나 이상에 대한 독립된 마커, 또는 예측기도 또한 특정한 센서 설계에 의존할 수 있다. 예를 들어, 앞서 언급된 바와 같이, 비교적 더 높은 주파수들에서 허수 임피던스 --여기서, 허수 임피던스는 실질적으로 글루코스-독립적임-- 를 사용하여 감도 손실이 예측될 수 있다는 것이 발견되었지만, 글루코스 의존성의 레벨, 및 그에 따라, 감도 손실에 대한 마커로서 허수 임피던스를 사용하기 위한 특정한 주파수 범위는 실제의 센서 설계에 따라 (더 높게 또는 더 낮게) 시프트될 수 있다.
더 구체적으로는, 센서 설계가 리던던트 작동 전극들의 사용 쪽으로 점점 더 이동함에 따라, 후자는 센서의 전체 크기를 유지하기 위하여 점점 더 작은 크기가 되어야 한다. 차례로, 전극의 크기는 특정한 진단을 위해 질의될 수 있는 주파수들에 영향을 미친다. 이 점에서, 본원에 설명되고 도 33a - 35에 도시된 융합 알고리즘은, 각각의 알고리즘이 분석 중인 센서의 타입에 기초하여 최소량의 글루코스 의존성을 보이는 주파수들에서 EIS-기반 파라미터를 사용하기 위해 필요하다면 수정될 수 있기 때문에, 예시적인 것이지 제한적인 것은 아닌 것으로 간주되어야 한다는 점에 유의하는 것이 중요하다.
또한, 실험 데이터는 인간의 조직 구조(tissue structure)도 또한 상이한 주파수들에서의 글루코스 의존성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 어린이의 경우, 0.105 Hz에서의 실수 임피던스는 낮은 기동 검출에 대해 실질적으로 글루코스-독립된 표시자라는 것이 발견되었다. 이는 어린이의 조직 구조 변경의 결과, 예를 들어, 저항성 컴포넌트와 가장 많이 관련된, 워버그 임피던스로서 나온 것이라 믿어진다. 또한, 간섭요소 검출에 관련된 후속 논의를 역시 참조한다.
본원의 본 발명의 실시예는 또한, 센서 교정을 최적화하는데 있어서 EIS의 사용에 관한 것이다. 배경으로서, 현재의 방법에서, 후속 Isig 값들을 교정하는데 사용될 수 있는, BG 대 Isig 플롯의 경사는 다음과 같이 계산될 수 있다:
Figure 112016066243923-pct00007
여기서, α는 시상수(time constant)의 지수 함수이고, β는 혈당 편차(variance)의 함수이며, 오프셋은 상수이다. 안정 상태의 센서의 경우, 이 방법은 상당히 정확한 결과를 제공한다. 예를 들어, 도 36에 도시된 바와 같이, BG와 Isig는 상당히 선형적인 관계를 따르고, 오프셋은 상수로서 취해질 수 있다.
그러나, 예를 들어, 센서가 천이를 겪는 기간 등과 같이, 앞서-언급된 선형 관계가 적용되지 않는 상황이 있다. 도 37에 도시된 바와 같이, Isig-BG 쌍 1 및 2는 Isig 및 BG 관계의 면에서 쌍 3 및 4와는 상당히 상이하다는 것이 명백하다. 이러한 타입의 조건의 경우, 일정한 오프셋의 사용은 부정확한 결과를 생성하는 경향이 있다.
이 문제를 해결하기 위해, 본 발명의 한 실시예는 EIS-기반 동적 오프셋의 사용에 관한 것으로, 여기서, EIS 측정은 다음과 같이 센서 상태 벡터를 정의하는데 사용된다:
Figure 112016066243923-pct00008
여기서, 벡터 내의 모든 요소들은 실질적으로 BG 독립적이다. Nyquist_R_square는 나이키스트 플롯의 경사를 계산하는데 사용되는 선형 회귀의 R 자승, 즉, 비교적 더 낮은 주파수들에서 실수 임피던스와 허수 임피던스 사이의 상관 계수의 자승이고, 낮은 R 자승은 센서 성능에서의 비정상을 나타낸다는 점에 유의한다. 각각의 Isig-BG 쌍에 대해, 상태 벡터가 할당된다. 상태 벡터에서의 의미있는 차이가 검출되면 --예를 들어, 도 37에 도시된 예의 경우 |V2-V3|--, 1 및 2에 비해 3 및 4에 대해 상이한 오프셋 값이 할당된다. 따라서, 이러한 동적인 오프셋 접근법을 사용함으로써, Isig와 BG 사이에 선형 관계를 유지하는 것이 가능하다.
제2 실시예에서, EIS-기반 분할(segmentation) 접근법이 교정을 위해 사용될 수 있다. 도 37의 예와 벡터 V를 사용하여, 1 및 2 동안의 센서 상태는 3 및 4 동안의 센서 상태와 상당히 다르다고 판정될 수 있다. 따라서, 교정 버퍼는 다음과 같이 2개의 세그먼트로 분할될 수 있다:
Isig_buffer1 = [Isig1, Isig2]; BG_buffer1 = [BG1, BG2]
Isig_buffer2 = [Isig3, Isig3]; BG_buffer2 = [BG3, BG3]
따라서, 센서가 1 및 2 동안에 동작할 때, Isig_buffer1 및 BG_buffer1이 교정에 사용될 것이다. 그러나, 센서가 3 및 4 동안에 동작할 때, 즉, 천이 기간 동안에, Isig_buffer2 및 BG_buffer2가 교정에 사용될 것이다.
역시 또 다른 실시예에서, EIS가 경사를 조정하는데 사용되는 EIS-기반 동적 경사 접근법이 교정 목적에 사용될 수 있다. 도 38a는 센서 정확도를 개선하기 위해 이 방법이 어떻게 사용될 수 있는지의 예를 도시한다. 이 도면에서, 데이터 포인트 1-4는 이산적인 혈당 값들이다. 도 38a로부터 알 수 있는 바와 같이, 데이터 포인트 1과 3 사이에 센서 저하(3810)가 있고, 이 저하는 전술된 센서 상태 벡터 V를 사용하여 검출될 수 있다. 저하 동안에, 경사는, 도 38a의 참조 번호 3820으로 도시된 바와 같이, 경사는 상방으로 조정되어 과소판독(underreading)을 줄일 수 있다.
추가의 실시예에서, 예를 들어, 낮은-기동 이벤트, 감도-손실 이벤트, 및 다른 유사한 상황에 대해 상당히 유용한, 센서 교정의 타이밍을 판정하기 위해 EIS 진단이 사용될 수 있다. 알려진 바와 같이, 대부분의 현재의 방법들은 프리셋 스케줄, 예를 들어, 하루에 4회에 기초한 정기적인 교정을 요구한다. 그러나, EIS 진단을 사용하면, 교정은 이벤트-구동형이 되어, 필요한 만큼만 자주, 및 가장 생산성이 있을 때 수행될 수 있다. 여기서, 다시 한번, 상태 벡터 V는, 센서 상태가 변경되었을 때를 판정하고, 정말 변경되었다면 교정을 요청하는데 이용될 수 있다.
더 구체적으로는, 예시에서, 도 38b는 낮은 기동 검출을 포함하는 EIS-보조형 센서 교정을 위한 흐름도를 도시한다. 나이키스트 플롯의 경사, 1 kHz 실수 임피던스, 및 경계 검사(3850)(예를 들어, 도 33a 내지 도 35의 융합 알고리즘과 관련하여 앞서-설명된 경계 검사 및 EIS-기반 파라미터에 대한 연관된 임계 값을 참조)를 사용하면, 1kHz 실수 임피던스(3851) 및 나이키스트 플롯의 경사(3852)가 그들의 대응하는 상한보다 낮을 때, RI_startup = 1이고 센서가 교정에 대해 준비되도록, 기동에 대해 신뢰도 지수(3853)가 구축될 수 있다. 즉, 신뢰도 지수(3853)는 "높음"이고(3854), 로직은 3860의 교정으로 진행할 수 있다.
반면, 1 kHz 실수 임피던스와 나이키스트 플롯의 경사가 그들의 대응하는 상한(또는 임계 값)보다 높을 때, RI_startup = 0(즉, "낮음")이고, 센서는 교정에 준비되어 있지 않다(3856), 즉, 낮은 기동 문제가 존재할 수 있다. 여기서, 1kHz 실수 임피던스와 나이키스트 플롯의 경사의 기조는, 양쪽 파라미터들이 범위 내에 있게 되는 때를 예측하는데 이용될 수 있다(3870). 이것이 매우 짧은 시간량(예를 들어, 1시간 미만)만을 요구할 것이라고 추정되면, 알고리즘은 센서가 준비될 때까지, 즉, 상기-언급된 EIS-기반 파라미터들이, 알고리즘이 교정을 진행하게 되는 지점인, 경계 내에 있을 때까지 대기한다(3874). 그러나, 만일 대기 시간이 비교적 길다면(3876), 센서는 바로 교정될 수 있고, 그 후에, 경사 또는 오프셋이 1 kHz 실수 임피던스 및 나이키스트 플롯의 경사 기조에 따라 점진적으로 조정될 수 있다(3880). 조정을 수행함으로써, 낮은 기동에 의해 야기되는 심각한 과대판독 또는 과소판독을 피할 수 있다는 점에 유의한다. 앞서 언급된 바와 같이, EIS-기반 파라미터들 및 현 교정 알고리즘에 사용되는 관련된 정보는 실질적으로 글루코스-독립적이다.
도 38b와 관련한 상기 설명은 단일 작동 전극 뿐만 아니라, 그 작동 전극의 기동에 대한 신뢰도 지수의 계산을 보여주고 있지만, 이것은 예시이고 제한이 아니라는 점에 유의한다. 따라서, 2개 이상의 작동 전극을 포함하는 리던던트 센서에서, 경계 검사가 수행될 수 있고, 복수의 (리던던트) 작동 전극들 각각에 대해, 기동 신뢰도 지수가 계산될 수 있다. 그 후에, 각각의 신뢰도 지수에 기초하여, 글루코스 측정치의 취득을 계속할 수 있는 적어도 하나의 작동 전극이 식별될 수 있다. 즉, 단일 작동 전극을 갖는 센서에서, 후자가 낮은 기동을 보인다면, (글루코스를 측정하기 위한) 센서의 실제 사용은 낮은 기동 기간이 끝날 때까지 지연되어야 할 수도 있다. 이 기간은, 통상적으로, 1시간 이상 정도일 수 있고, 이것은 명백히 불리하다. 대조적으로, 리던던트 센서에서, 본원에 설명된 방법을 이용하는 것은, 적응성, 또는 "스마트" 기동을 허용하고, 여기서, 데이터 수집을 진행할 수 있는 전극이 꽤 짧은 시간, 예를 들어, 수 분 정도만에 식별될 수 있다. 이것은, 차례로, MARD를 감소시키는데, 그 이유는 낮은 기동은 일반적으로 MARD에서 약 1/2% 증가를 제공하기 때문이다.
역시 또 다른 실시예에서, EIS는 교정 버퍼의 조정을 보조할 수 있다. 기존의 교정 알고리즘에서, 버퍼 크기는 항상 4, 즉, 4 Isig-BG 쌍이고, 가중치는, 앞서 언급된 바와 같이, 시상수의 지수 함수인 α와, 혈당 편차의 함수인 β에 기초한다. 여기서, EIS는, 언제 버퍼를 플러시(flush)할 것인지, 버퍼 가중치를 어떻게 조정할 것인지, 및 적절한 버퍼 크기가 무엇인지를 판정하는 것을 도울 수 있다.
본 발명의 실시예는 또한, 간섭요소 검출을 위한 EIS의 사용에 관한 것이다. 구체적으로는, 조합 센서와 약물-주입 카테터(catheter)를 포함하는 약물 주입 세트를 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 여기서, 센서는 주입 카테터 내에 위치한다. 이러한 시스템에서, 주로, 주입되는 약물 및/또는 그 비활성 컴포넌트에 의해 야기될 수 있는 센서 신호에 미치는 잠재적 영향(즉, 간섭)으로 인해, 센서에 관한 주입 카테터의 물리적 위치가 소정의 관심사가 될 수 있다.
예를 들어, 인슐린과 함께 사용되는 희석제는 방부제로서 m-크레솔(m-cresol)을 포함한다. 생체외 연구에서, m-크레솔은 인슐린(및 그에 따라 m-크레솔)이 센서에 매우 근접한 곳에서 주입되고 있다면 글루코스 센서에 부정적으로 영향을 미친다는 것이 발견되었다. 따라서, 센서와 주입 카테터가 단일의 바늘로 결합되는 시스템은, 센서 신호를 검출하고, 이에 미치는 m-크레솔의 영향에 대해 조정할 수 있어야 한다. m-크레솔은 센서 신호에 영향을 미치기 때문에, 센서 신호 자체와는 독립적으로 이 간섭요소를 검출하는 수단을 갖는 것이 바람직할 것이다.
실험 결과, 센서 신호에 미치는 m-크레솔의 영향은 일시적이므로 되돌릴 수 있는 것으로 드러났다. 그럼에도 불구하고, 인슐린 주입이 센서에 너무 가깝게 발생하면, m-크레솔은 전극(들)을 "중독"시켜, 인슐린(및 m-크레솔)이 환자의 조직 내에 흡수될 때까지, 전극이 더 이상 글루코스를 검출할 수 없게 될 수 있다. 이 점에서, 인슐린 주입의 개시와 센서가 다시 글루코스 검출 능력을 얻게 되는 때 사이에는 통상적으로 약 40분 기간이 있다는 것이 발견되었다. 그러나, 유익하게도, 동일한 기간 동안에, 글루코스 농도와는 상당히 독립적으로 1 kHz 임피던스 크기에서의 큰 증가가 있다는 것도 또한 발견되었다.
구체적으로는, 도 39는 생체외 실험에 대한 Isig와 임피던스 데이터를 도시하며, 여기서, 센서는 100 mg/dL 글루코스 용액에 놓여졌고, 원으로 둘러싸인 데이터 포인트(3920)로 도시된 바와 같이, 1 kHz 임피던스가 매 10분마다 측정되었다. 그 후에, m-크레솔이 0.35% m-크레솔로 용액에 첨가되었다(3930). 보다시피, 일단 m-크레솔이 첨가되고 나면, Isig(3940)는 처음에는 극적으로 증가하고, 그 후에, 아래로 표류한다. 추가 100 mg/dL 글루코스 첨가에 의해 용액 내의 글루코스의 농도가 2배가 되었다. 그러나, 이것은, 전극이 글루코스를 검출할 수 없었기 때문에, Isig(3940)에 영향을 미치지 않았다.
반면, m-크레솔은 임피던스 크기와 위상 양쪽 모두에 극적인 영향을 미쳤다. 도 40a는 위상에 대한 보드 플롯을 도시하고, 도 40b는, 임피던스 크기에 대한 보드 플롯을 도시하며, 양쪽 모두, m-크레솔의 첨가 이전과 이후에 대한 것이다. 보다시피, m-크레솔이 첨가된 후에, 임피던스 크기(4010)는 주파수 스펙트럼에 걸쳐 적어도 한 자릿수의 크기만큼 그 초기화-이후 값(4020)으로부터 증가되었다. 동시에, 위상(4030)은 그 초기화-이후 값(4040)에 비해 완전히 달라졌다. 도 40c에는 나이키스트 플롯이 있다. 여기서, 초기화-이전 곡선(4050) 및 초기화-이후 곡선(4060)은 정상-기능하는 센서에 대해 예상되는 바와 같이 나타난다. 그러나, m-크레솔의 첨가 후에, 곡선(4070)은 극적으로 상이하게 된다.
상기 실험은 m-크레솔이 첨가된 후에 Isig에 계속 의존하는 중요한 현실적인 함정을 식별한다. 다시 도 39로 돌아가면, 센서 신호를 모니터링하는 환자/사용자는 자신의 글루코스 레벨이 방금 튀어올랐고 자신이 볼루스(bolus)를 투여해야 한다는 잘못된 생각에 빠질 수 있다. 그러면, 사용자는 볼루스를 투여하고, 그 때 Isig는 이미 아래로 표류하기 시작했다. 즉, 환자/사용자에게는, 모든 것이 정상처럼 보일 수 있다. 그러나, 실제로는, 정말로 일어난 일은, 볼루스의 투여 이전의 환자의 글루코스 레벨에 따라 환자가 저혈당 사태를 겪는 위험에 빠질 수도 있는, 불필요한 인슐린 처방을 투여했다는 것이다. 이 시나리오는, 가능하다면 글루코스-독립적인 간섭요소를 검출하는 수단의 바람직성을 강화시킨다.
도 41은 센서가 100 mg/dL 글루코스 용액으로 초기화되고, 1 시간 동안 400 mg/dL로 글루코스가 상승된 후에, 100 mg/dL로 복귀하는 또 다른 실험을 도시한다. 그 후에, 20분 동안 이 용액 내에 잔류하는 센서와 함께, m-크레솔은 농도를 0.35%로 상승시키기 위해 추가되었다. 마지막으로, 센서는 100 mg/dL 글루코스 용액에 놓여져 m-크레솔에 대한 노출 이후에 Isig가 복구되는 것을 허용했다. 보다시피, 초기화 이후에, 1 kHz 임피던스 크기(4110)는 약 2kOhms이었다. m-크레솔이 첨가되었을 때, 임피던스 크기(4110)가 그런 것 처럼, Isig(4120)도 튀어올랐다. 게다가, 센서가 100 mg/dL 글루코스 용액으로 되돌아 왔을 때, 임피던스 크기(4110)도 또한 정상 레벨 근방으로 되돌아 왔다.
상기 실험으로부터 알 수 있는 바와 같이, EIS는 간섭제 -- 이 경우에는, m-크레솔-- 의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다. 구체적으로는, 간섭요소는 전체 주파수 스펙트럼에 걸쳐 임피던스 크기를 증가시키는 방식으로 센서에 영향을 미치기 때문에, 임피던스 크기는 간섭을 검출하는데 이용될 수 있다. 일단 간섭이 검출되고 나면, 센서 동작 전압이 간섭요소가 측정되지 않는 지점으로 변경되거나, 데이터 보고가 일시적으로 보류될 수 있고, 센서는, 환자/사용자에게, 약물의 투여로 인해, (측정된 임피던스가 주입-이전 레벨로 복귀할 때까지) 센서가 데이터를 보고할 수 없다는 것을 나타낼 수 있다. 간섭요소의 영향은 인슐린에 포함된 방부제에 기인한 것이므로, 임피던스 크기는 주입되고 있는 인슐린이 빠르게 작용하는지 느리게 작용하는지에 관계없이 전술된 바와 동일한 거동을 보일 것이라는 점에 유의한다.
중요하게도, 앞서 언급된 바와 같이, 임피던스 크기, 및 확실히 1 kHz에서의 크기는 실질적으로 글루코스-독립적이다. 도 41을 참조하면, 글루코스의 농도가 100 mg/dl로부터 400 mg/dL로 상승 --4배 증가-- 함에 따라, 1kHz 임피던스 크기는 약 2000 Ohms에서 약 2200 Ohms으로, 즉, 약 10% 증가한다는 것을 알 수 있다. 즉, 임피던스 크기 측정에 미치는 글루코스의 영향은 측정된 임피던스에 비해 약 한 자리수 더 작은 것처럼 보인다. 이러한 레벨의 "신호-대-잡음"비는 통상적으로 충분히 작아서 노이즈(즉, 글루코스 영향)가 필터링 아웃되어, 결과적인 임피던스 크기가 실질적으로 글루코스-독립적으로 되는 것을 허용한다. 또한, 임피던스 크기는, 전술된 생체외 실험에서 사용된 버퍼 용액에 비해 실제의 인간 조직에서 더 높은 정도의 글루코스-독립성을 보인다는 점이 강조되어야 한다.
본 발명의 실시예는 또한 하기를 위해 필요한 아날로그 전자회로를 제공하는 주문형 집적 회로(ASIC)인 아날로그 프론트 엔드 집적 회로(AFE IC)에 관한 것이다: (i) 산소 또는 과산화물에 기초하여 다단자 글루코스 센서를 갖는 복수의 포텐쇼스탯 및 인터페이스를 지원; (ii) 마이크로전력 센서 시스템을 형성하도록 마이크로 제어기와 인터페이스; 및 (iii) EIS-기반 파라미터들의 측정에 기초하여 EIS 진단, 융합 알고리즘, 및 다른 EIS-기반 프로세스를 구현. 더 구체적으로는, ASIC은, 마이크로프로세서 칩과의 양방향 통신을 가능하게 하는 디지털 인터페이스 회로 뿐만 아니라, 광범위한 주파수에 걸쳐 센서의 실수 및 허수 임피던스 파라미터를 측정하는 진단 능력을 포함한다. 게다가, ASIC은, 매우 낮은 대기 및 동작 전력에서의 동작을 가능하게 하는 전력 제어 회로, 실시간 클록, 및 크리스탈 발진기를 포함하여, 외부 마이크로프로세서의 전력이 턴 오프될 수 있다.
도 42a 및 42b는 ASIC의 블록도를 도시하고, 아래의 표 1은 (도 42a 및 42b의 좌측편에 도시된) 패드 신호 설명을 제공하며, 일부 신호는 단일 패드 상으로 멀티플렉싱된다.
Figure 112016066243923-pct00009
Figure 112016066243923-pct00010
도 42a 및 42b 및 표 1을 참조하여 이제 ASIC이 설명될 것이다.
전력 평면(power plane)
ASIC은, 2.0 볼트 내지 4.5 볼트 동작 입력 범위를 갖는 공급 패드 VBAT(4210)에 의해 전력이 공급되는 하나의 전력 평면을 가진다. 이 전력 평면은 이 평면 내의 일부 회로에 대한 전압을 낮추는 조정기를 가진다. 전원(supply)은 VDDBU(4212)라 불리며 테스트와 바이패싱을 위한 출력 패드를 가진다. VBAT 전원 상의 회로는, RC 발진기, 실시간 클록(RC osc)(4214), 배터리 보호 회로, 조정기 제어, 파워 온 리셋 회로(POR), 및 다양한 입력/출력을 포함한다. VBAT 전력 평면 상의 패드는 40℃ 및 VBAT=3.50V에서 75 nA 미만을 인출하도록 구성된다.
ASIC은 또한, 로직에 공급하는 VDD 전원을 가진다. VDD 전원 전압 범위는 적어도 1.6 볼트로부터 2.4 볼트까지 프로그램가능하다. VDD 전력 평면 상의 회로는, 디지털 로직, 타이머(32khz), 및 실시간 클록(32khz)의 대부분을 포함한다. VDD 전원 평면은 필요하다면 다른 전압 평면들에 인터페이싱하는 레벨 시프터(level shifter)를 포함한다. 레벨 시프터는, 차례로, 임의의 전력공급된 전력 평면이, 또 다른 전력 평면이 전력공급되지 않는다면, 10 nA보다 큰 전류 증가를 갖지 않도록 인터페이스들을 조정한다.
ASIC은, (셧다운 제어를 갖춘) 온보드 조정기와 외부 VDD 소스에 대한 옵션을 포함한다. 조정기 입력은, VBAT 상의 다른 I/O들과 공통으로 정전 방전(ESD) 보호를 갖는, 별개의 패드, REG_VDD_IN(4216)이다. 온보드 조정기는, 출력 패드, REG_VDD_OUT(4217)를 가진다. ASIC은 또한, REG_VDD_OUT 패드로부터 분리된, VDD에 대한 입력 패드를 가진다.
ASIC은, VDD 온보드 조정기 또는 외부 소스에 의해 전력공급되고 보통 필터링된 VDD에 의해 전력공급되는, VDDA(4218)라 불리는 아날로그 전력 평면을 포함한다. VDDA 공급형 회로는 0.1 볼트의 VDD 내에서 동작하도록 구성됨으로써, VDDA와 VDD 전력 평면 사이의 레벨 시프팅에 대한 필요성을 제거할 수 있다. VDDA 전원은, 센서 아날로그 회로, 아날로그 측정 회로 뿐만 아니라, 임의의 다른 노이즈-감응 회로에 전력을 공급한다.
ASIC은, 지정된 디지털 인터페이스 신호에 대한 패드 전원, VPAD를 포함한다. 패드 전원은 적어도 1.8 V 내지 3.3 V의 동작 전압 범위를 가진다. 이들 패드들은 별개의 전원 패드(들)을 가지며 외부 전원으로부터 전력공급받는다. 패드는 또한, 다른 온보드 회로들에 대한 레벨 시프터를 포함하여 VDD 로직 전원 전압과는 독립적으로 융통성있는 패드 전원 범위를 허용한다. ASIC은, VPAD 전원이 인에이블되지 않을 때, 다른 전원 전류가 10 nA보다 크게 증가하지 않도록 VPAD 패드 링 신호를 조정할 수 있다.
바이어스 생성기(Bias Generator)
ASIC은, VBAT 전원으로부터 공급받고 시스템에 대한 전원 전압으로 안정적인 바이어스 전류를 생성하는 바이어스 생성기 회로, BIAS_GEN(4220)을 가진다. 출력 전류는 하기와 같은 스펙을 가진다: (i) 전원 감도: 1.6v 내지 4.5V의 전원 전압으로부터 < ± 2.5%; 및 (ii) 전류 정확도: 트리밍 이후 < ± 3%.
BIAS_GEN 회로는 동작을 위한 바이어스 전류를 필요로 하는 전원 회로에 스위칭된(switched) 및 언-스위칭된(unswitched) 출력 전류를 생성한다. BIAS_GEN 회로의 동작 전류 드레인은 (임의의 바이어스 출력 전류를 제외한) 2.5V - 4.5V로부터의 VBAT의 경우 25℃에서 0.3uA 미만이다. 마지막으로, 바이어스 전류의 온도 계수는 일반적으로 4000ppm/℃와 6000ppm/℃ 사이에 있다.
전압 기준(voltage reference)
본원에 설명된 ASIC은, VBAT 전원으로부터 공급받는, 낮은 전원 전압 기준을 갖도록 구성된다. 전압 기준은, VBAT 또는 VDDBU에 의해 전력공급받는 로직으로부터의 신호를 수락할 수 있는 인에이블 입력을 가진다. ASIC은, 인에이블 신호가, VBAT가 전원공급될 때 이 신호 인터페이스로부터의 임의의 전원으로부터 10 nA를 초과하는 전류 증가를 야기하지 않도록 설계된다.
기준 전압은 하기 스펙을 가진다: (i) 출력 전압: 트리밍 이후 1.220 ± 3mV; (ii) 전원 감도: 1.6 V 내지 4.5 V 입력으로부터 < ± 6mV; (iii) 온도 감도: 0℃ 내지 60℃로부터 < ± 5 mV; 및 (iv) (트림 없는) 출력 전압 디폴트 정확도: 1.220 V ± 50mV. 또한, 전원 전류는 4.5V, 40℃에서 800nA 미만이다. 이러한 실시예에서, 기준 출력은, VDD 전압 조정기가 로직의 항복 전압을 넘는 레벨로 오버슈팅하는 것을 방지하도록 기준이 디스에이블될 때 VSSA로 강제될 것이다.
32 kHz 발진기(32 kHz Oscillator)
ASIC은, VDDA 전원으로부터 유도된 전력으로 전력공급되고 크리스탈 발진기 패드(XTALI, XTALO)의 커패시턴스를 소프트웨어로 트리밍할 수 있는 저전력 32.768 kHz 크리스탈 발진기(4222)를 포함한다. 구체적으로는, 주파수 트림 범위는 적어도 -50ppm 내지 +100ppm이며, 스텝 크기는 트림 범위 전체에 걸쳐 최대 2ppm이다. 여기서, 크리스탈은, 각 크리스탈 단자 상에서, 7pF의 부하 커패시턴스, Ls=6.9512kH, Cs=3.3952fF, Rs=70k, 션트 커패시턴스= 1pF, 및 2pF의 PC Board 기생 커패시턴스를 갖는 것으로 가정될 수 있다.
ASIC은 패드 상에서 이용가능한 VPAD 레벨 출력, CLK_32kHZ를 가지며, 출력은 소프트웨어 및 로직 제어 하에서 디스에이블될 수 있다. 디폴트는 32kHz 발진기를 구동한다. 입력 핀, OSC32K_BYPASS(4224)는 32kHz 발진기(전력 드레인 없음)를 디스에이블하고 XTALI 패드로의 디지털 입력을 허용할 수 있다. 이 기능과 연관된 회로는, OSC32K_BYPASS가 낮을 때 발진기 전류 이외의 OSC32K_BYPASS 신호의 어느 한 상태에서 10 nA를 초과하는 임의의 ASIC 전류를 첨가하지 않도록 구성된다.
32 kHz 발진기는, 바이패스 상태를 제외하고는, VDDA 평면이 전력공급될 때 항상 동작하도록 요구된다. OSC32K_BYPASS가 참(true)이면, 32KHZ 발진기 아날로그 회로는 낮은 전력 상태로 놓이고, XTALI 패드는 그 레벨이 0 내지 VDDA인 디지털 입력을 수락하도록 구성된다. 32 kHz 발진기 출력은 40% 내지 60%의 듀티 사이클을 갖는다는 점에 유의한다.
타이머
ASIC은 2로 나눈 32 kHz 발진기로부터 클록킹되는 타이머(4226)를 포함한다. 이것은 미리-설정가능하고 2개의 프로그램가능한 타임아웃(timeout)을 가진다. 이것은 17분 4초까지의 총 시간 카운트를 주는 24개의 프로그램가능한 비트를 가진다. 타이머는 또한, CLK_32KHz 패드로의 클록을 디스에이블하고 VPAD 평면 상의 마이크로프로세서(uP) 인터페이스 신호를 미리결정된 상태로 설정하는(마이크로프로세서 웨이크업 제어 신호에 관한 이하의 섹션을 참조) 프로그램가능한 지연을 가진다. 이것은 마이크로프로세서가 외부 클록없이 서스펜드 모드(suspend mode)로 진입하는 것을 허용할 것이다. 그러나, 이 기능은 프로그램가능한 비트로 소프트웨어에 의해 디스에이블될 수 있다.
타이머는 또한, CLK_32KHZ 클록 출력을 인에이블하고 UP_WAKEUP을 높게 설정함으로써 마이크로프로세서를 웨이크업하는 프로그램가능한 지연을 포함한다. 전원 로우 상태로부터 전원 OK 상태로의 POR2(VDD POR)의 천이는 32kHz 발진기, CLK_32KHZ 클록 출력을 인에이블하고 UP_WAKEUP을 높게 설정할 것이다. 전원 셧다운 및 전원 투입은 프로그램가능한 제어 비트들로 제어되도록 구성된다.
실시간 클록( RTC )
ASIC은 또한, 게이팅되지 않는(ungated) 자유 발진(free running) 32kHz 발진기로부터 동작하는 48비트 판독가능한/기입가능한 2진 카운터를 가진다. 실시간 클록(4228)으로의 기입은 클록이 기입될 수 있기 전에 키를 갖는 어드레스로의 기입을 요구한다. 클록으로의 기입 액세스는, 키 어드레스로의 기입 후 1 msec 내지 20 msec 사이에서 종료하도록 구성된다.
실시간 클록(4228)은, POR1_IN(VBAT POR) 또는 POR2_IN (VDD_POR)에 의한 파워 온 리셋에 의해 절반 카운트(MSB=1, 다른 모든 비트들은 0)로 리셋되도록 구성된다. 본 발명의 실시예에서, 실시간 클록은 프로그램가능한 인터럽트 능력을 가지며, 단일 이벤트 업셋(SEU)(single event upset)에 대비하여 강건하도록 설계되며, 이것은 레이아웃 기술에 의해, 또는 요구된다면, 적절한 노드로의 커패시턴스 추가에 의해 달성될 수 있다.
RC 발진기
ASIC은 VBAT 전원 또는 VBAT 유도된 전원으로부터 전원공급되는 RC 클록을 더 포함한다. RC 발진기는, 발진기가 아날로그 테스트 모드(디지털 테스팅에 관한 섹션 참조)에서 레지스터 비트에 기입하고 0 내지 VBAT 레벨로 GPIO_VBAT에 신호를 인가함으로써 바이패스될 수 있다는 것을 제외하고는 항상 실행된다. RC 발진기는 트리밍가능하기 않고, 다음과 같은 스펙을 포함한다: (i) 750 Hz와 1500 Hz 사이의 주파수; (ii) 50% ± 10% 사이의 듀티 사이클; (iii) 25℃에서 200 nA 미만의 전류 소비; (iv) 1V 내지 4.5V VBAT 전원으로부터의 ± 2% 미만, 1.8V 내지 4.5V VBAT 전원으로부터의 1%보다 양호한 주파수 변동; 및 (v) VBAT=3.5V의 경우 15℃ 내지 40℃의 온도에서 +2, -2% 미만의 주파수 변동. RC 주파수는 32kHz 크리스탈 발진기 또는 외부 주파수 소스(발진기 교정 회로를 참조)로 측정될 수 있다.
실시간 RC 클록( RC 발진기 기반)
ASIC은 RC 발진기에 기초한 48 비트 판독가능한/기입가능한 2진 리플 카운터를 포함한다. RC 실시간 클록으로의 기입은 클록이 기입될 수 있기 전에 키를 갖는 어드레스로의 기입을 요구한다. 클록으로의 기입 액세스는 키 어드레스로의 기입 이후 1 msec와 20 msec 사이에서 종료하고, 보호 윈도우를 위한 시간은 RC 클록으로 생성되도록 구성된다.
실시간 RC 클록은 크리스탈 발진기가 셧다운된다면 상대적 타임 스탬프를 허용하고, POR1_IN (BAT POR)에서 절반 카운트(MSB=1, 다른 모든 것들은 0)로 리셋되도록 구성된다. 실시간 RC 클록은, 레이아웃 기술에 의해, 또는, 요구된다면, 적절한 노드로의 커패시턴스의 추가에 의해 단일 이벤트 업셋(SEU)에 대비하여 강건하도록 설계된다. POR2_IN의 하강 엣지에서, 또는 ASIC이 배터리 로우 상태로 간다면, RT 실시간 클록 값은 SPI 포트를 통해 판독될 수 있는 레지스터 내에 포획될 수 있다. 이 레지스터 및 연관된 로직은 VBAT 또는 VDDBU 전력 평면 상에 있다.
배터리 보호 회로
ASIC은, 배터리 전압을 모니터링하기 위해 비교기를 사용하고 VBAT 전력 평면으로부터 유도된 전력으로 전력공급되는 배터리 보호 회로(4230)를 포함한다. 배터리 보호 회로는 VBAT 전원에 인가되는 전력으로 항상 동작하도록 구성된다. 배터리 보호 회로는 신호를 클로킹하기 위한 RC 발진기를 사용할 수 있고, 3MOhm의 총 저항 외부 전압 분할기를 포함한, 30nA보다 작은 평균 전류 드레인을 가질 수 있다.
배터리 보호 회로는 2.90V 배터리 임계에 대해 .421의 비율을 갖는 외부 스위칭형 전압 분할기를 사용한다. ASIC은 또한 .421 ±0.5%의 비율을 갖는 내부 전압 분할기를 가진다. 이 분할기는 BATT_DIV_EN(4232)과 VSSA(4234) 사이에 접속되고, 분할기 출력은 BATT_DIV_INT(4236)라 불리는 핀이다. 패키징된 부분에서 핀을 절감하기 위해, 이러한 실시예의 BATT_DIV_INT는 패키지에서 내부적으로 BATT_DIV에 접속된다. 또한 이 구성에서, BATT_DIV_EN는 패키지 바깥으로 나올 필요는 없어서, 2개의 패키지 핀을 절감할 수 있다.
배터리 보호 회로는, 초당 대략 2회 정도, 입력 핀 BATT_DIV(4238) 상의 전압을 샘플링하도록 구성되고, 샘플 시간은 RC 발진기로부터 생성된다. ASIC은 RC 발진기의 분할기를 조정하여 샘플링 시간 간격을 .500 sec ± 5msec로 조정할 수 있고, RC 발진기는 그 동작 공차 내에서 동작한다. 바람직한 실시예에서, ASIC은 테스트 동안에 더 빈번한 샘플링 간격을 허용하는 테스트 모드를 가진다.
비교기 입력은 0 내지 VBAT 볼트의 입력을 수락하도록 구성된다. 비교기 입력 BATT_DIV로의 입력 전류는 0 내지 VBAT 볼트의 입력에 대해 10 nA 미만이다. 비교기 샘플링 회로는, 패드 BATT_DIV_EN에, 샘플링 시간 동안에만 오프-칩 저항 분할기를 인에이블하여 전력을 절감하기 위해 외부 회로에 의해 사용될 수 있는 양의 펄스를 출력한다. 전압 하이 로직 레벨은 VBAT 전압이고, 로우 레벨은 VSS 레벨이다.
BATT_DIV_EN 패드의 출력 저항은 VBAT=3.0V에서 2kOhms보다 작을 것이다. 이것은 전압 분할기가 이 출력으로부터 직접 구동되는 것을 허용한다. 낮은 배터리 상태를 나타내는 연속된 샘플들의 프로그램가능한 개수 후에, 비교기 제어 회로는 인터럽트 출력 패드 UP_INT로의 인터럽트를 트리거한다. 샘플의 디폴트 수는 4이지만, 연속된 샘플의 수는 4 내지 120으로 프로그램가능하다.
상기 UP_INT의 생성 후에 낮은 배터리를 나타내는 연속된 샘플들의 프로그램가능한 개수 후에, 비교기 제어 회로는 낮은 전력 모드 내로 ASIC를 넣을 신호를 생성하도록 구성된다: VDD 조정기는 디스에이블되고 낮은 신호는 패드 VPAD_EN으로 어서트될 것이다. 이것은 배터리 로우 상태라 부를 것이다. 다시 한번, 연속된 샘플들의 개수는 4 내지 120개 샘플로 프로그램가능하고, 디폴트는 4 샘플이다.
비교기는 BATT_DIV 상의 하강 및 상승하는 전압들에 대한 개개의 프로그램가능한 임계를 가진다. 이것은, 배터리 로우 상태의 상태에 따라 회로로의 2개 값을 멀티플렉싱하는 디지털 로직으로 구현된다. 따라서, 배터리 로우 상태가 낮으면, 하강 임계가 적용되고, 배터리 로우 상태가 높으면, 상승 임계가 적용된다. 구체적으로는, 비교기는 1.22 내지 1.645 ± 3%의 16개 프로그램가능한 임계를 가지며, 프로그램가능한 임계의 DNL은 0.2 LSB보다 작도록 설정된다.
비교기 임계는 20℃ 내지 40℃에서 +/-1% 미만으로 변동한다. 하강 전압에 대한 디폴트 임계는 1.44V(공칭 전압 분할기와 더불어 3.41V의 VBAT 임계)이고, 상승 전압에 대한 디폴트 임계는 1.53V(공칭 전압 분할기와 더불어 3.63V의 VBAT 임계)이다. ASIC이 배터리 로우 상태에 놓인 후에, 비교기가 4개의 연속적인 배터리 OK 표시를 감지한다면, ASIC은 마이크로프로세서 기동 시퀀스를 개시할 것이다.
배터리 전력 평면 파워 온 리셋(Battery Power Plane Power On Reset)
입력 VBAT가 50usec 기간에서 1.2 볼트보다 슬루(slew)되거나, VBAT 전압이 1.6 ±.3 볼트 아래에 있다면, 파워 온 리셋(POR) 출력이 패드 nPOR1_OUT(4240) 상에서 생성된다. 이 POR은 최소 펄스 폭 5밀리초까지 스트레칭된다. POR 회로의 출력은, VBAT 전력 평면 상에서 액티브 로우가 되고 패드 nPOR1_OUT로 가도록 구성된다.
IC는, 배터리 전력 평면 POR, nPOR1_IN(4242)에 대한 입력 패드를 가진다. 이 입력 패드는 50nsec보다 짧은 펄스는 로직에 리셋을 야기하지 않도록 RC 필터링을 가진다. 이러한 실시예에서, nPOR1_OUT는 정상 동작에서 nPOR1_IN에 외부적으로 접속됨으로써, 테스팅을 위해 아날로그 회로를 디지털 회로로부터 분리한다. nPOR1_IN은 임의의 전력 평면 상의 모든 로직의 리셋을 야기하고, 모든 레지스터들을 그들의 디폴트 값으로 초기화한다. 따라서, 리셋 상태 레지스터 POR 비트가 설정되고, 모든 다른 리셋 상태 레지스터 비트들이 클리어된다. POR 리셋 회로는 전원투입 후 5초보다 긴 시간 동안 VBAT 전원으로부터 0.1uA보다 많이 소비하지 않도록 구성된다.
VDD 파워 온 리셋( POR )
ASIC은 또한, 전원투입시, 또는 VDD가 프로그램가능한 임계 아래로 떨어진다면, VDD 전압 평면 리셋 신호를 생성하는 전압 비교기 회로를 가진다. 범위는 수 개의 전압 임계로 프로그램가능하다. 디폴트 값은 1.8V-15% (1.53V)이다. POR2는, 히스테리시스를 구현하는, 상승 전압에 대한 프로그램가능한 임계를 가진다. 상승 임계도 역시 프로그램가능하며, 디폴트 값은 1.60V±3%이다.
POR 신호는 액티브 로우이고, VDD 전력 평면 상에서, 출력 패드, nPOR2_OUT(4244)를 가진다. ASIC은 또한, VBAT 전력 평면 상에서, 액티브 로우 POR 개방 드레인 출력, nPOR2_OUT_OD (4246)을 가진다. 이것은 다른 시스템 컴포넌트들에 POR을 인가하는데 사용될 수 있다.
VDD 전력공급된 로직은, 입력 패드, nPOR2_IN(4248)로부터 유도된 POR을 가진다. nPOR2_IN 패드는 VDD 전력 평면 상에 있고, 50 nsec보다 짧은 펄스는 로직에 리셋을 야기하지 않도록 RC 필터링을 가진다. nPOR2_OUT는 정상적 사용하에서 nPOR2_IN 입력 패드에 외부적으로 접속되도록 구성됨으로써, 아날로그 회로를 디지털 회로로부터 분리한다.
생성되는 리셋은, 크리스탈 발진기가 안정적이라는 것을 보장하도록 VDD가 프로그램가능한 임계 위로 간 이후의 활성 시간의 적어도 700msec까지 스트레칭된다. POR 리셋 회로는, 전원투입후 5초보다 긴 시간 동안 VDD 전원으로부터 0.1uA보다 많지 않게, 및 전원투입후 5초보다 긴 시간 동안 VBAT 전원으로부터 0.1uA보다 많지 않게 소비한다. POR 임계를 저장하는 레지스터는 VDD 전력 평면으로부터 전력공급된다.
센서 인터페이스 전자회로
본 발명의 실시예에서, 센서 회로는 과산화물 또는 산소 센서의 임의의 조합에서 5개까지의 센서 WORK 전극(4310)을 지원하지만, 추가 실시예에서는, 더 많은 개수의 이러한 전극들이 또한 수용될 수 있다. 과산화물 센서 WORK 전극은 전류를 소싱(source)하고, 산소 센서 WORK 전극은 전류를 싱킹(sink)한다. 현재의 실시예의 경우, 센서는 도 43에 도시된 바와 같이 포텐쇼스탯 구성으로 구성될 수 있다.
센서 전자회로는, 각각의 전극 인터페이스 회로가 미사용 센서 전자회로로의 전류를 턴 오프시킴으로써 전류 드레인을 최소화하는 프로그램가능한 전력 제어를 가진다. 센서 전자회로는 또한, RE(기준) 전극(4330)으로부터의 피드백을 사용하는 COUNTER 전극(4320)을 구동하는 전자회로를 포함한다. 이 회로로의 전류는 전력을 절감하기 위해 사용중이 아닐때에는 오프되도록 프로그램될 수 있다. 인터페이스 전자회로는 멀티플렉서(4250)를 포함하여, COUNTER 및 RE 전극이 임의의 (리던던트) WORK 전극에 접속될 수 있다.
ASIC은 하기와 같은 센서 인터페이스를 제공하기 위해 구성된다: (i) RE: WORK 전압을 설정하기 위해 전자회로에 대한 용액의 기준 전위를 확립하는 기준 전극; (ii) WORK1 - WORK5: 원하는 환원/산화 (산화환원)반응이 일어나는 작동 센서 전극; 및 (iii) COUNTER: 이러한 패드로부터의 출력이 시스템 VSS에 관해 RE 전극 상에 알려진 전압을 유지한다. 본 발명의 이러한 실시예에서, ASIC은, 5 mV 또는 더 양호한 해상도 및 정확도로 5개까지의 WORK 전극에 대한 WORK 전압을 개별적으로 설정할 수 있도록 구성된다.
WORK 전압(들)은 산소 모드에서 VSSA에 관해 적어도 0과 1.22V 사이에서 프로그램가능하다. 과산화물 모드에서, WORK 전압(들)은 VSSA에 관해 적어도 0.6 볼트와 2.054 볼트 사이에서 프로그램가능하다. VDDA가 2.15V보다 작다면, WORK 전압은 VDDA -0.1V로 동작한다. ASIC은 과산화물 센서 모드에서 WORK 전극 전류를 측정하는 전류 측정 회로를 포함한다. 이것은, 예를 들어, 전류-대-전압 또는 전류-대-주파수 컨버터로 구현될 수 있고, 이는 하기와 같은 스펙을 가질 수 있다: (i) 전류 범위 : 0 - 300nA; (ii) 전압 출력 범위: 과산화물/산소 모드에서의 WORK 전극과 동일; (iii) 출력 오프셋 전압: ± 5mV 최대; 및 (iv) 미교정 해상도: ±.25nA.
교정 인자를 이득에 적용하고 10초 이하의 취득 시간을 가정한 후에 전류 측정 정확도는:
5pA - 1nA : ± 3% ± 20 pA
1nA - 10nA : ± 3% ± 20 pA
10nA - 300nA : ± 3% ± .2 nA
전류-대-주파수 컨버터(ItoFs) 단독의 경우, 주파수 범위는 0Hz와 50 kHz 사이에 있을 수 있다. 전류 컨버터는 과산화물 모드에서 WORK 전극의 VSS에 관해 지정된 전압 범위에서 동작해야 한다. 여기서, 전류 드레인은 2.5V 전원으로부터의 2uA미만이고, WORK 전극 전류는 디지털-대-아날로그(DAC) 전류를 포함한 컨버터당 10 nA보다 작다.
전류 컨버터는 소프트웨어 제어에 의해 인에이블 또는 디스에이블될 수 있다. 디스에이블되면, WORK 전극은, 매우 높은 임피던스 값, 즉, 100 Mohm보다 큰 값을 보일 것이다. 다시 한 번, ItoF 단독의 경우, I-to-F 변환기의 출력은, 마이크로프로세서 및 테스트 로직에 의해 판독, 기입, 및 클리어될 수 있는 32 비트 카운터로 갈 것이다. 카운터 판독 동안에, 카운터의 클록킹은 정확한 판독을 보장하기 위해 유보(suspend)될 수 있다.
본 발명의 실시예에서, ASIC은 산소 센서 모드에서 WORK 전극 전류를 측정하는 전류 측정 회로를 또한 포함한다. 이 회로는 전류-대-전압 또는 전류-대-주파수 컨버터로서 구현될 수 있고, 산소 모드에서 동작하도록 전류 컨버터를 구성하기 위해 프로그램가능한 비트가 사용될 수 있다. 이전과 같이, 전류 컨버터들은 산소 모드에서 VSS에 관하여 WORK 전극들의 지정된 전압 범위에서 동작해야 한다. 여기서, 다시 한번, 전류 범위는 3.7pA - 300nA이고, 전압 출력 범위는 산소 모드에서의 WORK 전극과 동일하고, 출력 오프셋 전압은 ± 5mV 최대이고, 미교정 해상도는 3.7pA ± 2pA이다.
교정 인자를 이득에 적용하고 10초 이하의 취득 시간을 가정한 후에 전류 측정 정확도는:
5pA - 1nA : ± 3% ± 20 pA
1nA - 10nA : ± 3% ± 20 pA
10nA - 300nA : ± 3% ± .2 nA
전류-대-주파수 변환기(ItoF) 단독의 경우, 주파수 범위는 0Hz와 50kHz 사이에 있을 수 있고, 전류 드레인은 2.5V 전원으로부터 2uA 미만이며, WORK 전극 전류는, DAC 전류를 포함한, 컨버터당 10nA 미만이다. 전류 컨버터는 소프트웨어 제어에 의해 인에이블 또는 디스에이블될 수 있다. 디스에이블되면, WORK 전극은, 매우 높은 임피던스 값, 즉, 100 Mohm보다 큰 값을 보일 것이다. 또한, ItoF 단독의 경우, I-to-F 컨버터의 출력은, 마이크로프로세서 및 테스트 로직에 의해 판독, 기입, 및 클리어될 수 있는 32 비트 카운터로 갈 것이다. 카운터 판독 동안에, 카운터의 클록킹은 정확한 판독을 보장하기 위해 유보될 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 기준 전극(RE)(4330)은 40℃에서 .05nA 미만의 입력 바이어스 전류를 가진다. COUNTER 전극은 RE 전극 상에 원하는 전압을 유지하기 위해 그 출력을 조정한다. 이것은, COUNTER 전극(4320)으로의 출력이 실제의 RE 전극 전압과 타겟 RE 전압 사이의 차이를 최소화하도록 시도하는, -후자는 DAC에 의해 설정됨-, 증폭기(4340)에 의해 달성된다.
RE 설정 전압은 적어도 0V와 1.80V 사이에서 프로그램가능하고, COUNTER 증폭기의 공통 모드 입력 범위는 적어도 .20 내지 (VDD-.20)V를 포함한다. 레지스터 비트는, 공통 모드 입력 범위를 선택하고, 필요하다면, COUNTER의 동작 모드 프로그래밍을 제공하는데 사용될 수 있다. WORK 전압은 5 mV와 같거나 더 양호한 해상도 및 정확도로 설정된다. 정상 모드에서, COUNTER 전압은 RE 전압을 프로그램된 RE 타겟 값으로 유지하는 레벨을 추구한다는 점에 유의한다. 그러나, 강제 카운터 모드에서, COUNTER 전극 전압은 프로그램된 RE 타겟 전압으로 강제된다.
모든 전극 구동 회로는 전극을 전극 부하로 구동하고 임의의 사용 시나리오에 대해 진동이 없게 할 수 있다. 도 44는 도 43에 도시된 포텐쇼스탯 구성을 갖는 본 발명의 실시예에 따른 등가 ac 전극간 회로를 도시한다. 도 44에 도시된 등가 회로는 임의의 전극들 사이에, 즉 WORK1 - WORK5, COUNTER와 RE 사이에 있을 수 있고, 각각의 회로 컴포넌트에 대한 값 범위는 다음과 같다:
Ru = [ 200 - 5k ] Ohms
Cc = [ 10 - 2000 ] pF
Rpo = [ 1 - 20 ] kOhms
Rf = [200 - 2000 ] kOhms
Cf = [ 2 - 30 ] uF
초기화 동안에, WORK 전극과 COUNTER 전극에 대한 구동 전류는 앞서 설명된 정상 포텐쇼스탯 동작에 대한 것보다 높은 전류를 공급할 필요가 있다. 따라서, 프로그램가능한 레지스터 비트들은 추가 구동에 필요하다면 전극 구동 회로를 더 높은 전력 상태로 프로그램하는데 사용될 수 있다. 전극 전류는 통상 300 nA 미만인 정상 포텐쇼스탯 모드에서 낮은 전력 동작을 달성하는 것이 중요하다.
바람직한 실시예에서, 초기화 동안에, WORK1 내지 WORK5 전극들은, 0 내지 VDD 볼트까지 5 mV 이하로의 단계로 프로그램가능하고, 그들의 구동 또는 싱크 전류 출력 능력은 최소 .20V 내지 (VDD-.20V)까지 20uA이다. 초기화 동안에, ASIC은 일반적으로 측정값의 ±2% ± 40nA의 정확도로 20 uA까지 하나의 WORK 전극의 전류를 측정할 수 있도록 구성된다. 게다가, 초기화 동안에, RE 설정 전압은 앞서 설명된 바와 같이 프로그램가능하고, COUNTER DRIVE CIRCUIT 출력은 .20V 내지 (VDD-.20V)까지 COUNTER 전극을 이용하여 최소 50 uA를 소싱 또는 싱킹할 수 있어야 하고, 초기화 회로로의 공급 전류 (VDD 및 VDDA)는 소싱된 임의의 출력 전류를 50 uA 미만으로 초과할 것이 요구된다.
전류 교정기
본 발명의 실시예에서, ASIC은 교정의 목적을 위해 임의의 WORK 전극으로 조향될 수 있는 전류 기준을 가진다. 이 점에서, 교정기는 전류 출력이 전류를 싱킹 또는 전류를 소싱하게 하는 프로그램가능한 비트를 포함한다. 프로그램가능한 전류는, 적어도 10nA, 100nA, 및 300nA를 포함하고, 0 공차 외부 정밀 저항을 가정하면, 정확도는 ± 1% ± 1nA보다 양호하다. 교정기는, 기준 저항을 위해, 패드 TP_RES(4260)에 접속된 1 MegOhm 정밀 저항을 사용한다. 또한, 전류 기준은 초기화 및/또는 센서 상태의 목적을 위해 COUNTER 또는 RE 전극으로 조향될 수 있다. 일정한 전류는 COUNTER 또는 RE 전극에 인가될 수 있고 전극 전압은 ADC로 측정될 수 있다.
고속 RC 발진기
다시 도 42를 참조하면, ASIC은, 아날로그-대-디지털 컨버터(ADC)(4264), ADC 시퀀서(4266), 및 32kHz보다 고속의 클록을 요구하는 다른 디지털 기능들을 공급하는 고속 RC 발진기(4262)를 더 포함한다. 고속 RC 발진기는 32kHz 클록(32.768 kHz)에 위상 고정되어 524.3 kHz 내지 1048 kHz까지 프로그램가능한 출력 주파수를 준다. 또한, 고속 RC 발진기는, 50% ± 10%의 듀티 사이클, .5% rms 미만의 위상 지터, 10 uA 미만의 전류, 및 VDD 동작 범위(1.6 내지 2.5V의 전압 범위)를 통해 안정적인 주파수를 가진다. 고속 RC 발진기의 디폴트는 "오프"(즉, 디스에이블)이고, 이 경우 전류 유입(current draw)은 10nA 미만이다. 그러나, ASIC은 고속 RC 발진기를 인에이블하는 프로그램가능한 비트를 가진다.
아날로그 대 디지털 컨버터
ASIC은 다음과 같은 특성을 갖는 12-비트 ADC(4264)를 포함한다: (i) 32 kHz 클록으로부터의 구동과 함께 1.5 msec 미만에서의 변환 개시 능력; (ii) 고속 RC 발진기로부터 클록킹될 때 더 빠른 변환을 수행하는 능력; (iii) 적어도 10 비트의 정확도(12 비트 ± 4 카운트)를 가짐; (iv) 20℃ 내지 40℃에서 0.2 mV/℃ 미만의 온도 감도와 함께, 1.220V의 기준 전압 입력을 가짐; (v) 0 내지 1.22V, 0 내지 1.774V, 0 내지 2.44V, 및 0 - VDDA의 풀 스케일 입력 범위, 여기서, 1.774 및 2.44V 범위는 변환 범위를 더 낮은 값들로 감소시켜 더 낮은 VDDA 전압을 수용하는 프로그램가능한 비트를 가짐; (vi) 그 전원으로부터 50 uA 미만의 전류 소비를 가짐; (vi) 32 kHz 클록 또는 고속 RC 클록으로부터 동작할 수 있는 컨버터를 가짐; (vii) 1 LSB 미만의 DNL을 가짐; 및 (viii) 변환의 끝에서 인터럽트를 생성.
도 42a 및 42b에 도시된 바와 같이, ASIC은 ADC(4264)의 입력에서 아날로그 멀티플렉서(4268)를 가지며, 이들 양쪽 모두는 소프트웨어에 의해 제어가능하다. 바람직한 실시예에서, 적어도 다음과 같은 신호들이 멀티플렉서에 접속된다:
(i) VDD - 코어 전압 및 배터리 출력
(ii) VBAT - 배터리 소스
(iii) VDDA - 아날로그 전원
(iv) RE - 센서의 기준 전극
(v) COUNTER - 센서의 대향 전극
(vi) WORK1 - WORK5 - 센서의 작동 전극
(vii) 온도 센서
(viii) 적어도 2개의 아날로그 신호 입력
(ix) EIS 적분기 출력
(x) ItoV 전류 컨버터 출력.
ASIC은, ADC의 로딩이 입력들 COUNTER, RE, WORK1 - WORK5, 온도 센서, 및 로딩에 의해 유해한 영향을 받을 임의의 다른 입력에 대해 ± 0.01nA를 초과하지 않도록 구성된다. 멀티플렉서는, ADC의 입력 전압 범위보다 높은 전압을 갖는 임의의 입력들에 대한 분할기와, 부하 감응 입력에 대해 분할된 입력의 입력 저항을 1nA 미만으로 감소시킬 버퍼 증폭기를 포함한다. 버퍼 증폭기는, 차례로, 적어도 0.8V 내지 VDDA 전압의 공통 모드 입력 범위와, 0.8V 내지 VDDA-.1V의 입력 범위로부터 3mV 미만의 오프셋을 가진다.
바람직한 실시예에서, ASIC은 ADC 측정이 프로그램된 시퀀스로 행해지는 모드를 가진다. 따라서, ASIC은, 다음과 같은 프로그램가능한 파라미터를 갖는 ADC 측정을 위한 8개까지의 입력 소스의 측정을 감독하는 프로그램가능한 시퀀서(4266)를 포함한다:
(i) ADC MUX 입력
(ii) ADC 범위
(iii) 측정 이전의 지연 시간, 여기서 지연은 0 내지 62msec까지 .488 msec 단계로 프로그램가능하다
(iv) 0 내지 255의 각각의 입력에 대한 측정의 수
(v) 측정의 사이클 수: 0-255, 여기서 측정의 사이클이란, (예를 들어, 프로그램의 외측 루프로서) 8개까지의 입력 측정의 시퀀스를 복수회 반복하는 것을 말한다
(vi) 측정 사이클들간의 지연, 여기서 지연은 0 내지 62msec까지 .488 msec 단계로 프로그램가능하다,
시퀀서(4266)는 자동-측정 시작 명령의 수신시에 시작하도록 구성되고, 측정은 SPI 인터페이스를 통한 회수를 위해 ASIC에 저장될 수 있다. 시퀀서 시간 베이스는 32kHz 클록과 고속 RC 발진기(4262) 사이에서 프로그램가능하다는 점에 유의한다.
센서 진단
앞서 상세히 설명된 바와 같이, 본 발명의 실시예는, 예를 들어, 센서 진단 절차 및 Isig/SG 융합 알고리즘에서 임피던스 및 임피던스-관련 파라미터들의 사용에 관한 것이다. 그 목적을 위해, 바람직한 실시예에서, 본원에 설명된 ASIC은 포텐쇼스탯 구성일 때 RE 및 COUNTER 전극에 대한 임의의 WORK 센서 전극의 임피던스 크기 및 위상 각도를 측정하는 능력을 가진다. 이것은, 예를 들어, WORK 전극 전압에 중첩된 정현파형 파형에 응답하여 전류 파형의 진폭과 위상을 측정함으로써 이루어진다. 예를 들어, 도 42b의 진단 회로(4255)를 참조한다.
ASIC은, 예를 들어, 전극 멀티플렉서(4250)를 통해 임의의 전극에 대한 임의의 전극의 저항성 및 용량성 컴포넌트를 측정하는 능력을 가진다. 이러한 측정은 센서 평형상태를 간섭할 수 있고 안정적인 전극 전류를 기록하기 위해 정착 시간 또는 센서 초기화를 요구할 수 있다는 점에 유의한다. 앞서 논의된 바와 같이, ASIC이 넓은 주파수 스펙트럼에 걸쳐 임피던스 측정에 사용될 수 있지만, 본 발명의 실시예의 목적을 위해, 비교적 더 좁은 주파수 범위가 사용될 수도 있다. 구체적으로는, ASIC의 정현파 측정 능력은 약 0.10Hz 내지 약 8192Hz의 테스트 주파수를 포함할 수 있다. 이러한 측정을 하는데 있어서, 본 발명의 실시예에 따른 최소 주파수 해상도는 이하의 표 2에 도시된 바와 같이 제한될 수 있다:
Figure 112016066243923-pct00011
정현파 진폭은 적어도 10mVp-p 내지 50mVp-p까지 5mV 단계로, 및 60mVp-p 내지 100mVp-p까지 10mV 단계로 프로그램가능하다. 바람직한 실시예에서, 진폭 정확도는 ±5% 또는 ±5mV 중 더 큰 쪽보다 양호하다. 또한, ASIC은 이하의 표 3에서 명시된 정확도로 전극 임피던스를 측정할 수 있다.
Figure 112016066243923-pct00012
본 발명의 실시예에서, ASIC은 임피던스 계산에서 정확도를 증가시키기 위해 사용될 수 있는, 시간 베이스에 관한 입력 파형 위상을 측정할 수 있다. ASIC은 또한 상기 전극 임피던스 회로를 교정하기 위해 온-칩 저항들을 가질 수 있다. 온-칩 저항들은, 차례로, 이들을, 알려진 1 MegOhm 오프-칩 정밀 저항과 비교함으로써 교정될 수 있다.
파형의 데이터 샘플링은 임피던스를 결정하는데에도 또한 사용될 수 있다. 데이터는 계산 및 처리를 위해 직렬 주변기기 인터페이스(SPI)(serial peripheral interface)를 이용해 외부 마이크로프로세서에 전송될 수 있다. 변환된 전류 데이터는 데이터를 잃지 않고 SPI 인터페이스를 통해 외부 장치에 데이터의 2000개 ADC 변환을 전달할 수 있도록 충분히 버퍼링될 수 있다. 이것은 데이터 전송 요청 인터럽트를 서비스하기 위해 최대 8 msec의 레이턴시(latency) 시간을 가정한다.
본 발명의 실시예에서, 전극 임피던스를 정현파로 측정하는 것이 아니라, 또는 이에 추가하여, ASIC은 전극 전류를 계단 입력(step input)으로 측정할 수 있다. 여기서, ASIC은 10 내지 200 mV까지 5mV보다 양호한 해상도로 프로그램가능한 진폭 단계를 전극에 공급할 수 있고, 결과적인 전류 파형을 샘플링(측정)할 수 있다. 샘플링의 지속기간은 적어도 2초까지 .25초 단계로 프로그램가능하고, 전류를 측정하기 위한 샘플링 간격은 대략 .5msec 내지 8msec의 적어도 5개의 프로그램가능한 2진 가중치 부여된 단계들을 포함할 수 있다.
전극 전압 샘플의 해상도는 ±.25 볼트까지의 범위에서 1mV보다 작다. 이 측정은 데이터 변환의 요구되는 동적 범위를 감소시키기 위하여 적합한 안정적인 전압에 관한 것일 수 있다. 유사하게, 전극 전류 샘플의 해상도는 20 uA까지의 범위에서 .04 uA보다 작다. 전류 측정은, 측정 극성이 프로그램가능하다면, 단극성(unipolar)일 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 전류 측정은 I-to-V 컨버터를 이용할 수 있다. 게다가, ASIC은 전류 측정을 교정하기 위해 온-칩 저항을 가질 수도 있다. 온-칩 저항들은, 차례로, 이들을, 알려진 1 MegOhm 오프-칩 정밀 저항과 비교함으로써 교정될 수 있다. 전류 측정 샘플 정확도는, ±3% 또는 ±10nA 중 더 큰 쪽보다 양호하다. 이전과 같이, 변환된 전류 데이터는 데이터를 잃지 않고 SPI 인터페이스를 통해 외부 장치에 데이터의 2000개 ADC 변환을 전달할 수 있도록 충분히 버퍼링될 수 있다. 이것은 데이터 전송 요청 인터럽트를 서비스하기 위해 최대 8 msec의 레이턴시 시간을 가정한다.
교정 전압
ASIC은 ADC를 교정하기 위해 정밀 전압 기준을 포함한다. 출력 전압은 생성시 ±1.5% 미만의 편차와 함께 1.000V ± 3%이고, 안정성은 20℃ 내지 40℃의 온도 범위에 걸쳐 ±3mV보다 양호하다. 이 정밀 교정 전압은, 제조 동안에 외부 정밀 전압과 비교함으로써, 온-칩 ADC를 통해 교정될 수 있다. 제조시, 교정 인자는 더 높은 정확도를 달성하기 위해 (이 ASIC에는 있지 않은) 시스템 비휘발성 메모리에 저장될 수도 있다.
교정 전압 회로의 전류 드레인은 바람직하게는 25uA 미만이다. 게다가, 교정 전압 회로는 사용중이지 않을 때 배터리 전력을 절약하기 위해 10nA 미만으로 전원차단될 수 있다.
온도 센서
ASIC은 -10℃ 내지 60℃의 섭씨온도(DegCelsius)당 9 내지 11 mV 사이의 감도를 갖는 온도 트랜스듀서를 가진다. 온도 센서의 출력 전압은, ADC가 0 내지 1.22V ADC 입력 범위에서 온도-관련 전압을 측정할 수 있도록 하는 것이다. 온도 센서의 전류 드레인은 바람직하게는 25uA이고, 온도 센서는 사용중이지 않을 때 배터리 전력을 절약하기 위해 10nA 미만으로 전원차단될 수 있다.
VDD 전압 조정기
ASIC은 다음과 같은 특성을 갖는 VDD 전압 조정기를 가진다:
(i) 최소 입력 전압 범위: 2.0V - 4.5V.
(ii) 최소 출력 전압: 1.6 - 2.5V ±5%, 2.0V의 디폴트.
(iii) 드롭아웃 전압: Iload=100uA, Vin=2.0V에서 Vin - Vout < .15V.
(iv) 출력 전압은 프로그램가능하고, 정확도는 이하의 표 4에 따라 표시된 값의 2% 이내:
Figure 112016066243923-pct00013
(v) 조정기는 2.8V의 입력 전압에서 2.5V, 1mA의 출력을 공급할 수 있다.
(vi) 조정기는 또한 외부 조정기가 사용된다면 개방 회로일 수 있는 입력 및 출력 패드들을 가진다. 조정기 회로의 전류 인출은 바람직하게는 이 비-동작 모드에서 100nA 미만이다.
(vii) 10uA 내지 1mA의 부하로부터의 출력 전압의 변화는 바람직하게는 25mV 미만이다.
(viii) 출력 전류 @ 1mA 부하를 제외한 전류 드레인은 소스로부터 100uA 미만이다.
(ix) 출력 전류 @ 0.1mA 부하를 제외한 전류 드레인은 소스로부터 10uA 미만이다.
(x) 출력 전류 @ 10uA 부하를 제외한 전류 드레인은 소스로부터 1uA 미만이다.
일반 목적 비교기
ASIC은 VDDA로부터 전원공급되는 적어도 2개의 비교기(4270, 4271)를 포함한다. 비교기들은 임계를 생성하기 위해 기준으로서 1.22V를 사용한다. 비교기의 출력은 프로세서에 의해 판독될 수 있고 구성 레지스터에 의해 결정된 상승 또는 하강 엣지에서 마스킹가능한 인터럽트를 생성할 것이다.
비교기는 사용중이지 않을 때 전력을 감소시키는 전력 제어를 가지며, 전류 공급은 비교기당 50nA 미만이다. 비교기의 응답 시간은 바람직하게는 20mV 오버드라이브 신호(overdrive signal)에 대해 50usec 미만이고, 오프셋 전압은 ±8mV미만이다.
비교기는 또한 프로그램가능한 히스테리시스를 가지며, 히스테리시스 옵션은 상승 입력에서 임계 =1.22V + Vhyst, 하강 입력에서 임계 =1.22-Vhyst를 포함하거나, 히스테리시스를 포함하지 않는다(Vhyst = 25 ± 10 mV). 어느 한 비교기로부터의 출력은 임의의 전력 평면 상의 임의의 GPIO에 이용가능하다. (GPIO 부분 참조).
RE 상의 센서 접속 감지 회로
아날로그 스위칭형 커패시터 회로는 센서가 접속되어 있는지를 판정하기 위해 RE 접속의 임피던스를 모니터링한다. 구체적으로는, 약 20pF의 커패시터가 VSS 내지 VDD까지의 출력 스윙을 갖는 인버터에 의해 구동되는 16Hz의 주파수에서 스위칭된다. 비교기는 RE 패드 상의 전압 스윙을 감지할 것이고, 스윙이 임계 미만이면, 비교기 출력은 접속을 나타낼 것이다. 상기-언급된 비교는 펄스의 양쪽 천이에서 이루어진다. 양쪽 천이에서 임계 아래의 스윙은 접속을 나타내는데 요구되고, 어느 한 페이즈(phase)에서 높은 스윙을 나타내는 비교는 접속해제를 나타낼 것이다. 접속 신호/접속해제 신호는 디바운스(debounce)되어, 그 상태의 천이는 적어도 1/2초 동안 새로운 상태에 대한 안정적 표시를 요구한다.
회로는 20pF 커패시터와 병렬로 다음과 같은 저항에 의해 정의되는 6개의 임계를 가진다: 500k, 1Meg, 2MEG, 4Meg, 8Meg 및 16Meg ohms. 이 병렬 등가 회로는, RE 패드와, 전력 레일들 사이의 임의의 전압일 수 있는 가상 접지 사이에 있다. 임계 정확도는 ±30%보다 양호하다.
센서 접속 감지 회로의 출력은, 센서가 접속되거나 접속해제된다면 인터럽트 또는 프로세서 기동을 프로그램가능하게 생성할 수 있다. 이 회로는 nPOR2_IN이 하이이고 VDD 및 VDDA가 존재하는 때에는 언제나 활성이다. 이 회로에 대한 전류 드레인은 평균 100nA 미만이다.
웨이크업 패드
웨이크업 회로는 VDD 전원에 의해 전원공급되고, 입력은 0V 내지 VBAT까지의 범위이다. 웨이크업 패드(4272)는 80 ± 40 nA의 약한 풀다운(pulldown)을 가진다. 이 전류는 BIAS_GEN(4220)의 출력으로부터 유도될 수 있다. 이 회로에 의해 소비되는 평균 전류는 0 v 입력에서 50nA 미만이다.
웨이크업 입력은 1.22±0.1V의 상승 입력 전압 임계 Vih를 갖고, 하강 입력 임계는 상승 임계의 -25mV ± 12mV이다. 바람직한 실시예에서, 웨이크업 입력과 연관된 회로는, 값이 -.2 내지 VBAT 전압인 임의의 입력에 대해 100nA 보다 많지 않게 인출한다(이 전류는 입력 풀다운 전류를 배제한다). 웨이크업 패드는 적어도 1/2초간 디바운싱된다.
웨이크업 회로의 출력은, 웨이크업 패드가 상태를 변경한다면 인터럽트 또는 프로세서 기동을 프로그램가능하게 생성할 수 있다.(이벤트 핸들러 섹션을 참조). 웨이크업 패드 회로는 배터리 보호 회로가 낮은 배터리 상태를 나타내면, 낮은 전류, < 1nA를 가정하기 위해 구성된다는 것에 유의하는 것이 중요하다.
UART 웨이크업
ASIC은 nRX_EXT 패드(4274)를 모니터링하도록 구성된다. nRX_EXT 레벨이 1/2초보다 길게 계속적으로 하이(UART BREAK)이면, UART 웨이크업 이벤트가 생성될 것이다. 샘플링 때문에, UART 웨이크업 이벤트는 1/4초 정도로 짧게 계속 하이로 생성될 수 있다. UART 웨이크업 이벤트는, 인터럽트, 웨이크업 및/또는 마이크로프로세서 리셋(nRESET_OD)을 프로그램가능하게 생성할 수 있다. (이벤트 핸들러 섹션 참조).
바람직한 실시예에서, UART 웨이크업 입력과 연관된 회로는 100nA 보다 많지 않게 인출하고 UART 웨이크업 패드 회로는 배터리 보호 회로가 배터리 로우 상태를 나타내면, 낮은 전류, < 1nA를 가정하기 위해 구성된다. UART 웨이크업 입력은 1.22±0.1V의 상승 입력 전압 임계 Vih를 갖는다. 하강 입력 임계는 상승 임계의 -25mV ± 12mV이다.
마이크로프로세서 웨이크업 제어 신호
ASIC은 마이크로프로세서의 전력 관리의 제어를 돕는 신호를 생성할 수 있다. 구체적으로는, ASIC는 다음과 같은 신호를 생성할 수 있다:
(i) nSHUTDN - nSHUTDN은 오프 칩 VDD 조정기의 전력 인에이블을 제어할 수 있다. nSHUTDN 패드는 VBAT 전력 레일 상에 있다. nSHUTDN은, 배터리 보호 회로가 배터리 로우 상태를 나타낸다면 로우일 것이고, 그 외의 경우 nSHUTDN은 하이일 것이다.
(ii) VPAD_EN - VPAD_EN은 VPAD 전력을 공급하는 외부 조정기의 전력 인에이블을 제어할 수 있다. 이 외부 신호에 대응하는 내부 신호는, VPAD 전력이 디스에이블일 때 부동 입력으로 인해 VPAD 패드로부터의 입력이 추가 전류를 야기하지 않을 것을 보장한다. VPAD_EN 패드는 VBAT 전력 레일 상의 출력이다. VPAD_EN 신호는, 배터리 보호 신호가 로우 배터리를 나타낸다면 로우이다. VPAD_EN 신호는 타이머를 시작하는 소프트웨어 명령에 의해 로우로 설정될 수 있다; 타이머의 종료 카운트(terminal count)는 VPAD_EN을 로우로 강제한다. 다음과 같은 이벤트는 배터리 보호 신호가 양호한 배터리를 나타낸다면 VPAD_EN 신호가 하이로 가게 야기할 수 있다 (더 세부사항을 위해 이벤트 핸들러 참조): 로우에서 하이로 nPOR2_IN 천이; SW/Timer(프로그램가능); 웨이크업 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우, (프로그램가능); 센서 접속 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우로, (프로그램가능); UART Break; 및 RTC 타임 이벤트(프로그램가능).
(iii) UP_WAKEUP - UP_WAKEUP은 마이크로프로세서 웨이크업 패드에 접속할 수 있다. 이것은 마이크로프로세서를 슬립 모드 또는 유사한 전력 차단 모드로부터 웨이크업시키는 것을 의도한다. UP_WAKEUP 패드는 VPAD 전력 레일 상의 출력이다. UP_WAKEUP 신호는 액티브 로우, 액티브 하이 또는 펄스이도록 프로그램될 수 있다. UP_WAKEUP 신호는 타이머를 시작하는 소프트웨어 명령에 의해 로우로 설정될 수 있다; 타이머의 종료 카운트는 UP_WAKEUP을 로우로 강제한다. 다음과 같은 이벤트는 배터리 보호 신호가 양호한 배터리를 나타낸다면 UP_WAKEUP 신호가 하이로 가게 야기할 수 있다 (더 세부사항을 위해 이벤트 핸들러 참조): 로우에서 하이로 nPOR2_IN 천이; SW/Timer(프로그램가능); 웨이크업 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우, (프로그램가능); 센서 접속 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우로, (프로그램가능); UART Break; 및 RTC 타임 이벤트(프로그램가능). 웨이크업 신호는 프로그램가능한 양만큼 지연될 수 있다. 웨이크업이 펄스이도록 프로그램된다면, 펄스 폭은 프로그램될 수 있다.
(iv) CLK_32KHZ - CLK_32KHZ 패드는 마이크로프로세서에 접속되어 저속 클록을 공급할 수 있다. 클록은 온-오프 프로그램가능하고 프로그램가능하게 턴 온되어 이벤트를 웨이크업한다. CLK_32KHZ 패드는 VPAD 전력 레일 상의 출력이다. CLK_32KHZ 신호는, 배터리 보호 신호가 로우 배터리를 나타낸다면 로우이다. CLK_32KHZ 출력은 프로그램가능한 비트에 의해 오프로 프로그램될 수 있다. 디폴트는 ON이다. CLK_32KHZ 신호는 타이머를 시작하는 소프트웨어 명령에 의해 디스에이블될 수 있다; 타이머의 종료 카운트는 CLK_32KHZ를 로우로 강제한다. 다음과 같은 이벤트는 배터리 보호 신호가 양호한 배터리를 나타낸다면 CLK_32KHZ 신호가 인에이블되게 야기할 수 있다 (더 세부사항을 위해 이벤트 핸들러 참조): 로우에서 하이로 nPOR2_IN 천이; SW/Timer(프로그램가능); 웨이크업 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우, (프로그램가능); 센서 접속 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우로, (프로그램가능); UART Break; 및 RTC 타임 이벤트(프로그램가능); 및 배터리 검출 회로에 의한 낮은 배터리의 검출.
(v) nRESET_OD - nRESET_OD는 마이크로프로세서에 접속되어 마이크로프로세서 리셋을 야기할 수 있다. nRESET_OD는 이벤트를 웨이크업하도록 프로그램가능하다. nRESET_OD 패드는 VPAD 전력 레일 상의 출력이다. 이 패드는 개방 드레인(nfet 출력)이다. nRESET_OD 신호는, 배터리 보호 신호가 로우 배터리를 나타낸다면 로우이다. nRESET_OD 활성 시간은 1 내지 200msec까지 프로그램가능하다. 디폴트는 200msec이다. 다음과 같은 이벤트는 nRESET_OD 신호가 로우로 어써팅되게 할 수 있다 (더 세부사항을 위해 이벤트 핸들러 참조): nPOR2_IN; SW/Timer(프로그램가능); 웨이크업 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우, (프로그램가능); 센서 접속 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우로, (프로그램가능); UART Break; 및 RTC 타임 이벤트(프로그램가능).
(vi) UP_INT - UP_INT는 마이크로프로세서에 접속되어 인터럽트를 전달할 수 있다. UP_INT는 이벤트를 웨이크업하도록 프로그램가능하다. UP_INT 패드는 VPAD 전력 레일 상의 출력이다. UP_INT 신호는, 배터리 보호 신호가 로우 배터리를 나타낸다면 로우이다. UP_INT 신호는 타이머를 시작하는 소프트웨어 명령에 의해 로우로 설정될 수 있다; 타이머의 종료 카운트는 UP_INT를 하이로 강제한다. 다음과 같은 이벤트는 배터리 보호 신호가 양호한 배터리를 나타낸다면 UP_INT 신호가 하이로 어써팅되게 할 수 있다 (더 세부사항을 위해 이벤트 핸들러 참조): SW/Timer(프로그램가능); 웨이크업 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우, (프로그램가능); 센서 접속 천이; 로우에서 하이로, 및/또는 하이에서 로우로, (프로그램가능); UART Break; 및 RTC 타임 이벤트(프로그램가능); 배터리 보호 회로에 의한 낮은 배터리의 검출; 및 언마스킹될 때 임의의 ASIC 인터럽트
ASIC은 마이크로프로세서의 부트 모드 제어로서 역할할 수 있는 GPIO1 및 GPIO0 패드를 가진다. POR2 이벤트는 비트들이 GPIO1 & GPIO0로 맵핑되는(각각 MSB, LSB) 2 비트 카운터를 리셋할 것이다. UART 브레이크의 상승 엣지는 카운터를 1 증가시키고, 카운터는 모듈로 4만큼 카운팅하고, 상태 11에서 증가된다면 제로로 간다. 부트 모드 카운터는 SPI를 통해 미리-설정가능하다.
이벤트 핸들러 / 워치독
ASIC은, 시스템 상태 및 입력 신호에서의 변화를 포함한, 이벤트들에 대한 응답을 정의하는 이벤트 핸들러를 포함한다. 이벤트는 인터럽트의 모든 소스를 포함한다 (예를 들어 UART_BRK, WAKE_UP, 센서 접속, 등). 자극에 대한 이벤트 핸들러 응답은 SPI 인터페이스를 통해 소프트웨어에 의해 프로그램가능하다. 그러나, 일부 응답은 하드와이어드될 수 있다 (프로그램가능하지 않음).
이벤트 핸들러 동작은 VPAD_EN의 인에이블/디스에이블, CLK_32 KHZ의 인에이블/디스에이블, nRESET_OD의 어써팅, UP_WAKEUP의 어써팅, 및 UP_INT의 어써팅을 포함한다. 이벤트 워치독 타이머 1 내지 타이머 5는 250msec 내지 16,384초까지 250msec 증분으로 개별적으로 프로그램가능하다. 이벤트 워치독 타이머 6 내지 8에 대한 타임아웃은 하드코딩(hardcoded)된다. 타이머 6 및 타이머 7에 대한 타임아웃은 1분이다; 타이머 8에 대한 타임아웃은 5분이다.
ASIC은 또한, 이벤트에 의해 트리거될 때 마이크로프로세서의 응답을 모니터링하는 워치독 기능을 가진다. 이벤트 워치독은 마이크로프로세서가 이벤트 유도된 동작을 승인(acknowledge)하지 못할 때 작동된다. 이벤트 워치독은, 일단 작동되고 나면, 프로그램가능한 동작 시퀀스, 이벤트 워치독 타이머 1 - 5를 수행하고, 하드와이어드된 동작 시퀀스, 이벤트 워치독 타이머 6 - 8이 후속되어 마이크로프로세서의 응답을 다시 얻는다. 동작 시퀀스는, 인터럽트, 리셋, 웨이크업, 32KHz 클록의 어써팅, 및 마이크로프로세서에 대한 전원차단 및 전원투입을 포함한다.
동작 시퀀스 동안에, 마이크로프로세서가 기록된 동작들을 승인하는 능력을 다시 얻는다면, 이벤트 워치독은 리셋된다. ASIC이 마이크로프로세서로부터 승인을 얻지 못하면, 이벤트 워치독은 UART_BRK가 마이크로프로세서를 리부트하는 것을 허용하는 상태로 마이크로프로세서를 전원차단하고 경보를 작동할 것이다. 작동되면, 경보 상태는 프로그램가능한 반복된 패턴으로 패드 ALARM 상에 약 1kHz의 주파수를 갖는 사각파를 생성한다. 프로그램가능한 패턴은 프로그램가능한 버스트 온 및 오프 시간을 수반한 2개의 프로그램가능한 시퀀스를 가진다. 경보는 SPI 포트를 통해 프로그램될 수 있는 또 다른 프로그램가능한 패턴을 가진다. 이것은 프로그램가능한 버스트 온 및 오프 시간을 수반한 2개의 프로그램가능한 시퀀스를 가진다.
디지털 대 아날로그(D/A)
바람직한 실시예에서, ASIC은 다음과 같은 특성을 갖는 2개의 8비트 D/A 컨버터(4276, 4278)를 가진다:
(i) D/A는 50pF 미만의 부하의 경우 1msec 미만에서 안정된다.
(ii) D/A는 적어도 8비트의 정확도를 가진다.
(iii) 출력 범위는 0 내지 1.22V 또는 0 내지 VDDA까지 프로그램가능하다.
(iv) D/A 전압 기준의 온도 감도는 1mV/℃ 미만이다.
(v) DNL은 1 LSB 미만이다.
(vi) D/A에 의해 소비되는 전류는 VDDA 전원으로부터 2 uA 미만이다.
(vii) 각각의 D/A는 패드로의 출력 1을 가진다.
(viii) D/A 출력은 높은 임피던스이다. 로딩 전류는 1 nA 미만이어야 한다.
(ix) D/A 패드는 레지스터로부터 디지털 신호를 출력하도록 프로그램될 수 있다. 출력 스윙은 VSSA로부터 VDDA까지이다.
충전기/데이터 다운로더 인터페이스
TX_EXT_OD(4280)는 입력이 TX_UP 입력 패드 상의 신호인 개방 드레인 출력이다. 이것은 TX_EXT_OD 패드가 UART 유휴 상태에서 개방되는 것을 허용할 것이다. TX_EXT_OD 패드는 그 전압을 모니터링하는 비교기를 가진다. 전압이 디바운스 기간(1/4초) 동안 비교기 임계 전압 위이면, 출력, nBAT_CHRG_EN(4281)은 로우로 갈 것이다. 이 비교기 및 이 기능을 갖는 다른 연관된 회로는 VBAT 및/또는 VDDBU 평면 상에 있다.
이 기능과 연관된 회로는 nBAT_CHRG_EN의 어써팅을 디스에이블하지 않고 외부 장치와의 정상적 통신으로부터 생기는 TX_EXT_OD 패드 상의 로우를 허용해야 한다. POR1이 활성이면, nBAT_CHRG_EN은 하이로(어써팅되지 않을) 될 것이다. 비교기의 임계 전압은 .50V와 1.2V 사이에 있다. 비교기는 히스테리시스를 가질 것이다; 하강 임계는 상승 임계보다 대략 25mV 아래이다.
nRX_EXT 패드는 이 패드 상의 신호를 반전하고 이것을 RX_UP에 출력한다. 이런 방식으로, nRX_EXT 신호는 로우로 유휴상태가 될 것이다. nRX_EXT는 VBAT 전압까지의 입력을 수락해야 한다. nRX_EXT 임계는 1.22V ± 3%이다. 이 비교기의 출력은 SPI 버스를 통해 마이크로프로세서가 판독하는데 이용가능할 것이다.
nRX_EXT 패드는 또한, 80 ± 30nA인, 전류를 프로그램가능하게 소싱하는 수단을 포함하며, 최대 전압은 VBAT이다. ASIC 레이아웃은, 최소 개수의 마스크 층 변화를 수반하여, 이 전류를 30nA에서 200nA까지 50nA 미만의 단계로 조정하는 마스크 프로그램가능한 옵션을 가진다. 프로그램가능한 비트는 UART 브레이크 검출을 차단하고 RX_UP을 하이로 강제하는데 이용가능할 것이다. 정상 동작에서, 이 비트는 nRX_EXT에 소싱되는 전류를 인에이블하기 전에 하이로 설정된 다음, 전류 소싱이 디스에이블된 후에 로우로 설정되어, RX_UP 상에 아무런 글리치(glitch)도 생성되지 않거나 UART 브레이크 이벤트가 생성되는 것을 보장할 것이다. 습윤 커넥터 검출기(wet connector detector)를 구현하기 위해, nRX_EXT로의 전류 소스가 활성인 동안, 로우 입력 전압을 나타내는 RX 비교기 출력은 누설 전류를 나타낼 것이라는 점에 유의한다. ASIC은 nRX_EXT 패드 상에 풀다운 저항 대략 100k ohms을 포함한다. 이 풀다운은 전류 소스가 활성일 때 접속해제될 것이다.
센서 접속 스위치
ASIC은, VSS(4284)에 대한 낮은 저항을 검출할 수 있는 패드, SEN_CONN_SW(4282)를 가질 것이다. SEN_CONN_SW는 SEN_CONN_SW=0V에서 5 내지 25 uA의 전류를 소싱하고, .4V의 최대 개방 회로 전압을 가진다. ASIC 레이아웃은, 최소 개수의 마스크 층 변화를 수반하여, 이 전류를 1uA에서 20uA까지 5uA 미만의 단계로 조정하는 마스크 프로그램가능한 옵션을 가진다. SEN_CONN_SW는, 임계가 2k과 15k ohms 사이인 SEN_CONN_SW와 VSSA(4234) 사이의 저항의 존재를 검출하는 회로와 연관된다. 이 회로의 평균 전류 드레인은 최대 50nA이다. 이 낮은 전류를 달성하기 위해 샘플링이 이용되어야 한다.
발진기 교정 회로
ASIC은, 그 입력들이 내부 또는 외부 클록 소스로 조향될 수 있는 카운터들을 가진다. 하나의 카운터는 다른 카운터에 대한 프로그램가능한 게이팅 간격을 생성한다. 게이팅 간격은 32kHz 발진기로부터 1 내지 15초를 포함한다. 어느 한 카운터로 조향될 수 있는 클록들은, 32 kHz RC 발진기, 고속 RC 발진기, 및 임의의 GPIO 패드로부터의 입력이다.
발진기 바이패싱
ASIC은 발진기의 출력들 각각을 외부 클록으로 대체할 수 있다. ASIC은, 특정한 TEST_MODE가 어써팅될 때에만 기입될 수 있는 레지스터를 가진다. 이 레지스터는, RC 발진기에 대한 외부 입력을 인에이블하는 비트들을 가지며, 다른 아날로그 테스트 제어 신호들과 공유될 수 있다. 그러나, 이 레지스터는 TEST_MODE가 활성이지 않다면 임의의 발진기 바이패스 비트들이 활성으로 되는 것을 허용하지 않을 것이다.
ASIC은 또한, 외부 클록이 RC 발진기를 바이패스하기 위한 입력 패드를 가진다. 패드, GPIO_VBAT는 VBAT 전력 평면 상에 있다. ASIC은, 32KHZ 발진기에 대한 바이패스 인에이블 패드, OSC32K_BYPASS를 더 포함한다. 하이일 때, 32KHZ 발진기 출력은 OSC32KHZ_IN 패드를 구동함으로써 공급된다. 보통, OSC32KHZ_IN 패드는 크리스탈에 접속된다는 점에 유의한다.
ASIC은 또한, 외부 클록이 HS_RC_OSC를 바이패스하기 위한 입력을 가진다. 바이패스는 프로그램가능한 레지스터 비트에 의해 인에이블된다. HS_RC_OSC는, VDD 평면 상의 GPIO 또는 VPAD 평면 상의 GPIO에 의해 프로그램가능하게 공급될 수 있다.
SPI 슬레이브 포트
SPI 슬레이브 포트는, 칩 선택 입력(SPI_nCS)(4289), 클록 입력(SPI_CK)(4286), 직렬 데이터 입력(SPI_MOSI)(4287), 및 직렬 데이터 출력(SPI_MISO)(4288)으로 구성된 인터페이스를 포함한다. 칩 선택 입력(SPI_nCS)은, SPI 트랜잭션을 개시 및 퀄리파이(qualify)하기 위해 오프-칩 SPI 마스터에 의해 어써팅되는, 액티브 로우 입력이다. SPI_nCS가 로우로 어써팅되면, SPI 슬레이브 포트는 자신을 SPI 슬레이브로서 구성하고 클록 입력(SPI_CK)에 기초하여 데이터 트랜잭션을 수행한다. SPI_nCS가 비활성일 때, SPI 슬레이브 포트는 자신을 리셋하고 리셋 모드에 머문다. 이 SPI 인터페이스는 블록 전송을 지원하므로, 마스터는 전송의 끝까지 SPI_nCS를 로우로 유지해야 한다.
SPI 클록 입력(SPI_CK)은 SPI 마스터에 의해 항상 어써팅될 것이다. SPI 슬레이브 포트는 SPI_CK의 상승 엣지를 사용하여 SPI_MOSI 입력 상의 인입 데이터를 래치하고 SPI_CK의 하강 엣지를 사용하여 SPI_MISO 출력 상에 송출 데이터를 구동한다. 직렬 데이터 입력(SPI_MOSI)은 SPI 마스터로부터 SPI 슬레이브로 데이터를 전송하는데 사용된다. 모든 데이터 비트는 SPI_CK의 하강 엣지에 후속하여 어써팅된다. 직렬 데이터 출력(SPI_MISO)은 SPI 슬레이브부터 SPI 마스터로 데이터를 전송하는데 사용된다. 모든 데이터 비트는 SPI_CK의 하강 엣지에 후속하여 어써팅된다.
SPI_nCS, SPI_CK 및 SPI_MOSI는, SPI 마스타가 전원차단되지 않는 한, 항상 SPI 마스터에 의해 구동된다. VPAD_EN이 로우이면, 이들 입력들은, 이들 입력들과 연관된 전류 드레인이 10nA 미만이고 SPI 회로가 리셋 또는 비활성으로 유지되도록 조정된다. SPI_MISO는 오직, SPI_nCS가 활성일 때 SPI 슬레이브 포트에 의해 구동되고, 그 외의 경우, SPI_MISO는 3-상태(tri-state)가 된다.
칩셋 선택(SPI_nCS)은 SPI 데이터 트랜잭션의 데이터 전송 패킷을 정의하고 프레이밍한다. 데이터 전송 패킷은 3개 부분으로 구성된다. 4-비트 명령 섹션과, 이에 후속하는 12-비트 주소 섹션, 및 이에 후속하는 임의 수의 8비트 데이터 바이트들이 있다. 명령 비트 3은 지시 비트(direction bit)로서 사용된다. "1"은 기입 동작을 나타내고, "0"은 판독 동작을 나타낸다. 명령 비트 2, 1, 및 0의 조합들은 다음과 같은 정의를 가진다. 미사용 조합들은 정의되지 않는다.
(i) 0000: 데이터 판독 및 주소 증분
(ii) 0001: 데이터 판독, 주소에는 무변화
(iii) 0010: 데이터 판독, 주소 감소
(iv) 1000: 데이터 기입 및 주소 증분
(v) 1001: 데이터 기입, 주소에는 무변화
(vi) 1010: 데이터 기입, 주소 감소
(vii) x011:테스트 포트 어드레싱
12-비트 주소 섹션은 시작 바이트 주소를 정의한다. SPI_nCS가 첫 번째 데이터 바이트 이후에 활성이면, 멀티-바이트 전송을 나타내기 위해, 주소는 각 바이트가 전송된 후에 1씩 증가된다. (주소<11:0>의) 주소의 비트<11>는 최상위 주소 비트를 나타낸다. 주소는 경계에 도달한 후에 순환한다.
데이터는 바이트 포멧이고, 블록 전송은 모든 바이트들이 하나의 패킷에서 전송되는 것을 허용하도록 SPI_nCS를 확장함으로써 수행될 수 있다.
마이크로프로세서 인터럽트
ASIC은, 호스트 마이크로프로세서에 인터럽트를 전송하기 위한 목적으로, VPAD 로직 레벨, UP_INT에서의 출력을 가진다. 마이크로프로세서 인터럽트 모듈은, 인터럽트 상태 레지스터, 인터럽트 마스크 레지스터, 및 모든 인터럽트 상태를 하나의 마이크로프로세서 인터럽트로 논리적으로 OR시키는 기능으로 구성된다. 인터럽트는 엣지 감응 스타일 및 레벨 감응 스타일 모두를 지원하도록 구현된다. 인터럽트의 극성은 프로그램가능하다. 디폴트 인터럽트 극성은 TBD이다.
바람직한 실시예에서, AFE ASIC 상의 모든 인터럽트 소스는 인터럽트 상태 레지스터에서 기록될 것이다. 대응하는 인터럽트 상태 비트로의 "1"의 기입은 대응하는 대기 인터럽트(pending interrupt)를 클리어한다. AFE ASIC 상의 모든 인터럽트 소스들은 인터럽트 마스크 레지스터를 통해 마스킹-가능하다. 대응하는 인터럽트 마스크 비트로의 "1"의 기입은 대응하는 대기 인터럽트의 마스킹을 인에이블한다. 대응하는 인터럽트 마스크 비트로의 "0"의 기입은 대응하는 대기 인터럽트의 마스킹을 디스에이블한다. 인터럽트 마스크 레지스터의 디폴트 상태는 TBD이다.
범용 입력/출력(GPIO)/병렬 테스트 포트
본 발명의 실시예에서, ASIC은 VPAD 레벨 신호에 관해 동작하는 8개의 GPIO를 가질 수 있다. ASIC은, VBAT 레벨 신호에 관해 동작하는 하나의 GPIO와, VDD 레벨 신호에 관해 동작하는 하나의 GPIO를 가진다. 모든 GPIO는 적어도 다음과 같은 특성들을 가진다:
(i) 레지스터 비트들은 각각의 GPIO의 선택과 방향을 제어한다.
(ii) ASIC은 SPI 인터페이스를 통해 판독될 수 있는 입력으로서 GPIO를 구성하는 수단을 가진다.
(iii) ASIC은 인터럽트를 생성하는 입력으로서 GPIO를 구성하는 수단을 가진다.
(iv) ASIC은 SPI 인터페이스를 통해 기입될 수 있는 레지스터 비트에 의해 제어되는 출력으로서 각각의 GPIO를 구성하는 수단을 가진다.
(v) 프로그램가능하게, ASIC은 GPIO_VBAT 또는 GPIO_VDD에 인가되는 입력 신호를 (VPAD 전력 평면 상의) GPIO에 출력할 수 있다.(레벨 시프팅 기능).
(vi) ASIC은 발진기 교정 회로에 대한 입력으로서 각각의 GPIO를 구성하는 수단을 가진다.
(vii) ASIC은 각각의 전력 평면 상의 적어도 하나의 GPIO에 대한 각각의 범용 비교기 출력을 구성하는 수단을 가진다. 비교기 출력의 극성은 프로그램가능한 비트에 의해 프로그램가능하다.
(viii) GPIO는 마이크로프로세서 인터럽트 생성 능력을 가진다.
(ix) GPIO는 드레인 출력을 개방하도록 프로그램가능하다.
(x) VPAD 전력 평면 상의 GPIO는 마이크로프로세서의 부트 제어를 구현하도록 구성가능하다.
병렬 테스트 포트는 VPAD 전압 평면 상의 8-비트 GPIO를 공유한다. 테스트 포트는 레지스터 내용과 다양한 내부 신호를 관측하는데 사용될 것이다. 이 포트의 출력은 정상 모드에서 포트 구성 레지스터에 의해 제어된다. GPIO_O1S_REG & GPIO_O2S_REG 레지스터 양쪽 모두에 8'hFF를 기입하는 것은, GPIO 출력 상의 테스트 포트 데이터를 조향하는 반면, GPIO_ON_REG 레지스터로의 8'h00의 기입은 테스트 포트 데이터를 디스에이블하고 GPIO 출력 상으로의 GPIO 데이터를 인에이블할 것이다.
레지스터와 미리-그룹화된 내부 신호들은 SPI 슬레이브 포트를 통해 타겟 레지스터에 어드레싱함으로써 이 테스트 포트를 통해 관찰될 수 있다. SPI 패킷은 4'b0011로 설정된 명령 비트들과 이에 후속하는 12-비트 타겟 레지스터 주소를 가진다. 병렬 테스트 포트는, 다른 테스트 포트 어드레싱 명령이 수신될 때까지 어드레싱된 레지스터의 내용을 계속 디스플레이한다.
아날로그 테스트 포트
IC는, 테스팅을 위한 내부 아날로그 회로 노드에 대한 가시성을 제공하는, 패드 TP_ANAMUX(4290)에 공급하는 멀티플렉서를 가진다. IC는 또한, 테스팅을 위한 내부 아날로그 회로 노드에 대한 가시성을 제공하는, 패드 TP_RES(4260)에 공급하는 멀티플렉서를 가진다. 이 패드는 또한 다양한 시스템 교정을 수행하기 위해 일상적인 응용에서 정밀 1 meg 저항을 수용할 것이다.
칩 ID
ASIC은 32 비트 마스크 프로그램가능한 ID를 포함한다. SPI 인터페이스를 사용하는 마이크로프로세서는 이 ID를 판독할 수 있을 것이다. 이 ID는, ID의 변경이 칩 리라우트(chip reroute)를 요구하지 않도록 아날로그 전자회로 블록 내에 위치할 것이다. ID를 변경하기 위해 단 하나의 금속 또는 하나의 컨택트 마스크 변경이 요구되도록 설계되어야 한다.
예비 테스트 출력
ASIC은 SPI 인터페이스를 통해 전송된 명령하에 8 비트 GPIO로 멀티플렉싱될 수 있는 16개 예비(spare) 디지털 출력 신호를 가진다. 이들 신호들은 2개의 8비트 바이트로서 조직되고, 사용되지 않는다면 VSS에 접속될 것이다.
디지털 테스팅
ASIC은 2개의 입력 핀, TEST_CTL0(4291) 및 TEST_CTL1(4292)을 사용하는 테스트 모드 제어기를 가진다. 테스트 제어기는 다음과 같은 기능성(TEST_CTL<1:0>)을 갖는 테스트 제어 신호의 조합으로부터 신호를 생성한다.
(i) 0은 정상 동작 모드이다;
(ii) 1은 아날로그 테스트 모드이다;
(iii) 2는 스캔 모드이다;
(iv) 3은 GPIO_VBAT로의 입력에 의해 제어되는 VDD_EN을 이용한 아날로그 테스트 모드이다.
테스트 제어기 로직은 VDD와 VDDBU 전력 평면 사이에서 분할된다. 스캔 모드 동안에, LT_VBAT 테스팅이 하이로 어써팅되어 디지털 로직으로의 아날로그 출력을 조정한다. ASIC은 빠른 디지털 테스팅을 위해 타당하게 가능한만큼의 많은 디지털 로직으로 구현된 스캔 체인을 가진다.
누설 테스트 핀
ASIC은, 하이일 때 아날로그 블록들을 비활성 모드로 두어 전원으로부터 누설 전류만이 인출되게 하는 LT_VBAT이라 불리는 핀을 가진다. LT_VBAT는, 인터페이스 로직 전류 드레인에 영향을 미치지 않도록 아날로그 블록들로부터의 모든 디지털 출력이 안정적인 하이 또는 로우 상태에 있게 한다. LT_VBAT 패드는, 10k 내지 40k ohms의 저항에 의한 풀다운을 수반하며 VBAT 평면 상에 있다.
전력 요건
본 발명의 실시예에서, ASIC은, 최소, 마이크로프로세서 클록이 오프되고, 32kHz 실시간 클록이 실행되며, 센서 접속, WAKE_UP 핀의 레벨의 변화, 또는 nRX_EXT 입력 상의 BREAK를 검출하도록 회로가 활성인 낮은 전력 모드를 포함한다. 이 모드는, VBAT (VDDBU), VDD, 및 VDDA로부터 최대 4.0uA의 총 전류 드레인을 가진다. 배터리 보호 회로가 로우 배터리를 검출하면(배터리 보호 회로 설명을 참조), ASIC은 VBAT 및 VDDBU 전력 평면만이 활성인 모드로 간다. 이것은 로우 배터리 상태라 불린다. 이 모드에서 VBAT 전류는 .3uA 미만이다.
임의의 하나의 WORK 전극이 그 전압이 1.535V로 설정된 채 H2O2(과산화물) 모드에서 활성이고, COUNTER 증폭기는 VSET_RE가 1.00V로 설정되어 온되고, WORK와 COUNTER 사이에는 20MEG 부하 저항이 접속되어 있고, COUNTER와 RE는 함께 접속된 포텐쇼스탯 구성으로 프로그램된 ASIC에서 분당 하나의 WORK 전극 전류 측정을 가정하면, 모든 전원의 평균 전류 드레인은 7uA 미만이다. 교정 이후의 측정된 전류는 26.75nA ± 3%이어야 한다. 추가의 WORK 전극을 인에이블하는 것은 25nA의 WORK 전극 전류와의 결합된 전류 드레인을 2uA 미만만큼 증가시킨다.
COUNTER 전극에 관한 WORK 전극들 중 하나의 임피던스를 측정하도록 인에이블된 진단 기능을 갖는 포텐쇼스탯 구성으로 프로그램된 ASIC에서, ASIC은 다음을 충족하도록 구성된다:
(i) 테스트 주파수: 0.1, 0.2, 0.3, 0.5Hz, 1.0, 2.0, 5.0, 10, 100, 1000 및 4000 Hz.
(ii) 상기 주파수의 측정은 50 초를 초과하지 않는다.
(iii) ASIC에 공급되는 총 전하는 8 밀리쿨롱 미만이다.
환경
본 발명의 바람직한 실시예에서, ASIC은:
(i) 0 내지 70 ℃의 상용 온도 범위에서 동작하고 모든 스펙을 충족한다.
(ii) -20℃ 내지 80℃ 사이에서 기능적으로 동작하지만, 그 정확도가 감소될 수 있다.
(iii) -30 내지 80℃의 온도 범위에서 저장된 후에 동작할 것으로 예상된다.
(iv) 1% 내지 95%의 상대 습도 범위에서 동작할 것으로 예상된다.
(v) ESD 보호는, 달리 명시되지 않는 한, TBD 패키지로 패키징될 때 모든 핀상에서 ±2KV보다 큰 인체 모델이다.
(vi) WORK1-WORK5, COUNTER, RE, TX_EXT_OD, 및 nRX_EXT 패드가 ±4KV보다 큰 인체 모델을 견디도록 구성된다.
(vii) WORK1-WORK5 및 RE 패드의 누설 전류가 40℃에서 .05nA 미만이도록 구성된다.
본 발명의 실시예에서, ASIC은 .25 미크론 CMOS 프로세스로 제작될 수 있고, ASIC을 위한 백업 데이터는 DVD 디스크, 916-TBD 상에 있다.
앞서 상세히 설명된 바와 같이, ASIC은 하기를 위해 필요한 아날로그 전자회로를 제공한다: (i) 산소 또는 과산화물에 기초하여 다단자 글루코스 센서를 갖는 복수의 포텐쇼스탯 및 인터페이스를 지원; (ii) 마이크로전력 센서 시스템을 형성하도록 마이크로 제어기와 인터페이스; 및 (iii) EIS-기반 파라미터들의 측정에 기초하여 EIS 진단을 구현. EIS-기반 파라미터들의 측정과 계산이 이제 본원의 본 발명의 실시예에 따라 설명될 것이다.
앞서 설명된 바와 같이, 0.1Hz 내지 8kHz 범위의 주파수들에서의 임피던스는 센서 전극의 상태에 관한 정보를 제공할 수 있다. AFE IC 회로는 측정 강제 신호를 생성하는 회로와 임피던스를 계산하는데 사용되는 측정을 행하는 회로를 포함한다. 이 회로를 위한 설계 고려사항은, 전류 드레인, 정확도, 측정 속도, 요구되는 처리의 양, 및 제어 마이크로프로세서에 의해 요구되는 시간량을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 전극의 임피던스를 측정하기 위해 AFE IC가 사용하는 기술은, 전극을 구동하는 dc 전압에 정현파 전압을 중첩하고, 결과의 AC 전류의 위상과 진폭을 측정하는 것이다. 정현파를 생성하기 위해, AFE IC는 디지털적으로-합성된 정현파 전류를 포함한다. 이 디지털 기술은, 주파수와 위상이 크리스탈 유도된 타임베이스에 의해 정확히 제어될 수 있고 DC로부터 8kHz까지의 주파수를 용이하게 생성할 수 있기 때문에 사용된다. 정현파 전류는 전극 전압에 AC 컴포넌트를 추가하기 위하여 전압 소스와 직렬의 저항 양단에 가해진다. 이 전압은 AC 강제 전압이다. 그 후에 이는 선택된 센서 전극을 구동하는 증폭기에 의해 버퍼링된다.
전극을 구동하는 전류는 강제 정현파로부터의 결과적인 AC 전류 컴포넌트를 포함하고 전압으로 변환된다. 그 후에, 이 전압은, 합성된 정현파에 관해 고정된 위상을 갖는 사각파를 이 전압에 곱함으로써 처리된다. 그 후에, 이 곱해진 전압은 적분된다. 프로그램가능한 수의 적분 구간 --구간은 구동 정현파의 1/2 주기의 정수임-- 의 끝 이후에, ADC에 의해 전압이 측정된다. 적분된 전압의 값을 수반하는 계산에 의해, 임피던스의 실수부 및 허수부가 얻어질 수 있다.
임피던스 측정을 위해 적분기를 사용하는 이점은, 파형을 단순히 샘플링하는 것에 관해 측정의 노이즈 대역폭이 상당히 감소된다는 것이다. 또한, 샘플링 시간 요건이 상당히 감소되어, ADC의 속도 요건을 완화한다.
도 45는 (도 42b에서 참조번호 4255로 표시된) AFE IC 내의 EIS 회로의 메인 블록을 도시한다. IDAC(4510)는 시스템 클록과 동기하여 단계식 정현파를 생성한다. 이 시스템 클록의 고주파는 디지털 코드를 포함하는 룩업 테이블을 통해 IDAC를 단계화한다. 이 코드는 IDAC를 구동하고, IDAC는 정현파와 근사한 출력 전류를 생성한다. 이 정현파 전류는 저항 양단에 강제되어 DC 오프셋, VSET8(4520)과 함께, AC 컴포넌트 Vin_ac를 준다. IDAC 회로가 디스에이블되면, DC 출력 전압은 VSET8로 되돌아가므로, 전극 평형상태에 대한 교란이 최소화된다. 그 다음, 이 전압은 직렬 저항 Rsense를 통해 전극을 구동하는 증폭기(4530)에 의해 버퍼링된다. Rsense 양단의 차이 전압은 전류에 비례한다. 이 전압은, 전압에 +1 또는 -1을 곱하는 곱셈기(4540)에 제공된다. 이것은 스위치와 차동 증폭기(계측 증폭기)에 의해 이루어진다. 시스템 클록은 분할되어 곱셈 기능을 제어하는 위상 클록(4550)을 생성하고 정현파에 관해 0, 90, 180 또는 270도로 설정될 수 있다.
도 46a-46f 및 도 47a-47f의 플롯은, 실수 저항을 나타내는 0도 위상 시프트를 갖는 전류에 대한, 도 45에 도시된 회로의 신호의 시뮬레이션을 도시한다. 이들 예시의 시뮬레이션의 경우, 시뮬레이션 입력 값들은 .150V와 동등한 전류 감지 전압을 주도록 선택되었다. 임피던스와 위상을 유도하기 위해 충분한 정보를 획득하기 위해, 2개의 적분기가 요구된다: 0도 위상 곱셈을 갖는 것(도 46a-46f) 및 90도 위상 곱셈을 갖는 것(도 47a-47f).
임피던스의 계산
적분기 출력을 설명하는 등식이 이하에 제공된다. 단순화를 위해, 정현파 주기의 1/2만이 고려된다. 도 46a-46f 및 도 47a-47f의 플롯으로부터 알 수 있는 바와 같이, 전체 적분기 출력은 대략적으로, 적분되는 1/2 사이클수로 곱해진 1/2 정현파 사이클의 적분된 값일 것이다. 적분 시간과 관련한 곱셈 스위치는 적분기로의 신호로의 "게이팅" 기능을 수행한다; 이것은 적분의 한계를 설정하는 것으로 볼 수 있다는 점에 유의한다. 곱셈 신호는 생성된 정현파에 대해 고정된 위상을 가진다. 이것은 소프트웨어에 의해 0, 90, 180, 또는 270도로 설정될 수 있다. 정현파가 곱셈 사각파에 관해 동상(0도 시프트)이라면, 적분의 한계는 π(180°) 및 0(°)일 것이다. 정현파가 90도 시프트된다면, 적분의 한계는 3/4π(270°) 및 1/4π(90°)로서 볼 수 있다.
구동 정현파에 관해 동상(0°)의 곱셈 사각파에서의 공식이 이하에 도시되어 있다. 이것은 전류의 실수 컴포넌트에 비례하는 전압을 생성할 것이다. Φ는 곱셈 사각파에 관한 정현파의 위상 시프트이고; Vout는 적분기 출력이며, Aampl은 전류 정현파 진폭이라는 점에 유의한다. 또한, 정현파의 주기는 1/f이고, RC는 적분기의 시상수이다.
Figure 112016066243923-pct00014
Φ=0이면,
Figure 112016066243923-pct00015
이다. 이것은 전류의 실수 부분에 대응한다.
전류의 허수 컴포넌트에 비례하는 출력을 생성하는 구동 정현파에 관한 직교 위상(90°)의 곱셈 사각파의 경우:
Figure 112016066243923-pct00016
Φ=0이면,
Figure 112016066243923-pct00017
이다. 이것은 전류의 허수 부분에 대응한다.
도 46a-46f에 도시된 제1 예시의 플롯에서, Aampl는 .150v이고, 주파수는 1kHz이며, Φ=0이고, 적분기에 대한 RC는 20M ohm 및 25pF로서 RC=.5msec를 준다. 등식에 이들 수치를 대입하면, .09549v를 주고, 이것은 도 46의 플롯의 적분기 출력에 비해 낫다. 적분 기간에 걸친 적분기 출력은 적분의 시작으로부터 측정까지의 델타 전압이라는 점에 유의한다.
90° 사각파 곱셈의 경우, sin(0)=0이므로 결과는 0이다. 시뮬레이션 결과는 이 값에 가깝다.
위상을 계산하기 위해:
Figure 112016066243923-pct00018
이므로,
Figure 112016066243923-pct00019
로 귀결되고 여기서, Vout90은 곱셈에 대한 90° 위상 시프트를 갖는 적분기 출력이고, Vout0은 0° 위상 시프트를 갖는 적분기 출력이다. Vout90 및 Vout0 출력은 동일한 개수의 1/2 사이클 동안 적분되거나 사이클수에 의해 정규화되어야 한다. 실제의 소프트웨어(예를 들어, ASIC) 구현에서, 완전한 사이클수는 곱셈기 이전의 회로 내의 임의의 오프셋을 보상하기 때문에, 완전한 사이클(360°)만이 허용된다는 점에 유의하는 것이 중요하다.
전류의 크기는
Figure 112016066243923-pct00020
및
Figure 112016066243923-pct00021
또는
Figure 112016066243923-pct00022
, 또는
Figure 112016066243923-pct00023
로부터 발견될 수 있다. 이 전류는 상기에서 계산되는 바와 같은 위상 각도를 가진다.
상기 분석은, 곱셈 신호에 관한 전류 크기와 그 위상을 결정할 수 있다는 것을 보여준다. 강제 전압은 곱셈 신호에 관하여 고정된 위상(0, 90, 180 또는 270도)으로 생성된다 -- 이것은 디지털적으로 이루어지므로 정확히 제어된다. 그러나 강제 정현파가 전극에 인가되기 전에 경로에는 적어도 하나의 증폭기가 있다; 이것은 원치않는 위상 시프트 및 진폭 에러를 도입할 것이다. 이것은 전극 부근에서 전기적으로 얻어진 강제 정현파 신호를 적분함으로써 보상될 수 있다. 따라서, 강제 전압의 진폭과 임의의 위상 시프트가 결정될 수 있다. 전류와 전압 파형 양쪽 모두에 대한 경로는 동일한 회로에 의해 처리될 것이므로, 임의의 아날로그 회로 이득과 위상 에러가 상쇄될 것이다.
관심대상의 변수는 임피던스이므로, Aampl을 실제로 계산할 필요는 없을 수 있다. 전류 파형과 전압 파형은 동일한 경로를 통해 적분되므로, 전류와 전압의 비율 사이에는 간단한 관계가 존재한다. 하기의 곱셉 함수의 위상을 기술하기 위해 추가의 첨자를 이용하여 적분된 전류 감지 전압을 VI_out으로 부르고 적분된 전극 전압을 VV_out으로 부른다:
Figure 112016066243923-pct00024
임피던스는 전압을 전류로 나눈 값일 것이다. 따라서,
Figure 112016066243923-pct00025
전압과 전류의 크기는 또한, 0과 90도 위상 적분 전압들의 제곱의 제곱근으로부터 얻어질 수 있다. 따라서, 하기의 식이 또한 사용될 수 있다:
Figure 112016066243923-pct00026
파형의 적분은, 비교적 더 높은 주파수들, 예를 들어, 약 256 Hz 위의 주파수에 대해, 하나의 하드웨어 적분기로 이루어질 수 있다. 높은 주파수는 4개의 측정 사이클을 요구한다: (i) 동상 센서 전류에 대한 것; (ii) 90도 위상이 어긋난 센서 전류에 대한 것; (iii) 동상 강제 전압에 대한 것; 및 (iv) 90도 위상이 어긋한 강제 전압에 대한 것.
비교적 더 낮은 주파수들, 예를 들어, 약 256Hz보다 낮은 주파수들에 대해 2개의 적분기가 사용될 수 있고, 적분 값은 시스템 마이크로프로세서에서 적분기 결과들을 수치적으로 결합하는 것으로 구성된다. 사이클당 얼마나 많은 적분이 있는지를 아는 것은 마이크로프로세서가 0 및 90도 컴포넌트를 적절하게 계산하는 것을 허용한다.
적분을 강제 AC 파형과 동기화하고 적분을 더 낮은 주파수에서의 적어도 4개 부분으로 분할하는 것은 하드웨어 곱셈기에 대한 필요성을 제거하는데, 이것은, 마이크로프로세서에서의 적분된 결과들의 결합은 곱셈 기능을 달성할 수 있기 때문이다. 따라서, 단 하나의 적분 패스만이 실수 및 허수 전류 정보를 얻는데 필요하다. 더 낮은 주파수들의 경우, 증폭기 위상 에러는 더 작아질 것이므로, 예를 들어, 1Hz와 50Hz 사이의 주파수 아래에서, 바람직하게는 약 1Hz 아래에서, 강제 전압 위상이 결정될 필요가 없을 것이다. 또한, 진폭은 더 낮은 주파수에 대해 일정한 것으로 간주될 수 있어서, 임피던스를 결정하기 위해 안정화 이후 단 하나의 측정 사이클만이 필요할 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 비교적 더 높은 주파수에 대해 하나의 하드웨어 적분기가 사용되지만, 비교적 더 낮은 주파수에 대해, 2개의 적분기가 사용될 수 있다. 이 점에서, 도 45의 모식도는 비교적 더 높은 EIS 주파수들에 대해 사용되는 AFE IC 내의 EIS 회로를 보여준다. 이들 주파수에서, 적분기는 사이클에 걸쳐 적분하는 동안 포화되지 않는다. 사실상, 가장 높은 주파수들에서 복수 사이클이 적분되는데, 그 이유는 이것이 더 큰 신호 대 잡음비로 이어지는 더 큰 출력 신호를 제공하기 때문이다.
예를 들어, 약 500 Hz 아래의 주파수와 같은, 비교적 더 낮은 주파수의 경우, 적분기 출력은 공통의 파라미터와 더불어 포화될 수 있다. 따라서, 이들 주파수의 경우, 교대로 스위칭되는 2개의 적분기가 사용된다. 즉, 제1 적분기가 적분하고 있는 동안, 제2 적분기는 ADC에 의해 판독되고 있고 그 후에 리셋(제로화)되어 제1 적분기에 대한 적분 시간이 끝나면 적분할 준비가 되게 한다. 이런 방식으로, 신호는 적분에서 갭을 갖지 않고 적분될 수 있다. 이것은 도 45에 도시된 EIS 회로에 제2 적분기 및 연관된 타이밍 제어를 추가할 것이다.
안정화 사이클 고려사항
상기 분석은, 전류 파형이 사이클마다 변하지 않는 정상 상태 조건(steady state condition)에 대한 것이다. 이 조건은, 저항 - 커패시터(RC) 네트워크로의 정현파의 인가시에 커패시터의 초기 상태 때문에 즉시 충족되지 않는다. 전류 위상은 0도에서 시작하여 정상 상태 값으로 진행한다. 그러나, 전류 드레인을 감소시키고 또한 DC 센서 측정(Isig)을 행하는데 충분한 시간을 허용하기 위하여 측정이 최소량의 시간을 소비하는 것이 바람직할 것이다. 충분히 정확한 측정치를 얻는데 필요한 사이클수를 결정할 필요성이 있다.
--직렬 접속된 저항과 커패시터를 갖는-- 간단한 RC 회로에 대한 등식은 다음과 같다
Figure 112016066243923-pct00027
I(t)에 대해 상기 등식을 풀면 다음과 같다:
Figure 112016066243923-pct00028
여기서, Vc0은 커패시터 전압의 초기 값이고, Vm은 구동 정현파의 크기이며, ω는 라디안 주파수(2πf)이다.
첫 번째 항은 비-정상 상태 조건을 정의하는 항을 포함한다. 시스템의 안정화를 가속하는 한 방법은 첫 번째 항을 0으로 만드는 것일 것이고, 이것은 예를 들어, 하기와 같이 설정함으로써 이루어질 수 있다:
Figure 112016066243923-pct00029
이것이 실제로는 필요 없을 수도 있지만, 강제 정현파의 초기 위상을 DC 정상 상태 지점으로부터 Vcinit으로 즉시 점프하도록 설정하는 것이 가능하다. 이 기술은 특정한 주파수와 예상된 위상 각도에 대해 평가되어 시간에서의 가능한 감소를 구할 수 있다.
비-정상 상태 항은 시간의 지수 함수로 곱해진다. 이것은 정상 상태 조건에 얼마나 신속하게 도달하는지를 결정할 것이다. RC 값은 임피던스 계산 정보로부터 1차 근사로서 결정될 수 있다. 다음과 같이 주어진다:
Figure 112016066243923-pct00030
및
Figure 112016066243923-pct00031
,
Figure 112016066243923-pct00032
으로 귀결된다
5도 위상 각도를 갖는 100Hz에서의 센서의 경우, 이것은 18.2 msec의 시상수를 의미할 것이다. 1% 미만으로의 안정화를 위해, 이것은 대략 85 msec 안정화 시간 또는 8.5 사이클을 의미할 것이다. 반면, 65도 위상 각도를 갖는 0.10Hz에서의 센서의 경우, 이것은 .75 sec의 시상수를 의미할 것이다. 1% 미만으로의 안정화를 위해, 이것은 대략 3.4 sec 안정화 시간을 의미할 것이다.
따라서, 상기에서 상세히 설명된 본 발명의 실시예에서, ASIC은 (적어도) 7개의 전극 패드를 포함하고, 그 중 5개는 WORK 전극(즉, 감지 전극, 또는 작동 전극 또는 WE)으로서 할당되고, 그 중 하나는 COUNTER(즉, 대향 전극, 또는 CE)로서 라벨링되며, 하나는 REFERENCE(즉, 기준 전극, 또는 RE)로서 라벨링된다. 대향 증폭기(4321)(도 42b 참조)는, COUNTER, REFERENCE, 및/또는 임의의 WORK 할당된 패드, 및 이들의 임의의 조합에 프로그램가능하게 접속될 수 있다. 언급된 바와 같이, 본 발명의 실시예는, 예를 들어, 5개보다 많은 WE를 포함할 수 있다. 이 점에서, 본 발명의 실시예들은 또한 5개보다 많은 작동 전극과 인터페이싱하는 ASIC에 관한 것이다.
본원에 설명된 ASIC에서, 앞서 언급된 5개의 작동 전극, 대향 전극, 및 기준 전극 각각은 개별적으로 및 독립적으로 어드레싱가능하다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 따라서, 5개의 작동 전극들 중 임의의 것이 턴 온으로 되어 Isig(전극 전류)를 측정할 수 있고, 임의의 것은 턴 오프로 될 수 있다. 게다가, 5개의 작동 전극들 중 임의의 것은, EIS-관련 파라미터들, 예를 들어, 임피던스 및 위상의 측정을 위해 EIS 회로에 동작가능하게 접속/커플링될 수 있다. 즉, EIS는 작동 전극들 중 임의의 하나 이상에 관해 선택적으로 실시될 수 있다. 또한, 5개의 작동 전극들 각각의 각 전압 레벨은 기준 전극에 관하여 진폭과 부호에서 독립적으로 프로그램될 수 있다. 이것은, 예를 들어, 전극(들)을 간섭에 덜 민감하게 하기 위하여 하나 이상의 전극 상의 전압의 변경과 같은, 많은 응용성을 가진다.
2개 이상의 작동 전극이 리던던트 전극으로서 채용되는 실시예에서, 본원에 설명된 EIS 기술은, 예를 들어, 복수의 리던던트 전극들 중 어느 것이 (예를 들어, 더 빠른 기동, 최소한의 저하 또는 무저하, 최소한의 감도 손실 또는 감도 손실무 등의 면에서) 최적으로 기능하고 있는지를 결정하여, 글루코스 측정을 얻기 위해 최적의 작동 전극(들)만이 어드레싱될 수 있게 하는데 사용될 수 있다. 후자는, 차례로, 지속적인 교정의 필요성을, 제거하지는 않더라도, 극적으로 감소시킬 수 있다. 동시에, 다른 (리던던트) 작동 전극(들)은: (i) 턴 오프될 수 있고, 이것은 "오프" 전극에 대해서는 EIS가 실시되지 않을 수 있기 때문에 전력 관리를 용이하게 한다; (ii) 전원 차단될 수 있다; 및/또는 (iii) EIS를 통해 주기적으로 모니터링되어, 이들이 복구되어 다시 가동될 수 있는지를 판정할 수 있다. 반면, 비-최적 전극(들)은 교정 요청을 트리거할 수 있다. ASIC은 또한, --예를 들어 고장나거나 오프라인의 작동 전극을 포함한-- 임의의 전극을 대향 전극으로 만들 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예에서, ASIC은 하나보다 많은 대향 전극을 가질 수도 있다.
상기 사항은, 리던던트 전극들이 동일한 크기이고, 동일한 화학적 성질, 동일한 설계, 등을 가지는 간단한 리던던시에 관한 것이지만, 상기 설명된 진단 알고리즘, 융합 방법, 및 연관된 ASIC은, 공간적으로 분산된, 유사한 크기 또는 상이한 크기의 작동 전극들과 연계하여 이식 시간의 함수로서의 센서 이식 무결성을 평가하는 방법으로서 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 실시예에서, 상이한 형상, 크기, 및/또는 구성을 갖거나, 특정한 환경을 목표로 하는데 사용되는 동일하거나 상이한 화학적 성질을 포함하는 동일한 플렉스 상의 전극들을 포함하는 센서들이 사용될 수 있다.
예를 들어, 한 실시예에서, 하나 또는 2개의 작동 전극들은, 예를 들어, 상당히 양호한 수화를 갖도록 설계될 수 있지만, 2일 또는 3일 넘게 지속되지는 않을 수 있다. 반면, 다른 작동 전극(들)은 오래-지속되는 내구성을 가질 수 있지만, 늦은 초기 수화를 가질 수도 있다. 이러한 경우에, 제1 그룹의 작동 전극(들)은 초기 사용 동안에 글루코스 데이터를 생성하는데 사용되고, 그 후, 중간-사용 동안에, (예를 들어, ASIC을 통해) 제2 그룹의 전극(들)로 전환이 이루어질 수도 있다. 이러한 경우에, 융합 알고리즘은, 예를 들어, WE들 모두에 대해 반드시 데이터를 "융합"할 필요는 없고, 사용자/환자는 감지 컴포넌트가 중간-사용 동안에 전환되었는지를 알지 못한다.
또 다른 실시예에서, 전체 센서 설계는 상이한 크기의 WE들을 포함할 수 있다. 이러한 더 작은 WE들은 일반적으로 더 낮은 Isig(더 작은 지오메트리 영역)을 출력하고 특히 저혈당 검출/정확도에 사용될 수 있는 반면, 더 큰 WE --더 큰 Isig를 출력--는 특히 정상혈당 및 고혈당 정확도에 사용될 수 있다. 크기 차이를 감안하면, 상이한 EIS 임계 및/또는 주파수들은 이들 전극들 중에서의 진단에 사용되어야 한다. ASIC는, 전술된 바와 같이, 프로그램가능한 전극-특유의 EIS 기준을 인에이블함으로써 이러한 요건을 수용한다. 이전 예에서와 같이, SG 출력을 생성하기 위해 신호가 반드시 융합되어야 하는 것은 아니다(즉, 상이한 WE들은 상이한 시간에 탭핑(tap)될 수도 있다).
앞서 언급된 바와 같이, ASIC은 자극의 시작과 중단을 명령하고 약 100 Hz위의 주파수들에 대한 EIS-기반 파라미터들의 측정을 조율하는 프로그램가능한 시퀀서(4266)를 포함한다. 시퀀스의 끝에서, 데이터는 버퍼 메모리 내에 있고, 마이크로프로세서가 필요한 파라미터(의 값)를 신속하게 취득하는데 이용가능하다. 이것은 시간을 절약하고, 또한, 마이크로프로세서 개입을 덜 요구함으로써 시스템 전력 요건을 감소시킨다.
약 100 Hz 아래의 주파수들의 경우, 프로그램가능한 시퀀서(4266)는 EIS를 위한 자극의 시작과 중단을 조율하고, 데이터를 버퍼링한다. 측정 사이클의 끝에서, 또는 버퍼가 거의 가득찬다면, ASIC은 마이크로프로세서를 인터럽트하여 가용 데이터를 수집할 필요가 있다는 것을 나타낼 수 있다. 버퍼의 깊이는, EIS-기반 파라미터들이 수집되고 있을 때 마이크로프로세서가 얼마나 오랫동안 다른 태스크를 하거나, 휴면상태로 있을 수 있는지를 판정할 것이다. 예를 들어, 한 바람직한 실시예에서, 버퍼는 깊이가 64 측정이다. 다시 한번, 마이크로프로세서는 데이터를 단편적으로 수집할 필요가 없으므로 이것은 에너지를 절감한다. 시퀀서(4266)는 또한, 더 빠른 안정화 잠재성을 갖는 0과는 상이한 위상에서 자극을 시작하는 능력을 가진다는 점에도 유의한다.
ASIC은, 전술된 바와 같이, 마이크로프로세서로의 전력을 제어할 수 있다. 따라서, 예를 들어, ASIC은, 예를 들어, 기계적 스위치 또는 용량성이거나 저항성의 감지를 사용하여 센서 접속/접속해제의 검출에 기초하여, 마이크로프로세서의 전력을 완전히 턴 오프하고, 전원투입할 수 있다. 게다가, ASIC은 마이크로프로세서의 웨이크업을 제어할 수 있다. 예를 들어, 마이크로프로세서는 자신을 저전력 모드에 둘 수 있다. 그러면, ASIC은, 예를 들어, ASIC에 의해 센서 접속/접속해제 검출이 이루어진다면, 마이크로프로세서에 신호를 전송할 수 있고, 이 신호는 프로세서를 웨이크업한다. 이것은, 예를 들어, 기계적 스위치 또는 용량성-기반의 감지 방식과 같은 기술들을 사용하여 ASIC에 의해 생성된 신호에 응답하는 것을 포함한다. 이것은 마이크로프로세서가 장기간 휴면하는 것을 허용함으로써, 전력 드레인을 상당히 감소시킨다.
전술된 바와 같은 ASIC에서, 5개(또는 더 많은) 작동 전극들이 모두 독립적이고, 독립적으로 어드레싱가능하므로, 원하는 임의의 방식으로 구성될 수 있기 때문에, 산소 감지 및 과산화물 감지 양쪽 모두가 동시에 수행될 수 있다는 것을 반복하는 것은 중요하다. 또한, ASIC은 복수의 마커들에 대한 복수의 임계를 허용하여, EIS는 다양한 인자들 --예를 들어, Vcntr의 레벨, 커패시턴스 변화, 신호 노이즈, Isig에서의 큰 변화, 드리프트 검출 등--에 의해 트리거될 수 있고, 각 인자는 그 자신의 임계(들)를 가진다. 또한, 각각의 이러한 인자에 대해, ASIC은 임계의 복수 레벨을 인에이블한다.
본 발명의 역시 또 다른 실시예에서, EIS는 대안적 도금 측정 툴로서 사용될 수 있고, 여기서, 센서 기판의 작동 및 대향 전극 양쪽 모두의 임피던스가 기준 전극에 관해 테스팅 및 사후-전기도금될 수 있다. 더 구체적으로는, 전극 표면의 평균 거칠기를 제공하는 센서 기판의 측정을 수행하기 위한 기존의 시스템은 각 전극으로부터 작은 영역을 샘플링하여 그 작은 영역의 평균 거칠기(Ra)를 결정한다. 예를 들어, 현재, 전극 표면적을 정량화 및 평가하기 위해 Zygo 비-접촉식 간섭계가 사용된다. Zygo 간섭계는 대향 및 작동 전극의 작은 영역을 측정하고 평균 거칠기 값을 제공한다. 이 측정은 각 센서 전극의 거칠기를 그들의 실제의 전기화학적 표면적과 상관시킨다. 현재 사용되는 시스템의 제약으로 인해, 제조 처리량 관점에서, 전체의 전극 표면을 측정하는 것은, 극히 시간-소모적인 노력이므로, 가능하지 않다.
전체 전극을 의미있고 정량적 방식으로 측정하기 위하여, 표면적을 측정하기 위한 현재의 예를 들어 Zygo-기반의 테스팅보다 빠르고 센서 성능 관점에서 더욱 의미있는 EIS-기반의 방법이 본원에 개발되었다. 구체적으로는, 전극 표면 특성규명에서 EIS의 사용은 몇 가지 점에서 유익하다. 첫 째, 복수의 플레이트들이 동시에 테스팅되는 것을 허용함으로써, EIS는 전극을 테스팅하는 더 빠른 방법을 제공함으로써, 더 높은 효율과 처리량을 제공하면서, 비용-효율적이고 품질을 유지한다.
둘 째, EIS는 피시험 전극에 관한 직접적인 전기화학적 측정이다, 즉, EIS는 전극에 대한 EIS-기반 파라미터(들)의 측정을 허용하고 측정된 값을 전극의 진정한 전기화학적 표면적과 상관시킨다. 따라서, 작은 섹션의 전극에 걸쳐 평균적인 높이 차이를 취하는 대신에, EIS 기술은 전체의 전극 표면적에 걸쳐 (표면적과 직접 관련된) 이중 층 커패시턴스를 측정하므로, 실제의 표면적을 포함한, 전극의 특성을 더욱 잘 나타낸다. 셋 째, EIS 테스팅은 비-파괴성이므로, 향후의 센서 성능에 영향을 미치지 않는다. 넷 째, EIS는 측정된 표면적이 파손되기 쉽거나 용이하게 조작하기 어려운 경우에 특히 유용하다.
본 발명의 이러한 실시예의 목적을 위해, 관심대상의 EIS-기반 파라미터는 허수 임피던스(Zim)이고, 이것은, 앞서 논의된 바와 같이, ohms 단위의 임피던스 크기(|Z|)와 전해액에 침지된 전극의 도(degree) 단위의 위상 각도(Φ)의 측정에 기초하여 얻어질 수 있다. 고속 프로세스라는 것 외에, 대향 전극(CE)과 WE 양쪽 모두의 전기화학적 임피던스를 사용한 테스팅은 각 전극의 표면적을 측정하는 정확한 방법이라는 것이 드러났다. 이것도 또한 중요한데, 그 이유는, 글루코스 센서 성능에서의 전극 크기의 역할은, 적어도 부분적으로, GOX와의 글루코스의 효소 반응에 의해 생성된 과산화수소의 산화에 의해 좌우되지만, 실험 결과, 증가된 WE 표면적은 낮은 기동 이벤트의 수를 감소시키고 센서 응답성을 개선한다 --이들 양쪽 모두는 일부 길이로 앞서 논의되었던 잠재적 고장 모드들 중에 있다-- 는 것이 드러났기 때문이다.
관심대상의 EIS-기반 파라미터로서 허수 임피던스로 되돌아가면, 전극 표면적 및 결과적으로 그의 허수 임피던스 값을 구동하는 키 파라미터는 다음과 같다: (i) 전기도금 상태 (초 단위의 시간 및 마이크로 암페어 단위의 전류); (ii) 표면적과 최상으로 상관되는 EIS 주파수; (iii) EIS 시스템에 사용된 전해액에 연관되는 단일 전극 상에 수행된 측정의 수; 및 (iv) DC 전압 바이어스.
상기 파라미터들과 연계하여, 실험은, 전해액으로서의 백금 도금 용액은 전체 스펙트럼에 걸쳐 허수 임피던스와 표면적 사이에 불량한 상관성을 나타낸다는 것을 보여준다. 그러나, 전해액으로서의 황산(H2SO4)을 사용하면 매우 양호한 상관 데이터를 나타내고, 제로 mg/ml의 글루코스를 갖는 인산염 완충된 식염수(PBS-0)는, 허수 임피던스와 표면적 비율(SAR)(Surface Area Ratio) 사이에, 특히 100 Hz와 5Hz의 비교적 낮은 주파수들 사이에서, 훨씬 더 나은 상관 데이터를 나타낸다. 게다가 입방 회귀 모델을 사용한 적합 회귀 분석은, 본 발명의 실시예에서, 최상의 상관은 10 Hz의 주파수에서 발생할 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 535mV에서 제로까지의 바이어스 전압의 감소는 허수 임피던스 측정에서 일별 가변성을 극적으로 감소시킨다는 것이 발견되었다.
상기 파라미터들을 사용하면, 허수 임피던스의 값들의 용인성의 한계는 주어진 센서 설계마다 정의될 수 있다. 따라서, 예를 들어, Medtronic Minimed에 의해 제조된 Comfort Sensor의 경우, WE와 RE(백금 메시) 사이에서 측정된 허수 임피던스는, -100 Ohms보다 크거나 같아야 한다. 즉, -100 Ohms 미만의 (WE에 대한) 허수 임피던스 값을 갖는 센서는 거부될 것이다. WE의 경우, -100 Ohms보다 크거나 같은 임피던스 값은, 0.55um보다 큰 등가 Ra 측정에 의해 명시된 것보다 크거나 같은 표면적에 대응한다.
유사하게, CE와 RE(백금 메시) 사이에서 측정된 허수 임피던스는, -60 Ohms보다 크거나 같아야 하므로, -60 Ohms 미만의 (CE에 대한) 허수 임피던스 값을 갖는 센서는 거부되어야 한다. CE의 경우, -60 Ohms보다 크거나 같은 임피던스 값은, 0.50um보다 큰 등가 Ra 측정에 의해 명시된 것보다 크거나 같은 표면적에 대응한다.
본 발명의 실시예에 따라, 도 48에 도시된 바와 같은 등가 회로 모델은 작동 및 기준 전극, 각각, WE 및 RE, 사이에서 측정된 EIS를 모델링하는데 사용될 수 있다. 도 48에 도시된 회로는 총 6개(6) 소자를 가지고, 이는 다음과 같은 3개의 일반적 카테고리로 나뉠 수 있다: (i) 응답-관련 소자; (ii) 멤브레인-관련 소자; 및 (iii) 용액-관련 소자. 후자의 카테고리에서, Rsol은 용액 저항이고, 센서 시스템 외부 환경의 특성에 대응한다 (예를 들어, 생체내 간질액).
응답-관련 소자는 분극 저항(즉, 전극과 전해액 사이의 전하 전달 및 전압 바이어스에 대한 저항)인, Rp, 및 전극-전해액 인터페이스에서 이중 층 커패시턴스인, Cdl을 포함한다. 이 모델에서, 이중 층 커패시턴스가 인터페이스의 불균질성에 기인한 일정한 위상 소자(CPE)로서 도시되는 동안, 이것은 또한 순수 커패시턴스로서 모델링될 수 있다는 것에 유의한다. CPE로서, 이중 층 커패시턴스는 다음과 같은 2개의 파라미터를 가진다: 어드미턴스를 나타내는, Cdl, 및 CPE의 일정한 위상(즉, 커패시터가 얼마나 누설되는지)을 나타내는, α. CPE의 주파수-의존 임피던스는 다음과 같이 계산될 수 있다
Figure 112016066243923-pct00033
따라서, 모델은 2개(2)의 응답-관련 소자 --Rp 및 Cdl--를 포함하고 이는 총 3개(3)의 파라미터: Rp, Cdl, 및 α로 나타난다.
멤브레인-관련 소자는 멤브레인 저항 (또는 화학적 성질 층에 기인한 저항)인, Rmem, 및, 멤브레인 커패시던스 (또는 화학적 성질 층에 기인한 커패시턴스)인, Cmem을 포함한다. Cmem이 순수 커패시턴스로 도 48에 도시되지만, 이것은 또한 특별한 경우에 CPE로서 모델링될 수 있다. 도시된 바와 같이, W는 바운드된 워버그 소자이고, 다음과 같은 2개의 파라미터를 가진다: 화학적 성질 층 내의 글루코스/H2O2 확산에 기인한 워버그 소자의 어드미턴스를 나타내는, Y0, 및 워버그 소자의 확산 시상수를 나타내는, λ. 워버그는 또한 다른 방식(예를 들어, 언바운드된)으로 모델링될 수 있다는 것에 유의한다. 바운드된 워버그 소자의 주파수-의존 임피던스는 다음과 같이 계산될 수 있다
Figure 112016066243923-pct00034
따라서, 모델은 3개(3)의 멤브레인-관련 소자 --Rmem, Cmem, 및 W--를 포함하고 이는 총 4개(4)의 파라미터: Rmem, Cmem, Y0, 및 λ로 나타낸다.
도 48의 상부 부분은 본 발명의 실시예에 따른 센서의 전체적 구조를 도시하고, 여기서 백금 흑(Platinum Black)은 전극을 지칭한다. 여기서, 단일 전극이 도시되지만, 도 48에 도시된 예시적 3-층, 단일-전극 구조보다 다수의 층, 및 다수의 전극을 갖는 센서에 대한 모델이 적용될 수 있으므로 이는 예시이고, 제한이 아니라는 것에 유의하는 것이 중요하다. 본원에 이전에 설명된 바와 같이, GLM은 센서의 글루코스 제한 멤브레인이고, HSA는 인간의 혈청 알부민이고, GOX는 (촉매로서 사용되는) 글루코스 옥시다아제 효소이고, 용액은 전극이 배치되는 환경, 예를 들어, 사용자의 체액(들) 등을 지칭한다.
후속 논의에서, 도 48의 등가 회로 모델은 센서 거동의 일부 물리적 특성을 설명하기 위해 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 글루코스 확산이 어떻게 모델링되는지에 따라, 다른 회로 구성도 또한 가능할 수 있다는 것이 언급되어야 한다. 이점에서, 도 49a-49c는 일부 추가 회로 모델의 예시를 도시하고, 이중 일부는 다수의 소자 및/또는 파라미터를 포함한다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 여기서 물질 수송 제한 --즉, 워버그 컴포넌트--이 멤브레인을 통한 글루코스 확산에 기인하는 도 48의 회로 모델은 경험적 데이터에 관한 최상의 피트를 제공한다는 것이 발견되었다. 도 50a는 등가 회로 시뮬레이션(5020)이 경험적 데이터(5010)를 매우 가깝게 피트하는 것을 보여주는 나이키스트 플롯이다. 도 50b는 시뮬레이션이 또한 그 영역에서 상당히 정확하게 실제 센서 데이터를 추적하는 것을 보여주는, 도 50a의 높은-주파수 부분의 확대된 다이어그램이다.
상기 기술된 회로 소자 및 파라미터 각각은 다양한 방식으로 EIS 출력에 영향을 미친다. 도 51은 나이키스트 플롯을 도시하고, 여기서 Cdl은 화살표 A의 방향으로 증가한다. 볼 수 있는 바와 같이, Cdl의 값이 증가함에 따라, (더 낮은 주파수) 나이키스트 플롯의 길이가 감소하고, 이의 경사는 증가한다. 따라서, 나이키스트 플롯의 길이는 플롯(5031)에서 플롯(5039)로 감소하고, 플롯들(5033, 5035, 및 5037) 각각은 Cdl이 플롯(5031)에서 플롯(5039)로 증가함에 따라, 순차적으로 감소하는 각각의 길이를 가진다. 역으로, 나이키스트 플롯의 경사는 플롯(5031)에서 플롯(5039)으로 증가하고, 플롯들(5033, 5035, 및 5037) 각각은 Cdl이 플롯(5031)에서 플롯(5039)로 증가함에 따라 순차적으로 증가하는 각각의 경사를 가진다. 그러나 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역은 일반적으로 영향을 받지 않는다.
도 52는 나이키스트 플롯을 도시하고, 여기서 α는 화살표 A의 방향으로 증가한다. 여기서, α가 증가함에 따라, 나이키스트 플롯의 경사는 더 낮은 주파수 영역에서 증가한다. 도 53에서, Rp가 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 길이 및 경사는 증가한다. Rp가 더 높을수록, 화학 반응에 대한 저항의 양도 더 높고, 따라서, 전자 및 이온 교환의 속도는 더 느려진다. 따라서, 현상학적으로, 도 53은 전자-이온 교환 속도가 감소함에 따라 --즉, 화학 반응에 대한 저항이 증가함, 결국, 더 낮은 전류(Isig) 출력을 의미함에 따라 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 길이 및 경사가 증가하는 것을 도시한다. 다시, 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역에 대해서는 영향이 최소이거나 없다.
워버그 어드미턴스의 변화의 영향은 도 54에 도시된다. 워버그 어드미턴스가 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 길이 및 경사 양쪽 모두는 증가한다. 현상학적으로, 이는 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 길이 및 경사가 반응물의 유입이 증가함에 따라 증가하는 경향이 있다는 것을 의미한다. 도 55에서, λ가 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 나이키스트 플롯의 경사는 감소한다.
상기 기술된 소자 및 파라미터와는 달리, 멤브레인-관련 소자 및 파라미터는 일반적으로 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역에 영향을 미친다. 도 56은 나이키스트 플롯 상의 멤브레인 커패시턴스의 효과를 도시한다. 도 56에서 볼 수 있는 바와 같이, Cmem 에서의 변화는 높은-주파수 영역의 반원이 얼마나 가시적인지에 영향을 미친다. 따라서, 멤브레인 커패시턴스가 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 순차적으로 덜 반원처럼 보일 수 있다. 유사하게, 도 57에 도시된 바와 같이, 멤브레인 저항이 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 높은-주파수 영역 반원이 더 가시적이게 된다. 또한, Rmem이 증가함에 따라, 전체적으로 나이키스트 플롯은 좌측에서 우측으로 시프트한다. 후자 평행-시프팅 현상은 또한 도 58에 도시된 바와 같이, Rsol에 대해서도 적용된다.
도 48의 등가 회로 모델과 연계된 상기 논의는 다음과 같이 요약될 수 있다. 첫 째, Cdl, α, Rp, 워버그, 및 λ는 일반적으로 낮은 주파수 응답을 제어한다. 더 구체적으로, 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사/Zimag는 주로 Cdl, α, Rp, 및 λ에 의존하고, 더 낮은-주파수 길이/Zmagnitude는 주로 Cdl, Rp, 및 워버그 어드미턴스에 의존한다. 둘 째, Rmem 및 Cmem은 더 높은-주파수 응답을 제어한다. 특히, Rmem은 높은 주파수 반원 직경을 결정하고, Cmem은 전환점 주파수를 결정하고, 나이키스트 플롯에 대해 최소 전체적 효과를 가진다. 마지막으로, Rmem 및 Rsol에서의 변화는 나이키스트 플롯에서 평행 시프트를 야기한다.
도 59a-59c, 60a-60c, 및 61a-61c는 센서 기동 및 교정 동안 상기-기술된 회로 소자에서의 변화에 대한 생체외 실험의 결과를 도시한다. 도 59a, 60a, 및 61a는 동일하다. 도 59a에 도시된 바와 같이, 실험은 일반적으로 2개의 리던던트 작동 전극(5050, 5060)으로 (7일과) 9일 (사이)의 기간 동안 실행되었다. 100 mg/dL의 기준치 글루코스 양이 사용되었지만, 후자는 실험(5070)에 걸쳐 다양한 지점에서 제로와 400 mg/dL 사이에서 변화하였다. 또한, 32℃ 및 42℃ 사이의 (용액) 온도 변화(5080) 및 0.1mg/dL 아세트아미노펜 반응(5085)의 효과가 탐구되었다. 마지막으로, 산소 스트레스 테스트가 실험에 포함되었고, 여기서 용액 내에 용해된 산소의 공급을 0.1%와 5% 사이에서 변경하였다(즉, 제한됨)(5075). 이러한 실험의 목적을 위해, 충분한 EIS 스위프(즉, 0.1Hz - 8kHz로부터)가 실행되었고, 출력 데이터는 약 매 30분에 한 번 기록되었다(및 플롯팅됨). 그러나, 더 짧거나 더 긴 간격이 또한 사용될 수 있다.
도 59c에서, --다시, 나이키스트 플롯의 변곡점에서 실수 임피던스의 크기에 의해 추정될 수 있는-- Rsol과 Rmem의 합은 시간의 함수로 일반적인 하향 기조로 디스플레이된다. 이는 멤브레인이 수화되는데 시간이 걸리고, 시간이 지남에 따라, 전하에 대한 저항력이 작아지게 될 것이라는 사실에 주로 기인한다. 약간의 상관관계는 또한 Isig에 대한 플롯(도 59a)과 Rsol+Rmem에 대한 플롯(도 59c) 사이에서 보여질 수 있다.
도 60b는 Cdl에 대한 EIS 출력을 도시한다. 여기서, 센서 작동/센서 충전 프로세서에 기인한, 수 시간의 기간에 걸쳐, 비교적 신속한 강하(5087)가 초기에 있다. 그러나, 그 후에, Cdl은 꽤 일정하게 머무르고, Isig와 강한 상관관계를 보인다(도 60a). 후자의 상관관계가 주어지면, EIS 파라미터로서의 Cdl 데이터는 글루코스 독립성이 원해지는 응용에서 덜 유용할 수 있다. 도 60c에 도시된 바와 같이, Rp에 대한 기조는 Cdl에 대한 플롯의 미러 이미지로서 일반적으로 설명될 수 있다. 멤브레인이 더 수화됨에 따라, 유입은 증가하고, 이는 도 61b의 워버그 어드미턴스의 플롯에 반영된다. 도 61c에 도시된 바와 같이, λ는 전체에 걸쳐 일반적으로 일정하게 머무른다.
도 62-65는 상기-기술된 실험의 다양한 부분에 대한 실제 EIS 응답을 도시한다. 구체적으로, 처음 3일 동안에 이루어진 변화 --즉, 도 59a, 60a, 및 61a에 도시된 바와 같은, 글루코스 변화, 산소 스트레스, 및 온도 변화--는 도 62에 박스로 표시되고(5091), Vcntr 응답(5093)은 이 도면의 하부 부분 및 도 59b에 도시된다. 도 63은 나이키스트 플롯의 경사 및 길이가 감소되게 야기하는 글루코스에서의 증가를 통한 Isig 교정을 도시한다. 도 64에서, 산소(또는 Vcntr) 응답은 Day 2에 도시되고, 여기서 Vcntr은 산소 함량이 감소됨에 따라 더 음이 된다. 여기서, 나이키스트 플롯은 길이가 더 짧아지고, 이의 경사는 감소하고(5094), 허수 임피던스에서 더 큰 감소를 나타낸다. 플롯의 전체 길이는 주로 Cdl 및 Rp에 의존하고, Vcntr에 강하게 상관되고, 이는 차례로, 글루코스 및 산소에서의 변화에 반응한다. 도 65에서, Isig는 Day 2에서 Day 3으로 무시해도 될 정도로 변화한다. 그럼에도 불구하고, 나이키스트 플롯은 32℃(5095)에서 및 42℃(5097)에서 취한 데이터에 대해 (37℃에서의 플롯으로부터) 수평으로 시프트한다. 그러나, 나이키스트 플롯의 전체 길이, 경사, 또는 Isig에 상당한 영향이 없다.
상기-기술된 EIS 출력 및 시그니처 정보를 종합하면, 센서 기동 동안, 나이키스트 플롯에서 우측에서 좌측으로의 시프트에 대응하여 Rmem+Rsol의 크기가 시간에 걸쳐 감소하는 것이 발견되었다. 이 기간 동안, Cdl은 감소하고, Rp는 증가하고, 나이키스트 플롯의 경사에서 대응하여 증가한다. 최종적으로, 워버그 어드미턴스도 또한 증가한다. 이전에 언급한 바와 같이, 앞서 언급한 것은 수화 프로세스와 일관성 있고, EIS 플롯 및 파라미터 값은 안정화하기 위해 1-2 일 단위(예를 들어, 24-36 시간)로 얻어진다.
본 발명의 실시예는 실시간 자기-교정, 및 더 구체적으로, EIS 데이터에 기초하여 글루코스 센서의 생체내 자기-교정에 관한 것이다. 자기-교정 알고리즘을 포함한, 임의의 교정 알고리즘은 감도 손실을 해결해야 한다. 이전에 논의된 바와 같이, 2개의 타입의 감도 손실이 발생할 수 있다: (1) 센서 동작의 처음 며칠 동안 통상적으로 발생하는 감도의 일시적인 손실인 Isig 저하; 및 (2) 센서 수명의 끝에서 일반적으로 발생하고, Vcntr 레일의 존재와 때때로 상관되는 영구적 감도 손실.
감도 손실은 Rsol 또는 Rmem(또는 둘다)의 증가에 따라 발현할 수 있고, 우측으로의 평행 시프트, 또는 Rmem이 변한다면, (높은-주파수 허수 임피던스에서의 증가를 야기하는) 더 높은 주파수에서 반원으로의 더 가시적인 시작으로서 나이키스트 플롯에서 관찰될 수 있다는 것이 발견되었다. Rsol 및 Rmem 뿐만 아니라, 또는 대신에, 오직 Cmem의 증가일 수 있다. 이는 높은-주파수 반원의 변화로서 관찰될 수 있다. 감도 손실은 (나이키스트 플롯의 더 낮은-주파수 세그먼트에서의 더 긴 꼬리로서의) Cdl의 변화에 의해 동반될 것이다. 앞서 언급한 시그니처는 감도의 변화를 보상하기 위해 EIS 출력의 얼마나 상이한 변화가 사용될 수 있는지를 결정하기 위한 수단을 제공한다.
정상 동작 글루코스 센서의 경우, 혈당(BG)과 센서의 전류 출력(Isig) 사이에 선형 관계가 있다. 따라서,
Figure 112016066243923-pct00035
여기서, "CF"는 Cal 인자이고, "c"는 오프셋이다. 이는 도 66에 도시되고, 여기서 교정 곡선은 라인(6005)으로 도시되고, "c"는 (nA 단위의) 기준치 오프셋(6007)이다. 그러나, Rmem의 증가 및/또는 Cmem의 감소가 있을 때, c는 영향을 받을 것이다. 따라서, 라인(6009)는 Rmem이 증가하고 Cmem이 감소하는 --멤브레인 특성의 변화를 나타내는-- 상황을 도시함으로써, 오프셋 "c"가 6011로 이동, 즉 교정 곡선의 하향 시프트를 야기한다. 유사하게, Cdl의 (글루코스 관련되지 않은) 변화 및 Rp의 증가 --(더 낮은-주파수) 나이키스트 플롯의 길이의 결과적 증가--가 있을 때 경사는 영향을 받을 것이고, 여기서 경사=1/CF이다. 따라서, 도 66에서, 라인(6013)은 라인(6005)과 상이한(더 작은) 경사를 가진다. 결합된 변화가 또한 발생할 수 있고, 이는 라인(6015)로 예시되고, 감도 손실을 나타낸다.
--단순화를 위해, 128Hz와 0.105Hz (실수) 임피던스 사이의 길이로서 예시적으로 추정될 수 있는-- 나이키스트 플롯의 더 낮은-주파수 세그먼트의 길이(L 나이키스 트 )는 글루코스 변화와 매우 상관된다. 모델 피팅을 통해, 글루코스 변화 동안 변하는 유일한 파라미터는 이중 층 커패시턴스 Cdl, 및 구체적으로 이중 층 어드미턴스라는 것이 발견되었다. 따라서 도 48의 등가 회로 모델에서 유일한 Isig-의존적 --및, 더 나아가, 글루코스-의존적-- 파라미터는 Cdl이고, 모든 다른 파라미터는 실질적으로 Isig-독립적이다.
상기의 관점에서, 본 발명의 한 실시예에서, Rmem 및 Cmem의 변화는 Cal 인자(BG/Isig)의 재조정에 도달하기 위해 추적될 수 있음으로서, 지속적인 핑거-스틱 테스팅이 필요없이 센서의 실시간 자기-교정을 인에이블한다. 이는 부분적으로 가능한데, 그 이유는 Rmem 및 Cmem의 변화가 교정 곡선의 경사에서가 아니라, 오프셋(c)의 변화를 야기하기 때문이다. 즉, 모델의 멤브레인-관련 파라미터에서 이러한 변화는 일반적으로 센서가 여전히 적절히 기능할 수 있다는 것을 나타낸다.
도표로, 도 67a는 작동 전극으로부터 Isig 출력(6060)에 의해 중첩되고, 기록되고 있는 실제 혈당(BG) 데이터(6055)를 도시한다. 대략 1-4 일을 포함하는 제1 기간(또는 시간 윈도우)으로부터의 데이터(6051)와 대략 6-9 일을 포함하는 제2 기간으로부터의 데이터(6053)를 비교하면, 도 67a는 센서가 제2 기간 동안 일반적으로 하향으로 드리프트하고, 아마도 센서에서 적당한 감도 손실을 나타내는 것을 도시한다. 도 67b에 도시된 바와 같이, 또한 제2 기간 동안 Vcntr의 증가가 있다.
도 68 및 69를 참조로 하면, 감도 손실은 6일과 9일 사이의 제2 기간 동안, 멤브레인 저항에서의 꽤 상당한 증가(6061) 뿐만 아니라, 워버그 어드미턴스에서의 대응하는 하강(6063)으로 명백히 도시된다고 볼 수 있다. 따라서, 도 70은 제2 기간(6053)에 대한 교정 곡선(6073)이, 제1 기간(6051)에 대한 교정 곡선(6071)과 평행하지만, 아래로 시프트된 것을 도시한다. 또한, 도 57과 연계되어 상기 논의된 바와 같이, 멤브레인 저항(Rmem)이 증가함에 따라, 전체적 나이키스트 플롯은 좌측에서 우측으로 시프트하고, 높은-주파수 영역 반원이 더 가시적이게 된다. 도 67a-70의 데이터의 경우, 이러한 현상은 도 71에 도시되고, 여기서 나이키스트 플롯의 확대된 더 높은-주파수 영역은 제2 기간으로부터의 데이터(6053)가 제1 기간으로부터의 데이터(6051)와 비교하여 좌측에서 우측으로 플롯을 이동하는 것과, 반원이 나이키스트 플롯의 시프트가 좌측에서 우측으로 진행함에 따라 점점 더 가시적(6080)이게 되는 것을 도시한다. 또한, 플롯의 확대된 더 낮은-주파수 영역은 L 나이키스트 의 상당한 변화가 없다는 것을 도시한다.
한편, Cdl 및 Rp의 변화는, 일반적으로 전극(들)이 이미 손상되어 복구가 더이상 가능하지 않을 수 있다는 것을 도시한다. 여전히, Cdl 및 Rp의 변화는 또한 예를 들어, 이러한 파라미터의 변화의 방향/기조에 기초하여, 드리프트 또는 감도 손실이 사실상 적절한 센서 동작이 더이상 복구가능하지 않거나 달성가능하지 않은 지점에 도달했는지를 판정하기 위한 진단 툴로써, 추적될 수 있다. 이 점에서, 본 발명의 실시예에서, 각각의 하위 및/또는 상위 임계, 또는 임계의 범위는 각각의 Cdl 및 Rp에 대해, 또는 경사의 변화에 대해 계산될 수 있고, 각각의 임계 (범위) 밖에 있는 이러한 파라미터에 대한 EIS 출력 값이, 예를 들어, 복구불가능한 감도 손실에 기인한 센서의 종결 및/또는 교체를 트리거할 수 있도록 한다. 특정 실시예에서, 센서-설계 및/또는 환자-특유의 범위 또는 임계가 계산될 수 있고, 여기서 범위/임계는 예를 들어 Cdl, Rp, 및/또는 경사의 변화에 관한 것일 수 있다.
도표로, 도 72a는 2개의 작동 전극, WE1(6160) 및 WE2(6162)로부터의 Isig 출력에 의해 중첩되고, 기록되고 있는 실제 혈당(BG) 데이터(6155)를 도시한다. 도표는 1일에 대한 제1 타임 윈도우(6170), 3-5일에 대한 제2 타임 윈도우(6172), 3일에 대한 제3 타임 윈도우(6174), 및 5½ 내지 9½일에 대한 제4 타임 윈도우(6176)으로부터의 데이터를 도시한다. Day 3에서 시작하면, 도 72b는 Vcntr가 1.2볼트에서 레일되는 것을 도시한다. 그러나, 감도의 감소는 약 Day 5 쯤에 발생한다(6180). 일단 Vcntr이 레일되면, Cdl은 상당히 증가하고, 대응하여 Rp는 감소하고, 전체 전기화학적 반응에 대한 더 높은 저항을 나타낸다. 예상된 바와 같이, 교정 곡선의 경사는 또한 변하고 (감소하고), L 나이키스트 는 더 짧아진다 (도 73-75 참조). 본 발명의 실시예에서, Vcntr 레일의 발생은 복구불가능한 상태의 센서의 종결을 트리거하는데 사용될 수 있다.
멤브레인 저항의 증가, Cdl의 감소, 및 Vcntr 레일의 결합 효과가 도 76a-76b 및 77-80에 도시된다. 도 76a에서, 실제 혈당(BG) 데이터(6210)는 2개의 작동 전극, WE1(6203) 및 WE2(6205)로부터의 Isig 출력에 의해 중첩된다. 볼 수 있는 바와 같이, WE1은 일반적으로 실제 BG 데이터(6210)를 추적한다 --즉, WE1은 정상적으로 기능한다. 반면, WE2로부터의 Isig는 더 낮은 포인트에서 시작할 것으로 나타나고 시작에서 Day 10까지 내내 하향 기조가 계속되고, 따라서 감도의 점진적 손실을 나타낸다. 이는, 도 77에 도시된 바와 같이, 작동 전극 양쪽 모두에 대한 Cdl이 일반적으로 하향 기조를 보일지라도, WE2(6215)에 대한 Cdl이 WE1(6213)에 대한 Cdl보다 더 낮다는 것과 연관성 있다.
도 79는 교정 곡선에 대한 결합 효과를 도시하고, 여기서 감도 손실의 기간 동안 선형 피트의 오프셋과 경사 양쪽 모두(6235)는 정상-기능하는 타임 윈도우에 대한 교정 곡선(6231)에 관해 변한다. 또한, 도 80의 나이키스트 플롯은 더 낮은-주파수 영역에서, 센서가 정상적으로 기능하는 곳(6241)에 비해 감도 손실(6245)이 있는 곳에서 나이키스트 플롯의 길이가 더 길다는 것을 도시한다. 게다가, 변곡점 근처에서, 감도의 손실이 있는 곳에서 반원(6255)이 점점 더 가시적이게 된다. 중요하게, 감도 손실이 있는 곳에서, 도 80의 나이키스트 플롯은 시간의 함수로서 좌측으로부터 우측으로 수평으로 시프트한다. 본 발명의 실시예에서, 후자의 시프트는 센서에서의 보상 또는 자기-보정을 위한 척도로서 사용될 수 있다.
따라서, EIS 시그니처로서, 일시적인 저하는 증가된 멤브레인 저항(Rmem) 및/또는 국소 Rsol 증가에 의해 야기될 수 있다는 것이 발견되었다. Rmem의 증가는, 차례로, 증가된 더 높은-주파수 허수 임피던스에 의해 반영된다. 이 증가는 --단순화를 위해, 8kHz와 128Hz 사이의 경사로서 예시적으로 추정될 수 있는-- 높은 주파수에서의 경사, (S 나이키스트 )로 특징화될 수 있다. 또한, Vcntr 레일링은 Cdl을 증가 및 Rp를 감소시키고, 길이 및 경사가 감소되도록 한다; 이는 감도 손실과 연관된 점진적 Cdl 감소 및 Rp 증가를 후속할 수 있다. 일반적으로, Rp의 증가 (길이 증가) 및 Rmem의 증가와 결합된 Cdl의 감소는 감도 손실을 야기하는데 충분할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따라, 감도 변화 및/또는 손실의 검출에 기초하여 센서 자기-교정을 위한 알고리즘은 도 81에 도시된다. 블록(6305 및 6315)에서, 기준치 나이키스트 플롯의 전체 길이(L나이키스트 ) 및 기준치 더 높은 주파수 경사는 각각, 센서 수명의 초기에 EIS 상태를 반영하기 위해 설정된다. 언급된 바와 같이, 나이키스트 플롯의 전체 길이는 Cdl과 상관되고, 더 높은 주파수 나이키스트 플롯의 경사는 멤브레인 저항과 상관된다. 그 후에 프로세스는 나이키스트 플롯의 전체 길이(6335) 및 더 높은 주파수 경사(6345) 뿐만 아니라 Vcntr 값(6325)을 모니터링함으로써 계속된다. Vcntr이 레일될 때, Vcntr의 레일링이 Cdl을 상당히 변화시킴에 따라, 기준치 L나이키스트 가 조정되거나 리셋된다(6355). 따라서, 모니터링된 EIS 파라미터의 실시간 변화를 수용하기 위해 피드백 루프(6358)가 있다.
블록(6375)에 도시된 바와 같이, 나이키스트 플롯의 길이가 모니터링됨에 따라, 그 길이의 상당한 증가는 감소된 감도를 나타낼 것이다. 특정 실시예에서, 센서-설계 및/또는 환자-특유의 범위 또는 임계가 계산될 수 있고, 여기서 범위/임계는 예를 들어, 나이키스트 플롯의 길이의 변화에 관한 것일 수 있다. 유사하게, 더 음의 더 높은-주파수 경사 S 나이키스트 는 높은-주파수 반원의 증가된 등장에 대응하고 가능한 저하(6365)를 나타낼 것이다. L 나이키스트 및 S 나이키스트 의 임의의 이러한 변화는, 예를 들어, 계속적으로 또는 주기적으로, 감도의 감소의 지속기간 및 기조에 기초하여 모니터링되고, 전체(즉, 심각한) 감도 손실이 발생하는지에 대해 판정이 이루어져, 특정 센서 글루코스 (SG) 값(들)이 폐기되도록 한다(6385). 블록(6395)에서, Cal 인자는 모니터링된 파라미터에 기초하여 조정되어, "무교정" CGM 센서를 제공한다. 본 발명의 문맥 내에서, 용어 "무교정"은 특정 센서가 전혀 교정이 필요없다는 것을 의미하지 않는다. 오히려, EIS 출력 데이터에 기초하여, 실시간으로, 추가 핑거-스틱 또는 미터 데이터가 필요 없이, 센서가 자기-교정할 수 있다는 것을 의미한다. 이런 의미에서, 자기-교정은, 교정이 미리 결정된 일시적인 스케줄에 기초하는 것이 아니라 필요에 따라, 실시간으로 수행되기 때문에 또한 "지능형" 교정으로 지칭될 수 있다.
본 발명의 실시예에서, Cal 인자(CF) 및/또는 오프셋의 조정을 위한 알고리즘은 멤브레인 저항에 기초할 수 있고, 차례로, 이는 Rmem과 Rsol의 합에 의해 추정될 수 있다. 멤브레인 저항이 센서의 물리적 특성을 나타내므로, 이는 일반적으로 단일 주파수에 대한 EIS 데이터 실행으로부터 추정될 수 없다. 달리 말하면, 주파수 시프트가 센서 상태에 의존하기 때문에, 어떤 단일 주파수도 일관성있게 멤브레인 저항을 나타내지 않을 것이라는 것이 관찰되었다. 따라서, 도 82는, 예를 들어, 약간의 감도 손실이 있을 때, 나이키스트 플롯의 수평 시프트, 및 따라서, Rmem + Rsol의 값을 추정하는 변곡점의 시프트가 있다는 것을 도시한다. 이 경우에, 임피던스의 실수 컴포넌트의 시프트는 실제로 상당히 크다. 그러나, 오직 높은-주파수(예를 들어, 8kHz에서) 실수 임피던스가 모니터링 된다면, 도 82에 동그라미 영역에 의해 나타낸 바와 같이, 시프트가 거의 내지 전혀없다.
따라서, 물리적으로 의미있는 방식으로 멤브레인 저항을 추적할 필요가 있다. 이상적으로, 이는 모델 피팅을 통해 행해질 수 있고, 여기서 Rmem 및 Rsol은 모델 피팅으로부터 유도되고, Rm은 Rm = Rmem + Rsol로서 계산된다. 그러나, 실제로 이러한 접근법은, 예측할 수 없는 긴 시간량이 걸릴 수 있기 때문에 계산적으로 비쌀 뿐만 아니라, 일부 상황에서 전혀 수렴하지 않는 것에 취약하다. 따라서, 경험적 메트릭은 Rm = Rmem + Rsol의 값을 근사하거나 추정하기 위해 개발될 수 있다. 한 이러한 메트릭에서, Rmem + Rsol은 꽤 안정적인 허수 임피던스 값에서 실수-임피던스 인터셉트의 값에 의해 근사된다. 따라서, 도 83에 도시된 바와 같이, 예를 들어, (Y 축 상의) 허수 임피던스에 대한 일반적 안정성의 영역은 약 2000Ω에서 식별될 수 있다. 그 후에, 기준 값으로 이를 취하고, X축과 평행하여, Rm에 비례하는 값에 걸쳐 이동하는 것은 기준 라인이 나이키스트 플롯을 가로지르는 곳의 실수-임피던스 값으로 근사될 수 있다. 주파수들 사이의 보간은
Figure 112016066243923-pct00036
Rm ∝
Figure 112016066243923-pct00037
(Rmem + Rsol)을 추정하기 위해 수행될 수 있다.
상기 논의된 바와 같은 Rm의 값을 추정하고, 그 후에, Rm과 Cal 인자(CF) 및/또는 Isig 사이의 관계가 탐구될 수 있다. 구체적으로, 도 84는 추정된 Rm과 CF 사이의 관계를 도시하고, 여기서 전자는 후자에 정비례한다. 도 84의 목적을 위한 데이터 지점은 정상 상태 센서 동작에 대해 유도된다. 도 85는 정규화된 Isig 대 1/Rm의 플롯을 도시하고, 여기서 Isig는 (Isig의) BG 범위에 의해 정규화된다. 도면에서 볼 수 있는 바와 같이, Isig는 Rm의 변화에 기초하여 조정될 수 있다. 구체적으로, Isig와 1/Rm 사이에 선형 관계가 있으므로, 1/Rm의 증가(즉, 감소된 멤브레인 저항)는 Isig의 비례 증가로 이어질 것이다.
따라서, 한 실시예에서, Cal 인자의 조정을 위한 알고리즘은 기준 Cal 인자에 기초하여 멤브레인 저항의 변화를 모니터링, 및 그 후에 Rm과 CF 사이의 상관관계에 기초하여 비례적으로 Cal 인자를 수정하는 것을 수반할 것이다. 즉:
Figure 112016066243923-pct00038
또 다른 실시예에서, Cal 인자 조정 알고리즘은 CF 계산에 독립적으로, 1/Rm의 비례하는 변화에 기초하는 Isig의 수정을 수반한다. 따라서, 이러한 알고리즘의 목적을 위해, 조정된 Isig는 다음과 같이 유도된다
Figure 112016066243923-pct00039
실험은 가장 극적인 CF 변화가 센서 수명의 처음 8시간에서 발생한다는 것을 보여주었다. 구체적으로, 한 세트의 생체외 실험에서, 다양한 글루코스 레벨을 센서의 수명에 걸쳐 일정하게 유지하는 동안, Isig는 시간의 함수로 플롯팅된다. EIS는 처음 2시간 동안 매 3분 마다 실행되는 반면, 모든 모델 파라미터는 시간에 걸쳐 추정되고 추적된다. 이전에 언급된 바와 같이, 제한된 스펙트럼 EIS가 주어지면, Rmem 및 Rsol은 (독립적으로) 강건하게 추정될 수 없다. 그러나, Rm = Rmem + Rsol은 추정될 수 있다.
도 86은, 400 mg/dL(6410), 200 mg/dL(6420), 100 mg/dL(6430), 60 mg/dL(6440), 및 0 mg/dL(6450)을 포함한, 다양한 글루코스 레벨에 대해 시간에 걸처 Isig에 대한 플롯을 도시한다. 기동에서, 일반적으로 극적인 변화가 모든 파라미터에서 나타났다. 한 예가 도 87에 도시되고, 여기서 Cdl은 시간의 함수로 플롯팅되고, 플롯(6415)은 400 mg/dL 글루코스에 대응하고, 플롯(6425)은 200 mg/dL 글루코스에 대응하고, 플롯(6435)은 100 mg/dL 글루코스에 대응하고, 플롯(6445)은 60 mg/dL 글루코스에 대응하고 플롯(6455)은 0 mg/dL 글루코스에 대응한다. 도 87의 예시적인 예에서의 경우와 같이, 대부분의 파라미터는 처음 0.5 시간의 변화와 잘 상관되지만, 일반적으로 타임프레임 > 0.5 시간의 변화를 설명하지 않을 수 있다.
그러나, Rm = Rmem + Rsol이 유사한 기동 타임 프레임에 걸쳐 Isig의 변화를 설명할 수 있는 유일한 파라미터라는 것이 발견되었다. 구체적으로, 도 88은, 약 T = 1 시간에서, 특히 낮은 글루코스 레벨, 예를 들어 100 mg/dL 및 더 낮은 레벨에서 발생하는 피크, 또는 제2 변곡점이 있다는 표시를 제외하고, 도 86에서와 동일한 그래프를 도시한다. 그러나, 연구된 모든 EIS 파라미터들 중에서, 멤브레인 저항은 Isig의 이러한 변화에 대한 관계를 보이는 유일한 파라미터이다; 다른 파라미터들은 일반적으로 꽤 평활하게 정상 상태로 진행하는 경향이 있다. 따라서, 도 89에 도시된 바와 같이, Rm은 또한 동시에 Isig의 피크에 대응하는 약 T = 1 시간에서 제2 변곡점을 보인다.
도 90은 센서 동작의 처음 8시간 동안 생체내 데이터에 대한 Cal 인자와 Rm 사이의 관계를 도시한다. 여기서, EIS는 기동에서 약 매 30분에 한 번 실행되고, 사이의 기간 동안 보간된다. 볼 수 있는 바와 같이, Rm = Rmem + Rsol은 센서 동작의 처음 8시간 동안 Cal 인자(CF)와 상관된다. 도 90에서의 다이어그램의 목적을 위해, 기준치 오프셋은 3nA로 가정되었다.
도 83 - 85와 연계되어 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 한 실시예에서, 기동에서 Cal 인자의 조정을 위한 알고리즘은 교정 인자에 대한 기준 값(CF기준)을 선택하는 것, CF = CF기준을 위해 멤브레인 저항(R기준)의 값을 추정하는 것, 멤브레인 저항에서의 변화(Rm = Rmem + Rsol)를 모니터링하는 것, 및 그 변화의 크기에 기초하여, 도 90에 도시된 관계에 따른 교정 인자를 조정하는 것을 포함할 수 있다. 따라서
Figure 112016066243923-pct00040
여기서 m은 도 90에서 상관관계의 그래디언트(gradient)이다. 상기 알고리즘의 목적을 위해, CF기준의 값은 센서-특이적이고, 센서 사이의 차이를 설명하는 것이라는 것에 유의한다.
또 다른 실시예에서, Cal 인자 조정 알고리즘은, 이에 걸쳐 조정이 발생하는 R m 의 제한된 범위를 사용함으로써 수정될 수 있다. 이는, 노이즈에 기인하여 일어날 수 있는 바와 같이, 일단 R m 이 ~7000Ω보다 더 작으면 작은 차이를 도울 수 있다. 제한된 R m 범위는 또한, 매우 느린 센서 수화/안정화에 기인하여 일어날 수 있는 바와 같이, R m 이 매우 클 때 도울 수 있다. 역시 또 다른 실시예에서, 허용 CF의 범위는 예컨대, 예를 들어, CF에 대해 4.5의 하한을 설정함으로써 제한될 수 있다.
도 91a는 센서 수명의 대략 처음 8시간에서 모든 유효한 BG들에 걸친 MARD에 대한 생체내 결과를 도시하는 차트이다. 단일 (제1) 교정은 기동 이후 1 시간, 1.5 시간, 또는 2 시간에서 제1 BG로 수행되었다. 볼 수 있는 바와 같이 임의의 Cal 인자 조정 없이, 1 시간에서의 교정에 대한 MARD는 2 시간에서 수행된 교정에 대한 MARD보다 훨씬 더 높다(22.23 대 19.34). 그러나 상기 기술된 바와 같이, 조정, 또는 수정된 조정으로, 각 MARD 수 사이의 차이는 더 작게 되었다. 따라서, 예를 들어, 조정으로, 1 시간에서 교정에 대한 MARD는, 2 시간에서 수행된 교정에 대한 15.42와 비교하여, 16.98이다. 또한, 1 시간에서 교정에 대한 조정이 있는 MARD는 2 시간에서 수행된 교정에 대한 조정없는 MARD보다 훨씬 더 적다(16.98 대 19.34). 따라서, 본 발명의 실시예에 따라, Cal 인자 조정 (및 수정된 조정)은 MARD를 유지하거나 개선하는 동안 --예를 들어, 이 예에서, 센서를 1 시간 더 일찍 시작함으로써-- 센서의 사용가능한 수명을 연장하는데 사용될 수 있다. 도 91b의 차트는 대략 처음 8시간에서 모든 유효한 BG들에 걸친 중앙 ARD 수를 제공한다.
도 92a-92c, 93a-93c, 및 94a-94c는 상기-기술된 Cal 인자 조정 알고리즘이 일부 전류, 비-EIS 베이스, 방법보다 양호하게 작용할 때의 예를 도시한다. 한 이러한 방법에서, 일반적으로 "첫 날 보상" (또는 FDC)으로 일반적으로 지칭되는, 제1 Cal 인자가 측정된다. 측정된 Cal 인자가 미리 결정된 범위 밖에 있으면, Cal 인자가 붕괴 비율로 결정된 프로젝트된 시간에서의 정상 범위 내로 Cal 인자를 다시 가져오기 위해 일정한 선형 붕괴 함수가 적용된다. 도 92a-94c로부터 볼 수 있는 바와 같이, (다이어그램에서 "보상"으로 지칭되는) 본 발명의 Cal 인자 조정 알고리즘(6701, 6711, 6721)은 FDC 방법에 의해 얻어진 결과(6703, 6713, 6723)보다 실제 혈당(BG) 측정치(6707, 6717, 6727)에 더 가까운 결과를 생성한다.
EIS-관련 파라미터들의 값을 추정하는 복잡성이 주어지면, FDC를 포함한, 현재의 방법의 일부는, 본원에 기술된 EIS Cal 인자 조정 알고리즘보다 계산적으로 덜 복잡할 수 있다. 그러나, 2개의 접근법이 또한 상보적 방식으로 구현될 수 있다. 구체적으로, FDC가 현재의 Cal 인자 조정 알고리즘에 의해 확장될 수 있는 상황이 있을 수 있다. 예를 들어, 후자는 FDC의 변화의 비율을 정의하거나, FDC가 적용되어야 하는(즉, 단독으로 CF가 사용되는 것과는 다른) 범위를 식별하거나, 특별한 경우에 FDC의 방향을 반전시키는데 사용될 수 있다.
역시 또 다른 실시예에서, Cal 인자보다는 오프셋이 조정될 수 있다. 또한, 대신에, 한계는 R m 및 CF의 적용가능한 범위에 가해질 수 있다. 특정 실시예에서, 상대보다는 절대 값이 사용될 수 있다. 게다가, Cal 인자와 멤브레인 사이의 관계는 덧셈보다는 곱셈으로 표현될 수 있다. 따라서,
Figure 112016066243923-pct00041
EIS-기반 동적 오프셋을 사용하는 실시예에서, 측정된 전체 전류는 패러데이 전류와 비-패러데이 전류의 합으로 정의될 수 있고, 여기서 전자는 글루코스-의존적인 반면, 후자는 글루코스-독립적이다. 따라서, 수학적으로,
Figure 112016066243923-pct00042
이상적으로, 비-패러데이 전류는, 고정된 작동 전위에서, 다음과 같도록 제로여야 한다
Figure 112016066243923-pct00043
여기서 A는 표면적이고,
Figure 112016066243923-pct00044
은 과산화물의 그래디언트이다.
그러나, 이중 층 커패시턴스가 변할 때, 비-패러데이 전류는 무시될 수 없다. 구체적으로, 비-패러데이 전류는 다음과 같이 계산될 수 있다.
Figure 112016066243923-pct00045
여기서 q는 전하이고, V는 전압이고, C는 (이중 층) 커패시턴스이다. 상기로부터 볼 수 있는 바와 같이, 전압(V) 과 커패시턴스(C) 양쪽 모두가 일정할 때, 방정식의 우변의 시간-도함수 값 양쪽 모두는 제로와 동일하고,
Figure 112016066243923-pct00046
이도록 한다. 이러한 이상적 상황에서, 그 후에 중점은 확산 및 반응이 될 수 있다.
V 및 C가 양쪽 모두 시간의 함수일 때(예를 들어, 센서 초기화에서),
Figure 112016066243923-pct00047
반면, V가 일정하고, C가 시간의 함수일 때,
Figure 112016066243923-pct00048
예를 들어, 이러한 상황은 센서 동작의 1 일에 존재한다. 도 95는 1 일, 이 경우에, 센서 삽입 이후의 처음 6시간 동안 이중 층 커패시턴스에서의 통상적인 (초기의) 붕괴의 예를 도시한다. 그래프에 나타낸 바와 같이, 플롯(6805)은 반 시간 간격에서 얻어진 EIS 데이터에 기초하여 원시의 Cdl 데이터를 도시하고, 플롯(6810)은 5-분 시간 간격에 대한 원시의 Cdl 데이터 상의 스플라인 피트를 도시하고, 플롯(6815)은 5-분 시간 간격에 대한 평활화된 곡선을 도시하고, 플롯(6820)은 5-분 시간 간격에 대한 평활화된 Cdl 데이터 상의 다항 피트를 도시한다.
Cdl 붕괴는 지수가 아니라는 것에 유의한다. 따라서, 붕괴는 지수 함수로 시뮬레이팅될 수 없다. 오히려, 6-차 다항 피트(6820)가 합리적인 시뮬레이션을 제공한다는 것이 발견되었다. 따라서, 상기-언급된 시나리오의 목적을 위해, 여기서 V는 일정하고 C는 시간의 함수이고,
Figure 112016066243923-pct00049
는 다항 계수가 알려진다면 계산될 수 있다. 구체적으로,
Figure 112016066243923-pct00050
여기서 P는 다항 계수 배열이고, t는 시간이다. 그 후에 비-패러데이 전류는 다음과 같이 계산될 수 있다:
Figure 112016066243923-pct00051
최종적으로,
Figure 112016066243923-pct00052
이기 때문에, 전류의 비-패러데이 컴포넌트는 다음과 같도록 재배열되어 제거될 수 있다
Figure 112016066243923-pct00053
도 96은 시간의 함수로서, 전체 전류에 기초하는 Isig(6840) 뿐만 아니라 커패시턴스 붕괴에 기초하는 비-패러데이 전류의 제거 이후의 Isig(6850)를 도시한다. 전류의 비-패러데이 컴포넌트는 10-15 nA 만큼 높을 수 있다. 도면으로부터 볼 수 있는 바와 같이, 비-패러데이 전류의 제거는 센서 수명의 초기에 대다수의 낮은 기동 Isig 데이터 제거를 돕는다.
상기 접근법은 MARD를 감소시키는 것 뿐만 아니라, 센서 수명의 초기에 Cal 인자를 바로 조정하는데 사용될 수 있다. 후자에 관해서, 도 97a는 제1 작동 전극(WE1)(6860), 및 제2 작동 전극(WE2)(6870)에 대한 비-패러데이 전류의 제거 이전의 Cal 인자를 도시한다. 반면, 도 97b는 비-패러데이 전류의 제거 이후의 WE1(6862), 및 WE2(6872)에 대한 Cal 인자를 도시한다. 도 97a에서의 WE1에 대한 Cal 인자(6860)와 도 97b에서의 WE1에 대한 Cal 인자(6862)를 비교하면, 비-패러데이 컴포넌트의 제거로, Cal 인자(6862)가 예상된 범위에 훨씬 더 가깝다고 볼 수 있다.
또한, MARD의 감소는 도 98a 및 98b에 도시된 예에서 볼 수 있고, 여기서 센서 글루코스 값은 시간에 걸쳐 플롯팅된다. 도 98a에 도시된 바와 같이, 비-패러데이 전류의 제거 이전에, 낮은 기동에서의 교정은 WE1에서의 상당한 센서 과대-판독(6880)을 야기하고, MARD는 11.23%이다. 비-패러데이 전류의 제거 이후에, WE1에 대해 10.53%의 MARD가 달성된다. 도 97a - 98b의 예시적인 목적을 위해, 비-패러데이 전류는 관계
Figure 112016066243923-pct00054
를 사용하여 전처리로 계산되거나 제거되었다는 것에 유의하고, 여기서 P는 이중 층 커패시턴스 곡선을 피팅하는데 사용되는 다항 계수(배열)이다.
실시간으로, 패러데이와 비-패러데이 전류의 분리는 제1 교정을 수행하기 위한 시간을 자동적으로 결정하는 데 사용될 수 있다. 도 99는 시간에 걸친 이중 층 커패시턴스 붕괴를 도시한다. 구체적으로, 일정한 시간 간격 ΔT에 걸쳐, 이중 층 커패시턴스는 제1 값
Figure 112016066243923-pct00055
(7005)으로부터 제2 값
Figure 112016066243923-pct00056
(7010)으로의 변화를 겪는다. 그 후에, 1차 시간 차이 방법은, 예를 들어 다음과 같이 비-패러데이 전류를 계산하는데 사용될 수 있다
Figure 112016066243923-pct00057
다른 방법, 예컨대, 예를 들어 2차 정확한 유한 값 방법(FVM)(finite value method), Savitzky-Golay, 등이 또한 도함수
Figure 112016066243923-pct00058
를 계산하는데 사용될 수 있다.
다음에, 비-패러데이 전류를 포함하는 전체 전류, 즉, Isig의 퍼센트는 비율
Figure 112016066243923-pct00059
/Isig로 간단히 계산될 수 있다. 일단 이 비율이 더 낮은 임계에 도달하면, 그 후에 센서가 교정할 준비가 되었는지에 대해 실시간으로, 판정이 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예에서, 임계는 5%와 10% 사이일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 상기-기술된 알고리즘은 실시간으로 오프셋 값을 계산하는데 사용될 수 있는 것으로, 즉 EIS-기반 동적 오프셋 알고리즘이다.
Figure 112016066243923-pct00060
이고, 센서 전류 Isig는 패러데이 및 비-패러데이 컴포넌트를 포함한, 전체 전류
Figure 112016066243923-pct00061
이고, 패러데이 컴포넌트는
Figure 112016066243923-pct00062
와 같이 계산된다는 것을 상기한다.
따라서, 본 발명의 실시예에서, 비-패러데이 전류,
Figure 112016066243923-pct00063
는 Isig에 대한 추가의 오프셋으로 취급될 수 있다. 실제로, 이중 층 커패시턴스가, 예를 들어, 센서 수명의 첫 날 동안 감소할 때,
Figure 112016066243923-pct00064
은 음이고, 시간의 함수로서 감소한다. 따라서, 본 발명의 이러한 실시예에 따라, 더 큰 오프셋 --즉, 현재의 방법으로 계산된 바와 같은 통상의 오프셋, +
Figure 112016066243923-pct00065
--는 센서 수명의 매우 초기에 Isig에 추가되고, 후속하는 5-차 다항 곡선을 붕괴하는 것을 허용한다. 즉, 추가 오프셋
Figure 112016066243923-pct00066
는 5-차 다항을 후속하고, 이에 대한 계수가 결정되어야 한다. 이중 층 커패시턴스의 변화가 얼마나 극적인지에 의존하여, 본 발명의 이러한 실시예에 따른 알고리즘은 처음 몇 시간, 예를 들어, 센서 수명의 처음 6-12 시간에 적용될 수 있다.
다항 피트는 다양한 방식으로 계산될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 실시예에서, 계수 P는 기존 데이터에 기초하여 미리 결정될 수 있다. 그 후에, 상기 논의된 동적 오프셋은, 제1 Cal 인자가 정상 범위, 예를 들어 ~7 위일 때만 인가된다. 실험은, 일반적으로, 이 방법이 실시간 이중 층 커패시턴스 측정이 바라는 것 보다 덜 신뢰성 있을 때 최상으로 작동한다는 것을 보여준다.
대안적 실시예에서, 인-라인 피팅 알고리즘이 사용된다. 구체적으로, 인-라인 이중 층 커패시턴스 버퍼는 시간 T에서 생성된다. 그 후에 P가 시간 T에서 다항 피트를 사용하여, 버퍼에 기초하여 계산된다. 마지막으로, 시간 T + ΔT 에서의 비-패러데이 전류(동적 오프셋)가 시간 T에서의 P를 사용하여 계산된다. 이 알고리즘은 이중 층 커패시턴스 측정이 이들의 현재의 레벨(매 30분 마다)보다 더 빈번하기를 요구하고, 측정이 신뢰성 있다는(즉, 아티펙트가 없는) 것에 유의한다. 예를 들어, EIS 측정은, 센서 수명의 처음 2-3 시간 동안, 매 5분에 한 번, 또는 매 10분에 한 번 취해질 수 있다.
실시간, 자기-교정 센서를 개발하는데 있어서, 궁극적 목표는 BG 미터에 대한 신뢰를 완전히 제거하거나, 최소화하는 것이다. 그러나, 이는 EIS-관련 파라미터 및, 그 중에서도, Isig, Cal 인자(CF), 및 오프셋 사이의 관계의 이해를 요구한다. 예를 들어, 생체내 실험은 Isig와 Cdl 및 워버그 어드미턴스 각각의 사이에 상관관계가 있고, 후자 각각은 Isig-의존적(적어도 어느 정도는)일 수 있도록 한다는 것을 보여준다. 또한, 센서의 팩토리 교정의 관점에서, Isig와 Rm(=Rmem+Rsol)은 Cal 인자에 대해 가장 중요한 파라미터(즉, 기여 인자)인 반면, 워버그 어드미턴스, Cdl, 및 Vcntr은 오프셋에 대해 가장 중요한 파라미터라는 것이 발견되었다.
생체외 연구에서, EIS로부터 추출된 메트릭(예를 들어, Rmem)은 Cal 인자와 강한 상관관계를 보이는 경향이 있다. 그러나, 생체내에서, 동일한 상관관계는 약할 수 있다. 이는, 부분적으로 환자-특유의, 또는 (센서) 삽입-장소-특유의, 특성이 자기-교정 또는 팩토리 교정을 위한 EIS의 사용을 허용할 센서의 양태를 마스킹한다는 사실에 기인한다. 이 점에서, 본 발명의 실시예에서, 리던던트 센서는 환자-특유의 반응을 추정하는데 이용될 수 있는 기준 지점을 제공하는데 사용될 수 있다. 이는, 차례로, 더 강건한 팩토리 교정을 허용할 뿐만 아니라, 센서 고장 모드(들)의 소스가 센서 내부에 있는지, 또는 외부에 있는지를 식별하는 것을 도울 것이다.
일반적으로, EIS는 센서 전극들 사이에 형성된 전계의 함수이다. 전계는 센서 멤브레인을 넘어서 연장할 수 있고, 센서 삽입 장소에서 (환자의) 몸체의 속성 내로 프로빙할 수 있다. 따라서, 센서가 삽입/배치되는 환경이 모든 테스트들에 걸쳐 균일하다면, 즉, 조직 조성물이 항상 동일한 생체내에 있거나(또는 버퍼가 항상 동일한 생체외에 있다면), 그 후에 EIS는 센서-전용 속성과 상관될 수 있다. 즉, 센서의 변화는 EIS의 변화로 직접 이어지고, 이는 예를 들어, Cal 인자와 상관될 수 있다고 가정될 수 있다.
그러나, 환자-특유의 조직 속성이 삽입 장소의 조성물에 의존함에 따라, 생체내 환경은 매우 가변적인 것으로 잘 알려져있다. 예를 들어, 센서 주위의 조직의 도전율이 그 주위의 지방의 양에 의존한다. 지방의 도전율은 순수한 간질액(ISF)의 도전율보다 훨씬 더 낮고, ISF에 대한 국소 지방의 비율은 상당히 변동할 수 있다는 것이 알려져 있다. 삽입 장소의 조성물은 삽입의 장소, 삽입의 깊이, 환자-특유의 몸체 조성물, 등에 의존한다. 따라서, 센서가 동일할지라도, EIS 연구로부터 관찰되는 Rmem은 훨씬 더 상당히 변동하는데, 그 이유는 기준 환경이 거의 동일하지 않기 때문이다. 즉, 삽입 장소의 도전율은 센서/시스템의 Rmem에 영향을 미친다. 따라서, 신뢰성 있는 교정 툴로서 Rmem을 균일하게 일관되게 사용하는 것이 가능하지 않을 수 있다.
이전에 기술된 바와 같이, EIS는 또한 진단 툴로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예에서, EIS는 총 고장 분석을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, EIS는, 차례로, 센서 데이터를 차단하는 지의 여부 및 시점을 판정하고, 최적의 교정 시간을 결정하고 센서를 종료하는 지의 여부 및 시점을 판정하는데 유용한 심각한 감도 손실을 검출하는데 사용될 수 있다. 이 점에서, 연속 글루코스 모니터링 및 분석에서, 다음과 같은 2개의 주요 타입의 심각한 감도 손실이 통상적으로 고려된다는 것을 반복 언급할 가치가 있다: (1) 센서 수명에서 초기에 통상적으로 발생하고, 외부 센서 차단의 결과인 것으로 일반적으로 여겨지는 일시적인 감도 손실(즉, Isig 저하); 및 (2) 센서 수명의 끝에서 통상적으로 발생하고, 결코 복구하지 않고, 따라서 센서 종결을 필요하게 만드는, 영구적 감도 손실.
생체내 및 생체외 데이터 양쪽 모두는, 감도 손실 및 Isig 저하 동안, 변하는 EIS 파라미터들은 Rmem, Rsol, 및 Cmem 중 임의의 하나 이상일 수 있다는 것을 보여준다. 후자의 변화는, 차례로, 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역에서의 평행 시프트, 및/또는 높은-주파수 반원의 증가된 등장으로서 발현한다. 일반적으로, 감도 손실이 더 심각할수록, 그 증상은 더 현저해진다. 도 100은 2.6 일(7050), 3.5 일(7055), 6일(7060), 및 6.5 일(7065)에서의 데이터에 대한 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역을 도시한다. 볼 수 있는 바와 같이, 감도 손실(7070) 동안, 멤브레인 저항의 증가를 나타내는, 좌측으로부터 우측으로의 수평 시프트, 즉, Rmem+Rsol 시프트가 있을 수 있다. 또한, 6 일에 대한 플롯, 및 특히 6.5 일(7065)에 대한 플롯은, 멤브레인 커패시턴스의 변화를 나타내는 감도 손실(7075) 동안 더 높은 주파수 반원의 등장을 명백하게 도시한다. 감도 손실의 상황 및 심각도에 따라, 상기-언급된 현상 중 하나 또는 양쪽 모두는 나이키스트 플롯에 등장할 수 있다.
Isig 저하의 검출에 특정 관련하여, 영구적 감도 손실과는 대조적으로, 일부 현재의 방법은 예를 들어, Isig가 하강하는 비율, 또는 시간에 걸친 Isig의 점진적 변화의 정도/부족을 모니터링함으로써 Isig 저하를 검출하기 위해 오직 Isig를 사용하여, 아마도 센서가 글루코스에 응답하지 않는다는 것을 나타낸다. 그러나, Isig가 정상 BG 범위에 머무를 때, 심지어 실제 저하가 있을 때의 사례가 있으므로, 이는 매우 신뢰성있지 않을 수 있다. 이러한 상황에서, 감도 손실(즉, Isig 저하)은 저혈당과 구분되지 않는다. 따라서, 본 발명의 실시예에서, EIS는 Isig로부터 유래된 정보를 보충하는데 사용될 수 있으므로, 검출 방법의 특이도 및 감도가 증가한다.
영구적 감도 손실은 일반적으로 Vcntr 레일과 연관된다. 여기서, 일부 현재의 센서-종결 방법은 Vcntr 레일 데이터에만 의존하고, 예를 들어, Vcntr이 하루 동안 레일되면, 센서가 종결될 수 있도록 한다. 그러나, 본 발명의 실시예에 따라, 감도 손실에 기인한 센서를 종결하는 시점을 결정하는 한 방법은, Vcntr이 레일된 이후에 감도 손실이 일어나는지의 여부 및 시점을 확인하기 위해 EIS 데이터를 사용하는 것을 수반한다. 구체적으로, 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역에서의 평행 시프트는, 일단 Vcntr 레일이 관찰되면 영구적 감도 손실이 실제로 발생하는지의 여부를 판정하는데 사용될 수 있다. 이 점에서, Vcntr이 예를 들어, 센서 수명 내의 5 일에서, 레일될 수 있는 상황이 존재하지만, EIS 데이터는 나이키스트 플롯에서 시프트가 거의 없음을 도시한다. 이 경우에, 정상적으로, 센서는 5-6 일에서 종결될 것이다. 그러나, 실제로, 어떤 영구적인 감도 손실도 없음을 나타내는 EIS 데이터의 경우, 센서는 제거되지 않음으로써, 센서의 유용한 수명의 나머지를 절약(즉, 사용)한다.
이전에 언급된 바와 같이, 감도 손실의 검출은 하나 이상의 EIS 파라미터들의 변화(들)에 기초할 수 있다. 따라서, 멤브레인 저항(Rm = Rmem + Rsol)의 변화는, 예를 들어, 중간-주파수(~1kHz) 실수 임피던스 영역에서 발현할 수 있다. 멤브레인 커패시턴스(Cmem)의 경우, 변화는 증가된 반원 때문에 더 높은-주파수(~8kHz) 허수 임피던스에서 발현될 수 있다. 이중 층 커패시던트(Cdl)는 평균 Isig에 비례한다. 따라서, 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사(L나이키스트 )의 길이로서 근사될 수 있다. Vcntr이 산소 레벨과 상관되기 때문에, 정상 센서 거동은 통상적으로 감소하는 Isig와 함께 Vcntr의 감소를 수반한다. 따라서, Isig의 감소와 결합된, Vcntr의 증가(즉, 더 음임)는 또한 감도 손실을 나타낼 수 있다. 또한, 낮거나 생리학적으로 개연성이 낮은 평균 Isig 레벨, 변화의 비율, 또는 신호의 가변성이 모니터링될 수 있다.
그럼에도 불구하고, EIS 파라미터는 먼저 결정되어야 한다. Cal 인자 조정 및 관련된 개시와 연계하여 이전에 기술된 바와 같이, EIS 파라미터를 추정하는 가장 강건한 방법은 모델 피팅을 수행하는 것이고, 여기서 모델 방정식의 파라미터는 측정된 EIS와 모델 출력 사이의 에러가 최소화될 때까지 변동된다. 이 추정을 수행하는 많은 방법이 존재한다. 그러나, 실시간 적용에 대해, 모델 피팅은 최적이 아닐 수 있는데, 그 이유는 계산적 부하, 추정 시간의 가변성, 및 수렴이 불량한 상황 때문이다. 대개, 실현가능성은 하드웨어에 의존할 것이다.
앞서 언급된 완전한 모델 피팅이 가능하지 않을 때, 본 발명의 한 실시예에서, 실시간 적용을 위한 한 방법은 경험적 방법의 사용을 통한 것이다. 목표는 참인 파라미터 값(또는 각 파라미터에 의해 도시된 기조에 비례하는, 대응하는 메트릭)을 측정된 EIS에 적용된 단순한 경험적 방법으로 근사하는 것이다. 이 점에서, 다음은 각 파라미터의 변화를 추정하기 위한 구현이다.
이중 층 커패시턴스 ( Cdl )
일반적으로 말해서, Cdl의 개략적 추정은 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사(예를 들어, ~128Hz보다 더 낮은 주파수)의 길이를 측정하는 임의의 통계로부터 얻어질 수 있다. 이는, 예를 들어, L나이키스트 (나이키스트 플롯에서 128Hz 에서의 EIS와 0.1Hz에서의 EIS 사이의 데카르트 거리)를 측정함으로서 행해질 수 있다. 다른 주파수 범위도 또한 사용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, Cdl은 더 낮은 주파수 임피던스(예를 들어, 0.1Hz에서)의 진폭을 사용함으로써 추정될 수 있다.
멤브레인 저항( Rmem ) 및 용액 저항( Rsol )
상기에 논의된 바와 같이, 나이키스트 플롯 상의, Rmem+Rsol은 더 낮은-주파수와 더 높은-주파수 반원 사이의 변곡점에 대응한다. 따라서, 한 실시예에서, Rmem+Rsol은 나이키스트 플롯의 경사의 방향성의 변화를 검출함으로써(예를 들어, 도함수 및/또는 차분을 사용함으로써) 변곡점을 국소화함에 의해 추정될 수 있다. 대안적으로, Rmem+Rsol의 상대 변화는 나이키스트 플롯의 경사의 시프트를 측정함으로써 추정될 수 있다. 이를 행하기 위해, 허수 축의 기준 지점이 선택되고(도 83 참조) 실수 축 상의 대응하는 지점을 결정하기 위해 보간이 사용될 수 있다. 이 보간된 값은 시간에 걸친 Rmem+Rsol의 변화를 추적하는데 사용될 수 있다. (예를 들어, Vcntr 레일 때문에) 선택된 기준은, 주어진 센서 구성에 대해, 나이키스트 플롯의 경사의 더 낮은-주파수 부분의 큰 변화에 너무 영향을 받지 않는 값의 범위 내에 놓여야 한다. 통상적인 값은 1 kΩ과 3 kΩ 사이일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 단일 높은 주파수 EIS(예를 들어, 1kHz, 8kHz)의 실수 컴포넌트를 사용하는 것이 가능할 수 있다. 특정 센서 구성에서, 이는 대다수의 시간 Rmem을 시뮬레이팅 할 수 있지만, 단일 주파수는 모든 상황에서 정확하게 Rmem을 나타낼 수 없다는 것에 유의한다.
멤브레인 커패시턴스 ( Cmem )
Cmem의 증가는 더 현저한 더 높은-주파수 반원(또는 이의 더 명백한 등장)으로 발현한다. 따라서 Cmem의 변화는 이 반원의 존재를 추정함으로써 검출될 수 있다. 따라서, 한 실시예에서, Cmem은 임피던스의 더 높은-주파수 허수 컴포넌트를 추적함으로써 추정될 수 있다. 이 점에서, 더 음의 값은 반원의 증가된 존재에 대응한다.
대안적으로, Cmem은 주파수 범위(예를 들어, 1kHz-8kHz) 내의 반원에서 가장 높은 지점을 추적함으로써 추정될 수 있다. 이 주파수 범위는 또한, 변곡점이 발생하는 주파수를 식별하고, 식별된 주파수보다 더 높은 모든 주파수에 대한 가장 큰 허수 임피던스를 얻음으로써 결정될 수 있다. 이 점에서, 더 음의 값은 반원의 증가된 존재에 대응한다.
제3 실시예에서, Cmem은 나이키스트 플롯에서 2개의 더 높은-주파수 지점, 예컨대, 예를 들어, 8kHz 및 1kHz 사이의 데카르트 거리를 측정함으로써 추정될 수 있다. 이는 본 출원에서 이전에 정의된 높은 주파수 경사(S 나이키스트 )이다. 여기서, 더 큰 절대 값은 증가된 반원에 대응하고, (y 축 상의 음의 허수 임피던스, 및 x 상의 양의 실수 임피던스를 갖는) 음의 경사는 반원의 부재에 대응한다. 상기-기술된 방법에서, 반원의 일부 검출된 변화가 또한 Rmem의 변화에 기여할 수 있는 사례가 있을 수 있다는 것에 유의한다. 그러나, 어떠한 변화든 감도 손실을 나타내기 때문에, 중첩이 허용가능하다고 고려된다.
비-EIS 관련 메트릭(Non-EIS related metric)
문맥에 대해, EIS 메트릭의 이용가능성 이전에, 감도 손실은 수 개의 비-EIS 기준에 의한 것이고 수 개의 비-EIS 기준에 따라 크게 검출되었다는 것에 유의한다. 스스로, 이들 메트릭은 검출에서 완벽한 감도 및 특이도를 달성하기에 통상적으로 충분히 신뢰성이 있지 않다. 그러나, 이들은 감도 손실의 존재에 대해 지지하는 증거를 제공하기 위해 EIS-관련 메트릭과 결합될 수 있다. 일부 이들 메트릭은 다음을 포함한다: (1) Isig가 특정 임계(nA 단위) 아래에 있는 시간량, 즉, "로우 Isig"의 기간; (2) Isig의 변화가 생리학적으로 가능한지 또는 감도 손실에 의해 유도되는지의 여부의 표시로 사용되는, "로우 Isig"의 상태로 이어지는 Isig의 1차 또는 2차 도함수; 및 (3) "로우 Isig"에 걸친 Isig의 가변성/편차이며, 이는 센서가 글루코스에 응답하는지 아니면 직선(flat lining)인지의 여부를 나타낼 수 있다.
감도-손실 검출 알고리즘
본 발명의 실시예는 감도 손실의 검출을 위한 알고리즘에 관한 것이다. 알고리즘은 일반적으로 (예를 들어, 상기 기술된 바와 같은) EIS 측정 및 비-EIS 관련 메트릭으로부터 추정된 파라미터의 벡터에 접근할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 벡터는 Rmem 및 또는 (나이키스트 플롯의) 수평 축의 시프트, Cmem의 변화, 및 Cdl의 변화를 포함할 수 있다. 유사하게, 벡터는 Isig가 "로우" 상태인 시간의 기간, Isig의 가변성, Isig의 변화의 비율에 대한 데이터를 포함할 수 있다. 이러한 파라미터의 벡터는 시간에 걸쳐 추적될 수 있고, 여기서 알고리즘의 목표는 감도 손실의 강건한 증거를 모으는 것이다. 이 문맥에서, "강건한 증거"는 예를 들어, 투표 시스템, 결합된 가중치 부여된 메트릭, 클러스터링, 및/또는 기계 학습에 의해 정의될 수 있다.
구체적으로, 투표 시스템은 하나 이상의 EIS 파라미터의 모니터링을 수반한다. 예를 들어, 한 실시예에서, 이는 미리 결정되거나, 계산된, 파라미터 벡터의 요소의 수보다 많이 절대 임계를 가로지르는 시점을 결정하는 것을 수반한다. 대안적 실시예에서, 임계는 상대(%) 임계 일 수 있다. 유사하게, 벡터 요소는 벡터의 파라미터의 특정한 결합이 절대 또는 상대 임계를 가로지르는 시점을 결정하기 위해 모니터링 될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 백터의 요소의 임의의 부분집합이 절대 또는 상대 임계를 가로지를 때, 파라미터의 나머지에 대한 검사가 감도 손실의 충분한 증거가 얻어질 수 있는 지를 판정하기 위해 트리거될 수 있다. 이는 파라미터의 적어도 하나의 부분집합이 감도 손실이 신뢰성 있게 검출될 필요(하지만 아마도 불충분한) 조건일 때 유용하다.
결합된 가중치 부여된 메트릭은 예를 들어, 이들이 미리 결정된 임계를 얼마나 가로지르는지에 따라 벡터의 요소에 작용하는 것을 수반한다. 그 후에 감도 손실은 총합 가중치 부여된 메트릭이 절대 또는 상대 임계를 가로지를 때 검출(즉, 발생함으로써 결정)될 수 있다.
기계 학습은 더 정교한 "블랙 박스" 분류기로 사용될 수 있다. 예를 들어, 실제적인 생체내 실험으로부터 추출된 파라미터 벡터는 감도 손실을 검출하기 위해 인공 신경 네트워크(ANN), 서포트 벡터 기계(SVM), 또는 유전적 알고리즘을 훈련하기 위해 사용될 수 있다. 그 후에 훈련된 네트워크는 매우 시간-효율적 방식으로 실시간으로 적용될 수 있다.
도 101a 및 101b는 결합자 로직을 사용하는 감도-손실 검출을 위한 2개의 흐름도의 예시적인 예를 도시한다. 도시된 바와 같이, 양쪽 모두의 방법에서, 하나 이상의 메트릭 1-N이 모니터링될 수 있다. 도 101a의 방법에서, 각각의 메트릭은, 상기 기술된 바와 같이, 임계를 가로지르는지의 여부 및 시점을 결정하기 위해 추적된다. 그 후에 임계-결정 단계의 출력은 결합자 로직을 통해 총합되고, 감도 손실에 관한 결정은 결합자 로직의 출력에 기초하여 이루어진다. 도 101b에서, 모니터링된 메트릭 1-N의 값은 결합자 로직을 통해 먼저 처리되고, 그 후에 후자의 총합 출력이 감도 손실이 발생했는지를 판정하기 위해 임계 값(들)과 비교된다.
본 발명의 추가의 실시예는 또한 지능형 진단 알고리즘에서 EIS를 사용하는 것에 관한 것이다. 따라서, 한 실시예에서, (환자에 의한 센서의 재사용과 연계하여 이전에 기술된 방법 뿐만 아니라) EIS 데이터는 센서가 새로운 것인지, 또는 재사용된 것인지를 판정하기 위해 사용될 수 있다. 후자에 관해, 이 정보는 필요하다면, 어느 타입의 초기화 시퀀스가 사용되어야 하는지의 결정에 도움을 주기 때문에, 센서가 새로운 것인지 또는 재사용된 것인지를 아는 것이 중요하다. 또한, 정보는 센서의 오프-라벨(off-label) 사용의 방지 뿐만 아니라 복수의 재초기화에 기인한 센서 손상의 방지를 허용한다(즉, 센서가 접속해제되고 그 후에 재접속될 때마다, 이는 이것이 새로운 센서라고 "생각한다", 따라서 재접속시에 재초기화되려한다). 정보는 또한 수집된 센서 데이터의 후-처리를 돕는다.
센서 재사용 및/또는 재접속과 연계하여, 초기화 이전의 새로운 센서에 대한 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사는, 접속해제되고, 그 후에 다시 재접속된 센서에 대한 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사와는 상이하다(즉, 보다 더 낮다)는 것이 발견되었다. 구체적으로, 생체외 실험은 나이키스트 플롯의 경사가 새롭게-삽입된 것과는 대조적으로 재사용된 센서에 대해 더 높다는 것을 보여준다. 따라서, 나이키스트 플롯의 경사는 새로운 센서와 사용된(또는 재사용된) 센서 사이를 구분하기 위한 마커로서 사용될 수 있다. 한 실시예에서, 임계는 나이키스트 플롯의 경사에 기초하여, 특정 센서가 재사용된 것인지를 판정하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 실시에에서, 임계는 나이키스트 플롯의 경사 = 3 일수 있다. 도 102는 기준 경사 = 3(8030)을 갖는 낮은-주파수 나이키스트 플롯 뿐만 아니라 새로운 센서(초기화 이전)(8010), 새로운 센서(초기화 이후)(8015), 재접속된 센서(초기화 이전)(8020), 및 재접속된 센서(초기화 이후)(8020)에 대한 플롯을 도시한다. 언급된 바와 같이, 새로운 센서(초기화 이전)(8010)에 대한 경사는 기준, 또는 임계(8030)보다 더 낮은 반면, 재접속된 센서(초기화 이전)(8020)에 대한 경사는 임계(8030)보다 더 높다.
또 다른 실시예에서, EIS 데이터는 사용된 센서의 타입을 결정하는데 사용될 수 있다. 여기서, 센서 설계가 상당히 상이하다면, 각 EIS 출력은 또한, 평균에 대해, 상당히 상이해야한다는 것이 발견되었다. 상이한 센서 구성은 상이한 모델 파라미터를 가진다. 따라서 현재 삽입된 센서 타입을 결정하기 위해 센서 수명 동안 임의의 지점에서 이러한 파라미터의 식별을 사용하는 것이 가능하다. 파라미터는 예를 들어, 총 고장/감도-손실 분석과 연계하여 상기 기술된 방법에 기초하여 추정될 수 있다. 식별은, 예를 들어, 특정(단일 또는 복수의) 파라미터, 기계 학습(ANN, SVM), 또는 양쪽 방법 모두의 결합에 대한 임계를 설정하는 값을 분리하기 위한 공통 방법에 기초할 수 있다.
이 정보는, 예를 들어 알고리즘 파라미터 및 초기화 시퀀스를 변화하는데 사용될 수 있다. 따라서, 센서 수명의 초기에, 이는, 교정 알고리즘을 위해 최적 파라미터를 설정하기 위한 단일 처리 유닛(GST, GSR)을 가지기 위해 사용될 수 있다. (실시간이 아닌)오프라인에서, 센서 타입의 식별은 온-더-필드(on-the-field) 센서 성능의 분석/평가를 보조하기 위해 사용될 수 있다.
더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사의 길이는 상이한 센서 타입 사이를 구분하는데 사용될 수 있다는 것이 또한 발견되었다. 도 103a-103c는, Enlite(8050), Enlite 2(즉, "Enlite 강화된")(8060), 및 Enlite 3(8070)으로서 식별된, 3개의 상이한 센서(즉, 상이한 센서 구성)에 대한 나이키스트 플롯을 도시하고, 이들 모두는 Medtronic Minimed(Northridge, CA)에 의해 제조되었다. 볼 수 있는 바와 같이, 초기화 이전, 초기화 이후, 및 제2 초기화 이전(각각, 도 103a-103c)을 포함한, 다양한 단계에 대해, Enlite 센서는 가장 짧은 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사 길이(8050)를 가지고, Enlite 2(8060), 및 Enlite 3(8070)-이는 가장 긴 길이를 가짐-이 후속한다. 후자는 또한 도 104에 도시되고, 여기서 0.105Hz와 1Hz에서의 EIS 사이에 데카르트 거리로서 계산된, 나이키스트 (경사)길이가 시간에 대해 플롯팅된다.
본 발명의 실시예는 또한, 수행되어야 하는 초기화의 타입을 결정하는데 가이드로서 진단 EIS 측정을 사용하는 것에 관한 것이다. 이전에 언급된 바와 같이, 초기화 시퀀스는 검출된 센서 타입(EIS-기반 또는 다른), 및/또는 새롭거나 오래된 센서가 삽입되었는지의 여부의 검출(EIS-기반)에 기초하여 변동될 수 있다. 그러나, 또한, EIS-기반 진단은, 센서 초기화 시간을 적절히 최소화 하기 위해, (예를 들어, 워버그 임피던스를 추적함으로써) 초기화 이전의 최소 수화상태를 결정하거나, (예를 들어, 반응-의존적 파라미터, 예컨대, 예를 들어, Rp, Cdl, 알파, 등을 추적함으로써) 초기화를 종료할 때를 결정하는데 또한 사용될 수 있다.
더 구체적으로, 초기화 응답 시간을 최소화하기 위해, 초기화 동안 발생하는 프로세스를 제어하도록 추가 진단이 요구된다. 이 점에서, EIS는 요구되는 추가 진단을 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어, EIS는 추가 펄싱이 요구되는지를 결정하기 위해 각각의 초기화 펄스 사이에 측정될 수 있다. 대안적으로, 또는 또한, EIS는 높은 펄스 동안 측정되고, 센서가 충분히 초기화되는 시점을 판정하기 위해 최적의 초기화 상태의 EIS와 비교될 수 있다. 마지막으로, 앞서 언급된 바와 같이, EIS는 특정 모델 파라미터 --가능성이 가장 큰 하나 이상의 반응-의존적 파라미터, 예컨대 Rp, Cdl, 알파, 등--를 추정하는데 사용될 수 있다.
상기의 설명이 본 발명의 특정 실시예를 참조하지만, 많은 변형들이 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 핵심 교시를 여전히 수행하면서 추가의 단계들과 알고리즘의 순서에 대한 변경이 이루어질 수 있다. 따라서, 첨부된 청구항들은 본 발명의 진정한 범위와 사상 내에 드는 이러한 수정을 포괄하도록 의도되었다. 현재 개시된 실시예는, 따라서, 모든 점에서 예시적인 것이고 제한적인 것은 아니라고 간주되며, 본 발명의 범위는 상세한 설명이 아니라 첨부된 청구항들에 의해 표시된다. 청구항들의 등가물의 의미, 그 범위 내에 드는 모든 변경은 여기에 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시의 일부를 형성하는 추가의 실시예, 양태, 및/또는 배열은 아래의 넘버링된 단락에서 제시된다:
단락 1. 센서의 실시간 자기-교정을 위한 방법으로서, 상기 방법은 센서 전자회로, 마이크로 제어기, 및 적어도 하나의 작동 전극을 포함하고, 상기 방법은: 상기 마이크로 제어기에 의해, 적어도 하나의 작동 전극에 대한 적어도 하나의 임피던스-기반 파라미터의 값을 얻기 위해 상기 적어도 하나의 작동 전극에 대해 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 절차를 수행하는 단계; 상기 마이크로 제어기에 의해, 상기 적어도 하나의 임피던스-기반 파라미터의 추가 값을 얻기 위해 상기 작동 전극에 대한 상기 EIS 절차를 주기적으로 반복하는 단계; 상기 마이크로 제어기에 의해, 적어도 하나의 임피던스-기반 파라미터의 상기 얻어진 값 및 추가 값에 기초하여 적어도 하나의 EIS-기반 파라미터의 값을 계산하는 단계; 상기 계산된 값의 변동에 대해 상기 적어도 하나의 EIS-기반 파라미터의 계산된 값을 모니터링하는 단계; 및 마이크로 제어기에 의해, 계산된 값의 상기 변동에 기초하여 상기 센서에 대한 교정 인자를 조정하는 단계를 포함하는 방법.
단락 2. 단락 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 임피던스-기반 파라미터는 실수 임피던스인 방법.
단락 3. 단락 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 EIS-기반 파라미터는 멤브레인 저항인 방법.
단락 4. 단락 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 EIS-기반 파라미터는 멤브레인 커패시턴스인 방법.
단락 5. 단락 1에 있어서, 센서 전자회로는 메모리를 포함하고, 상기 방법은 상기 얻어진 값, 상기 얻어진 추가 값, 및 상기 계산된 값을 상기 메모리에 저장하는 것을 추가로 포함하는 방법.
단락 6. 단락 1에 있어서, 상기 교정 인자는 BG/Isig로 정의되고, 여기서 BG는 혈당이고 Isig는 상기 작동 전극을 통해 측정되는 전류인 방법.
단락 7. 단락 1에 있어서, 상기 작동 전극에 대한 실수 임피던스 대 허수 임피던스의 나이키스트 플롯에 기초하여 계산된 값에서의 상기 변동을 검출하는 것을 추가로 포함하는 방법.
단락 8. 단락 7에 있어서, 상기 나이키스트 플롯은 변곡점을 가지고, 여기서 상기 적어도 하나의 EIS-기반 파라미터는 멤브레인 저항을 포함하고, 각각의 상기 EIS 절차에 대한 멤브레인 저항의 계산된 값은 상기 변곡점에서의 실수 임피던스의 크기에 의해 추정되는 방법.
단락 9. 단락 8에 있어서, 각각의 상기 EIS 절차는 주파수의 범위에 걸쳐 수행되는 방법.
단락 10. 단락 9에 있어서, 시간에 걸친 나이키스트 플롯에서 좌측으로부터 우측으로의 시프트는 멤브레인 저항의 계산된 값의 증가를 나타내는 방법.
단락 11. 단락 7에 있어서, EIS-기반 파라미터는 멤브레인 저항이고, 상기 변동은 나이키스트 플롯의 경사의 시프트를 측정함으로써 추정되는 방법.
단락 12. 단락 7에 있어서, 상기 적어도 하나의 EIS-기반 파라미터는 멤브레인 커패시턴스를 포함하고, 여기서 상기 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역에서의 반원의 등장은 멤브레인 커패시턴스의 계산된 값의 증가를 나타내는 방법.
단락 13. 단락 12에 있어서, 멤브레인 커패시턴스의 값은 주파수 범위 내의 상기 반원의 피크를 추적함으로써 추정되는 방법.
단락 14. 단락 13에 있어서, 상기 주파수 범위는 1kHz와 8kHz 사이인 방법.
단락 15. 센서의 실시간 자기-교정을 위한 방법으로서, 상기 센서는 센서 전자회로, 마이크로 제어기, 및 적어도 하나의 작동 전극 및 하나의 대향 전극을 포함하고, 상기 방법은: 상기 마이크로 제어기에 의해, 상기 적어도 하나의 작동 전극에 대한 복수의 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 절차를 수행하는 단계; 상기 마이크로 제어기에 의해, 상기 복수의 EIS 절차의 각 출력에 기초하여 복수의 나이키스트 플롯을 생성하는 단계; 기준치 나이키스트 플롯의 전체 길이를 설정하는 단계; 기준치 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사를 설정하는 단계; 상기 마이크로 제어기에 의해, 상기 플롯의 전체 길이 및 상기 경사에서의 변화를 검출하기 위해 상기 복수의 나이키스트 플롯 전체에 걸쳐 나이키스트 플롯의 전체 길이 및 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사를 모니터링하는 단계; 및 나이키스트 플롯의 전체 길이 및 나이키스트 플롯의 경사에서의 상기 변화에 기초하여 상기 센서에 대한 교정 인자를 조정하는 단계를 포함하는 방법.
단락 16. 단락 15에 있어서, 대향 전극(Vcntr)에서의 전압의 값을 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
단락 17. 단락 16에 있어서, Vcntr이 레일될 때 기준치 나이키스트 플롯의 전체 길이를 리셋하거나 조정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
단락 18. 단락 15에 있어서, 상기 센서는 글루코스 값을 감지하기 위한 글루코스 센서이고, 상기 방법은 상기 모니터링된 경사가 음이 될 때 하나 이상의 감지된 글루코스 값을 폐기하는 것을 추가로 포함하는 방법.
단락 19. 단락 15에 있어서, 상기 센서는 글루코스 값을 감지하기 위한 글루코스 센서이고, 상기 방법은 상기 모니터링된 나이키스트 플롯의 전체 길이가 계산된 임계 위로 증가할 때 하나 이상의 감지된 글루코스 값을 폐기하는 것을 추가로 포함하는 방법.
단락 20. 단락 15에 있어서, 상기 기준치 나이키스트 플롯의 전체 길이 및 기준치 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사는 상기 센서의 수명의 초기에 EIS 상태를 반영하는 각각의 값에서 설정되는 방법.
단락 21. 적어도 하나의 작동 전극을 갖는 피하 또는 이식형 센서에 대한 진단을 수행하는 방법으로서, 상기 방법은: 하나 이상의 전기화학적 임피던스 분광학(EIS)-기반 파라미터와 연관된 값 및 하나 이상의 비-EIS-기반 파라피터와 연관된 값을 포함하는 벡터를 정의하는 단계; 각각의 상기 EIS-기반 파라미터 및 각각의 상기 비-EIS-기반 파라미터에 대한 각각의 임계 값을 정의하는 단계; 하나 이상의 EIS-기반 파라미터와 연관된 상기 값에 대한 제1 세트의 데이터를 생성하기 위해 제1 EIS 절차를 수행하는 단계; 계산된 시간 간격 이후에, 하나 이상의 EIS-기반 파라미터와 연관된 상기 값에 대한 제2 세트의 데이터를 생성하기 위해 제2 EIS 절차를 수행하는 단계; 벡터를 상기 제1 및 제2 세트의 데이터로 업데이트하는 단계; 및 센서가 감도를 손실했는지를 판정하기 위해 상기 벡터 값을 모니터링하는 단계를 포함하는 방법.
단락 22. 단락 21에 있어서, 상기 하나 이상의 EIS-기반 파라미터는 멤브레인 저항(Rmem), 멤브레인 커패시턴스(Cmem), 및 이중 층 커패시턴스(Cdl) 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
단락 23. 단락 21에 있어서, 상기 적어도 하나의 비-EIS-기반 파라미터는 센서 전류(Isig)의 가변성, Isig의 변화의 비율, 및 Isig가 로우인 동안의 기간 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
단락 24. 단락 21에 있어서, 각각의 상기 비-EIS-기반 파라미터에 대한 벡터 값을 주기적으로 업데이트하는 것을 추가로 포함하는 방법.
단락 25. 단락 24에 있어서, 감도 손실의 상기 결정은 벡터 값 중 하나와 대응하는 임계 값의 비교에 기초하여 이루어지는 방법.
단락 26. 단락 24에 있어서, 센서는 복수의 벡터 값이 이의 대응하는 임계 값을 교차할 때 감도를 손실한 것으로 결정되는 방법.
단락 27. 단락 26에 있어서, 상기 복수의 벡터 값은 적어도 하나의 EIS-기반 파라미터 및 적어도 하나의 비-EIS-기반 파라미터에 대한 값들을 포함하는 방법.
단락 28. 단락 21에 있어서, 각각의 상기 임계 값은 절대 임계 값인 방법.
단락 29. 단락 21에 있어서, 각각의 상기 임계 값은 상대 임계 값인 방법.
단락 30. 단락 21에 있어서, 상기 EIS-기반 파라미터의 조합을 위한 제2 임계 값을 추가로 포함하고, 센서는 EIS-기반 파라미터들의 상기 조합의 결합된 벡터 값이 상기 제2 임계 값을 교차한다면 감도를 손실한 것으로 결정되는 방법.
단락 31. 단락 21에 있어서, 상기 EIS-기반 파라미터와 비-EIS-기반 파라미터의 조합을 위한 제2 임계 값을 추가로 포함하고, 센서는 EIS-기반 파라미터와 비-EIS-기반 파라미터의 상기 조합의 결합된 벡터 값이 상기 제2 임계 값을 교차한다면 감도를 손실한 것으로 결정되는 방법.
단락 32. 단락 21에 있어서, 가중치 부여된 벡터 값을 생성하기 위해 각각의 벡터 값에 가중치 부여 인자를 적용하고, 상기 가중치 부여된 벡터 값에 기초하여 감도 손실을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
단락 33. 단락 32에 있어서, 상기 가중치 부여 인자는 각각의 EIS-기반 파라미터 및 각각의 비-EIS-기반 파라미터에 대해 상이한 방법.
단락 34. 단락 33에 있어서, 각각의 상기 EIS-기반 파라미터 및 각각의 상기 비-EIS-기반 파라미터의 경우, 각 가중치 부여 인자는 각각의 파라미터의 상기 각 임계 값에 기초하여 계산되는 방법.
단락 35. 단락 34에 있어서, 상기 EIS-기반 파라미터의 조합을 위한 제2 임계 값을 추가로 포함하고, 센서는 EIS-기반 파라미터의 상기 조합의 결합된 가중치 부여된 벡터 값이 상기 제2 임계 값을 교차한다면 감도를 손실한 것으로 결정되는 방법.
단락 36. 단락 35에 있어서, 상기 제2 임계 값은 절대 임계 값인 방법.
단락 37. 단락 35에 있어서, 상기 제2 임계 값은 상대 임계 값인 방법.
단락 38. 단락 34에 있어서, 상기 EIS-기반 파라미터와 비-EIS 기반 파라미터의 조합을 위한 제2 임계 값을 추가로 포함하고, 센서는 EIS-기반 파라미터와 비-EIS-기반 파라미터의 상기 조합의 결합된 가중치 부여된 벡터 값이 상기 제2 임계 값을 교차한다면 감도를 손실한 것으로 결정되는 방법.
단락 39. 단락 38에 있어서, 상기 제2 임계 값은 절대 임계 값인 방법.
단락 40. 단락 38에 있어서, 상기 제2 임계 값은 상대 임계 값인 방법.
단락 41. 센서의 연식을 결정하기 위한 방법으로서, 상기 방법은: 상기 센서의 초기화 이전에 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 절차를 수행하는 단계; 상기 EIS 절차의 출력에 기초하여 나이키스트 플롯을 생성하는 단계; 및 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사에 기초하여, 센서가 새로운 것인지를 판정하는 단계를 포함하는 방법.
단락 42. 단락 41에 있어서, 상기 판정은 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사와 임계 경사의 비교에 기초하는 방법.
단락 43. 단락 42에 있어서, 임계 경사는 3인 방법.
단락 44. 상이한 글루코스 센서들 사이를 구분하는 방법으로서, 상기 방법은: 상기 센서에 대한 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 절차를 수행하는 단계; 상기 EIS 절차의 출력에 기초하여 나이키스트 플롯을 생성하는 단계; 및 상기 나이키스트 플롯에 기초하여, 하나 이상의 상기 상이한 센서를 식별하는 단계를 포함하는 방법.
단락 45. 단락 44에 있어서, 상기 식별은 더 낮은-주파수 나이키스트 플롯의 경사 길이에 기초하여 이루어지는 방법.
단락 46. 단락 45에 있어서, 상기 길이는 0.105Hz와 1Hz에서의 EIS 사이의 데카르트 거리로 계산되는 방법.

Claims (46)

  1. 센서 전자회로(360), 마이크로 제어기(410), 적어도 하나의 작동 전극(375) 및 하나의 대향 전극(365)을 포함하는 센서(355)의 실시간 자기-교정을 위한 방법이며,
    상기 마이크로 제어기(410)에 의해, 상기 적어도 하나의 작동 전극(375)에 대해 복수의 전기화학적 임피던스 분광학(EIS) 절차를 수행하는 단계와,
    상기 마이크로 제어기(410)에 의해, 상기 복수의 EIS 절차의 각 출력에 기초하여 복수의 나이키스트 플롯을 생성하는 단계와,
    기준치 나이키스트 플롯의 전체 길이를 설정하는 단계와,
    기준치 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사를 설정하는 단계와,
    상기 마이크로 제어기(410)에 의해, 상기 복수의 나이키스트 플롯 전체에 걸쳐 나이키스트 플롯의 전체 길이 및 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사를 모니터링하여 상기 나이키스트 플롯의 전체 길이 및 상기 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사의 변화를 검출하는 단계와,
    상기 나이키스트 플롯의 전체 길이 및 상기 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사의 상기 변화에 기초하여 상기 센서에 대한 교정 인자를 조정하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 대향 전극(365)에서의 전압(Vcntr)의 값을 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    Vcntr이 레일될 때 상기 기준치 나이키스트 플롯의 전체 길이를 조정하거나 리셋하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 센서(355)는 글루코스 값을 감지하기 위한 글루코스 센서이고,
    상기 모니터링된 경사가 음이 될 때 하나 이상의 감지된 글루코스 값을 폐기하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 센서(355)는 글루코스 값을 감지하기 위한 글루코스 센서이고,
    상기 모니터링된 나이키스트 플롯의 전체 길이가 계산된 임계 값 위로 증가할 때 하나 이상의 감지된 글루코스 값을 폐기하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 센서(355)는 글루코스 값을 감지하기 위한 글루코스 센서이고,
    상기 모니터링된 경사 및 나이키스트 플롯의 전체 길이로부터 결정된 감도에서의 감소의 기조 및 지속기간에 기초하여 하나 이상의 감지된 글루코스 값을 폐기하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 기준치 나이키스트 플롯의 전체 길이 및 상기 기준치 나이키스트 플롯의 더 높은-주파수 영역의 경사는 상기 센서 수명의 초기에 EIS 상태를 반영하는 각 값에서 설정되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 각각의 상기 EIS 절차는 주파수들의 범위에 걸쳐 수행되는 방법.
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KR1020167018432A 2013-12-16 2014-11-26 연속 글루코스 모니터링에서 전기화학적 임피던스 분광학(eis)의 사용 KR102307374B1 (ko)

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