ES2856154A1

ES2856154A1 - Sistema de identificacion y medida de la sustancia p y antagonistas de su receptor

Info

Publication number: ES2856154A1
Application number: ES202030243A
Authority: ES
Inventors: Ruiz Jose Antonio Jimenez
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2020-03-25
Filing date: 2020-03-25
Publication date: 2021-09-27

Abstract

La invención a la que se le denomina sistema de identificación y medida de la sustancia P y antagonistas de su receptor tiene como objeto el proporcionar un dispositivo y su uso para la previsión probabilística de la existencia de sustancia P y antagonistas de su receptor (NK-1R), así como de la concentración de las mismas. El conocimiento de los niveles de SP de una persona es directamente proporcional al conocimiento de procesos patogénicos en ella. Esto supone que el sistema objeto de esta invención es una herramienta que empodera a los pacientes de cualquier dolencia relacionada, directamente ligada a la SP y su balance, como son: enfermedad inflamatoria intestinal, crisis drepanocítica, depresión y ansiedad enfermedades reumatológicas, enfermedades crónicas, enfermedades infecciosas causadas por virus, así como el cáncer.

Description

SISTEMA DE IDENTIFICACIÓN Y MEDIDA DE LA SUSTANCIA P Y

ANTAGONISTAS DE SU RECEPTOR

INTRODUCCIÓN

La sustancia P (SP) es un undecapéptido (un péptido compuesto por una cadena de 11 residuos de aminoácidos) miembro de la familia de neurotransmisores taquiquinina y fue secuenciado por primera vez por Chang et al. en 1971 y publicado en Nat. New Biol.,

Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met

El receptor endógeno de la sustancia P es el receptor de neuroquinina 1 (receptor NK1, NK-1R) Pertenece a la subfamilia de receptores de taquiquinina de GPCR, publicado por Maggi CA (Sep. 1995) en General Pharmacology. La unión de SP a NK-1 da como resultado la internalización por el mecanismo dependiente de clatrina a los endosomas acidificados donde el complejo se disocia. Posteriormente, SP se degrada y NK-1 se vuelve a expresar en la superficie celular.

La SP tiene un papel fundamental en la regulación de las respuestas inflamatorias e inmunes. Se ha observado una elevación de la SP sérica o plasmática y / o su receptor asociado a células (NK-1R) en una variedad de trastornos, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, crisis drepanocítica, depresión y ansiedad, enfermedades reumatológicas, enfermedades crónicas y enfermedades infecciosas, como el virus sincitial respiratorio, así como en el cáncer. La SP tiene un papel importante en la regulación de la respuesta inmune.

Además, la SP, su receptor, NK-1R y el desarrollo de una serie de antagonistas de NK-1R han sido analizados como agentes terapéuticos potenciales para la depresión, el dolor y la emesis, como estudió 32. Kramer, M. S. et al. y publicó en Science 281:1640-1645. La evaluación de los antagonistas de SP como agentes terapéuticos potenciales enfatiza la necesidad de mediciones precisas de SP.

El sistema objeto de la presente invención se define como un sistema que usa nuevas aplicaciones y métodos de herramientas técnicas, para medir la SP y los antagonistas de su receptor, el NK-1R en cualquier fluido y/o tejido biológico basado en la espectroscopía de infrarrojo cercano (NIRS) y la Espectrometría de impedancia electroquímica (EIS), aprendizaje automático (ML) y algoritmos de inteligencia artificial (AI).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La SP es un péptido de las familias del enlace cerebro-intestino y de las taquiquininas ampliamente distribuido con importantes funciones fisiopatológicas. SP y sus receptores juegan un papel importante, por ejemplo, en la infección viral, habiéndose ya iniciado ensayos clínicos sobre el uso de antagonistas de los receptores SP para combatir la infección por VIH.

Los nervios se distribuyen en una amplia gama de tejidos, y la queratitis por herpes simple (HSK) es un tipo de queratitis que está estrechamente relacionada con el sistema nervioso. Debido a que SP es sintetizado principalmente por neuronas, SP puede jugar un papel importante en el curso HSK. Una conclusión preliminar es que SP combate la infección por el virus del herpes simple (HSV-1) o regula los síntomas de HSK [1]; sin embargo, se necesitan más estudios sobre el papel de SP y su receptor en HSK y para otros virus identificados, como los virus corona.

Además de sus funciones como neurotransmisor en la percepción del dolor y su papel esencial en la motilidad intestinal, ahora se reconoce que esta taquiquinina exacerba la inflamación en sitios periféricos como la piel, los pulmones y los tractos gastrointestinal y urogenital. De hecho, este neuropéptido parece contribuir a la patología de la enfermedad para algunos agentes infecciosos. Por ejemplo, SP aumenta la broncoconstricción después de la infección con el virus sincitial respiratorio (RSV), el germen más común que causa infecciones pulmonares y de las vías respiratorias, como Bost KL. publicó en Front Biosci. 2004; 9:1994-8.4.

La glicoproteína de la envoltura (gp120) es una glicoproteína expuesta en la superficie de la envoltura del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La gp120, a través de una secuencia de aminoácidos extracelular clave, puede simular la funcionalidad del undecapeptídico nativo SP que actúa a través del NK-1R del huésped (que prefiere SP). Los monocitos y los macrófagos humanos expresan tanto NK-1R como SP. Martínez et al., 2017, sugieren que la unión NK-1R de secuencias de región variable gp120 tipo SP es crucial para la entrada del VIH en las células.

Existen varias patentes relacionando la SP, su receptor NK-1R y la expresión de enfermedades inflamatorias, inmunes e infecciosas:

1) Patente ES2246687B2: Utilización de antagonistas no peptídicos de receptores nk1 para la producción de apoptosis en células tumorales. La presente invención tiene como objeto la utilización de los antagonistas de la SP, en particular el uso de los antagonistas no-peptídicos de los receptores NK1 para el tratamiento del cáncer. Aunque detalla exactamente valores de aplicación no se incluye ninguna técnica o método para la determinación de las concentraciones necesarias para el objeto buscado.

2) Patente ES2541870A1: Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer. La patente trata del uso de agentes antitumorales, más específicamente antagonistas no peptídicos de los receptores NK1, en unas determinadas dosis, para la fabricación de medicamentos de utilidad en el tratamiento del cáncer, en mamíferos, y más preferiblemente en humanos, pero, aunque habla de ciertos umbrales y valores de la sustancia, los métodos de medición son complejos y de única aplicación en laboratorio.

3) Patente US4680283A: Analogs of substance P and eledoisin, trata de la utilidad como agentes analgésicos, antiinflamatorios, antihipertensivos, del sistema nervioso central y estimulantes de la secreción lagrimal de unos compuestos análogos a la SP, que se preparan mediante procedimientos estándar de síntesis de péptidos. Esta patente solo reivindica el compuesto sin indicar cómo se valida el que las diferentes concentraciones de análogos de SP sirvan al objeto que indican.

4) Patente ES2595442B1: Antagonistas de los receptores nk1. La invención se refiere a un compuesto de fórmula general I, y a su uso en medicina, o para la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de distintas enfermedades, así como a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y a un procedimiento para obtener el compuesto de fórmula general I, método de obtención y uso médico. Pero no se indica cómo se mide la concentración de la sustancia antagonista una vez se usa de forma médica, ni cómo se determinan la cantidad de SP, ni NK-1R involucrado en esta acción de bloqueo antagonista.

La utilización de luz de infrarrojo cercano (NIR) se usa en algunas de las invenciones (Patente US9924862B2) pero no integra el, análisis y aplicación de técnicas de ML e IA para la clasificación y métrica del espectro encontrado en orden de determinar la existencia y concentración de la SP y/o antagonistas del NK-1R.

Del mismo modo, el uso de espectrografía de impedancia electroquímica (EIS), aparece como método de medición de sustancias biológicas como la glucosa (JP2017504008A) nunca se aplicó de manera coordinada con espectrografía NIR para resolver las indeterminaciones para identificar estas sustancias.

Después de los experimentos de determinación de la existencia y concentración de la SP y antagonistas (aprepitant, netupitant, fosaprepitant, rolapitant, casopitant, maropitant, vofopitant, ezlopitant, R673 , CP-122721, L-758298, TAK-637, GW597599 y GW679769) se ha obtenido el espectro NIR (ver figura 1) y espectrografía EIS, en los que se determina de manera única la huella de cada molécula y sus concentraciones, realizando múltiples mediciones a diferentes concentraciones y aplicando técnicas de filtrado y ML/AI. Ver figura 2.

VENTAJAS DE LA INVENCIÓN

Después de los experimentos de determinación de la existencia y concentración de la SP y antagonistas de NK-1R se ha logrado simplificar la utilización de espectrofotometría NIR (ver figura 3) de amplio espectro, de gran coste y dificultad para implementar en aparatos electrónicos debido al uso de elementos ópticos de precisión, por simples diodos de las longitudes de onda necesarias para identificar sustancias (SP y antagonistas NK-1R) y concentraciones de las mismas, junto con la espectrografía EIS que completa de manera determinista y con un p-value < 0.01 su clasificación en tipo de sustancia y volumen en pgr/ml.

La presente invención resuelve la medición de espectrografía EIS (ver figura 4), mediante el diseño de un microsensor (ver figura 5) para los electrodos de la espectrografía de impedancia, que responde a las necesidades de lectura de las muestras en las condiciones de las propiedades dieléctricas buscadas.

Figure 6. PCB printing and electrode masks - sensor

Figure 7. Example of interaction of biological samples with the electrode - sensor.

Para la determinación de la existencia y concentración de la SP, actualmente, se usa la técnica ELISA (acrónimo del inglés Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay: ‘ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas’) es una técnica de inmunoensayo en la cual un antígeno inmovilizado se detecta mediante un anticuerpo enlazado a una enzima capaz de generar un producto detectable, como cambio de color o algún otro tipo.

Se usa en muchos laboratorios para determinar si un anticuerpo particular está presente en la muestra de sangre de un paciente. Aunque el procedimiento inicialmente es rutinario y sencillo, involucra a un gran número de variables, tales como selección de reactivo, temperatura, medición de volumen y tiempo, que, si no se ajustan correctamente, puede afectar los pasos sucesivos y el resultado de la prueba. Del mismo modo en las ELISA para SP. Esta técnica resulta finalmente costosa y compleja, solo al alcance de expertos de laboratorio y en la cual hay que partir de SP ya parcialmente aislada.

Mediante el sistema objeto de esta invención se eliminan complejidades y reducen drásticamente los costes, además de poder implementarse hasta como un dispositivo portátil no intrusivo con ninguna complejidad de conocimiento de su uso para su correcto funcionamiento, de manera inmediata.

El conocimiento de los niveles de SP de una persona es directamente proporcional al conocimiento de procesos patogénicos en ella. Esto supone que el sistema objeto de esta invención es una herramienta que empodera a los pacientes de cualquier dolencia relacionada a las descritas como directamente ligadas a la SP y su balance. Por ejemplo, un paciente crónico de enfermedad pulmonar podrá acudir a la medicación de rescate antes de que el proceso patogénico que ocurre en su cronicidad se exacerbe.

El sistema objeto de esta invención se establece como una herramienta de reducción de ingresos hospitalarios en urgencias, dado el empoderamiento y capacidad del usuario que la utilice, con el consecuente ahorro en la atención médica para las administraciones e instituciones de salud.

SECTOR INDUSTRIAL DE LA INVENCIÓN

Mediante el sistema objeto de esta invención se pueden implementar nuevas herramientas y procedimientos de laboratorio clínico para medir estas sustancias (SP y antagonistas de NK-1R) y obtener valores correlacionales a estados de pacientes y enfermedades, de manera inmediata.

Mediante el sistema objeto de invención se pueden automatizar tareas de preparación de medios, recursos y compuestos para tratar enfermedades.

Ejemplo: Un compuesto químico ya formulado e indicado como medicamento para el tratamiento de una determinada enfermedad, se puede fabricar a medida, por ejemplo, automatizando la concentración de su principio activo, como medicina personalizada según los niveles de SP que mida con el sistema objeto de esta invención.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

El sistema objeto de la presente invención se define como un sistema portable y autónomo que implementa la medición de la sustancia P y los antagonistas del receptor, NK-1R, de esta sustancia, procesando todos los datos procedentes de dos fuentes, la medición electroquímica de la impedancia y la medición de la absorbancia y transmitancia de una determinadas longitudes de onda del espectro infrarrojo cercano, de un fluido o tejido biológico, obteniendo una información funcional tras el análisis automatizado de la misma.

El sistema de identificación y medida de la sustancia P y antagonistas de su receptor, objeto de esta invención, incluye todos los elementos de captura y digitalización de estas medidas, así como el procedimiento asociado al análisis de las mismas.

Estos elementos de captura, tales como diodos emisores de infrarrojo cercano, convertidores analógicos digitales, comparadores de niveles de tensión, así como los elementos de digitalización, análisis y comunicación de la información funcional digitalizada, se contemplan integrados directa y físicamente en el sistema o mediante una señal o interfaz de conectividad remota entre el dispositivo y el propio sensor.

El dispositivo que incluye la invención, aporta un sistema electrónico objeto de la misma que se compone de uno o más procesadores, una memoria donde se aloje parte de la lógica local para la ejecución de los algoritmos (aunque no los datos funcionales de la aplicación del sistema), una o varios diodos emisores y receptores de focos de luz de infrarrojo cercano, uno o varios sensores medición de impedancia eléctrica y unidades de Entrada/Salida para incorporar las señales de los sensores, leer los valores funcionales de las mediciones, implementar la interfaz de comunicación de datos remota y representar gráfica y/o acústicamente los resultados.

Este sistema se implementa tanto en el dispositivo definido como en cualquier otro con la capacidad de digitalización, análisis, conexión para enviar y recibir información funcional de los distintos algoritmos (ver figura 6) e incluir, físicamente o a través de conectividad remota, los sensores necesarios para incorporar la información de las mediciones NIR y EIS; tales como equipos de laboratorio clínico, teléfonos inteligentes “smartphones”, relojes inteligentes “smartwatches”, tabletas, cámaras digitales, electrodomésticos inteligentes, navegadores, pantallas de vehículos, etc.

El sistema de identificación y medida de la sustancia P y antagonistas de su receptor objeto de invención se basa en un método y un dispositivo. El dispositivo objeto de la presente invención es una nueva herramienta de medición diseñada para la medición de espectros de estas sustancias que incluyen dos fuentes, una de luz de infrarrojo cercano (longitudes de onda entre la banda de los 750 nm y los 2.600 nm) y otra de energía eléctrica absorbida por las sustancias. El sistema electrónico permite digitalizar las espectrografías obtenidas durante la medición y añadirles la información funcional analizada para la mismas, con la aplicación de algoritmos de inteligencia artificial (ver figura 7)

Es objeto de la presente invención proporciona del mismo modo que un dispositivo, un método para la identificación y medida de la sustancia P y antagonistas de su receptor, con la siguiente secuencia de funcionamiento:

- Se enfrenta el dispositivo al fluido o tejido biológico que se quiere medir y se indica con una actuación por parte del usuario del dispositivo que se quiere iniciar la medición (por ejemplo, con la pulsación de un botón a tal efecto) - Lo primero que realiza el dispositivo es el encendido de los diodos fuentes de luz NIR y la lectura de la misma, reflejada en el fluido o tejido biológico que se quiere medir mediante diodos receptores de luz NIR.

- A continuación, el dispositivo emite una señal eléctrica que es medida por sensores de absorción de la energía consumida por el fluido o tejido biológico que se quiere medir.

- Una cuarta etapa realizada por el sistema para la evaluación o cálculo de la previsión de la existencia y concentración de las sustancias con las mediciones de las etapas anteriores, aplicando filtrado de señales, algoritmos de agrupamiento y redes neurales para clasificar la existencia y concentración.

- El quinto paso tratar la información funcional obtenida en la etapa anterior, de manera que el usuario del sistema obtiene la determinación existencia o no de las sustancias objeto de la invención y mediante la comunicación establecida, en el caso de que exista, se transmite al sistema al que esté interconectado, por ejemplo, un sistema de automatización de acciones de tratamiento e historial de usuarios / pacientes.

El sistema de identificación y medida de la sustancia P y antagonistas de su receptor, objeto de invención proporciona a los usuarios y a los profesionales médicos, un sistema novedoso de validación inmediata de sus dolencias relacionadas con la sustancia P.

El sistema objeto de esta invención no representa ningún tratamiento terapéutico ni quirúrgico del cuerpo humano ni animal. No se describen actividades relacionadas con ningún tratamiento ni diagnóstico dentro del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1: Espectrofotometría de infrarrojo cercano de la Sustancia P y aplicaciones de filtrado.

Figura 2: Molécula de la Sustancia P con la identificación de las zonas que marcan su huella bajo el espectrofotómetro NIR.

Figura 3: Técnica de espectrofotómetro NIR.

Figura 4: Técnica de espectrografía EIS.

Figura 5: Sensor diseñado para EIS.

Figura 6: Estudio de algoritmos de predicción de existencia de sustancia P en espectrofotometría NIR.

Figura 7: Algoritmo PCA aplicado a la determinación de concentración de sustancia P mezclando las técnicas NIR y EIS.

DESCRIPCIÓN DE UNA REALIZACIÓN PREFERENTE

Seguidamente se expone una realización preferente de la presente invención basado en el método y dispositivo antes referidos y numerados en la figura 8.

Así, el sistema de previsión de estados futuros de dolencias basado en parámetros meteorológicos dispone de un equipo compuesto por un procesador, una memoria donde se aloja el algoritmo del procedimiento (aunque no los datos funcionales de la aplicación del sistema) y quince unidades de Entrada/Salida para incorporar los dos emisores/sensores de energía eléctrica consumida, seis diodos emisores NIR, seis diodos receptores NIR y un botón actuador para iniciar el proceso, una unidad de Entrada/Salida para la interfaz de comunicación de datos remota y una pantalla LCD para representar y avisar sobre los resultados de la previsión.

En el equipo anterior, el algoritmo de funcionamiento es:

- El paciente, usuario del dispositivo, enfrenta el dispositivo al fluido biológico que se quiere medir y con la pulsación de un botón, lanza el proceso.

- Lo primero que realiza el dispositivo es el encendido de los diodos fuentes de luz NIR y la lectura de la misma, reflejada en el fluido biológico que se quiere medir mediante diodos receptores de luz NIR.

- A continuación, el dispositivo emite una señal eléctrica que es medida por sensores de absorción de la energía consumida por el fluido biológico que se quiere medir.

- El quinto paso tratar la información funcional obtenida en la etapa anterior y mediante la comunicación establecida se transmite un sistema de automatización del registro del historial del paciente que lo está usando.

Claims

REIVINDICACIONES

1. El sistema objeto de la presente invención se define como un sistema portable y autónomo que implementa la medición de la sustancia P y los antagonistas del receptor, NK-1R, de esta sustancia, procesando todos los datos procedentes de la medición de la absorbancia y transmitancia de unas determinadas longitudes de onda del espectro infrarrojo cercano, de un fluido o tejido biológico, obteniendo una información funcional tras el análisis automatizado de la misma.

2. El equipo de la reivindicación 1 en el que los datos proceden de la medición electroquímica de la impedancia, de un fluido o tejido biológico obteniendo una información funcional tras el análisis automatizado de la misma.

3. El equipo de la reivindicación 1 en el que los datos proceden de dos fuentes, la medición electroquímica de la impedancia y la medición de la absorbancia y transmitancia de unas determinadas longitudes de onda del espectro infrarrojo cercano, de un fluido o tejido biológico, obteniendo una información funcional tras el análisis automatizado de la misma

4. Los equipos de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, que se caracterizan porque presentan la información funcional obtenida a través de una interfaz gráfica de usuario.

5. Los equipos de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, que se caracterizan porque transmiten la información funcional obtenida a través de cualquier señal, interfaz o conectividad.

6. El uso del equipo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 para el sistema de identificación y medida de la sustancia P y antagonistas de su receptor, caracterizado porque comprende:

- Una primera etapa en la que se enfrenta el dispositivo al fluido o tejido biológico que se quiere medir y se indica con una actuación por parte del usuario del dispositivo que se quiere iniciar la medición (por ejemplo, con la pulsación de un botón a tal efecto)

- Una segunda etapa de encendido de los diodos fuentes de luz NIR y la lectura de la misma, reflejada en el fluido o tejido biológico que se quiere medir mediante diodos receptores de luz NIR.

- Una tercera etapa, en la que el dispositivo emite una señal eléctrica que es medida por sensores de absorción de la energía consumida por el fluido o tejido biológico que se quiere medir.

- Una quinta etapa de tratamiento la información funcional obtenida en la etapa anterior.

7.

El método de la reivindicación 6, caracterizado porque la información se trasmite a través de cualquier señal, interfaz o conectividad, a un sistema externo que es calcula la información funcional, con la implementación de las técnicas detalladas de, filtrado de señales, algoritmos de agrupamiento y redes neurales para clasificar la existencia y concentración de las sustancias medidas.