KR102296428B1 - 글루텐 불내증 및 관련된 상태의 치료 - Google Patents
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Abstract
네펜데신 또는 그것의 유도체를 포함하는 조성물, 식품 및 글루텐 불내증 및 셀리악병과 같은 관련 상태를 조절하기 위한 네펜데신 또는 그것의 유도체의 사용 방법이 본원에서 제공된다.
Description
글루텐 불내증 및 관련 상태, 예컨대 셀리악병의 치료를 위한 조성물, 식품 및 방법이 본원에서 제공된다.
글루텐을 함유하는 밀, 보리, 호밀 및 아마도 귀리의 섭취는 글루텐 불내증 개체에서 셀리악병, 밀 알러지 및 포진상 피부염과 같은 비정상적 자가면역 반응을 야기할 수 있다. 글루텐은 글루타민- 및 프롤린-부화 글루테닌과 프롤라민 단백질 분자의 혼합물이다. 비정상적 자가면역 반응을 가진 개체의 대부분은 사람 백혈구 항원(HLA) DQ2 또는 DQ8 분자를 발현한다. 자가면역 반응은 선와증식 및 점막염증을 동반한 소장점막 융모위축의 발생을 가져온다. 셀리악병의 증상은 개체마다 다양할 수 있으며, 피로, 만성설사, 변비, 영양소 흡수장애, 체중감소, 복부팽만, 빈혈은 물론 골다공증과 장내 악성물(림프종 및 암종)의 발생에 대한 실질적으로 증가된 위험 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
글루텐 불내증의 치료는 통상 평생 동안 엄격한 글루텐-제한 식생활을 수반한다. 그러나, 글루텐-제한 식생활은 불편하고 제한적이며, 글루텐을 피하기는 어렵다. 따라서, 글루텐 불내증의 효과적인 대용 치료가 요구된다.
본 발명은 효소 네펜데신이 특히 낮은 pH(예를 들어, 약 2 내지 3)에서 단백질 및 올리고펩티드(글루텐을 포함하는)를 절단하기 위한 높은 단백질분해 활성을 지닌다는 발견에 관한 것이다. 네펜데신(EC 3.4.23.12)은 열대지방에서 낭상엽 식물로서 흔히 알려진 식충성 벌레잡이 식물(pitcher plant)인 네펜데스의 벌레잡이 분비물과 같은 다양한 공급원으로부터 분리되거나 농축될 수 있는 식물 기원의 아스파르틱 프로테아제이다. Tokes et al., Digestive Enzymes Secreted by the Carnivorous Plant Nepenthes macferlanei L., Planta (Berl.) 119, 39-46 (1974). 네펜데신의 활성은 식품의 단백질을 펩티드로 분해하는 것을 일부 담당하는 사람의 위에 존재하는 효소인 펩신(EC 3.4.23.1)의 활성보다 약 1000배 더 높다고 판명되었다. 또한, 네펜데신은 펩신보다 훨씬 더 관대한 특이성을 가져서 G, S, T, V, I 및 W를 제외한 대부분의 아미노산 잔기 뒤를 효과적으로 절단한다는 것이 판명되었다. 비교해서 펩신은 소수성 잔기인 F, L 및 M에 대해서는 높은 효율의 절단을 나타내지만, P, H, K 및 R 뒤의 절단은 본질적으로 금지된다.
글루텐 불내증 및 셀리악병 및/또는 포진상 피부염과 같은 관련 상태 및 증상은 소장 점막에서 환자의 글루텐에 대한 비정상적 면역 반응에 의해서 야기된다. 특정한 글루텐 성분은 펩신, 트립신, 키모트립신 등과 같은 위와 췌장의 펩티다아제에 의한 절단에 내성이다. 어떤 이론에 결부되기를 원하지는 않지만, 환자의 장관에 도달하기 전에 네펜데신에 의한 글루텐의 비독성 펩티드로의 분해는 소장으로 가는 독성 글루텐 단백질 또는 펩티드의 수준을 감소시킨다고 생각된다. 네펜데신은 산 안정하므로, 그것은 위 pH와 양립할 수 있고, 글루텐을 소화시켜 환자의 글루텐 불내증이나 관련된 상태 또는 증상을 조절할 수 있다.
낮은 pH에서의 높은 활성과 활성의 광범위성으로 인해서 네펜데신은 위에서 글루텐 단백질을 소화시키는데 특히 유용하다. 글루텐의 비-독성 펩티드로의 분해는 글루텐의 해독이라고도 한다.
한 양태에서, 글루텐 불내증을 가진 환자에서 글루텐 불내증을 조절하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 환자에 유효량의 네펜데신 또는 그것의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 글루텐 불내증과 관련된 상태를 조절하거나 억제하기 위하여 네펜데신 또는 그것의 유도체가 글루텐 함유 식품과 조합되도록 한 식품 첨가제로서 투여된다. 네펜데신 또는 그 유도체는 단독으로 또는 이러한 식품과 조합하여 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 환자에서 글루텐 불내증에 의해 매개된 상태를 조절하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 환자에 유효량의 네펜데신 또는 그것의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 상태는 예를 들어 셀리악병, 밀 알러지, 글루텐 민감성 및/또는 포진상 피부염을 포함한다.
어떤 경우, 네펜데신 또는 그 유도체는 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품의 소비 전에, 동시에, 또는 직후에 환자에 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 필요한 환자에서 글루텐 불내증 또는 관련 상태, 예컨대 셀리악병, 밀 알러지, 글루텐 민감성 및/또는 포진상 피부염을 조절하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에 의한 소비 전에 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품을 유효량의 네펜데신으로 처리하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 네펜데신을 포함하는 식품 또는 조성물이 제공된다.
본 발명의 이들 양태 및 다른 양태들이 이후 더 설명될 것이다.
도 1은 (A) 절단 부위의 P1 또는 N-말단 측 및 (B) 절단 부위의 P1' 또는 C-말단 측에서 네펜데신 절단 선호도를 도시한다. 데이터는 아미노산 종류에 따라서 그룹화되며, Hamuro et al., Specificity of immobilized porcine pepsin in H/D exchange compatible conditions. Rapid Communications in Mass Spectrometry 22 (7): 1041-1046(2008)의 펩신 데이터의 유사한 렌더링과 비교된다. 검은색 막대는 네펜데신 소화를 나타내고, 회색 막대는 펩신 소화를 나타낸다. 절단 %는 이 상황에서 주어진 잔기의 총 수에 대해서 주어진 잔기에서 관찰된 절단 수를 표시한다. 네펜데신 데이터는 실시예에 설명된 대로 6개의 변성 단백질의 소화로부터 얻어졌다.
도 2는 도메인 종류에 따라서 배열된, XRCC4 복합 펩티드 서열 맵을 도시한다. 펩티드는 4가지 상이한 효소:기질 비에서의 펩신 소화(65:1 내지 520:1, 청색 막대)를 사용하고, 4가지 상이한 효소:기질 비에서의 네펜데신 소화(0.0075:1 내지 0.38:1, 적색 막대)를 사용하여 얻어졌다.
도 3은 C-말단 아미노산에 의해서 그룹화된, 네펜데신 소화 후 얻어진 펩티드의 평균 MASCOT 점수를 도시한다. 각 계산에서 사용된 펩티드의 수는 막대 위에서 말단 아미노산과 관계된다. 펩티드는 실시예에 설명된 대로 6개의 변성 단백질의 소화로부터 얻어졌다.
도 4는 일군의 효소:기질 비(범례로 나타냄)에 대해서 (A) 네펜데신 및 (B) 펩신으로 소화된 XRCC4의 펩티드 이온 크로마토그램(PIC)을 도시한다. 효소 소화에 대한 PIC는 칼럼에서 기질의 동일한 질량-로드로부터 생성되었다.
도 5는 37℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 후, LC-MS/MS를 사용하여 밀 글리아딘의 네펜데신 소화로부터 확인된 모든 펩티드의 평균 길이를 도시한다. 거짓 양성 확인을 제거하기 위해 점수에 95% 신뢰성 컷오프(p<0.05)가 사용되었다. 펩티드 길이의 상대 표준편차는 삽입도에 나타낸다.
도 6은 길이에 따라서 그룹화된, 37℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 후 LC-MS/MS에 의해서 확인된 펩티드의 수를 도시한다. 데이터는 도 5와 같다.
도 7은 37℃에서 10, 60, 120, 360 또는 810분 소화 후 특정한 길이를 얻을 확률로서 도 5에서와 동일한 데이터를 도시한다.
도 2는 도메인 종류에 따라서 배열된, XRCC4 복합 펩티드 서열 맵을 도시한다. 펩티드는 4가지 상이한 효소:기질 비에서의 펩신 소화(65:1 내지 520:1, 청색 막대)를 사용하고, 4가지 상이한 효소:기질 비에서의 네펜데신 소화(0.0075:1 내지 0.38:1, 적색 막대)를 사용하여 얻어졌다.
도 3은 C-말단 아미노산에 의해서 그룹화된, 네펜데신 소화 후 얻어진 펩티드의 평균 MASCOT 점수를 도시한다. 각 계산에서 사용된 펩티드의 수는 막대 위에서 말단 아미노산과 관계된다. 펩티드는 실시예에 설명된 대로 6개의 변성 단백질의 소화로부터 얻어졌다.
도 4는 일군의 효소:기질 비(범례로 나타냄)에 대해서 (A) 네펜데신 및 (B) 펩신으로 소화된 XRCC4의 펩티드 이온 크로마토그램(PIC)을 도시한다. 효소 소화에 대한 PIC는 칼럼에서 기질의 동일한 질량-로드로부터 생성되었다.
도 5는 37℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 후, LC-MS/MS를 사용하여 밀 글리아딘의 네펜데신 소화로부터 확인된 모든 펩티드의 평균 길이를 도시한다. 거짓 양성 확인을 제거하기 위해 점수에 95% 신뢰성 컷오프(p<0.05)가 사용되었다. 펩티드 길이의 상대 표준편차는 삽입도에 나타낸다.
도 6은 길이에 따라서 그룹화된, 37℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 후 LC-MS/MS에 의해서 확인된 펩티드의 수를 도시한다. 데이터는 도 5와 같다.
도 7은 37℃에서 10, 60, 120, 360 또는 810분 소화 후 특정한 길이를 얻을 확률로서 도 5에서와 동일한 데이터를 도시한다.
I. 정의
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해서 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 설명된 것들과 유사하거나 동등한 어떤 방법 및 물질이 본 발명의 실시나 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이제 설명된다. 본원에 인용된 모든 기술 및 특허 간행물들은 전체가 참고로 여기 포함된다. 여기서 어느 것도 본 발명이 선행발명에 비추어 이러한 개시보다 선행하지 않는다는 것을 승인하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 단수형 "한", "하나" 및 "그"는 문맥상 분명히 다른 의미가 아니라면 복수의 언급을 포함한다.
본원에서 사용된 용오 "포함하는"은 조성물 및 방법이 인용된 요소들을 포함하며 다른 것들도 배제하지 않는다는 의미로서 사용된다. 조성물 및 방법을 한정하기 위해서 사용되었을 때 "필수적으로 구성되는"은 조합에 어떤 본질적인 의의를 가진 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 한정된 요소들로 필수적으로 구성된 조성물은 청구된 발명의 기본적이며 새로운 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 요소들은 배제하지 않을 것이다. "구성되는"은 미량보다 많은 다른 원료 및 인용된 실질적인 방법 단계를 배제하는 것을 의미한다. 이들 과도적 용어의 각각에 의해서 한정된 구체예들도 본 발명의 범위 내에 들어간다.
본원에서 사용된 용어 "글루텐"은 일반적으로 보리 및 호밀을 포함하는 밀이나 관련 곡물 종들에 존재하는 단백질을 말하며, 특정한 개체에는 잠재적인 해로운 효과를 가진다. 글루텐 단백질은 단량체 단백질인 α-글리아딘, β-글리아딘, γ-글리아딘 및 코-글리아딘과 같은 글리아딘, 및 이황화 결합에 의해서 함께 고정된 고분자량 서브유닛과 저분자량 서브유닛의 응집체들의 매우 불균질한 혼합물인 글루테닌을 포함한다. 많은 밀 글루텐 단백질이 특성화되었으며, 예를 들어 Woychik et al. Amino Acid Composition of Proteins in Wheat Gluten, J. Agric. Food Chem., 9(4), 307-310(1961)을 참조한다. 본원에서 사용된 용어 글루텐은 또한 글루텐 함유 식품으로부터의 글루텐 단백질의 정상적 인체 소화로부터 유래될 수 있는 비정상적 면역 반응을 야기하는 올리고펩티드를 포함한다. 이들 올리고펩티드의 일부는 정상 소화 효소에 내성이다. 상기 언급된 단백질 및 올리고펩티드를 포함하는 글루텐은 글루텐 불내증을 가진 환자에서 셀리악 스프루에서 T 세포에 대한 항원으로서 작용한다고 생각된다.
용어 "네펜데신"은 Enzyme Commission number EC 3.4.23.12를 가진 아스파르틱 프로테아제를 말하며, 네펜데신 I 및 네펜데신 II와 같은 네펜데신의 모든 동형과 변형태, 및 그것의 염을 포함한다. 염은 유리 네펜데신의 생물학적 효능과 특성을 보유한 하나 이상의 염기 또는 하나 이상의 산과 함께 네펜데신에 의해서 형성된 생물학적으로나 다른 식으로 바람직한 염들을 말한다. 무기 염기로부터 유도된 염들은, 제한은 아니지만 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염들 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염들은, 제한은 아니지만 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 고리 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 프롤라민 수지 등의 염들을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 산은, 제한은 아니지만, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다.
네펜데신 유도체는 글루텐을 해독하는 능력을 보유한, 생물학적 등가물, 단편 및 확장된 네펜데신, 및 그것의 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 네펜데신 유도체는 네펜데신의 생물학적 등가물을 포함한다. "생물학적 등가물"은 네펜데신과 적어도 약 80% 상동성 또는 동일성 또는 달리 적어도 약 85%, 또는 달리 적어도 약 90%, 또는 달리 적어도 약 95%, 또는 달리 98% 상동성을 가진 것들을 포함하거나, 또는 달리, 원하는 구조를 유지하고 네펜데신의 단백질분해 활성의 적어도 일부를 나타내면서 긴축 조건에서 네펜데신을 암호화하는 뉴클레오티드 서열 또는 그것의 보체와 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해서 암호화된 폴리펩티드 또는 단백질을 포함한다.
다른 구체예에서, 네펜데신 유도체는 전체 네펜데신 단백질의 적어도 약 20 연속 아미노산을 가진 네펜데신의 단편, 또는 적어도 약 50 연속 아미노산을 가진 단편, 또는 100 이상의 연속 아미노산을 포함하는 단편에서 최대 네펜데신의 완전한 단백질까지이다. 네펜데신 유도체는 또한 추가의 서열을 가진 네펜데신을 포함한다.
다른 구체예에서, 네펜데신 유도체는 네펜데신의 단백질분해 활성의 적어도 약 10%, 또는 네펜데신의 단백질분해 활성의 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 90%, 또는 네펜데신의 단백질 분해 활성의 100% 이상을 가진다.
"혼성화"는 상이한 "긴축도"의 조건에서 수행될 수 있는 혼성화 반응을 말한다. 혼성화 반응의 긴축도를 증가시키는 조건은 본 분야에 널리 알려져 있고 공개되어 있으며, 예를 들어 Sambrook and Russell eds. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition를 참조한다. 관련 조건의 예들은 (긴축도를 증가시키는 순서로) 25℃, 37℃, 50℃ 및 68℃의 인큐베이션 온도; 10 X SSC, 6 X SSC, 1 X SSC, 0.1 X SSC의 버퍼 농도(여기서 SSC는 0.15M NaCl 및 15mM 시트레이트 버퍼이다) 및 다른 버퍼 시스템을 사용한 이들의 등가물; 0%, 25%, 50%, 및 75%의 포름아미드 농도; 5분 내지 24시간의 인큐베이션 시간 및 기간 증가, 빈도 증가, 또는 버퍼 농도 감소의 세척을 포함한다.
용어 "조절한다" 또는 "조절하는"은 포유류와 같은 대상에서 질환 또는 장애의 어떤 치료를 의미하며, 아래 내용을 포함한다:
- 질환 또는 장애에 대한 예방 또는 보호, 즉 비정상적 생물학적 반응 또는 증상이 발생되지 않도록 함;
- 질환 또는 장애의 억제, 즉 비정상적 생물학적 반응 및/또는 임상적 증상의 발생을 저지 또는 억제함; 및/또는
- 질환 또는 장애의 완화, 즉 비정상적 생물학적 반응 및/또는 임상적 증상의 회귀를 야기함.
본원에서 사용된 용어 "예방하는"은 필요한 환자의 예방적인 치료를 말한다. 예방적인 치료는 질병에 걸릴 위험이 있는 대상에 적절한 용량의 치료제를 제공함으로써 달성될 수 있으며, 이로써 질병의 개시가 실질적으로 방지된다.
본원에서 사용된 용어 "상태"는 본원에서 제공된 화합물, 조성물 및 방법이 사용되는 질환 상태를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "환자" 또는 "대상"은 포유류를 말하며, 사람 및 비-사람 포유류를 포함한다. 본원의 특정 구체예에서, 환자 또는 대상은 사람이다.
수치값 앞에 사용되었을 때 용어 "약"은 그 값이 합당한 범위, 예컨대 ±5%, ±1% 및 ±0.2% 내에서 변할 수 있음을 나타낸다.
II. 방법 및 조성물
한 양태에서, 글루텐 불내증을 가진 환자에서 글루텐 불내증을 조절하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 환자에 유효량의 네펜데신 또는 그것의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 글루텐 불내증과 관련된 상태를 조절하거나 억제하기 위하여 네펜데신 또는 그것의 유도체가 글루텐 함유 식품과 조합되도록 한 식품 첨가제로서 투여된다. 네펜데신 또는 그 유도체는 단독으로 또는 이러한 식품과 조합하여 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 환자에서 글루텐 불내증에 의해 매개된 상태를 조절하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 환자에 유효량의 네펜데신 또는 그것의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 상태는 예를 들어 셀리악병, 밀 알러지, 글루텐 민감성 및/또는 포진상 피부염을 포함한다. 네펜데신 또는 그 유도체는 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품의 섭취 전에, 동시에, 또는 직후에 환자에 투여될 수 있다.
네펜데신은 두 가지의 알려진 동형을 가지는데, 네펜데신 I(두 변형태 네펜데신 Ia 및 네펜데신 Ib를 가진다고 알려져 있다) 및 네펜데신 II이다. 네펜데신의 서열 및 네펜데신을 암호화하는 cDNA의 뉴클레오티드 시퀀싱이 본 분야에 알려져 있고, 예를 들어 Athauda SB et al. Enzymic and structural characterization of nepenthesin, a unique member of a novel subfamily of aspartic proteinases, Biochem. J. 381 :295-306 (2004)에 설명된다.
네펜데신은 네펜데스와 같은 식물의 벌레잡이 분비물과 같은 천연 공급원으로부터 여과 또는 고정된 펩스타틴에 기초한 친화성 정제와 같은 알려진 방법에 의해서 농축되거나 정제될 수 있다. 식물 공급원으로부터 분리되는 것에 더하여, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 본 분야에 알려진 종래의 방법을 사용하여 화학적 합성 또는 생합성에 의해서 제조될 수 있다. 화학적 합성은 네펜데신의 서열에 따른 아미노산들의 결합에 의해서 달성될 수 있다. 다양한 펩티드 결합 방법 및 상업적 펩티드 합성 장치, 예를 들어 Applied Biosystems, Inc.(캘리포니아 포스터시티), Beckman 및 다른 제조자들에 의한 자동화된 합성장치가 합성 펩티드 또는 단백질에 이용될 수 있다. 네펜데신의 생합성은 알려진 바이오엔지니어링 기술에 의해서 네펜데신의 DNA 및/또는 메신저 RNA로 세포를 전사함으로써 세포가 네펜테신을 생성할 수 있게 되는 재조합 생성 시스템을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 네펜데신은 숙주-벡터 시스템을 에스체리키아 콜리(Escherichia coli), 사카로미세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae), 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 락토바실루스(Lactobacillus), 바실리(Bacilli), 아스페르길리(Aspergilli), 및 담배세포와 같은 식물세포 배양물 등과 같은 유기체에 확립함으로써 생성될 수 있다.
합성 네펜데신 또는 그것의 유도체는 식물 벌레잡이 액체로부터 네펜데신 또는 그것의 유도체를 분리하기 위한 것들과 같은, 알려진 방법에 따라서 농축되거나 정제될 수 있다.
일부 구체예에서, 천연 공급원 또는 합성 공급원으로부터 분리된 단백질 생성물은 네펜데신 또는 그것의 유도체를 적어도 20중량% 포함한다. 일부 구체예에서, 분리된 단백질 생성물은 네펜데신 또는 그것의 유도체를 중량 기준으로 적어도 약 50%, 약 75%, 약 90%, 약 95% 포함한다. 일부 구체예에서, 분리된 단백질 생성물은 네펜데신 또는 그것의 유도체를 적어도 99중량% 포함한다.
일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품의 환자에 의한 섭취 전에 환자에 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는, 네펜데신 또는 그것의 유도체가 환자가 섭취할 식품의 글루텐을 분해하는데 적어도 부분적으로 유효한(예를 들어, 원래 활성의 적어도 약 10%, 20%, 50%, 70%, 90%) 기간 내에 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 환자에 의한 식품의 섭취 전 약 4시간, 3시간, 2시간, 1시간 또는 30분 이내에 투여된다.
일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품의 환자에 의한 섭취와 동시에 환자에 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 식품에 대한 원료나 첨가제와 같이, 식품과 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 식품과 별도로 투여된다.
일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품의 환자에 의한 섭취 직후에 환자에 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 식품의 글루텐의 적어도 일부(예를 들어, 적어도 약 10%, 20%, 50%, 70%, 90%)가 환자의 위에 아직 존재하는 기간 내에 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 환자에 의한 식품의 섭취 후 4시간, 3시간, 2시간, 1시간 또는 30분 이내에 투여된다.
네펜데신 또는 그것의 유도체는 단독으로 또는 적절한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 또는 식이 원료와 함께 다양한 조성물로 투여될 수 있다.
따라서, 다른 양태에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체를 포함하는 식용 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 식이 보충제이다. 일부 구체예에서, 조성물은 제약 조성물이다. 일부 구체예에서, 조성물은 식품 또는 식품 첨가제이다. 조성물은 고체, 반고체, 또는 액체 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 주사제, 겔 및 마이크로스피어로 조제될 수 있다. 네펜데신 또는 그것의 유도체의 투여는 다양한 방식으로, 예를 들어 경구 투여에 의해서 달성될 수 있다.
경구 투여의 경우, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 단독으로 또는 정제, 분말, 과립, 캡슐, 시럽, 액체, 현탁액 등을 제조하기 위한 적절한 첨가제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 네펜데신 또는 그것의 유도체의 고체 경구 형태는 종래의 첨가제, 붕해제, 윤활제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제 및 향미제와 함께 제조될 수 있다. 부형제의 비제한적 예들은 락토오스, 만니톨, 옥수수녹말, 감자녹말, 결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아카시아, 옥수수녹말, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 향미제, 및 색소를 포함한다. 일부 구체예에서, 조제물은 환자의 위에 네펜데신 또는 그것의 유도체를 방출하며, 이로써 글루텐이 네펜데신 또는 그것의 유도체에 의해서 분해될 수 있다.
네펜데신 또는 그것의 유도체는 선택적으로 적절한 버퍼(예를 들어 포스페이트, 시트레이트, 히스티딘, 이미다졸 버퍼) 및 부형제(예를 들어 수크로오스, 락토오스, 트레할로오스와 같은 동결보존제의 존재하에 수성 용액으로부터 동결건조될 수 있다. 동결건조된 케이크는 선택적으로 부형제와 배합될 수 있고, 상이한 형태로 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 밀, 호밀 및 보리 등으로 제조된 빵, 파스타, 시리얼 등과 같은, 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품과 함께 식품 첨가제로서 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 이러한 식품에 원료로서 첨가된다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는, 선택적으로 약 5 또는 5 이상의 pH와 같은 그것이 비활성인 pH에서, 소비 전에 식품에 분산된다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 파우더, 스프레드, 스프레이, 소스, 딥, 휘핑크림 등으로 제조되거나 이들에 포함될 수 있고, 식품이 환자에 의해서 소비될 때 글루텐 포함 식품에 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 용이한 투여를 위해서 캔디, 츄잉검, 식이 보충 씹는제품, 시럽 등과 같이 식욕을 돋우는 형태로 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 설탕, 소금, 샐러드 드레싱, 스파이스, 치즈, 버터, 마가린, 스프레드, 버터, 튀김 쇼트닝, 마요네즈, 유제품, 너트버터, 시드버터, 커넬버터, 피넛버터 등과 같은 일반적인 식품 아이템과 혼합될 수 있다. 바람직하게 네펜데신을 포함하는 식품 아이템 또는 첨가제는 환자에 의해서 섭취되기 전에 가열될 필요가 없으며, 이로써 상승된 온도로 인한 네펜데신 또는 그 유도체의 가능한 활성 손실이 최소화될 수 있다.
전형적으로, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 원하는 글루텐 해독 효과를 야기하기에 충분하며 안전한 양으로 투여된다. 정확한 양은 투여되는 특정 네펜데신 또는 그것의 유도체, 및 식품의 종류와 양, 환자의 글루텐에 대한 민감성 등과 같은 많은 요인들에 의존한다. 일반적으로, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 필요할 때, 예컨대 환자가 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품을 소비할 예정일 때나 소비하고 있을 때나 소비했을 때 투여된다. 그것은 평균 사람에 대해 하루 당 약 0.01mg 내지 약 1000mg/kg 체중, 또는 용량 당 약 1mg 내지 약 100g의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 하루 당 0.01, 0.1, 1, 5, 10, 50, 100, 500 또는 1000mg/kg 체중의 양으로, 및 이들 값 중 어느 두 값 사이의 범위에서(종점들을 포함해서) 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 용량 당 1mg, 10mg, 100mg, 200mg, 500mg, 700mg, 1g, 10g, 20g, 50g, 70g, 100g의 양으로, 및 이들 값 중 어느 두 값 사이의 범위에서(종점들을 포함해서) 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 그것은 환자가 글루텐 함유 음식을 섭취하는 횟수에 따라서 하루 1번, 2번, 3번 등으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 다른 효소, 예컨대 위 프로테아제(예를 들어 펩신 및 펩시노겐), 다른 아스파르틱 프로테아제, 예컨대 Chen et al. Aspartic proteases gene family in rice: Gene structure and expression, predicted protein features and phylogenetic relation, Gene 442:108-118 (2009)에 설명된 것들, 및 프롤릴 엔도펩티다아제(PEP), 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP IV) 및 디펩티딜 카복시펩티다아제(DCP) 또는 US Pat. No. 7,910,541에 설명된 시스테인 프로테이나아제 B와 같은 효소와 함께 투여된다.
일부 구체예에서, 네펜데신은 다른 제제와 함께 환자에 투여된다. 네펜데신과 함께 투여될 수 있는 제제의 비제한적 예들은 조직 트랜스글루타미나아제의 억제제, 항염제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타아제 억제제(예를 들어 콤팩틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 아트로바스타틴), 류코트리엔 수용체 길항제(예를 들어 몬텔류카스트 및 자피르류카스트), COX-2 억제제(예를 들어 셀레콕십 및 로페콕십), p38 MAP 키나아제 억제제(예를 들어 BIRB-796); 비만세포-안정제, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트(크로몰린), 페미롤라스트, 프록시크로밀, 레피리나스트, 독산트라졸, 암렉사녹스 네도크로밀 및 프로비크로밀, 항궤양제, 항알러지제, 예컨대 항히스타민제(예를 들어 아크리바스타틴, 세티리진, 데스로라타딘, 에바스틴, 펙소페나딘, 레보세티리진, 로라타딘 및 미졸라스틴), 트랜스글루타미나아제 2(TG2)의 억제제, 및 항-TNFoc 제제를 포함한다.
다른 양태에서, 필요한 환자에서 글루텐 불내증 또는 관련 상태, 예컨대 셀리악병, 밀 알러지, 글루텐 민감성 및 포진상 피부염을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에 의한 소비 전에 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품을 유효량의 네펜데신 또는 그것의 유도체로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 식품은 그것의 제조 동안, 바람직하게는 어떤 가열 단계 후에 유효량의 네펜데신 또는 그것의 유도체와 조합된다.
다른 양태에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체를 포함하는 식품 제품이 제공된다. 일부 구체예에서, 밀, 호밀 및 보리로 제조된 제빵류(예를 들어 케이크, 머핀, 도넛, 패스트리, 롤 및 빵), 파스타, 크래커, 토르티야 칩, 시리얼 등과 같이, 식품 제품은 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심된다. 일부 구체예에서, 식품 제품은 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 다른 식품 제품과 함께 소비될 수 있다. 이러한 식품의 비제한적 예들은 파우더, 스프레드, 스프레이, 소스, 딥, 휘핑크림, 캔디, 츄잉검, 시럽, 설탕, 소금, 샐러드 드레싱, 스파이스, 치즈, 버터, 마가린, 스프레드, 버터, 튀김 쇼트닝, 마요네즈, 유제품, 너트버터, 시드버터, 커넬버터, 피넛버터 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 네펜데신 또는 그것의 유도체는 식품과 혼합되거나, 또는 글루텐을 함유하는 식재료를 전처리하기 위해서 사용된다. 식품에 존재하는 네펜데신은 섭취 전이나 섭취 동안 식품의 글루텐 수준을 감소시키는데 효소적으로 활성일 수 있다.
III. 실시예
달리 언급되지 않느다면, 명세서 전체에서 사용된 약자들은 아래 의미를 가진다:
g = 그램
kDa = 킬로달톤
kg = 킬로그램
L = 리터
LC = 액체 크로마토그래피
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰
MS = 질량분광법
nM = 나노몰
pM = 피코몰
s.d. = 표준편차
μCi = 마이크로퀴리
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
μm = 마이크로미터
℃ = 섭씨 도
이들 한문자 기호는 아미노산을 표시할 때 아래 의미를 가진다:
A = 알라닌
R = 아르기닌
N = 아스파라긴
D = 아스파르트산
C = 시스테인
E = 글루탐산
Q = 글루타민
G = 글리신
H = 히스티딘
I = 이소류신
L = 류신
K = 리신
M = 메티오닌
F = 페닐알라닌
P = 프롤린
S = 세린
T = 트레오닌
W = 트립토판
Y = 티로신
V = 발린
물질 및 방법
화학물질
물 및 아세토니트릴, HPLC 등급형 Burdick and Jackson은 VWR로부터 구입했다. 포름산, 트리스, 글리신은 Sigma Aldrich로부터 구입했다.
식물 배양물
Keehns Carnivores(http://www.keehnscarnivores.ca)에서 네펜데스 라플레시아나(Nepenthes rafflesiana), 네펜데스 암퓨라리아(Nepenthes ampularia), 네펜데스 미라빌리스(Nepenthes mirabilis), 및 네펜데스 글로보사(Nepenthes globosa)의 이식 식물을 구입했다. 이들을 나무껍질, 펄라이트, 물이끼 및 부엽토와 함께 심었다(각각 40, 35, 10, 5%). 성장 조건은 하루 14시간의 광, 80% 습도 및 23-28℃ 범위의 온도, 주 2 내지 3회 물주기를 포함했다. 벌레잡이통 성숙시 식물에 벌레잡이통 당 한 마리나 두 마리의 초파리를 제공하고, 1주 후에 벌레잡이 유체를 수거했다. 벌레잡이통과 그 분비물은 두 번째의 먹이공급 및 추출 전에 1주 동안 회복되도록 방치했다.
유체 제조
벌레잡이통 유체를 4종의 식물 전부로부터 수집해서 조합했다. 조 벌레잡이 유체를 먼저 0.22μm 필터를 통해서 정화한 다음, Amicon Ultra 원심분리 10kDa 분자량 컷오프 필터를 사용하여 80 내지 100배로 농축했다(모두 Millipore). 소화에 사용하기 전 농축물을 3시간 동안 100mM 글리신 HCl(pH 2.5)로 산-활성화하고, 이어서 여과 장치에서 100mM 글리신-HCl(pH 2.5)로 3X 세척하는데, 각 세척마다 10X 유체를 사용한다. 다음에, 최종 분리물을 벌레잡이 유체의 원래 샘플링에 기초하여 11X 농축까지 다시 희석했다.
질량분광법에 의한 네펜데신 소화 맵핑
수소/중수소 교환(HDX) 용도를 위해 설계된 LEAP HTX-PAL 오토샘플러 및 디스펜싱 시스템을 사용하여 용액 중에서 단백질의 소화를 수행했고, 데이터를 AB Sciex Triple-TOF 5600 QqTOF 질량분광기로 수집했다. 펩티드를 MS/MS 데이터로부터 Mascot(v2.3)를 사용하여 확인했다. 간단히 말해서, 8μM 단백질(XRCC4, XLF, 리가아제 IV-탠덤 BRCT 도메인, PNK, 미오글로빈, 또는 시토크롬 C) 8μL를 10℃에서 2분 동안 11x 농축 유체 10μL와 혼합했다. 미오글로빈과 시토크롬 C는 Sigma로부터 구입했다. 1μM 기질 농도까지 희석 후, 15μL를 질량분광기에 연결된 냉장된 역상 LC 시스템(4℃)에 주입했다. 펩티드를 5cm, 200μm 내경의 Onyx C18 칼럼(Phenomenex Inc.)에 포착하여 10분 내에 3% 내지 40%의 아세토니트릴 구배로 용출시켰다. 이들 분석에서 검출된 펩티드를, 기체상 분별 전략과 유사한, MS/MS 스펙트럼의 다중 정보-의존적 취득에서 CID 단편화를 위해 선택했다. Blonder J, et al. Proteomic investigation of natural killer cell microsomes using gas-phase fractionation by mass spectrometry. Biochimica Et Biophysica Acta-Proteins and Proteomics 1698(1): 87-95 (2004). 스펙트럼을 모든 6개 단백질에 대한 서열을 함유하는 데이터베이스에서 검색했다. 서열화 결과는 수동 검증했다.
DNA-손상 수복에 포함된 복합체의 HD 교환
BRCT를 가진 XRCC4(1-200), 및 BRCT를 가진 XRCC4(전장)의 스톡 용액을 등몰 농도(10mM)로 버퍼(10mN 트리스-HCl, pH 7.5)에 희석하고, 복합체화를 촉진하기 위해서 최소 30분 동안 4℃에서 인큐베이션했다. HDX 분석까지 샘플을 4℃에 유지했다. 알리쿼트를 D2O(25% v/v)를 첨가하여 20℃에서 2분 동안 변성시켰다. 다음에, 알리쿼트를 두 가지 방식으로 소화시켰다. 첫 번째 소화 전략에서, 단백질 중수소화는 샘플을 냉장된 100mM 글리신-HCl(pH 2.5)에 첨가함으로써 퀀칭되었고, 퀀칭된 단백질 용액을 펩신 마이크로리액터에 주입했다. 이 마이크로리액터를 주입기 밸브와 C18 칼럼 사이의 HTX-PAL 시스템에 설치했다. 단백질 소화물을 모노리스 C18 캐필러리 칼럼에 포착시켜 질량분광기에 용출시켰다. 마이크로반응기를 포함하는 모든 유체 요소는 분석 시간 동안 중수소 역교환을 최소화하기 위해서 4℃로 냉장되었다(<15분). 두 번째 소화 전략에서, 중수소화된 단백질의 등량을 동시에 퀀칭하고, 10℃에서 각각 3 또는 5분 동안 11x 네펜데스 유체 3 또는 5μL로 소화시켰다. 샘플을 질량분광기에 연결된 냉장된 LC-시스템에 주입했다.
단백질 상태를 대비하기 위해 유사한 질량 이동 측정을 수행해서 참조했다(4회 이상) - 유리 XRCC4(1-200), 유리 XRCC4(전장) 및 유리 LigIV-BRCT. 각 펩티드의 평균 중수소 수준을 Hydra v1.5의 개정판인 Mass Spec Studio(제조 원고)를 사용하여 결정했다. Slysz GW, et al. Hydra: software for tailored processing of H/D exchange data from MS or tandem MS analyses. Bmc Bioinformatics 10(2009). 질량 이동의 동요는 (a) 이들이 각 상태의 분석으로부터 모집된 표준편차를 사용하여 투-테일드 t 테스트(p<0.05)를 통과한 경우, (b) 이들이 스펙트럼 중첩에 대해 보호할 수 있는 분포 분석을 통과한 경우 및 (c) 이들이 정상 분포를 가정했을 때 이동 노이즈의 측정에 기초하여 역치 이동값(±2 s.d.)을 초과한 경우에 유의한 것으로 간주되었다. Bennett MJ, et al. Discovery and Characterization of the Laulimalide-Microtubule Binding Mode by Mass Shift Perturbation Mapping. Chemistry & Biology 17(7):725-734 (2010).
결과
벌레잡이 유체 추출물
벌레잡이 식물의 유체 분비물을 농축했고, pH를 감소시켜 소화 효소를 활성화했다(pH 2.5). 유체 프로테옴에 대하 부화 과정 및 활성화의 영향은 프로테오믹스 방법을 사용하여 결정되었다. 먼저, 네펜데신 효소의 존재를 확인하기 위해서 비활성 농축물을 SDS-PAGE에 의해서 분리했다. 아주 희미한 코마시 염색을 가진 7개의 연속 겔 구역이 트립신으로 소화되었고, 표준 방법을 사용하여 나노 LC-MS/MS에 의해 분석되었다. 활성화된 유체 프로테옴의 완전한 목록인 것으로 예상되지는 않지만, 이 분석에 의해서 아스파르틱 프로테아제 네펜데신 I/II는 물론 식물 기원의 글루카나아제, 키티나아제, 카복시펩티다아제 및 퍼옥시다아제에 더하여 중도 수준의 초파리 및 박테리아 오염의 존재가 확인되었다. 유체 프로테옴의 낮은 복잡성은 최근 분석인 Hatano N, Hamada T (2012) Proteomic analysis of secreted protein induced by a component of prey in pitcher fluid of the carnivorous plant Nepenthes alata. Journal of Proteomics 3;75(15): 4844-52(Epub Jun. 15, 2012)와 일치하지만, 네펜데신-I은 이 분석에서 훨씬 더 넓은 질량 범위에 걸쳐서 분포된 것으로 판명되었다(40-70kDa). 다음에, 산-활성화된 유체가 가공되어 유사한 방식으로 분석되었다. 활성화 가공은 전체 단백질 수율을 감소시켰으며, 또한 조성을 단순화하는 것으로 드러났다. 네펜데신-I과 별도로, 케라틴과 액틴으로부터의 단지 소량의 오염이 명백히 있었다. 이들 분석은 네펜데신이 주 성분인 부화된 유체의 낮은 복잡성을 지적한다. 활성화되고 80X 부화된 유체의 총 단백질 농도는 BCA 분석에 의해 22ng/μL인 것으로 측정되었다. 이 값은 유체의 부화를 설명하는 초기 연구와 일치한다. Tokes ZA, et al. Digestive Enzymes Secreted by Carnivorous Plant Nepenthes-Macferlanei-L. Planta 119(1): 39-46 (1974).
일련의 단백질을 HDX-MS 실험에 적합한 조건에서 부화된 유체로 소화시켰다. 농축물의 소화 특이성을 P1 및 P1' 위치에서 특성화해서(도 1), 펩신에 적용된 유사한 연구와의 비교를 뒷받침했다. Hamuro Y, et al. Specificity of immobilized porcine pepsin in H/D exchange compatible conditions. Rapid Communications in Mass Spectrometry 22(7): 1041-1046 (2008). 이 실시예에서, 효소 대 기질 비는 일부 오염 단백질은 분명히 존재했지만 부화된 유체에서 측정된 단백질이 전무 네펜데신이라는 가정하에 1:85였다.
네펜데신 데이터는 상응하는 펩신 데이터(13,766 잔기)만큼 광범위하지는 않지만 1612 잔기의 평가를 나타내며, 이 단백질 상황에서 서열 다양성은 P1 및 P1' 위치의 수준에서 비교를 보증하기에 충분히 높다. 펩신의 최대 특이성은 P1 위치에 있는 것으로 드러난다. 이것은 소수성 잔기 F, L 및 M에 대해서는 고 효능 절단을 나타내지만, P, H, K 및 R 뒤의 절단은 본질적으로 금지된다. 네펜데신은 G, S, T, V, I 및 W를 제외한 대부분의 잔기 뒤를 절단한다. 이것은 예상된 펩신 P1 잔기 뒤에서는 물론 펩신 소화에서 금지된 잔기, 즉 K, R 및 P에서도 높은 비율의 절단을 제시한다. P1 위치에서, 펩신은 방향성을 가진 잔기를 포함하여 일반적으로 소수성 잔기에 대해 선호도를 나타낸다. 반대로, 네펜데신은 아마도 G, P 및 H에 대한 것을 제외하고 P1' 위치에서 선택성의 방식은 거의 나타내지 않는다. 종합하면, 네펜데신은 펩신에 비하여 P1 위치에서 상당히 관대한 선택성을 나타내며, 매우 높은 효능의 표징을 제공한다.
관대한 특이성이 HDX-MS 용도를 위한 서열 맵핑의 개선으로 바뀌는지를 결정하기 위해서, 구형 도메인, 및 연장된 나선 줄기, 및 긴 무질서한 C-말단을 함유하는 단백질인 전장 XRCC4가 프로파일링되었다. Hammel M, et al. XLF Regulates Filament Architecture of the XRCC4. Ligase IV Complex. Structure 18(11):1431-1442 (2010); 및 Junop MS, et al. Crystal structure of the Xrcc4 DNA repair protein and implications for end joining. Embo J 19(22):5962-5970 (2000). 이러한 다중-도메인 단백질은 단일 소화 프로토콜에 포함시키는 것이 곤란한데, 특히 본래부터 무질서한 영역은 소수성 잔기는 상대적으로 고갈되고 프롤린과 하전된 잔기들로 부화되므로 펩신으로 잘 소화되지 않는 경향이 있다. Dunker AK, et al. Intrinsically disordered protein. Journal of Molecular Graphics & Modelling 19(l):26-59 (2001). 이 단백질에 대한 펩신 및 네펜데신 맵이 도 2에 도시된다. 이 비교에서는 두 효소에 대해 완벽한 맵핑이 추구되었으며, 일군의 상이한 프로테아제 양, 및 반복적 MS/MS 실험이 사용되었다. 네펜데신은 전장 단백질의 월등한 절단을 제공한다: 펩신의 187과 비교해서 네펜데신의 경우 357 펩티드. (11 잔기의 평균 펩티드 길이는 두 효소에서 동일했다). 두 효소는 다수의 중첩 펩티드를 가진 구형 및 줄기 영역을 나타내지만, 네펜데신에 의해 제공된 상보성이 명백하다. 예를 들어, 네펜데신은 구형 도메인의 β-시트 영역에 상당한 심부 커버리지를 제공한다(잔기 1-30). 무질서한 C-말단 영역도 훨씬 더 많은 정도까지, 그리고 상당히 높은 수준의 중복성으로 커버된다. 이 무질서한 꼬리 영역의 각 잔기는 네펜데신을 사용할 때 16X 커버리지를 수용하며, 펩신은 단지 4.7X 커버리지이다.
펩티드 검출에서 어떤 편향의 존재는 미터법으로 평균 검색 점수를 선택함으로써 조사된다(도 3). 이 접근법은 서열 맵이 한정되는 근본적 수단인 서열 확인의 신뢰도를 강조한다. 하나의 아웃라이너는 R이다. R에서 종결한 펩티드에 대한 더 높은 점수는 아마도 더 높은 평균 펩티드 강도와 더 나은 단편화의 조합을 반영하는 것일테고, 이것은 트립신-기반 상향식 프로테오믹스로부터 우리가 알고 있던 것과 일치한다. Warwood S, et al. Guanidination chemistry for qualitative and quantitative proteomics. Rapid Communications in Mass Spectrometry 20(21): 3245-3256 (2006).
효소 효능이 더 상세히 시험되었다. 간단히 효소 대 기질 비를 변경함으로써 펩티드 질량 맵이 변화되거나, 조정될 수 있는 정도가 도 4에 도시된다. 네펜데신 로드를 용액 중 소화를 위해서 50배 범위에 걸쳐서 변화시켰다. 펩신 실험의 경우, 광범한 펩신 자기분해를 피하기 위해서 자유 펩신이 아닌 슬러리 형태로 고정된 펩신을 사용했다. 효소 로드를 8배 범위에 걸쳐서 변화시켰는데, 낮은 양은 불량한 펩티드 강도를 초래했고, 높은 양은 맵에 아무 영향을 미치지 않았다. 네펜데신은 높은 로드에서도 매우 낮은 자기분해 프로파일을 생성한 것으로 판명되었다. 응집체 펩티드 이온 크로마토그램(PIC)가 유효 소화의 척도로서 사용되었다. 0.38:1(네펜데신:기질)과 520:1(펩신:기질)에서 발견된 비교적 유사한 분포의 비교는 HDX-유사 용도에서 펩신에 비하여 네펜데신 효능의 현저한 1400배 개선을 표시한다.
네펜데신 소화는 효소 로드를 변화시킴으로써 큰 단편에서 작은 단편까지 더욱 쉽게 조정될 수 있었으며, 가변적 XRCC4이 생성된다. 이것은 낮은 로드에서의 긴 체류시간에서 높은 로드에서의 짧은 체류 시간으로 PIC에서의 이행에 의해서 도 4A에서 증명된다. 이런 이행은 낮은 효소 로드에서 >12에서부터 높은 효소 로드에서 10까지 이동한 가장 풍부한 펩티드에 대한 평균 펩티드 길이와 관련된다. 반대로, 펩신 로드를 변화시키는 것은 PIC 또는 평균 펩티드 길이를 유의하게 변경하지 않았다(도 4B). 강제-흐름 펩신 마이크로리액터는 조율을 개선할 수 있지만, 더 작은 단편을 생성하기는 어려울듯 하다.
네펜데신에 의한 글리아딘의 소화
네펜데신에 의한 글리아딘의 소화는 수소/중수소 교환(HDX) 용도를 위해 설계된 LEAP HTX-PAL 오토샘플러 및 디스펜싱 시스템을 사용하여 용액 중에서 수행되었다. 데이터는 AB Sciex Triple-TOF 5600 QqTOF 질량분광기를 사용하여 수집되었다. 펩티드는 MS/MS 데이터로부터 Mascot(v2.3)를 사용하여 확인되었다. 간단히 말해서, 조 글리아딘(Sigma Aldrich에서 구입) 12pmol을 100x 농축액 2μL와 혼합했다. 소화 후 전체 부피를 질량분광기와 연결된 역상 LC 시스템에 주입했다. 펩티드를 7cm, 150μm 내경의 Magic C18 칼럼에 포착하여 10 또는 30분 내에 10% 내지 40%의 아세토니트릴 구배로 용출시켰다. 이들 분석에서 검출된 펩티드를 MS/MS 스펙트럼의 다중 정보-의존적 취득에서 CID 단편화를 위해 선택했다. 스펙트럼을 저분자량과 고분자량 글루테닌에 더하여 모든 확인된 밀 글리아딘(α, β, γ, ω)에 대한 서열을 함유하는 축소형 데이터베이스에서 검색했다. 도 5는 37℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 후, LC-MS/MS를 사용하여 밀 글리아딘의 네펜데신 소화로부터 확인된 모든 펩티드의 평균 길이를 도시한다. 거짓 양성 확인을 제거하기 위해 점수에 95% 신뢰성 컷오프(p<0.05)가 사용되었다. 펩티드 길이의 상대 표준편차는 삽입도에 나타낸다.
도 6은 길이에 따라서 그룹화된, 37℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 후 LC-MS/MS에 의해서 확인된 펩티드의 수를 도시한다. 데이터는 도 5와 같다.
도 7은 37℃에서 10, 60, 120, 360 또는 810분 소화 후 특정한 길이를 얻을 확률로서 도 5에서와 동일한 데이터를 도시한다.
전술한 내용은 명확한 이해를 위한 목적에서 예시와 예의 방식으로 일부 상세하게 설명되었지만, 당업자는 특정한 변화와 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음을 인정할 것이다. 게다가, 여기 제공된 각 참고자료는 각 참고자료가 개별적으로 참고로 포함된 것과 동일한 정도까지 전체가 참고로 포함된다.
Claims (13)
- 네펜데신 I; 네펜데신 II; 네펜데신 I 및 네펜데신 II; 또는 그것의 유도체를 포함하는, 글루텐 불내증 조절용 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 식이 보충제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 환자의 글루텐 불내증 또는 글루텐 불내증으로부터 유래한 관련된 상태를 치료하기 위한 제약 조성물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 식품인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 제 3 항에 있어서, 상기 조성물은 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품의 섭취 전에 환자에 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 조성물은 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품의 섭취와 함께 환자에게 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 조성물은 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함한다고 의심되는 식품의 섭취 후에 환자에게 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 네펜데신 또는 그것의 유도체는 pH 5 이상에서 소비 전에 식품에 분산되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 위 프로테아제(gastric protease), 아스파르틱 프로테아제, 및 프롤릴 엔도펩티다아제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 효소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스글루타미나아제의 억제제, 항염제, COX-2 억제제, p38 MAP 키나아제 억제제, 비만세포-안정제, 항궤양제, 항알러지제, 및 항-TNF-α제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루텐 불내증 또는 관련된 상태는 셀리악병, 밀 알러지, 글루텐 민감성 또는 포진상 피부염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 글루텐 불내증 또는 관련된 상태는 셀리악병을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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