KR102283970B1 - 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조방법 및 이로부터 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체에 관한 것이다.
본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 제조 방법은 제조방식이 용이할 뿐만 아니라 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체가 무정형을 가져 커큐민 또는 종래 커큐민-천연고분자 공결정에 비해 용해도가 현저히 높고 안정성이 높으며, 커큐민을 고농도로 분산체 내에 함유하는 장점을 가진다.

Description

천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 및 이의 제조방법{NATURAL POLYMER-BASED SOLID DISPERSION OF CURCUMIN AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
커큐민(curcumin, C21H20O6)은 다년생초인 울금(Curcuma Longa, tumeric)의 주요 활성성분이다. 울금은 수천년동안 아시아 국가에서 전통적으로 향신료, 색소, 영양 보조제, 그리고 천연물 의약품으로 사용되어 왔으며, 최근에 다양한 범위의 효능이 알려지면서 많은 주목을 받고 있다. 울금은 항산화, 항염, 항암, 항균성, 그리고 상처치유의 효능을 가지고 있으며, 잠재적으로 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)를 예방하는 효과도 보유하고 있는 것이 밝혀졌다(Basnet & Skalko-Basnet, 2011; Darvesh, et al., 2012; De, et al., 2009; Panchatcharam, Miriyala, Gayathri, & Suguna, 2006; Sa & Das, 2008; Sharma, 1976). 또한 커큐민은 인체에 매우 안전한 성분으로 최대 하루에 8 g을 섭취하여도 아무 부작용이 발생하지 않음이 확인되었다(Cheng, et al., 2001). 그러나 커큐민은 분자간, 분자내 수소결합으로 인해 수상에서 용해도가 매우 낮고 이로 인해 분산성도 현저히 떨어지는 특성을 가지며, 알칼리성 용액에서는 높은 용해도에 따른 고른 분산성을 보이지만 바닐린(vanillin), 페룰산(ferulic acid), 그리고 페루로일메탄(feruloyl methane)으로 빠르게 분해되는 현상을 보인다. 또한 자외선 조사와 가열과 같은 환경적 요인에 의해서도 분해되므로 식품 및 관련 산업의 활용에 제약이 있다.
이에, 종래에 난용성 커큐민을 후추의 성분인 피페린을 사용하여 체내 흡수율을 향상시킨 연구가 보고된 바 있으나 (Shoba G et al.,Planta Med. 64, 353-356), 피페린의 경우 얼얼하고 자극적인 맛을 내는 성분으로, 상업적으로 활용하기엔 무리가 있다.
한국공개특허 제10-2012-0082433호를 참조하면, 함유하는 커큐민을 포함하는 음료의 제조 시 커큐민이 난용성 특성을 나타냄에 따라 이를 개선하기 위하여 커큐민을 밀링처리한 뒤 분산시켜 응집 또는 침전을 방지할 수 있는 심황색소 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
한국등록특허 제10-1418058호에서는 결정성을 가지는 커큐민을 녹는점 이상인 180 내지 240℃로 가열한 후 180℃ 미만의 온도에서 식혀 비결정성 커큐민으로 제조하고 소량의 식용가능한 유화제를 첨가하여 커큐민의 가용화용 조성물을 제조하는 방법이 개시되어있다.
하지만, 커큐민을 밀링처리함에 따라 커큐민 입자의 크기가 작아질 수 있지만, 이를 식품, 의약품, 화장품 등에 적용하더라도 침전 및 응집을 방지할 수 없으며, 식용가능한 유화제를 첨가하여 과립 또는 고체분산체 등을 제조 시 계면활성제 또는 유화제의 물리화학적 특성으로 인해 수분을 가지고 있는 축축한 과립 또는 고체분산체등을 제조할 수 있어 과립 또는 고체분산체의 수율이 상당히 낮아지는 문제점이 있다.
또한, 커큐민을 유기용매와 물에 혼합된 용액에 넣고 녹는점 이상인 180 내지 240℃ 온도에서 대량으로 제조하여 비결정형인 무정형으로 제조하였으나 제조 시 높은 온도로 인해 생산자의 안전을 위협할 수 있으며 실제 산업상 적용 가능성이 낮고 활용적인 측면에서도 매우 떨어지는 단점이 있다. 따라서, 커큐민의 난용성을 개선하고 무정형을 가지는 동시에 열역학적으로 안정한 새로운 제조 기술의 개발이 필요한 실정이다.
이에 본 발명자는, 커큐민과 고분자 물질을 결합시켜 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체가 커큐민의 수용화도를 현저히 증가시킬 수 있다는 점을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허공보 10-1258537 B1
본 발명의 목적은 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
(a) 커큐민(curcumin)을 60 내지 90 중량% 주정에 10 내지 15 %(w/v)로 용해시켜 커큐민 용액을 제조하는 단계;
(b) 덱스트린(dextrin), 말토덱스트린(maltodextrin), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC) 및 메틸셀룰로오스(methylcellulose; MC)로 구성된 군으로부터 선택된 천연고분자를 물에 10 내지 40 %(w/v)로 용해시켜 천연고분자 용액을 제조하는 단계;
(c) 상기 (a) 및 (b) 단계의 커큐민 용액 및 천연고분자 용액을 1 분 이내로 혼합하여 커큐민-천연고분자 용액을 제조하는 단계;
(d) 상기 (c) 단계의 커큐민-천연고분자 용액을 농축시켜 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 형성하는 단계; 및
(e) 상기 (d) 단계의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 분말화시키는 단계;를 포함하는, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 제공한다.
본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 제조방법은 제조방식이 용이할 뿐만 아니라 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체가 무정형을 가져 커큐민 또는 종래 커큐민-천연고분자 공결정에 비해 용해도가 현저히 높고 안정성이 높으며, 커큐민을 고농도로 분산체 내에 함유하는 장점을 가진다.
도 1은 커큐민 및 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 SEM 이미지를 나타낸 것으로, (a)는 커큐민, (b)는 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체, 비교예 1에서 제조한 커큐민-천연고분자 결정형, 커큐민, HPMC, 물리적 혼합물의 시차 주사 열량측정법(DSC) 측정 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체, 비교예 1에서 제조한 커큐민-천연고분자 결정형, 커큐민, HPMC, 물리적 혼합물의 X선 회절(XRD) 측정 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 커큐민 (50 mg/kg)과 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 (250 mg/kg; 커큐민 50 mg/kg 함유)를 랫트 (n = 5)에게 경구 투여한 후 커큐민의 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SD로 표시하였다. Base curcumin은 커큐민을 의미하며, DW curcumin은 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 의미한다.
도 5는 도 4의 커큐민의 혈장 농도-시간 프로파일 곡선을 적분하여 비교한 도이다. Base curcumin은 커큐민을 의미하며, DW curcumin은 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 의미한다.
도 6는 본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체, 비교예 1의 커큐민-천연고분자 결정형의 DPPH 분석을 통하여 DPPH 라디칼 소거능을 측정하여 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체, 비교예 2의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 DPPH 분석을 통하여 DPPH 라디칼 소거능을 측정하여 나타낸 도이다.
도 8은 커큐민, 본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체, 비교예 1의 커큐민-천연고분자 결정형, 비교예 2의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 DPPH 라디칼 소거능을 비교한 도이다.
본 발명은 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 및 이의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조방법을 제공한다:
(a) 커큐민(curcumin)을 60 내지 90 중량% 주정에 10 내지 15 %(w/v)로 용해시켜 커큐민 용액을 제조하는 단계;
(b) 덱스트린(dextrin), 말토덱스트린(maltodextrin), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC) 및 메틸셀룰로오스(methylcellulose; MC)로 구성된 군으로부터 선택된 천연고분자를 물에 10 내지 40 %(w/v)로 용해시켜 천연고분자 용액을 제조하는 단계;
(c) 상기 (a) 및 (b) 단계의 커큐민 용액 및 천연고분자 용액을 1 분 이내로 혼합하여 커큐민-천연고분자 용액을 제조하는 단계;
(d) 상기 (c) 단계의 커큐민-천연고분자 용액을 농축시켜 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 형성하는 단계; 및
(e) 상기 (d) 단계의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 분말화시키는 단계.
본 발명에서 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체란 커큐민과 천연고분자가 수소결합을 통해 연결된 형태이며, 상기 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 무정형 물질이다.
본 발명의 커큐민은 폴리페놀 성분의 노란색 향신료로, 화학식 C21H20O6이고 분자량은 368.38이며, 하기 화학식 1로 나타낸다.
[화학식 1]
Figure 112019086050160-pat00001
커큐민은 항종양, 항산화, 항아밀로이드와 항염증작용을 가지고 있으며, 산화에 의한 DNA 손상과 지질과산화를 억제하고 자유래디컬의 청소부 역할을 한다.
본 발명의 천연고분자는 덱스트린(dextrin), 말토덱스트린(maltodextrin), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC) 및 메틸셀룰로오스(methylcellulose; MC)를 포함한다.
상기 덱스트린은 (C6H10O5)n으로 녹말을 산· 열· 효소 등으로 가수분해시킬 때 녹말에서 말토오스에 이르는 중간 단계에서 생기는 가수분해 산물이며 녹말보다 분자량이 작은 다당류를 총칭한다.
상기 말토덱스트린은 녹말이 말토오스로 가수분해되기 직전의 덱스트린으로, 덱스트린 중 아크로덱스트린보다 중합도가 작은 저분자 덱스트린을 총칭한다.
상기 히드록시프로필메틸 셀룰로오스는 백색의 섬유상의 가루 또는 알갱이로서 주로 식품에 유화제, 안정제, 증점제 등으로 사용한다.
상기 메틸셀룰로오스는 알칼리셀룰로오스에 할로겐화메틸을 반응시켜 생성되는 셀룰로오스의 메틸 유도체로 백색의 수용성 분말이다.
상기 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 제조하는 단계는 (a) 커큐민(curcumin)을 60 내지 90 중량% 주정에 10 내지 15 %(w/v)로 용해시켜 커큐민 용액을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 60 내지 90 중량% 주정은 보다 구체적으로, 70 내지 80 중량%의 주정, 보다 더 구체적으로 약 75 중량%의 주정을 사용한다.
본 발명에 따르면, 위 주정(즉, 60 내지 90 중량%의 에탄올 수용액)을 사용함으로써, 고함량의 커큐민을 함유하는 무정형 형태의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 제조하기 위한 최적의 커큐민 함유 용액을 제공할 수 있다. 이러한 용액의 사용으로 인하여 다른 용매를 사용하는 방법과 달리 고함량으로 커큐민을 함유하고 이에 따라 타 제조방법에 의해 제조된 커큐민-천연고분자체와 대비하여 더 높은 약리, 식용 효능을 나타낼 수 있다.
상기 커큐민 용액을 제조하는 단계는 커큐민이 10 내지 15 %(w/v)로 주정에 용해되는 것일 수 있다. 구체적으로는, 커큐민이 12 내지 13 %(w/v)로 주정에 용해되는 것일 수 있다. 보다 더 구체적으로는, 커큐민이 12.5 %(w/v)로 주정에 용해되는 것일 수 있다.
상기 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 제조하는 단계는 (b) 덱스트린(dextrin), 말토덱스트린(maltodextrin), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC) 및 메틸셀룰로오스(methylcellulose; MC)로 구성된 군으로부터 선택된 천연고분자를 물에 10 내지 40 %(w/v)로 용해시켜 천연고분자 용액을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 천연 고분자는 바람직하게 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC)일 수 있다. 위 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC)를 사용하여 커큐민을 무정형 고체 분산체 내에 다량 함유할 수 있는 장점을 지닌다. 위 물에서의 천연고분자의 용해는 상온에서 용해시키는 것일 수 있다.
상기 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 제조하는 단계는 (c) 상기 (a) 및 (b) 단계의 커큐민 용액 및 천연고분자 용액을 1 분 이내로 혼합하여 커큐민-천연고분자 용액을 제조하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 천연고분자, 특히 HPMC가 용해된 용액에 커큐민 용액을 붓거나, 커큐민이 용해된 용액에 천연고분자, 특히 HPMC 용액을 부어 1분 이내로 혼합하는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 1 내지 30초, 보다 더 구체적으로 1 내지 10초간 교반시키는 것일 수 있다. 일반적으로 무정형의, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 구조가 불안정하여 온도나 에너지를 받으면 천연고분자로부터 커큐민이 쉽게 석출될 수 있는 문제점이 존재한다. 위와 같이 짧은 시간 내에 교반함으로써 무정형의, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체가 오랜 시간동안 구조를 유지할 수 있다는 장점을 가진다.
본 발명에서는 상기 (a) 단계의 용액과 (b) 단계의 용액을 직접 부어서 빠르게 교반하여 혼합한다. 적가하는 방식과 다르게 위와 같이 빠르게 두 용액을 혼합함으로써 단시간에 반응이 이루어져 천연고분자로부터 커큐민이 쉽게 석출되지 않아 안정적으로 무정형의 구조를 오래 유지할 수 있다는 장점을 가진다.
상기 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 제조하는 단계는 (d) 커큐민-천연고분자 용액을 농축시켜 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 형성하는 단계를 포함한다. 이러한 농축은 바람직하게 Rotary evaporator를 이용하여 농축시키는 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 커큐민-천연고분자 용액을 원심분리하거나 커큐민을 포함하는 상등액을 분리하는 단계를 따로 포함하지 않는다. 위 단계를 포함하지 않고 바로 농축 단계를 수행함으로써 고농도의 무정형 커큐민을 포함하는 천연고분자를 제조할 수 있다.
상기 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 제조하는 단계는 (e) 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 분말화시키는 단계를 포함한다. 이러한, 동결건조기 또는 분무건조기를 이용하는 것일 수 있다.
위 전체 공정을 통해, 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 무정형을 가지며, 커큐민 10 내지 40 중량% 및 천연고분자를 60 내지 90 중량%로 포함할 수 있다. 바람직하게는 커큐민을 10 내지 30 중량% 및 천연고분자를 70 내지 90 중량%로 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 커큐민을 약 20 중량% 및 천연고분자 80 중량%를 포함할 수 있다.
이러한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조 방법은 제조방식이 용이할 뿐만 아니라 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체가 무정형을 가져 커큐민 또는 종래 커큐민-천연고분자 공결정에 비해 용해도가 현저히 높고 안정성이 높으며, 커큐민을 고농도로 분산체 내에 함유할 수 있다는 장점을 가진다. 특히 기존의 커큐민-천연고분자가 커큐민 함량이 최대 3 중량%를 넘지 못하였음에 반해, 본원 발명의 제조공정을 통해서는 10 중량% 이상의 고함량의 커큐민을 함유한다는 장점을 가진다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 제공한다.
본 발명에 의한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 DSC나 XRD의 결과로 무정형을 가지는 것일 수 있다.
본 발명에 의한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체에 있어 천연고분자에 대한 커큐민 함량은 바람직하게는 10 내지 40 중량%일 수 있으며, 더 바람직하게는 10 내지 30 중량%일 수 있으며, 더욱 더 바람직하게는, 20 중량%일 수 있다.
본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 용해도가 현저히 높고 안정성이 높으며, 체내 흡수율 또한 증가되었다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명하도록 한다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 일 예에 지나지 않으며, 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조
커큐민을 가열된 75% 주정에 12.5 mg/ml로 용해시켰다. 그 후 천연고분자인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC)를 정제수에 25 mg/ml의 농도로 상온(25℃)에서 용해시켰다. HPMC가 용해되면 이에 커큐민 용액을 부어 1 내지 10초간 교반시켰다. 그 후 제조된 커큐민-천연고분자 용액을 Rotary evaporator(BUCHI, Flawil, 스위스)를 이용하여 농축시켜 전체 고형분 중 20%의 커큐민 함량을 가지는 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 제조하였다. 이렇게 제조된 커큐민-천연고분자 용액을 영하 60℃에서 동결건조 또는 185℃에서 분무건조를 각각 실시하여 건조된 파우더를 수득하였다.
한국기능식품연구권에 의뢰하여 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 커큐민 함량 분석을 수행하여 표 1에 나타내었다.
표 1 한국기능식품연구원 시험검사 성적서
Figure 112019086050160-pat00002
위에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 20 중량%의 고함량의 커큐민을 함유하고 있는 것을 확인하였다.
비교예 1. 커큐민-천연고분자 결정형의 제조
커큐민을 가열된 에탄올에 12.5 mg/ml로 용해시켰다. 그 후 천연고분자인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC)를 정제수에 25 mg/ml의 농도로 상온(25℃)에서 용해시켰다. HPMC가 용해되면 이에 커큐민 용액을 부어 5 내지 20분간 교반시켰다. 그 후 제조된 커큐민-천연고분자 용액을 Rotary evaporator를 이용하여 농축시켰다. 이렇게 제조된 커큐민-천연고분자 용액을 영하 60℃에서 동결건조 또는 185℃에서 분무건조를 각각 실시하여 건조된 파우더를 수득하였다.
비교예 2. 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조
커큐민을 가열된 에탄올에 4 mg/ml로 용해시키고 실린지필터(0.2 μm)를 이용하여 용해되지 않은 커큐민을 제거하였다. 그 후 천연고분자인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC)를 80℃ 증류수에 각각 5 mg/ml의 농도로 용해시키고 완전히 용해시키기 위해 100℃로 가열하였다. 상기 용액이 투명한 상태로 변하면 교반하면서 파이펫을 이용하여 커큐민 에탄올 용액을 천천히 첨가하였다. 이 때, 고형분 기준으로커큐민의 함량이 3%가 되게 한다. 커큐민-천연고분자 용액을 원심분리하여 녹지 않은 커큐민을 가라앉히고, 상등액을 수득하였다. 수득한 상등액을 영하 80℃에서 냉각시킨 후 동결건조하여 건조된 파우더를 수득하였다.
실시예 2. 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 주사 전자 현미경(SEM) 분석
커큐민과 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 표면 형태를 Hitachi SU5000 SEM (도쿄, 일본)에 의해 분석하였다. 샘플을 테이프를 사용하여 황동 스터브에 장착하고 200 초 동안 백금 코팅하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1의 (a)에서 확인할 수 있는 바와 같이, 커큐민 입자는 결정질이고 불규칙한 모양을 가졌으며, 입자의 크기가 <10 μm에서 50 μm까지 다양하였다.
반면, 도 1의 (b)에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 규칙적이고 둥근 모양과 균등한 크기의 전형적인 동결 건조된 물질의 모습을 나타내었다. 또한, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 밝은 황색의, 건조된, 미세 분말이었다. 이는 커큐민 입자의 형태가 HPMC와 고체 분산체를 형성함으로써 명확히 변화되었음을 나타낸다.
실시예 3. 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 시차 주사 열량측정법(DSC) 분석
상기 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체가 무정형 형태인지 여부를 확인하기 위하여 시차 주사 열량측정법(DSC)을 이용하였다. DSC 분석은 DSCQ20 열 분석기 PerkinElmer DSC7 열 분석기 (PerkinElmer, Boston, MA, USA)를 사용하여 수행되었다. 시차 주사 열량측정법(DSC) 실험은 10.0℃/min, 20 내지 250℃의 온도 범위에서 수행하였다. 사용된 실시예 1의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 질량은 1 내지 10 mg이다.
그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 커큐민과, 커큐민과 HPMC의 물리적 혼합물은 177℃에서 용융 흡열(melting endotherm)을 보였다. 그러나, 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 조사된 온도 범위에서 흡열 피크를 나타내지 않았다. 이는 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체가 무정형 형태로 존재함을 나타낸다.
실시예 4. 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 분말의 X선 회절(XRD) 분석
상기 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 분말과 상기 비교예 1에서 제조한 커큐민-천연고분자 결정형 분말의 구조를 확인하기 위해 X선 회절법(XRD)을 이용하였다.
측정 회절각 (2θ)은 2°에서 50°로 하였고, 2°/min으로 측정하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 경우 커큐민 고유 결정형 구조의 회절 피크가 확인되지 않았으므로 커큐민이 무정형 상태로 존재하고 있음을 확인하였다.
실시예 5. 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 용해도 측정
상기 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 분말 및 상기 비교예 1에서 제조한 커큐민-천연고분자 결정형 분말 각각 200 mg을 DW 2 ml에 넣고 1분 동안 볼텍싱(vortexing)하였다. 이를 EP 튜브에 옮겨 담은 후 10000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 상층액을 수득하였다. 이 상층액을 희석하여 420 nm의 UV 파장에서 측정하였다.
그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2 커큐민, 실시예 1, 비교예 1의 용해도 비교
Figure 112019086050160-pat00003
위에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 용해도가 기존의 커큐민의 용해도에 비해 현저히 증가한 것을 확인할 수 있다.
실시예 6. 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 약동학 실험
수컷 스프라구-돌리 랫트 (8주령, 체중 약 270-300 g)를 Orient Bio(성남, 한국)에서 구입했다. 랫트는 12 시간의 빛/암 주기로 온도 (23 ± 2℃)와 습도 (55 ± 10%) 조절실에 보관하고 음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다. 커큐민 또는 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 투여 전날, Zoletilⓡ (Virbac, Carros, 프랑스) 및 Rompunⓡ (Bayer, 레버쿠젠, 독일)로 랫트를 마취시키고 각 랫트의 한 대퇴 동맥에 PE-50 튜빙 (Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ, USA)을 사용하여 혈액 샘플링을 위하여 캐뉼러를 삽입하였다. 캐뉼러를 머리와 목에 고정시켰다. 랫트를 커큐민 또는 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 투여 전에 물은 주었지만 밤새 단식시켰다. 커큐민 또는 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 증류수에 용해시켰다. 랫트를 커큐민과 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 두 그룹으로 나누었다.
커큐민과 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 각각 칭량한 후, 커큐민 7.6 mg/ml, 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 37.5 mg/ml를 각각 50 ml의 코니칼 튜브에 넣고, 물 20 ml을 가하였다. 10분 이상 볼텍싱(vortexing)하고, 10분 이상 초음파처리를 하여 현탁시켰다. 랫트별 몸무게에 맞추어 동등한 양의 커큐민을 가지도록 커큐민 (50 mg/kg) 또는 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 (250 mg/kg)를 투여하였다.
경구 투여 후, 5, 15, 30, 45분, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간에서 대퇴 동맥 캐뉼러를 통해 약 250 내지 300 μl의 헤파린화된 혈액을 채혈하였다.
혈장 100 μl에 0.1 M의 pH 4.54 아세트산염 완충액 150 μl를 넣고 글루쿠로니다제/아릴설파타제 5 μl를 넣은 후, 38℃에서 1시간 동안 수조에 넣어 반응시켰다. 0.2 μM 테르페나딘이 있는 에틸 아세테이트 1 ml를 추출 용매로서 첨가하고 반응을 종결시켰다. 1분 이상 볼텍싱(vortexing)을 수행하여 샘플을 13200 rpm으로 5분간 원심분리한 후, 상층액 950 μl를 수득하였다. 상층액을 1.5 mL 미세 튜브로 옮기고 40℃의 질소 기류 하에서 증발 건조시켰다. 건조된 추출물을 100 μl 메탄올로 재구성하였다. 2분 이상 볼텍싱(vortexing)을 수행한 뒤, 13200 rpm에서 5분 동안 원심분리 후 상층액 (90 μL)을 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
약동학 파라미터는 WinNonlin (Pharsight Corporation, Mountain View, CA)을 사용하여 비-구획 분석에 의해 결정하였다. 시간 0(zero)에서 최종 측정 시간 (AUClast)까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 총 면적은 사다리꼴 규칙(trapezoidal rule method)을 사용하여 계산하였다. 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 Cmax에 도달하는 시간 (Tmax)은 실험 데이터로부터 직접 결정하였다.
그 결과를 도 4, 도 5 및 표 3에 나타내었다.
도 4 및 도 5에서 Base curcumin은 커큐민을 의미하고, DW curcumin은 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 의미한다.
표 3 커큐민 분자와 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 혈중약물농도 비교
Figure 112019086050160-pat00004
도 4 및 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 커큐민 그룹은 일반적으로 커큐민의 혈장 농도가 낮았다. Tmax는 명확하지 않았으며, 각 시점의 농도 변화는 상당히 컸다. 이러한 결과는 커큐민의 낮은 용해도를 반영한다. 커큐민은 낮은 용해도 때문에 위장관 (GI)에서 흡수가 제한되어 생체 이용률이 낮았다. 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 그룹에서는 경구 투여 후 커큐민이 랫트 GI 관에서 빠르게 흡수되었다. 이 때, 커큐민은 첫 번째 혈액 샘플링 시점 (5분)에서 얻은 혈장에서 검출되었다. 피크 커큐민 농도는 1~2 시간에서 발생하였고, 혈장 농도는 서서히 감소하였으며, 12 시간 시점 후 낮은 수준으로만 커큐민이 검출되었다. Cmax 값은 4135.0 ± 808.9 이었다.
표 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 혈중약물농도(AUC) 값을 비교한 결과, AUC 값은 13,528.4 ± 3025.8 이었다. 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 그룹의 평균 AUC는 커큐민 그룹의 평균 AUC보다 17 배 이상 높았다. 따라서 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체에서의 커큐민의 생체 이용률 일반 커큐민의 17 배 이상이었다.
관련 약동학 파라미터는 표 4에 열거하였다.
표 4. 커큐민과 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 약동학 파라미터
Figure 112019086050160-pat00005
실시예 7. 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 DPPH 분석
본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 항산화 능력을 평가하기 위하여, DPPH 분석을 수행하였다. 먼저, DPPH를 에탄올의 0.1 mM 농도로 용해시켜 준비하고, 상기 실시예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 0.5 mg/ml와 섞어 주었다. 실시예 1의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 항산화력을 비교예 1과 비교예 2에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 결정과 비교하기 위하여, 에탄올의 0.1 mM 농도로 용해시킨 DPPH에 비교예 1과 비교예 2에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체 0.5 mg/ml를 섞어주었다. 그 후 암실에서 30분간 반응시켜 분광광도계를 이용하여 517 nm에서 흡광도를 측정하였다.
DPPH 라디칼 소거능은 하기 식을 이용하여 계산하였다.
[식 1]
DPPH radical scavenging activity (%) = (Ablank-Assmple)/Ablank100
(Ablank : 정제수의 517 nm에서의 흡광도, Assmple : 시료의 517 nm에서의 흡광도)
그 결과를 도 6 내지 도 8에 나타내었다.
도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 약 80% 정도의 항산화력을 가지는 반면, 비교예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 약 23% 정도의 항산화력을 가졌다.
도 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 약 80% 정도의 항산화력을 가지는 반면, 비교예 1에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 약 19% 정도의 항산화력을 가졌다.
실시예 1, 비교예 1, 및 비교예 2에서 제조한 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 항산화력을 도 8에 종합 비교하여 나타내었다.
이에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 제조방법에 의해 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체가 종래의 결정보다 항산화력이 현저하게 증가된 것임을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (11)

  1. (a) 커큐민(curcumin)을 60 내지 90 중량% 주정에 10 내지 15 %(w/v)로 용해시켜 커큐민 용액을 제조하는 단계;
    (b) 덱스트린(dextrin), 말토덱스트린(maltodextrin), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose; HPMC) 및 메틸셀룰로오스(methylcellulose; MC)로 구성된 군으로부터 선택된 천연고분자를 물에 10 내지 40 %(w/v)로 용해시켜 천연고분자 용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 천연고분자 용액에 (a) 단계의 커큐민 용액 부어 1초 내지 30초간 혼합하여 커큐민-천연고분자 용액을 제조하는 단계;
    (d) 상기 (c) 단계의 커큐민-천연고분자 용액을 Rotary evaporator를 이용하여 농축시켜 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 형성하는 단계; 및
    (e) 상기 (d) 단계의 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체를 분말화시키는 단계;를 포함하는, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 무정형을 가지는, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 천연고분자는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스인, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 커큐민 용액을 제조하는 단계는 커큐민을 70 내지 80 중량%의 주정에 용해시키는 것인, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 커큐민 용액을 제조하는 단계는 커큐민이 12 내지 13 %(w/v)로 주정에 용해되는 것인, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계의 천연고분자 용액을 제조하는 단계는, 상온에서 이루어지는 것인, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 커큐민 10 내지 40 중량% 및 천연고분자 60 내지 90 중량%을 포함하는 것인, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체.
  11. 제8항에 있어서, 상기 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체는 커큐민 10 내지 30 중량% 및 천연고분자 70 내지 90 중량%을 포함하는 것인, 천연고분자 기반 커큐민 고체 분산체.
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