KR102270008B1 - 세포 배양 장치 및 이를 이용한 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치 - Google Patents

세포 배양 장치 및 이를 이용한 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세포 배양 장치 및 이를 이용한 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치에 관한 것으로, 인비트로 방식으로 제 1 세포 조직에 유해물질 입자를 노출하여 제 1 세포 조직에 대한 유해물질 입자의 직접적인 독성 영향을 평가할 수 있고, 유해물질 입자에 노출된 제 1 세포 조직의 세포 배양액을 제 2 세포 조직의 배양웰에 순환시키는 방식으로 생체 내에서 실제 일어나는 반응들을 모사함으로써, 제 2 세포 조직에 대한 유해물질 입자의 간접적인 독성 영향을 동시에 평가할 수 있어 동시에 다수 세포에 대한 다중 독성 평가를 가능하게 하는 세포 배양 장치 및 이를 이용한 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치를 제공한다.

Description

세포 배양 장치 및 이를 이용한 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치{Cell Culture Device and In-vitro Type Apparatus for Multi Testing Inhalation Toxicity of Particles Using The Same}
본 발명은 세포 배양 장치 및 이를 이용한 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치에 관한 것이다. 보다 상세하게는 인비트로 방식으로 제 1 세포 조직에 유해물질 입자를 노출하여 제 1 세포 조직에 대한 유해물질 입자의 직접적인 독성 영향을 평가할 수 있고, 유해물질 입자에 노출된 제 1 세포 조직의 세포 배양액을 제 2 세포 조직의 배양웰에 순환시키는 방식으로 생체 내에서 실제 일어나는 반응들을 모사함으로써, 제 2 세포 조직에 대한 유해물질 입자의 간접적인 독성 영향을 동시에 평가할 수 있어 동시에 다수 세포에 대한 다중 독성 평가를 가능하게 하는 세포 배양 장치 및 이를 이용한 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치에 관한 것이다.
20세기가 마이크로로 대별되는 시대였다면 21세기는 나노 시대라 할 수 있는데, 나노기술은 그 응용분야에 따라 나노소재와 나노소자, 그리고 환경 및 생명공학 기반기술 등으로 크게 분류할 수 있다.
이러한 나노기술은 원자나 분자단위의 극미세 물질을 인위적으로 조작하여 새로운 성질과 기능을 갖는 물질이나 장치를 만드는 것으로, 이는 오늘날 정보기술(Information Technology : IT) 및 기타 생명공학기술(biotechnology : BT)을 실현시키기 위한 하나의 최첨단 기술로 추앙받고 있는 실정이다.
하지만, 나노기술은 산업분야 전반에 걸쳐 새로운 기술혁명이라 인식될 정도로 많은 이로움과 유익함을 제공하는 것이기는 하나, 그 반면에 잠재적 위험성을 지니고 있는 것 또한 주지의 사실인 바, 이러한 잠재적 위험성은 바로 나노기술의 특성에 기인한다고 볼 수 있다.
즉, 작은 입자일수록 비표면적비는 넓어지고, 이와 같이 비표면적비가 넓어진 작은 입자는 생체조직과 반응시 독성이 증가하게 되는데, 그 일 예로서 이산화티타늄, 탄소분말, 디젤입자 등과 같은 몇 가지 나노입자는 크기가 줄어들수록 염증을 유발하는 등 독성이 강해진다는 것이 그동안의 학문적 실험을 통해 이미 밝혀진 사실이다. 또한, 초미세 나노입자는 기도나 점막에 걸러지지 않고 폐포 깊숙이 박히거나 뇌로 이동할 수도 있고, 더욱이 최근 여러 연구에 의하면 나노입자가 체내에 축적될 경우 질병이나 중추신경 장애를 일으킨다는 이론들이 보고되고 있다.
따라서, 최근에는 나노 기술의 발전과 함께 나노 기술에 대한 안정성 평가 또한 활발히 진행되고 있는데, 대표적으로 나노 입자가 인체에 흡입 축적되는 경우에 발생하는 독성에 대해 평가하는 나노 입자 흡입 독성 평가 시험이 다양한 실험 동물들을 상대로 연구되고 있다. 이러한 나노 입자 흡입 독성 평가 시험을 통해 얻어진 인체 유해성 자료들은 나노 섬유, 화장품, 반도체, 약물 전달체 등 산업 전반에 걸쳐 나노 입자에 대한 다양한 기초 자료로 활용되고 있다.
최근에는 이러한 나노 입자에 대한 흡입 독성 평가 뿐만 아니라 각종 유해 물질, 예를 들면, 미스트, 분진, 가스, 증기, 미세 입자, 초미세 입자, 스모그 등 호흡을 통해 신체에 유입되는 다양한 물질들에 대한 흡입 독성 평가가 진행되고 있으며, 이러한 흡입 독성 평가 시험은 대부분 동일한 방식으로 진행되고 있다. 이하에서는 나노 입자를 포함한 다양한 유해물질 입자들을 모두 통칭하여 유해물질 입자라고 기술한다.
이러한 유해물질 입자에 대한 흡입 독성 평가 시험은 일반적으로 유해물질 입자를 에어로졸 상태로 발생시켜 일정 크기의 흡입 챔버를 갖는 노출 챔버 장치에 공급하고, 노출 챔버 장치의 흡입 챔버에 실험 동물을 투입시켜 실험 동물이 호흡기를 통해 유해물질 입자를 흡입하도록 노출시킨 후 실험 동물의 다양한 변화 상태를 측정하는 방식으로 진행되고 있다.
이와 같이 시험 대상체인 실험 동물의 체내에서 수행되는 시험을 인비보(in-vivo) 시험이라 하고, 시험 대상체의 일부 조직 세포를 절개하거나 세포를 배양하여 별도의 시험관에서 조건을 조절하여 행하는 시험을 인비트로(in-vitro) 시험이라 하는데, 최근 OECD 국가를 중심으로 살아있는 생명체에 대한 실험을 규제하는 법안이 강화되고 있을 뿐만 아니라 동물에 대한 보호 차원에서 인비보 방식의 시험보다는 인비트로 방식의 시험이 더욱 요구되고 있다.
현재 일반적으로 사용되고 있는 인비트로 방식의 독성 평가 장치는, 시험 대상체의 조직 세포를 배양할 수 있는 세포 배양 장치와, 이러한 세포 배양 장치에 배양된 조직 세포에 유해물질 입자를 공급하여 노출시키는 노출 챔버 장치를 포함하여 구성되며, 시험 대상체의 조직 세포를 세포 배양 장치에 배양한 상태에서 유해물질 입자를 일정 시간 동안 노출시켜 조직 세포의 변화 상태를 살펴보는 방식으로 이루어진다.
이 경우, 유해물질 입자에 일정 시간 노출된 조직 세포에 대해서만 테스트가 진행되므로, 해당 조직 세포에 대해서만 유해물질 입자의 독성 영향을 판단할 수 밖에 없고 해당 조직 세포와 연관된 다른 조직에 대한 독성 영향은 전혀 판단할 수 없다는 문제가 있다.
일반적으로 생명체의 각종 조직들은 서로 유기적으로 연결되어 상호 작용하게 되므로, 호흡을 통해 유해물질 입자가 폐로 유입되면, 폐 조직에 대한 직접적인 독성 영향이 나타날 뿐만 아니라 폐에 연결된 다른 조직 예를 들면 간에 대해서도 폐를 통해 간접적인 독성 영향이 나타날 수 있다. 즉, 유해물질 입자가 호흡을 통해 폐로 유입되면, 1차적으로 폐가 영향을 받게 되고, 유해물질 입자가 혈액을 통해 전신에 퍼지게 되면, 신체 전체에 다양한 조직들 또한 영향을 받게 되며, 또한 유해물질 입자에 노출된 폐세포가 염증 반응을 일으켜 폐세포로부터 분비되는 여러가지 염증반응 물질이 혈액 등을 통해 다른 조직에 전달되어 영향을 미치게 된다.
따라서, 유해물질 입자에 대한 정확한 독성 평가를 위해서는 특정 조직 세포에 대한 독성 영향 뿐만 아니라 주변 다른 조직 세포에 대한 독성 영향을 모두 종합적으로 판단해야 하는데, 현재 사용되는 인비트로 방식의 독성 평가 장치는 유해물질 입자에 노출되는 조직 세포 이외에 주변 조직 세포에 대한 독성 영향을 평가할 수 없어 유해물질 입자의 독성 영향에 대한 종합적인 평가가 어렵다는 문제가 있다.
국내등록특허 제10-1160307호
본 발명은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 발명한 것으로서, 본 발명의 목적은 인비트로 방식으로 제 1 세포 조직에 유해물질 입자를 노출하여 제 1 세포 조직에 대한 유해물질 입자의 직접적인 독성 영향을 평가할 수 있고, 유해물질 입자에 노출된 제 1 세포 조직의 세포 배양액을 제 2 세포 조직의 배양웰에 순환시키는 방식으로 생체 내에서 실제 일어나는 반응들을 모사함으로써, 제 2 세포 조직에 대한 유해물질 입자의 간접적인 독성 영향을 동시에 평가할 수 있어 동시에 다수 세포에 대한 다중 독성 평가를 가능하게 하는 세포 배양 장치 및 이를 이용한 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제 1 세포 조직에만 유해물질 입자를 노출시키고, 제 1 세포 조직의 세포 배양액과 연결된 제 2 세포 조직에는 유해물질 입자가 노출되지 않게 밀봉 유지함으로써, 제 2 세포 조직에 대한 외부 영향 변수를 제거하여 더욱 정확한 평가가 가능하며, 제 1 세포 조직의 세포 배양액에 대한 순환 방식을 사용자의 필요에 따라 다양하게 조절하여 더욱 다양하고 정확한 독성 평가를 가능하게 하는 세포 배양 장치 및 이를 이용한 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치를 제공하는 것이다.
본 발명은, 제 1 세포 조직에 대한 유해물질 독성 평가와, 상기 제 1 세포 조직과 연관된 제 2 세포 조직에 대해 상기 제 1 세포 조직에 의한 영향을 평가할 수 있도록 형성되는 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가용 세포 배양 장치로서, 내부에 세포 배양액을 저장할 수 있는 제 1 배양웰이 형성된 제 1 웰 플레이트와, 바닥면에 제 1 세포 조직을 배치할 수 있도록 형성되어 상기 제 1 배양웰에 삽입 안착되며 세포 배양액이 투과하도록 적어도 일부 영역이 반투과성막으로 형성되는 제 1 인서트를 포함하는 제 1 세포 배양 모듈; 내부에 세포 배양액을 저장하여 제 2 세포 조직을 배양할 수 있도록 형성되는 제 2 세포 배양 모듈; 및 상기 제 1 세포 배양 모듈에 저장된 세포 배양액이 상기 제 2 세포 배양 모듈에 흘러갈 수 있도록 상기 제 1 세포 배양 모듈과 상기 제 2 세포 배양 모듈을 연결하는 유동 연결 라인을 포함하는 것을 특징으로 하는 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가용 세포 배양 장치를 제공한다.
이때, 상기 제 2 세포 배양 모듈은, 내부에 세포 배양액을 저장할 수 있는 제 2 배양웰이 형성된 제 2 웰 플레이트를 포함하고, 상기 제 2 배양웰의 바닥면에 제 2 세포 조직을 배치하여 배양할 수 있도록 형성되며, 상기 유동 연결 라인은 상기 제 1 배양웰과 상기 제 2 배양웰을 연결하도록 형성될 수 있다.
또한, 상기 제 2 세포 배양 모듈은, 내부에 세포 배양액을 저장할 수 있는 제 2 배양웰이 형성된 제 2 웰 플레이트와, 바닥면에 제 2 세포 조직을 배치할 수 있도록 형성되어 상기 제 2 배양웰에 삽입 안착되며 세포 배양액이 투과하도록 적어도 일부 영역이 반투과성막으로 형성되는 제 2 인서트를 포함하고, 상기 유동 연결 라인은 상기 제 1 배양웰과 상기 제 2 배양웰을 연결하도록 형성될 수 있다.
또한, 상기 유동 연결 라인에는 상기 유동 연결 라인의 유로를 개폐할 수 있도록 개폐 밸브가 장착될 수 있다.
또한, 상기 제 1 배양웰에 저장된 세포 배양액을 상기 유동 연결 라인을 통해 상기 제 2 배양웰에 공급 순환시키는 유체 순환 공급 펌프가 구비될 수 있다.
한편, 본 발명은, 상기 세포 배양 장치; 및 상기 제 1 세포 배양 모듈의 제 1 인서트에 테스트 물질을 공급하여 제 1 세포 조직을 테스트 물질에 노출시키는 노출 챔버 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치를 제공한다.
이때, 상기 노출 챔버 장치는, 내부 공간에 상기 제 1 세포 배양 모듈을 수용하는 노출 챔버와, 상기 제 2 세포 배양 모듈을 수용하는 밀폐 챔버가 각각 밀봉되게 분리 형성되는 케이스; 상기 노출 챔버에 테스트 물질을 주입할 수 있도록 상기 노출 챔버와 연통되게 상기 케이스의 일측에 결합되는 입자 유입 포트; 및 상기 노출 챔버 공간을 흡입할 수 있도록 상기 노출 챔버와 연통되게 상기 케이스의 타측에 결합되는 흡입 배출 포트를 포함하고, 상기 밀폐 챔버는 상기 노출 챔버에 주입된 테스트 물질이 유입되지 않도록 밀봉 형성될 수 있다.
또한, 상기 유동 연결 라인에는 상기 유동 연결 라인의 유로를 개폐할 수 있는 개폐 밸브가 장착되거나 또는 상기 제 1 배양 모듈에 저장된 세포 배양액을 상기 제 2 배양 모듈에 공급 순환시키는 유체 순환 공급 펌프가 장착될 수 있다.
본 발명에 의하면, 인비트로 방식으로 제 1 세포 조직에 유해물질 입자를 노출하여 제 1 세포 조직에 대한 유해물질 입자의 직접적인 독성 영향을 평가할 수 있고, 유해물질 입자에 노출된 제 1 세포 조직의 세포 배양액을 제 2 세포 조직의 배양웰에 순환시키는 방식으로 생체 내에서 실제 일어나는 반응들을 모사함으로써, 제 2 세포 조직에 대한 유해물질 입자의 간접적인 독성 영향을 동시에 평가할 수 있어 동시에 다수 세포에 대한 다중 독성 평가를 가능하게 하는 효과가 있다.
또한, 제 1 세포 조직에만 유해물질 입자를 노출시키고, 제 1 세포 조직의 세포 배양액과 연결된 제 2 세포 조직에는 유해물질 입자가 노출되지 않게 밀봉 유지함으로써, 제 2 세포 조직에 대한 외부 영향 변수를 제거하여 더욱 정확한 평가가 가능하며, 제 1 세포 조직의 세포 배양액에 대한 순환 방식을 사용자의 필요에 따라 다양하게 조절하여 더욱 다양하고 정확한 독성 평가를 가능하게 하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가용 세포 배양 장치의 구성을 개념적으로 도시한 도면,
도 2는 도 1에 도시된 세포 배양 장치 중 제 1 세포 배양 모듈에 대한 구성을 개념적으로 도시한 도면,
도 3은 도 1에 도시된 세포 배양 장치 중 제 2 세포 배양 모듈에 대한 구성을 개념적으로 도시한 도면,
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가용 세포 배양 장치의 또 다른 형태를 개념적으로 도시한 도면,
도 5는 본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가용 세포 배양 장치의 구성을 개념적으로 도시한 도면,
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치의 구성을 개념적으로 도시한 도면,
도 7은 본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치의 구성을 개념적으로 도시한 도면이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 첨부된 도면들을 참조하여 상세히 설명한다. 우선 각 도면의 구성요소들에 참조부호를 부가함에 있어서, 동일한 구성요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 한 동일한 부호를 가지도록 하고 있음에 유의해야 한다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가용 세포 배양 장치의 구성을 개념적으로 도시한 도면이고, 도 2는 도 1에 도시된 세포 배양 장치 중 제 1 세포 배양 모듈에 대한 구성을 개념적으로 도시한 도면이고, 도 3은 도 1에 도시된 세포 배양 장치 중 제 2 세포 배양 모듈에 대한 구성을 개념적으로 도시한 도면이고, 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가용 세포 배양 장치의 또 다른 형태를 개념적으로 도시한 도면이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 세포 배양 장치(10)는 인비트로 방식의 유해물질 독성 평가를 위한 것으로, 유해물질 입자에 직접 노출되는 제 1 세포 조직(T1)에 대한 유해물질 독성 평가와, 유해물질 입자에 직접 노출되지 않으며 제 1 세포 조직(T1)와 연관된 제 2 세포 조직(T2)에 대한 간접적인 독성 영향을 평가할 수 있도록 형성되며, 제 1 세포 배양 모듈(100)과, 제 2 세포 배양 모듈(200)과, 유동 연결 라인(300)을 포함하여 구성된다.
제 1 세포 배양 모듈(100)은, 내부에 세포 배양액(S1)을 저장할 수 있도록 제 1 배양웰(111)이 형성된 제 1 웰 플레이트(110)와, 바닥면에 제 1 세포 조직(T1)을 배치할 수 있도록 형성되어 제 1 배양웰(111)에 삽입 안착되는 제 1 인서트(120)를 포함하여 구성된다. 제 1 인서트(120)는 제 1 배양웰(111)에 저장된 세포 배양액(S1)이 투과할 수 있도록 적어도 일부 영역이 반투과성막으로 형성되며, 제 1 세포 조직(T1)은 제 1 인서트(120)에서 세포 배양액(S1)을 공급받아 배양된다.
제 2 세포 배양 모듈(200)은 내부에 세포 배양액(S2)을 저장하여 제 2 세포 조직(T2)을 배양할 수 있도록 형성된다. 예를 들면, 제 1 세포 배양 모듈(100)과 마찬가지로, 내부에 세포 배양액(S2)을 저장할 수 있도록 제 2 배양웰(211)이 형성된 제 2 웰 플레이트(210)와, 바닥면에 제 2 세포 조직(T2)을 배치할 수 있도록 형성되어 제 2 배양웰(211)에 삽입 안착되는 제 2 인서트(220)를 포함하여 구성된다. 또한, 제 2 인서트(220)는 제 2 배양웰(211)에 저장된 세포 배양액(S2)이 투과할 수 있도록 적어도 일부 영역이 반투과성막으로 형성된다.
유동 연결 라인(300)은 제 1 배양웰(111)에 저장된 세포 배양액(S1)이 제 2 배양웰(211)에 흘러갈 수 있도록 제 1 배양웰(111)과 제 2 배양웰(211)을 연결한다. 즉, 제 1 배양웰(111)과 제 2 배양웰(211)은 유동 연결 라인(300)을 통해 상호 연결되어 제 1 배양웰(111)에 저장된 세포 배양액(S1)과 제 2 배양웰(211)에 저장된 세포 배양액(S2)이 혼합될 수 있다.
제 1 세포 배양 모듈(100)의 제 1 인서트(120)에 배치된 제 1 세포 조직(T1)은 제 1 배양웰(111)에 저장된 세포 배양액(S1)으로부터 양분을 공급받아 배양되며, 제 2 세포 배양 모듈(200)의 제 2 인서트(220)에 배치된 제 2 세포 조직(T2)은 제 2 배양웰(211)에 저장된 세포 배양액(S2)으로부터 양분을 공급받아 배양된다.
이때, 제 1 세포 배양 모듈(100)은 도 1에 점선으로 도시된 바와 같이 별도의 노출 챔버 장치(20)의 노출 챔버(601)에 투입되어 제 1 세포 조직(T1)이 테스트 물질에 노출되도록 하고, 제 2 세포 배양 모듈(200)은 별도의 밀폐 챔버(602)에 투입되어 제 2 세포 조직(T2)이 테스트 물질에 노출되지 않도록 하는 방식으로, 제 1 세포 조직(T1)에 대한 유해물질 독성 평가와, 제 1 세포 조직(T1)과 연관된 제 2 세포 조직(T2)에 대한 간접적인 영향 평가를 동시에 수행할 수 있다.
좀더 자세히 살펴보면, 제 1 세포 배양 모듈(100)이 노출 챔버(601)에 투입되어 제 1 세포 조직(T1)이 테스트 물질에 노출되면, 제 1 세포 조직(T1)은 테스트 물질의 독성에 의해 상태 변화가 발생하게 된다. 이러한 제 1 세포 조직(T1)에서는 테스트 물질의 영향으로 새로운 독성 물질이 발생될 수 있고, 이러한 독성 물질은 도 2에 도시된 바와 같이 제 1 인서트(120)의 반투과성막을 통해 제 1 배양웰(111)에 저장된 세포 배양액(S1)으로 유입된다. 또한, 제 1 세포 조직(T1)에서는 테스트 물질에 의한 영향으로 염증 반응들이 나타날 수 있으며, 이러한 염증 반응 물질들이 새롭게 발생하여 제 1 배양웰(111)에 저장된 세포 배양액(S1)으로 유입될 수 있다. 물론, 제 1 세포 조직(T1)에 흡수된 테스트 물질 자체가 세포 배양액(S1)으로 유입될 수도 있다. 따라서, 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)에는 테스트 물질이나 또는 제 1 세포 조직(T1)으로부터 발생한 새로운 독성 물질 등 다양한 물질들이 혼합된 상태로 존재하게 된다.
일반적인 인비트로 방식의 독성 시험 장치는 테스트 물질에 노출되는 제 1 세포 조직(T1)에 대해서만 그 영향을 평가할 수밖에 없는데, 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 배양 장치(10)는 제 1 세포 조직(T1)을 배양할 수 있는 제 2 세포 배양 모듈(200)을 추가하고, 제 1 세포 배양 모듈(100)의 제 1 배양웰(111)과 제 2 세포 배양 모듈(200)의 제 2 배양웰(211)을 유동 연결 라인(300)을 통해 서로 연결함으로써, 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)이 제 2 배양웰(211)에 흘러갈 수 있다.
따라서, 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)에 함유된 테스트 물질, 염증 반응 물질 등 새로운 독성 물질들이 제 2 배양웰(211)의 세포 배양액(S2)에 유입되게 된다. 제 2 배양웰(211)의 세포 배양액(S2)에 이러한 독성 물질들이 존재하면, 독성 물질들은 도 3에 도시된 바와 같이 제 2 인서트(220)의 반투과성막을 통과하여 제 2 세포 조직(T2)에 전달되며, 이에 따라 제 2 세포 조직(T2)은 이러한 독성 물질의 영향으로 상태가 변화하게 된다.
이러한 구조에 따라 제 1 세포 조직(T1)에 대해서는 테스트 물질에 대한 직접적인 노출 영향을 평가할 수 있고, 제 2 세포 조직(T2)에 대해서는 노출 영향을 받은 제 1 세포 조직(T1)에 의한 간접적인 영향을 평가할 수 있다.
실제 동물 등의 신체 내부에서는 호흡을 통해 유해물질 입자가 폐에 흡입되어 노출되면, 폐가 1차적으로 영향을 받고, 유해물질 입자가 혈액을 통해 전신에 분포되어 다른 조직에 영향을 줄 수 있으며, 또한, 유해물질 입자에 노출된 폐세포가 염증 반응을 일으켜 폐 세포 분비되는 여러가지 염증반응물질이 다른 조직에 전달되어 영향을 미치게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 세포 배양 장치(10)는 이러한 신체 내부에서의 반응 상태와 마찬가지로 제 1 세포 조직(T1)에 대해 테스트 물질을 직접적으로 노출하여 제 1 세포 조직(T1)에 대한 독성 영향을 평가할 수 있고, 제 1 세포 조직(T1)의 세포 배양액(S1)을 제 2 세포 조직(T2)의 세포 배양액(S2)과 혼합되도록 함으로써, 제 1 세포 조직(T1)에서 발생한 독성 물질들을 제 2 세포 조직(T2)에 전달하여 제 2 세포 조직(T2)에 대한 간접적인 독성 영향을 평가할 수 있다.
제 1 세포 배양 모듈(100)의 제 1 배양웰(111)과 제 2 세포 배양 모듈(200)의 제 2 배양웰(211)은 별도의 유동 연결 라인(300)을 통해 연결되는데, 이러한 유동 연결 라인(300)만 형성되더라도 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)과 제 2 배양웰(211)의 세포 배양웰(S2)이 혼합될 수 있지만, 양 세포 배양액(S1,S2)의 더욱 원활한 혼합을 위해 도 4의 (b)에 도시된 바와 같이 유체 순환 공급 펌프(500)가 구비될 수도 있다. 또한, 사용자의 필요에 따라 선택적으로 세포 배양액(S1,S2)을 혼합할 수 있도록 유동 연결 라인(300)의 유로를 개폐하는 개폐 밸브(400)가 구비될 수도 있다.
이때, 유체 순환 공급 펌프(500)는 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)이 제 2 배양웰(211)로 유동하도록 작동할 수 있으며, 이를 통해 제 2 세포 조직(T2)에 의해 새롭게 발생하는 물질이 제 1 배양웰(111)로 유입되지 않도록 함으로써, 제 1 세포 조직(T1)에 대해서는 테스트 물질의 노출 영향만을 평가하도록 할 수 있다.
또한, 마찬가지로 개폐 밸브(400)가 장착된 경우에도 세포 배양액(S1)이 제 1 배양웰(111)에서 제 2 배양웰(211) 방향으로의 흐름만 허용하고 그 반대 흐름을 차단하는 별도의 체크 밸브(미도시)가 추가 장착될 수 있다.
도 5는 본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가용 세포 배양 장치의 구성을 개념적으로 도시한 도면이다.
도 1 내지 도 4에서는 제 2 세포 배양 모듈(200)에 대해 제 2 배양웰(211)이 형성된 제 2 웰 플레이트(210)와, 제 2 배양웰(211)에 삽입 안착되는 제 2 인서트(220)를 포함하는 형태로 설명하였으나, 본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 제 2 세포 배양 모듈(200)은 도 5에 도시된 바와 같이 내부에 세포 배양액(S2)을 저장할 수 있는 제 2 배양웰(211)이 형성된 제 2 웰 플레이트(210)를 포함하고, 제 2 배양웰(211)의 바닥면에 제 2 세포 조직(T2)을 배치하여 배양할 수 있도록 형성될 수 있다. 이 경우, 제 2 세포 배양 모듈(200)에는 도 1 내지 도 4에 도시된 바와 달리 제 2 인서트(220)가 불필요하며, 제 2 세포 조직(T2)은 별도의 인서트에 배치되지 않고 단순히 제 2 배양웰(211)에 배치되어 세포 배양액(S2)을 통해 배양될 수 있다.
이때, 유동 연결 라인(300)은 마찬가지로 제 1 배양웰(111)과 제 2 배양웰(211)을 연결하도록 형성되며, 유동 연결 라인(300)에는 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)이 제 2 배양웰(211)로 원활하게 흘러갈 수 있도록 전술한 바와 같이 개폐 밸브(400) 또는 유체 순환 공급 펌프(500)가 장착될 수 있다. 이 경우, 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)이 제 2 배양웰(211)로 흘러가는 방식은 전술한 바와 마찬가지 방식이므로, 이에 대한 상세한 설명은 생략한다.
이와 같이 제 2 세포 배양 모듈(200)에 대해 제 2 인서트(220) 없이 단순히 제 2 배양웰(211)이 형성된 제 2 웰 플레이트(210)만 구비하고, 제 2 배양웰(211)에 세포 배양액(S2)을 저장하여 제 2 세포 조직(T2)을 배양하고 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)이 제 2 배양웰(211)에 흘러가도록 함으로써, 유해물질 입자에 노출된 제 1 세포 조직(T1)의 제 2 세포 조직(T2)에 대한 영향을 실제 환경과 더욱 유사하게 할 수 있어 더욱 정확한 시험 결과를 얻을 수 있다.
왜냐하면, 유해물질이 폐에 노출되어 혈액이나 림프관을 통해 다른 조직으로 이동하여 노출되는 경우, 다른 조직 세포의 기저막을 통과하지 않고 바로 세포의 정단부(apical) 표면에 노출되기 때문이다.
즉, 유해물질 입자가 폐에 노출되면, 유해물질 입자의 노출 경로는, 폐세포의 상피세포에 노출, 상피세포의 기저막 통과, 혈관 내피세포의 기저막 통과, 혈관 내피세포의 정단부(apical) 부분 통과, 혈관 진입, 다른 장기세포의 정단부(apical) 부분에 노출되는 경로를 갖는다. 이때, 다른 장기세포의 기저막을 통과하지 않는다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 세포 배양 장치는 제 2 세포 배양 모듈(200)에 대해 전술한 바와 같이 구성함으로써, 실제 생체 내에서 발생하는 유해물질 입자의 노출 경로와 동일한 방식의 유해물질 입자 노출 경로가 형성된다. 즉, 제 1 세포 조직, 예를 들면, 폐 세포에 유해물질 입자를 노출시키면, 유해물질 입자는 상피세포에 노출되고, 상피세포의 기저막을 통과하고, 혈관 내피세포의 기저막을 통과하고, 혈관 내피세포의 정단부(apical) 부분을 통과하고, 유동 연결 라인(300)을 통해 제 2 조직 세포가 배양된 제 2 배양웰(211)로 이동하며, 제 2 배양웰(211) 내에서 세포 기저막을 통과하지 않고 제 2 세포 조직의 정단부(apical) 부분에 노출된다. 여기서, 제 1 세포 배양 모듈(100)에는 제 1 인서트(120)의 반투과성막이 세포 기저막의 기능을 수행하는데, 제 2 세포 배양 모듈(200)에는 제 2 인서트(220)가 구비되지 않으므로, 세포 기저막의 기능이 수행되지 않는다.
따라서, 본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 세포 배양 장치는 제 2 세포 배양 모듈(200)에 별도의 제 2 인서트(200)가 구비되지 않는 형태로 제 2 배양웰(211)에 직접 제 2 조직 세포(T2)가 배치되어 배양되도록 구성되고, 이를 통해 실제 체내에서 발생하는 유해물질 입자의 노출 경로와 매우 유사한 형태로 유해물질 입자 노출 경로가 형성되므로, 더욱 정확한 시험 결과를 얻을 수 있다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치의 구성을 개념적으로 도시한 도면이고, 도 7은 본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치의 구성을 개념적으로 도시한 도면이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치는, 전술한 세포 배양 장치(10)와, 제 1 세포 배양 모듈(100)을 노출 챔버(601)에 수용하고 제 1 인서트(120)의 내부 공간에 테스트 물질을 공급하여 제 1 세포 조직(T1)을 테스트 물질에 노출시키는 노출 챔버 장치(20)를 포함하여 구성된다.
노출 챔버 장치(20)는, 제 1 세포 배양 모듈(100)을 수용하는 노출 챔버(601)와, 제 2 세포 배양 모듈(200)을 수용하는 밀폐 챔버(602)가 각각 밀봉되게 내부 공간에 분리 형성되는 케이스(600)와, 노출 챔버(601)에 테스트 물질(P)을 주입할 수 있도록 노출 챔버(601)와 연통되게 케이스(600)의 일측에 결합되는 입자 유입 포트(700)와, 노출 챔버(601)의 내부 공간을 흡입할 수 있도록 노출 챔버(601)와 연통되게 케이스(600)의 타측에 결합되는 흡입 배출 포트(800)를 포함하여 구성된다.
케이스(600)는, 제 1 세포 배양 모듈(100) 및 제 2 세포 배양 모듈(200)이 안착 수용되도록 상면이 개방된 용기 형태의 케이스 본체(610)와, 케이스 본체(610)의 개방된 상면에 결합되는 케이스 커버(620)를 포함하여 구성된다. 케이스 커버(620)의 중심부 하면에는 케이스(600)의 내부 공간을 노출 챔버(601)와 밀폐 챔버(602)로 분리할 수 있도록 분리 격벽(621)이 형성된다. 밀폐 챔버(602)는 노출 챔버(601)에 주입된 테이스 물질(P)이 유입되지 않도록 분리 격벽(621)에 의해 밀봉된다.
제 1 세포 배양 모듈(100)과 제 2 세포 배양 모듈(200)을 연결하는 유동 연결 라인(300)은 분리 격벽(621)을 관통하도록 배치되고, 유동 연결 라인(300)이 분리 격벽(621)을 관통하는 부위에는 밀폐 챔버(602)에 대한 밀봉을 위해 실링 부재(630)가 삽입 개재될 수 있다.
입자 유입 포트(700)는 케이스 커버(620)를 상하 관통하도록 결합되고, 케이스 커버(620)가 케이스 본체(610)에 결합된 상태에서 그 하단이 제 1 인서트(120)의 제 1 세포 조직(T1)에 인접하도록 제 1 인서트(120)의 내부 공간에 위치하며, 하단으로 갈수록 내부 유로가 증가하는 나팔관 형태로 형성된다. 이러한 입자 유입 포트(700)를 통해 제 1 인서트(120)의 제 1 세포 조직(T1)을 향해 공급되는 테스트 물질(P)은 흡입 배출 포트(800)를 통해 외부로 배출된다.
한편, 케이스 커버(620)의 하면에는 케이스 커버(620)가 케이스 본체(610)에 결합된 상태에서 제 1 인서트(120) 및 제 2 인서트(220)의 상단 둘레를 따라 밀착 접촉하며 제 1 인서트(120) 및 제 2 인서트(220)의 내부 공간을 밀봉할 수 있는 실링 부재(640)가 장착될 수 있다.
이러한 구조에 따라 제 1 세포 배양 모듈(100)의 제 1 인서트(120)에 배치된 제 1 세포 조직(T1)은 노출 챔버(601)에서 입자 유입 포트(700)를 통해 공급되는 테스트 물질(P)에 노출되고, 제 2 세포 배양 모듈(200)의 제 2 인서트(220)에 배치된 제 2 세포 조직(T2)은 테스트 물질(P)에 대한 노출 없이 밀폐 챔버(602)에서 밀봉된 상태로 유지된다. 이와 같이 제 1 세포 조직(T1)과 제 2 세포 조직(T2)이 별도의 공간에 분리 위치된 상태에서 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)이 유동 연결 라인(300)을 통해 제 2 배양웰(211)로 유동하게 된다. 따라서, 제 1 세포 조직(T1)에 대해서는 테스트 물질(P)의 노출에 따라 테스트 물질에 대한 직접적인 독성 평가를 수행할 수 있고, 제 2 세포 조직(T2)에 대해서는 제 1 세포 조직(T1)의 독성 영향에 따라 발생하는 독성 물질이 제 1 배양웰(111)의 세포 배양액(S1)으로부터 제 2 배양웰(211)의 세포 배양액(S2)으로 유입되어 제 2 세포 조직(T2)에 전달되고, 이에 따라 제 2 세포 조직(T2)에 대한 간접적인 독성 평가를 수행할 수 있다.
이상에서는 세포 배양 장치의 제 2 세포 배양 모듈(200)에 대해 도 6에 도시된 바와 같이 제 2 배양웰(211)이 형성된 제 2 웰 플레이트(210)와, 제 2 배양웰(211)에 삽입 안착된 제 2 인서트(220)가 구비된 형태로 설명하였으나, 도 5에서 설명한 바와 마찬가지로, 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 배양 장치는 도 7에 도시된 바와 같이 제 2 세포 배양 모듈(200)이 세포 배양액(S2)을 저장할 수 있는 제 2 배양웰(211)이 형성된 제 2 웰 플레이트(210)를 포함하고, 제 2 배양웰(211)의 바닥면에 제 2 세포 조직(T2)을 배치하여 배양할 수 있도록 형성될 수 있다. 이 경우, 제 2 세포 배양 모듈(200)에는 전술한 바와 같이 제 2 인서트(220)가 불필요하며, 제 2 세포 조직(T2)은 별도의 인서트에 배치되지 않고 단순히 제 2 배양웰(211)에 배치되어 세포 배양액(S2)을 통해 배양될 수 있다.
이러한 제 2 세포 배양 모듈(200)의 구성에 대해서는 도 5에서 상세히 설명하였으므로, 여기서는 상세한 설명은 생략한다.
다만, 전술한 케이스 커버(620)의 하면에 장착된 실링 부재(640)와 관련하여, 하나의 실링 부재(640)는 케이스 커버(620)가 케이스 본체(610)에 결합된 상태에서 제 1 인서트(120)의 상단 둘레를 따라 밀착 접촉하며 제 1 인서트(120)의 내부 공간을 밀봉하도록 형성되고, 나머지 하나의 실링 부재(640)는 케이스 커버(620)가 케이스 본체(610)에 결합된 상태에서 제 2 배양웰(211)의 상단 둘레를 따라 밀착 접촉하며 제 2 배양웰(211)의 내부 공간을 밀봉하도록 형성될 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
10: 세포 배양 장치
20: 노출 챔버 장치
100: 제 1 세포 배양 모듈
110: 제 1 웰 플레이트
111: 제 1 배양웰
120: 제 1 인서트
200: 제 2 세포 배양 모듈
210: 제 2 웰 플레이트
211: 제 2 배양웰
220: 제 2 인서트
300: 유동 연결 라인
400: 개폐 밸브
500: 유체 순환 공급 펌프
600: 케이스
601: 노출 챔버
602: 밀폐 챔버
610: 케이스 본체
620: 케이스 커버
630, 640: 실링 부재
700: 입자 유입 포트
800: 흡입 배출 포트

Claims (8)

  1. 제 1 세포 조직에 대한 유해물질 독성 평가와, 상기 제 1 세포 조직과 연관된 제 2 세포 조직에 대해 상기 제 1 세포 조직에 의한 영향을 평가할 수 있도록 형성되는 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치로서,
    제 1 세포 조직을 배양할 수 있도록 형성되는 제 1 세포 배양 모듈과, 제 2 세포 조직을 배양할 수 있도록 형성되는 제 2 세포 배양 모듈을 구비하는 세포 배양 장치; 및
    상기 제 1 세포 배양 모듈에 테스트 물질을 공급하여 제 1 세포 조직을 테스트 물질에 노출시키는 노출 챔버 장치
    를 포함하고, 상기 제 1 세포 배양 모듈은
    내부에 세포 배양액을 저장할 수 있는 제 1 배양웰이 형성된 제 1 웰 플레이트와, 바닥면에 제 1 세포 조직을 배치할 수 있도록 형성되어 상기 제 1 배양웰에 삽입 안착되며 세포 배양액이 투과하도록 적어도 일부 영역이 반투과성막으로 형성되는 제 1 인서트
    를 포함하며, 상기 제 2 세포 배양 모듈은
    내부에 세포 배양액을 저장할 수 있는 제 2 배양웰이 형성된 제 2 웰 플레이트와, 바닥면에 제 2 세포 조직을 배치할 수 있도록 형성되어 상기 제 2 배양웰에 삽입 안착되며 세포 배양액이 투과하도록 적어도 일부 영역이 반투과성막으로 형성되는 제 2 인서트
    를 포함하고, 상기 세포 배양 장치는
    상기 제 1 배양웰에 저장된 세포 배양액이 상기 제 2 배양웰에 흘러갈 수 있도록 상기 제 1 배양웰과 상기 제 2 배양웰을 연결하는 유동 연결 라인
    을 더 포함하고, 상기 노출 챔버 장치는
    내부 공간에 상기 제 1 세포 배양 모듈을 수용하는 노출 챔버와, 상기 제 2 세포 배양 모듈을 수용하는 밀폐 챔버가 각각 밀봉되게 분리 형성되는 케이스와, 상기 노출 챔버에 수용된 상기 제 1 인서트의 내부 공간에 테스트 물질을 주입할 수 있도록 상기 제 1 인서트의 내부 공간과 연통되게 상기 케이스의 일측에 결합되는 입자 유입 포트, 그리고 상기 제 1 인서트의 내부 공간을 흡입할 수 있도록 상기 제 1 인서트의 내부 공간과 연통되게 상기 케이스의 타측에 결합되는 흡입 배출 포트
    를 포함하며, 상기 케이스는 상기 제 1 세포 배양 모듈 및 상기 제 2 세포 배양 모듈이 안착 수용되도록 상면이 개방된 케이스 본체와, 상기 케이스 본체의 개방된 상면에 결합하고 중심부 하면에 상기 케이스의 내부 공간을 상기 노출 챔버와 상기 밀폐 챔버로 분리하도록 분리 격벽을 형성하는 케이스 커버
    를 포함하고, 상기 밀폐 챔버는 상기 노출 챔버에 주입된 테스트 물질이 유입되지 않도록 상기 분리 격벽에 의해 밀봉되며,
    상기 케이스 커버에는 상기 케이스 커버가 상기 케이스 본체에 결합된 상태에서 상기 제 1 인서트 및 상기 제 2 인서트 상단 둘레를 따라 밀착 접촉하며 상기 제1 인서트의 내부 공간과 상기 제2 인서트의 내부 공간을 밀봉하도록 상기 케이스 커버 하면에 돌출 형성되는 실링 부재가 장착되는 것을 특징으로 하는 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 유동 연결 라인에는 상기 유동 연결 라인의 유로를 개폐할 수 있도록 개폐 밸브가 장착되는 것을 특징으로 하는 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 배양 모듈에 저장된 세포 배양액을 상기 유동 연결 라인을 통해 상기 제 2 배양 모듈에 공급 순환시키는 유체 순환 공급 펌프가 구비되는 것을 특징으로 하는 인비트로 방식의 유해물질 독성 다중 평가 장치.

  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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