JP2022116163A - マイクロ流体エアロゾル評価装置 - Google Patents

マイクロ流体エアロゾル評価装置 Download PDF

Info

Publication number
JP2022116163A
JP2022116163A JP2022085026A JP2022085026A JP2022116163A JP 2022116163 A JP2022116163 A JP 2022116163A JP 2022085026 A JP2022085026 A JP 2022085026A JP 2022085026 A JP2022085026 A JP 2022085026A JP 2022116163 A JP2022116163 A JP 2022116163A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
prosthesis
airways
aerosol
vapor
microfluidic device
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2022085026A
Other languages
English (en)
Inventor
スティーブン・ビー・シアーズ
B Sears Stephen
ウェイン・スプー
Spoo Wayne
ワンダ・フィールズ
Fields Wanda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RJ Reynolds Tobacco Co
Original Assignee
RJ Reynolds Tobacco Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RJ Reynolds Tobacco Co filed Critical RJ Reynolds Tobacco Co
Publication of JP2022116163A publication Critical patent/JP2022116163A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M21/00—Bioreactors or fermenters specially adapted for specific uses
    • C12M21/08—Bioreactors or fermenters specially adapted for specific uses for producing artificial tissue or for ex-vivo cultivation of tissue
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/02—Form or structure of the vessel
    • C12M23/16—Microfluidic devices; Capillary tubes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/10—Integrating sample preparation and analysis in single entity, e.g. lab-on-a-chip concept
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

【課題】シガレットエアロゾル曝露モデルに適応し、インビボ研究を実施することに関連する時間およびコストを低減し、且つ試験をより迅速に、より少ない費用で、かつ加速された「不良（ｆａｉｌ）までの時間」で達成することを可能にする大量の処理量のための人工器官を提供する。【解決手段】人工器官は、１つまたは複数の気道と、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質を１つまたは複数の気道に導入するように構成された１つまたは複数の気道と連通する第１の開口部と、気道または肺組織または細胞を有する生体機能チップマイクロ流体デバイスと、生体機能チップマイクロ流体デバイスを受容するように構成された１つまたは複数の気道内の１つまたは複数の取り付け位置とを含み、生体機能チップマイクロ流体デバイスを受容するように構成された取り付け位置は、肺の特定の部分を複製するために第１の開口部に対してある位置にある。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１６年１０月１９日に出願された米国特許出願番号第１５／２９７，８３６号の優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示分野
本出願は一般に、生体機能チップマイクロ流体デバイス（ｏｒｇａｎ－ｏｎ－ｃｈｉｐ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｄｅｖｉｃｅ）を含む人工器官、および関連する使用方法に関する。
タバコエアロゾルおよび他のエアロゾル化ニコチン生成物の試験は、業界で定期的に行われている。全身動物インビボ試験は、タバコおよびニコチン生成物の特性を評価するのにしばしば用いられる。Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ、Ｐ．Ｍ．、ｅｔ ａｌ．、「ＲＪＲ－２４０３： Ａ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ＣＮＳ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ＩＩ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７９．３ （１９９６）、１４２２－１４２９；Ｒａｄａ、Ｐｅｄｒｏ、Ｋｒｉｓｔｉｎ Ｊｅｎｓｅｎ、Ｂａｒｔｌｅｙ Ｇ． Ｈｏｅｂｅｌ．、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ａｎｄ ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｏｎ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ．」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １５７．１ （２００１）、１０５－１１０；Ａｂｄｕｌｌａ、Ｆ．Ａ．、ｅｔ ａｌ．、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ａｆｔｅｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｒ ａｃｕｔｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １２４．４ （１９９６）、３２３－３３１；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ Ｍ．、ｅｔ ａｌ．、「ＲＪＲ－２４０３： ａ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ＣＮＳ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｉ． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７９．３ （１９９６）、１４１３－１４２１；Ｌｅｖｉｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｄ．、Ｎ． Ｃｈａｎｎｅｌｌｅ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ、「Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ＲＪＲ ２４０３‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ．」、Ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５．２ （２００２）、９７－１０３。
科学研究における動物の人道的使用を支える指針原理は、３つの「Ｒ」と呼ばれ、１９５９年にＷ．Ｍ．Ｓ．ＲｕｓｓｅｌｌとＲＬＢｕｒｃｈによって最初に記述された。簡単に言えば、研究者は動物の使用を代替的な技術に置き換えること、すなわち動物の使用を完全に回避すること、使用する動物の数を最小限に減らすことで、より少ない動物から情報を得るか、または同数の動物からより多くの情報を得ること、および実験の実施方法を精緻化し、動物ができるだけ苦しむことがないようにすることが奨励されるべきである。研究施設の施設動物管理利用委員会（ＩＡＣＵＣ）は、同様の目標を念頭に置いて、実践および研究計画／実験手順を検討すべきである。
Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ、Ｐ．Ｍ．、ｅｔ ａｌ．、「ＲＪＲ－２４０３： Ａ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ＣＮＳ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ＩＩ． Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７９．３ （１９９６）、１４２２－１４２９
Ａｂｄｕｌｌａ、Ｆ．Ａ．、ｅｔ ａｌ．、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ａｆｔｅｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｒ ａｃｕｔｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １２４．４ （１９９６）、３２３－３３１
Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ Ｍ．、ｅｔ ａｌ．、「ＲＪＲ－２４０３： ａ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ＣＮＳ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｉ． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７９．３ （１９９６）、１４１３－１４２１
Ｌｅｖｉｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｄ．、Ｎ． Ｃｈａｎｎｅｌｌｅ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ．、「Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ＲＪＲ ２４０３‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ．」、Ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５．２ （２００２）、９７－１０３
多くの会社は、安全性および有効性を証明するために、製品（医薬品、医療機器、化粧品、タバコ製品など）の承認に必要な会社のガイドラインおよび連邦規則に従うために、インビトロ（「ガラス内」）およびインビボ（「動物内」）試験を市場に発売する前に実施することをしばしば要求される。規制当局はインビトロ技術を用いて関連するデータセットを認識し、受け入れるが、多くの場合、いくつかのデータ要件についてインビボ試験の受け入れ可能な代替物は存在しない。
細胞培養技術などのインビトロ試験は今日、科学界で広く使用されているが、通常、或る事実に関連して実施されている試験に基づく制限を有する。その事実は、使用されている細胞または組織が単離されており、且つ動物モデルに存在するような他の生きている組織と相互作用することができない（複数の器官および全身相互作用の欠如）というものである。
多くの国で動物試験が禁止されており、インビボ試験のコストおよび時間要件が高いことを考慮すると、より良好な毒性予測因子であるが、動物の使用をさらに制限するか、または必要としない改善された方法を開発することが望ましい。
マイクロ流体工学は、小さな空間内の少量の液体の制御された移動を扱う応用科学および工学の分野である。この状況において、「小容量」という語句は、典型的にはマイクロリットル、ナノリットル、ピコリットル、またはより小さい範囲の液体容量を指す。同様に、「小さい空間」は、ミリメートル（またはそれより小さい）スケールの幾何学的形状を指すことができる。今日まで、マイクロ流体工学は、化学センサ、インクジェット印刷、遺伝子配列決定、燃料電池設計、組織工学、およびラボオンチップ診断（臨床病理学を含む）を含む、現代技術の重要な分野での用途を見出してきた。マイクロ流体原理に基づく、またはマイクロ流体原理を使用するデバイスは、典型的には可搬性、低エネルギー消費、高スループット、最小サンプル／試薬容量、および自動化の容易さという利点を提供する。Ｄｉｔｔｒｉｃｈ、Ｐｅｔｒａ Ｓ、Ａｎｄｒｅａｓ Ｍａｎｚ．、「Ｌａｂ－ｏｎ－ａ－ｃｈｉｐ、ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５．３ （２００６）、２１０－２１８；Ｔｅｈ、Ｓｈｉａ－Ｙｅｎ、ｅｔ ａｌ、「Ｄｒｏｐｌｅｔ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ．」、Ｌａｂ ｏｎ ａ Ｃｈｉｐ ８．２ （２００８）、１９８－２２０；Ｎｅｕｚｉ、Ｐａｖｅｌ、ｅｔ ａｌ．、「Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｌａｂ－ｏｎ－ａ－ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １１．８ （２０１２）、６２０－６３２；Ｇｈａｅｍｍａｇｈａｍｉ、Ａｍｉｒ Ｍ、ｅｔ ａｌ．、「Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｎ ａ ｃｈｉｐ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．」、Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏｄａｙ １７．３ （２０１２）、１７３－１８１；Ｈｕｈ、Ｄｏｎｇｅｕｎ、ｅｔ ａｌ．、「Ｍｉｃｒｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｂｉｏｍｉｍｉｃｒｙ、ｏｒｇａｎｓ－ｏｎ－ｃｈｉｐｓ．」、Ｌａｂ ｏｎ ａ ｃｈｉｐ １２．１２ （２０１２）、２１５６－２１６４。
したがって、シガレットエアロゾル曝露モデルに適応する、安全性および有効性を証明するために市場に発売される前に製品の承認に必要な規制を遵守するのに必要な動物の数を低減／排除することを可能にする、インビボ研究を実施することに関連する時間およびコストを低減する、且つ試験をより迅速に、より少ない費用で、かつ加速された「不良（ｆａｉｌ）までの時間」で達成することを可能にする大量の処理量のために設計される、人工器官を提供することが望ましい。
第１の態様では、本開示が１つまたは複数の気道と、エアロゾルまたは蒸気を１つまたは複数の気道に導入するように構成された第１の開口部と、肺／気道組織または細胞を有する生体機能チップマイクロ流体デバイスと、１つまたは複数の気道内の１つまたは複数の取り付け位置とを含む人工器官を提供する。いくつかの実施形態では、１つ以上の気道内の取り付け位置が肺の特定の部分を複製するために、第１の開口部に対する位置で、生体機能チップマイクロ流体デバイスを受容するように構成される。いくつかの実施形態では、１つ以上の気道が、管を含み、および／または１つ以上の分岐を含み、および／または肺通路の少なくとも一部を複製し、これはヒトまたは哺乳動物モデルのものを代表し得る。いくつかの実施形態では、人工器官が弾性血管と連通する第２の開口部を備え、それによって、人工器官内の圧力の増加が弾性血管を拡張させる。他の実施形態では人工器官が複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスを含み、複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスの各々は、それが配置される肺の特定の部分に天然の肺組織または細胞の層（または複数の層）を含む。いくつかの実施形態では、生体機能チップマイクロ流体デバイスが受動デバイスまたは能動デバイスである。他の実施形態では、１つ以上の気道が肺のキャスト（ｃａｓｔ）または肺の気道の一部の３Ｄ印刷を含む。さらに別の実施形態では、生体機能チップマイクロ流体デバイスが分化した肺組織の１つ以上の層を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の気道が弾性材料で構築される。いくつかの実施形態では、人工器官は、デバイス内の温度、湿度、および／またはエアロゾルの濃度などの変数を制御するように構成された制御デバイスをさらに備え、および／またはさらに、人間の喫煙プロファイルをシミュレートする目的で第１の開口部と連通するプログラム可能なエアロゾルまたは蒸気生成装置を備え、および／またはさらに、生体機能チップマイクロ流体デバイス上の開口部を覆うフィルタを備え、それによって、フィルタは、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質（例えば、エアロゾル粒子）をそのチップに入れ得る。
第２の態様では、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質生成物（例えば、タバコ生成物）を評価する方法が提供され、この方法は、肺組織または細胞を含む生体機能チップマイクロ流体デバイスを有する人工器官を提供するステップと、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質生成物（例えば、タバコエアロゾル）を、人工器官の第１の開口部を通して導入するステップとを含む。いくつかの実施形態において、器官は、本明細書中に開示される１つ以上の実施形態の人工器官である。いくつかの実施形態では、この方法は、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質に対する１つまたは複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスの応答を評価するステップをさらに含む。
第３の態様では、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質生成物（例えば、タバコ生成物）のためのインビボ試験システムを模倣するための方法が提供され、この方法は、肺組織または細胞を含む生体機能チップマイクロ流体デバイスを有する人工器官を提供するステップと、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質生成物（例えば、タバコエアロゾル）を人工器官に導入するステップとを含む。いくつかの実施形態において、器官は、本明細書中に開示される１つ以上の実施形態の人工器官である。いくつかの実施形態では、この方法は、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質生成物に対する１つまたは複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスの応答を評価することをさらに含む。
本開示のさらなる特徴および利点は、以下の説明においてより詳細に説明される。
以上、本開示を一般的な用語で説明してきたが、ここで、必ずしも一定の縮尺で描かれていない添付の図面を参照する。
本開示の例示的な実施形態による人工器官の図である。
発明の詳細な説明
以下、様々な実施形態について説明する。特定の実施形態は、網羅的な説明として、または本明細書で論じられるより広い態様に対する限定として、意図されないことに留意されたい。特定の実施形態に関連して説明される１つの態様は、必ずしもその実施形態に限定されず、任意の他の実施形態で実施することができる。
本明細書中で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、そしてそれが使用される状況に依存して、ある程度変化する。当業者には明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される状況を考慮すると、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス１５％までを意味する。
要素を説明する状況における（特に、以下の特許請求の範囲の状況における）用語「ａ」および「ａｎ」および「Ｔｈｅ」ならびに同様の指示対象の使用は本明細書において別段の指示がない限り、または状況によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書中の数値範囲の列挙は本明細書中で特に指摘しない限り、単にその範囲内に該当する各値を個々に言及するための略記法としての役割を果たすことだけを意図しており、各値は本明細書中で個々に列挙されるかのように、明細書に組み込まれる。本明細書で記載した全ての方法は本明細書に別段の指示がない限り、或いは明らかに状況に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書で提供される任意のおよびすべての例、または例示的な用語（例えば、「など」）の使用は単に実施形態をよりよく説明することを意図したものであり、特に断らない限り、特許請求の範囲を限定するものではない。明細書中のいかなる言い回しも、特許請求されていない要素を必須として示すものと解釈されるべきではない。
本明細書に記載される様々な実施形態は、１つ以上の気道と、１つ以上の気道と連通する第１の開口部とを含む人工器官（例えば、人工肺）に関し、任意選択で、組織または細胞（例えば、肺組織または細胞）を有する生体機能チップマイクロ流体デバイス、および生体機能チップマイクロ流体デバイスを受容するように構成された気道内の１つ以上の取り付け位置（複数可）に関する。気道内の取り付け位置は、人工器官の特定の部分を複製するために、第１の開口部に対する位置で、生体機能チップマイクロ流体デバイスを受容するように構成される。
例示的な実施形態では、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質を１つまたは複数の気道に導入するように構成された、第１の開口部と連通する１つまたは複数の気道を、人工器官は含む。蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質を、その中に配置された生体機能チップマイクロ流体デバイス上に含まれるマイクロ流体チップ入口ポートに輸送するために、１つ以上の気道は使用される。第１の開口部はまた、エアロゾルまたは蒸気が気道に入る前にエージングされ得る口をシミュレートする入口チャンバに関連付けられてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、人工器官が入口チャンバをさらに含む。
いくつかの実施形態では、第１の開口部が円筒の一端上またはその近くにあり、且つ生体機能チップマイクロ流体デバイスが第１の開口部から所定の距離にある、ほぼ円筒形の形状を、１つまたは複数の気道が有する。
ある量の蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質を人工器官に導入した後、１つまたは複数の気道への入口は、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質の所定の時間のエージングを可能にするために、入口チャンバの使用によって制御され得る。また、気道内の１つまたは複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスに到達する前に、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質の所望の希釈、ならびに所定の距離を、入口チャンバの設計および制御は可能にし／決定することができる。所定の距離および流量は、導入された蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質に対するユーザの所望のエージング時間に従って調整され得ることが理解されるべきである。それはまた、蒸気／エアロゾル生成製品（例えば、シガレット、電子シガレット、シガーなど）について規定された所望の「吸煙計画」または喫煙の実験手順に適合するように調節されてもよい。さらに、温度または相対湿度の調節を含む、哺乳動物の肺の気道におけるものなどの特定の状態を模倣するように、他の因子が改変されてもよい。例えば、温度および／または相対湿度は、肺のヒトまたは動物の気道における所望の変数を模倣するように調節される。
上述した所定の距離は、ユーザが検討したい様々なパラメータに応じて変化してもよい。例えば、第１の開口部から、生体機能チップマイクロ流体デバイスを受け入れるように構成された取り付け位置までの所定の距離は、気道または肺の特定の部分、例えば、肺の気道の少なくとも一部、または肺内の気管支樹の特定のレベルに対する蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質の効果を調査または模倣するように設定されてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、生体機能チップデバイスで使用される肺組織の識別は、肺内の気管支樹の特定のレベルからの肺組織を含むように設定されてもよい。肺組織は、体内の空気通路への入口点からの組織の深さによって変化する。したがって、上述の人工器官は、肺組織が代表的である深さに対応する、人工器官内の肺組織の１つ以上のタイプまたは層を有する可能性がある。したがって、生体機能チップマイクロ流体デバイスを受容するように構成された１つまたは複数の気道内の取り付け位置に、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質を導入するように構成された第１の開口部からの所定の距離は、肺内の天然組織の距離によって決定され得る。これらの距離は年齢、遺伝学、食餌などのために、種（すなわち、ヒト対ラット）間で、ならびに同じ属および種内の動物間で大きく変化し得る。例として、表１は、Ｍｒｕｄｕｌａ（２０１１）を出典とし、実験動物において予想される同様の変動性を有する、ヒト内のこの変動性を実証する。この同じ変動性は、主気管支樹の下の気道において予想され得る。
蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質は肺の気道に曝露されることが意図される任意の物質であってもよく、インビボでの肺組織に対するその効果はインビトロでの人工器官を用いてモデル化されてもよい。例えば、肺組織に対する喫煙の影響をモデル化するために、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質は、タバコベースの蒸気またはエアロゾル（例えば、電子シガレットからのエアロゾル）であり得る。タバコまたは電子シガレットベースの蒸気またはエアロゾルは、シガレット、パイプ、シガー、または他のタバコベースの製品からのものであってもよい。本開示の例示的な実施形態で使用することができる蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質の追加の非限定的な例には、環境毒素または汚染物質、浮遊化学物質、薬物または薬物候補、花粉、ウイルス、細菌、および単細胞微生物を含む浮遊粒子が含まれる。
表１ ヒトにおける気管および気管支樹の測定
Figure 2022116163000002
主流シガレットエアロゾル（ＭＳＳ）曝露モデルは、システムと共に使用することができる。喫煙機、例えば、Ｂｏｒｇｗａｌｄｔ ＲＭ２０または線形喫煙機を使用することができる。電子シガレットからエアロゾルを生成するように設計または適合されたエアロゾル発生器も使用することができる。シガレットエアロゾルまたは他のエアロゾル／エアロゾル生成物の分析のために開発された手順および喫煙デバイスが、本実施形態において使用され得る。例えば、ＩＳＯ ３３０８、ルーチン分析シガレット喫煙機－定義および標準条件、参照番号ＩＳＯ ３３０８、１９９１（Ｅ）、国際標準化機構、ジュネーブ、スイス、１９９１、ＩＳＯ ３４０２、コンディショニングおよび試験のためのタバコおよびタバコ製品－大気、参照番号ＩＳＯ ３４０２、１９９１（Ｅ）、国際標準化機構、ジュネーブ、スイス、１９９１、ＩＳＯ ４３８７、シガレット－ルーチン分析喫煙機、参照番号ＩＳＯ ４３８７、１９９１（Ｅ）、国際標準化機構、ジュネーブ、スイス、１９９１を参照されたい。コレスタ推奨メソッドＮ０ ８１も参照のこと。Ｅ－シガレットエアロゾル発生および収集のための日常的な分析装置－定義および標準条件（２０１５年６月）。負圧装置および正圧装置は、人工気道または肺を蒸気、エアロゾルまたは他の浮遊物質に曝露するのに役立ち得る。試験されるシガレットまたはタバコ装置は当業者によって選択され得、そして例えば、当該分野で公知の参照シガレットを含み得る。Ｄａｖｉｅｓ、Ｈ．Ｍ．、Ａ．Ｖａｕｇｈｔ、Ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｉｇａｒｅｔｔｅ、Ｋｅｎｔｕｃｋｙ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ（ＫＴＲＤＣ）、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ、２００３、または、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｏｒｅｓｔａ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｔｅｃｈｎｉｃａｌ＿ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｍａｉｎ／ＣＲＭ＿８１．ｐｄｆを参照のこと。
人工器官の１つ以上の気道は、肺の気道の少なくとも一部を模倣するように設計されてもよい。肺の気道では、気管が一次気管支に分岐し、一次気管支はより小さい二次気管支および三次気管支に分岐し、最終的にはさらに小さい細気管支に分岐することが理解される。したがって、いくつかの実施形態では、１つまたは複数の気道が概して円筒形または管状の形状であり、少なくとも１つの分岐部を備える。いくつかの実施形態では１つ以上の気道が少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの分岐を含む（例えば、１つ以上の気道はより大きい気道およびより小さい気道のネットワークを含む）。いくつかの実施形態では、ほぼ円筒形または管状の１つまたは複数の気道の直径が連続する各分岐部で縮小され、それによって、肺の気道構造をより密接に模倣する。いくつかの実施形態では、１つ以上の気道が１つの気道を含む。他の実施形態では、１つ以上の気道が２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以上の気道を含む。いくつかの実施形態では、複数の気道がマクロ気道および／またはマイクロ流体気道のネットワークである。
肺構造の気道をより密接に複製するために、人工器官の１つ以上の気道は十分に記載された技術を使用して、肺の少なくとも一部分（例えば、ヒト、イヌ、またはラット肺）の気道の物理的なキャストから作製され得る。他の実施形態において、人工器官の１つ以上の気道は、３－Ｄ印刷を介して生成され得る。３Ｄ印刷が使用される場合、印刷は肺の画像、例えば、肺の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、または他の同様の技術に基づくことができる。選択された肺のキャストは例えば、以下を参照されたい。Ｆｒａｎｋ、Ｎ．Ｒ．、Ｒ．Ｅ．Ｙｏｄｅｒ、「Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ａ ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｃａｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２１．６ （１９６６）、１９２５－１９２６； Ｙｅｈ Ｈｓｕ－Ｃｈｉ、Ｇ．Ｍ．Ｓｃｈｕｍ、「Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ａｉｒｗａｙｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎｈａｌｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ」、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４２．３ （１９８０）、４６１－４８０； Ｙｕ Ｃ．Ｐ．、Ｃ．Ｋ．Ｄｉｕ、「Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｕｎｇ ｍｏｄｅｌｓ」、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｈｙｇｉｅｎｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ４３．１ （１９８２）、５４－６５； Ｚｈｏｕ、Ｙｕｅ、Ｙｕｎｇ－Ｓｕｎｇ Ｃｈｅｎｇ、「Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｃａｓｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒａｃｈｅｏｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｉｒｗａｙｓ」、Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３９．６ （２００５）、４９２－５００； Ｃａｒｓｏｎ、Ｊａｍｅｓ Ｐ．、ｅｔ ａｌ．、「Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｌｕｎｇ ａｉｒｗａｙ ｃａｓｔ ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｒｏｐｅｒ ｔｏｐｏｌｏｇｙ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｇｒａｐｈｉｃｓ ３４．７ （２０１０）、５７２－５７８； Ｂｒｕｃｋｅｒ、Ｃｈ、Ｗ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ、「Ｆｌｏｗ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｔｒｅｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ａｉｒｗａｙｓ ｖｉａ ３－Ｄ ＰＩＶ」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ＰＳＦＶＩＰ－４、Ｃｈａｍｏｎｉｘ、Ｆｒａｎｃｅ （２００３）、３－５；Ｔｓｕｄａ Ａｋｉｒａ、ｅｔ ａｌ．、「Ｆｉｎｉｔｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ３Ｄ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｃｉｎｕｓ ｉｍａｇｅｄ ｂｙ ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ Ｘ－ｒａｙ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １０５．３ （２００８）、９６４－９７６；Ｔａｍ、Ｍａｔｔｈｅｗ Ｄａｖｉｄ、ｅｔ ａｌ．、「３－Ｄ ｐｒｉｎｔｏｕｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｃｈｅｏｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｔｒｅｅ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｆｒｏｍ ＣＴ ｉｍａｇｅｓ ａｓ ａｎ ａｉｄ ｔｏ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｃａｓｅ ｏｆ ｔｒａｃｈｅｏｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｃｈｏｎｄｒｏｍａｌａｃｉａ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｐｏｌｙｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｓ ７．８ （２０１３）、３４。
図１を参照することによって、人工器官、例えば肺の上記の構造をよりよく理解することができる。図１は、気管およびいくつかの分岐部を含む肺の一部を模倣するように１つまたは複数の気道が設計されている例示的な実施形態の図である。図１に示すように、肺１００は、気管支段階１２０に分岐する気管型構造１１０から始まり、次いで、気管支段階１２０は、さらなる気管支段階の他の分岐構造、および最終的には細気管支においてさらに分岐１３０する。構造中の様々な点１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５で、生体機能チップマイクロ流体デバイスを受け入れるように構成された１つまたは複数の気道内に取り付け位置がある。実装位置１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、および１４５のそれぞれにおける、生体機能チップマイクロ流体デバイス１５５の一般的な表現が示されている。図１は、肺のそれぞれの部分に通常見出される肺細胞を含む、生体機能チップマイクロ流体デバイス１５５内の細胞の拡大を示す。ブローアップセクションでは、気管支壁１５０に取り付けられた生体機能チップマイクロ流体デバイス１５５、一般的な細胞１６０、および上皮細胞１７０のモデリングが生体機能チップマイクロ流体デバイス内に含まれるものとして示されている。いくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイス１５５は、気管支壁１５０の周囲の周りにチップのバンドとして取り付けられる。他の実施形態では、マイクロ流体デバイス１５５は、気管支壁１５０の長さの一部に延びるように取り付けられる。さらに他の実施形態は、マイクロ流体デバイス１５５が気管支壁１５０の開口部にまたがるように取り付けられる場合を含む。
１つ以上の気道は、肺の拡張性、湿度、または他の特徴を模倣するようにさらに構成されてもよい。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の気道内の環境の流れを制御することができる。例えば、１つ以上の気道の一部は、拡張および収縮するように構成されてもよい。この拡張および収縮は例えば、肺内の気道の拡張および収縮を模倣することが可能であり得る。
蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質、例えば、エアロゾルを１つ以上の気道に導入するように構成された第１の開口部は、エアロゾル源、例えば、タバコエアロゾルまたは他のエアロゾル化ニコチン生成物のエアロゾル化煙を生成するように構成された喫煙装置または他のデバイスと連通してもよい。図１を参照すると、例示的な実施形態が示されており、ここで、第１の開口部は、１つ以上の気道に通じるか、または１つ以上の気道に接続する気管である。エアロゾルまたは他の蒸気またはエアロゾル化ニコチン生成物などのエアロゾルは、１つまたは複数の気道の気管を通して導入される。あるいは、第１の開口部／入口チャンバがヒトの口腔を模倣してもよい。
人工器官は、１つ以上の気道内の現実的な流れを模倣するように設計された１つ以上の第２の開口部を有する可能性がある。この流れは、呼吸している肺内の環境条件（温度、湿度、圧力など）をシミュレートするように調節することができる。第２の開口部は、弾性血管などの拡張可能な血管と連通するように構成されてもよく、それによって、人工器官内の圧力の増加は、弾性血管を拡張させる。第２の開口部の位置は限定されない。いくつかの実施形態では、第２の開口部は、第１の開口部から１つまたは複数の気道の反対側の端部にある。図１を参照すると、最初の、気道の１つ以上の第２の開口部が、分岐した気道部分の各々の端部にあり得る、例示的な実施形態の図が示されている。
生体機能チップマイクロ流体デバイス
人工器官は、任意選択で、肺組織または細胞を有する生体機能チップマイクロ流体デバイスを含む。生体機能チップ技術は細胞集団をシリコンウェハ上に集積し、インビボ曝露システムに見られるより現実的な生活環境および曝露環境を複製するように方向付けすることを可能にする。生体機能チップマイクロ流体デバイスは当該技術分野において、例えば、ＰＣＴ公開番号において知られている。ＷＯ／２０１３／０８６４８６、ＷＯ／２０１３／０８６５０２、およびＷＯ／２０１０／００９３０７は、それぞれ、その全体が参照により組み込まれる。しかし、これらの装置は、蒸気／エアロゾル動力学現象の現実的なシミュレーションを可能にする構成を提供しない。例えば、デバイスは、気道に入るエアロゾル、またはその後のエアロゾルのエージング、分散、または発生を考慮しない。マイクロ流体デバイスを「分類する」ための多くの方法が存在するが、本開示の状況における便利な方法は、流体を移動させるために使用される「力」に集中する。特に、「受動」マイクロ流体デバイスは、液体を移動させるために表面または毛管力に依存する。これらのデバイスは、次に、デバイスに用いられた、液体と表面の性質、ならびに、液体／表面の相互作用（例えば、粘性、接触角、面構造、密度、表面形状など）の性質に、依存している。「能動」マイクロ流体デバイスは、流体を移動させるために（しばしば毛管力に加えて）外力に依存する。外力の例は、機械的作用（例えば、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）ポンプ、または場合によっては「応答性ポリマー」材料）、熱勾配、および電界である。さらに、様々なタイプのマイクロバルブを使用して、マイクロチャネル内の液体の流れ（方向、体積、流量）を活性化／非活性化および制御することもできる。例えば、特定の実施形態では、マイクロ流体デバイスは能動デバイスである。他の実施形態では、マイクロ流体デバイスは受動デバイスである。
マイクロ流体デバイスは、肺組織または細胞を含む。いくつかの実施形態では、特定のタイプの肺組織または細胞である、例えば、繊毛上皮細胞、杯細胞、基底細胞、扁平上皮、基底膜、および上皮のうちの１つ以上を含む組織を、肺組織または細胞は含む。いくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイスは、分化した肺組織の２つ以上の層、例えば、繊毛上皮細胞、杯細胞、基底細胞、扁平上皮、基底膜、および上皮を含む。
マイクロ流体デバイスは、１つ以上の気道内の特定の領域に構成されるように設計されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイスは、１つ以上の気道の壁上、またはその内部に構成される。他の実施形態では、マイクロ流体デバイスは、１つ以上の気道の壁の内径の周囲に延びる細胞または組織のバンドを提供するように構成される。
図１を参照すると、細胞または組織のバンドが気道の内壁の周囲に延びる例示的な実施形態の図が提供される。細胞の複数のバンドは、気道の異なる部分内に配置されてもよい。これらのバンドの各々は、肺の特定の部分における細胞の型を反映する細胞集団を有し得る。細胞は、気道の内周全体を取り囲むリボン型支持体（単一連続チップ）上に搭載されてもよく、または気道の周りに１つ以上の円周方向位置で別個のより小さいチップに搭載されてもよい。細胞はまた、酸素／栄養溶液（例えば、「血液代用物」）によって下から栄養を与えられ得る。
蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質の肺細胞への輸送は、受動的／活性力がマイクロチップ入口から毛細管通路を通って細胞への凝縮エアロゾル液体の流れを提供するのに役立つマイクロ流体作用、および／またはエアロゾル／蒸気／浮遊物質の細胞表面上への直接堆積、のいずれかを伴い得る。第２の機構は、分子蒸気および非常に小さいエアロゾル粒子をより代表するものであり得る。
任意選択で、人工器官は、「入口」または制御チャンバと連通することができ、入口チャンバは１つまたは複数の気道とは異なり、例えば、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質をエージングまたは変化させて特定の環境をシミュレートするために使用することができる。例えば、入口チャンバは、間接的なエアロゾルをシミュレートするために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質が人工器官に入る前の所定の時間、人工器官に入る前の所定の希釈の間、および／または人工器官に入る前の所定の距離の間、存在することを可能にするためのデバイスとして、入口チャンバは機能し得る。導入された蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質に対するユーザの所望のエージング時間に従って、所定の距離および流速が調整され得ることが理解されるべきである。さらに、温度または相対湿度の調整などの特定の条件を模倣するために、他の要因を修正することができる。
様々な実施形態において、本明細書に記載される本発明は、本明細書に記載されるような人工器官を用いてタバコ製品を評価する方法に関する。
タバコ製品を評価する方法は、肺組織または細胞を含む生体機能チップマイクロ流体デバイスを有する本明細書に開示される実施形態の人工器官を提供することと、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質（例えば、タバコエアロゾルまたはエアロゾル化タバコ生成物）を、人工器官の第１の開口部を通して導入することと、を含み得る。また、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質エアロゾルに対する１つまたは複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスの応答を評価することを、この方法は含むことができる。
蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質が導入される量および方法は、試験される条件に応じて変化し得ることが理解されるのであろう。例えば、蒸気またはエアロゾルがタバコエアロゾル（またはいくつかの他のエアロゾル）を含む場合、シガレット／喫煙デバイスからそのユーザに送達されるエアロゾル、またはシガレット／喫煙デバイスからバイスタンダーに送達されるエアロゾルをシミュレートするように、条件を調節することができる。蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質濃度（単位体積あたりの質量として表される）、流量（単位時間あたりの体積）、ニコチン濃度、および蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質濃度（とりわけ）の一服ごとの変動などのパラメータを使用して、曝露パラメータを変化させることができる。いくつかの実施形態では、入口チャンバが試験される条件を設定するために利用される。
様々な実施形態において、本明細書に記載される本発明は、タバコ製品のインビボ試験システムを模倣する方法に関する。
タバコ製品のためのインビボ試験システムを模倣する方法は、肺組織または細胞を含む、生体機能チップマイクロ流体デバイスを有する、本明細書に開示される実施形態の人工器官を提供することと、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質（例えば、タバコエアロゾルまたはエアロゾル化タバコ生成物）を、人工器官の第１の開口部を通して導入することとを含み得る。この方法はまた、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質（例えば、タバコエアロゾルまたはエアロゾル化タバコ生成物）に対する１つまたは複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスの応答を評価することを含むことができる。
特定の実施形態が例示され、説明されたが、以下の特許請求の範囲に定義されるように、そのより広い態様における技術から逸脱することなく、当業者に従って、その中で変更および修正がなされ得ることが理解されるべきである。
本明細書に例示的に記載される実施形態は本明細書に具体的に開示されていない、任意の要素、制限または制限の非存在下で、好適に実施され得る。したがって、例えば、用語「備える」、「含む」、「含む」などは、限定ではなく、拡張的に読まれるものとする。さらに、本明細書で使用される用語および表現は限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、示され、説明された特徴またはその一部の任意の均等物を除外する意図はないが、様々な修正が、特許請求される技術の範囲内で可能であることが認識される。さらに、「から本質的になる」という語句は、具体的に列挙された要素、および特許請求される技術の基本的および新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の要素を含むものと理解される。「からなる」という語句は、特定されていない任意の要素を除外する。
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるべきではない。当業者には明らかなように、その趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの修正および変形を行うことができる。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内の機能的に同等の方法および組成物は、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の用語、ならびにそのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲によってのみ限定されるべきである。本開示は、特定の方法、組成物、または生物学的系に限定されず、当然ながら変化し得ることが理解されるべきである。同様に、本明細書で使用する用語は特定態様のみの説明を目的とし、限定的でないことも理解すべきである。
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して説明される場合、当業者は、本開示がそれによって、マーカッシュグループのメンバーの任意の個々のメンバーまたはサブグループに関しても説明されることを認識するであろう。
当業者によって理解されるように、任意のおよびすべての目的のために、特に、書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、そのサブ範囲の任意のおよびすべての可能なサブ範囲および組み合わせを包含する。列挙された任意の範囲は同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に記述し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じる各範囲は、下側３分の１、中側３分の１、上側３分の１などに容易に分解することができる。また、当業者には理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などのすべての言葉は列挙された数を含み、その後、上述のようにサブレンジに分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、発行特許、および他の文書は、それぞれの個々の刊行物、特許出願、交付された特許、または他の文書がその全体が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる本文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記載されている。

Claims (23)

  1. １つ以上の気道と、蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質エアロゾルを１つ以上の気道に導入するように構成された１つ以上の気道と連通する第１の開口部と、肺組織または細胞を有する生体機能チップマイクロ流体デバイスと、生体機能チップマイクロ流体デバイスを受容するように構成された１つ以上の気道内の１つ以上の装着位置と、を含む人工器官であって、１つ以上の装着位置は、生体機能チップマイクロ流体デバイスを受容するように構成される、人工器官。
  2. １つ以上の気道がチューブを含む、請求項１に記載の人工器官。
  3. １つ以上の気道が１つ以上の分岐を含む、請求項１に記載の人工器官。
  4. １つ以上の気道が、肺通路の少なくとも一部を複製する、請求項１に記載の人工器官。
  5. 肺通路の一部が哺乳動物を代表する、請求項４に記載の人工器官。
  6. １つ以上の気道の壁が弾性であり、それによって、１つ以上の気道内の圧力の増加または減少が、１つ以上の気道を拡張または収縮させる、請求項１に記載の人工器官。
  7. １つ以上の気道全体に分散された複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスを含み、複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスの各々が、それが配置される肺の特定の部分に天然の肺組織または細胞の層を含む、請求項１に記載の人工器官。
  8. 生体機能チップマイクロ流体デバイスが受動デバイスまたは能動デバイスである、請求項７に記載の人工器官。
  9. 蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質が、ニコチンを含む蒸気またはエアロゾル（例えば、タバコエアロゾル）を含む、請求項７に記載の人工器官。
  10. １つ以上の気道が、肺の気道の一部のキャストを含む、請求項１に記載の人工器官。
  11. １つ以上の気道が、肺の気道の一部の３－Ｄ印刷を含む、請求項１に記載の人工器官。
  12. 生体機能チップマイクロ流体デバイスが、分化した肺組織の１つ以上の層を含む、請求項７に記載の人工器官。
  13. １つ以上の気道が、弾性材料で構築される、請求項１に記載の人工器官。
  14. 装置内の蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質の温度、湿度、および／または濃度を制御するように構成された制御装置をさらに備える、請求項１に記載の人工器官。
  15. 人間の喫煙プロファイルをシミュレートする目的で、第１の開口部と連通するプログラム可能なエアロゾルまたは蒸気生成装置をさらに含む、請求項１に記載の人工器官。
  16. 生体機能チップマイクロ流体デバイス上の開口部を覆うフィルタをさらに含み、それによって、フィルタは、気相のエアロゾル、または他の浮遊物質がチップに入ることを可能にする、請求項７に記載の人工器官。
  17. １つ以上の取り付け位置が、気道の周りに１つ以上の円周方向位置における別個の取り付け点を含む、請求項１に記載の人工器官。
  18. 生体機能チップマイクロ流体デバイスが、気道の内周全体を取り囲む単一の連続チップである、請求項１に記載の人工器官。
  19. 肺組織または細胞が、下からの酸素／栄養溶液によって栄養を与えられる、請求項１に記載の人工器官。
  20. 蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質生成物を評価する方法であって、
    請求項１に記載の人工器官を提供するステップと、
    蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質を人工器官の第１の開口部を通して導入するステップと、
    を含む方法。
  21. 蒸気、エアロゾル、または他の浮遊物質に対する１つまたは複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスの応答を評価することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 請求項１に記載の人工器官を提供するステップと、
    人工器官にエアロゾルまたは蒸気を導入するステップと、
    を含む、蒸気またはエアロゾル生成物のためのインビボ試験システムを模倣する方法。
  23. エアロゾルまたは蒸気に対する１つまたは複数の生体機能チップマイクロ流体デバイスの応答を評価することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
JP2022085026A 2016-10-19 2022-05-25 マイクロ流体エアロゾル評価装置 Withdrawn JP2022116163A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/297,836 2016-10-19
US15/297,836 US20180106784A1 (en) 2016-10-19 2016-10-19 Microfluidics Aerosol-Evaluation Apparatus
JP2019520748A JP7082118B2 (ja) 2016-10-19 2017-10-17 マイクロ流体エアロゾル評価装置
PCT/US2017/057016 WO2018075543A1 (en) 2016-10-19 2017-10-17 Microfluidics aerosol-evaluation apparatus

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019520748A Division JP7082118B2 (ja) 2016-10-19 2017-10-17 マイクロ流体エアロゾル評価装置

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022116163A true JP2022116163A (ja) 2022-08-09

Family

ID=61904420

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019520748A Active JP7082118B2 (ja) 2016-10-19 2017-10-17 マイクロ流体エアロゾル評価装置
JP2022085026A Withdrawn JP2022116163A (ja) 2016-10-19 2022-05-25 マイクロ流体エアロゾル評価装置

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019520748A Active JP7082118B2 (ja) 2016-10-19 2017-10-17 マイクロ流体エアロゾル評価装置

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20180106784A1 (ja)
EP (1) EP3528625B1 (ja)
JP (2) JP7082118B2 (ja)
KR (1) KR102433067B1 (ja)
WO (1) WO2018075543A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180106784A1 (en) * 2016-10-19 2018-04-19 R.J. Reynolds Tobacco Company Microfluidics Aerosol-Evaluation Apparatus
US11499128B2 (en) 2017-09-22 2022-11-15 The Regents Of The University Of Colorado Organ-on-chip microphysiological system
US11679546B2 (en) 2018-02-09 2023-06-20 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bioprinter and methods of manufacturing an organomimetic device
US11480560B2 (en) 2018-06-11 2022-10-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Delivery of aerosolized respiratory pathogens
US20220093007A1 (en) * 2019-01-15 2022-03-24 Philip Morris Products S.A. Perforated structure
WO2023235205A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Rowan University Device for testing vaporizable fluids in a human airway model
WO2024013100A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Philip Morris Products S.A. Distal airway and alveoli model

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7195899B1 (en) * 2003-03-14 2007-03-27 Florida State University Research Foundation, Inc. Cell-based biosensor for harmful airborne agents
JP7082118B2 (ja) * 2016-10-19 2022-06-07 アール・ジエイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー マイクロ流体エアロゾル評価装置

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4620965A (en) * 1982-09-22 1986-11-04 Terumo Corporation Hollow fiber-type artificial lung
US8647837B2 (en) * 2007-07-16 2014-02-11 Sanofi Pasteur Vaxdesign Corp. Artificial tissue constructs comprising alveolar cells and methods for using the same
US8266791B2 (en) * 2007-09-19 2012-09-18 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Method of fabricating microfluidic structures for biomedical applications
ES2672201T3 (es) 2008-07-16 2018-06-13 Children's Medical Center Corporation Dispositivo de imitación de órganos con microcanales y métodos de uso
US9844779B2 (en) * 2011-01-14 2017-12-19 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Membrane-integrated microfluidic device for imaging cells
US20140158233A1 (en) * 2011-05-09 2014-06-12 President And Fellows Of Harvard College Aerosol delivery to a microfluidic device
US20140335496A1 (en) * 2011-12-05 2014-11-13 Research Triangle Institute Human conducting airway model comprising multiple fluidic pathways
WO2013086486A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 President And Fellows Of Harvard College Integrated human organ-on-chip microphysiological systems
WO2013086502A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 President And Fellows Of Harvard College Organ chips and uses thereof
WO2014143867A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Springs Window Fashions, Llc Window covering motorized lift and control system motor and operation
GB2581749B (en) * 2013-12-20 2021-03-03 Harvard College Organomimetic devices and methods of use and manufacturing thereof
CN106459898A (zh) * 2013-12-20 2017-02-22 哈佛大学校长及研究员协会 低剪切微流控装置及其使用方法和制造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7195899B1 (en) * 2003-03-14 2007-03-27 Florida State University Research Foundation, Inc. Cell-based biosensor for harmful airborne agents
JP7082118B2 (ja) * 2016-10-19 2022-06-07 アール・ジエイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー マイクロ流体エアロゾル評価装置

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018075543A1 (en) 2018-04-26
JP2019534079A (ja) 2019-11-28
KR20190068563A (ko) 2019-06-18
EP3528625B1 (en) 2021-01-27
EP3528625A1 (en) 2019-08-28
KR102433067B1 (ko) 2022-08-16
US20180106784A1 (en) 2018-04-19
JP7082118B2 (ja) 2022-06-07
EP3528625A4 (en) 2020-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022116163A (ja) マイクロ流体エアロゾル評価装置
Neilson et al. Development of an in vitro cytotoxicity model for aerosol exposure using 3D reconstructed human airway tissue; application for assessment of e-cigarette aerosol
Upadhyay et al. Air-liquid interface: relevant in vitro models for investigating air pollutant-induced pulmonary toxicity
US11814613B2 (en) Lung disease models on a chip
Scheffler et al. Evaluation of E-cigarette liquid vapor and mainstream cigarette smoke after direct exposure of primary human bronchial epithelial cells
Thorne et al. A review of in vitro cigarette smoke exposure systems
Srinivasan et al. TEER measurement techniques for in vitro barrier model systems
Johnson et al. The mechanism of breath aerosol formation
Paur et al. In-vitro cell exposure studies for the assessment of nanoparticle toxicity in the lung—A dialog between aerosol science and biology
Benam et al. Biomimetic smoking robot for in vitro inhalation exposure compatible with microfluidic organ chips
Rennard Cigarette smoke in research
JP2019534079A5 (ja)
Chen et al. Inhalation toxicology methods: the generation and characterization of exposure atmospheres and inhalational exposures
Park et al. E‐FLOAT: extractable floating liquid gel‐based organ‐on‐a‐chip for airway tissue modeling under airflow
Nof et al. Human multi-compartment airways-on-chip platform for emulating respiratory airborne transmission: from nose to pulmonary acini
Primavessy et al. Pulmonary in vitro instruments for the replacement of animal experiments
Tilly et al. Condensational particle growth device for reliable cell exposure at the air–liquid interface to nanoparticles
CN106399076B (zh) 微流控凝胶气液界面烟气暴露装置
Leroux et al. Aerosol–cell exposure system applied to semi-adherent cells for aerosolization of lung surfactant and nanoparticles followed by high quality RNA extraction
Lewinski et al. On‐site three‐dimensional printer aerosol hazard assessment: pilot study of a portable in vitro exposure cassette
Steiner et al. Development and testing of a new-generation aerosol exposure system: the independent holistic air-liquid exposure system (InHALES)
KR20210114410A (ko) 천공된 구조물
Brooks et al. 3D printed transwell-integrated nose-on-chip model to evaluate effects of air flow-induced mechanical stresses on mucous secretion
La et al. Experimental validation of CFD simulations of bioaerosol movement in a mechanically ventilated airspace.
KR102125502B1 (ko) 다중시료흡입모듈을 이용한 냄새평가장치

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220601

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230425

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20230808