KR102433067B1 - 마이크로 유체 에어로졸 평가 장치 - Google Patents

마이크로 유체 에어로졸 평가 장치 Download PDF

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Abstract

합성 기관은 하나 이상의 기도 및 상기 하나 이상의 기도로 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료를 도입하도록 구성된 하나 이상의 기도와 소통하는 제 1 개구; 호흡 기관 또는 폐 조직 또는 세포를 갖는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치; 및, 상기 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성된 하나 이상의 기도 내의 하나 이상의 장착 위치를 포함하며, 상기 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성된 장착 위치는 상기 제 1 개구에 대한 위치에서, 폐의 특정 부분을 복제한다.

Description

마이크로 유체 에어로졸 평가 장치
본 출원은 2016년 10월 19일자로 출원된 미국 특허 출원 제 15/297,836호의 우선권을 주장하며, 그 내용 전체는 본원에 참고로 인용된다.
본 출원은 일반적으로 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 포함하는 합성 기관 및 관련 사용 방법에 관한 것이다.
담배 에어로졸 및 기타 에어로졸 처리된 니코틴 제품의 테스트는 업계에서 정기적으로 수행된다. 전체 동물 생체 내(in-vivo) 시험은 담배 및 니코틴 제품의 성질 평가에 종종 사용된다. Lippiello, P. M., et al. "RJR-2403: CNS 선택성 II 생체 내 특성을 갖는 니코틴 작용제." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279.3(1996): 1422-1429; 라다, 페드로, 크리스틴 젠슨, 바틀리 호벨. "니코틴 및 메카밀아민 유도 철수가 쥐의 중추 신경계에서 세포 외 도파민과 아세틸 콜린에 미치는 영향." 정신 약물학 157.1(2001): 105-110; Abdulla, F. A., et al. "만성 또는 급성 니코틴성 수용체 자극 후 관찰된 쥐의 뇌에서의 니코틴 결합 부위의 상향 조절과 인지 기능의 지연 사이의 관계." Psychopharmacology 124.4(1996): 323-331; Bencherif, M., et al. "RJR-2403: CNS 선택성 I 생체 내 특성을 지닌 니코틴 작용제." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279.3(1996): 1413-1421; Levin, Edward D. 및 N. Channelle Christopher. "니코틴 작용제 RJR 2403 유도 쥐의 작업 기억 향상의 지속." 약물 개발 연구 55.2(2002): 97-103.
과학적 연구에서 동물을 인간적 사용을 지지하는 지침 원리는 1959년에 WMS Russell 및 RL Burch가 처음으로 기술한 세 가지 "R"이라고 불린다. 간략하게, 연구자는 대체 기술로 동물의 사용을 대체(replace)하거나 동물의 사용을 완전히 피하고, 적은 수의 동물로부터 정보를 얻거나 같은 수의 동물로부터 더 많은 정보를 얻기 위해 최소한으로 사용된 동물의 수를 줄이고(reduce) 및 가능한 한 적게 동물이 고통받도록 하기 위해 실험을 수행하는 방법을 수정(refine)하는 것을 고무해야한다. 연구 시설에서의 기관 동물 케어 및 사용위원회(IACUC)는 유사한 목표를 염두에 두고 사례 및 연구 계획/프로토콜을 검토해야 한다.
많은 회사들은 안전성 및 유효성을 입증하기 위해 시장에 출시하기 전에 제품(의약품, 의료 기기, 화장품, 담배 제품 등)의 승인에 요구되는 회사 지침 및 연방 규정을 준수하기 위해 체외("유리") 및 생체 내("동물") 시험을 수행해야 하는 경우가 종종 있다. 규제 당국은 생체 내 기술을 사용하여 관련 데이터 세트를 알고 있고 받아들인다. 그러나 대부분의 경우 일부 데이터 요구 사항에 대한 생체 내 테스트를 대체할 수 있는 대체 물질이 없다.
세포 배양 기술과 같은 생체 내 시험은 오늘날 과학계에서 광범위하게 사용되지만, 사용되는 세포 또는 조직이 분리된다는 사실과 관련하여 수행되는 시험(들)에 기초한 제한이 있으며, 이들이 동물 모델에 존재하는 바와 같이 다른 살아있는 조직과 상호 작용이 허용될 수 없다(여러 기관 및 전신 상호 작용의 결여).
많은 국가에서의 동물 실험 금지 및 생체 내 시험의 높은 비용 및 시간 요구 사항을 고려할 때, 독성을 더 잘 예측하지만 동물의 사용을 더 제한하거나 필요로 하지 않는 개선된 방법을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
마이크로 유체는 좁은 공간에서 소량의 액체의 제어된 움직임을 다루는 응용 과학 및 공학 분야이다. 이 문맥에서, "소량"이라는 문구는 일반적으로 마이크로 리터, 나노 리터, 피코 리터 또는 그 보다 작은 범위의 액체 용적을 의미한다. 마찬가지로, "작은 공간"은 밀리미터(또는 더 작은) 눈금의 형태를 나타낼 수 있다. 현재까지, 마이크로 유체는 화학 센서, 잉크젯 프린팅, 유전자 시퀀싱, 연료 전지 디자인, 조직 공학 및 랩 온어 칩 진단(임상 병리학 포함)을 포함한 현대 기술의 중요한 분야에서 적용 사례가 발견된다. 마이크로 유체 원리를 기반으로 하거나 사용하는 장치는 일반적으로 이동성, 낮은 에너지 소비, 높은 처리량, 최소한의 샘플/시약 양 및 자동화의 용이성 등의 이점을 제공한다. Dittrich, Petra S. 및 Andreas Manz. "Lab-on-a-chip 신약 개발의 마이크로 유체." Nature Reviews Drug Discovery 5.3(2006): 210-218; Teh, Shia-Yen, et al. "액적 마이크로 유체." Lab on a Chip 8.2(2008): 198-220; Neuzi, Pavel, et al. "약물 발견을 위한 랩 온어 칩 기술 리비지팅" Nature review 약물 발견 11.8(2012): 620-632; Ghaemmaghami, Amir M., et al. "약물 발견을 위한 칩상의 생체 모방 조직." 오늘날의 약물 발견 17.3(2012): 173-181; Huh, Dongeun, et al. "마이크로 엔지니어드 생체 biomimicry: 기관-온-칩." 랩 온 칩 12.12(2012): 2156-2164.
제 1 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 합성 기관을 제공한다: 하나 이상의 기도 및 상기 하나 이상의 기도로 에어로졸 또는 증기를 도입하도록 구성된 제 1 개구; 폐/호흡기 조직 또는 세포를 갖는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치; 및 하나 이상의 기도 내의 하나 이상의 장착 위치(들). 일부 실시예에서, 하나 이상의 기도 내의 장착 위치(들)는 폐의 특정 부분을 복제하기 위해 제 1 개구에 대한 위치에서 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 기도는 튜브를 포함하고 및/또는 하나 이상의 분기점을 포함하고 및/또는 인간 또는 포유류 동물 모델을 대표할 수 있는 폐 통로의 적어도 일부를 복제한다. 일부 실시예에서, 합성 기관은 탄성 용기와 연통하는 제 2 개구를 포함하며, 이에 의해 합성 기관 내의 압력의 증가는 탄성 용기를 팽창시킨다. 다른 실시예에서, 합성 기관은 복수의 기관-온-칩 마이크로 유체 장치(들)를 포함하며, 복수의 각 기관-온-칩 마이크로 유체 장치는 그것이 위치하는 폐의 특정 부분에 고유한 폐 조직 또는 세포의 층(들)을 포함한다. 일부 실시예에서, 기관-온-칩 마이크로 유체 장치는 수동 장치 또는 능동 장치이다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 기도는 폐의 주형 또는 폐의 호흡 기관의 일부의 3D 프린팅을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 기관-온-칩 마이크로 유체 장치는 분화된 폐 조직의 하나 이상의 층을 포함한다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 기도는 탄성 재료로 구성된다. 일부 실시예에서, 합성 기관은 장치 내의 온도, 습도 및/또는 에어로졸 농도와 같은 변수를 제어하도록 구성된 제어 장치를 더 포함할 수 있고 및/또는 인간 퍼프 프로파일을 시뮬레이팅하기 위해 제 1 개구와 소통 가능한 프로그램 가능한 에어로졸 또는 증기 발생 장치를 더 포함하며, 및/또는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치상의 개구를 덮는 필터를 더 포함할 수 있고 이에따라 필터는 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료(예를 들어, 에어로졸 입자)가 칩으로 들어가도록 한다.
제 2 양태에서, 증기, 에어로졸 또는 기타 공수 재료 제품(예를 들어, 담배 제품)을 평가하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은: 폐 조직 또는 세포를 포함하는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 가지는 합성 기관을 제공하고; 및 상기 합성 기관의 제 1 개구를 통해 증기, 에어로졸 또는 기타 공수 재료 제품(예를 들어, 담배 에어로졸)을 도입하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 기관은 본원에 개시된 하나 이상의 실시 양태의 합성 기관이다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료에 대한 하나 이상의 기관-온-칩 마이크로 유체 장치의 응답을 평가하는 단계를 더 포함한다.
제 3 양태에서, 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료 제품(예를 들어, 담배 제품)에 대한 생체 내 시험 시스템을 모방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은: 폐 조직 또는 세포를 포함하는 기관 온칩 마이크로 유체 장치를 가지는 합성 기관을 제공하고; 및 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료 제품(예: 담배 에어로졸)을 합성 기관에 도입하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 기관은 본원에 개시된 하나 이상의 실시 양태의 합성 기관이다. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료에 대한 하나 이상의 기관-온-칩 마이크로 유체 장치의 응답을 평가하는 단계를 더 포함한다.
따라서, 담배 에어로졸 노출 모델을 수용하고, 안전성을 입증하기 위해 시장 출시 이전에 제품의 승인에 필요한 규정을 준수하는 데 필요한 동물 수를 줄이거 나 제거할 수 있는 잠재력을 제공하는 합성 기관을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 효율성, 생체 내 연구 실시와 관련된 시간과 비용을 줄이고 대량 처리량을 위해 설계 되었기 때문에 테스트를 보다 신속하게, 적은 비용으로, 그리고 "실패할 수 있는 시간"을 단축할 수 있다.
본 발명의 다른 특징들 및 장점들은 다음의 설명에서 보다 상세히 설명된다.
따라서, 본 명세서를 일반적인 용어로 기술 하였으며 반드시 축척대로 그려진 것은 아닌 첨부 도면을 참조한다.
도 1은 본 발명의 예시적인 실시예에 따른 합성 기관의 도면이다.
다양한 실시예가 이하에서 설명된다. 특정 실시예들은 본 명세서에서 논의된 보다 폭 넓은 양태에 대한 완전한 설명 또는 제한으로서 의도되지 않는다는 것을 알아야 한다. 특정 실시예와 관련하여 설명된 일 양태는 그 실시예에 반드시 제한되는 것은 아니며 임의의 다른 실시예(들)로 실시될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 상황에 따라 어느 정도 변할 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 그것이 사용되는 문맥에서, "약"은 특정 용어의 최대 ± 15 %를 의미할 것이다.
구성 요소를 기술하는 맥락에서(특히 이하의 청구 범위의 문맥에서) 용어 "a" 및 "an" 및 "the" 및 유사한 지시자를 사용하는 것은 달리 명시되거나 문맥에 분명히 모순되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위를 열거한 것은 단지 본원에 달리 지시되지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법의 역할을 하도록 의도되며, 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있거나 그렇지 않으면 문맥으로 명백하게 부인된다. 여기에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "와 같은")의 사용은 단지 다른 실시예를 보다 잘 나타내도록 의도되었으며, 달리 언급되지 않는 한 청구 범위를 제한하지 않는다. 명세서에서 어떠한 언어도 청구되지 않은 요소를 필수적으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에 기술된 다양한 실시예는 하나 이상의 기도 및 상기 하나 이상의 기도와 소신하는 제 1 개구를 포함하는 합성 기관(예를 들어, 합성 폐), 선택적으로 조직 또는 조직 세포(예를 들어, 폐 조직 또는 세포)를 갖는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치 및 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성된 기도 내의 하나 이상의 장착 위치(들)를 포함한다. 기도 내의 장착 위치는 합성 기관의 특정 부분을 복제하기 위해 제 1 개구에 대한 위치에서 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성된다.
예시적인 실시예에서, 합성 기관은 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료를 하나 이상의 기도로 도입하도록 구성된 제 1 개구와 소통하는 하나 이상의 기도를 포함한다. 하나 이상의 기도는 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료를 내부에 배치된 기관-온-칩 마이크로 유체 장치에 포함된 마이크로 유체 칩 입구 포트로 운반하는데 사용된다. 제 1 개구는 또한 에어로졸 또는 증기가 기도로 들어가기 전에 에이징될 수 있는 마우스를 시뮬레이트하는 입구 챔버와 관련될 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 합성 기관은 입구 챔버를 더 포함한다.
일부 실시예에서, 하나 이상의 기도는 실린더의 일 단부 또는 그 근처에 있는 제 1 개구 및 제 1 개구로부터 소정의 거리에 있는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 갖는 대체로 원통형인 형상을 갖는다.
일정량의 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료를 합성 기관에 도입한 후에, 하나 이상의 기도에 대한 입구는 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료의 노화를 허용하기 위해 미리 결정된 양의 시간 동안 입구 챔버의 사용에 의해 제어될 수 있다. 입구 챔버 설계 및 제어는 또한 기도 내의 하나 이상의 기관-온-칩 마이크로 유체 장치에 도달하기 전에 소정 거리뿐만 아니라 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료의 원하는 희석을 허용/결정할 수 있다. 소정의 거리 및 유속은 도입된 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료에 대한 사용자의 원하는 에이징 시간에 따라 조정될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 증기/에어로졸 생성 제품(예: 담배, 전자 담배, 시가 등)에 대해 규정된 원하는 "퍼핑 요법(puffing regimen)" 또는 흡연 프로토콜을 준수하도록 조정할 수 있다. 또한 특정 조건을 모방하기 위해 다른 요인을 수정할 수도 있다. 온도나 상대 습도의 조절을 포함하여 포유 동물의 폐의 호흡 기관에 있는 것들과 같은 것들이다. 예를 들어, 온도 및/또는 상대 습도는 인간 또는 동물의 호흡 기관에서 원하는 변수를 모방하도록 조정된다.
상술한 미리 결정된 거리는 사용자가 연구하고자 하는 다양한 파라미터에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 제 1 개구로부터 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성된 장착 위치까지의 미리 결정된 거리는 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료가 호흡기 또는 폐--예를 들어, 폐의 호흡 기관의 적어도 일부 또는 폐 내의 특정 수준의 기관지 트리의 특정 부분에 미치는 영향을 조사하거나 모방하도록 설정될 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 생체 칩 장치에서 사용되는 폐 조직의 동일성은 폐 내의 특정 수준의 기관지 트리로부터의 폐 조직을 포함하도록 설정될 수 있다. 폐 조직은 진입 지점에서 신체의 공기 통로로 조직의 깊이에 따라 다르다. 마찬가지로 위에서 설명한 합성 기관은 폐 조직이 대표하는 깊이에 해당하는 합성 기관의 폐 조직의 하나 이상의 유형 또는 층을 가질 수 있다. 따라서, 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료를 도입하도록 구성된 제 1 개구로부터 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성된 하나 이상의 기도 내의 장착 위치까지의 거리는 폐의 자연 조직의 거리에 의해 결정될 수 있다. 이러한 거리는 연령, 유전학, 식이 등으로 인해 종(즉, 인간 대 쥐)간에 크게 다를 수 있으며, 동일한 속 및 종 내의 동물들 사이에서도 다를 수 있다. 예를 들어, 표 1은 Mrudula(2011)에서 발췌한 것이며 실험 동물에서 유사한 변동성이 예상되는 인간 내에서의 이러한 다양성을 입증한다. 주요 기관지 트리 아래의 기도에서 이와 동일한 변동성이 예상될 수 있다.
증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료는 폐의 호흡 기관에 노출되도록 의도된 임의의 물질 일 수 있으며, 생체 내에서 폐 조직에 대한 영향은 생체 내에서 합성 기관으로 모델링될 수 있다. 예를 들어, 폐 조직에 대한 흡연 효과를 모델링하기 위해, 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 대료는 전자 담배의 에어로졸과 같은 담배 기반의 증기 또는 에어로졸일 수 있다. 담배 또는 전자 담배 기반 증기 또는 에어로졸은 담배, 파이프, 시가 또는 기타 담배 기반 제품 일 수 있다. 본 발명의 예시적인 실시 양태에서 사용될 수 있는 증기, 에어로졸 또는 기타 공수 물질의 추가의 비 제한적인 예시는 환경 독소 또는 오염 물질, 공수 화학 물질, 약물 또는 약물 후보 물질, 꽃가루, 바이러스, 박테리아 및 단세포 생물을 포함하는 공수 입자를 포함한다.
표 1. 인간의 기관 및 기관지 트리 측정
기관 주 기관지 트리
길이(cm) 너비(cm) 오른쪽(cm) 왼쪽(cm)
범위 6.1-9.6 1.2-2.5 1-2.4 2.9-4.2
평균 7.87 1.99 2.28 3.86
주류 담배 에어로졸(MSS) 노출 모델이 시스템과 함께 사용될 수 있다. 흡연 기계, 예를 들어 Borgwaldt RM20 또는 선형 흡연 기계가 사용될 수 있다. 전자 담배에서 에어로졸을 생성하도록 설계된 에어로졸 발생기도 사용할 수 있다. 담배 에어로졸 또는 다른 에어로졸/에어로졸 제품의 분석을 위해 개발된 절차 및 흡연 장치가 본 실시예에서 사용될 수 있다. 예: ISO 3308 참조: 일상 분석용 담배 흡연 기계-정의 및 표준 조건; 국제 표준화기구(ISO) 3308: 1991(E), 스위스, 제네바, 1991; ISO 3402: 담배 및 담배 제품-컨디셔닝 및 테스트를 위한 대기; 국제 표준화기구(ISO) 3402: 1991(E), 스위스, 제네바, 1991; ISO 4387: 담배-일상적인 분석 형 흡연 기계를 사용하여 총 및 니코틴 프리 건조 미립자 물질 측정; 참조 번호 ISO 4387: 1991(E), 국제 표준화기구, 스위스, 제네바. 1991년 참조. CORESTA Recommended Method N. 81. 전자 담배용 에어로졸 발생 및 수집을 위한 일상 분석 기계-정의 및 표준 조건(2015년 6월). 음압 및 양압 기계는 인공 호흡기 또는 폐를 증기, 에어로졸 또는 기타 공수 물질에 노출시키는 역할을 한다. 시험될 궐련 또는 담배 장치는 당업자에 의해 선택될 수 있으며, 예를 들어 당 업계에 공지된 기준 담배를 포함할 수 있다. Davies, H.M. A. Vaught: 참조용 담배: 켄터키 담배 연구 개발센터(KTRDC), 렉싱턴, 켄터키, 2003 또는
https://www.coresta.org/sites/default/files/technical_documents/main/CRM_81.pdf 참조.
합성 기관의 하나 이상의 기도는 폐의 호흡 기관의 적어도 일부를 모방하도록 설계될 수 있다. 폐의 호흡 기관에서 기관은 주요 기관지로 두 갈래로 갈라지며, 이 기관지는 더 작은 기관지로 분지되는 더 작은, 2차 및 3차 기관지로 분지한다. 따라서, 일부 실시예에서, 하나 이상의 기도는 일반적으로 원통형 또는 튜브형이고 적어도 하나의 분기점을 포함한다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 기도는 적어도 하나, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 분기점을 포함한다(예를 들어, 하나 이상의 기도는 더 크고 더 작은 기도의 네트워크를 포함한다). 일부 실시예에서, 대체로 원통형 또는 관형인 하나 이상의 기도의 직경은 각각의 연속적인 분기점마다 감소되어, 폐의 호흡 기관 구조를 보다 가깝게 모방한다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 기도는 하나의 기도를 포함한다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 기도는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 이상의 기도를 포함한다. 일부 실시예에서, 다중기도는 매크로 및/또는 마이크로 유체기도의 네트워크이다.
폐 구조의 호흡 기관을 보다 가깝게 재현하기 위해, 합성 기관의 하나 이상의 기도는 폐의 적어도 일부의 호흡 기관의 물리적 주형, 예를 들어 잘 기술된 기술을 사용하는 인간, 개 또는 쥐의 폐로부터 생성될 수 있다. 다른 실시예에서, 합성 기관의 하나 이상의 기도는 3-D프린팅을 통해 생성될 수 있다. 3-D 프린팅이 사용되는 경우, 폐의 이미지, 예를 들어 MRI(Magnetic Resonance Image) 또는 다른 유사 기술에 기초하여 프린팅이 이루어질 수 있다. 선택된 폐의 주형은 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 다음을 참조하라. Frank, NR 및 RE Yoder "폐의 유연 주형을 만드는 방법" Journal of Applied Physiology 21.6(1966): 1925-1926 참조; Yeh, Hsu-Chi 및 G. M. Schum "인간 폐기도 모델 및 흡입 입자 침투에 대한 적용" Bulletin of Mathematical Biology 42.3(1980): 461-480; Yu, C. P., C. K. Diu "다른 폐 모델에서의 에어로졸 침적에 대한 비교 연구" American Industrial Hygiene Association Journal 43.1(1982): 54-65; Zhou, Yue, 그리고 Yong-Sung Cheng "인간 기관지 기도의 주형에서의 입자 증착" Aerosol Science and Technology 39.6(2005): 492-500; Carson, James P., 외. "전산 유체 역학 시뮬레이션에 적합한 토폴로지로 고해상도 폐기도 주형 분할" 컴퓨터화된 의료 이미징 및 그래픽 34.7(2010): 572-578; Brucker, Ch 및 W. Schroder "3 차원 PIV를 통한 인간 폐기도의 기관지 트리 모델에서의 유동 가시화", PSFVIP-4, Chamonix, France(2003): 3-5; Tsuda, Akira, et al. "싱크로 트론 X 선 단층 촬영에 의해 영상화된 폐 Acinus의 유한 요소 3D 재건"Journal of Applied Physiology 105.3(2008): 964-976; Tam, Matthew David, et al. "재발성 다발 연골염으로 인한 기관지 연골 연화증의 경우 관리에 도움이 되는 CT 영상에서 생성된 기관지 트리의 3D 출력" Journal of radiology cases reports 7.8(2013): 34.
합성 기관, 예를들어 폐의 상기 구조는 도 1을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 도 1은 하나 이상의 기도가 기관 및 몇몇 분기점을 포함하는 폐의 일부를 모방하도록 고안된 예시적인 실시예의 도면이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 폐(100)는 기관지 단계(120)로 두 갈래로 갈라진 기관 유형 구조(110)로 시작하여 추가 기관지 단계 및 최종적으로 세기관지의 다른 분지 구조에서 구조(130)fmf 더 분기한다. 구조(140, 141, 142, 143, 144, 145)를 통한 다양한 지점에서, 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성된 하나 이상의 기도 내에 장착 위치가 있다. 기관-온-칩 마이크로 유동 장치(155)의 일반적인 표현이 각각의 장착 위치(140, 141, 142, 143, 144 및 145)에 도시된다. 도 1은 폐의 각 부분에서 통상 발견되는 폐 세포를 함유하는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치(155) 내의 세포의 블로우 업(blow up)을 도시한다. 블로우 업 섹션에서, 기관-온-칩 마이크로 유체 장치 내에 포함되어 기관지 벽(150), 세포(160) 및 상피 세포(170)에 장착된 기관-온-칩 마이크로 유체 장치(155)의 모델링이 도시된다. 일부 실시예에서, 마이크로 유체 장치(155)는 기관지 벽(150)의 둘레 주위에 칩의 밴드로 장착된다. 다른 실시예에서, 마이크로 유체 장치(155)는 기관지 벽(150)의 길이의 일부분으로 진행하도록 장착된다. 다른 실시예는 마이크로 유체 장치(155)가 기관지 벽(150)의 개구를 스패닝하도록 장착되는 경우를 포함한다.
하나 이상의 기도는 확장성, 습도 또는 폐의 다른 특징을 모방하도록 추가로 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 기도 내의 환경의 흐름이 제어될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 기도의 일부는 팽창 및 수축하도록 구성될 수 있다. 이러한 팽창과 수축은 예를 들어 폐 내부의 기도 팽창과 수축을 모방할 수 있다.
증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료를 예를 들어 하나 이상의 기도로 도입하도록 구성된 제 1 개구는 에어로졸의 공급원, 예를 들어, 퍼징 기계 또는 담배 에어로졸이나 기타 에어로졸 처리된 니코틴 제품의 에어로졸 처리된 플럼을 생성도록 구성된 다른 장치와 소통할 수 있다. 도 1을 참조하면, 제 1 개구가 하나 이상의 기도로 유도되거나 연결되는 기관인 예시적인 실시예가 도시된다. 에어로졸 또는 기타 증기 또는 에어로졸 처리된 니코틴 제품과 같은 에어로졸은 하나 이상의 기도의 기관을 통해 도입된다. 선택적으로, 제 1 개방/진입 챔버는 인간 구강을 모방할 수 있다.
합성 기관은 하나 이상의 기도 내의 실제 흐름을 모방하도록 설계된 하나 이상의 제 2 개구를 가질 수 있다. 상기 흐름은 호흡 폐 내의 환경 조건(온도, 습도, 압력 등)을 시뮬레이트하도록 조정될 수 있다. 제 2 개구는 신축성 용기와 같은 확장 가능한 용기와 연통하도록 구성될 수 있으며, 이에 의해 합성 기관 내의 압력의 증가는 탄성 용기를 팽창시킨다. 제 2 개구의 위치는 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 제 2 개구는 제 1 개구로부터의 하나 이상의 기도의 대향 단부에 있다. 도 1을 참조하면, 기도의 제 1 하나 이상의 제 2 개구가 두 갈래로 갈라진 기도 부분의 각각의 단부에 있을 수 있는 예시적인 실시예가 도시된다.
기관-온-칩 마이크로 유체 장치
합성 기관은 선택적으로 폐 조직 또는 세포를 갖는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 포함한다. 기관-온-칩 기술은 세포 집단을 실리콘 웨이퍼에 통합시켜 생체 내 노출 시스템에서 발견되는 보다 현실적인 생활 및 노출 환경을 재현하도록 한다. 기관-온-칩 마이크로 유체 장치는 예를 들어, PCT 공개 번호 WO/2013/086486, WO/2013/086502 및 WO/2010/009307에 공지되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참고 문헌으로 포함된다. 그러나 이들 장치는 증기/에어로졸 역학적 현상을 사실적으로 시뮬레이션할 수 있는 구성을 제공하지 않는다. 예를 들어, 상기 장치는 호흡기로 들어가는 에어로졸이나 에어로졸의 후속 노화, 분산 또는 진화를 설명하지 않는다. 마이크로 유체 장치를 "분류"하는 많은 방법이 있다.; 그러나 현재 공개의 맥락에서 편리한 방법은 유체를 움직이는데 사용되는 "힘"에 관한 것이다. 특히, "수동" 마이크로 유체 장치는 액체를 이동시키기 위해 표면 또는 모세관 힘에 의존한다. 이들은 차례로 액체/표면 상호 작용(예를 들어, 점도, 접촉각, 표면 구조, 밀도, 기하학적 형상 등)뿐 아니라 장치에 사용된 액체 및 표면의 특성에 의존한다. "능동적" 마이크로 유체 장치는 유체를 움직이기 위해 외부 힘(종종 모세관 힘과 함께)에 의존한다. 외부 힘의 예는 기계적 작용(예를 들어, MEMS 펌프), 또는 "반응성 중합체" 물질), 열 구배 및 전기장이다. 또한, 다양한 유형의 마이크로 밸브가 마이크로 채널에서 액체 흐름(방향, 부피, 유속)을 활성화/비활성화 및 제어하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 특정 실시 양태에서, 마이크로 유체 장치는 능동 장치이다. 다른 실시예에서, 마이크로 유체 장치는 수동 장치이다.
마이크로 유체 장치는 폐 조직 또는 세포를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폐 조직 또는 세포는 특정 유형의 폐 조직 또는 세포, 예를 들어, 섬모 상피 세포, 배 세포, 기저 세포, 편평 상피, 기저막 및 상피 중 하나 이상을 함유하는 조직을 포함한다. 일부 실시예에서, 마이크로 유체 장치는 하나 이상의 층의 분화된 폐 조직, 예를 들어 섬모 상피 세포, 배 세포, 기저 세포, 편평 상피, 기저막 및 상피를 포함한다.
마이크로 유체 장치는 하나 이상의 기도 내의 특정 영역에서 구성되도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 마이크로 유체 장치는 하나 이상의 기도의 벽 또는 내부에 구성된다. 다른 실시예에서, 마이크로 유체 장치는 하나 이상의 기도의 벽의 내경의 둘레를 달리는 세포 또는 조직의 밴드를 제공하도록 구성된다.
도 1을 참조하면, 세포 또는 조직의 밴드가 기도의 내벽의 둘레를 따라 움직이는 예시적인 실시예의 도면이 제공된다. 여러 개의 세포 밴드가 기도의 다른 부분에 위치할 수 있다. 상기 밴드들 각각은 폐의 특정 부분의 세포 유형을 반영하는 세포 집단을 가질 수 있다. 세포는 기도의 전체 내주연을 원으로 둘러싼 리본 형 지지체(단일 연속 칩) 상에 장착될 수 있거나 기도 주변의 하나 이상의 원주 위치에서 개별 작은 칩에 장착될 수 있다. 세포는 또한 아래에서 산소/영양 용액(예: "혈액 프록시")에 의해 영양을 공급받을 수 있다.
폐 세포로의 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료의 이송은 수동/능동 힘이 모세관 통로를 통해 마이크로 칩 입구로부터 세포로 응축된 에어로졸 액체의 흐름을 제공하거나 및/또는 에어로졸/증기/공수 재료의 세포 표면 상에의 침착을 유도하는 역할을 하는 마이크로 유체 작용을 포함할 수 있다. 제 2 메카니즘은 분자 증기 및 매우 작은 에어로졸 입자로 더 잘 대표될 수 있다.
선택적으로, 합성 기관은 하나 이상의 기도와 다른 "진입(entry)" 또는 제어 챔버와 연결될 수 있으며, 예를 들어, 특정 환경을 시뮬레이션하기 위한 증기, 에어로졸, 또는 기타 공수 재료를 에이징 또는 변경하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 진입 챔버는 간접적인(second-hand) 에어로졸을 시뮬레이트하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 진입 챔버는 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료가 합성 기관에 들어가기 전에 미리 결정된 양으로, 합성 기관에 들어가기 전에 미리 결정된 희석액을 및/또는 합성 기관에 들어가기 전에 미리 결정된 거리로 존재하도록 하는 장치로 기능할 수 있다. 소정의 거리 및 유속은 도입된 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료에 대한 사용자의 원하는 에이징 시간에 따라 조정될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 온도 또는 상대 습도의 조절과 같은 특정 조건을 모방하기 위해 다른 인자가 변형될 수 있다.
다양한 실시예에서, 본원에 기술된 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 합성 기관을 갖는 담배 제품을 평가하는 방법에 관한 것이다.
담배 제품을 평가하는 방법은 폐 조직 또는 세포를 포함하는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 갖는 본 명세서에 개시된 실시예의 합성 기관을 제공하는 단계; 및 상기 합성 기관의 제 1 개구를 통해 증기, 에어로졸 또는 기타 공기 부유 물질(예: 담배 에어로졸 또는 에어로졸 화 담배 제품)을 도입하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료 에어로졸에 대한 하나 이상의 기관-온-칩 마이크로 유체 장치의 응답을 평가하는 단계를 포함할 수 있다.
증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료가 도입되는 양 및 방식은 시험될 조건에 따라 달라질 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 증기 또는 에어로졸이 담배 에어로졸(또는 다른 에어로졸)을 포함하는 경우, 상기 조건은 담배/흡연 장치로부터 그 사용자에게 전달되는 에어로졸 또는 담배/흡연 장치로부터 목격자(bystander)에게 전달되는 에어로졸을 모의 실험하도록 조정될 수 있다. 증기, 에어로졸 또는 기타 부유 물질 농도(단위 부피당 질량으로 표시), 유량(단위 시간당 부피), 증기, 에어로졸 또는 기타 공수 물질의 니코틴 농도 및 퍼프 대 퍼프 변화량 농도(많은 다른 것들 중에서)가 노출 매개 변수를 변경하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 진입 챔버는 테스트될 조건을 설정하는데 이용된다.
다양한 실시 양태에서, 본원에 기술된 본 발명은 담배 제품에 대한 생체 내 시험 시스템을 모방하는 방법에 관한 것이다.
담배 제품에 대한 생체 내 시험 시스템을 모방하는 방법은 폐 조직 또는 세포를 포함하는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 갖는 본원에 개시된 실시예의 합성 기관을 제공하는 단계; 및 상기 합성 기관의 제 1 개구를 통해 증기, 에어로졸 또는 기타 공기 부유 물질(예: 담배 에어로졸 또는 에어로졸 화 담배 제품)을 도입하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료(예를 들어, 담배 에어로졸 또는 에어로졸 화 담배 제품)에 대한 하나 이상의 기관-온-칩 마이크로 유체 장치의 응답을 평가하는 단계를 포함할 수 있다.
특정 실시예가 도시되고 설명되었지만, 다음 청구 범위에서 정의된 바와 같은 보다 넓은 측면에서 기술로부터 벗어남이 없이 당업자에 따라 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에 예시적으로 설명된 실시예들은 여기에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소, 제한 또는 제한이 없는 경우에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, "포함하는", "포함하는", "포함하는" 등의 용어는 제한없이 해석될 것이다. 또한, 여기에서 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되었지만 제한이 아니며, 도시되고 설명된 특징 또는 그 일부의 등가물을 배제하는 용어 및 표현의 사용에 대한 의도는 없지만, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것을 인식해야 한다. 또한, "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"이라는 문구는 구체적으로 인용된 요소 및 청구된 기술의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. "구성됨"은 지정되지 않은 요소를 제외한다.
본 개시는 본원에 설명된 특정 실시예들에 의해 한정되지 않는다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 많은 변형 및 변경이 그 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것 이외에, 본 발명의 범주 내에 있는 기능적으로 동등한 방법 및 조성물은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변화는 첨부된 청구 범위의 범주 내에 속한다. 본 개시는 청구 범위가 부여되는 균등물의 전체 범위와 함께 첨부된 청구 범위의 용어에 의해서만 제한된다. 이 개시는 특정 방법, 조성물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않으며, 물론 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시 양태를 설명하기 위한 것이며 단지 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 명세서의 특징 또는 양태가 마커시 그룹(Markush group)으로 설명되는 경우, 당업자는 본 개시가 또한 마커시 그룹의 멤버의 개별 구성원 또는 서브 그룹의 관점에서 기술됨을 인식할 것이다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 특히, 서술된 설명을 제공하는 관점에서, 임의의 모든 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 가능한 모든 하위 범위 및 그 하위 범위의 조합을 포함한다. 리스트된 임의의 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 2 분의 1, 3 분의 1, 4 분의 1, 5 분의 1, 10 분의 1 등으로 세분화되는 것을 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비 제한적인 예로서, 여기에서 논의된 각각의 범위는 3등분중 하한, 중간 및 상한 등으로 세분될 수 있다. 당업자에게 이해될 바와 같이, "~까지", "적어도", " 보다 큼", "미만" 및 이와 같이 인용된 수를 포함하고 위에서 언급한 바와 같이 부분적으로 분해할 수 있는 범위를 나타낸다. 마지막으로, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 범위는 각 개별 부재를 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 및 기타 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 또는 기타 문헌이 참조로 포함되도록 구체적으로 개별적으로 지시된 것처럼 본원에 전체적으로 참고로 인용된다. 참고 문헌에 편입된 텍스트에 포함된 정의는 본 개시 내용의 정의와 모순되는 범위까지 배제된다.
다른 실시예들은 다음의 청구 범위에 설명된다.

Claims (23)

  1. 합성 기관에 있어서,
    탄성 재료로 구성되는 하나 이상의 기도; 및
    증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료 에어로졸을 하나 이상의 기도로 도입하도록 구성된 하나 이상의 기도와 소통하는 제 1 개구;
    폐 조직 또는 세포를 갖는 기관-온-칩 마이크로 유체 장치; 및
    상기 기관-온 칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성된 상기 하나 이상의 기도 내의 하나 이상의 장착 위치를 포함하고,
    상기 하나 이상의 장착 위치는 상기 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 수용하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 기도가 튜브를 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 기도는 하나 이상의 분기점을 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  4. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 기도가 폐 통로의 적어도 일부를 복제하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  5. 제 4 항에 있어서, 폐 통로의 일부분은 포유 동물을 나타내는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  6. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 기도의 벽이 탄성을 가지고, 하나 이상의 기도 내의 압력의 증가 또는 감소로 인해 하나 이상의 기도가 팽창하거나 수축하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  7. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 기도를 통해 분포된 복수의 기관-온-칩 마이크로 유체 장치를 포함하며, 복수의 각 기관-온-칩 마이크로 유체 장치는 폐 조직 또는 폐의 특정 부분에 고유한 세포가 위치되는 하나 이상의 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 기관-온-칩 마이크로 유체 장치는 수동 장치 또는 능동 장치인 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료는 니코틴을 포함하는 증기 또는 에어로졸을 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 기도는 폐의 호흡 기관의 일부의 주형을 포함하는 특징으로 하는 합성 기관.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 기도는 폐의 호흡 기관의 일부의 3D 프린팅을 포함하는 특징으로 하는 합성 기관.
  12. 제 7 항에 있어서, 상기 기관-온-칩 마이크로 유체 장치는 분화된 폐 조직의 하나 이상의 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서, 장치 내의 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료의 온도, 습도 및/또는 농도를 제어하도록 구성된 제어 장치를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  15. 제 1 항에 있어서, 인간 퍼프 프로파일을 시뮬레이션하기 위해 상기 제 1 개구와 소통하는 프로그램 가능한 에어로졸 또는 증기 발생기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  16. 제 7 항에 있어서, 상기 기관-온-칩 마이크로 유체 장치상의 개구를 덮는 필터를 더 포함하고, 상기 필터가 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료의 기체 상이 상기 칩으로 유입되는 것을 허용하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 장착 위치는 상기 기도 주변의 하나 이상의 원주 방향 위치에서 별개의 장착 지점을 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 기관.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 기관-온-칩 마이크로 유체 장치는 기도의 전체 내 주연을 원으로 둘러싼 단일 연속 칩인 것을 특징으로 하는 특징으로 하는 합성 기관.
  19. 삭제
  20. 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료 제품을 평가하는 방법에 있어서,
    제 1 항의 합성 기관을 제공하는 단계; 및
    합성 기관의 제 1 개구를 통해 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료를 도입하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 증기, 에어로졸 또는 다른 공수 재료에 대한 하나 이상의 기관-온-칩 마이크로 유체 장치의 응답을 평가하는 단계를 더 포함하는 특징으로 하는 방법.
  22. 증기 또는 에어로졸 생성물에 대한 생체 내 시험 시스템을 모방하는 방법에 있어서,
    제 1 항의 합성 기관을 제공하는 단계; 및
    합성 기관에 에어로졸 또는 증기를 도입하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 에어로졸 또는 증기에 대한 하나 이상의 기관-온-칩 마이크로 유체 장치의 응답을 평가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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