KR20210114410A - 천공된 구조물 - Google Patents
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Abstract
시뮬레이션 호흡기에 사용하기 위한 천공된 구조물이 본원에 설명되며, 구조물은 하나 이상의 분기형 채널을 수용하는 천공된 엔벨로프를 포함하며, 여기서 각각의 천공은 분기의 개방 말단이다. 또한, 본원에 설명되는 천공된 구조물과 같은 하나 이상의 분기형 채널을 포함하는 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프가 설명된다. 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 결정하기 위한 시스템에서의 펌프의 사용은 방법 및 이러한 시스템과 함께, 또한 설명된다.
Description
본 개시는 특히 호흡기(respiratory tract)의 구조 및/또는 기능 및 그의 호흡 거동을 시뮬레이션하는 것과 관련된 장치, 시스템, 방법 및 사용에 관한 것이다. 본 개시는 시험 제제(예를 들어, 시험 대기에서의 흡입 가능한 제제) 및 호흡기 간의 상호 작용뿐만 아니라, 에어로졸 역학 및 진화를 조사하는 데 유용하다. 특히, 본 개시는 인간 호흡기를 시뮬레이션하는 것에 관한 것이다.
호흡계는 코 및 상부 기도로부터 폐의 폐포 표면까지이며, 기체 교환이 발생하는 곳이다. 흡입된 에어로졸은 입에서 상부에서 상부 기도를 통해 이동하여 결국 폐포에 도달한다. 에어로졸이 호흡기 내로 더 깊이 이동함에 따라, 더 많은 가용성 기체가 흡착되는 한편, 특정 에어로졸 입자는 기도 및 폐포에 깊게 증착될 수 있다. 본 개시의 맥락에서 관심있는 하나의 특정 에어로졸은 시뮬레이션 호흡기에 미치는 연기의 영향 또는 시뮬레이션 호흡기를 통해 미치는 연기의 영향이 연구될 수 있으므로 - 담배 연기와 같은 - 연기이다.
기존의 에어로졸 노출 시스템은 가장 일반적으로 연속적인, 단방향성 에어로졸 흐름이나 수동적인 침전에 의존한다. 연속 에어로졸 흐름은 양압 또는 부압에 의해 발생되고, 에어로졸은 생물학적 시험 시스템에 수직으로 향하거나 생물학적 시험 시스템의 평면에 평행한 방향으로 스트리밍된다. 이 노출 모드의 선량 전달 효율은 주로 노출 챔버의 기하학적 구조 및 시험 에어로졸의 유속의 함수이다. 그러나 현재의 에어로졸 노출 시스템으로는 사람이 호흡(즉, 흡입 및 호기)하는 동안에 발생하는 입, 호흡 유지 시간 및 동적 흐름 패턴을 시뮬레이션할 수 없다. 생체내 상황을 나타내는 선량 전달, 특히 미립자 및 기체 에어로졸 성분의 상대적인 전달에는 따라서 도달할 수 없다. 또한, 전도성 기도의 필터링 작용은 대표적인 방식으로 시뮬레이션될 수 없다. 따라서, 현재 에어로졸 노출 시스템에서, 동일한 에어로졸 입자 크기 분포 에어로졸이, 예를 들어, 기관지 세포 배양 및 비강 배양에 사용된다. 그러나 살아있는 유기체에서 에어로졸 입자들은 주로 상부 호흡기 내의 에어로졸과 상호 작용하고 상부 호흡기 내의 에어로졸로부터 제거되는 반면, 호흡기의 더 깊은 영역은 주로 더 작은 에어로졸 입자 크기 및 기체 성분에 노출된다. 또한, 연속 흐름 노출 시스템에서, 에어로졸 희석은 노출 챔버에 근접하여 에어로졸 상류에 희석된 공기를 연속적으로 첨가함으로써 달성된다. 그러나, 흡연 행위가 생물학적 유기체에서와 같이 시뮬레이션되는 경우, 이러한 희석 모드는, 고밀도 에어로졸이 최대 수 초 동안 숙성된 후 다량의 희석 공기와 함께 호흡기 내로 들어올 수 있는 구강 보유 기간을 고려하지 않기 때문에 유기체를 대표하지 않는다.
수동 에어로졸 침전에서, 시험 에어로졸은, 생물학적 시험 시스템이 위치되는 하단에서 챔버 내로 주입된다. 일단 에어로졸이 주입되면, 에어로졸은 일반적으로 중력에 의해 시험 시스템 상에 침전될 수 있다. 에어로졸 입자의 시험 시스템으로의 정전기 인력은 에어로졸 입자의 증착을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 나노 크기 에어로졸 입자는, 특히, 낮은 침전 효율로 인해 정전기 인력을 요구할 수 있다. 기체 성분뿐만 아니라 다양한 크기와 밀도의 에어로졸 입자를 포함하는 복합 에어로졸에의 노출은 수동 에어로졸 침전 시스템에서 수행될 수 없는데, 큰 에어로졸 입자, 작은 에어로졸 입자, 및 기체 에어로졸 성분의 차등 상대 전달은, 살아있는 유기체에서 발생하는 공정을 나타내는 것이 아니기 때문이다.
호흡기를 연구하기 위한 개선된 시뮬레이션 시스템, 특히 복잡한 기도 모델을 포함하는 호흡기를 연구하기 위한 시뮬레이션 시스템에 대한 지속적인 필요성이 당업계에 있다.
예를 들어, 인간 또는 동물로부터, 흡입된 에어로졸을 향해 전도성 기도 트리의 효과를 시뮬레이션하는 구조물이 본원에 개시된다. 이는 관리할 수 없는 수의 연결을 동시에 생성하지 않고 생리학적으로 더 관련된 수준으로 기도 분기 발생의 양을 증가시킬 수 있게 한다. 기도 모델의 상이한 버전은 시스템의 전체 기능에 영향을 미치지 않고 시뮬레이션 호흡기 시스템의 다른 부분에 대한 임의의 수정도 필요 없이 사용될 수 있다. 이는 호흡기를 시뮬레이션하는 시스템과 함께 사용될 수 있어, 예를 들어, 시험관내에서 생물학적 시스템에 대한 영향을 위한 임의의 종류의 에어로졸의 분석 또는 시험(예를 들어, 시험관내 에어로졸 노출 시스템에서의 적용)을 허용하거나; 임의의 종류의 에어로졸이 기도 트리 내의 기본 특성(예를 들어, 입자 크기 분포, 입자 농도 또는 화학 조성물 또는 이들의 2개 이상의 조합)으로 어떻게 변화되는지를 조사하거나; 에어로졸 선량측정의 맥락에서 인간 호흡기의 상피를 나타내는 표면 상에 에어로졸이 어떻게 증착되는지를 조사하기 위한 것이다.
제1 양태에서, 시뮬레이션 호흡기에 사용하기 위한 천공된 구조물이 제공되며, 구조물은 하나 이상의 분기형 채널을 수용하는 천공된 엔벨로프를 포함하며, 각각의 천공은 분기의 개방 말단이다.
추가 양태에서, 시뮬레이션 호흡기에 사용하기 위한 천공된 구조물이 제공되며, 구조물은 하나 이상의 분기형 채널을 수용하는 천공된 엔벨로프를 포함하며, 각각의 천공은 하나 이상의 분기형 채널의 개방 말단이다.
적합하게는, 각각의 채널의 분기는 이분형이다.
적합하게는, n+1 연속 분기 지점 이후에 존재하는 각각의 채널의 직경은 n 분기 지점 이후에 존재하는 채널의 직경 이하이다.
적합하게는, n+1 연속 분기 지점 이후에 존재하는 모든 채널의 총 단면적은 n 분기 지점 이하의 모든 채널의 총 단면적 이상이다.
적합하게는, 구조물은 비대칭이거나 방사상 대칭을 갖는다.
적합하게는, 구조물은 모듈식이다.
적합하게는, 구조물의 전부 또는 일부는 금속 및 비다공성 합성 재료를 포함하는 비다공성 재료; 다공성 실리콘을 포함하는 다공성 재료; 서모겔(thermogels)을 포함하는 젤라틴 재료; 소수성 재료; 친수성 재료; 양친매성 재료 또는 이들의 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 재료로 형성된다.
적합하게는, 분기형 채널 중 하나 이상은 분기형 채널 중 하나 이상의 전부 또는 일부에서 성장된 세포에 물 및 영양분을 제공하기 위해 코팅 또는 코팅들과 같은, 분기형 채널의 내부 표면의 일부 또는 전부 상에 하나 이상의 코팅을 추가로 포함한다.
적합하게는, 분기형 채널 중 하나 이상의 일부 또는 전부는 세포 배양 배지를 포함하는 기질로 코팅되거나 구조물 내의 조건(conditions)을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 마이크로센서 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 프로브를 포함한다.
적합하게는, 분기형 채널 중 하나 이상은 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 구조물 내의 조건을 모니터링하기 위한 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하기 위한 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있는 하나 이상의 개구를 추가로 포함한다.
적합하게는, 세포 배양 배지는 젤라틴 메타크릴로일(GelMa)과 같은 하나 이상의 하이드로겔을 포함한다.
추가 양태에서, 펌프 내부의 하나 이상의 분기형 채널을 포함하는 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프가 제공되며, 분기형 채널(들)은 기체를 수용하고 출력하기 위한 포트에 연결된다.
추가 양태에서, 포트 및 펌프 내부의 하나 이상의 분기형 채널을 포함하는 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프가 제공되며, 하나 이상의 분기형 채널은 기체를 수용하고 출력하기 위한 포트에 연결된다.
추가 양태에서, 외부 부분 및 내부 부분, 포트 및 펌프 내부의 하나 이상의 분기형 채널을 포함하는 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프가 제공되며, 하나 이상의 분기형 채널은 기체를 수용하고 출력하기 위한 포트에 연결된다.
적합하게는, 분기형 구조물은 본 개시에 따른 천공된 구조물에 포함된다.
적합하게는, 하나 이상의 분기형 채널은 본 개시에 따른 천공된 구조물에 포함된다.
적합하게는, 분기형 구조물은 기도 모델을 복제한다.
적합하게는, 펌프는 기체의 기체를 포함하도록 구성된 챔버로서, 베이스 및 하나 이상의 개구를 포함하되, 하나 이상의 개구는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 마이크로센서 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 프로브를 포함하기 위한 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있다.
적합하게는, 펌프는 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 추가로 포함한다. 적합하게는, 펌프는 피스톤 펌프이다.
적합하게는, 모듈은 챔버의 베이스 상에 위치한다.
적합하게는, 모듈은 나사식 또는 비나사식이다.
적합하게는, 모듈은 세포 배양 배지를 포함하는 기질을 포함하도록 적응되거나 세포 배양 배지를 포함하는 기질을 저장하도록 구성되거나 챔버 내의 조건을 모니터링하도록 적응되거나 기체를 샘플링하도록 적응되거나 기체를 특징화하도록 적응된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 모듈은 적어도 하나의 마이크로센서 또는 프로브를 포함하도록 적응되거나 챔버 내의 조건을 모니터링하도록 적응되거나 챔버 내의 조건을 모니터링하도록 적응되거나 기체를 샘플링하도록 적응되거나 기체를 특징화하도록 적응되는 적어도 하나의 마이크로센서 또는 프로브를 저장하도록 구성된다.
적합하게는, 하나 이상의 모듈은 세포 배양 배지를 포함하는 기질을 포함한다. 적합하게는, 세포 배양 배지는 젤라틴 메타크릴로일(GelMa)과 같은 하나 이상의 하이드로겔을 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 하나 이상의 모듈은 적어도 하나의 마이크로센서를 포함한다.
적합하게는, 세포 배양 배지를 포함하는 기질은 세포 배양, 적합하게는 2차원 또는 3차원 세포 배양을 포함하거나 이와 접촉한다.
적합하게는, 세포 배양 배지 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하거나 저장하도록 적응되는 모듈은 미세유체 채널 및 선택적으로 그에 연결된 미세유체 펌프를 추가로 포함한다.
적합하게는, 모듈은 하나 이상의 마이크로센서를 포함하거나 포함하도록 적응된다.
적합하게는, 모듈은 수정 진동자 미세저울(quartz crystal microbalance)을 포함한다.
적합하게는, 연결 구조물은 제2 포트에 결합된다.
적합하게는, 연결 구조물은 중공형이다.
적합하게는, 펌프는 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 추가로 포함한다.
적합하게는, 펌핑 압력은 대기압 또는 대기압 초과 또는 대기압 미만에 대응할 수 있다.
적합하게는, 펌프의 변위 체적은 약 0 내지 1000 ml 또는 약 1 내지 약 100 ml이다.
적합하게는, 펌프는 스테인리스 스틸을 포함한다.
적합하게는, 챔버는 실린더이다.
적합하게는, 챔버는 유리를 포함한다.
적합하게는, 챔버의 체적은 폐 내강 또는 그의 일부를 나타낸다.
추가 양태에서, 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 결정하기 위한 시스템이 제공되며, 상기 시스템은 (a) 제1 펌프로서, (i) 시험 대기를 포함하는 기체의 제1 체적을 포함하도록 구성되는 챔버; (ii) 기체를 수용하고 출력하며 제1 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 밸브를 포함하도록 적응되는 제1 포트로서, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고, 개방 위치에서 상기 밸브는 시험 대기 또는 주변 공기를 향해 개방 가능한 제1 포트; (iii) 기체를 출력하고 수용하며 제2 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 밸브를 포함하도록 적응되는 제2 포트로서, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한 제2 포트; (iv) 챔버 내의 피스톤 플레이로서, 상기 피스톤 플레이트는 챔버 내로 흡수 또는 유입을 위한 하나 이상의 애퍼처를 포함하며, 애퍼처 중 하나 이상 또는 각각은 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고 기체의 흡수 또는 유입을 조절할 수 있는 밸브를 포함하는 피스톤 플레이트; 및 (v) 제1 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 포함하는 제1 펌프; (b) 본원에 설명된 바와 같은 제2 펌프; (c) 기체를 제1 펌프로부터 제2 펌프 내로 전달하도록 작동 가능한 연결 구조물; 및 (d) 제1 펌프 또는 제2 펌프 또는 연결 구조물의 벽 또는 이들의 2개 이상의 조합 내의 하나 이상의 개구를 포함하며, 상기 개구는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하기 위한 모듈을 수용할 수 있거나 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 또는 챔버 내의 조건을 모니터링하도록 적응되는 적어도 하나의 마이크로센서 또는 기체 샘플링을 위한 또는 기체를 샘플링하도록 적응되거나 기체 특징화를 위한 또는 기체를 특징화하도록 적응되는 프로브를 저장하도록 구성된다.
적합하게는, 펌프는 피스톤 플레이트 및 베이스를 포함하는 피스톤 펌프이다.
적합하게는, 연결 구조물은 중공형이다.
적합하게는, 연결 구조물은 분기형이다.
적합하게는, 연결 구조물의 하나의 종결 분기는 상기 제2 펌프에 결합되고 하나 이상의 추가 종결 분기는 분리 펌프에 결합되며, 각 분리 펌프는, (i) 체적의 기체를 함유하는 챔버로서, 상기 체적의 기체는 상기 제2 펌프의 제2 체적의 기체와 동일한 체적인, 챔버; (ii) 기체를 수용 및 출력하고 상기 연결 구조물에 결합시키기 위한 포트; 및 (iii) 상기 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 포함한다.
적합하게는, 각각의 분리 펌프는 제2 펌프와 동일하다.
적합하게는, 시스템은 하우징, 적합하게는 온도 제어된 하우징에 포함된다.
적합하게는, 하우징의 온도는 서모스탯에 의해 제어된다.
적합하게는, 하우징 내의 온도는 약 37℃이다.
적합하게는, 제1 및 제2 펌프의 상이한 체적은 호흡기, 적합하게는 인간 호흡기의 상이한 격실의 내부 체적을 나타낸다.
적합하게는, 분리 펌프의 체적은 호흡기, 적합하게는 인간 호흡기의 상이한 격실의 내부 체적을 나타낸다.
적합하게는, 제1 및 제2 펌프의 변위 체적은, 적어도, 호흡기의 대응하는 격실 내의 최대 달성 가능한 체적 흡수만큼 크다.
적합하게는, 분리 펌프의 변위 체적은, 적어도, 호흡기의 대응하는 격실 내에서 최대로 달성 가능한 체적 흡수만큼 크다.
적합하게는, 모터 또는 펌프의 펌핑 압력은 대기압 또는 대기압 초과 또는 대기압 미만에 대응할 수 있다.
적합하게는, 제1 펌프의 변위 체적은 약 0 내지 100 ml 또는 약 1 내지 100 ml이다.
적합하게는, 제2 펌프의 변위 체적은 약 0 내지 4000 ml 또는 약 1 내지 약 4000 ml이다.
적합하게는, 펌프는 스테인리스 스틸을 포함한다.
적합하게는, 챔버는 실린더이다.
적합하게는, 챔버는 유리를 포함한다.
적합하게는, 제1 펌프의 챔버는 제2 펌프의 챔버보다 작은 체적을 갖는다.
적합하게는, 제1 펌프의 챔버의 체적은 구강 및 구강인두강(oropharyngeal cavity)의 체적을 나타낸다.
적합하게는, 제2 펌프의 챔버의 체적은 폐 내강 또는 그의 부분의 체적을 나타낸다.
적합하게는, 연결 구조물의 체적은 폐, 적합하게는 인간 폐의 전도성 기도의 체적을 나타낸다.
적합하게는, 시스템은 시스템의 동작을 동기화할 수 있는 컴퓨터 컨트롤러를 추가로 포함한다.
적합하게는, 제1 펌프 또는 제2 펌프 또는 연결 구조물 중 하나 이상은 수정 진동자 미세저울을 포함하는 하나 이상의 모듈을 포함한다.
적합하게는, 제1 펌프 또는 제2 펌프 내의 개구 또는 연결 구조물의 벽은 나사식 또는 비나사식이다.
적합하게는, 하나 이상의 개구는 모듈을 포함한다.
적합하게는, 하나 이상의 모듈은 세포 배양 배지를 포함하는 기질을 포함하도록 적응되거나 세포 배양 배지를 포함하는 기질을 저장하도록 구성되거나 챔버 내의 조건을 모니터링하도록 적응되거나 기체를 샘플링하거나 기체를 특징화하도록 적응된다. 적합하게는, 세포 배양 배지는 젤라틴 메타크릴로일(GelMa)과 같은 하나 이상의 하이드로겔을 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 하나 이상의 모듈은 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하도록 적응되거나, 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 마이크로센서를 저장하도록 구성되거나, 챔버 내의 조건을 모니터링하도록 적응되거나, 기체를 샘플링하거나 기체를 특징화하도록 적응된다.
적합하게는, 모듈은 제1 및/또는 제2 펌프의 피스톤 플레이트의 베이스 상에 및/또는 연결 구조물의 벽에 위치된다.
적합하게는, 하나 이상의 모듈은 세포 배양 배지를 포함하는 기질을 포함한다. 적합하게는, 세포 배양 배지는 젤라틴 메타크릴로일(GelMa)과 같은 하나 이상의 하이드로겔을 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 하나 이상의 모듈은 적어도 하나의 마이크로센서를 포함한다.
적합하게는, 세포 배양 배지를 포함하는 기질은 세포 배양, 적합하게는 2차원 또는 3차원 세포 배양을 포함하거나 이와 접촉한다.
적합하게는, 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하거나 저장하도록 적응되는 모듈은 미세유체 채널 및 선택적으로 그에 연결된 미세유체 펌프를 추가로 포함한다.
적합하게는, 모듈은 제1 펌프 또는 제2 펌프 또는 연결 구조물의 벽 중 하나 이상 내의 수평면 내에 위치된다.
적합하게는, 연결 구조물은 스테인리스 스틸을 포함한다.
적합하게는, 제1 펌프의 챔버는 약 100 ml의 체적을 갖는다.
적합하게는, 제2 펌프의 챔버는 약 1 l 내지 약 4 l의 체적을 갖는다.
또한, 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프가 설명되며, 펌프는 (i) 기체의 체적을 포함하도록 구성된 챔버로서, 베이스 및 하나 이상의 개구를 포함하되, 하나 이상의 개구는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 마이크로센서 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 프로브를 포함하거나 저장하기 위한 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있는 챔버; (ii) 챔버에 포함될 때, 기체를 수용하고 출력하며, 제1 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 제1 밸브를 포함하는 제1 포트로서, 상기 제1 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고, 개방 위치에서 상기 밸브는 시험 대기 또는 주변 공기에 대해 개방될 수 있는 제1 포트; 및 (iii) 챔버에 포함될 때, 기체를 출력하고 수용하며, 제2 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 제2 밸브를 포함하는 제2 포트로서, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한 제2 포트; 및 (iv) 챔버 내의 피스톤 플레이트를 포함하며, 상기 피스톤 플레이트는 챔버 내로 기체의 흡수 또는 유입을 위한 하나 이상의 애퍼처를 포함하며, 애퍼처 중 하나 이상 또는 각각은 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고 기체의 흡수 또는 유입을 조절할 수 있는 밸브를 포함한다.
적합하게는, 펌프는 피스톤 펌프이다.
적합하게는, 챔버 내의 하나 이상의 개구는 나사식 또는 비나사식이다.
적합하게는, 하나 이상의 개구는 모듈을 포함한다.
적합하게는, 모듈은 나사식 또는 비나사식이다.
적합하게는, 하나 이상의 모듈은 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하도록 적응되거나 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 저장하거나 챔버 내의 조건을 모닝터링하도록 구성되거나 챔버 내의 조건을 모니터링하도록 적응되거나 기체를 샘플링하도록 적응되거나 기체를 특징화하도록 적응된다.
적합하게는, 모듈은 펌프의 베이스 상에 위치한다.
적합하게는, 하나 또는 모듈은 세포 배양 배지를 포함하는 기질을 포함한다. 적합하게는, 세포 배양 배지는 젤라틴 메타크릴로일(GelMa)과 같은 하나 이상의 하이드로겔을 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 하나 이상의 모듈은 적어도 하나의 마이크로센서를 포함한다.
적합하게는, 세포 배양 배지를 포함하는 기질은 세포 배양, 적합하게는 2 또는 3차원 세포 배양을 포함하거나 이와 접촉한다.
적합하게는, 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하거나 저장하도록 적응되는 모듈은 미세유체 채널 및 선택적으로 그에 연결된 미세유체 펌프를 추가로 포함한다.
적합하게는, 모듈은 제1 펌프 또는 제2 펌프 또는 연결 구조물의 벽 중 하나 이상 내의 수평면 내에 위치된다.
적합하게는, 모듈은 수정 진동자 미세저울을 포함한다.
적합하게는, 펌프는 모터를 추가로 포함한다.
적합하게는, 펌핑 압력은 대기압 또는 대기압 초과 또는 대기압 미만에 대응할 수 있다.
적합하게는, 펌프의 변위 체적은 약 0 내지 100 ml 또는 약 1 내지 약 100 ml이다.
적합하게는, 펌프는 스테인리스 스틸을 포함한다.
적합하게는, 챔버는 실린더이다.
적합하게는, 챔버는 유리를 포함한다.
적합하게는, 펌프의 챔버는 약 100 ml의 체적을 갖는다.
또한, 기체의 체적을 변위시키기 위한 피스톤 펌프가 설명되며, 피스톤 펌프는 (i) 기체의 체적을 포함하도록 구성되고 챔버 내로 기체의 흡수 또는 유입을 위한 하나 이상의 애퍼처를 포함하는 피스톤 플레이트를 포함하는 챔버로서, 애퍼처 중 하나 이상 또는 각각은 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고 기체의 흡수 또는 유입을 조절할 수 있는 밸브를 포함하는 챔버; (ii) 기체를 수용하고 제1 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 제1 밸브를 포함하는 제1 포트로서, 상기 제1 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한 제1 포트; 및 (iii) 챔버에 포함될 때 기체를 출력하고, 제2 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 제2 밸브를 포함하는 제2 포트로서, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한 제2 포트를 포함한다. 적합하게는, 챔버는 베이스를 포함하고, 하나 이상의 개구를 포함한다.
적합하게는, 개구는 나사식 또는 비나사식이다.
적합하게는, 개구는 하나 이상의 개구 내에 모듈을 포함한다.
적합하게는, 모듈은 나사식 또는 비나사식이다.
적합하게는, 모듈은 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 마이크로센서 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 프로브를 포함하거나 저장하도록 적응된다.
적합하게는, 하나 또는 모듈은 세포 배양 배지를 포함하는 기질을 포함한다. 적합하게는, 세포 배양 배지는 젤라틴 메타크릴로일(GelMa)과 같은 하나 이상의 하이드로겔을 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 하나 이상의 모듈은 적어도 하나의 마이크로센서를 포함한다.
적합하게는, 세포 배양 배지를 포함하는 기질은 세포 배양, 적합하게는 2차원 또는 3차원 세포 배양을 포함한다.
적합하게는, 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하거나 저장하도록 적응되는 모듈은 미세유체 채널 및 선택적으로 그에 연결된 미세유체 펌프를 추가로 포함한다.
적합하게는, 모듈은 수정 진동자 미세저울을 포함한다.
적합하게는, 연결 구조물은 제2 포트에 결합된다.
적합하게는, 연결 구조물은 중공형이다.
적합하게는, 펌프는 모터를 추가로 포함한다.
적합하게는, 펌핑 압력은 대기압 또는 대기압 초과 또는 대기압 미만에 대응할 수 있다.
적합하게는, 펌프의 변위 체적은 약 0 내지 100 ml 또는 약 1 내지 약 100 ml이다.
적합하게는, 펌프는 스테인리스 스틸을 포함한다.
적합하게는, 챔버는 실린더이다.
적합하게는, 챔버는 유리를 포함한다.
적합하게는, 펌프의 챔버는 약 100 ml의 체적을 갖는다.
추가 양태에서, 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 본원에 설명되는 펌프 또는 시스템의 사용을 포함한다.
또한, 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한, 본원에 설명된 바와 같은 펌프 또는 시스템의 사용이 개시된다.
또한, 기질에 포함된 세포 배양 또는 시뮬레이션 호흡기 내의 적어도 하나의 마이크로센서에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법이 개시되며, 방법은 본원에 설명된 펌프 또는 시스템의 사용을 포함한다.
또한, 기질에 포함된 세포 배양 또는 시뮬레이션 호흡기 내의 적어도 하나의 마이크로센서에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한, 본원에 설명된 바와 같은 펌프 또는 시스템의 사용이 개시된다.
추가 양태에서, 기질 내의 세포 배양 또는 시뮬레이션 호흡기에 포함된 적어도 하나의 마이크로센서에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법이 개시되며, 방법은 (a) 본원에 설명된 바와 같은 펌프 또는 시스템을 제공하는 단계로서, 펌프 또는 시스템은 모듈 중 하나 이상 내에 세포 배양을 포함하는 기질 또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하는 단계; 및 (b) 시험 대기에의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양을 포함하는 기질 또는 적어도 하나의 마이크로센서를 비교하는 단계로서, 시험 대기에의 세포 또는 마이크로센서(들)의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양을 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서 사이의 차이는 시험 대기가 세포 배양 또는 적어도 하나의 마이크로센서에 영향을 미치는 것을 나타내는 단계를 포함한다.
추가 양태는, 본원에서 설명된 시스템 내에서 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은, (a) 제1 펌프의 제1 밸브가 개방되고 제1 펌프의 제2 밸브가 폐쇄되면, 시험 대기를 포함하는 기체를 제1 포트를 통해 상기 제1 펌프까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프의 제1 밸브를 폐쇄시키고 제2 밸브를 개방시키고 상기 제1 펌프의 피스톤 플레이트 상의 상기 밸브를 폐쇄시키는 단계; (c) 시험 대기를 상기 연결 구조물을 통해 흡인시키도록 상기 제2 펌프를 작동시키고, 상기 제1 펌프의 챔버 및 상기 연결 구조물을 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 제1 펌프의 제1 밸브를 상기 주변 공기를 향해 개방시키고 제1 펌프의 제1 포트와 상기 제2 포트 사이에 밀봉된 연결부를 형성하는 단계; 및 (e) 일정 시간 후에 상기 제2 펌프를 사용해, 상기 시험 대기를 상기 연결 구조물을 통해 및 상기 제1 펌프의 제1 밸브를 통해 변위시키는 단계를 포함한다.
본원에 설명되는 시스템 내의 시뮬레이션 호흡기에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법이 추가로 개시되며, 방법은 (a) 제1 펌프의 제1 밸브가 개방되고 제1 펌프의 제2 밸브가 폐쇄되면, 시험 대기를 포함하는 기체를 제1 포트를 통해 제1 펌프까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프의 제1 밸브를 폐쇄하고 제2 밸브를 개방하고 및 제1 펌프의 피스톤 플레이트 상의 밸브를 폐쇄하는 단계; (c) 시험 대기를 연결 구조물을 통해 흡인시키도록 제2 펌프를 작동시키고 제1 펌프의 챔버 및 연결 구조물을 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 주변 공기를 향해 제1 펌프의 제1 밸브를 개방하고 제1 펌프의 제1 포트와 제2 포트 사이에 밀봉된 연결부를 형성하는 단계; 및 (e) 시간 기간 후에 제2 펌프를 사용하여 연결 구조물을 통해 그리고 제1 펌프의 제1 밸브를 통해 시험 대기를 변위시키는 단계를 포함하며; 시험 대기는 세포 배양을 포함하는 기질 또는 적어도 하나의 마이크로센서와 접촉하고 이 마이크로센서는 제1 펌프 또는 연결 구조물 또는 제2 펌프 또는 이들의 2개 이상의 조합 내에 위치된 하나 이상의 모듈 내에 위치되고 상기 방법은 세포 배양 및/또는 마이크로센서에 대한 시험 대기의 영향을 결정하는 추가 단계를 포함하며, 시험 대기에의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서에서의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 마이크로센서에 영향을 미치는 것을 나타낸다.
적합하게는, 모듈은 시스템 조건을 모니터링 및/또는 기체를 샘플링 및/또는 기체를 특징화하도록 적응되고, 상기 방법은 모듈로부터 하나 이상의 측정을 취하는 것을 포함한다.
시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상기 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한 방법으로서, (a) 제1 펌프의 챔버에 시험 대기를 제공하는 단계; (b) 제1 펌프로부터 상기 제1 펌프를 제2 펌프와 결합시키는 연결 구조물 내로 상기 시험 대기를 끌어들이는 단계; (c) 제1 펌프 및 상기 연결 구조물의 적어도 일부를 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 정의된 기간 동안 상기 제2 펌프 및 상기 연결 구조물 내에 시험 대기를 유지시키는 단계; (e) 제2 펌프를 사용하여 상기 시험 대기를 상기 연결 구조물 및 상기 제1 펌프 내로 변위시키는 단계; 및 (f) 제2 펌프 내에서 1회 이상의 상기 주변 공기의 펌핑 사이클을 수행하는 단계를 포함하되, 시험 대기는 상기 제1 펌프 또는 상기 연결 구조물 또는 상기 제2 펌프 또는 이들 중 둘 이상의 조합 내에 위치한 세포 배양물과 접촉하는, 방법이 또한 개시된다.
적합하게는, 단계(d)는, 정의된 기간 동안 시험 대기를 제2 펌프에 유지하는 단계, 및 연결 구조물의 일부를 여전히 시험 대기를 포함하는 단계를 포함한다.
적합하게는, 펌프는 피스톤 플레이트 및 베이스를 포함하는 피스톤 펌프이다.
적합하게는, 제1 펌프는 본 개시의 구현예에 정의된 바와 같다.
적합하게는, 제2 펌프는 본 개시의 구현예에 정의된 바와 같다.
적합하게는, 연결 구조물은 본 개시의 구현예에 정의된 바와 같다.
적합하게는, 방법은 하우징, 적합하게는 온도 제어된 하우징에서 수행된다.
적합하게는, 하우징의 온도는 서모스탯에 의해 제어된다.
적합하게는, 하우징 내의 온도는 약 37℃이다.
적합하게는, 제1 및 제2 펌프의 상이한 체적은 호흡기, 적합하게는 인간 호흡기의 상이한 격실의 내부 체적을 나타낸다.
적합하게는, 제1 및 제2 펌프의 변위 체적은, 적어도, 호흡기의 대응하는 격실 내의 최대 달성 가능한 체적 흡수만큼 크다.
적합하게는, 펌핑 압력은 대기압 또는 대기압 초과 또는 대기압 미만에 대응할 수 있다.
적합하게는, 제1 펌프의 변위 체적은 약 0 내지 100 ml 또는 약 1 내지 약 100 ml이다.
적합하게는, 제2 펌프의 변위 체적은 약 0 내지 4000 ml 또는 약 1 내지 약 4000 ml이다.
적합하게는, 제1 펌프의 챔버는 제2 펌프의 챔버보다 작은 체적을 갖는다.
적합하게는, 제1 펌프의 챔버의 체적은 구강 및 구강인두강, 적합하게 인간 구강 및 구강인두강의 체적을 나타낸다.
적합하게는, 제2 펌프의 챔버의 체적은 폐 내강 또는 그의 일부, 적합하게는, 인간 폐 내강 또는 그의 일부를 나타낸다.
적합하게는, 연결 구조물은 폐, 적합하게는 인간 폐의 전도성 기도의 체적을 나타낸다.
적합하게는, 세포 배양을 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서는 제1 및/또는 제2 펌프의 피스톤 플레이트의 베이스 상에 및/또는 연결 구조물의 벽 내에 위치된다.
적합하게는, 세포 배양은 2차원 또는 3차원 배양이다.
적합하게는, 상기 방법은, 그 내부에 포함된 하나 이상의 모듈을 사용하여, 조건을 모니터링 및/또는 기체 샘플링 및/또는 기체 특징화를 위해 그리고/또는 제1 펌프 또는 제2 펌프 또는 연결 구조물 중 하나 이상을 포함한다.
적합하게는, 세포 배양을 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하는 챔버는 미세유체 채널 및 선택적으로 그에 연결된 미세유체 펌프를 추가로 포함한다.
적합하게는, 연결 구조물은 스테인리스 스틸을 포함한다.
적합하게는, 제1 펌프의 챔버는 약 100 ml의 체적을 갖는다.
적합하게는, 제2 펌프의 챔버는 약 1 l 내지 약 4 l의 체적을 갖는다.
추가 양태에서, 시뮬레이션 호흡기에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법이 설명되며, 방법은 (a) 시험 대기를 제1 펌프의 챔버까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프로부터 제1 펌프를 제2 펌프에 결합시키는 연결 구조물 내로 시험 대기를 끌어들이는 단계; (c) 제1 펌프 및 연결 구조물의 적어도 일부를 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 정의된 기간 동안 제2 펌프 및 연결 구조물 내에 시험 대기를 유지시키는 단계; (e) 제2 펌프를 사용하여 시험 대기를 연결 구조물 및 제1 펌프를 통해 변위시키는 단계; 및 (f) 제2 펌프 내에서 주변 공기의 하나 이상의 펌핑 사이클을 수행하는 단계를 포함하며, 시험 대기는 세포 배양을 포함하는 기질 또는 적어도 하나의 마이크로센서와 접촉하고 이 마이크로센서는 제1 펌프 또는 연결 구조물 또는 제2 펌프 또는 이들의 2개 이상의 조합 내에 위치된 하나 이상의 모듈 내에 위치되고 상기 방법은 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 대한 시험 대기의 영향을 결정하는 추가 단계를 포함하며, 시험 대기에의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서에서의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 영향을 미치는 것을 나타낸다.
적합하게는, 모듈은 시스템 조건을 모니터링 및/또는 기체를 샘플링 및/또는 기체를 특징화하도록 적응되고, 상기 방법은 모듈로부터 하나 이상의 측정을 취하는 것을 포함한다.
또한, 기체를 전달하기 위해 적어도 2개의 펌프를 결합시키도록 적응된 연결 구조물이 설명되며, 상기 연결 구조물은 연결 구조물의 벽 내에 중공 채널 및 또는 많은 나사식 또는 비나사식 개구를 포함한다.
적합하게는, 나사식 개구는 하나 이상의 개구에 나사식 모듈을 함유하며, 상기 모듈은 세포 배양 배지를 함유하도록 구성되거나 세포 배양 배지를 저장하도록 구성되거나 챔버 내 조건을 모니터링하도록 적응되거나 챔버 내 조건을 모니터링하도록 구성되거나 기체를 샘플링하도록 구성되거나 기체의 특성을 분석하도록 적응된다.
적합하게는, 하나 또는 모듈은 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 하나 이상의 마이크로센서를 포함한다. 적합하게는, 세포 배양 배지는 젤라틴 메타크릴로일(GelMa)과 같은 하나 이상의 하이드로겔을 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 하나 이상의 모듈은 적어도 하나의 마이크로센서를 포함한다.
적합하게는, 세포 배양 배지는 세포 배양, 적합하게는 세포의 2차원 또는 3차원 배양을 포함하거나 이와 접촉한다.
적합하게는, 세포 배양 배지를 포함하거나 저장하는 데 적응된 모듈은 미세유체 채널 및 선택적으로 그에 연결된 미세유체 펌프를 추가로 포함한다.
적합하게는, 연결 구조물은 중공형이다.
적합하게는, 연결 구조물은 분기형이다.
적합하게는, 연결 구조물의 각각의 종결 분기는 분리 펌프에 연결될 수 있다.
적합하게는, 연결 구조물은 폐, 적합하게는 인간 폐의 전도성 기도의 체적을 나타낸다.
적합하게는, 모듈은 연결 구조물의 벽면에 수평면에 위치된다.
적합하게는, 모듈은 세포 배양, 적합하게는 2차원 또는 3차원 세포 배양을 포함하는 기질을 포함하도록 적응된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 모듈은 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하도록 적응된다.
적합하게는, 모듈은 세포 배양을 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하기 위한 챔버이며, 상기 챔버는 미세유체 채널 및 선택적으로 그에 연결된 미세유체 펌프를 포함한다.
적합하게는, 모듈은 연결 구조물 내의 조건을 모니터링 및/또는 기체를 샘플링 및/또는 기체를 특징화하도록 적응된다.
적합하게는, 연결 구조물은 스테인리스 스틸을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 펌프를 포함하는 시스템이 기재된다.
적합하게는, 시스템은 본원에서 설명하는 바와 같은 연결 구조물을 추가로 포함한다.
적합하게는, 펌프는 연결 구조물에 의해 결합된다.
본원에 기술된 방법(들)을 수행하도록 적응되거나 조정되는 장치가 또한 개시된다.
또한, 본원에 설명된 바와 같은 천공된 구조물을 제조하는 방법이 개시된다.
적합하게는, 천공된 구조물은 적어도 부분적으로, 3차원 인쇄에 의해 제조된다.
적합하게는, 천공된 구조물은 모델링에 의해 형성된다.
적합하게는, 천공된 구조물은 템플릿으로부터 캐스팅된다.
적합하게는, 천공된 구조물은 i) 포유류 기관지 기도의 분기 구조물을 실질적으로 모방하거나, ii) 이상화된 분기 구조물이거나, iii) i) 및 ii)의 조합이다.
추가 양태는 펌프 내부에 있는 하나 이상의 인 실리코 분기형 채널에 관한 것이며, 분기형 채널(들)은 기체를 수용하고 출력하기 위한 포트에 연결된다.
적합하게는, 분기형 구조물은 본 개시에 따른 천공된 구조물에 포함된다.
적합하게는, 분기형 구조물은 기도 모델을 복제한다.
도 1은 본 개시의 일 구현예에 따른 시뮬레이션 호흡기에 사용하기 위한 천공된 구조물(1)의 도면이며, 도 1a는 시뮬레이션 호흡기 내의 챔버의 베이스 플레이트의 개략도이고, 도 1b는 섹션 X-X를 따른 단면 개략도이다.
도 2는 본 개시의 일 구현예에 따라 천공된 구조물(1)의 모듈식 구성을 예시하는 도 1의 시뮬레이션 호흡기 내의 챔버의 베이스 플레이트의 개략도이다.
도 3a는 본 개시의 일 구현예에 따른 시뮬레이션 호흡기에 사용하기 위한 천공된 구조물(1)의 개략도이며, 도 3b는 모듈(113, 213)이 본 개시의 구현예에 따라 삽입될 수 있는 노출 챔버의 역할을 하는 국소 확장의 확대도이다.
도 4는 본 개시의 일 구현예에 따른 시스템(10)의 예시이다. 본 개시의 일 구현예에 따른 제1 펌프(40)가 또한 개시된다. 본 발명의 일 구현예에 따른 제2 펌프(80)가 또한 개시된다. 본 개시의 일 구현예에 따른 연결 구조물(50)이 또한 개시된다.
도 5 및 도 6은 본 개시의 구현예에 따른 모듈(113, 213)의 예시이다.
도 2는 본 개시의 일 구현예에 따라 천공된 구조물(1)의 모듈식 구성을 예시하는 도 1의 시뮬레이션 호흡기 내의 챔버의 베이스 플레이트의 개략도이다.
도 3a는 본 개시의 일 구현예에 따른 시뮬레이션 호흡기에 사용하기 위한 천공된 구조물(1)의 개략도이며, 도 3b는 모듈(113, 213)이 본 개시의 구현예에 따라 삽입될 수 있는 노출 챔버의 역할을 하는 국소 확장의 확대도이다.
도 4는 본 개시의 일 구현예에 따른 시스템(10)의 예시이다. 본 개시의 일 구현예에 따른 제1 펌프(40)가 또한 개시된다. 본 발명의 일 구현예에 따른 제2 펌프(80)가 또한 개시된다. 본 개시의 일 구현예에 따른 연결 구조물(50)이 또한 개시된다.
도 5 및 도 6은 본 개시의 구현예에 따른 모듈(113, 213)의 예시이다.
일부 이점
본 개시는 흡입 독성학 및 흡입 요법 등과 관련된 에어로졸 특성에 대한 생체내 기도의 효과의 시험관내 시뮬레이션을 위해 사용될 수 있으며, 이는 흡입 가능한 소비자 제품의 평가를 가능하게 한다.
본 개시는 안정적이고, 잘 특징화되고, 재현 가능하고, 윤리적으로 중요하지 않은 조건 하에서 호흡기에 대한 생체내 에어로졸 선량측정을 결정하기 위한 실험 모델을 제공할 수 있다. 기도 모델로서, 본 개시의 천공된 구조물은 기관지 모델과 제2 펌프 사이의 연결부와 같은 관리 불가능한 수의 연결부를 동시에 생성하지 않고 생리학적으로 관련된 수준으로 기도 분기 발생의 양을 증가시킬 수 있게 한다.
기도 모델의 상이한 버전은 시스템의 전체 기능에 영향을 미치지 않고 시뮬레이션 호흡기 시스템의 다른 부분에 대한 임의의 수정도 필요 없이 사용될 수 있다. 이는 호흡기가 에어로졸에 어떻게 영향을 미치는지 또는 에어로졸이 호흡기에 어떻게 영향을 미치는지를 조사하기 위한 유연성을 최대화한다. 기도 i)는 폐포 공간까지 도달하는 에어로졸의 특성에 관련된 영향을 미치고, ii) 상당한 개체간 변이(질병 상태 대 건강한 상태도 지칭함)를 나타내기 때문에, 호흡기의 이러한 특정 부분에 대한 유연성 및 적응성은 큰 과학적 가치이다.
호흡기 내 시험 대기의 물리화학적 특성뿐만 아니라 두 개 사이의 상호 작용 모드(예를 들어, 투여량 전달)가 시스템의 물리적 및 기능적 특성에 의해 시뮬레이션됨에 따라, 임상적으로 관련된 투여 정보가 본 개시의 구현예에 따라 얻어질 수 있다.
호흡기의 하나 이상의 격실에 대해 하나 이상의 시험 대기가 미치는 영향이 본 개시의 구현예에 따라 연구될 수 있다.
호흡기의 하나 이상의 격실에 대해 하나 이상의 시험 대기가 미치는 영향이 본 개시의 구현예에 따라 필요에 따라 동시에 또는 단계적으로 연구될 수 있다.
시스템에 사용될 수 있는 모듈은 노출된 시험 시스템, 실험 종점 및 본 개시의 구현예에 따라 모니터링될 노출 파라미터와 관련하여 유연성을 제공한다.
모듈은, 본 개시의 구현예에 따른 시스템의 전체 구조 및 기능을 변경할 필요 없이 특정 요건에 따라 재설계되거나 변경될 수 있다.
많은 응용분야에서, 에어로졸 발생은 시스템 자체에 의해 구동되며, 이는 에어로졸 발생기/흡연 기계가 본 개시의 구현예에 따라 요구되지 않는다는 것을 의미한다. 이는 시스템의 구조를 단순화하는 데 도움이 될 수 있다.
특정 구현예에서, 시스템은 본래 모듈형일 수 있다. 이는, 예를 들어 펌프와 연결 구조물과 같은 다양한 구성요소가 개별적으로 그리고 필요에 따라 쉽게 교환될 수 있음을 의미한다. 특정 요건에 따라 시스템의 부분적 재설계, 개선 또는 교환을 용이하게 할 수 있다.
입, 호흡 유지 시간 및 호흡 중에 발생하는 동적 흐름 패턴이 본 개시의 구현예에 따라 시뮬레이션될 수 있다.
본 개시는, 특정 구현예에 따르면, 다량의 희석 공기와 함께 호흡기 내로 들어오기 전에 고밀도 에어로졸이 최대 수 초 동안 숙성되는 구강 보유 기간을 고려한다.
발명의 상세한 설명
본 개시의 실시는, 특정 구현예에서, 공학, 미생물학, 세포 생물학 및 생화학의 종래 기술을 이용한다. 생물학적 기술은 다음 문헌, 예컨대 분자 클로닝: 문헌[A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press]; 문헌[Oligonucleotide Synthesis (MJ. Gait, ed., 1984)]; 문헌[Methods in Molecular Biology, Humana Press]; 세포 생물학: 문헌[A Laboratory Notebook (J. E. CeIMs, ed., 1998) Academic Press]; 문헌[Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987)]; 문헌[Introduction to Cell and Tissue Culture(J. P. Mather 및 P.E. Roberts, 1998) Plenum Press]; 세포 및 조직 배양: 문헌[Laboratory Procedures (A. Doyle, IB. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons]; 문헌[Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)]; 문헌[Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987)]; PCR: 문헌[The Plolymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994)]에 충분히 설명되어 있다. 시판되는 키트 및 시약을 사용하는 절차는 달리 나타내지 않는 한, 통상적으로 제조업체-정의 프로토콜에 따라 사용될 것이다.
본원의 범위 내에서 사용되는 기술적인 용어 및 표현은 관련된 분야에서 통상적으로 적용되는 의미가 일반적으로 주어져야 한다. 본원에서 사용된 모든 용어 정의는 본 출원의 전체 내용에 적용된다.
용어 "포함하는"은 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다.
부정 관사 "a" 또는 "an"은 복수를 배제하지 않는다.
용어 "및/또는"은, 예를 들어, (a) 또는(b) 또는(a) 및 (b)를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "포함하는(comprising)", "포함한다(comprises)" 및 "구성되는(comprised of)"은 "포함하는(includes)", "포함한다(includes)" 또는 "함유하는(containing)", "함유한다(contains)"와 동의어이며, 포괄적이거나 개방형이며, 추가적인, 인용되지 않은 부재, 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 용어 "~로 구성되는(consisting of)"은 추가 구성요소가 제외되고 인용된 요소만 있으며 더 이상 없다는 것을 의미한다.
매개변수, 양, 일시적인 지속시간 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때 본원에서 사용되는 용어 "약"은 지정된 값과 그로부터의 변형, 특히 이러한 변형이 본 개시에서 수행하기에 적절한 한, 지정된 값과 그로부터의 +/- 10% 이하, 바람직하게는 +/- 5% 이하, 더 바람직하게는 +/- 1% 이하, 더욱 더 바람직하게는 +/- 0.1% 이하의 변형을 포함하는 것을 의미한다. 수식어 "약"이 지칭하는 값은 또한 그 자체로 구체적으로, 바람직하게는 개시되는 것으로 이해될 것이다.
구현예를 더 상세히 논의하기 전에, 먼저 개요가 제공될 것이다. 구현예는 호흡기를 연구하기 위한 다양한 응용 분야에서 사용될 수 있는 장치 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 구현예는 재증발을 포함하는, 장치의 내부 표면 상의 시험 대기에 존재하는 하나 이상의 성분의 증착 및/또는 응축을 연구하는 데 유용성을 발견한다. 구현예는 또한 에어로졸 농도 및/또는 에어로졸 입자 성장 및/또는 에어로졸 입자 수축의 변화를 연구하기 위해 장치를 통과하는 동안 조사될 수 있는 시험 대기의 평가를 제공한다. 장치/시스템 내부에 존재하는 생물학적 시험 시스템을 향한 시험 대기의 효과는 본 개시의 구현예에서 연구될 수 있다.
기도 모델
일 양태에서, 시뮬레이션 호흡기 시스템(10)에 사용하기 위한 천공된 구조물(1)이 설명되며, 구조물은 하나 이상의 분기형 채널을 수용하는 천공된 엔벨로프를 포함하며, 각각의 천공은 분기의 개방 말단이다. 사용 시, 각각의 천공은 분기의 개방 말단일 수 있다. 첨부 도면에 예시된 바와 같이, 각각의 천공은 빈 천공이다.
도 1은 본 개시의 일 구현예에 따른 천공된 구조물(1)을 포함하는 시뮬레이션 호흡기 시스템(10)을 예시한다.
천공된 구조물(1)은 실질적으로 고체 몸체 및 구조물이 사용되는 실험실 장비의 관련 부위에서 기밀하고 안정적인 연결을 제공하기에 적합한 끼워맞춤을 포함하는 개구(2)를 가질 수 있다. 적합한 시스템이 후술되고 도 4에 예시되며, 여기서 구조물(1)은 기체를 수용하고 출력하는 포트(83)에 끼워진다. 사용시, 개구(2)는 구조물의 하부 표면 상에 위치되고, 간단한 플러깅에 의해, 클램핑 메커니즘을 사용하여 또는 나사 잠금에 의해, 베이스 플레이트(84) 상의 중앙에 끼워맞춰진다. 연결부의 조임은 밀봉에 의해 확립될 수 있다. 펌프(80)는 가장 근위의 흉곽 내 기도, 즉 기관 및 주기관지를 나타내는 중공형 구조물에 대한 폐 체적을 나타낼 수 있다(도 4 참조).
구조물(1)의 몸체는 하나 이상의 분기형 채널(4)을 수용한다. 구조물(1)의 외부 표면은 천공되고, 각각의 천공(6)은 분기(4)의 개방 말단이다. 천공된 구조물(1) 내부에서, 근위 개구(2)에서 비롯되는 채널을 연속적으로 분기된다. 따라서, 주어진 분기 지점에서 비롯되는 채널(4) 사이의 각도, 그의 직경 및 길이뿐만 아니라 분기 지점의 수는 인간 또는 동물 기도 트리와 같은 기도 트리와 구조적으로 유사할 수 있는 분기 트리를 야기하는 방식으로 설계된다. 채널(4)의 마지막 세대 - 즉, 작은 기도를 나타내는 구조물의 원위 개구 또는 천공(6) - 은 주변을 향해 개방된다. 본원에 설명된 시스템(10)의 경우에, 제2 펌프(들)(80)의 내부 체적. 이에 따라, 구조물(1)은 시스템(10) 내의 근위 기도의 모델(예를 들어, 기관 및 주기관지)을 폐 내강의 모델과 연결하고, 예를 들어, 인간 호흡기에서 2개의 영역을 분리하는 분기형 구조물을 제공한다.
구조물(1) 내부의 채널(4)의 분기 패턴은 (i) 완전한 동물 기도의 분기 패턴; (ii) 완전한 동물 기도의 이상화된(즉, 대칭성 및 규칙성 증가) 버전; 또는 (iii) 둘 중 어느 하나 또는 둘 다의 일부를 엄격히 따를 수 있으며, 즉, 인간 또는 동물 기도의 분획만 재현된다. 구조물(1)이 어떻게 에어로졸 특성에 영향을 미치는지에 대해, 이상화는 인간 또는 동물 기도에 대한 동등성이 계산적으로 또는 실험적으로 시험되는 것을 요구할 수 있다.
구조물(1)의 방사형 대칭은 기도의 분기 패턴을 이상화하거나 기도의 일부의 다수의 카피를 대칭적으로 배열함으로써 달성될 수 있다.
인간 또는 동물 기도의 분기 패턴을 엄격하게 따르는 구조물(1)은 기도 캐스트 또는 단층 촬영 또는 유사한 기술을 사용하여 수득된 디지털 3D 모델에 기초할 수 있다. 이상화된 인간 또는 동물 분기 패턴을 갖는 모델은 관련 문헌에 기초하며, 예를 들어, Weibel의 모델은 인간 기도의 구조에 대해 널리 수용되는 모델이거나(Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders(2015) Ed. M.A. Grippi, ISBN: 0071807284 참조), 계산 또는 실험 접근법에 의해 새롭게 개발될 수 있다.
Weibel의 모델에 따라, 고려될 수 있는 중요 파라미터는 n+1 연속 분기 지점 이후에 존재하는 채널의 직경이 n 분기 지점 이후에 존재하는 채널의 직경 이하이고; n+1 연속 분기 지점 이후에 존재하는 모든 채널의 총 단면적은 n 분기 지점 이후의 모든 채널의 총 단면적 이상이고; 분기가 이분형인 것을 포함한다.
분기 세대의 수는 구조물(1)의 크기, 제조되는 재료, 및 적층 가공을 위한 이용 가능한 기술의 성능에 따라 달라질 것이다. 세대의 수가 높을수록, 살아있는 유기체에서 기도의 효과에 대한 시뮬레이션이 더 가까워질 것이다.
기도 구조(1)는 완전한 기도 트리가 포함된 재료의 하나의 단일 블록, 또는 실험 요건에 기초하여 조립될 수 있는 서브파트(1a, 1b)로 구성될 수 있다(도 2 참조). 서브파트(1a, 1b) 사이의 연결부(7)는 기밀이도록 요구되고, 예를 들어, 플러깅 메커니즘에 의해 또는 나사 잠금에 의해 달성될 수 있다.
기도 모듈의 전체 형상 및 크기는 의도된 적용에 의존한다. 본원에 후술되는 시스템(10)에 사용될 기도 구조의 경우, 제2 펌프 체적에 균일하게 에어로졸을 전달하기 위해 방사상 대칭이 통상적으로 요구된다. 예를 들어, 노출 챔버 내의 세포 배양의 분포가 방사상으로 대칭인 경우, 방사상 대칭이 요구된다.
방사상 대칭은, 예를 들어 하나의 배양만이 존재하는 경우 또는 배양의 분포가 다른 대칭을 따르는 경우; 동일한 실험에서 노출된 복제 세포 배양의 동등성이 요구되지 않는 경우; 대칭의 함수로서 에어로졸 증착이 관심있는 경우(예를 들어, 에어로졸 연구 분야에서); 또는 완전한 시스템이 비대칭인 경우와 같은, 특정 상황에서 생략될 수 있다.
예를 들어, 3D 재현된 인간 폐에서, 호흡기의 고유한 생물학적 비대칭으로 인해 비대칭이 필요할 것이다.
구조물(1)의 공간 치수는 i) 구조물이 나타내야 하는 기도의 유형(이는 크기(예를 들어, 인간 대 설치류)가 대폭 다를 수 있기 때문임), 및 ii) 구조물(1)이 조합되어 사용되어야 하는 시뮬레이션 호흡기 시스템(구조물이 시스템의 관련 부위에 꼭 맞아야 하기 때문임)에 따라 다르다.
본원에 설명된 시스템(10)에서의 적용의 경우, 수평 방향으로의 최대 크기(모듈의 직경, 도 4 참조)는 구조물(1)의 직경이 세포 배양 모듈(113, 213)이 위치되는 원의 직경보다 더 클 수 없으므로, 다른 방법으로 모듈(113, 213)이 구조물(1)에 의해 덮여질 것이기 때문에, 펌프(80)(본원에 후술됨) 내의 세포 배양 모듈(113, 213)(본원에 후술됨)의 위치에 의해 정의될 수 있다. 수직 방향으로 모듈의 최대 크기(높이, 방사상 대칭 축의 방향 크기, 도 4 참조)는 통상적으로 주어진 실험 프로토콜 하에서 흡입 사이클 사이에서 제2 펌프(80)에 존재할 공기의 최소 잔류 체적에 의해(즉, 흡입 사이클 동안 피스톤의 최저 위치에 의해) 정의된다. 예를 들어, 인간에서, 잔류 체적은 1200 mL의 범위이다. 대략 600 mL의 일치되는 체적을 달성하기 위한 스트로크 길이는 각각의 펌프에서, 구조물(1)의 최대 높이를 정의한다.
기도 구조(1)는 인간 또는 동물 폐 형태 또는 인간 또는 동물 호흡기 기관의 이용 가능한 디지털 3D 기하학적 구조 또는 이들의 이상화된 기하학적 구조에 대한 관련 문헌을 고려하여, 인 실리코로 설계될 수 있다. 그 다음, 설계된 3D 기하학적 구조를 사용하여, 구조물(1)은 3-D 인쇄에 의해 발생되어 기도 모델을 형성할 수 있다. 기도 구조(1)는 통상적으로 인공 또는 합성 기도 모델을 형성하기 위한 인공 또는 합성 기도 구조일 것이다. 대안적으로, 이용 가능한 기도 캐스트 또는 3D 기도 모델은 구조물(1)의 형성에 적합한 재료에 이들을 매립함으로써 물리적 템플릿으로서 사용될 수 있다. 기도 캐스트는 적절한 용매를 사용하여 용해함으로써, 적절한 효소를 사용하여 소화함으로써, 또는 기도 캐스트가 기도 구조(1)를 위해 선택된 재료보다 더 낮은 융점의 재료로 구성되는 경우에 가열함으로써 제거될 수 있다. 기도 모델을 설계하고 생성하기 위한 방법론의 예는 Robinson et al (The Anatomical Record(2009) 292: 1028-1044), Zopf et al (New England J. Med. (2013), 365(21); 2043-2045) and Zhang et al (Annals of Biomedical Engineering, (2008), 36(12), 2095-2110)에 기술되어 있다.
따라서, 추가 양태는 천공된 구조물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 방법은
(i) 천공된 구조물의 형성에 적합한 재료 내에 각각 개방 말단부를 각각 포함하는 하나 이상의 분기형 채널을 매립하는 단계; 및 (ii) 재료로부터 하나 이상의 분기형 채널의 캐스트를 제거하는 단계를 포함한다. 적합하게는, 천공된 구조물은 적어도 부분적으로, 3차원 인쇄에 의해 제조된다. 적합하게는, 천공된 구조물은 모델링에 의해 형성된다. 적합하게는, 천공된 구조물은 템플릿으로부터 캐스팅된다. 적합하게는, 천공된 구조물은 i) 포유류 기관지 기도의 분기 구조물을 실질적으로 모방하거나, ii) 이상화된 분기 구조물이거나, iii) i) 및 ii)의 조합이다. 적합하게는, 기도 캐스트는 적절한 용매를 사용하여 용해시킴으로써, 적절한 효소를 사용하여 소화함으로써, 또는 기도 캐스트가 기도 구조를 위해 선택된 재료보다 더 낮은 융점의 재료로 이루어진 경우에 가열함으로써 제거된다.
기도 구조(1)는, 예를 들어 금속, 세라믹 또는 합성 재료에서, 기도 캐스트의 적층 가공 또는 매립과 같은 전술한 기술 중 하나에 의해 복합 구조가 형성될 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 재료의 정확한 유형은 의도된 적용에 의존한다.
예로서, 시험 에어로졸에서 고체 입자의 크기 분포 및 농도 및/또는 액체 입자의 비휘발성 분획에 대한 기도 모델의 효과가 조사되면, 비다공성 재료가 사용될 수 있다. 예는 금속(예를 들어, 스테인리스 스틸), 비다공성 합성 재료(예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 또는 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK) 또는 이들의 2개 이상의 조합을 포함한다. 추가 예로서, 시험 에어로졸에서 고체 입자의 크기 분포 및 농도 및/또는 액체 입자의 휘발성 분획뿐만 아니라 휘발성 화합물에 대한 기도 모델의 효과가 조사되면, 다공성 재료가 사용될 수 있다. 휘발성 화합물은 일반적으로 비다공성 표면 상에서 응축되지 않지만, 다공성 재료의 기공으로 진입하여 이용 가능한 큰 표면(활성화된 숯 작용 방식)으로 인해 거기에 접착될 수 있다. 일 예는 다공성 실리콘(예를 들어, 폴리디메틸실록산(PDMS))이다. 추가 예로서, 시험 에어로졸에서 고체 입자의 크기 분포 및 농도 및/또는 액체 입자의 휘발성 분획뿐만 아니라 휘발성 화합물에 대한 기도 모델의 효과가 조사되거나, 세포가 기도 모델의 내부 표면 상에 배양되어야 하면, 젤라틴 재료가 사용될 수 있다. 이 경우, 젤라틴 재료는 세포 배양 배지에 침지될 수 있거나, 세포 배양 배지는 적층 가공 공정에서 기재로서 포함될 수 있다. 예는 폴리(비닐 메틸 에테르)(PVME) 또는 폴리(N-비닐카프로락탐)(PNVC) 또는 이들의 2개 이상의 조합과 같은 서모겔을 포함한다. 추가 예로서, 에어로졸 내의 소수성 화합물과 기도 모델 사이의 상호 작용이 향상되어야 하면, 소수성 재료가 사용될 수 있다(예: PDMS). 추가 예로서, 에어로졸 내의 친수성 화합물과 기도 모델 사이의 상호 작용이 향상되어야 하면, 친수성 재료가 사용될 수 있다. 예는 하이드로겔 - 예컨대 PVME 또는 PNVC 또는 이의 조합을 포함한다. 추가 예로서, 에어로졸 내의 소수성 화합물과 소수성 화합물 사이의 상호 작용 및 기도 모델이 향상되어야 하면, 양친매성 재료가 사용될 수 있다. 양친매성은 예를 들어, 계면활성제로 표면을 코팅함으로써 달성될 수 있다. 또한, 기도 구조(1)의 친수성, 소수성 및 흡수 특성은 적합한 재료(예를 들어, 하이드로겔, 왁스, 또는 단백질 또는 이들의 2개 이상의 조합)로 내부 채널 표면을 코팅함으로써 조절될 수 있다. 예를 들어, 하이드로겔을 함유하는 세포 배양 배지로 코팅하는 것은 세포가 배양될 수 있는 표면을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 기도 모델을 통과하는 에어로졸을 시험하기 위해 세포 배양을 노출시키는 가능성은 구조물 내에 노출 챔버(8)를 포함함으로써 제공될 수 있다(도 3 참조). 이러한 노출 챔버(8)는 예를 들어, (채널 축에 수직인) 채널(4)을 일 방향으로 국소 확장함으로써 형성될 수 있다. 확장은 소량의 영양분 제공 하이드로겔 상에서 또는 미세유체 구조물 내에서 배양될 수 있는 이용 가능한 세포 배열 모듈(113, 213) 중 하나 이상(예를 들어, 모두)의 크기 및 형상과 일치한다. 세포 배양 및 하이드로겔은 '노출 플러그'(9)의 선단부에 존재할 수 있으며, 이는 기도 구조(1)에 플러그될 수 있고, 이에 의해 세포 배양을 노출 챔버(8) 내로 도입함으로써, 세포 배양의 표면은 노출 챔버(8)의 내부 표면의 평면 내에 있다.
예를 들어, 완전한 기도 구조(1) 내의 모든 채널(4) 또는 그 일부를 구조물(1)의 채널(4)에서 직접 성장되는 세포에 충분한 물 및 영양분을 전달하는 하이드로겔로 코팅함으로써, 프로브 또는 센서가 기도 채널(4) 내로 삽입되어야 하면 유사한 접근법이 뒤따를 수 있다. 이러한 접근법은 일반적으로, 기도 구조(1)가 많은 체적의 배양 배지를 저장할 수 있는 고 다공성 재료로 구성되거나 이를 포함하는 것을 필요로 하거나; 영양분 및 물을 제공하는 젤라틴 재료로 기도 구조(1)를 형성하는 것을 필요로 한다.
따라서, 추가 양태에서, 세포가 배양될 수 있는 표면을 제공하기 위해 분기형 채널의 적어도 일부 또는 전부에 세포 배양 배지의 코팅을 포함하는 기도 모델을 복제하는 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 분기형 채널이 개시된다. 적합하게는, 코팅은 세포를 함유한다. 추가 양태에서, 세포를 배양하기 위한 하나 이상의 기질을 포함하는 채널에 하나 이상의 확장을 포함하는 기도 모델을 복제하는 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 분기형 채널이 개시된다. 적합하게는, 기질은 세포를 함유한다.
시스템
추가 양태에서, 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 결정하기 위한 시스템(10)으로서, 상기 시스템은 (a) 제1 펌프로서, (i) 시험 대기를 포함하는 기체의 제1 체적을 포함하도록 구성된 챔버; (ii) 기체를 수용하고 출력하도록 적응되고 제1 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 밸브를 포함하는 제1 포트로서, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고, 개방 위치에서 상기 밸브는 시험 대기 또는 주변 공기를 향해 개방 가능한 제1 포트; (iii) 기체를 출력하고 수용하도록 적응되고 제2 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 밸브를 포함하는 제2 포트로서, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한 제2 포트; 및 (iv) 제1 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 포함하는 제1 펌프; (b) 본원에 설명된 바와 같은 제2 펌프로서, (i) 기체의 제2 체적을 포함하도록 구성된 챔버로서, 기체의 제1 및 제2 체적은 상이한 챔버; (ii) 기체를 수용하고 출력하도록 적응된 포트; (iii) 챔버 내의 피스톤 플레이트로서, 상기 피스톤 플레이트는 챔버 내로 기체의 흡수 또는 유입을 위한 하나 이상의 애퍼처를 포함하고, 애퍼처 중 하나 이상 또는 각각은 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고 기체의 흡수 또는 유입을 조절할 수 있는 밸브를 포함하는 피스톤 플레이트; 및 (iv) 제2 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 포함하는 제2 펌프; (c) 제1 펌프로부터 제2 펌프 내로 기체를 전달하도록 작동 가능한 연결 구조물; 및 (d) 제1 펌프 또는 제2 펌프 또는 연결 구조물의 벽 또는 이들의 2개 이상의 조합 내의 하나 이상의 개구를 포함하며, 상기 개구는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하거나 저장하기 위한 모듈을 수용할 수 있다.
기체는 시험 대기일 수 있거나 시험 대기를 포함할 수 있다.
도 4는 본 개시의 일 구현예에 따른 시스템(10)을 예시한다. 시스템(10)은 적어도 두 개의 펌프(40, 80)를 포함한다. 2개 이상의 펌프(40, 80)가 서로 연결된다. 특정 구현예에서, 2개 이상의 펌프(40, 80)는 분기형 중공 구조물(50)에 의해 서로 연결된다. 각각의 펌프(40, 80)는 필요에 따라, 그 자체의 개별 모터(41, 81)에 의해 작동될 수 있거나, 2개 이상의 펌프는 동일한 모터(41, 81)에 의해 작동될 수 있다. 완전한 시스템(10)은 하우징(11)의 온도를 제어하기 위해 서모스탯(12)이 장착된 기후 하우징(11) 내에 위치할 수 있다. 펌프(40, 80)의 챔버는, 인간 또는 동물 호흡기 같은 호흡기의 상이한 격실들의 내부 체적을 나타내도록 구성될 수 있다. 이들은 적어도 달성 가능한 체적 흡수만큼 호흡기의 각각의 격실 내에서 변위 체적을 제공하도록 구성될 수 있다. 특히, 하나의(제1) 펌프(40)는 경구 및 구강인두강 - 예컨대 인간 또는 동물 구강 및 구강인두강의 체적을 나타낼 수 있다. 또 다른 제2 펌프(80)는 폐 내강 또는 그의 부분의 체적을 나타낼 수 있으며, 예를 들어 개별적인 폐엽 또는 작은 서브유닛, 특히 인간 또는 동물 폐 내강 또는 그의 부분을 나타낸다. 분기형 중공형 연결 구조물(50)은, 하나 이상의 비인두강, 하인두, 후두, 기관, 기관지 및 기관지 구조물에서 호흡세기관지까지와 같은, 전도성 기도, 특히 인간 또는 동물의 전도성 기도의 치수를 나타낼 수 있다. 분기형 중공형 연결 구조물(50)은, 하나 이상의 비인두강, 하인두, 후두, 기관, 기관지 및 기관지 구조물에서 호흡세기관지까지 포함하는, 전도성 기도의 치수를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 직경 및 길이뿐만 아니라, 연결 구조물(50)의 상이한 서브파트의 분기 패턴은 전도성 기도의 트리와 유사할 수 있다.
도 4에 도시된 바와 같이, 분기형 중공 구조물(50)은 각각의 펌프(40, 80)의 챔버(42, 82)의 베이스(44, 84) 내의 중심 개구(43, 83)에 연결될 수 있다. 특정 구현예에서, 다수의 개구, 구멍 또는 소켓(51)은 중심 개구(43, 83) 주위에 대칭적으로 배열될 수 있는 챔버(들)(42, 82)의 베이스(44, 84) 상에 존재할 수 있다. 펌프(40)와 연결 구조물(50) 사이의 연결에서 직접, 밸브(44a)는 다른 모든 시스템 부품으로부터 펌프(40)를 밀봉을 가능하게 하도록 사용될 수 있다.
구강(oral 공동)을 나타내는 펌프(40)는, 하나 이상의 개구(들)(43)를 가질 수 있으며, 이를 통해 시험 대기(들) 및 희석 공기가 분기형 중공 구조물(50)을 향해 펌프(40)를 떠날 수 있다. 시험 대기(90)의 출입 지점은 통상적으로 펌프(40)의 피스톤 플레이트(45) 상에, 적합하게는 피스톤 플레이트의 중심 내에 위치된다. 출입 지점은 중공 피스톤 축(46)을 통과할 수 있으며, 그 위에 3방향 밸브와 같은 밸브(44a)가 존재할 수 있다. 구현예에서, 밸브(44a)는 시험 대기 공급원 또는 주변 공기를 향해 폐쇄되거나 개방될 수 있다. 주변 공기가 시스템에 진입할 수 있는 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 애퍼처(47)의 어레이는, 선택적으로 방사상 배열로 피스톤 플레이트(45) 상에 배열된다. 하나 이상의, 또는 모든 애퍼처 상의 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 밸브(48)는 하나 이상의 이들 애퍼처(47)가 개방 또는 폐쇄되도록 하는 데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 애퍼처(47)는 밸브(48)에 의해 제어된다. 특정 구현예에서, 주변 공기가 시스템에 진입할 수 있는 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 애퍼처의 어레이는, 선택적으로 방사상 배열로 제2 펌프의 피스톤 플레이트(84) 상에 배열될 수 있다. 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 밸브가 이들 애퍼처들 중 하나 이상이 개방 또는 폐쇄되도록 하는 데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 애퍼처는 밸브에 의해 제어된다. 특정 구현예에서, 주변 공기가 시스템에 진입할 수 있는 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 애퍼처의 어레이는, 선택적으로 방사상 배열로 제1 및 제2 펌프의 피스톤 플레이트 상에 배열될 수 있다. 유리하게는, 분기형 중공 구조물(50)은 펌프(40, 80)로부터 분리될 수 있다. 유리하게는, 분기형 중공 구조물(50)은 그의 주요 부분으로 분해될 수 있다. 이는 시험 시스템을 배치하거나 제거하기 위한 접근 및/또는 세척을 위한 접근을 용이하게 할 수 있다.
펌프(40, 80)의 베이스(44, 84)는 시험 시스템을 배치/제거하기 위해 제거되고 세척을 위해 제거될 수 있다.
각각의 펌프(40, 80)의베이스(44, 84)뿐만 아니라 연결 구조물(50)의 상이한 부분들 내에 개구, 구멍, 또는 소켓(51) - 예컨대 나사식 또는 비나사식 개구, 나사식 또는 비나사식 홀, 또는 나사식 또는 비나사식 소켓(113, 213) - 이 위치될 수 있다. 개구, 구멍 또는 소켓(51)은, 하나 이상의 펌프(40, 80)의 베이스(44, 84) 상과 같은 다양한 위치에 위치할 수 있고, 또는 중심 개구(43, 83) 주위 또는 분기형 중공 구조물(50)의 다양한 선택 위치에서, 적합하게는, 분기형 중공 구조물(50)의 하부면 또는 이들의 임의의 조합에 배열될 수 있다.
개구, 구멍 또는 소켓(51)은 시스템(10)의 동작을 모니터링하고/하거나 실험을 수행하고/하거나 샘플 등을 수집하기 위해 사용될 수 있는 다양한 모듈(112, 212) 또는 장치의 장착을 가능하게 하는 데 사용될 수 있다. 이러한 모듈(112, 212) 또는 장치의 예는 도 5 및 도 6에 도시되고, 본원에서 설명된다.
유리하게는, 시스템(10)에서 사용되는 펌프(40, 80)는 시험 대기를 이송할뿐만 아니라 노출 챔버로서도 기능할 수 있다.
도 5 및 도 6은 개구, 구멍 또는 소켓(51)이 나사식 개구, 홀 또는 소켓(112, 212)의 선택적인 형태인 본 개시의 일 구현예를 예시한다. 하나 이상의 개구, 구멍 또는 소켓(51)은 하나 이상의 모듈(112, 212)을 포함할 수 있다. 나사산을 사용하면 모듈(들)(112, 212)의 직접적인 삽입 및 교체가 용이하다. 개구, 구멍 또는 소켓(51)에서 나사산을 사용하는 것은, 모듈과의 밀봉 체결시 개구, 홀 또는 소켓(51) 내로 플러그되거나 끼워질 수 있도록 구성될 수 있기 때문에 선택적이다. 모듈은 푸시 끼워맞춤(push-fit)일 수 있다. O링 등을 사용하여 조임(tightening)이 달성될 수 있다.
사용되는 모듈(112, 212)은 구성된 시스템의 요구사항에 따라 다양한 목적을 위해 적응될 수 있다. 예를 들어, 모듈(112, 212)은 세포 배양 배지를 포함하거나 저장하도록 적응될 수 있거나, 챔버(42, 82) 내 조건을 모니터링하거나 기체 또는 액체를 샘플링 또는 기체를 특징화 등을 하도록 구성될 수 있다. 모듈(112, 212)은, 제1 펌프(40)의 베이스(44, 84) 및/또는 제2 펌프(80) 및/또는 연결 구조물(50)의 벽 내에 위치할 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 모듈(112, 212)은 세포 배양 배지를 포함하는 기질을 포함하거나 저장하도록 구성될 수 있다. 이 구현예에 따르면, 하나 이상의 모듈(112, 212)은 액체 또는 용액을 유지할 수 있는 수용부일 수 있다. 세포 배양 배지는 세포 배양물을 포함할 수 있거나, 세포 배양물과 접촉할 수 있으며, 세포의 2차원 또는 3차원 배양물과 접촉할 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 모듈(113, 213)은 세포 배양 배지 기질에 대한 대안으로서 또는 이에 추가하여, 적어도 하나의 마이크로센서를 유지하거나 위치시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하거나 저장하도록 적응되는 모듈(들)(113, 213)은 미세유체 채널 및 선택적으로 그에 연결된 미세유체 펌프를 추가로 포함한다. 모듈(113, 213)은 일반적으로 제1 펌프(40) 또는 제2 펌프(80) 또는 연결 구조물(50)의 벽 중 하나 이상에서 수평면에 위치될 것이다.
도 5 및 도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 개구, 구멍 또는 소켓(51)은 선택적으로 나사식 홀 또는 소켓(112, 212)을 포함하도록 구성될 수 있다. 나사식 구멍 또는 소켓(113, 213)은 하나 이상의 장치(116, 216)의 하나 이상의 프로브(114, 214)를 포함할 수 있다. 이러한 장치(116, 216)는 내부 시스템 조건을 모니터링하거나 시험 대기 특징화를 위해 또는 샘플링 등을 위해 사용될 수 있다. 컴퓨터(117, 217)에 의해 장치(들)(116, 216)의 작동이 제어될 수 있다. 나사식 구멍 또는 소켓(113, 213) 및/또는 모듈(112, 212)은 생물학적 시험 시스템(예를 들어, 본원에 기술된 인간 호흡기 상피의 기관형 세포 배양)이 시험 대기 노출에 대해 배치될 수 있는 배양 챔버(115, 215)로서 사용되도록 적응될 수 있다. 나사식 개구, 구멍 또는 소켓(113, 213)은 분석을 위해 시험 대기가 샘플링될 수 있는 포획제를 함유하도록 적응될 수 있다. 시험 대기 노출 동안 세포 배양 배지 또는 포획제의 샘플링은 - 미세유체 펌프 시스템(211) 및/또는 하나 이상의 마이크로센서의 사용을 포함하는 다양한 수단에 의해 달성될 수 있다. 수정 진동자 미세저울(QCM, 219)을 보유하는 모듈(112, 212)이 사용될 수 있다. 프로브(214), 챔버(215) 또는 QCM(219)이 장착될 수 있는 모듈(112, 212)은 임의의 챔버(42, 82) 또는 시스템의 분기형 중공 구조물(50)의 내부로 삽입될 수 있다. 컴퓨터(220)에 의해 QCM(219)의 작동이 제어될 수 있다. 시스템(10)은 필요에 따라 컴퓨터(13)에 의해 완전히 또는 부분적으로 제어될 수 있다. 시스템(10)은 부분적으로 또는 완전히 자동화될 수 있다.
시스템(10)은 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 제1 펌프를 포함할 수 있다. 시스템(10)은 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 제2 펌프를 포함할 수 있다. 시스템(10)은 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 제1 펌프 및 하나 이상의 제2 펌프를 포함할 수 있다.
펌프
추가 양태에서, 펌프 내부의 하나 이상의 분기형 채널을 포함하는 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프 - 적합하게는 피스톤 펌프 - 가 개시되며, 여기서 분기형 채널(들)은 기체를 수용하고 출력하기 위한 포트에 연결된다. 펌프는 외부 부분 및 내부 부분을 가질 수 있다. 하나 이상의 분기형 채널은 펌프 내부에 있을 수 있다. 포트는 펌프 상에 위치될 수 있다. 펌프는 포트를 포함할 수 있다. 포트는 펌프의 내부 또는 외부에 위치할 수 있다. 적합하게는, 분기형 채널(들)은 본원에 설명되는 천공된 구조물에 포함된다. 적합하게는, 분기형 채널(들)은 기도 모델을 복제한다. 적합하게는, 기체의 체적을 수용하도록 구성된 챔버로서, 베이스 및 하나 이상의 개구를 포함하되, 하나 이상의 개구는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하는 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있다. 적합하게는, 펌프는 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 추가로 포함한다. 위에서 논의된 바와 같이, 분기형 구조물은 인간 또는 동물 기도의 분기 패턴을 따를 수 있고, 기도 캐스트에 기초하거나 단층 촬영 또는 유사한 기술을 사용하여 수득된 디지털 3D 모델에 기초할 수 있다. 펌프는 본원에 후술되는 바와 같이 제2 펌프에 실질적으로 대응할 수 있다.
펌프를 포함하는, 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 결정하기 시스템이 또한 고려된다. 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 결정하기 위한 시스템에서의 펌프의 사용이 또한 고려된다.
제2 펌프 내에서 세포를 배양하기 위한 방법이 또한 고려된다. 세포를 배양하기 위한 펌프의 사용이 또한 개시된다.
제1 펌프
다른 양태에서, 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프 - 적합하게는 피스톤 펌프 - 가 개시되며, 펌프는 (i) 기체의 체적을 포함하도록 구성되고 베이스 및 하나 이상의 개구를 포함하는 챔버로서, 하나 이상의 개구는 세포 배양 배지를 포함 또는 저장하거나 챔버 내의 조건을 모니터링하거나 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 모듈을 수용할 수 있는 챔버; (ii) 챔버에 포함될 때, 기체를 수용하고 출력하며, 제1 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 제1 밸브를 포함하는 제1 포트로서, 상기 제1 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고, 개방 위치에서 상기 밸브는 시험 대기 또는 주변 공기에 대해 개방될 수 있는 제1 포트; (iii) 챔버에 포함될 때, 기체를 출력하고 수용하며, 제2 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 제2 밸브를 포함하는 제2 포트로서, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한 제2 포트; 및 (iv) 챔버 내의 피스톤 플레이트를 포함하며, 상기 피스톤 플레이트는 챔버 내로 기체의 흡수 또는 유입을 위한 하나 이상의 애퍼처를 포함하며, 애퍼처 중 하나 이상 또는 각각은 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고 기체의 흡수 또는 유입을 조절할 수 있는 밸브를 포함한다.
일 체적의 기체의 변위시키기 위한 피스톤 펌프로서, (i) 일 체적의 기체를 수용하도록 구성된 챔버로서, 상기 챔버 내로 기체를 흡수하기 위한 하나 이상의 애퍼처를 포함하는 피스톤 플레이트를 포함하되, 상기 애퍼처 중 하나 이상, 또는 이들 각각은, 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고 기체의 흡수 또는 유입을 조절할 수 있는 밸브를 포함하는, 챔버; (ii) 상기 기체를 수용하기 위한 제1 포트로서, 제1 포트를 통과하는 기체의 흐름을 조절하기 위한 제1 밸브를 포함하되, 상기 제1 밸브는 개방 및 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한, 제1 포트; 및 (iii) 상기 챔버 내에 수용될 때 기체를 내보내기 위한 제2 포트로서, 제2 포트를 통과하는 상기 기체의 흐름을 조절하기 위한 제2 밸브를 포함하되, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한 것인, 제2 포트를 포함하는, 피스톤 펌프가 또한 개시된다.
도 4에 도시된 바와 같이, 시스템(10)은 기체의 체적을 변위시키기 위한 제1 펌프(40)를 포함할 수 있다. 제1 펌프(40)는 본 개시의 별도 양태로서 본원에서 기재되고, 그 용도는 본원에서 설명된 시스템(10)에 사용하기 위해 한정되지 않는다.
제1 펌프는, 기체의 진입 지점으로서 시스템 내에서의 위치로 인해 소위 1차 펌프일 수 있다. 이는 기체의 체적을 포함하도록 구성된 챔버(42)(예를 들어, 실린더)를 포함하고, 도 5 및 도 6에 도시되고 본원에 설명된 바와 같이 구멍 또는 소켓(112, 212)에서 나사식 또는 비나사식 모듈(113, 213)과 같은 모듈을 수용할 수 있는 하나 이상의 개구(43) 및 베이스(44)를 포함한다. 챔버(42) 내에 수용될 때 기체를 수용하고 내보내기 위한 제1 포트(90)로서, 제1 밸브(44a)(예컨대 제1 포트(90)를 통과하는 기체의 흐름을 조절하기 위한 3방향 밸브)를 포함하며, 상기 제1 밸브(44a)는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하며, 개방 위치에서 밸브(44a)는 시험 대기 또는 주변 공기를 향해 개방될 수 있는 제1 포트를 또한 포함한다. 챔버(42) 내에 수용될 때, 기체를 내보내고 수용하기 위한 제2 포트(43)를 또한 포함한다. 적합하게는, 제2 포트(43)는 개구로서 구성된다. 제1 펌프(40)와 연결 구조물(50) 사이의 연결부에서, 제2 포트(43)의 위치에 있는 제2 밸브(49)는 다른 시스템 부품으로부터 펌프(40)를 밀봉할 수 있게 한다. 제2 밸브(49)는 제2 포트(43)를 통과하는 기체의 흐름을 조절하기 위해 사용될 수 있으며, 상기 제2 밸브(49)는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 펌프(40)는 피스톤 플레이트(45)를 포함하는 피스톤 펌프일 수 있다. 챔버(42) 내의 개구, 구멍 또는 소켓(51) 중 하나 이상은 나사식(112, 212) 또는 비나사식일 수 있다. 챔버(42) 내의 개구, 구멍 또는 소켓(51) 중 하나 이상은 본원에서 논의된 바와 같이 나사식 또는 비나사식 모듈(113, 213)과 같은 모듈(113, 213)을 포함할 수 있다. 펌프(40)는 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터(41)를 추가로 포함한다. 모터(41)의 펌핑 압력은 대기압에 해당할 수 있거나 필요에 따라 대기압을 초과하거나 대기압 미만일 수 있다. 특정 구현예에서, 모터(41)의 펌핑 압력은 대기압을 초과하거나 대기압 미만이어서 시험 대기를 변위시킬 수 있다. 펌프(40)의 변위 체적은 약 0 내지 100 ml 또는 약 1 내지 약 100 ml일 수 있다. 펌프(40)의 챔버(42)는 최대 약 100 ml의 체적을 가질 수 있다. 펌프(40)는 스테인리스 스틸과 같은 당업계에 공지된 다양한 재료로 제조될 수 있다. 적합하게는, 챔버(42)는 실린더이다. 적합하게는, 챔버(42)는 유리로 제조될 수 있다. 펌프(40)의 피스톤 플레이트(45)는 기체 흡수 또는 유입을 위한 하나 이상의 애퍼처(47)를 포함한다. 하나 이상의 애퍼처(47)는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고 기체의 흡수 또는 유입을 조절할 수 있는 밸브(48)를 포함할 수 있다.
또한 도 4에 도시된 바와 같이, 펌프(40)는 기체의 체적을 변위시키기 위한 피스톤 펌프일 수 있다. 피스톤 펌프는 일 체적의 기체를 수용하도록 구성되고 챔버(42) 내로 기체의 흡수 또는 유입을 위한 하나 이상의 애퍼처(47)를 포함하는 피스톤 플레이트(45)를 포함하도록 구성된 챔버(42)(예를 들어, 유리 실린더와 같은 실린더)를 포함한다. 하나 이상의 애퍼처(47) 또는 각각의 애퍼처(47)는 애퍼처(47)를 통한 기체의 흡수 또는 유입을 조절하기 위한 밸브(48)를 포함한다.
그것은 기체를 수용하기 위한 제1 포트(90) 및 제1 포트(90)를 통과하는 기체의 흐름을 조절하기 위한 제1 밸브(44a) - 예컨대 3방향 밸브-를 포함할 수 있다. 제1 밸브(44a)는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하다. 챔버(42) 내에 수용될 때 기체를 내보내기 위한 제2 포트(43)로서, 제2 포트(43)를 통과하는 기체의 흐름을 조절하기 위한 제2 밸브를 선택적으로 포함하고, 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한, 제2 포트(43)를 또한 포함한다. 챔버(42)는 베이스(44a) 및 하나 이상의 개구(43)를 포함할 수 있다. 베이스는, 나사식(119) 또는 비나사식이고/이거나 본원에서 논의된 바와 같은 모듈(113, 213)을 포함할 수 있는 하나 이상의 개구, 구멍 또는 소켓(51)을 추가적으로 포함할 수 있다. 연결 구조물(50) - 예컨대 중공 연결 구조물 - 은 제2 포트(43)에 결합될 수 있다. 펌프(40)는 펌핑 압력이 대기압 또는 대기압 초과 또는 대기압 미만에 해당하는 모터(41)를 추가로 포함할 수 있다. 펌프(40)의 변위 체적은 약 0 내지 100 ml 또는 약 1 내지 약 100 ml일 수 있다. 펌프(40)의 챔버(42)는 약 100 ml의 체적을 가질 수 있다.
2개 이상의 제1 펌프를 포함하는 시스템이 고려된다. 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 알아내기 위한 시스템 내에서 2개 이상의 제1 펌프를 사용하는 것이 또한 고려된다.
제1 펌프 내에서 세포를 배양하기 위한 방법이 또한 고려된다. 세포를 배양하기 위한 제1 펌프의 용도가 또한 개시된다.
제2 펌프
다른 양태에서, 펌프 - 적합하게는 피스톤 펌프 - 가 개시되며, 펌프는 (i) 기체의 체적을 포함하도록 구성되고, 베이스 및 하나 이상의 개구를 포함하는 챔버로서, 하나 이상의 개구는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하기 위한 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있는 챔버; (ii) 기체를 수용하고 출력하기 위한 포트; 및 (iii) 포트 내에 위치된 하나 이상의 분기형 채널을 포함한다. 분기형 채널(들)은 본원에 설명된 바와 같이 천공된 구조물에 포함될 수 있다.
도 4에 도시된 바와 같이, 본원에 후술되는 시뮬레이션 호흡기 시스템(10)은 기체의 체적을 포함하도록 구성된 챔버(82) - 예컨대 실린더 - 를 포함하는 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프(80)를 포함할 수 있으며, 상기 챔버(82)는 베이스(84) 및 하나 이상의 모듈(113, 213)를 포함하며, 하나 이상의 모듈은 세포 배양을 포함하는 기질 및/또는 챔버(82) 내의 조건을 모니터링하기 위한 또는 기체 샘플링을 위한 또는 기체 특징화 등을 위한 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하거나 저장한다. 제2 펌프(80)는 2차 펌프일 수 있다.
펌프(80)는 본 개시의 별도 양태로서 본원에서 개시되고, 그 사용은 본원에서 설명된 시스템(10)에서의 사용에 한정되지 않는다.
펌프(80)는 본원에서 설명된 바와 같은 천공된 구조물(1)이 끼워질 수 있는 기체를 수용하고 출력하기 위해 작동 가능한 포트(83)를 추가로 포함한다.
도 4에 도시된 바와 같이, 펌프(80)는 피스톤 플레이트(83)를 포함하는 피스톤 펌프일 수 있다. 피스톤 플레이트(83)에는 어떠한 애퍼처 또는 개구도 없을 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 나사식 또는 비나사식 모듈(113, 213)과 같은 모듈(113, 213)은 챔버(82)의 베이스(84)에 위치할 수 있다. 연결 구조물(50) - 예컨대 중공 연결 구조물 - 은 포트(83)에 결합될 수 있다. 제2 펌프(80)는 모터(81)를 추가로 포함한다. 펌프(80)의 펌핑 압력은 일반적으로 대기압 또는 대기압 초과 또는 대기압 미만에 대응할 것이다. 펌프(80)의 변위 체적은 약 0 내지 약 1000 ml 또는 약 0 내지 약 4000 ml 또는 약 1 내지 약 1000 ml 또는 약 1 내지 약 4000 ml일 수 있다. 챔버(82)의 체적은 폐 내강 또는 그의 일부를 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 주변 공기가 시스템에 진입할 수 있는 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 애퍼처들의 어레이는 선택적으로 방사상 배열로, 피스톤 플레이트(84) 상에 배열될 수 있다. 하나 이상의(예를 들어, 복수의) 밸브가 이들 애퍼처들 중 하나 이상이 개방 또는 폐쇄되도록 하는 데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 애퍼처는 밸브에 의해 제어된다.
본원에 설명된 2개 이상의 펌프(80)를 포함하는 시스템이 고려된다. 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 결정하기 위한 시스템에서 2개 이상의 펌프(80)의 사용이 또한 고려된다.
본원에 설명된 펌프(80) 내에서 세포를 배양하기 위한 방법이 또한 고려된다. 세포를 배양하기 위한 펌프(80)의 사용이 또한 개시된다.
연결 구조물
2개 이상의 펌프 사이에서 기체를 전달하거나 운반하도록 작동 가능한 연결 구조물이 또한 개시된다. 연결 구조물은, 기체가 전도되거나 전달될 수 있는 튜브 또는 파이프 또는 도관 등일 수 있다. 연결 구조물은 기체를 전달하거나 운반하기 위해 적어도 2 개의 펌프를 연결하도록 적응될 수 있다. 연결 구조물은 본원에 설명된 제1 펌프의 제2 포트에서 제1 펌프와 본원에서 설명된 제2 펌프의 포트를 결합시킬 수 있다. 연결 구조물은 연결 구조물의 벽 내에 중공 채널 및 하나 이상의 개구 - 예를 들어 나사식 또는 비나사식 개구를 포함할 수 있다. 연결 구조물은 본원에서 설명하는 시스템 및 방법에서 사용될 수 있다. 시스템은 적어도 2개의 펌프 사이에서 기체를 전달하기 위해 적어도 2개의 펌프를 결합시키도록 적응된 연결 구조물을 포함할 수 있다.
연결 구조물(50)의 일 구현예가 도 4에 도시된다. 연결 구조물은 일반적으로 중공 채널을 포함할 것이다. 연결 구조물은 일반적으로 분기될 것이다. 구현예에서, 연결 구조물의 각각의 종결 분기는 시스템 내에 수용될 때 분리 펌프(40, 80)에 결합될 수 있다. 연결 구조물(50)은 연결 구조물의 벽에 하나 이상의 개구 - 특히 나사식 또는 비나사식 개구 - 를 포함할 수 있다. 나사식 또는 비나사식 개구는 모듈(112, 212)을 포함할 수 있다. 모듈(112, 212)은, 본원에서 논의된 바와 같이, 배양 배지를 함유하고/하거나 시스템 조건을 모니터링하고/하거나 기체 샘플링하고/하거나 기체를 특징화하도록 적응될 수 있다. 연결 구조물은, 특정 구현예에서, 2개 이상의 분기로 분기될 수 있다. 연결 구조물의 각각의 종결 분기는 분리 펌프에 결합될 수 있다. 연결 구조물은 폐의 전도성 기도의 체적을 나타낼 수 있다. 연결 구조물(50)은 다양한 재료로 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 스테인리스 스틸을 사용하는 것이 바람직하다.
연결 구조물을 포함하는 세포를 배양하기 위한 방법도 고려된다. 세포를 배양하기 위한 연결 구조물의 용도가 또한 개시된다.
시스템 작동 및 기능
시스템은 필요에 따라 컴퓨터에 의해 완전히 또는 부분적으로 제어될 수 있다. 이는 펌프 및 밸브의 일부 또는 전부의 동기화된 작동을 허용할 수 있다. 이는 시스템의 요소의 일부 또는 전부의 동기화된 작동을 허용할 수 있다. 컴퓨터는 하나 이상의 펌프의 스트로크 길이 및/또는 하나 이상의 펌프의 스트로크 속도를 설정하는 데 사용될 수 있다. 컴퓨터는 시스템의 온도를 제어하는 데 사용될 수 있다.
도 4에 도시된 바와 같은 시스템(10)의 일 구현예의 작동이 이제 설명될 것이다. 휴지 상태에서, 제1 펌프(40)의 피스톤은 다운스트로크 위치에 있고, 제2 펌프(80)의 위치는 챔버(82) 내에 정의된 체적의 기체를 유지하기 위한 위치에 있고 밸브(48, 49)는 폐쇄된다. 구강을 나타낼 수 있는 펌프(40) 내로 시험 대기가 흡입된다. 이러한 유입은 펌프(40)에 의해 구동될 수 있고 중공 피스톤 축(46)을 통해 챔버(42)로 진입할 수 있다. 중공 피스톤 축(46)은 시험 대기 공급원에 직접 연결될 수 있다. 일단 펌프(40)가 업스트로크를 완료하면, 중공 피스톤 축(46)의 상단에 있는 중심 개구에서 3방향 밸브일 수 있는 밸브(44a)가 폐쇄되고, 피스톤 플레이트(45) 내의 애퍼처(47)를 통과하는 주변 공기의 유입을 조절하는 밸브(48) 및 연결 구조물(50)의 유입구에 있는 밸브(49)가 개방된다.
전도성 기도를 나타낼 수 있는 연결 구조물(50)를 통해 구강을 나타낼 수 있는 챔버(42)로부터 시험 대기를 끌어들인다. 이는 폐 내강 또는 그의 부분을 나타낼 수 있는 제2 펌프(80)의 업스트로크에 의해 구동될 수 있다. 제2 펌프(80)의 총 변위 체적가 펌프(40)의 체적의 배수일 수 있으므로, 펌프(40)의 챔버(42)뿐만 아니라 연결 구조물(50)의 적어도 일부는 피스톤 플레이트(45)의 애퍼처(47)를 통해 제1 펌프(40)로 진입할 수 있는 주변 공기로 씻길 수 있다.
제1 펌프(40)에서, 피스톤 축(46)의 상단에 있는 밸브(44a)는 주변을 향해 개방될 수 있다. 피스톤 플레이트(45) 상의 밸브(48)는 폐쇄될 수 있고 펌프(40)는 다운스트로크를 수행한다. 그의 다운스트로크 위치에서, 이 펌프(40)는 중공형 피스톤 축(46)과 베이스(44) 내의 개구(43) 사이에 밀봉된 연결부를 형성할 수 있다. 밀봉된 연결은 개스킷(53)에 의해 달성될 수 있다. 개스킷(53)은 베이스(44) 또는 피스톤 플레이트(45) 상에 위치할 수 있다. 이어서, 정의된 '호흡 유지 시간'이란, 제2 펌프(80)는 다운스트로크를 수행하여, 시험 대기를 연결 구조물(50)를 통해 및 제1 펌프(40)의 피스톤 축(46)을 통해 주변으로 직접 변위시킬 수 있다. 펌프(40)가 그의 다운스트로크 위치에 남아 있고 밸브(44a)가 주변을 향해 개방된 상태로 남아 있으면, 제2 펌프(들)(80)는 밸브(44a)가 시험 대기 공급원을 향해 다시 개방되고 다음 시험 대기 흡입 사이클이 시작되기 전에 주변 공기의 하나 이상의(예를 들어, 수회의) 사이클을 수행할 수 있다.
추가 양태에서, 방법으로서, (a) 챔버를 포함하는 펌프(예컨대 본원에서 설명된 제1 펌프)를 제공하는 단계; (b) 펌프로부터 펌프를 추가 펌프(예컨대 본원에서 설명된 제2 펌프)와 결합시키는 연결 구조물 내로 기체(예컨대, 시험 대기)를 끌어들이는 단계; (c) 단계(a)에서 제공된 펌프 및 연결 구조물의 적어도 일부를 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 정의된 기간 동안 추가 펌프 및 연결 구조물 내에 있는 기체를 유지시키는 단계; (e) 추가 펌프를 사용하여 기체를 연결 구조물 및 단계(a)에서 제공된 펌프 내로 변위시키는 단계; 및 (f) 추가 펌프 내에서 1회 이상의 주변 공기의 펌핑 사이클을 수행하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 방법으로서, (a) 기체(예컨대, 시험 대기)를 펌프(예컨대 본원에서 설명된 제1 펌프)의 챔버에 제공하는 단계; (b) 단계(a)에서 설명된 펌프로부터 추가 펌프(예컨대, 본원에서 설명된 제2 펌프)와 펌프를 결합시키는 연결 구조물 내로 기체를 끌어들이는 단계; (c) 단계(a)의 펌프 및 연결 구조물의 적어도 일부를 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 정의된 기간 동안 추가 펌프 및 연결 구조물 내에 있는 기체를 유지시키는 단계; (e) 추가 펌프를 사용하여 기체를 연결 구조물 및 단계(a)의 펌프를 통해 변위시키는 단계; 및 (f) 추가 펌프 내에서 1회 이상의 주변 공기의 펌핑 사이클을 수행하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
시험 대기 발생
개시된 시스템(10) 및 방법을 사용하여 연구될 에어로졸과 같은 시험 대기는, 다양한 수단을 통해 발생될 수 있다. 예를 들어, 담배 제품 또는 일반적인 의료용 흡입기 등을 테스트하기 위한 많은 응용분야에서, 시험 대기 생성은 시스템 자체에 의해 구동될 수 있으며, 즉, 1차 또는 2차 펌프 자체가 시험 에어로졸의 발생 및 추출에 필요한 부압을 발생시키며, 이는 에어로졸 발생기/흡연 기계의 사용이 유리하게는 요구되지 않는다는 것을 의미한다.
시험 대기는, 예를 들어 산업 현장에 근접한 실내 공기 품질, 직업적 노출 또는 환경 오염을 모니터링하기 위한 기체 또는 에어로졸의 환경 샘플일 수 있다. 이러한 특정 경우에, 시험 대기는 발생되지 않고, 시스템의 작용에 의해 샘플링된다.
시험 대기는 연기와 같은 에어로졸일 수 있거나 연기에서 유래될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '연기'는 흡연 물품, 예컨대 궐련에 의해서, 또는 에어로졸 형성 재료를 연소시켜 생성되는 에어로졸의 유형을 설명하는 데 사용된다. 연기는, 필요한 경우 연구를 위해 개별 화합물로 제공될 수 있는 다양한 제제를 포함한다. 이와 같은 제제의 예는 니코틴이 없는 건조 입자상 물질, 일산화탄소, 포름알데히드, 아세트알데히드, 아세톤, 아크롤레인, 프로피온알데히드, 크로톤알데히드, 메틸-에틸 케톤, 부틸알데히드, 벤조[a]피렌, 페놀, m-크레졸, o-크레졸, p-크레졸, 카테콜, 레조르시놀, 하이드로퀴논, 1,3-부타디엔, 이소프렌, 아크릴로니트릴, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 퀴놀린, 스티렌, N'-니트로소노니코틴(NNN), N'-니트로소아나타빈(NAT), N'-니트로소시아나바신(NAB), 4-(메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄온(NNK), 1-아미노나프탈렌, 2-아미노나프탈렌, 3-아미노비페닐, 4-아미노비페닐, 일산화질소(NO), 아산화질소(NOx), 시안화수소산, 암모니아, 비소, 카드뮴, 크롬, 납, 니켈, 셀레늄 및 수은을 포함한다.
에어로졸이 연기인 경우, 시스템(10)은 선택적으로 흡연 기계에 연결될 수 있다. 적합하게는, 흡연 기계는 본 개시의 시스템 또는 펌프에 의해 제공되는 펌프로 담배를 유지시키고 불붙게 한다. 궐련당 정의된 퍼프의 수 및 노출의 분당 정의된 퍼프의 수가 사용될 수 있으며 궐련의 수는 노출 시간에 따라 조절되도록 변경될 수 있다. 기준 궐련(reference cigarette) - 예컨대 기준 궐련 3R4F - 는 기준 담배는 흡연 체제 국제 표준화기구(ISO 2000)에 따라 흡연원으로서 사용되고 흡연 기계 상에서 흡연될 수 있다.
대조군 대기 - 예컨대 시험 대기를 포함하지 않는 대기 - 를 사용하는 것이 또한 고려된다. 대조군 대기를 사용하면, 대조군 대기와 비교하여 시험 대기의 영향을 알아내는 데 도움이 될 수 있다.
시스템(10)은, 시스템(10)까지 연기의 유동로를 제공하는 적합한 도관에 의해 흡연 기계에 연결될 수 있다. 연기는, 공기와 같은 캐리어 기체와 함께 또는 캐리어 기체 없이 도관을 통해 전달될 수 있다. 캐리어 기체가 사용되는 경우, 도관은 바람직하게는 도관 내로 캐리어 기체를 도입하기 위한 유입구를 포함하여, 연기 스트림과 혼합된다. 도관은 시스템(10) 내로 표준 기준(보정의 목적임, 예컨대, 니코틴)의 도입 또는 주입을 위한 적어도 하나의 유입구를 포함할 수 있다. 연기 흐름은 일반적으로 본 개시의 시스템 또는 펌프에 의해 제어될 것이다.
흡연 기계는 선형 또는 회전식 흡연 기계일 수 있다. 적합하게는, 흡연 기계는, 복수의 흡연 물품으로부터의 누적 연기가 수집되고 분석될 수 있도록 복수의 흡연 물품을 동시에 흡연하도록 작동된다. 본 개시에서 사용하기에 적합한 흡연 기계는 당업자에게 잘 공지되어 있다.
본원에서 설명하는 시스템(10) 및 방법은 흡연 테스트 동안 흡연 물품에 의해 발생된 주류 연기의 분석을 수행하는 데에 사용될 수 있다. '주류 연기'는 흡연 물품을 통해 흡인되고 사용하는 동안에 소비자에 의해 흡입될 연기를 지칭한다.
시험 대기는 에어로졸 형성 기재와 상호 작용하여 에어로졸을 발생시키는 장치인, '에어로졸 발생 장치'로부터 유래할 수 있다. 에어로졸의 예는 연기이다. 에어로졸 형성 기재는 에어로졸 발생 물품의 일부일 수 있다. 에어로졸 발생 장치는 에어로졸 발생 기재로부터 에어로졸을 발생시키기에 적합한 하나 이상의 구성요소를 포함할 수 있다. 에어로졸 발생 장치는 에어로졸을 발생시키기 위해 에어로졸 발생 물품의 에어로졸 형성 기재를 가열하도록 전력에 의해 작동되는 히터를 포함하는 에어로졸 발생 장치인, 전기 가열식 에어로졸 발생 장치일 수 있다. 에어로졸 발생 장치는 기체 가열식 에어로졸 발생 장치, 탄소질 열원에 의해 가열되는 장치, 기타 발열 화학 반응, 또는 히트 싱크일 수 있다. 에어로졸을 발생시키기 위한 다른 적합한 수단이 당업계에 공지되어 있다. 에어로졸 발생 장치는 에어로졸 발생 물품의 에어로졸 형성 기재와 상호 작용해서 사용자의 입을 통해 사용자의 폐 속으로 직접 흡입될 수 있는 에어로졸을 발생시키는 장치일 수 있다.
'에어로졸 발생 장치'의 또 다른 예는, 일반적으로 활성 성분(예컨대, 의료용 활성 화합물)을 함유하는 에어로졸을 전달하는데 사용되는 흡입 장치(흡입기)이다. 이러한 흡입 장치는 일반적으로 호흡기에 에어로졸화된 약제를 전달하기 위해 사용된다. 이들은 호흡기 및 기타 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 흡입기는 당업계에 널리 공지되어 있고, 일반적으로 가압 정량형, 건조 분말형 또는 연무기형이다. 일반적으로, 약제는 액화 추진제에 현탁된 하나 이상의 약물 화합물의 미립자, 또는 추진제/공용매 시스템에 용해된 하나 이상의 화합물의 용액을 함유하는 가압된 제형의 형태이다. 이러한 제형은 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '에어로졸 형성 기재'는 에어로졸을 형성할 수 있는 휘발성 화합물을 방출할 수 있는 기재에 관한 것이다. 이러한 휘발성 화합물은 에어로졸 형성 기재를 가열함으로써 방출될 수 있다. 에어로졸 형성 기재는 담체나 지지부 상으로 흡착되거나, 코팅되거나, 함침되거나 달리 로딩될 수 있다. 에어로졸 형성 기재는 편의상 에어로졸 발생 물품 또는 흡연 물품의 일부일 수 있다. 특정 응용예에서, 에어로졸 형성 기재는 에어로졸 발생 물품, 예를 들어 가열식 에어로졸 발생 물품 또는 가열식 궐련과 같은, 로드 형상의 에어로졸 발생 물품에 내에 함유된다. 에어로졸 발생 물품은 에어로졸 형성 기재가 히터와 접촉하게 되도록, 에어로졸 발생 장치와 맞물리기에 적합한 크기 및 형상을 갖는다.
에어로졸 형성 기재는, 호흡기를 통해 환자에게 전달될 수 있는, 항생제 또는 항염증제와 같은 의학적 활성 화합물 또는 약제를 포함할 수 있다. 다양한 의료 흡입 장치(흡입기)가 공지되어 있고, 다양한 호흡기 관련 질병 및 비호흡기 관련 질병을 치료하기 위해 일상적으로 처방된다.
에어로졸 형성 기재는 니코틴을 포함할 수 있다. 에어로졸 형성 기재는 담배를 포함할 수 있다. 에어로졸 형성 기재는, 예를 들어 가열 시에 에어로졸 형성 기재로부터 방출되는 휘발성 담배 향미 화합물을 함유하는 담배 함유 재료를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 에어로졸 형성 기재는 균질화된 담배 재료, 예를 들어 캐스트 리프 담배를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "균질화된 담배 재료"는 미립자 담배를 응집시켜서 형성된 재료를 지칭한다. 균질화된 담배는 시트의 형태일 수 있다. 균질화된 담배 재료는 건조 중량 기준으로 5%를 초과하는 에어로졸 형성제 함량을 가질 수 있다. 균질화된 담배 재료는 건조 중량 기준으로 5% 내지 30%의 에어로졸 형성제 함량을 대안적으로 가질 수 있다. 균질화된 담배 재료의 시트는 담배 잎몸(leaf lamina) 및 담배 잎자루(leaf stem) 중 하나 또는 둘 모두를 연마하거나 달리 세분하여 얻어진 미립자 담배를 응집시켜서 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 균질화된 담배 재료의 시트는, 예를 들어 담배의 처리, 취급 및 배송 동안 형성된 담배 가루, 담배 미분 및 기타 미립자 담배 부산물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 균질화된 담배 재료의 시트는 미립자 담배 응집을 돕는 담배 내인성 결합제인 하나 이상의 내재성 결합제, 담배 외인성 결합제인 하나 이상의 외인성 결합제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있고; 대안적으로 또는 추가적으로, 균질화된 담배 재료의 시트는 담배 및 비-담배 섬유, 에어로졸 형성제, 습윤제, 가소제, 향미제, 충진제, 수성 및 비수성 용매 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 첨가제를 포함할 수 있다.
세포 배양물
본 개시에서 사용하기 위한 세포 배양물은 2차원 및 3차원 세포 배양물을 포함한다. 본원에 기술된 바와 같이, 세포 배양물은 일반적으로 하나 이상의 펌프 및/또는 연결 구조물의 하나 이상의 모듈에 포함되거나 배양될 것이다. 세포 배양물은 시험 대기가 세포 배양물에 미치는 영향을 알아낼 수 있도록 시험 대기에 노출될 수 있다. 적합하게는, 2개 이상의 세포 배양물은 하나 이상의 펌프 및/또는 연결 구조물 및/또는 시스템 주위의 상이한 위치에 위치될 것이며, 따라서, 호흡기를 모방하는 이들 상이한 위치에서, 세포 배양물에 시험 대기가 미치는 영향을 알아낼 수 있다. 2차원 세포 배양은, 플라스틱 표면 상의 편평한 층에서 세포를 성장시켜 세포 생리학 및 자극(예컨대, 시험 대기(들))에 대한 반응의 여러 양태를 연구할 수 있게 하지만 장기의 실제 구조 및 아키텍처를 반영하지는 않는다. 2차원 단층에서, 분화, 증식 및 세포 기능에 필수적인 세포외 기질, 세포-대-세포 및 세포-대-기질 상호 작용은 손실된다. 3차원 배양 시스템은 생체내에서 관찰된 것과 유사한 특징을 갖는 기능성 조직을 형성할 수 있다. 2차원 배양 시스템과 비교할 때, 3차원 세포 배양은 세포가 모든 3개의 차원에서 주변 환경과 상호 작용하게 하고, 세포가 보다 생리학적으로 관련될 수 있게 한다. 이러한 세포는 생존율, 증식, 분화, 형태, 자극에 대한 반응, 약물 대사, 유전자 발현 및 단백질 합성 등에서의 개선을 나타낼 수 있다. 3차원 세포 배양은 특정 조직 유사 구조를 생성할 수 있고, 전통적인 2차원 세포 단층보다 생리학적으로 관련되는 방식으로 실제 조직의 기능 및 반응을 모방할 수 있다. 인간 기관을 모방하는 여러 3차원 조직이 상업적으로 이용 가능하다. 본 개시의 맥락에서 특히 관심의 대상인, 폐 3차원 기관형 조직은 공기-액체 계면(ALI)에서 성장한 1차 인간 세포를 사용하여 준비될 수 있으며, 그 계면에서 이들 세포가 분화하여 기능성 조직을 형성할 것이다. 이들 3차원 조직은 인간 기관지 조직과 형태학적 유사성 및 대사 특징이 극히 밀접하다. 이는 거짓중층(pseudostratified) 구조로 배열되는 기저 세포, 배상 세포 및 섬모 세포로 구성된다. 폐와 유사하게는, 능동 박동 섬모가 존재하여, 그들의 기능과 활성에 대한 연구를 허용한다. 유사한 수준의 생체이물 효소-암호화 mRNA가 인간의 폐와 비교하여 이들 3차원 ALI 배양에서 발견되었다. 또한, 이들 조직은 연장된 기간 동안 시험관내에서 유지될 수 있다. 폐 조직의 이러한 3차원 모델은, 본 개시에 따른 시험 대기 등의 효과를 탐구하기 위한 적절한 모델이다.
용어 "3차원 세포 배양"은 기질 또는 스캐폴드의 사용 여부에 관계없이 세포의 3차원 배양을 제공하는 임의의 방법을 포함한다. 구상체 배양 및 기관형 배양을 포함하는 다수의 상이한 3차원 세포 배양 방법이 개발되었다.
구상체
용어 "구상체"는 구상체 내에서 3차원 세포 성장을 지지하기 위한 기질 또는 스캐폴드의 사용 여부와 관계없이, 3차원의 세포의 덩어리로 분할하는 단일 세포이거나 3차원의 다중 세포의 응집체인 당업계에서 통상적으로 이해되는 의미로 한다. 3차원 구상체는 접착성 구상체 또는 현탁 상태에서 성장된 구상체일 수 있다. 예를 들어, 나노 배양 플레이트에서, 현탁 배양에서, 겔에서, 폴리-HEMA로 코팅된 플라스틱에서, 세포 캡슐화를 통해 응집체로서 또는 현적 시스템(hanging droplet system)을 통한 응집체로서 성장된 구상체를 포함하는, 본 개시에서 사용하기 위한 구상체를 배양하기 위한 여러 상이한 시스템이 이용 가능하다. 다른 방법은 스피너 플라스크(spinner flask), 회전 시스템, 오목 플레이트 방법 및 액체-오버레이(liquid-overlay)의 사용을 포함한다. 생물 반응기는 또한 3차원 구상체 세포 배양에 사용하도록 적응될 수 있다. 일 구현예에서, 사용된 방법은 현적 시스템(예컨대, GravityPLUS Hanging Drop System(InSphero))이다. 이와 같은 방법은 구상체의 제조를 위해 설계된 비-접착 코팅된 마이크로타이터(microtiter) 플레이트인 GravityTRAP ULA Plate의 사용을 수반한다. 구상체 성숙은 통상적으로 세포 유형 및 배양 조건에 따라 시딩(seeding) 후 2일 내지 5일 이내에 발생한다. 적합하게는, 구상체는 100 μl 이상, 또는 200 μl 이상, 또는 300 μl 이상의 체적로 배양된다. 적합하게는, 구상체는 Corning® 구상체 마이크로플레이트에서 배양된다.
3차원 세포 배양 기질 또는 스캐폴드는 구상체 배양에 사용될 수 있다. 이들은 종종 3차원 세포 성장 및 분화를 지지할 수 있는 다공성 기재이다. 물리적 외관, 다공성, 투과성, 기계적 특징 및 나노-규모의 표면 형태의 차이를 갖는 3차원 스캐폴드를 제조하기 위해 다양한 재료가 개발되었다. 이와 같은 재료의 예로는 콜라겐 겔, 스펀지 또는 바이오겔; 피브린; 피브로넥틴; 라미닌; 알지네이트, 하이드로겔; 가교된 글리코사미노글리카; 폴리머계 스캐폴드, 합성 스캐폴드; 펩티드 스캐폴드; 및 키토산 복합 스캐폴드를 포함한다.
3차원 구상체는 그들의 세포 통신 및 세포외 기질의 발달에 관하여 생체내 조직과 보다 밀접하게 유사하다. 이들 기질은 세포가, 살아있는 조직에서 움직이는 방식과 유사하게 구상체 내에서 세포의 움직임을 돕는다. 따라서 구상체는 분화, 생존, 세포 이동, 세포 분극화, 유전자 발현 및 성장을 위한 더욱 개선된 모델이다.
구상체는 플레이트 판독기로 측정된 비색, 형광 및 발광 검정을 포함하는 당업계에 잘 알려진 다양한 방법을 사용하여 수확 및 연구될 수 있거나 이들은 현미경에 의해 용이하게 관찰될 수 있다. 추가 기술은 웨스턴, 노던 또는 서던 블롯, 조직학적 기술(예를 들어, 면역 조직 화학, 인 시츄 혼성화, 면역 형광) 등을 포함한다. 역광 시야 현미경, 형광 현미경, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 양전자 방출 단층 촬영(PET), 자기 공명 영상(MRI) 및 체렌코프(Cerenkov) 발광 영상(CLI) 기술과 같은 광학 이미징 방법의 사용 또한 고려된다.
3차원 구상체 사용의 적용은 생체내에서 발견되는 것과 더욱 근접한 환경, 화합물 및 시험 대기의 스크리닝, 독성학 검정 및 임상 시험 등에서 시험관내 세포 및 조직의 증식에 대한 연구를 포함한다.
3차원 세포 배양에서 구상체의 사용은 문헌[Expert Opin. Drug Discov. (2015) 10, 519-540]에서 일반적으로 검토된다. 시험관내에서, 폐 구상체 세포는 대량으로 확장될 수 있고 폐포 유사 구조를 형성할 수 있고 성숙한 폐 상피 표현형을 획득할 수 있다.
세포원
본 개시에서 사용하기 위한 폐 세포 및 세포주는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 조직 또는 유체로부터 분리될 수 있다. 폐 세포 및 세포주는 배아 줄기 세포(embryonic stem cell) 또는 유도 만능 줄기 세포(pluripotent stem cell)와 같은 줄기 세포로부터 분화되거나 체세포로부터 직접 분화될 수 있다. 세포 및 세포주는 임의의 다수 포유류 종, 적합하게는 인간을 포함하지만 랫트, 마우스, 돼지, 토끼 및 비인간 영장류 등을 포함하지 않는, 인간 또는 동물 대상체로부터 또는 인간 또는 동물의 세포일 수 있거나 그로부터 유래될 수 있다. 세포 및 세포주는 상업적 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 특정 구현예에서, 인간 세포의 사용이 바람직하다.
폐 상피 세포를 포함하는 폐 세포는 관심있는 세포 유형이다. 기관지 및/또는 기도 상피 세포는 본 개시에서 특별히 사용된다. 인간 기관지 상피 세포는 기관지 내시경 검사 절차 중에 공여자의 폐를 브러싱하여 수집될 수 있다. 일 구현예에서, 폐 세포는 정상 인간 기관지 상피(NHBE) 세포이다. 폐 상피 세포는 미분화 세포의 단층으로서 배양되거나 공기-액체 계면에서 기관형 폐 상피-유사 조직으로 추가로 발달될 수 있다. 세포는 다음의 방법론을 사용하여 공기-액체 계면에 확립될 수 있다. 간단히 말해, 상피 세포는 플라스크에서 배양되어 세포의 수를 증가시킬 수 있다. 인큐베이션 기간 후, 세포는 플라스크로부터 분리되고, 계수되고, 인서트 상에서 시딩된다(seeded). 이들 인서트 상에서, 세포는 정점 및 기저 측부 상에서 배지로 인큐베이션된다. 이 단계는 세포가 분열하여 상피를 형성하기 위해 인서트를 완전히 덮을 것이다. 그 다음, 정점 배지가 제거되며, 기본 배지가 유지되고 더 완전한 배지로 대체된다. 배양은 추가 기간 동안 이와 같이 인큐베이션된다. 그러는 동안, 세포는 3 가지 세포 유형인 기저 세포, 배상 세포 및 섬모 세포로 분화할 것이다. 성숙 말기에, 배양물은 사용할 준비가 된다. 인간 코점막 상피 세포를 배양하기 위한 공기 액체 계면의 사용은 문헌 J Vis Exp. 2013; (80): 50646]에서 설명된다.
폐 상피 세포는 흡연자 또는 비흡연자로 분류되는 대상체를 포함하는, 상이한 병리를 가진 인간 또는 동물 대상체로부터 얻어질 수 있다.
마이크로센서
다양한 마이크로센서가 개발되고 설명되었다. 예를 들어, Routkevitch 등(NSTI-nanotech 2005 ISBN 0-9767954-1-4; Vol. 2)은 나노구조화된 알루미나 세라믹에 기초한 나노구조화된 기체 마이크로센서 플랫폼의 개요를 제공한다. 또 다른 예로서, Nigam 및 Shukla(J. Microbiol. Biotechnol.(2015), 25(11), 1773-1781)은 미생물 바이오센서를 사용하여 대기 유기 및 무기 오염물질의 검출, 정량화, 및 분해 또는 형질전환을 탐색한다. 바이오센서는 박테리아, 곰팡이 및 남조류(blue green algae) 및 효소와 같은 단세포 미생물을 포함하고, Appl. Biochem. Biotechnol. (2015) 175, 3093-3119에서 검토된다. 효소 억제의 측정 또는 효소 반응에 수반되는 화합물의 직접 측정에 기초할 수 있는 효소 기반 바이오센서와 같은 다양한 종류의 바이오센서가 이용 가능하다. 바이오센서의 다른 예는 앱타머, 분자 각인 중합체(molecularly imprinted polymer), 바이오칩 또는 나노기술 또는 이들의 조합의 사용을 수반할 수 있다.
분자 각인 중합체에 기초하는 바이오센서는 시험 에어로졸(들)의 표적화된 성분에 특이적으로 결합될 수 있다. 표적화된 성분은 담배 연기 내의 니코틴과 같은 공지된 양으로 시험 에어로졸(들)에 존재하는 마커 화합물일 수 있고, 이에 따라 시뮬레이션 호흡기 내부에서 전체 에어로졸 질량 증착이 계산될 수 있게 한다. 대안적으로, 예를 들어 환경 모니터링 동안 독성학적으로 활성 또는 생리활성 화합물이 표적화될 수 있다. 특히, 독성 에어로졸 화합물은, 예를 들어 다중방향족 탄화수소와 같이 표적화되거나, 치료용 에어로졸을 개발할 때, 천식 요법에 사용되는 바와 같이, 예를 들어, 부데소니드와 같은 코르티코스테로이드와 같은 약리학적으로 활성인 에어로졸 성분이 표적화될 수 있다.
필요에 따라, 마이크로센서는, 예를 들어 천공된 구조 또는 시뮬레이션 호흡기 또는 조합 - 예컨대 천공된 구조물의 분기형 채널 내에 배치될 수 있다. 예로서, 분기형 채널 중 하나 이상의 일부 또는 전부는 구조 내의 조건을 모니터링하기 위한, 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 적어도 하나의 마이크로센서를 포함한다. 추가 예로서, 하나 이상의 분기형 채널은 구조물 내의 조건을 모니터링하기 위한 마이크로센서를 포함하기 위한 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있는 하나 이상의 개구를 포함할 수 있다. 추가 예로서, 마이크로센서(들)는 세포 배양이 존재하는 부위, 예컨대 노출 플러그 중 하나 이상 내에 또는 그 위에, 또는 프로브 중 하나 이상 내에 또는 그 위에 또는 수정 진동자 미세저울 중 하나 이상 내에 또는 그 위에, 또는 그와 연관된 하나 이상의 홀더 내에 또는 그 위에 배치될 수 있다. 임의의 경우에, 표적화된 화학종 및 선택된 마이크로센서는 시험 중인 에어로졸에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다.
검정
본 개시는 시뮬레이션 호흡기 상에서 시험 대기의 영향을 연구하기 위한 다양한 응용예에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시는 시험관내 흡입 독성학, 호흡기 내의 에어로졸 역학의 조사(예를 들어, 에어로졸 입자 증착 및 세포 배양 내로의 기체의 흡수) 또는 대사 활성의 조사 또는 호흡기의 상피에 걸친 시험 대기(들)(예를 들어, 에어로졸 분자)의 이송의 연구에 사용될 수 있다. 본 개시는 에어로졸(들), 연기 또는 담배 제품의 영향, 또는 예컨대 의료용 흡입기와 같은 흡입기의 영향을 시험하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시는 에어로졸(들), 연기 또는 담배 제품의 영향 또는 호흡기의 하나 이상의 부분의 세포 상에 의료용 흡입기가 미치는 영향을 시험하는 데 사용될 수 있다.
일 양태는 세포 배양 - 예컨대 하나 이상의 세포 배양 - 및/또는 시뮬레이션 호흡기에 포함된 하나 이상의 마이크로센서에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 (a) 본원에 설명된 시스템을 제공하는 단계로서, 시스템은 모듈 중 하나 이상 내에 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)을 포함하는 단계; 및 (b) 시험 대기에의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)를 비교하는 단계로서, 시험 대기에의 세포의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이는 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 영향을 미치는 것을 나타내는 단계를 포함한다.
시험 대기에 세포 및/또는 마이크로센서(들)의 노출 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이가 결정되는 구현예에서, 시험 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)는 시험 대기에 노출되지 않았던 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 또는 제어 대기 - 예컨대 시험 대기를 포함하지 않는 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 비교될 수 있다. 이러한 구현예에 따르면, 시험 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)와 시험 대기에 노출되지 않는 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이 또는 시험 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)와 제어 대기 - 예컨대 시험 대기를 포함하지 않는 대기 - 에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 영향을 미치는 것을 나타낸다.
또 다른 양태는, 본원에서 설명된 시스템 내에서 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은, (a) 제1 펌프의 제1 밸브가 개방되고 제1 펌프의 제2 밸브가 폐쇄되면, 시험 대기를 포함하는 기체를 제1 포트를 통해 상기 제1 펌프까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프의 제1 밸브를 폐쇄시키고 제2 밸브를 개방시키고 상기 제1 펌프의 피스톤 플레이트 상의 상기 밸브를 폐쇄시키는 단계; (c) 시험 대기를 상기 연결 구조물을 통해 흡인시키도록 상기 제2 펌프를 작동시키고, 상기 제1 펌프의 챔버 및 상기 연결 구조물을 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 제1 펌프의 제1 밸브를 상기 주변 공기를 향해 개방시키고 제1 펌프의 제1 포트와 상기 제2 포트 사이에 밀봉된 연결부를 형성하는 단계; 및 (e) 일정 시간 후에 상기 제2 펌프를 사용해, 상기 시험 대기를 상기 연결 구조물을 통해 및 상기 제1 펌프의 제1 밸브를 통해 변위시키는 단계를 포함한다.
다른 양태는 본원에서 설명된 시스템 내의 시뮬레이션 호흡기에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 (a) 제1 펌프의 제1 밸브가 개방되고 제1 펌프의 제2 밸브가 폐쇄되면, 시험 대기를 포함하는 기체를 제1 포트를 통해 제1 펌프까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프의 제1 밸브를 폐쇄시키고 제2 밸브를 개방시키고 제1 펌프의 피스톤 플레이트 상의 밸브를 폐쇄시키는 단계; (c) 시험 대기를 연결 구조물을 통해 흡인시키도록 제2 펌프를 작동시키고, 제1 펌프의 챔버 및 연결 구조물을 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 제1 펌프의 제1 밸브를 주변 공기를 향해 개방시키고 제1 펌프의 제1 포트와 제2 포트 사이에 밀봉된 연결부를 형성하는 단계; 및 (e) 시간 기간 후에 제2 펌프를 사용하여 시험 대기를 연결 구조물을 통해 그리고 제1 펌프의 제1 밸브를 통해 변위시키는 단계를 포함하며, 시험 대기는 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)와 접촉하고 이 마이크로센서는 제1 펌프 또는 연결 구조물 또는 제2 펌프 또는 이들의 2개 이상의 조합 내에 위치된 하나 이상의 모듈 내에 위치되고 상기 방법은 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 대한 시험 대기의 영향을 결정하는 추가 단계를 포함하며, 시험 대기에의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서에서의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 영향을 미치는 것을 나타낸다.
시험 대기에 세포의 노출 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이가 결정되는 구현예에서, 시험 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)은 시험 대기에 노출되지 않았던 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 또는 제어 대기 - 예컨대 시험 대기를 포함하지 않는 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 비교될 수 있다. 이러한 구현예에 따르면, 시험 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)와 시험 대기에 노출되지 않는 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이 또는 시험 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)와 제어 대기 - 예컨대 시험 대기를 포함하지 않는 대기 - 에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 영향을 미치는 것을 나타낸다.
추가 양태는, 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상기 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은, (a) 제1 펌프의 챔버에 시험 대기를 제공하는 단계; (b) 제1 펌프로부터 상기 제1 펌프를 제2 펌프와 결합시키는 연결 구조물 내로 상기 시험 대기를 끌어들이는 단계; (c) 제1 펌프 및 상기 연결 구조물의 적어도 일부를 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 정의된 기간 동안 상기 제2 펌프 및 상기 연결 구조물 내에 시험 대기를 유지시키는 단계; (e) 제2 펌프를 사용하여 상기 시험 대기를 상기 연결 구조물 및 상기 제1 펌프 내로 변위시키는 단계; 및 (f) 제2 펌프 내에서 1회 이상의 상기 주변 공기의 펌핑 사이클을 수행하는 단계를 포함하되, 시험 대기는 상기 제1 펌프 또는 상기 연결 구조물 또는 상기 제2 펌프 또는 이들 중 둘 이상의 조합 내에 위치한 세포 배양물과 접촉한다.
추가 양태는 시뮬레이션 호흡기에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 (a) 시험 대기를 제1 펌프의 챔버까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프로부터 제1 펌프를 제2 펌프에 결합시키는 연결 구조물 내로 시험 대기를 끌어들이는 단계; (c) 제1 펌프 및 연결 구조물의 적어도 일부를 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 정의된 기간 동안 제2 펌프 및 연결 구조물 내에 시험 대기를 유지시키는 단계; (e) 제2 펌프를 사용하여 시험 대기를 연결 구조물 및 제1 펌프를 통해 변위시키는 단계; 및 (f) 제2 펌프 내에서 주변 공기의 하나 이상의 펌핑 사이클을 수행하는 단계를 포함하며, 시험 대기는 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)와 접촉하고 이 마이크로센서는 제1 펌프 또는 연결 구조물 또는 제2 펌프 또는 이들의 2개 이상의 조합 내에 위치된 하나 이상의 모듈 내에 위치되고 상기 방법은 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 대한 시험 대기의 영향을 결정하는 추가 단계를 포함하며, 시험 대기에의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서에서의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 영향을 미치는 것을 나타낸다. 시험 대기에 세포 및/또는 마이크로센서(들)의 노출 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이가 결정되는 구현예에서, 시험 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)는 시험 대기에 노출되지 않았던 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 또는 제어 대기 - 예컨대 시험 대기를 포함하지 않는 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 비교될 수 있다. 이러한 구현예에 따르면, 시험 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)와 시험 대기에 노출되지 않는 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이 또는 시험 대기에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)와 제어 대기 - 예컨대 시험 대기를 포함하지 않는 대기 - 에 노출된 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들) 사이의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 마이크로센서(들)에 영향을 미치는 것을 나타낸다.
시험 대기(들)의 효과는 하나 이상의 제제의 존재 하에 연구될 수 있다. 제제(들)는 약물, 독소, 병원균, 단백질, 핵산, 항원, 항체 및 화합물 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 측정될 수 있는 효과의 예는 산소 소모, 이산화탄소의 생성, 세포 생존율, 단백질의 발현, 효소 활성, 침투, 투과성 장벽 기능, 계면 활성제 생성, 사이토카인에 대한 반응, 운반체 기능, 시토크롬 P450 발현, 알부민 분비, 독성 등을 포함한다.
복수의 검정은 다양한 농도에 대한 상이한 반응을 얻기 위해 상이한 농도의 시험 대기 및/또는 제제와 병행하여 수행될 수 있다.
제제는 임의의 관심있는 시험 화합물일 수 있고 작은 유기 화합물, 폴리펩티드, 펩티드, 고분자량 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지방산 및 지질, 에어로졸 또는 에어로졸의 하나 이상의 구성요소 등일 수 있다. 시험 화합물은 개별적으로 또는 화합물의 세트 또는 조합 라이브러리(combinatorial library)로 스크리닝될 수 있다. 시험 화합물은 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리를 포함하는 다양한 원천에서 얻어질 수 있다. 박테리아, 곰팡이, 식물 및 동물 추출물의 형태인 천연 화합물의 라이브러리가 사용될 수 있다. 종래의 화학적, 물리적 및 생화학적 수단을 통해 변형된 천연 또는 합성으로 제조된 라이브러리 및 화합물이 조합 라이브러리를 제조하는 데 사용될 수 있다. 공지된 약리학적 제제는 아실화, 알킬화, 에스테르화, 산성화와 같은 지시되거나 무작위적인 화학적 변형에 의해 스크리닝을 위한 구조적 유사체를 제조하도록 처리될 수 있다.
측정될 수 있는 하나 이상의 변수는 세포, 세포이하(subcellular) 재료, 세포이하 구성요소, 또는 세포 생성물의 요소를 포함한다. 예로서, 시험 대기의 독성을 측정할 수 있다. 호흡기 내에서 에어로졸 역학(예를 들어, 에어로졸 입자 증착 및 세포 배양 내로의 기체 흡수)을 측정할 수 있다. 추가적인 예로서, 호흡기 상피의 양단에 걸친 분자들의 대사 활성 및/또는 이송을 연구할 수 있다.
컴퓨터
컴퓨터/프로세서에 의해 실행될 때, 본원에서 설명된 방법 중 하나 이상을 수행하도록 컴퓨터를 제어하도록 작동할 수 있는 컴퓨터 프로그램이 또한 개시된다.
당업자는 전술된 방법의 다양한 단계가, 프로그래밍된 컴퓨터에 의해 수행될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 본원에서, 일부 구현예는, 또한, 예를 들어 기계 또는 컴퓨터 판독 가능하고, 기계 실행 가능 또는 컴퓨터 실행 가능 프로그램을 인코딩하는, 프로그램 저장 장치, 예를 들어 디지털 데이터 저장 매체를 포함하도록 의도되고, 상기 명령어들은 전술한 방법의 일부 또는 전체 단계를 수행한다. 프로그램 저장 장치는, 예를 들어 디지털 메모리, 자기 디스크, 자기 테이프, 하드 드라이브 등의 자기 저장 매체, 또는 광학적으로 판독 가능한 디지털 데이터 저장 매체일 수 있다. 구현예는 또한 전술한 방법의 일부 또는 전체 단계를 수행하도록 프로그래밍된 컴퓨터를 포함하도록 의도된다.
프로세서 또는 로직을 포함하는 다양한 요소의 기능은 적절한 소프트웨어와 연관되어 소프트웨어를 실행할 수 있는 하드웨어뿐만 아니라 전용 하드웨어의 사용을 통해 제공될 수 있다. 프로세서에 의해 제공되는 경우, 기능은 단일 전용 프로세서에 의해, 단일 공유 프로세서에 의해, 또는 복수의 개별 프로세서에 의해 제공될 수 있고, 이들 중 일부는 공유될 수 있다. 또한, 용어 "프로세서" 또는 "컨트롤러" 또는 "로직"의 명시적 사용은 소프트웨어를 실행할 수 있는 하드웨어에만 독점적으로 언급되어서는 안되며, 한정되지 않고, 디지털 신호 프로세서(DSP) 하드웨어, 네트워크 프로세서, 주문형 집적 회로(ASIC), 필드 프로그램 가능 게이트 어레이(FPGA), 소프트웨어 저장용 판독 전용 메모리(ROM), 소프트웨어 저장, 랜덤 액세스 메모리(RAM), 및 비휘발성 저장 장치를 암시적으로 포함할 수 있다. 기타 하드웨어, 종래의 및/또는 맞춤형 하드웨어 또한 포함될 수 있다. 마찬가지로, 도면에 도시된 임의의 스위치는 단지 개념적인 것이다. 이들의 기능은 프로그램 로직의 작동을 통해, 전용 로직을 통해, 프로그램 제어와 전용 로직을 통해, 또는 심지어 수동으로 수행될 수 있고, 문맥으로부터 보다 구체적으로 이해되는 바와 같이 특정 기술은 구현자에 의해 선택 가능하다.
본 개시의 추가 양태가 하기 번호의 단락에 기재된다:
1.
시뮬레이션 호흡기에 사용하기 위한 천공된 구조물로서, 상기 구조물은 하나 이상의 분기형 채널을 수용하는 천공된 엔벨로프를 포함하며, 각각의 천공은 분기의 개방 말단인, 천공된 구조물.
2.
단락 1에 있어서, 각각의 채널의 분기는 이분형인, 천공된 구조물.
3.
단락 1 또는 단락 2에 있어서, n+1 연속 분기 지점 이후에 존재하는 각각의 채널의 직경은 n 분기 지점 이후에 존재하는 채널의 직경 이하인, 천공된 구조물.
4.
단락 1 내지 단락 3 중 어느 한 단락에 있어서, n+1 연속 분기 지점 이후에 존재하는 모든 채널의 총 단면적은 n 분기 지점 이후의 모든 채널의 총 단면적 이상인, 천공된 구조물.
5.
단락 1 내지 단락 4 중 어느 한 단락에 있어서, 구조물은 비대칭인, 천공된 구조물.
6.
단락 1 내지 단락 4 중 어느 한 단락에 있어서, 구조물은 방사상 대칭을 갖는, 천공된 구조물.
7.
단락 1 내지 단락 6 중 어느 한 단락에 있어서, 구조물은 모듈형인, 천공된 구조물.
8.
단락 1 내지 단락 7 중 어느 한 단락에 있어서, 구조물의 전부 또는 일부는 금속 및 비다공성 합성 재료를 포함하는 비다공성 재료; 다공성 실리콘을 포함하는 다공성 재료; 서모겔을 포함하는 젤라틴 재료; 소수성 재료; 친수성 재료; 양친매성 재료 또는 이들의 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 재료로 형성되는, 천공된 구조물.
9.
단락 1 내지 단락 8 중 어느 한 단락에 있어서, 분기형 채널 중 하나 이상은 분기형 채널의 내부 표면의 일부 또는 전부 상에 하나 이상의 코팅을 추가로 포함하는, 천공된 구조물.
10.
단락 9에 있어서, 코팅 중 하나 이상은 분기형 채널 중 하나 이상의 전부 또는 일부에서 성장된 세포에 물 및 영양분을 제공하는, 천공된 구조물.
11.
단락 1 내지 단락 10 중 어느 한 단락에 있어서, 분기형 채널 중 하나 이상의 일부 또는 전부는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 구조물 내의 조건을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 마이크로센서 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 프로브로 코팅되는, 천공된 구조물.
12.
단락 1 내지 단락 11 중 어느 한 단락에 있어서, 분기형 채널 중 하나 이상은 세포 배양 배지를 포함하는 기질 또는 구조물 내의 조건을 모니터링하기 위한 마이크로센서 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 프로브를 포함하기 위한 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있는 하나 이상의 개구를 추가로 포함하는, 천공된 구조물.
13.
단락 11 또는 단락 12에 있어서, 세포 배양 배지는 젤라틴 메타크릴로일(GelMa)과 같은 하나 이상의 하이드로겔을 포함하는, 천공된 구조물.
14.
펌프 내부에 하나 이상의 분기형 채널을 포함하는 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프로서, 상기 분기형 채널(들)은 상기 기체를 수용하고 출력하기 위한 포트에 연결되는, 펌프. 15.
단락 14에 있어서, 분기형 구조물은 단락 1 내지 단락 13 중 어느 한 단락에 따른 천공된 구조물에 포함되는, 펌프.
16.
단락 14 또는 단락 15에 있어서, 기체의 체적을 포함하도록 구성된 챔버로서, 베이스 및 하나 이상의 개구를 포함하되, 하나 이상의 개구는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 마이크로센서 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 프로브를 포함하기 위한 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있는, 펌프.
17.
단락 14 내지 단락 16 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 펌프는 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 추가로 포함하는, 펌프.
18.
시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 결정하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 (a) 제1 펌프로서, (i) 시험 대기를 포함하는 기체의 제1 체적을 포함하도록 구성되는 챔버; (ii) 기체를 수용하고 출력하며 제1 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 밸브를 포함하도록 적응되는 제1 포트로서, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고, 개방 위치에서 상기 밸브는 시험 대기 또는 주변 공기를 향해 개방 가능한 제1 포트; (iii) 기체를 출력하고 수용하며 제2 포트를 통해 기체의 흐름을 조절하기 위한 밸브를 포함하도록 적응되는 제2 포트로서, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한 제2 포트; (iv) 챔버 내의 피스톤 플레이로서, 상기 피스톤 플레이트는 챔버 내로 흡수 또는 유입을 위한 하나 이상의 애퍼처를 포함하며, 애퍼처 중 하나 이상 또는 각각은 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고 기체의 흡수 또는 유입을 조절할 수 있는 밸브를 포함하는 피스톤 플레이트; 및 (v) 제1 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 포함하는 제1 펌프; (b) 단락 13 내지 단락 16 중 어느 한 단락에 따른 제2 펌프; (c) 기체를 제1 펌프로부터 제2 펌프 내로 전달하도록 작동 가능한 연결 구조물; 및 (d) 제1 펌프 또는 제2 펌프 또는 연결 구조물의 벽 또는 이들의 2개 이상의 조합 내의 하나 이상의 개구를 포함하며, 상기 개구는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 적어도 하나의 마이크로센서 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 프로브를 포함하기 위한 모듈을 수용할 수 있는, 시스템.
19.
시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한 방법으로서, 단락 14 내지 단락 17 중 허느 한 단락에 따른 펌프 또는 단락 18에 따른 시스템의 사용을 포함하는, 방법.
20.
시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한, 단락 14 내지 단락 17 중 어느 한 단락에 따른 펌프 또는 단락 18에 따른 시스템의 사용.
21.
시뮬레이션 호흡기에 포함된 세포 배양에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법으로서, 단락 14 내지 단락 17 중 어느 한 단락에 따른 펌프 또는 단락 18에 따른 시스템의 사용을 포함하는, 방법.
22.
시뮬레이션 호흡기에 포함된 세포 배양에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한, 단락 14 내지 단락 17 중 어느 한 단락에 따른 펌프 또는 단락 18에 따른 시스템의 사용.
23.
시뮬레이션 호흡기에 포함된 세포 배양에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법으로서, (a) 단락 14 내지 단락 17 중 어느 한 단락에 따른 펌프 또는 단락 18에 따른 시스템을 제공하는 단계로서, 펌프 또는 시스템은 모듈 중 하나 이상 내에 세포 배양 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하는 단계; 및 (b) 시험 대기에의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 비교하는 단계로서, 시험 대기에의 세포 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서 사이의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서에 영향을 미치는 것을 나타내는, 방법.
24.
단락 18에 따른 시험 대기와 시스템 내의 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한 방법으로서, (a) 제1 펌프의 제1 밸브가 개방되고 제1 펌프의 제2 밸브가 폐쇄되면, 시험 대기를 포함하는 기체를 제1 포트를 통해 제1 펌프까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프의 제1 밸브를 폐쇄시키고 제2 밸브를 개방시키고 제1 펌프의 피스톤 플레이트 상의 밸브를 폐쇄시키는 단계; (c) 시험 대기를 연결 구조물 내로 흡인시키도록 제2 펌프를 작동시키고, 제1 펌프의 챔버 및 연결 구조물을 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 제1 펌프의 제1 밸브를 주변 공기를 향해 개방시키고, 제1 펌프의 제1 포트와 제2 포트 사이에 밀봉된 연결부를 형성하는 단계; 및 (e) 시간 기간 후에 제2 펌프를 사용하여 시험 대기를 연결 구조물을 통해 그리고 제1 펌프의 제1 밸브를 통해 변위시키는 단계를 포함하는, 방법.
25.
단락 18에 따른 시스템 내의 시뮬레이션 호흡기에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법으로서, (a) 제1 펌프의 제1 밸브가 개방되고 제1 펌프의 제2 밸브가 폐쇄되면, 시험 대기를 포함하는 기체를 제1 포트를 통해 제1 펌프까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프의 제1 밸브를 폐쇄시키고 제2 밸브를 개방시키고 제1 펌프의 피스톤 플레이트 상의 밸브를 폐쇄시키는 단계; (c) 시험 대기를 연결 구조물을 통해 흡인시키도록 제2 펌프를 작동시키고, 제1 펌프의 챔버 및 연결 구조물을 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 제1 펌프의 제1 밸브를 주변 공기를 향해 개방시키고 제1 펌프의 제1 포트와 제2 포트 사이에 밀봉된 연결부를 형성하는 단계; 및 (e) 시간 기간 후에 제2 펌프를 사용하여 시험 대기를 연결 구조물을 통해 그리고 제1 펌프의 제1 밸브를 통해 변위시키는 단계를 포함하며, 시험 대기는 세포 배양을 포함하는 기질 또는 적어도 하나의 마이크로센서와 접촉하고 이 마이크로센서는 제1 펌프 또는 연결 구조물 또는 제2 펌프 또는 이들의 2개 이상의 조합 내에 위치된 하나 이상의 모듈 내에 위치되고 상기 방법은 세포 배양 및/또는 마이크로센서에 대한 시험 대기의 영향을 결정하는 추가 단계를 포함하며, 시험 대기에의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서에서의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 마이크로센서에 영향을 미치는 것을 나타내는, 방법.
26.
시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한 방법으로서, (a) 시험 대기를 제1 펌프의 챔버까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프로부터 제1 펌프를 제2 펌프에 결합시키는 연결 구조물 내로 시험 대기를 끌어들이는 단계로서, 제2 펌프는 단락 14 내지 단락 17 중 어느 한 단락에 따른 펌프인 단계; (c) 제1 펌프 및 연결 구조물의 적어도 일부를 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 정의된 기간 동안 제2 펌프 및 연결 구조물 내에 시험 대기를 유지시키는 단계; (e) 제2 펌프를 사용하여 시험 대기를 연결 구조물 및 제1 펌프 내로 변위시키는 단계; 및 (f) 제2 펌프 내에서 주변 공기의 하나 이상의 펌핑 사이클을 수행하는 단계를 포함하며, 시험 대기는 세포 배양을 포함하는 기질 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서와 접촉하고 이 마이크로센서는 제1 펌프 또는 연결 구조물 또는 제2 펌프 또는 이들의 2개 이상의 조합 내에 위치된, 방법.
27.
시뮬레이션 호흡기에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법으로서, (a) 시험 대기를 제1 펌프의 챔버까지 제공하는 단계; (b) 제1 펌프로부터 제1 펌프를 제2 펌프에 결합시키는 연결 구조물 내로 시험 대기를 끌어들이는 단계로서, 제2 펌프는 단락 14 내지 단락 17 중 어느 한 단락에 따른 펌프인 단계; (c) 제1 펌프 및 연결 구조물의 적어도 일부를 주변 공기로 씻어내는 단계; (d) 정의된 기간 동안 제2 펌프 및 연결 구조물 내에 시험 대기를 유지시키는 단계; (e) 제2 펌프를 사용하여 시험 대기를 연결 구조물 및 제1 펌프를 통해 변위시키는 단계; 및 (f) 제2 펌프 내에서 주변 공기의 하나 이상의 펌핑 사이클을 수행하는 단계를 포함하며, 시험 대기는 세포 배양을 포함하는 기질 또는 적어도 하나의 마이크로센서와 접촉하고 이 마이크로센서는 제1 펌프 또는 연결 구조물 또는 제2 펌프 또는 이들의 2개 이상의 조합 내에 위치된 하나 이상의 모듈 내에 위치되고 상기 방법은 세포 배양 및/또는 마이크로센서에 대한 시험 대기의 영향을 결정하는 추가 단계를 포함하며, 시험 대기에의 노출 전에 및/또는 후에 세포 배양 및/또는 마이크로센서에서의 차이는 시험 대기가 세포 배양 및/또는 마이크로센서에 영향을 미치는 것을 나타내는, 방법.
28.
단락 26 또는 단락 27의 방법을 수행하도록 구성되거나 적응되는, 장치.
29.
단락 1 내지 단락 13 중 어느 한 단락의 천공된 구조물을 제조하는 방법으로서, (i)
천공된 구조물의 형성에 적합한 재료 내에 개방 말단부를 각각 포함하는 하나 이상의 분기형 채널을 매립하는 단계; 및 (ii) 재료로부터 하나 이상의 분기형 채널의 캐스트를 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
30.
단락 29에 있어서, 천공된 구조물은 적어도 부분적으로, 3차원 인쇄에 의해 제조되는, 방법.
31.
단락 29에 있어서, 천공된 구조물은 모델링에 의해 형성되는, 방법.
32.
단락 29에 있어서, 천공된 구조물은 템플릿으로부터 캐스팅되는, 방법.
33.
단락 29 내지 32 중 어느 한 단락에 있어서, 천공된 구조물은 i)는 포유류 기관지 기도의 분기 구조물을 실질적으로 모방하거나, ii) 이상화된 분기 구조물이거나, iii) i) 및 ii)의 조합인, 방법.
흡입 독성학, 흡입 요법 및 흡입 가능한 소비자 제품의 평가에 관련된 에어로졸 특성에 대한 생체내 기도의 효과의 시험관내 시뮬레이션이 본원에 개시된다. 또한, 이는 안정적이고, 잘 특징화되고, 재현 가능하고, 윤리적으로 중요하지 않은 조건 하에서 호흡기에 대한 생체내 에어로졸 선량측정을 결정하기 위한 실험 모델의 역할을 수 있다. 본원에 설명된 바와 같은 기도의 모델은 호흡기 또는 유사한 복잡도의 구조물에서 에어로졸 역학을 연구하기 위한 견고한 모델의 역할을 수 있으므로, 기본 연구를 위한 값이 식별될 수 있고, 따라서 이러한 복합 구조물에서 호흡기 기관 및 에어로졸 역학을 이해하는 데 기여할 수 있다.
본원에 인용되거나 기재된 임의의 간행물은 본 출원의 출원일에 앞서 개시된 관련 정보를 제공한다. 본원에서 언급된 것은, 본 발명자들이 이러한 개시문헌들을 선행할 권리가 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 상기 명세서에서 언급된 모든 공개문헌은 본원에 참조로 인용된다. 본 발명의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 및 사상에서 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 특정 바람직한 구현예와 관련하여 설명되었지만, 청구범위에 기재된 발명은 이러한 특정 구현예에 지나치게 한정되지 않아야 한다는 것을 이해해야 한다. 실제로, 관련 분야의 당업자에게 자명한 본 발명을 실시하기 위한 설명된 형태의 다양한 변형이 다음 청구범위 내에 속하도록 의도된다.
Claims (14)
- 시뮬레이션 호흡기(respiratory tract)에 사용하기 위한 천공된 구조물로서, 상기 구조물은 하나 이상의 분기형 채널을 수용하는 천공된 엔벨로프를 포함하며, 각각의 천공은 상기 하나 이상의 분기형 채널의 개방 말단인, 천공된 구조물.
- 제1항에 있어서, 각각의 채널의 분기는 이분형인, 천공된 구조물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, n+1 연속 분기 지점 이후에 존재하는 각각의 채널의 직경은 n개의 분기 지점 이후에 존재하는 채널의 직경보다 이하인, 천공된 구조물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n+1 연속 분기 지점 이후에 존재하는 모든 채널의 총 단면적은 n 분기 지점 이후의 모든 채널의 총 단면적 이상이고; 바람직하게는,
상기 구조물은 비대칭이거나, 상기 구조물은 방사상 대칭을 갖는, 천공된 구조물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조물은 모듈식이고/이거나;
상기 구조물의 전부 또는 일부는 금속 및 비다공성 합성 재료를 포함하는 비다공성 재료; 다공성 실리콘을 포함하는 다공성 재료; 서모겔(thermogels)을 포함하는 젤라틴 재료; 소수성 재료; 친수성 재료; 양친매성 재료 또는 이들의 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 재료로 형성되고/되거나;
상기 분기형 채널 중 하나 이상은 상기 분기형 채널의 내부 표면의 일부 또는 전부 상에 하나 이상의 코팅을 추가로 포함하고/하거나;
상기 코팅 중 하나 이상은 상기 분기형 채널 중 하나 이상의 전부 또는 일부에서 성장된 세포에 물 및 영양분을 제공하고/하거나;
상기 분기형 채널 중 하나 이상의 일부 또는 전부는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 상기 구조물 내의 조건(conditions)을 모니터링하기 위한 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 적어도 하나의 마이크로센서로 코팅되고/되거나;
상기 분기형 채널 중 하나 이상은 기질을 포함하는 세포 배양 배지 또는 상기 구조물 내의 조건을 모니터링하기 위한 마이크로센서 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 프로브를 포함하기 위한 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있는 하나 이상의 개구를 추가로 포함하는, 천공된 구조물. - 포트 및 펌프 내부의 하나 이상의 분기형 채널을 포함하는 기체의 체적을 변위시키기 위한 펌프로서, 상기 하나 이상의 분기형 채널은 상기 기체를 수용하고 출력하기 위한 포트에 연결되는, 펌프.
- 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 분기형 채널은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 천공된 구조물에 포함되고/되거나;
상기 펌프는 상기 기체의 체적을 포함하도록 구성된 챔버로서, 베이스 및 하나 이상의 개구를 포함하되, 상기 하나 이상의 개구는 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 상기 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하기 위한 하나 이상의 모듈을 수용할 수 있는, 챔버를 포함하고/하거나;
상기 펌프는 상기 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 추가로 포함하는, 펌프. - 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 결정하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은,
(a) 제1 펌프로서,
(i) 시험 대기를 포함하는 제1 체적의 기체를 담을 수 있도록 구성된 챔버;
(ii) 기체를 수용하고 내보내도록 적응된 제1 포트로서, 상기 제1 포트를 통과하는 기체의 흐름을 조절하기 위한 밸브를 포함하되, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하며, 상기 개방 위치에서 상기 밸브는 시험 대기 또는 주변 공기를 향해 개방되는, 제1 포트;
(iii) 기체를 내보내고 수용하도록 적응된 제2 포트로서, 상기 제2 포트를 통과하는 기체의 흐름을 조절하기 위한 밸브를 포함하되, 상기 밸브는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능한, 제2 포트;
(iv) 상기 챔버 내의 피스톤 플레이트로서, 기체를 상기 챔버 내로 흡수 또는 유입 하기 위한 하나 이상의 애퍼처를 포함하되, 상기 애퍼처 중 하나 이상, 또는 이들 각각은, 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동 가능하고 기체의 흡수 또는 유입을 조절할 수 있는 밸브를 포함하는, 피스톤 플레이트; 및
(v) 상기 제1 펌프의 작동을 제어하기 위한 모터를 포함하는,
제1 펌프;
(b) 제2 펌프로서, 제6항 또는 제7항에 정의된 바와 같은, 제2 펌프;
(c) 상기 제1 펌프로부터 상기 제2 펌프 내로 상기 기체를 전달하도록 작동 가능한 연결 구조물; 및
(d) 상기 제1 펌프 또는 상기 제2 펌프 또는 상기 연결 구조물의 벽 또는 이들의 2개 이상의 조합 내에 있는 하나 이상의 개구로서, 세포 배양 배지를 포함하는 기질 및/또는 상기 챔버 내의 조건을 모니터링하기 위한 또는 기체 샘플링 또는 기체 특징화를 위한 적어도 하나를 마이크로센서를 포함하기 위한 모듈을 수용할 수 있는 하나 이상의 개구를 포함하는, 시스템. - 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한 방법으로서, 제6항 또는 제7항에 따른 펌프 또는 제8항에 따른 시스템의 사용을 포함하는, 방법.
- 시험 대기와 시뮬레이션 호흡기 사이의 상호 작용을 시뮬레이션하기 위한, 제6항 또는 제7항에 따른 펌프 또는 제8항에 따른 시스템의 사용.
- 시뮬레이션 호흡기에 포함된 세포 배양에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법으로서, 제6항 또는 제7항에 따른 펌프 또는 제8항에 따른 시스템의 사용을 포함하는, 방법.
- 시뮬레이션 호흡기에 포함된 세포 배양에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한, 제6항 또는 제7항에 따른 펌프 또는 제8항에 따른 시스템의 사용.
- 시뮬레이션 호흡기에 포함된 세포 배양에 대한 시험 대기의 영향을 결정하기 위한 방법으로서,
(a) 제6항 또는 제7항에 따른 펌프 또는 제8항에 따른 시스템을 제공하는 단계로서, 상기 펌프 또는 시스템은 상기 모듈 중 하나 이상 내에 세포 배양 및/또는 적어도 하나의 마이크로센서를 포함하는 단계; 및
(b) 상기 시험 대기로의 노출 전에 및/또는 후에 상기 세포 배양 및/또는 상기 적어도 하나의 마이크로센서를 비교하는 단계로서, 상기 세포 및/또는 상기 적어도 하나의 마이크로센서의 상기 시험 대기로의 노출 전에 및/또는 후에 상기 세포 배양 및/또는 상기 적어도 하나의 마이크로센서 사이의 차이는 상기 시험 대기가 상기 세포 배양 및/또는 상기 적어도 하나의 마이크로센서에 영향을 미치는 것을 나타내는 단계를 포함하는, 방법. - 제11항 또는 제13항의 방법을 수행하도록 구성되거나 적응되는, 장치.
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