KR102253714B1 - 알로페론 판토텐산 복합체를 유효성분으로 함유하는 미백용 또는 주름개선용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알로페론, 판토텐산과 피브로인의 복합체에 관한 것으로서, 알로페론과 판토텐산이 피브로인과 복합체를 이루어 피부에 미백기능과 콜라겐 합성 유도를 통한 주름개선 기능의 우수한 특징을 갖는다.

Description

알로페론 판토텐산 복합체를 유효성분으로 함유하는 미백용 또는 주름개선용 조성물{Composition for skin whitening and improving wrinkle comprising alloferon pantothenate complex}
본 발명은 알로페론, 판토텐산과 피브로인의 복합체에 관한 것으로서, 알로페론과 판토텐산이 피브로인과 복합체를 이루어 피부에 미백기능과 콜라겐 합성 유도를 통한 주름개선 기능의 우수한 특징을 갖는다.
파리 유출 단계를 거치는 곤충은 항세균 또는 항진균 펩티드를 포함하는 여러 종류의 면역 유발 분자의 생산을 통하여 미생물 감염에 대응하는 것으로 알려져 있다. 알로페론(alloferon)은 이러한 감염된 곤충으로부터 분리된 펩티드를 연구하는 과정에서 발견된 면역조절 단백질이다. 알로페론은 항바이러스 및 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있는데, 구체적으로 2B4와 같은 NK 세포 활성 수용체의 발현을 증가시켜 NK 세포의 세포 살해 활성을 증가시키고, IFN-γ와 TNF-α의 생산을 증가시키고, NK 세포로부터의 과립 엑소시토시스(exocytosis)를 증가시켜 암세포 살해 활성을 증가시킨다. (Bae et al., Immunobiology, Vol. 218, Issue 8, August 2013, 1026-1033). 알로페론은 몇 가지의 아미노산 서열을 갖고, 각 아미노산 마다 체내 활성 효과 및 정도는 다르지만 공통적으로 면역 조절 기능을 갖는 것으로 알려져 있다.
판토텐산은 수용성 비타민 B5로 화장품, 의약, 사람 영양물 및 동물 영양물에 응용되고 있는 상업적으로 중요한 비타민을 구성하고 있다. 판토텐산의 피부에 대한 효능에 있어 콜라겐 합성에 필수적인 요소로 알려져 있다. 그러나 판토텐산은 분자량이 크고 체내 흡수율이 낮아 콜라겐 합성 효능을 나타내기 위해서는 일일 권장 섭취량의 300배 이상을 섭취해야 그 효과가 나타나는데 문제가 있었다.
본 발명의 일 목적은, 피부 흡수율이 증진된 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체를 유효성분으로 포함하는 피부미백용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체를 유효성분으로 포함하는 주름방지 기능성 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위해, 일 양상은 알로페론, 판토텐산 및 피브로인을 포함하는 복합체를 제공한다.
상기 알로페론은 통상적으로 알려진 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드일 수 있다. 알로페론의 아미노산 서열은 예를 들어, 서열번호 5를 포함하는 것으로서, 서열번호 5의 아미노산 서열에서 N-말단 및 C 말단에 각각 0 내지 5 개의 아미노산을 더 포함하는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 알로페론은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 및 서열번호 5로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 판토텐산은 통상적으로 알려진 비타민 B5로서, 하기 화학식 1로 표시되는 분자식 C9H17NO5 및 분자량 219.23 g/mol의 화합물 일 수 있다. 또한 상기 판토텐산은 칼슘염의 상태로 제공될 수 있으며, 하기 화학식 2로 표시되는 분자식 C9H16NO5 · 0.5Ca 및 분자량 238.27 g/mol의 화합물일 수 있다.
Figure 112020132030544-pat00001
Figure 112020132030544-pat00002
상기 피브로인은 천연 유래 생체물질로서, 누에(Bombyx mori)로 대표되는 견사충의 유충 견사샘에서 합성하는 섬유단백질로 분자 구조는 6개의 소수성 아미노산이 반복적으로 배열된 소수성 부위와 비교적 짧은 친수성 부위의 반복으로 이루어져 있으며, 소수성 부위는 자발적으로 안정화되기 위해 물리적 가교를 통한 베타-시트 구조를 기반으로 하는 단백질 결정구조를 형성할 수 있는 성질을 가지고 있다. 이러한 소수성 부위는 알라닌, 글라이신-알라닌, 글라이신-알라닌-세린과 같은 소수성 아미노산 또는 이러한 아미노산의 짧은 반복구조로 이루어져 있으며,　피브로인　단백질의 pI(isoelectirc point) 값은 약 4이고, 친수성을 띠는 하전된 아미노산은 대부분 N-과 C-말단 쪽에 위치하고 있다.　
상기 알로페론, 판토텐산은 알로페론 1몰, 판토텐산 1 몰과 피브로인 2몰과 복합체를 이룰 수 있다. 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체는 정전기적 결합으로 결합된 것일 수 있다.
상기 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체는 300 내지 450 kDa일 수 있고, 바람직하게는 350 내지 400 kDa의 분자량을 갖는 것일 수 있다.
상기 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체의 표면전하는 음전하로서, 예를 들어 -30 mV 내지 -10 mV, -25 mV 내지 -10 mV, 또는 -20 mV 내지 -15 mV 일 수 있다.
일 구체예에 따른 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체는 판토텐산의 피부투과성을 증진시킬 수 있다. 상기 피부투과성의 증진이란, 피부의 케라틴화 된 표피층을 통과하여 진피층까지 이르는 것을 의미하고, 피부투과성 증진에 따라 더 적은 농도의 판토텐산에서 효능을 가질 수 있다.
다른 양상은 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체를 유효성분으로 함유하는 피부미백용 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 피부미백용 조성물은 피부를 검게하는 색소인 멜라닌 합성을 억제하는 효능에 의한 것일 수 있다.
상기 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체는 복합체를 이루어도 멜라닌 합성을 억제시키는 정도가 판토텐산을 단독으로 이용한 경우와 피부미백효과가 알려진 알부틴에 비해 현저하게 우수하고, 그에 따라 우수한 피부미백 효능을 가짐을 확인하였다. 상기 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체는 판토텐산의 단독 대비 80 배 이상의 멜라닌 생성을 억제시키는 것일 수 있고, 예를 들어, 인간피부흑생종세포에서 멜라닌생성 효과를 500 ng/ml 농도를 기준으로 약 80 배 억제시킬 수 있는 것일 수 있다.
또 다른 양상은 상기 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체를 유효성분으로 함유하는 피부주름개선용 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 피부주름개선용 조성물은 연령 증가에 따라 피부의 진피층 내 콜라겐 단백질의 감소에 의해 발생하는 꺼짐현상에 의해 발생하는 주름을 콜라겐 합성을 새롭게 유도하여 억제하는 효능에 의한 것일 수 있다.
상기 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체는 복합체를 이루어도 인간섬유아세포에 콜라겐 합성을 증진시키는 정도가 판토텐산을 단독으로 이용한 경우와 콜라겐 합성 효과가 알려진 비타민C에 비해 현저하게 우수하고, 그에 따라 우수한 주름개선 효능을 가짐을 확인하였다. 상기 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체는 판토텐산의 단독 대비 2.7 배 이상의 콜라겐 생성을 증진시키는 것일 수 있고, 예를 들어, 인간섬유아세포에서 콜라겐생성 효과를 500 ng/ml 농도를 기준으로 약 2.7 배 증진시킬 수 있는 것일 수 있다.
상기 알로페론-피브로인 복합체를 포함하는 약학적 조성물 또는 화장료 조성물에서, 유효 성분은 알로페론과 판토텐산이고, 피브로인은 담체로서 작용하는 것일 수 있다. 피브로인이 담체로서 작용하는 경우, 알로페론과 판토텐산을 유리한 후 체내에서 효소 작용에 의해 쉽게 분해되어 배설될 수 있다.
또 다른 양상은, 상기 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체를 유효 성분으로 포함하는 피부미백과 주름개선용 화장료 조성물을 제공한다. 상기 화장료 조성물은 자외선에 의한 피부착색, 기미, 주근깨, 멜라닌착색증, 피부과각화증, 국소피부착색증, 노화에 의한 피부 주름, 피부꺼짐, 피부박리증 등을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 조성물을 약학적 조성물로 이용하는 경우, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 통상적으로 이용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 약학적 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구, 비경구 투여 또는 피부패치로 사용할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여, 점막 투여 및 점안 투여 등으로 투여할 수 있고, 적합한 투여량은 제형, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들을 고려하여 전문가의 지도하여 적절히 조절될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 투여 목적에 따라 다양한 제형으로 제공될 수 있고, 예를 들어, 스프레이, 에어로졸, 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나, 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 조성물이 스프레이 또는 에어로졸인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 질소, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화장료 조성물은 스킨, 세럼, 로션, 에멀전, 크림, 에센스, 화장수, 파운데이션, 팩, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 스프레이, 또는 파우더의 제형일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화장료 조성물은 피부 흡수 속도를 증진시키고 사용감을 개선하기 위해 적절한 담체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화장료 조성물이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등을 더 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 화장료 조성물이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화장료 조성물이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 화장료 조성물이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 화장료 조성물이 클렌징용인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양상은 피브로인을 수득하는 단계; 알로페론과 판토텐산을 혼합하는 단계; 상기 피브로인과 알로페론, 판토텐산 혼합물을 혼합하여 복합체를 형성하는 단계; 상기 형성된 복합체를 유기용매로 세척하는 단계를 포함하는 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체의 제조 방법을 제공한다.
상기 피브로인과 판토텐산, 알로페론은 각각 수성용액으로 제조한 후 혼합할 수 있고, 수성용액이란 물, 식염수, 완충액 등의 용액에 피브로인 또는 판토텐산, 알로페론을 각각 용해시킨 것을 의미할 수 있다. 복합체를 형성하는 단계에서는 제조시간이 길어져 펩티드가 변성되거나 분해되지 않도록 하기 위해, 알로페론과 피브로인을 진공 상태에서 혼합할 수 있고, 예를 들어, 1 내지 4 bar의 진공상태에서 약 5 - 7 시간 동안 혼합하고 반응할 수 있도록 10 내지 20 ℃에서 예치하는 것일 수 있다.
상기 복합체를 형성한 후에는 복합체를 형성하지 않은 알로페론, 판토텐산 및 피브로인을 제거하기 위해 유기용매로 세척할 수 있다. 상기 유기용매는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름 또는 이들의 조합일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
형성된 복합체를 세척한 후에는, 순도를 높이기 위해 유기용매를 제거하는 건조 단계를 포함할 수 있다. 상기 건조 단계는 승화법을 이용할 수 있고, 선택적으로 동결건조제를 혼합하고 동결건조하여 유기용매를 제거하면서 보관안정성을 더욱 높일 수 있다.
일 양상에 따른 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체는 피부투과성이 높아서 투여량에 비해 높은 효과를 얻을 수 있으며, 적은 투여량에서도 피부미백효과 및 주름방지효과를 얻을 수 있다. 따라서 상기 복합체는 의약 또는 화장료 조성물로 사용 가능하다.
도 1은 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체의 구조를 도식화한 것이다.
도 2는 마우스 피부에 대한 본 발명의 복합체의 피부투과성을 보여주는 사진이다.
도 3는 인간흑색종세포주에 대한 본 발명의 복합체의 멜라닌 합성 억제 효능을 보여주는 사진이다.
도 4는 인간흑색종세포주에 대한 본 발명의 복합체의 멜라닌 합성 억제 효능을 보여주는 그래프이다.
도 5은 인간섬유아세포주에 대한 본 발명의 복합체의 콜라겐 합성 촉진 효능을 보여주는 면역형광현미경 사진이다.
도 6은 인간섬유아세포주에 대한 본 발명의 복합체의 콜라겐 합성 초진 효능을 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[제조예 1] 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체의 제조
누에고치를 잘게 조각낸 후, 0.02 M 탄산나트륨 수용액으로 90℃에서 20 분간 정련하고, 표면에 부유하는 것을 제거하고, 20 분간 세척하는 단계를 2회 수행한 후 세레신과 탄산나트륨을 제거하여 실크 피브로인을 얻었다. 상기 실크 피브로인 견사를 12 시간 동안 후드에서 건조시키고, 9.3M LiBr 용액에서 60℃에서 4 시간 동안 용해시킨 후, Slide-a-Lyzer dialysis cassette (MWCO-3500)를 이용하여 상온에서 3일 동안 증류수를 6 번 교체하며 투석하였다. 투석 과정을 통해 얻은 실크 피브로인 용액을 5 ℃에서 원심분리하여 용해되지 않은 잔여물을 제거함으로써 높은 순도의 실크 피브로인 단백질 용액을 수득하였다. 수득한 실크 피브로인은 순도가 약 99%이고, 수득율은 약 93% 정도였다. 수득한 실크 피브로인 용액은 2mM 농도의 수용액으로 준비하였다. 판토텐산은 시그마알드리치에서 구매하였으며(Pantothenic acid hemicalcium salt solution, V-062) 각각 0.2 내지 20mM 농도의 수용액으로 준비하였다. 알로페론은 de novo peptide synthesis 방법으로 하기의 표 1과 같은 서열로 합성하고, 각각 0.2 내지 20 mM 농도의 수용액으로 준비하였다.
이름 서열
알로페론 1(서열번호 1) His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly
알로페론 2(서열번호 2) Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly
알로페론 3(서열번호 3) Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val
알로페론 4(서열번호 4) Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His
알로페론 5(서열번호 5) Gly-His-Gly-Gln-His-Gly
각 준비된 알로페론과 판토텐산을 동량의 몰비로 혼합한 후 상온에서 30분간 교반하여 혼합하였다. 상기 조건에서 판토텐산은 음전하의 판토텐산과 양전하의 칼슘염으로 해리되며, 알로페론과 정전기적 결합을 통해 알로페론 분자 1개 당 판토텐산 분자 1개가 결합되어 움직인다는 사실을 하이퍼포먼스 리퀴드 크로마토그래피 (HPLC) 분석을 통해 확인하고 유리 판토텐산과 구분하기 위하여 알로페론-판토텐산으로 표시하였다. 그 후 피브로인과 알로페론-판토텐산을 혼합하고 상온에서 4 bar 이하의 진공 상태에서 6 시간 동안 복합체가 형성되도록 하였다. 복합체 형성 반응 후 100 % 에틸알코올로 2~3회 세척하고, 물에 녹여서 복합체의 구조를 확인하였다.
복합체 형성 반응에서 사용된 피브로인과 알로페론-판토텐산의 혼합비는 하기의 표 2와 같다. 표시된 비율은 피브로인 1 몰에 대한 알로페론과 판토텐산의 몰비로서, 피브로인 농도를 2mM로 고정하고 알로페론-판토텐산의 농도를 조절하면서 몰비를 맞추었다. 에틸알코올로 세척 후 물에 녹인 샘플을 SDS-PAGE 겔 전기영동하여 분리하고, 피브로인 항체와 알로페론 항체를 처리하여 두 단백질이 모두 검출되는 경우를 구분함으로써 복합체가 형성되었는지 여부를 확인하여 하기의 표 2에 복합체의 형성 정도를 나타내었다.
1:10 1:5 1:2 1:1 1:0.5 1:0.1
알로페론1 - - - + +++ ++
알로페론2 - - - - +++ +
알로페론3 - - - + +++ -
알로페론4 - - - - +++ -
알로페론5 - - - - ++ -
( - : 형성되지 않음, + : 형성정도 25%, ++ : 형성정도 50%, +++ : 형성정도 75% 이상)그 결과, 피브로인:알로페론-판토텐산의 몰비가 1:0.5인 경우 가장 많은 복합체가 형성되므로, 피브로인 2 몰에 대해 알로페론-판토텐산 1몰로 복합체를 형성함을 확인하였다.
[시험예 1] 복합체의 피부투과성의 확인
상기 제조예 1 중 알로페론 1을 함유하고 피브로인 및 알로페론-판토텐산의 몰비가 2:1인 것을 실시예 1로하여 실험동물로서 BALB/c 마우스의 피부 투과성을 확인하였다.
구체적으로, BALB/c 마우스를 마취하고 등쪽 털을 면도기를 이용하여 1x1 센티미터 넓이로 제거하였다. 털이 제거된 마우스의 등쪽 피부에 FITC로 표지된 알로페론과 상동성이 없는 랜덤서열의 펩티드(음성 대조군), FITC로 표지된 알로페론 1 펩티드와 판토텐산 혼합액, 및 실시예 1을 각각 0 내지 250㎍/kg 로 처리하고 3 시간 상온에서 흡수되도록 한 후, 각 시간별로 진피 내에서 FITC의 형광이 관찰되는 정도를 확인한 결과를 도 2 및 표3에 나타내었다.
농도(㎍/kg) 0 50 100 150 200 250
음성대조군 - - - - - -
알로페론 1 - - + + + +
실시예 1 - ++ +++ +++ +++ +++
( - : 관찰되지 않음, + : 관찰 정도 25%, ++ : 관찰 정도 50%, +++ : 관찰 정도 75% 이상)그 결과, 실시예 1은 알로페론만 처리한 경우 진피 내 형광이 관찰되는 정도가 현저히 높았으며, 특히 50㎍/kg의 낮은 농도에서도 진피층 전체에서 형광이 관찰되어 매우 높은 수준의 피부투과도를 나타내었다.
[시험예 2] 멜라닌 형성 억제 효과 확인
상기 실시예 1을 이용하여 멜라닌 형성을 억제하는 효능을 평가하였다.
구체적으로, 사람흑색종세포주(VMM39, ATCC)를 RPMI-1640 배지에 10%(v/v)으로 우혈청(Fetal bovine serum, FBS)을 가하여 섭씨 37도씨 및 5% 이산화탄소 농도하에서 배양하였다. 1 x 105 개의 세포를 6 웰 셀컬처플레이트에 접종한 후 1일간 배양하면서 세포를 안정화시킨 후, 상기 배지에 티로신 10mg/ml를 처리하고, 판토텐산을 500 ng/ml로 처리한 경우(음성 대조군), 양성대조군으로는 알부틴 10 ㎍/ml(양성 대조군) 및 실시예 1을 각각 500 ng/ml로 처리하고 2일간 인큐베이션한 후, 세포 내에서 합성된 멜라닌 색소의 양의 측정을 위해 4% 포르말린으로 세포를 상온에서 5분간 고정시킨 후 저장성 세포용해 버퍼를 이용해서 세포를 용해시킨 후 UV/VIS 스펙트로미터를 이용하여 450nm 파장에서 멜라닌의 양을 측정하였으며, 시료와 동량의 물 만을 처리한 경우(대조군)에서 나타난 멜라닌 색소의 생성 억제율을 0%로 보고 하기의 표 4 및 도 3, 도 4에 나타내었다.
형성억제율 (%) 표준편차(S.D)
대조군 0 0
음성대조군 0 1.73
양성대조군 37.23 16.21
실시예 1 87.3 19.48
그 결과, 실시예 1은 판토텐산만을 처리한 그룹에 비해 80배 이상, 양성대조군에 비해서 2.4배 이상 높은 멜라닌 형성 억제능을 나타내었다.
[시험예 3] 콜라겐 형성 유도능의 확인
상기 실시예 1을 이용하여 인간섬유아세포주에 대한 콜라겐 합성 유도 활성을 평가하였다.
구체적으로, 사람섬유아세포주(BJ, ATCC)를 RPMI-1640 배지에 10%(v/v)으로 우혈청(Fetal bovine serum, FBS)과 2mM의 글루타민을 가하여 섭씨 37도씨 및 5% 이산화탄소 농도 하에서 배양하였다. 1 x 105 개의 세포를 6 웰 셀컬처 플레이트에 접종한 후 1일간 배양하면서 세포를 안정화시킨 후, 상기 배지에 판토텐산을 500 ng/ml로 처리한 경우(음성 대조군), 양성대조군으로는 아스코르브산으로 50 ㎍/ml(양성 대조군) 및 실시예 1을 각각 500 ng/ml로 처리하고 3일간 인큐베이션한 후, 세포 내에서 합성된 콜라겐 단백질의 양의 측정을 위해 4%(v/v) 포르말린으로 세포를 상온에서 5분간 고정시킨 후 0.5%(v/v) 트리톤X-100 용액을 처리 후 수회 수세하였다. 블락킹을 위하여 우혈청단백질(Bovine Serum Albumin) 1%(w/v)을 가하여 30분간 상온에서 처리한 후 콜라겐 타입 I/IV 항체(abcam)을 12시간 동안 처리한 후 수회 수세하였다. 그 이후 FITC가 표지 된 이차 항체를 처리한 후 컨포컬 레이저 현미경을 이용하여 콜라겐의 발현 정도를 확인한 후 음성 대조군에서 나타난 콜라겐 합성율을 100%로 보고 하기의 표 5 및 도 5, 도 6에 나타내었다.
형성율(%) 표준편차(S.D)
음성대조군 100 12.35
양성대조군 124 23.87
실시예 1 278 45.95
그 결과, 실시예 1은 판토텐산만을 처리한 군보다 2.7배 이상, 양성대조군보다도 1.8배 이상 우수한 콜라겐 합성 유도 효능을 확인하였다.
[시험예 4] 알로페론-판토텐산-피브로인 복합체의 독성 평가
(1) 급성독성 평가
본 발명의 복합체가 체내에서 급성독성을 갖는지 여부를 마우스를 이용해 평가하였다.
구체적으로, BALB/c 마우스를 각 농도 별로 다섯 마리 준비하고 실시예 1을 500~6,000mg/kg 농도로 복강 단 회 투여하고, 10일간 지켜보았다. 그 결과, 가장 높은 투여량을 포함한 어떠한 투여량에서도 폐사하지 않았고, 성장 장애, 식이 장애, 뇌의 구조 변화, 주입 부위의 괴사, 내분비기관의 변화 등이 관찰되지 않았다. 동물 시험 결과, 약리독성 용량비는 1>1,200,000 (50㎍)으로 평가되었다.
(2) 아급성 및 만성독성 평가
본 발명의 복합체가 체내에서 아급성 또는 만성독성을 갖는지 여부를 마우스를 이용해 평가하였다.
구체적으로, BALB/c 마우스를 각 농도 별로 다섯 마리 준비하고 실시예 1을 각각 0.5, 5, 및 50 mg/kg로 90일 동안 이틀에 한 번씩 투여하여 아나필락시스 쇼크, 면역복합반응, 지방세포탈과립화의 간접적 반응, 결막탐색자(conjunctive probe), 및 지연성 과민증 반응을 관찰하였다.
그 결과, 90일 동안 폐사한 시험 동물은 없었고, 성장 장애, 식이 장애, 직장의 온도, 검안(점막표면상태 및 눈의 형태), 신경정신(흥분한계치, 자발적 운동활성), 심혈관(심장수축기 동맥압, 심장박동율), 간, 신장(오줌량), 혈액학적 지수(hemogram, leukocyte 조성,coagulogram), 말초혈액의 생화학적지수(단백질, 요소, 크레아틴, 포도당, 지질, 콜레스테롤, 빌리루빈, Alp, Alk, 전해질), 혈액형성지수, 병리학 및 조직학(심장, 폐, 기관지, 위, 간, 비장, 신장, 뇌, 정소, 난소)적으로 개체기능의 음성적 변화가 관찰되지 않았다. 또한 치료 용량의 10 배 및 100 배에 해당하는 용량에서도 어떠한 징후가 관찰되지 않았다.
(3) 배아 독성
본 발명의 복합체가 배아독성을 갖는지 여부를 마우스를 이용해 평가하였다.
구체적으로, 임신한 BALB/c 마우스를 각 농도 별로 세 마리 준비하고 실시예 1을 0.5, 5, 및 50 mg/kg의 농도로 피하 주사하고, 출산한 새끼를 관찰하였다.
그 결과, 모든 투여 군에서 출산한 새끼가 정상인 것을 확인하였다.
(4) 돌연변이 유발성
본 발명의 복합체가 돌연변이를 유발할 위험이 있는지 박테리아를 이용하여 AMES 시험(Bacterial reverse mutation test, 복귀돌연변이시험)에 따른 DNA SOS반응을 평가하였다.
구체적으로, 살모넬라 티피무리움(S. typhimurium)과 대장균(PQ37) 균주를 준비하고, 0.5~500 ㎍/dish의 농도로 처리한 후 소량의 히스티딘을 포함하는 배지에서 48 시간 동안 배양하고, 콜로니 수를 카운팅하였다.
그 결과 각 농도별로 3 회 테스트하였으나 콜로니가 발생한 배지가 없는 것을 확인함으로써, 돌연변이가 발생한 시험군은 없음을 확인하였다.
SEQUENCE LISTING <110> BHWORLD <120> Alloferon complex with long-term stability of immune activity <130> PN0111 <160> 5 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> engineered from known peptides <400> 1 His Gly Val Ser Gly His Gly Gln His Gly Val His Gly 1 5 10 <210> 2 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> engineered from known peptides <400> 2 Gly Val Ser Gly His Gly Gln His Gly Val His Gly 1 5 10 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> engineered from known peptides <400> 3 Ser Gly His Gly Gln His Gly Val 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> engineered from known peptides <400> 4 Val Ser Gly His Gly Gln His Gly Val His 1 5 10 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> engineered from known peptides <400> 5 Gly His Gly Gln His Gly 1 5

Claims (7)

  1. 알로페론, 판토텐산 및 피브로인을 포함하며,
    상기 알로페론, 판토텐산 및 피브로인의 몰비는 1:1:2인 것인 복합체.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 판토텐산은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물인 것인 복합체.
    [화학식 1]
    Figure 112020132030544-pat00003

    [화학식 2]
    Figure 112020132030544-pat00004

  4. 제1항에 있어서, 상기 복합체는 피부미백 및 주름개선을 시키는 것인 복합체.
  5. 제1항의 복합체를 유효성분으로 포함하는 피부미백 및 주름개선용 화장료 조성물.
  6. 삭제
  7. 알로페론과 판토텐산 수용액을 혼합하는 단계;
    누에고치를 잘게 조각낸 후, 탄산 나트륨 수용액으로 정련하여 세레신과 탄산나트륨을 제거하여 피브로인을 수득하는 단계;
    상기 알로페론, 판토텐산 및 피브로인의 몰비가 1:1:2 인 복합체를 수득하는 단계;
    상기 형성된 복합체를 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 크로로포름 또는 이들의 조합을 포함하는 유기용매로 세척하는 단계를 포함하는 알로페론-피브로인 복합체의 제조 방법.
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