KR102224999B1 - 로다닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 골관절염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

로다닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 골관절염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 로다닌 유도체의 골관절염 예방, 개선 또는 치료 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 로다닌 유도체는 연골 기질의 손실을 회복시키고 활맥막염을 완화시키는 효과가 우수하므로, 골관절염의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있다.

Description

로다닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 골관절염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical Composition for Preventing, ameliorating or Treating Osteoarthritis Comprising Rhodanine Derivatives as an Active Ingredient}
본 발명은 로다닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 골관절염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
현대 사회에서 인구의 노령화에 따라 치매, 관절염, 동맥경화 등의 퇴행성 질환 환자들이 증가하고 있고, 이로 인해 노령인구의 사회활동 저해는 본인은 물론 가족들에게까지 경제적, 정신적인 어려움을 가져와 사회적인 문제가 되고 있다. 그 중, 인구 노령화 추세에 따라 임상에서 흔히 볼 수 있는 노인성 질환인 골관절염(osteoarthritis)은 관절연골을 구성하는 세포외 기질(extracellular matrix)의 변성으로 인하여 관절연골이 점진적으로 손상되어 염증 및 통증을 수반하는 만성 퇴행성 질환이다.
골관절염의 이환율은 연령에 따라 증가하는데, 60세 이상의 연령의 60% 이상에서 연골 이상이 나타나는 것으로 보고되었다(Bjelle (1982) Scand. J. Rheumatol. Suppl., 43:35-48). 최근 우리나라도 노령화 사회로 진입함에 따라 55세 이상의 경우 약 80%, 75세 이상의 경우 거의 대부분이 골관절 질환을 갖고 있는 것으로 알려져 있다.
현재 골관절염을 치료하기 위한 효과적인 방법은 알려져 있지 않은 실정으로, 골관절염에 의한 통증을 줄이고, 관절의 파괴 및 변형을 예방하여 정상적인 관절을 유지하도록 하는 정도의 수준에서 치료가 제공되고 있다. 예를 들어, 골관절염의 통증이 비교적 경미한 경우에는 아세트아미노펜과 같은 약물이 사용되는데, 아세트아미노펜의 투여에도 통증이 지속되거나, 통증이 심한 경우, 또는 염증을 동반할 경우, 비스테로이드 소염제(NSAIDs)가 주로 처방된다. 그러나, 비스테로이드 소염제는 심각한 위장관 합병증이 생길 위험성이 높아 사용이 제한된다. 한편, 글루코사민(Glucosamin)이나 콘드로이틴(Chondroitin)은 유럽 류마티스학회에서 골관절염 환자의 통증 조절에 사용하도록 권유된 바 있으나, 아직 그 안전성에는 많은 논란이 있다.
이에, 본 발명자들은 골관절염의 치료에 효과적인 치료제를 발굴하기 위한 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
대한민국 특허공개 제10-2008-0111030호
일 양상은 로다닌 유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골관절염 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 로다닌 유도체 화합물을 사용하여 골관절염을 예방, 개선, 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 골관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020126349337-pat00056
상기 화학식 1에서 R1은 H, C1-5알킬, C1-5알콕시, -C1-5알킬-카복실산, -C1-5알킬-C(=O)-C1-3알킬, -C(=O)-C1-5알킬, -C1-2알킬-SO2-C1-2알킬, -C1-2알킬-테트라히드로퓨란, -페닐, -C1-2알킬-페닐, -시클로헥실, -디옥소테트라히드로티오펜, -피라졸, -C1-3알킬-퓨란, 또는 -CH(CO2H)-CH2-CO2H 로서, 상기 페닐은 비치환되거나, C1-3알킬, C1-2알킬이 하나 또는 둘이 치환된 아미노기, 할로겐, -CF3, 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고, R2는 H, 할로겐, C1-3알킬, 또는 -NO2이거나, R3와 연결되어 고리를 형성하고, R3는 H, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, -C1-5알킬-카복실산, -C(=O)-O-R4, -NO2, 모폴린 중 어느 하나이거나, R2와 오쏘(ortho) 위치이고 서로 연결되어 고리를 형성하는 -C(=O)-NH-C(=O)-, -CH2-O-C(=O)- 또는 -C=C-C=C-이고, 상기 R4는 C1-4 알킬기이고, 상기 C1은 sp3 혼성 탄소 또는 sp2 혼성 탄소이다.
상기 X는 S 또는 O일 수 있다.
상기 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
골관절염은 점진적인 관절 연골의 소실 및 그와 관련된 이차적인 증상을 동반하는 질환이다. 구체적으로, 골관절염은 관절을 보호하고 있는 연골의 점진적인 손상 또는 퇴행성 변화로 인해 관절을 이루는 뼈 및 인대 등에 손상될 수 있고 염증 및 통증이 발생할 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 연골 기질의 손실 및 활맥막염과 같은 골관절염의 증상을 효과적으로 개선할 수 있으므로, 골관절염의 예방 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 R1은 카복실산 및/또는 케톤기를 갖는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 R1은 -CH2CH2C(=O)CH3일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 R2는 퓨란(furan)에 대해서 파라(para) 위치일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
1) 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산(3-{5-[5-(4-chloro-phenyl)-furan-2-ylmethylene]-4-oxo-2-thioxo-thiazolidin-3-yl}-propionic acid),
2) 4-(5-((5-(4-(이소프로폭시카보닐)페닐)퓨란-2-일)메틸렌)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)부타노익산(4-(5-((5-(4-(isopropoxycarbonyl)phenyl)furan-2-yl)methylene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)butanoic acid),
3) 3-(5-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸)-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일)프로피온 산(3-(5-((5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl)methyl)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)propionic acid),
4) 3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-(2,4-dimethylphenyl)-5-[5-(3-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
5) 5-[5-(4-모폴린-4-일-3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(4-morpholine-4-yl-3-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
6) 5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-이소인돌-1,3-디온(5-[5-(4-oxo-2-thioxothiazolidine-5-ylidenemethyl)-furan-2-yl]-isoindole-1,3-dione),
7) 3-(2-메탄설포닐-에틸)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-(2-methanesulfonylethyl)-5-[5-(3-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
8) 5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(4-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-3-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2-thioxothiazolidine-4-on),
9) 3-(4-디에틸아미노-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-(4-diethylaminophenyl)-5-[5-(4-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
10) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-플루오로-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(2,4-dichlorophenyl)-furan-2-ylmethylene]-3-(3-fluorophenyl)-2-thioxothiazolidine-4-on),
11) 3-펜에틸-5-(5-페닐-퓨란-2-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-phenethyl-5-(5-phenyl-furan-2-ylmethylene)-2-thioxothiazolidine-4-on),
12) 5-[5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(3-chloro-4-methylphenyl)-furan-2-ylmethylene]-3-ethyl-2-thioxothiazolidine-4-on),
13) 5-(나프탈렌-1-일)-퓨란-2-일메틸렌-3-(2-옥소-프로필)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-(naphthalen-1-yl)furan-2-ylmethylene-3-(2-oxopropyl)-2-thioxothiazolidine-4-on),
14) 3-시클로헥실-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-cyclohexyl-5-[5-(2-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
15) 3-(3-플루오로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-(3-fluorophenyl)-5-[5-(4-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
16) 3-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-(1,1-dioxotetrahydrothiophen-3-yl)-5-[5-(2-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
17) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-옥소-펜틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(2-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-3-(4-oxopentyl)-2-thioxothiazolidine-4-on),
18) 5-[5-(2-브로모-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-아이오도-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(2-bromo-5-nitrophenyl)furan-2-ylmethylene]-3-(4-iodophenyl)-2-thioxothiazolidine-4-on),
19) 5-[5-(2-클로로-4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온(5-[5-(2-chloro-4-nitrophenyl)furan-2-ylmethylene]-2-thioxo-3-(3-trifluoromethylphenyl)-thiazolidine-4-on),
20) 3-벤질-5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-benzyl-5-[5-(4-ethoxy-2-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
21) {5-[5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산({5-[5-(2-methyl-5-nitrophenyl)furan-2-ylmethylene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine-3-yl}acetic acid),
22) {5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산({5-[5-(4-ethoxy-2-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine-3-yl}-acetic acid),
23) {5-[5-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산({5-[5-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine-3-yl}acetic acid),
24) 3-(4-니트로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-(4-nitrophenyl)-5-[5-(4-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
25) 4-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 이소프로필 에스터(4-[5-(4-oxo-2-thioxothiazolidine-5-ylidenemethyl)-furan-2-yl]-benzoicisopropylester),
26) 5-[5-(2,5-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(2,5-dichlorophenyl)furan-2-ylmethylene]-3-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-yl)-2-thioxothiazolidine-4-on),
27) 5-[5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
28) 3-퓨란-2-일메틸-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-(furan-2-ylmethyl)-5-[5-(2-nitrophenyl)furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
29) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-펜에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(2-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-3-phenethyl-2-thioxothiazolidine-4-on),
30) 3-(3-클로로-페닐)-5-[5-(2,3-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-(3-chlorophenyl)-5-[5-(2,3-dichlorophenyl)-furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine -4-on),
31) 2-클로로-5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 프로필 에스터(2-chloro-5-[5-(4-oxo-2-thioxothiazolidine-5-ylidenemethyl)-furan-2-yl]-benzoicpropylester),
32) 4-{5-[5-(3,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-부티르산(4-{5-[5-(3,4-dichlorophenyl)-furan-2-ylmethylene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine-3-yl}-butanoic acid),
33) 2-{5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-석신산(2-{5-[5-(4-nitrophenyl)-furan-2-ylmethylene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine-3-yl}-succinic acid),
34) 5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-퓨란-2-일메틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-ylmethylene]-3-(furan-2-ylmethyl)-2-thioxothiazolidine-4-on),
35) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온(5-[5-(2,4-dichlorophenyl)furan-2-ylmethylene]-2-thioxo-3-(3-trifluoromethylphenyl)-thiazolidine-4-on),
36) 3-(퓨란-2-일메틸)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(3-(furan-2-ylmethyl)-5-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-ylmethylene]-2-thioxothiazolidine-4-on),
37) 3-{5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산(3-{5-[5-(3-nitrophenyl)furan-2-ylmethylene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine-3-yl}-propionic acid),
38) 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산(3-{5-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-ylmethylene]-4-oxo-2-thioxothiazolidine-3-yl}-propionic acid),
39) 4-{5-[3-(2,4-디메틸-페닐)-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸]-퓨란-2-일}-벤조산(4-{5-[3-(2,4-dimethylphenyl)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenemethyl]-furan-2-yl}benzoic acid),
40) {5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산({5-[5-(3-nitrophenyl)furan-2-ylmethylene]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl}acetic acid),
41) 5-[5-(4-브로모-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-옥소-부틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온(5-[5-(4-bromophenyl)-furan-2-ylmethylene]-3-(3-oxobutyl)-2-thioxothiazolidine-4-on)으로 이루어진 군에서 선택된 화합물일 수 있다(이하 1번 내지 41번의 화합물로 지칭할 수 있다).
상기 1 번 내지 41 번의 화합물의 화학식은 하기 표 1과 같다.
번호 구조
1 번
Figure 112019076313363-pat00002
2 번
Figure 112019076313363-pat00003
3 번
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4 번
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5 번
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6 번
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7 번
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8 번
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9 번
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10 번
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11 번
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12 번
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13 번
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14 번
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15 번
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16 번
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17 번
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18 번
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19 번
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20 번
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21 번
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22 번
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23 번
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24 번
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25 번
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26 번
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27 번
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28 번
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29 번
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30 번
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31 번
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32 번
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33 번
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34 번
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35 번
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36 번
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37 번
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38 번
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39 번
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40 번
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41 번
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일 구체예에 따르면, 상기 화합물은 연골 기질의 손실을 회복시키는 것일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 화합물은 활맥막염을 완화시키는 것일 수 있다.
본 발명의 화합물의 골관절염에 대한 개선 또는 치료 활성은 마우스의 연골 및 관절 조직에 ZIP8을 과발현시켜 골관절염을 유도한 신규 동물모델을 통하여 확인하였다. ZIP8은 연골 세포의 세포막에 위치하며 아연 이온의 유입을 돕는 수송 단백질(Carrier)이다. ZIP8의 발현이 증가하면 연골 세포 내로 아연 이온의 유입량이 증가하고 연골기질 분해 효소의 발현이 증가하여 골관절염이 발병할 수 있다. 상기 신규 동물모델은 ZIP8의 과발현에 의해 연골 기질 소실 및 활맥막염을 나타내므로, 후보 약물의 골관절염 치료 효과 또는 ZIP8 발현 증가에 의한 골관절염의 개선효과를 확인하는데 유용하게 사용할 수 있다(Regulation of the catabolic cascade in osteoarthritis by the zinc-ZIP8-MTF1 axis. Cell 156, 730-743 (2014)).
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 1번 내지 3번 화합물(AVIX-7, MA3001, MA6004)을 ZIP8 과발현 동물모델에 투여한 결과, 연골 기질의 손실을 회복시키고 활맥막염을 완화하는 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명은 1번 내지 3번 화합물 및 이와 구조적 특징을 공유하는 화학식 1로 표시되는 화합물은 골관절염의 예방 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 골관절염은 ZIP8 발현 증가에 의한 관절염일 수 있다. 상기 화합물은 ZIP8의 통하여 유입된 아연으로 인한 연골파괴 및 관절 내 염증을 억제할 수 있으므로 ZIP8의 발현 증가에 의해 발생하는 골관절염에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 골관절염의 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료, 방사선 치료 및/또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 통상 기술자에게 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 대한민국 등록특허 제 10-1159000호 또는 미국 등록특허 U8,759,536에 기재된 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
용어 “로다닌 유도체(rhodamine derivatives)”는 로다닌 구조를 포함하는 화합물을 의미한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 로다닌 구조를 포함하므로, 본 명세서에서는 이들을 로다닌 유도체로 지칭할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대해 약학적으로 허용가능한 염은, 특별히 언급되지 않는 한, 로다닌 유도체에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 약제의 제조에 통상적으로 이용되는 것으로써, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (22th ed., 2013)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종 기제 및/또는 첨가물을 포함할 수 있으며, 그 효과를 떨어트리지 않는 범위 내에서 비이온 계면활성제, 실리콘 폴리머, 체질안료, 향료, 방부제, 살균제, 산화 안정화제, 유기 용매, 이온성 또는 비이온성 증점제, 유연화제, 산화방지제, 자유 라디칼 파괴제, 불투명화제, 안정화제, 에몰리언트(emollient), 실리콘, α-히드록시산, 소포제, 보습제, 비타민, 곤충 기피제, 향료, 보존제, 계면활성제, 소염제, 물질 P 길항제, 충전제, 중합체, 추진제, 염기성화 또는 산성화제, 또는 착색제 등 공지의 화합물을 더 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001~1000㎎/kg일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있다. 예를 들어, 관절내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 방법을 통하여 투여되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
비경구 투여용 제형으로의 제제화는, 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조하는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 멸균되고, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 골관절염 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 설명은 상술한 내용과 동일하다.
일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 1) 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산, 2) 4-(5-((5-(4-(이소프로폭시카보닐)페닐)퓨란-2-일)메틸렌)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)부타노익산, 3) 3-(5-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸)-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일)프로피온 산, 4) 3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 5) 5-[5-(4-모폴린-4-일-3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 6) 5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-이소인돌-1,3-디온, 7) 3-(2-메탄설포닐-에틸)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 8) 5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 9) 3-(4-디에틸아미노-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 10) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-플루오로-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 11) 3-펜에틸-5-(5-페닐-퓨란-2-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 12) 5-[5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 13) 5-(나프탈렌-1-일)-퓨란-2-일메틸렌-3-(2-옥소-프로필)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 14) 3-시클로헥실-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 15) 3-(3-플루오로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 16) 3-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 17) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-옥소-펜틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 18) 5-[5-(2-브로모-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-아이오도-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 19) 5-[5-(2-클로로-4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온, 20) 3-벤질-5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 21) {5-[5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산, 22) {5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산, 23) {5-[5-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산, 24) 3-(4-니트로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 25) 4-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 이소프로필 에스터, 26) 5-[5-(2,5-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 27) 5-[5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 28) 3-퓨란-2-일메틸-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 29) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-펜에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 30) 3-(3-클로로-페닐)-5-[5-(2,3-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 31) 2-클로로-5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 프로필 에스터, 32) 4-{5-[5-(3,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-부티르산, 33) 2-{5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-석신산, 34) 5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-퓨란-2-일메틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 35) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온, 36) 3-(퓨란-2-일메틸)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 37) 3-{5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산, 38) 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산, 39) 4-{5-[3-(2,4-디메틸-페닐)-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸]-퓨란-2-일}-벤조산, 40) {5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산, 41) 5-[5-(4-브로모-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-옥소-부틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온으로 이루어진 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 골관절염에 따른 증상을 개선하는 효과가 우수하므로, 골관절염 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 골관절염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 설명은 상술한 내용과 동일하다.
일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 1) 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산, 2) 4-(5-((5-(4-(이소프로폭시카보닐)페닐)퓨란-2-일)메틸렌)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)부타노익산, 3) 3-(5-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸)-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일)프로피온 산, 4) 3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 5) 5-[5-(4-모폴린-4-일-3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 6) 5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-이소인돌-1,3-디온, 7) 3-(2-메탄설포닐-에틸)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 8) 5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 9) 3-(4-디에틸아미노-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 10) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-플루오로-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 11) 3-펜에틸-5-(5-페닐-퓨란-2-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 12) 5-[5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 13) 5-(나프탈렌-1-일)-퓨란-2-일메틸렌-3-(2-옥소-프로필)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 14) 3-시클로헥실-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 15) 3-(3-플루오로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 16) 3-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 17) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-옥소-펜틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 18) 5-[5-(2-브로모-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-아이오도-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 19) 5-[5-(2-클로로-4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온, 20) 3-벤질-5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 21) {5-[5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산, 22) {5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산, 23) {5-[5-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산, 24) 3-(4-니트로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 25) 4-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 이소프로필 에스터, 26) 5-[5-(2,5-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 27) 5-[5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 28) 3-퓨란-2-일메틸-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 29) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-펜에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 30) 3-(3-클로로-페닐)-5-[5-(2,3-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 31) 2-클로로-5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 프로필 에스터, 32) 4-{5-[5-(3,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-부티르산, 33) 2-{5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-석신산, 34) 5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-퓨란-2-일메틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 35) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온, 36) 3-(퓨란-2-일메틸)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 37) 3-{5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산, 38) 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산, 39) 4-{5-[3-(2,4-디메틸-페닐)-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸]-퓨란-2-일}-벤조산, 40) {5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산, 41) 5-[5-(4-브로모-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-옥소-부틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온으로 이루어진 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 연골 기질의 손실을 회복시킬 수 있고, 활맥막염의 증상을 완화시킬 수 있으므로, 이를 포함하는 식품 조성물은 골관절염의 증상이 발생하는 것을 예방할 수 있으며, 이미 발생한 골관절염의 증상을 개선할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분인 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 것 외에 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있으며, 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예를 들어, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예를 들어, 말토스, 슈크로스 등), 및 폴리사카라이드(예를 들어, 덱스트린, 시클로덱스트린 등)와 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올일 수 있다. 상기 향미제는 천연 향미제(타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및/또는 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 포함할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 식품학적으로 허용 가능하거나 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 식품 조성물로 제제화될 수 있다. 상기 식품 조성물의 제제 형태는 정제, 캡슐제, 분말, 과립, 액상, 환, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 또는 점적제 등일 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 비타민 A 아세테이트, 비타민 E, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비오틴, 니코틴산 아마이드, 엽산, 판토텐산 칼슘으로 이루어진 비타민 혼합물, 및 황산 제1철, 산화아연, 탄산마그네슘, 제1 인산칼륨, 제2 인산칼륨, 구연산칼륨, 탄산칼슘 및 염화마그네슘 등 당 업계에서 통상적으로 첨가할 수 있는 하나 이상의 무기질을 포함할 수 있다.
필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함할 수 있다. 붕해제는 녹말, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토니트, 잔탄검 등을 포함할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 식품 조성물에 통상의 기술자에게 알려져 있는 다양한 제형의 제조방법을 적용하여 다양한 식품을 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식품 조성물은 음료나 환, 분말 등과 같은 통상의 건강기능식품 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물은 골관절염에 따른 증상을 개선하는 효과가 우수하므로, 골관절염의 예방 또는 개선에 유용하게 활용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 연골 기질의 손실을 회복시키고 활맥막염을 완화시키는 효과가 우수하므로, 골관절염의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 ZIP8 유전자를 과발현시켜 유도한 골관절염에서 AVIX-7의 치료 효과를 관찰한 조직 사진이다. 비히클(Vehicle) 및 서로 다른 농도의 AVIX-7을 투여하고 관절(whole joind), 연골(cartilage), 활막(Synovium) 조직을 사프라닌-O로 염색하여 관찰하였다. 도 1의 A의 Ad-C는 정상군이며, 도 1의 B의 Ad-ZIP8은 ZIP8 과발현에 의해 골관절염이 유도된 마우스이다. 비히클군(Vehicle)은 약물이 포함되지 않은 대조군이다.
도 2의 A는 AVIX-7이 투여된 골관절염 유도 마우스에서, 수정된 만킨 스코어(modified Mankin score)의 등급에 따라 연골 소실의 정도를 점수화하여 나타낸 그래프이다. 도 2의 B는 ZIP8 과발현에 의한 골관절염 유도 마우스에서, AVIX-7의 농도별 투여에 따른 활맥막염(synovitis) 정도를 확인한 것이다.
도 3은 ZIP8 유전자를 발현시켜 유도한 골관절염에서 MA3001의 치료 효과를 관찰한 조직 사진이다. 사프라닌-O-염색에 따른 골관절염이 유도된 마우스에서, 비히클군(Vehicle), 및 본 발명의 일 구체예에 따른 화합물(MA3001)의 농도별 투여에 따른 관절, 연골 및 활막을 나타낸 사진이다.
도 4의 A는 MA3001이 투여된 골관절염 유도 마우스에서, 수정된 만킨 스코어(modified Mankin score)의 등급에 따라 연골 소실의 정도를 점수화하여 나타낸 그래프이다. 도 4의 B는 ZIP8 과발현에 의한 골관절염 유도 마우스에서, MA3001의 농도별 투여에 따른 활맥막염(synovitis) 정도를 확인한 것이다.
도 5는 ZIP8 유전자를 발현시켜 유도한 골관절염에서 MA6004의 치료 효과를 관찰한 조직 사진이다. 사프라닌-O-염색에 따른 골관절염이 유도된 마우스에서, 비히클군(A), 및 본 발명의 일 구체예에 따른 화합물(AVIX-7)의 농도별 투여에 따른 관절, 연골 및 활막을 나타낸 사진이다.
도 6의 A는 MA6004가 투여된 골관절염 유도 마우스에서, 수정된 만킨 스코어(modified Mankin score)의 등급에 따라 연골 소실의 정도를 점수화하여 나타낸 그래프이다. 도 6의 B는 ZIP8 과발현에 의한 골관절염 유도 마우스에서, MA6004의 농도별 투여에 따른 활맥막염(synovitis) 정도를 확인한 것이다.
도 7은 반월판 연골 손상 수술(DMM)에 의해 골관절염을 유도하고 AVIX-7을 투여하여 치료 효과를 관찰한 결과이다. 도 7의 A와 B는 각각 정상군 마우스(Sham) 및 DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스에서, AVIX-7을 농도별로 투여하고 관절, 연골 및 활막을 사프라닌-O로 염색하여 관찰한 사진이다.
도 8의 A는 DMM에 의한 골관절염 유도 마우스에서, AVIX-7의 농도별 투여에 따른 골관절염의 OARSI 평가법에 의한 등급을 나타낸 그래프이며, B는 DMM에 의한 골관절염 마우스에서 AVIX-7의 농도별 투여에 따른 연골하골(subchondral bone plate thickness)의 두께를 측정한 그래프이다.
도 9는 반월판 연골 손상 수술(DMM)로 유도한 골관절염에서 MA3001의 치료 효과를 관찰한 결과이다. 도 9의 A와 B는 각각 정상군 마우스(Sham) 및 DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스에서, MA3001을 농도별로 투여하고 관절, 연골 및 활막을 사프라닌-O로 염색하여 관찰한 사진이다.
도 10의 A는 DMM에 의한 골관절염 유도 마우스에서, MA3001의 농도별 투여에 따른 골관절염의 OARSI 평가법에 의한 등급을 나타낸 그래프이며, B는 DMM에 의한 골관절염 마우스에서 MA3001의 농도별 투여에 따른 연골하골(subchondral bone plate thickness)의 두께를 측정한 그래프이다.
도 11은 반월판 연골 손상 수술(DMM)로 유도한 골관절염에서 MA6004의 치료 효과를 관찰한 결과이다. 도 11의 A와 B는 각각 정상군 마우스(Sham) 및 DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스에서, MA6004를 농도별로 투여하고 관절, 연골 및 활막을 사프라닌-O로 염색하여 관찰한 사진이다.
도 12의 A는 DMM에 의한 골관절염 유도 마우스에서, MA6004의 농도별 투여에 따른 골관절염의 OARSI 평가법에 의한 등급을 나타낸 그래프이며, B는 DMM에 의한 골관절염 마우스에서 MA6004의 농도별 투여에 따른 연골하골(subchondral bone plate thickness)의 두께를 측정한 그래프이다.
이하 본 발명을 하나 이상의 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 마우스에서 ZIP8과발현 골관절염 유도 및 치료제 처리
아연 유입자(zinc importer)인 ZIP8을 마우스의 연골(cartilage) 및 관절 조직(joint tissue)에 과발현시켜 골관절염이 유도된 마우스를 준비하였다.
구체적으로, 약 12 주령의 수컷 C57/BL6 마우스 연골 및 관절 조직에 정상 대조군 아데노바이러스(Ad-C) 또는 ZIP8을 발현하는 아데노바이러스(Ad-Slc39a8)를 각각 관절내 주사(intra articular injection)하였다. 비히클(vehicle) 군은 벡터없이 용매만을 사용하여 처리하였다. 각각의 아데노바이러스는 1X109 PFU 농도로 주 1회, 총 3회 주사하였다.
한편, ZIP8의 과발현에 의해 유도된 골관절염의 개선 효과를 확인하기 위하여, 아데노바이러스를 처리할 때, 각 치료 물질 AVIX-7, MA3001, 또는 MA6004을 관절 내로 병용주입(co-injection)하였다.
AVIX-7의 구조는 상기 표 1의 1번 화합물, MA3001의 구조는 상기 표 1의 2번 화합물, MA6004의 구조는 상기 표 1의 3번 화합물과 같다.
각 치료 물질의 농도는 마우스의 체중에 대해 각각 0.0075 mg/kg, 0.015 mg/kg 및 0.03 mg/kg 였다. 주 1회 주사로 투여하였으며, 1회 투여 시 10㎕를 투여하였다. 총 3회 주사 후 마지막 주사일로부터 일주일이 지난 다음, 마우스를 희생시켜 연골소실 및 활맥막염 발생 정도를 분석하였다.
실시예 2. 마우스에서 수술에 의한 골관절염 유도 및 치료제 처리
반월판 연골 손상 수술(DMM, destabilization of the medial meniscus)에 의해 골관절염을 유도한 마우스를 준비하였다. 대조군으로는 시술시 반월판에 손상을 주지 않은 군(sham)을 이용하였다.
구체적으로, 약 12 주령의 수컷 C57/BL6 마우스 관절의 반월판에 손상을 주어 골관절염을 유도하였고, 각 치료 물질(AVIX-7, MA3001, MA6004)를 각각 관절내 주사(intra articular injection)하였다.
각 치료 물질의 농도는 마우스의 체중에 대해 각각 0.0075 mg/kg, 0.015 mg/kg 및 0.03 mg/kg 였다. 주 1회 주사로 투여하였으며, 1회 투여 시 10 ㎕를 투여하였다. 총 3회 주사 후 마지막 주사일로부터 일주일이 지난 다음, 마우스를 희생시켜 관절염의 개선 효과를 확인하였다.
실시예 3. 유전자 발현 유도 골관절염 모델에서 연골소실 개선 효과 확인
ZIP8 과발현 마우스의 골관절염에 대한 AVIX-7, MA3001, MA6004의 치료 효과를 확인하기 위하여, 관절 및 연골 조직을 사프라닌-O 염색(safranin-O staining) 방법으로 염색하여 연골소실(cartilage destruction) 정도를 확인하였다.
도 1, 도 3, 및 도 5의 비히클군(약물 투여 없음)을 참조하면, ZIP8의 과발현(Ad-Sic39a8)을 유도한 마우스는 정상군(Ad-C)보다 사프라닌-O 적색 염색 부위가 감소하였다(상기 적색은 흑백 도면에서는 어두운 색으로 표시되어 있다). 이는 골관절염에 의해 전체관절(whole joint)이 얇아지고 연골 기질(matrix)이 손실되었기 때문이다. 반면, AVIX-7, MA3001, 또는 MA6004를 처리한 군에서는 농도 의존적으로 연골 기질의 손실이 회복되었음을 확인하였다(도 1, 3, 5의 whole joint 및 cartilage 참조).
또한, 하기 표 2에 따라 사프라닌-O 염색 정도(연골 소실 정도를 반영)를 관찰하여 수정된 만킨 스코어(modified Mankin score)(Mankin, Henry J., and Louis Lippiello. JBJS 52.3 (1970): 424-434.)의 등급을 정하고, 이를 그래프로 정량화하였다. 만킨 스코어는 관절염의 정도를 나타내는 지표로써, 마우스에서는 사프라닌-O 염색 정도로 판단이 가능하며 수치가 낮을수록 정상에 가깝다. 수정된 만킨 스코어는 도2A, 도4A, 도6A에 나타나있다.
사프라닌-O-염색 정도 수정된 만킨 스코어 등급
정상 0
약간 감소 1
보통 감소 2
상당한 감소 3
염색되지 않음 4
그 결과, ZIP8이 과발현된 마우스에서 비히클군은 수정된 만킨 스코어가 2 이상이었으나, AVIX-7, MA3001, 또는 MA6004를 처리한 군은 비히클군보다 만킨 스코어가 낮았으며, 또한 만킨 스코어가 농도 의존적으로 낮아지는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 AVIX-7, MA3001, 및 MA6004는 골관절염에 의한 연골 소실을 개선하는 효과가 있음을 확인하였다(도2A, 도4A, 도6A).
실시예 4. 활맥막염 개선 효과 확인
본 발명에서 개발된 각 치료물질의 골관절염 개선 효과를 확인하기 위하여, AVIX-7, MA3001, 또는 MA6004를 ZIP8 과발현 동물모델에 처리하고 동물모델의 연골 및 관절을 헤마톡실린(hematoxylin)-에오신(eosin)/사프라닌-O-염색하여 활맥막염(synovitis) 여부를 확인하였다. ZIP8 과발현 동물모델은 상기 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
도 1, 3, 5의 Synovium(활막) 및 비히클군을 참조하면, ZIP8이 과발현(Ad-Sic39a8)된 마우스는 정상군(Ad-C)보다 활막(synovium)에 염증성 세포들의 침투가 증가하였다. 반면, AVIX-7, MA3001, 또는 MA6004을 처리한 군에서는 염증 반응이 완화되었음을 확인하였다(도 1, 3, 5 참조).
또한, 하기 표 3의 활맥막염 스코어(Synovitis score)의 등급(Synovitis score: discrimination between chronic low-grade and high-grade synovitis. Histopathology 49, 358-364)에 따라 활맥막염의 정도를 점수화하고, 이를 그래프로 정량화하였다. 활맥막염 스코어는 도2B, 도4B, 도6B에 나타나있다.
활맥막염 정도 등급
정상 0
혈관 주위에 위치한 림프구 또는 형질 세포 1
상당량의 림프구 또는 형질 세포, 약간의 낭-유사(follicle-like)
응집체의 형성		 2
밀집된 염증성 침윤물의 띠 또는 상당량의 거대 낭-유사 응집체의 형성 3
도 2B, 도 4B, 도 6B를 참조하면, ZIP8이 과발현된 마우스는 연골 및 관절조직에서 활맥막염이 발생하였고, 활맥막염의 스코어가 2 이상으로 높았으나, AVIX-7, MA3001, 또는 MA6004를 처리한 군은 활맥막염 스코어가 크게 낮아졌으므로 활맥막염 증상 개선 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 5. 반월 판 제거 수술 골관절염 모델에서 골관염 개선 효과 확인
본 발명의 화합물들의 골관절염 개선 효과를 확인하기 위하여, 마우스에 반월판 연골 손상(DMM) 수술을 시행하여 골관절염을 유도하고, AVIX-7, MA3001, 또는 MA6004을 처리하였다. 그리고 연골 및 관절을 헤마톡실린(hematoxylin)-에오신(eosin)/사프라닌-O-염색하여 골관절염 개선 효과를 병리학적으로 확인하였다. 상기 염색을 통해 관절면 마모 상태와 골증식체 여부 등을 OARSI (Osteoarthritis Research Society International)에서 제시한 평가 방법으로 평가하였다. OARSI 평가방법은 하기 표 4에 기재되어 있다.
기준 2차등급 등급
온전한 표면 및 연골, 손상 없음 이차적 등급 없음 0
기질: 온전한 표면층, 부종 및/또는 원섬유화세포: 증식(클러스터), 비대 온전한 표면 1.0: 세포 온전함,
1.5: 세포 사멸		 1
연골의 1/3 상부 (중간층)의 염색상 감소 (사프라닌 O 또는 톨루이딘 블루), 연골기둥의 불규칙 불연속 표면 (거침)2.0: 표면층의 원섬유화,
2.5: 표면층의 기질 감소를 동반한 표면 마모		 2
연골의 2/3 하부 (심층)의 염색상 감소 (사프라닌 O 또는 톨루이딘 블루) 수직 균열/틈새3.0: 단순 균열/틈새,
3.5: 갈라진/복합 틈새		 3
연골 기질 소실, 연골 기질 내 낭포 형성 미란4.0: 표면층 분리,
4.5: 중간층 함몰		 4
관절면이 경화성 골 혹은 섬유연골을 포함한 수복된 조직 박피
5.0: 온전한 골 표면
5.5: 수복 또는 회복 조직 존재		 5
골 재형성, 미세균열과 수복을 포함하는 관절면 윤곽의 변형 6: 변형 6.0 관절 주변부 골증식체 출현6.5 관절 주변부와 중심부 골증식체 출현 6
도 7, 도 9, 및 도 11의 비히클군을 참조하면, DMM 수술로 골관절염이 유도된 마우스는 정상군(Sham)보다 관절 및 연골에 염증성 세포들의 침투가 크게 증가하였다. 반면, AVIX-7, MA3001, 또는 MA6004를 처리한 군에서는 염증 반응이 완화되었음을 확인하였다(도 7B, 도 9B, 도 11B의 사진 및 도 8A, 도 10A, 도 12A의 OARSI grade 참조).
또한 상기 DMM 수술로 골관절염이 유도된 마우스의 연골하골(SBP, subchondral bone plate)의 두께를 측정한 결과, 약물을 투여하지 않은 비히클군에서는 연골하골의 두께(SBP thickness)가 크게 증가하였으나, AVIX-7, MA3001, 또는 MA6004를 투여한 군에서는 연골하골 두께가 감소하였다(도 8B, 도 10B, 도 12B 참조). 이러한 결과로 볼 때, AVIX-7, MA3001, 및 MA6004는 모두 골관절염의 개선 효과가 있음을 확인하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 골관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020126349337-pat00057

    상기 화학식 1에서 R1은 -C1-5알킬-카복실산이고,
    R2는 H이고,
    R3는 할로겐, 또는 -C(=O)-O-R4이고,
    상기 R4는 C1-4 알킬기이고,
    상기 C1은 sp3 혼성 탄소 또는 sp2 혼성 탄소이고,
    상기 X는 S 또는 O이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R3는 퓨란(furan)에 대해서 파라(para) 위치인,
    약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    1) 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산,
    2) 4-(5-((5-(4-(이소프로폭시카보닐)페닐)퓨란-2-일)메틸렌)-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)부타노익산, 및
    3) 3-(5-((5-(4-클로로페닐)퓨란-2-일)메틸)-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일)프로피온 산으로 이루어진 군에서 선택된 화합물인, 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 골관절염은 ZIP8 발현 증가에 의한 관절염인,
    약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 활맥막염을 완화시키는 것인,
    약학적 조성물.
  6. 제 1 항의 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는,
    골관절염 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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