KR101159000B1 - 신규한 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 로다닌 유도체는 HIV 바이러스 발현을 억제함으로써 HIV 저해 활성이 우수하여 AIDS 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ＡＩＤＳ 예방 또는 치료용 약학 조성물{Novel rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition for preventing or treating AIDS comprising the same}
본 발명은 신규한 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
HIV(Human Immunodeficiency Virus)는 1981년 최초의 AIDS 환자가 보고된 후, 1984년 AIDS 환자로부터 AIDS 바이러스인 HIV를 분리함으로써 HIV가 AIDS의 중요한 병원인으로 확인되었다.
HIV는 분류학상 레트로바이러스에 속하며, 그 중에서도 렌티바이러스 (lentivirus) 그룹으로 세분되어진다. HIV 입자는 직경이 10 마이크론 정도로서 외부는 일반 세포막과 같이 인지질(phospholipid)로 싸여 있고, 내부에는 RNA로 된 바이러스 게놈 2개가 단백질 주머니(capsid, core protein) 안에 보호되어 있다. 이러한 HIV 게놈은 10개의 유전자로 구성되어 있는데, 이는 게놈 전체 크기에 비해 많은 유전자를 가지고 있는 편이다.
HIV 감염은 바이러스 표면에 있는 표피 단백질(envelop protein: gp120)과 표적세포 표면에 있는 수용체가 접합됨으로써 이루어진다. 이 수용체는 CD4 항원으로 불리우는 세포 표면 단백질 분자로서, 세포 표면에 이 CD4 항원을 많이 포함하고 있는 CD4 세포(helper T cell)나 마크로파지가 HIV의 주요 표적이 되는 원인이다. 이 바이러스와 세포의 접합에 의해 바이러스의 인지질 껍질은 세포 표면에 융합되고, 바이러스의 게놈과 핵 단백질은 세포 안으로 들어가게 된다. 이때, 바이러스 게놈은 바이러스 입자에 있던 역전사 효소에 의해 RNA에서 DNA로 바뀐 후, 세포핵 내로 운송되어 숙주세포의 게놈 속으로 삽입된다. 이 과정은 레트로바이러스만 가지는 특성 중의 하나이다. HIV는 숙주 세포 내 가장 안전한 곳에 이렇게 은신하면서 생장에 필요한 모든 기작과 자원을 세포로부터 지원받는다. 또한 상황과 조건에 따라 증식을 억제 또는 촉진하면서 면역체 등으로부터 자신을 보호하며 생존한다.
AIDS 바이러스는 크게 HIV-1과 HIV-2의 두 종류로 나뉜다. HIV-1은 한국을 포함한 여러 국가의 환자들에게서 발견되므로 AIDS 바이러스의 대명사로 불리운다. HIV-2는 서아프리카 지역 환자들에게 주로 발견되며, 게놈의 염기배열이 HIV-1과는 55% 정도만 동일하고, 원숭이 AIDS 바이러스인 SIV(Simian Immunodeficiency Virus)와 오히려 더 유사하다. HIV-2의 독성은 HIV-1보다 대체로 약하다고 알려져 있다. HIV는 유전적으로 뿐만 아니라 생물학적으로도 매우 다양하다. 여러 AIDS 환자들에게서 분리해 낸 HIV의 염기서열이 각각 다른 것은 물론, 동일한 환자에게 채취한 것이라도 병의 진행상태에 따라 바이러스의 염기서열이 서로 다르다. 심지어는, 바이러스를 일정한 시간에 동일한 환자로부터 분리할 경우, 조직부위에 따라 염기서열이 다른 바이러스가 검출된다. 이렇게 다양한 염기서열은 바이러스의 다양한 생물학적 특성을 결정짓는데 많은 연관이 있다. 염기서열이 다른 바이러스마다 특정 세포에 대한 감염 선호성, 증식율, 바이러스 생산 정도, 세포에 대한 독성, 다핵거대세포 형성율, 잠복기와 활성유기, 중화항체에 대한 민감도 등이 각각 다르다. 이렇게 다양한 생물학적 특성과 AIDS 발병과의 연관성에 대한 현재까지의 연구결과에 따르면, 초기 환자에게서 분리된 바이러스는 대개 다핵거대세포를 형성하지 않으며(NSI; Nonsyncytia-Inducing), 마크로파지를 선호해서 감염한다. 그러나 AIDS 말기로 진행될수록 다핵거대세포 형성 능력(SI; Syncytia-Inducing)이 증가하고, 마크로파지 대신 헬퍼 T 세포를 선호해서 감염하는 바이러스로 변한다. 이는 HIV의 생물학적 특성과 병 발생은 무관하지 않다는 것을 시사한다.
HIV에 감염된 후 1주일 정도에 바이러스의 증식이 왕성해져 환자의 혈액에서 쉽게 바이러스가 검출될 수 있다. 이 단계를 바이러스혈증(viremia)이라고 한다. 이 바이러스는 1~2주일 내에 분리가 어려울 정도로 급격히 감소된다. 이런 잠복기 상태를 상당기간 유지하다가 AIDS로 진행되면서 다시 바이러스 증식이 활발해져서 바이러스혈증 상태로 된다. 최근 폴리머라제 연쇄중합반응을 이용한 연구 결과, 잠복기 중에서도 계속해서 바이러스가 만들어진다는 보고가 있어 주목받고 있다. CD4 세포는 처음 바이러스혈증 기간 중에 갑자기 그 숫자가 줄었다가, 바이러스 증식이 줄어들면서 다시 일정치로 회복하게 된다(건강한 사람: 500-1000 CD4 cells/㎣). 이후 여러 해에 걸쳐 CD4 세포가 서서히 감소하여 혈액 1㎣ 당 200개 이하로 떨어지게 되면 ARC(AIDS-related Complex)나 AIDS로 진행된다. AIDS 환자에게는 기회성 감염의 확률이 높아져서 주폐포자층(Pneumocysitis carinii) 폐렴 등에 걸려 죽게 된다. 감염초기 증식이 증가되었던 HIV가 급속히 감소되는 시기와 CD8 세포가 증가하는 시기가 일치하는데, CD8 T 세포는 세포의 생장을 억제시키거나 바이러스에 감염된 세포를 선별해서 죽이는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 초기 감염된 바이러스에 대해서는 CD8 세포가 중요한 면역효과를 나타내는 것으로 보여진다. 항체는 시기적으로 바이러스가 감소된 이후에 생성된다. 감염 초기부터 AIDS 발병까지 계속해서 CD8 세포와 항체 등이 존재하지만 이미 그 기능을 잃었거나 변질되었고, 심지어는 바이러스 감염을 오히려 촉진시키기도 한다. 감염 초기 항바이러스 효과가 분명히 있었던 면역체계가 어떻게 그 기능을 잃게 되는가는 아직도 풀어야할 숙제이다. 인간에게만 발병되는 AIDS의 특수성 때문에 HIV의 발병원인에 대한 이해는 지극히 초보적인 단계라 할 수 있다. CD4 세포의 감소가 면역결핍증을 일으키는 직접적인 원인이 된다는 것에는 학자들 모두가 공감하나, HIV가 CD4 세포를 어떻게 감소시키는가에는 많은 이견이 있다. 그 감소에 대한 설명으로 다핵거대세포 형성, 삽입되지 않은 바이러스 DNA의 축적, 숙주세포막 구조에 영향, 프로그램된 세포사멸을 유기, 감염세포로부터 독성물질의 분비, 자기면역에 의한 세포파괴 등 많은 이론들이 제시되어 있다. 그러나, 생체 내에서 실제로 일어나는 사실로 증명된 것은 아직 아무것도 없다. 원숭이와 원숭이 AIDS 바이러스 SIV를 이용하여 HIV 병발생 과정에 대해 많은 연구가 진행되고 있지만 괄목할 만한 새로운 발견은 없다.
현재 가장 널리 사용되고 있는 AIDS 치료제로는 HIV 역전사효소의 기능을 억제하는 AZT(Zidovudine)가 있으며, 그 효과에 대해서도 가장 많이 연구되어 있다. 그러나 AZT를 감염초기에 사용할 경우, 임상상태를 어느 정도 호전시키기는 하였으나, 환자의 생명을 연장시키는데는 영향을 미치지 못하는 것으로 나타났다. 즉, 골수에 독성을 미치는 등의 부작용이 있고, 장기간 사용시 내성을 갖춘 바이러스가 출현하는 등 AIDS 치료제로서의 한계성이 드러났다. AZT와 같은 기능의 약으로서 FDA의 승인을 받은 DDI, DDC, d4T 등도 역시 내성 바이러스가 생겼으나, 독성은 AZT보다 덜한 것으로 나타났다.
이외에도 바이러스 생장을 억제하기 위해 많은 방법들이 개발되어 효능을 검증 중에 있다. 예를 들어, 바이러스가 세포에 접합하는 것을 억제하는 방법, 바이러스에 감염된 세포만 선별해서 죽이는 방법, 바이러스 생장에 중요한 효소기능을 억제하는 약(예를 들어, 프로테아제, 인테그라제, tat 저해제, rev 저해제)을 사용하는 방법, 사이토카인을 이용한 치료법, CD8 세포를 주입하는 법, 유전자 치료법 등이다. HIV의 백신 개발에도 많은 진전이 있었다. 죽은 바이러스 또는 살아있지만 병발생 능력을 없앤 바이러스(attenuated virus)를 사용하는 방법, 유전공학적 방법을 이용하여 바이러스의 특정 단백질을 발현시킨 후 이를 사용하는 방법(subunit vaccine), 항이디오타입 항체, DNA 유전자를 직접 주사하는 법 등 매우 다양하게 개발되고 있다. 그러나, 백신 개발의 근본적인 문제점은 바이러스가 지나치게 다양하다는 것에 있다. 예를 들면 예방 접종 후, 백신 개발을 위해 사용하였던 원래의 바이러스를 사용하여 도전시키면 항체에 의해 바이러스의 생장이 억제되나, 환자에게서 새롭게 채취한 감염세포나 바이러스로 도전시킬 때는 전혀 억제하지 못하였다. 이러한 바이러스의 다양성을 극복해야 하는 것이 숙제로 남아 있다.
따라서, 상기한 AIDS 치료제의 부작용 및 내성 바이러스의 출현 등과 같은 문제점을 극복하여 대체할 수 있는 AIDS 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 부작용 및 내성 바이러스의 출현이 적은 AIDS 치료제에 대해 연구하던 중, 신규한 로다닌 유도체를 제조하였으며, 이 로다닌 유도체가 HIV 저해 활성이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은
1) 3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
2) 5-[5-(4-모폴린-4-일-3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
3) 5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-이소인돌-1,3-디온,
4) 3-(2-메탄설포닐-에틸)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
5) 5-[5-(4-브로모-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-옥소-부틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
6) 5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
7) 3-(4-디에틸아미노-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
8) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-플루오로-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
9) 3-펜에틸-5-(5-페닐-퓨란-2-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
10) 5-[5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
11) 5-(나프탈렌-1-일-퓨란-2-일메틸렌)-3-(2-옥소-프로필)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
12) 3-시클로헥실-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
13) 3-(3-플루오로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
14) 3-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
15) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-옥소-펜틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
16) 5-[5-(2-브로모-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-아이오도-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
17) 5-[5-(2-클로로-4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온
18) 3-벤질-5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
19) {5-[5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
20) {5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
21) {5-[5-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
22) 3-(4-니트로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온, 및
23) 4-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 이소프로필 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 로다닌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 로다닌 유도체들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 로다닌 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은, 특별히 언급되지 않는 한, 로다닌 유도체에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은
1) 화학식 2의 아민 화합물을 이황화탄소(CS2) 및 브로모아세트산과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
2) 화학식 4의 할라이드 화합물과 5-포밀-2-퓨란보론산을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, 및
3) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 3의 화합물과 상기 2)단계에서 제조된 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어지며, 하기 반응식 1로 표시되는, 로다닌 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112010039268711-pat00001
상기 반응식 1에서,
R 1 은 H, 에틸, 시클로헥실, -(CH2)n-A-B, -(CH2)m-페닐, 2,4-디메틸페닐,
Figure 112010039268711-pat00002
,
Figure 112010039268711-pat00003
또는
Figure 112010039268711-pat00004
이며,
여기서, A는 (C=O) 또는 SO2이고,
B는 메틸 또는 히드록시이며,
Z는 F, I, NO2, CF3 또는 -N(CH2CH3)2이고,
n은 1~3의 양의 정수이며,
m은 1 또는 2의 양의 정수이고,
R 2 및 R 3 은 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, H, NO2, Br, Cl, 메틸, 메톡시, 에톡시, -(C=O)-O-CH(CH3)2 또는 모폴린이며, 또는 R2 및 R3가 서로 오르토 위치에 있으면서 서로 결합하여 형성된
Figure 112010039268711-pat00005
또는
Figure 112010039268711-pat00006
이고,
X는 할로겐 원자이다.
또한, 본 발명은
1) 3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
2) 5-[5-(4-모폴린-4-일-3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
3) 5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-이소인돌-1,3-디온,
4) 3-(2-메탄설포닐-에틸)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
5) 5-[5-(4-브로모-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-옥소-부틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
6) 5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
7) 3-(4-디에틸아미노-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
8) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-플루오로-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
9) 3-펜에틸-5-(5-페닐-퓨란-2-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
10) 5-[5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
11) 5-(나프탈렌-1-일-퓨란-2-일메틸렌)-3-(2-옥소-프로필)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
12) 3-시클로헥실-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
13) 3-(3-플루오로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
14) 3-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
15) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-옥소-펜틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
16) 5-[5-(2-브로모-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-아이오도-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
17) 5-[5-(2-클로로-4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온
18) 3-벤질-5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
19) {5-[5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
20) {5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
21) {5-[5-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
22) 3-(4-니트로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
23) 4-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 이소프로필 에스터,
24) 5-[5-(2,5-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
25) 5-[5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-퓨란-2-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
26) 3-퓨란-2-일메틸-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
27) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-펜에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
28) 3-(3-클로로-페닐)-5-[5-(2,3-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
29) 2-클로로-5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 프로필 에스터,
30) 4-{5-[5-(3,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-부티르산,
31) 2-{5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-석신산,
32) 5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-퓨란-2-일메틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
33) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온,
34) 3-퓨란-2-일메틸-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
35) 3-{5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산,
36) 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산,
37) 4-{5-[3-(2,4-디메틸-페닐)-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸]-퓨란-2-일}-벤조산, 및
38) {5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 로다닌 유도체를 유효성분으로 함유하는 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 HIV 바이러스 발현을 억제함으로써 HIV 저해 활성이 우수하다. 따라서, 본 발명에 따른 로다닌 유도체는 AIDS 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 로다닌 유도체와 함께 HIV 저해 활성을 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 로다닌 유도체의 일일 투여량은 약 0.1~50㎎/㎏, 바람직하게는 약 2~10㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 AIDS의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온의 제조
1. 3-(2,4-디메틸-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온의 제조
Figure 112010039268711-pat00007
0℃ 상태에서 2,4-디메틸아닐린 1g(8.04mmol)과 트리에틸아민의 에틸 아세테이트 0.2M 용액 54㎖를 혼합하고, 이황화탄소(CS2) 용액 0.65㎖를 한 방울씩 천천히 교반 상태에서 주입한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과를 통해서 분리하고, 분리된 혼합물을 중탄산나트륨(NaHCO3) 수용액에 녹인 다음, 브로모아세트산 2.2g(15.83mmol)을 넣어 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 35% 염산 수용액으로 산성화(pH 2)시키고, 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)로 추출하여 유기층을 모았다. 모아진 유기층을 포화 소금물 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조하고 감압농축하였다. 얻어진 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1-1. 3-(2,4-디메틸-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온의 다른 제조 방법
2,4-디메틸아닐린 1g(8.04mmol)을 22% 수산화칼륨 용액 8.9㎖에 용해시키고, 이황화탄소 용액 0.81㎖를 한 방울씩 천천히 교반 상태에서 주입한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 브로모아세트산 2.78g(20.01mmol)을 넣어 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 황산으로 산성화시키고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하여 표제 화합물을 얻었다.
2. 5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-카보알데히드의 제조
Figure 112010039268711-pat00008
1-브로모-3-니트로벤젠 1.5g(7.42mmol), 5-포밀-2-퓨란보론산 1g(7.42mmol), 및 포화된 탄산나트륨(Na2CO3)의 0.2M 테트라히드로퓨란 용액 35㎖를 혼합하고 상온에서 교반하면서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐[Pd(PPh3)4] 0.2g(0.2mmol)을 주입한 후 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 낮춘 다음 감압농축하였다. 농축액을 메틸렌클로라이드로 추출하여 유기층을 모으고, 모아진 유기층을 포화된 소금물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 얻어진 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
3. 3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온의 제조
Figure 112010039268711-pat00009
상기 1에서 제조한 3-(2,4-디메틸-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온 0.1g (0.42mmol)을 0.2M 에탄올 용액 4.7㎖에 용해시키고, 여기에 소듐아세테이트 0.11g (1.34mmol)과 상기 2에서 제조한 5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-카보알데히드 0.15g (0.69mmol)을 교반상태에서 주입한 후 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 세척하여 고체 상태의 화합물을 얻었다. 고체가 형성되지 않는 화합물의 경우 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물 0.54g(수율: 28.6%)을 얻었다.
ESI(m/z) : 437(M+)
1H NMR(500MHz, DMSO): 8.66-8.65(d, J=5Hz, 1H), 8.30-8.26(m, 1H), 7.88 (t, J=8Hz, 1H), 7.79-7.77(d, J=10Hz, 1H), 7.64(t, J=5.3Hz, 1H), 7.44(t, J=5Hz, 1H), 7.24-7.15(m, 3H), 2.35-2.33(d, J=10Hz, 3H), 2.02-2.00(d, J=10Hz, 3H)
실시예 2~23 :
상기 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 실시예 2~23의 화합물을 제조하였다. 상기 제조된 실시예 2~23의 화합물의 구조식, MS 데이터 및 1H NMR 데이터는 표 1에 나타내었다.
Figure 112010039268711-pat00010
Figure 112010039268711-pat00011
Figure 112010039268711-pat00012

실시예 24~38 :
상기 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 실시예 24~38의 화합물을 제조하였다. 상기 제조된 실시예 24~38의 화합물의 구조식은 표 2에 나타내었다.
Figure 112010039268711-pat00013
실험예 1 : 본 발명의 로다닌 유도체의 HIV 저해 활성 측정
본 발명의 로다닌 유도체의 HIV 저해 활성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. HIV 바이러스 준비
HIV 게놈을 발현시키는 pNL4-3 벡터를 293FT 세포에 형질도입 하였다. pNL4-3의 HIV 게놈은 nef 위치에 EGFP 유전자가 치환되어 있어서 인체에는 감염되지 않는다. 6-웰 플레이트에 3.0×105 정도의 293FT 세포를 항생제가 없는 10% FBS를 포함하는 DMEM에 접종하여 48시간 동안 배양하였다. 형질도입 시 90~95% 정도의 confluency를 보이도록 하였다.
저혈청 배지인 Opti-MEM I(GIBCOTM, 미국) 배지 250㎕에 DNA(pNL4-3)를 최종농도 10ng/㎖이 되게 첨가하였고, Opti-MEM I(GIBCOTM) 배지 250㎕에 4㎕의 리포펙타민 2000(lipofectamineTM 2000, Invitrogen, 미국)을 첨가하였다. 실온에서 5분간 방치한 후, DNA(pNL4-3)와 리포펙타민을 1:2로 혼합하여 실온에서 20분 동안 반응시켰다. 이어서, 상기에서 제조한　세포 배양액에서 배양액을 제거한 후, DNA-리포펙타민 복합체를 첨가하여 이산화탄소 세포 배양기에서 4시간 동안 배양하고, 세포 배양액을 10% FBS를 포함하는　항생제가 없는 DMEM 배양액으로 교환한 후, 48시간 동안 다시 배양하였다. HIV를 포함하는 배양액을 1,500rpm에서 5분 동안 원심 분리하여 회수한 후, 바이러스 상등액을 얻었다.
6-웰 플레이트에서 MT-4 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI 배양액에　1.0×106 cells/㎖로 접종하였고, 4시간 배양 후에 상기에서 얻은 바이러스 상등액을 1:1 비율로 감염시켰다. 이산화탄소 세포 배양기에서 48시간 배양한 후, 새로운 배지로 교환하고 다시 72시간 배양하였다. 이후 증폭된 바이러스 상등액은 1500rpm에서 5분간 원심 분리하여 모으고 Virononstika HIV-1 Antigen Microelisa system 키트 (bioMerieux, Inc. Netherland)를 이용하여 바이러스 농도를 측정하였다.
2. HIV 저해 활성 측정
상기 실시예 1~38에서 제조한 로다닌 유도체를 DMSO에 녹여 10mM 또는 20mM 저장용액으로 준비하고, 이를 -20℃에 보관하였다. 이렇게 제조한 저장용액을 DMSO로 희석하여 시작농도를 200μM로 만들어 실험에 사용하였다.
24-웰 플레이트에서 4×105의 MT-4 세포를 RPMI1640(Gibco, 10% FBS) 배지 200㎕에 현탁하고, 20만 pg/㎖의 바이러스 용액 200㎕를 감염시켜 총 부피를 400㎕로 하였다. 200μM의 저장용액 또는 저장용액을 DMSO로 10배씩 희석한 로다닌 유도체를 각각 2㎕씩 처리하여 최종농도가 1μM 또는 이보다 낮은 농도가 되게 하였다. 양성 대조군으로는 10μM AZT(azidothymidine, sigma, 미국)를 최종농도 50nM로, 음성 대조군으로는 DMSO를 최종농도 0.5%가 되도록 처리하여 사용하였다. 이산화탄소 세포 배양기(37℃, 5% CO2)에서 48시간 배양 후에 최종농도가 1μM인 로다닌 유도체로 처리된 새로운 RPMI1640 배양액으로 교환하고 48시간 더 배양하였다. 각각의 세포와 바이러스 스프는 1500rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 한번 더 13000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 세포 잔류물을 제거하였다. 생성된 바이러스는 Virononstika HIV-1 Antigen Microelisa sytem 키트(bioMerieux, Inc. Netherland)를 이용하여 p24 항원에 대한 ELISA를 통해 농도를 계산하여, 로다닌 유도체의 HIV 저해 활성을 측정하였다.
본 발명의 로다닌 유도체의 HIV 저해 활성 농도(μM)는 표 3에 나타내었다.
실시예 HIV 저해 활성 농도(μM)
1 0.8
5 1.0
8 0.5
13 0.5
16 0.5
21 1.0
23 0.4
29 0.5
38 0.75
양성대조군(AZT) 0.005
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 로다닌 유도체는 HIV 저해 활성이 우수함을 확인하였다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 산제의 제조
본 발명의 로다닌 유도체 0.1 g
유당 1.5 g
탈크 0.5 g
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2 : 정제의 제조
본 발명의 로다닌 유도체 0.1 g
락토오스 7.9 g
결정성 셀룰로오스 1.5 g
마그네슘 스테아레이트 0.5 g
상기의 성분들을 혼합한 후 직타법(direct tableting method)으로 정제를 제조하였다.
제제예 3 : 캡슐제의 제조
본 발명의 로다닌 유도체 0.1 g
옥수수전분 5 g
카르복시 셀룰로오스 4.9 g
상기의 성분들을 혼합하여 분말을 제조한 후, 상기 분말을 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 경질 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 4 : 주사제의 제조
본 발명의 로다닌 유도체 0.1 g
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
안정화제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예 5 : 액제의 제조
본 발명의 로다닌 유도체 0.1 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고, 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합하였다. 그 다음 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
본 발명에 따른 로다닌 유도체는 HIV 바이러스 발현을 억제함으로써 HIV 저해 활성이 우수하여 AIDS 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (3)

1) 3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
2) 5-[5-(4-모폴린-4-일-3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
3) 5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-이소인돌-1,3-디온,
4) 3-(2-메탄설포닐-에틸)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
5) 5-[5-(4-브로모-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-옥소-부틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
6) 5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
7) 3-(4-디에틸아미노-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
8) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-플루오로-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
9) 3-펜에틸-5-(5-페닐-퓨란-2-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
10) 5-[5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
11) 5-(나프탈렌-1-일-퓨란-2-일메틸렌)-3-(2-옥소-프로필)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
12) 3-시클로헥실-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
13) 3-(3-플루오로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
14) 3-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
15) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-옥소-펜틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
16) 5-[5-(2-브로모-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-아이오도-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
17) 5-[5-(2-클로로-4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온
18) 3-벤질-5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
19) {5-[5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
20) {5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
21) {5-[5-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
22) 3-(4-니트로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
23) 4-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 이소프로필 에스터, 및
24)3-(3-클로로-페닐)-5-[5-(2,3-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 로다닌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
1) 화학식 2의 아민 화합물을 이황화탄소(CS2) 및 브로모아세트산과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
2) 화학식 4의 할라이드 화합물과 5-포밀-2-퓨란보론산을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, 및
3) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 3의 화합물과 상기 2)단계에서 제조된 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어지며, 하기 반응식 1로 표시되는, 제 1항의 로다닌 유도체의 제조방법:
<반응식 1>
Figure 112010039268711-pat00014

상기 반응식 1에서,
R 1 은 H, 에틸, 시클로헥실, -(CH2)n-A-B, -(CH2)m-페닐, 2,4-디메틸페닐,
Figure 112010039268711-pat00015
,
Figure 112010039268711-pat00016
또는
Figure 112010039268711-pat00017
이며,
여기서, A는 (C=O) 또는 SO2이고,
B는 메틸 또는 히드록시이며,
Z는 F, I, NO2, CF3 또는 -N(CH2CH3)2이고,
n은 1~3의 양의 정수이며,
m은 1 또는 2의 양의 정수이고,
R 2 및 R 3 은 각각 독립적으로 서로 같거나 다르며, H, NO2, Br, Cl, 메틸, 메톡시, 에톡시, -(C=O)-O-CH(CH3)2 또는 모폴린이며, 또는 R2 및 R3가 서로 오르토 위치에 있으면서 서로 결합하여 형성된
Figure 112010039268711-pat00018
또는
Figure 112010039268711-pat00019
이고,
X는 할로겐 원자이다.
1) 3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
2) 5-[5-(4-모폴린-4-일-3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
3) 5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-이소인돌-1,3-디온,
4) 3-(2-메탄설포닐-에틸)-5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
5) 5-[5-(4-브로모-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-옥소-부틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
6) 5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
7) 3-(4-디에틸아미노-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
8) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(3-플루오로-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
9) 3-펜에틸-5-(5-페닐-퓨란-2-일메틸렌)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
10) 5-[5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
11) 5-(나프탈렌-1-일-퓨란-2-일메틸렌)-3-(2-옥소-프로필)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
12) 3-시클로헥실-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
13) 3-(3-플루오로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
14) 3-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
15) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-옥소-펜틸)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
16) 5-[5-(2-브로모-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(4-아이오도-페닐)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
17) 5-[5-(2-클로로-4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온
18) 3-벤질-5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
19) {5-[5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
20) {5-[5-(4-에톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
21) {5-[5-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산,
22) 3-(4-니트로-페닐)-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
23) 4-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 이소프로필 에스터,
24) 5-[5-(2,5-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일)-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
25) 5-[5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-퓨란-2-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
26) 3-퓨란-2-일메틸-5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
27) 5-[5-(2-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-펜에틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
28) 3-(3-클로로-페닐)-5-[5-(2,3-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
29) 2-클로로-5-[5-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸)-퓨란-2-일]-벤조산 프로필 에스터,
30) 4-{5-[5-(3,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-부티르산,
31) 2-{5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-석신산,
32) 5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-3-퓨란-2-일메틸-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
33) 5-[5-(2,4-디클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-티아졸리딘-4-온,
34) 3-퓨란-2-일메틸-5-[5-(4-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
35) 3-{5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산,
36) 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산,
37) 4-{5-[3-(2,4-디메틸-페닐)-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리딘메틸]-퓨란-2-일}-벤조산, 및
38) {5-[5-(3-니트로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 로다닌 유도체를 유효성분으로 함유하는 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019221414A1 (ko) 2018-05-16 2019-11-21 (주) 에빅스젠 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2020022789A1 (ko) 2018-07-25 2020-01-30 (주) 에빅스젠 로다닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 골관절염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8669363B2 (en) 2011-03-24 2014-03-11 Southern Methodist University Quinoxaline compounds and derivatives
US9493452B2 (en) 2011-03-24 2016-11-15 Southern Methodist University Compounds and derivatives of 2H-pyrido (3,2-b)(1, 4) oxazin 3)4H)-ones as raf kinase and LRRK2 inhibitors
WO2013142831A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-26 Southern Methodist University Methods of making and using thioxothiazolidine and rhodanine derivatives as hiv-1 and jsp-1 inhibitors
WO2015023827A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-19 North Carolina Central University A high-throughput assay for identifying small molecules that modulate amp-activated protein kinase (ampk)
CN111303070B (zh) * 2017-06-26 2024-02-23 中国科学技术大学 噻唑啉酮杂环化合物、其制备方法以及药用组合物
WO2019126568A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Asellus Therapeutics, L.L.C. Nifuroxazide analogs and therapeutic uses thereof
CN111995622B (zh) * 2020-08-20 2022-04-15 复旦大学 化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0770095A (ja) * 1993-09-03 1995-03-14 Ono Pharmaceut Co Ltd ロダニン誘導体
KR20010099623A (ko) * 1998-08-21 2001-11-09 비로파마 인코포레이티드 바이러스 감염 및 관련 질병을 치료 또는 예방하는화합물, 조성물 및 방법
US20040009526A1 (en) 2002-02-21 2004-01-15 Lin Yu Common ligand mimics: thiazolidinediones and rhodanines
KR100814109B1 (ko) 2006-01-09 2008-03-14 한국생명공학연구원 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032598A1 (en) 1998-12-04 2000-06-08 Structural Bioinformatics Inc. Methods and compositions for treating inflammatory diseases utilizing inhibitors of tumor necrosis factor activity
US20040002526A1 (en) * 2002-04-03 2004-01-01 Cell Therapeutics, Inc. Phospholipase D inhibitors and uses thereof
EP1551396A1 (en) 2002-09-26 2005-07-13 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
US20050042213A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for modulating heparanase activation and uses thereof
US7566732B2 (en) * 2003-10-28 2009-07-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rhodanine compositions for use as antiviral agents
US7718680B2 (en) 2004-09-23 2010-05-18 Burnham Institute For Medical Research Inhibition of lethal factor protease activity from anthrax toxin
WO2006095713A1 (ja) * 2005-03-08 2006-09-14 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. プラスミノゲンアクチベータインヒビター－１阻害剤
US8183236B2 (en) * 2007-04-12 2012-05-22 University Of Southern California Compounds with HIV-1 integrase inhibitory activity and use thereof as anti-HIV/AIDS therapeutics
CN101990534A (zh) 2007-11-01 2011-03-23 Uab研究基金会 治疗和预防病毒感染
ES2812537T3 (es) * 2009-10-21 2021-03-17 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
CN102078318A (zh) * 2009-11-27 2011-06-01 华东理工大学 5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物在制备igf1r功能调节药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0770095A (ja) * 1993-09-03 1995-03-14 Ono Pharmaceut Co Ltd ロダニン誘導体
KR20010099623A (ko) * 1998-08-21 2001-11-09 비로파마 인코포레이티드 바이러스 감염 및 관련 질병을 치료 또는 예방하는화합물, 조성물 및 방법
US20040009526A1 (en) 2002-02-21 2004-01-15 Lin Yu Common ligand mimics: thiazolidinediones and rhodanines
KR100814109B1 (ko) 2006-01-09 2008-03-14 한국생명공학연구원 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019221414A1 (ko) 2018-05-16 2019-11-21 (주) 에빅스젠 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2020022789A1 (ko) 2018-07-25 2020-01-30 (주) 에빅스젠 로다닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 골관절염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물

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KR20020078323A (ko) Ｊ300동충하초로부터 분리 및 정제한4-메틸-2-[(피롤리딘-2-카보닐)-2-아미노]-펜타논산, 및이를 포함하는 항 ｈｉｖ활성을 갖는 약제학적 조성물,ａｉｄｓ 치료제 및 ａｉｄｓ 치료보조식품

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