KR101893988B1 - 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101893988B1
KR101893988B1 KR1020180056007A KR20180056007A KR101893988B1 KR 101893988 B1 KR101893988 B1 KR 101893988B1 KR 1020180056007 A KR1020180056007 A KR 1020180056007A KR 20180056007 A KR20180056007 A KR 20180056007A KR 101893988 B1 KR101893988 B1 KR 101893988B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
avi
hiv
composition
reverse transcriptase
effect
Prior art date
Application number
KR1020180056007A
Other languages
English (en)
Inventor
김민정
최준섭
구혜정
백이용
Original Assignee
(주)에빅스젠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)에빅스젠 filed Critical (주)에빅스젠
Priority to KR1020180056007A priority Critical patent/KR101893988B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101893988B1 publication Critical patent/KR101893988B1/ko
Priority to JP2020564362A priority patent/JP2021531239A/ja
Priority to EP19804509.8A priority patent/EP3795155A4/en
Priority to PCT/KR2019/004855 priority patent/WO2019221414A1/ko
Priority to CN201980032859.1A priority patent/CN112203655A/zh
Priority to US16/555,998 priority patent/US10821101B2/en
Priority to US17/024,255 priority patent/US11141407B2/en
Priority to ZA2020/07616A priority patent/ZA202007616B/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 로다닌 유도체, 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산(AVI-CO-004)을 함유하는 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 둘 이상의 항-HIV 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 각각의 화합물 등을 단독 약제로 사용하는 경우보다 항 HIV 활성의 상승효과를 나타내기 때문에, 각각의 화합물의 단독 약제보다 적은 양을 투여하여도, 충분한 항-HIV 활성을 제공하고, 독성 등과 같은 부작용을 감소시킬 뿐 아니라, 여러 가지 화합물을 병용 사용하는 경우에도 화합물 간의 간섭, 억제 현상 없이 AVI-CO-004의 비 감염성 바이러스 생성 효과를 동등 수준 이상으로 유지 또는 상승시키는 우수한 효과를 나타내므로, 약물 내성 바이러스의 출현을 효과적으로 저해할 수 있다.

Description

로다닌 유도체를 함유하는 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition comprising Rhodanine derivative for preventing or treating AIDS}
본 발명은 로다닌 유도체를 함유하는 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 둘 이상의 항-HIV 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
후천성 면역 결핍증후군(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)은 인간 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)에 의한 난치병으로서 전세계에 만연되어 있다. 그 치료제의 연구 및 개발 또한 세계적인 규모로 행해지고 있으나, 아직까지는 만족스럽지 않다. 현재, 임상적으로 사용 또는 시험된 항-HIV 화합물은 아지도데옥시타이미딘 (AZT), 디데옥시이노신 (ddI), 디데옥시사이티딘 (ddC), 디데옥시디데히드로타이미딘 (d4T), 3'-티아사이티딘 (3TC) 등과 같은 핵산계 유도체가 주요 치료제로서 예시되어 있다.
임상적인 사용을 통하여 상기 약제들은 1) 세포독성; 2) 장기간의 투여로 유발된, 약에 내성을 갖는 바이러스 변이의 출현 및 이에 따른 약제 효과 감소; 3) 췌장염, 빈혈, 백혈구 감소, 호중구 감소, 구토, 연하 곤란, 위장애, 발진, 불면증, 착란, 근경련, 호흡곤란, 배뇨장애, 청각장애 등의 심각한 부작용 등의 많은 문제가 있다.
상기 문제를 해소하기 위해 현재까지 배합 요법을 고안하기 위한 시도가 수 차례 있었다. 예로서, 150mg 용량의 라미부딘(뉴클레오시드 RT저해제, 또는 일명 3TC) 및 300mg 용량의 지도부딘(뉴클레오티드 RT 저해제, 또는 일명 AZT)의 배합물을 경구용 정제로 제형화 하고 1일 2회 투여하거나, 600 mg 아바카비르 (뉴클레오시드 RT 저해제), 150mg 용량의 라미부딘 및 300mg 용량의 지도부딘의 배합물을 경구용 정제로 제형화 하고 1일 2회 투여한다.
현 병용 요법에도 불구하고, 항-HIV 화합물의 심각한 부작용, 내성 바이러스의 출현 등과 같은 문제가 여전히 지적되고 있다. 이에, 야생형 HIV 바이러스 및 내성 HIV 바이러스에 대한 효능이 있는 요법이 요구되고 있으며, 약물 내성 바이러스의 재발을 제한하거나 억제시키고 장기간 사용될 수 있으며, 장기간 효능이 남아 있는, 환제 부담량이 낮은 항-HIV 화합물의 신규 조합이 여전히 요망되고 있다.
본 발명자들은 앞선 연구에서 부작용 및 내성 바이러스 출현이 적은 AIDS 치료제에 대해 연구하던 중 신규한 로다닌 유도체를 제조하고, 상기 로다닌 유도체가 HIV 저해 활성이 우수함을 확인하였다(한국등록특허 제10-1159000호). 그 후 지속적인 연구를 통해 로다닌 유도체 중 하나인 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산(AVI-CO-004로 명명)을 특정 종류의 항-HIV 화합물과 병용하였을 때 특유의 항 바이러스 효능이 저해되지 않으면서 동시에 항-HIV 활성을 상승적으로 유도함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하나 이상의 치료학적으로 유효한 항 HIV 제제의 배합물을 제공하여 보완적인 항바이러스 효과 및 부작용 감소 효과를 가지며, 고도의 내성 장벽을 가지고 장기간 동안 복용할 수 있는 항바이러스제 약물의 배합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, AVI-CO-004 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 항-HIV 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는 AIDS 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제를 포함하는 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018048234688-pat00001
본 발명은 또한, 상기 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제와 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는 AIDS 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 각각의 화합물을 단독 약제로 사용하는 경우보다 항 HIV 활성의 상승효과를 나타내기 때문에, 각각의 화합물의 단독 약제보다 적은 양을 투여하여도, 충분한 항-HIV 활성을 제공하고, 독성 등과 같은 부작용을 감소시킨다.
또한, 본 발명의 조성물은 여러가지 화합물을 병용 사용하는 경우에도 화합물 간의 간섭, 억제 현상 없이 AVI-CO-004의 비 감염성 바이러스 생성 효과를 동등 수준 이상으로 유지 또는 상승시키는 우수한 효과를 나타내므로, 약물 내성 바이러스의 출현을 효과적으로 저해할 수 있다.
도 1은 로다닌 유도체 중 하나인 AVI-CO-004 단독 처리시 항 바이러스 활성을 확인한 것으로, A는 세포를 HIV로 감염시키면서 동시에 AVI-CO-004를 처리하고 감염 3일 후 형광현미경으로 GFP 형광 발현을 관찰한 것이고, B는 바이러스 상층액을 모아 세포 잔여물을 제거한 후 바이러스 생성량을 p24 ELISA assay로 정량한 결과이다.
도 2는 AVI-CO-004, AZT(지도부딘) 및 3TC(라미부딘)의 병용 처리시 항 바이러스 활성을 확인한 것으로, A는 세포를 HIV로 감염시키면서 동시에 AVI-CO-004, AZT 및 3TC를 처리하고 감염 3일 후 형광현미경으로 GFP 형광 발현을 관찰한 것이고, B는 바이러스 상층액을 모아 세포 잔여물을 제거한 후 바이러스 생성량을 p24 ELISA assay로 정량한 결과이다.
도 3는 AVI-CO-004, TFV(테노포비르) 및 FTC(엠트리시타빈)의 병용 처리시 항 바이러스 활성을 확인한 것으로, A는 세포를 HIV로 감염시키면서 동시에 AVI-CO-004, TFV 및 FTC를 처리하고 감염 3일 후 형광현미경으로 GFP 형광 발현을 관찰한 것이고, B는 바이러스 상층액을 모아 세포 잔여물을 제거한 후 바이러스 생성량을 p24 ELISA assay로 정량한 결과이다.
도 4는 AVI-CO-004를 단독 처리, 도 5는 AVI-CO-004/AZT/3TC 병용 처리, 도 6은 AVI-CO-004/TFV/FTC 병용 처리한 후 생성된 바이러스 입자의 재감염성을 확인한 것으로, A는 항-HIV 화합물 처리 후 생성된 바이러스 입자를 HIV에 감염된 적이 없는 건강한 MT4 세포에 재감염 시키고 48시간 후에 바이러스의 증식 정도를 형광 현미경으로 확인함으로써 생성 바이러스의 감염능을 확인한 결과이고, B는 형광활성화 세포분류기(fluorescence-activated cell sorter)를 이용하여 바이러스에 재감염된 GMP 양성 세포를 유동세포 계수법(flow cytometry)으로 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산(이하 AVI-CO-004로 명명) 및 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제를 유효성분으로 함유하는 AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018048234688-pat00002
본 발명의 상기 AVI-CO-004 화합물은 로다닌 유도체 중 하나로 한국등록특허 제10-1159000호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. AVI-CO-004는 염기 형태로 사용될 수 있거나, 바람직하게는, 적절한 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염은, 특별히 언급되지 않는 한, 로다닌 유도체에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 상기 AVI-CO-004 화합물은 항 HIV 활성을 가질 뿐 아니라 화합물 처리 후에는 비 감염성 HIV를 생성하여 바이러스 증식을 현저하게 낮출 수 있다(도 1 및 도 4).
본 발명에서 용어 "항 HIV 활성을 나타내는 화합물"은 특별한 제한 없이, 항-HIV 활성을 갖는 임의의 화합물을 의미하며, 예를 들면, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 단백분해효소 저해제, DNA 폴리머라제 저해제, 융합 저해제, 인테그라아제 저해제, 성숙단계 저해제 등이 있다.
본 발명에 따른 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물은 상기 AVI-CO-004 및 하나 이상의 항 HIV 활성을 나타내는 화합물을 유효성분으로 포함함으로써 각각의 화합물 등을 단독 약제로 사용하는 경우보다 항 HIV 활성의 상승효과를 나타내기 때문에, 각각의 화합물의 단독 약제보다 적은 양을 투여하여도, 충분한 항-HIV 활성을 제공하고, 독성 등과 같은 부작용을 감소시킨다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 상기 항 HIV 활성을 나타내는 화합물은 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTIs)일 수 있다. 상기 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTIs)는 HIV의 역전사 효소의 기능을 억제함으로써 항 HIV 효과를 나타내는 것으로, 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신 (2', 3'-디-데옥시이노신; ddI), 라미부딘(2'-3'-디데옥시- 3'-티아시티딘, 3TC), 스타부딘(2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘, d4T), 아바카비르(ABC), 엠트리시타빈(시스-4-아미노-5-플루오로-1-[2-하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-2(1H)-피리미디논, FTC) 및 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 등을 포함한다.
본 발명에서는 항 HIV 활성을 나타내는 화합물 중에서 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 AVI-CO-004의 비-감염성 바이러스 생산효능을 저하시키지 않으면서 항 바이러스 효과를 상승적으로 유도한다는 측면에서 바람직하다.
현재까지 AVI-CO-004로 명명되는 3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산과 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 혼합물이 비-감염성 바이러스 생산 효능 및 항 바이러스 효능의 시너지 효과를 나타내는 것은 알려진 바 없다.
본 발명의 일 구현예에 의하면, 본 발명의 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물에 있어서, 상기 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 지도부딘(AZT) 및 라미부딘(3TC)의 배합물일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 의하면, 본 발명의 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물에서, 상기 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 엠트리시타빈(FTC); 및 테노포비르(TFV) 로 이루어지거나, 엠트리시타빈(FTC) 및 테노포비르의 프로드럭인 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 로 이루어지는 것일 수 있다.
AZT를 감염초기에 사용할 경우 임상상태를 어느 정도 호전시키기는 하나, 환자의 생명을 연장시키는 데는 영향을 미치지 못하고, 골수에 독성을 미치는 등의 부작용이 있으며, 장기간 사용시 내성을 갖춘 바이러스가 출연하는 등 AIDS 치료제로서 한계성이 있고, 3TC, FTC, TFV 등도 역시 AZT 보다 독성이 덜 하더라도 역시 내성 바이러스가 생기거나 항 바이러스 효능이 낮은 점을 고려할 때, 최소량의 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 이용하여 안전성 확보 및 내성 바이러스 생성을 억제하고, 항 바이러스 효능이 뛰어난 AVI-CO-004의 혼합물을 사용하는 것이 시너지 효과에 의한 사용량 감소를 이룰 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 AVI-CO-004와 뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 혼합 비율은 0.1~1: 1.5 또는 0.1~5: 0.5의 범위에서 조절될 수 있으며, 바람직하게는 1:3의 중량비로 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 AVI-CO-004와 하나 이상의 뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 조합에 의한 상승효과를 특징으로 한다. 따라서, 각 활성 성분은 조성물로서 동시에 투여될 수 있다. 또한, 각 활성 성분의 상승효과가 유지되는 시간 간격으로 연속적 투여 될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여의 경우, 정제, 과립제, 분말제, 캡슐제, 환제, 액상제, 시럽제 등과 같은 통상의 제형으로서 투여될 수 있다. 비경구적 투여를 위해서는, 예를 들어 근육내 주사 등과 같은 주사제, 좌약, 경피흡수제, 흡입제제 등의 임의의 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 활성 성분의 치료학적 유효량으로 투여되며, 치료학적 유효량은 특정 기간, 즉 각 제형 복용시의 시간 간격, 바람직하게 약 24시간 동안 충분한 HIV 저해 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다. 상기 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서 상기 AVI-CO-004의 일일 투여량은 약 5 ~ 500 mg/kg, 바람직하게는 약 50 ~ 300 mg/kg 이며, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 일일 투여량은 약 10 ~ 1,000 mg/kg, 바람직하게는 약 50 ~ 600 mg/kg 일 수 있다. 상기 AVI-CO-004와 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 혼합한 조성물의 일일 투여량은 시너지 효과에 의한 사용량 감소 측면에서 약 10 ~ 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 20 ~ 500 mg/kg 일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 우수한 항 HIV 활성 및 비-전염성 바이러스 생성 작용은 이후 실시예로 입증될 수 있다. 개개의 활성 화합물에 비해 조성물은 단순히 합한 것 이상의 효과를 나타낸다.
활성 배합물의 작용이 개별적으로 적용된 활성 화합물들의 총 작용을 능가하는 경우 조성물의 상승 효과가 항상 존재한다.
주어진 두 활성 화합물의 배합물에 대한 예상 작용은 콜비(Colby)식을 사용하여 다음과 같이 산출될 수 있다(참조: S.R, Colby, "Calculating Synergistic and Antagonistic Responses of Herbicide Combinations", Weeds 1967, 15, 20-22):
Figure 112018048234688-pat00003
X는 활성성분X의 약효이고, Y는 활성성분 Y의 약효이며, E는 예측치로 성분X와 성분Y (X+Y)가 혼합되었을 경우의 예측되는 약효이다. 실측치가 예측치 보다 크면 상승효과가 있는 것으로 본다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예]
실시예 1. AVI-CO-004 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 혼합물의 HIV 억제능 확인
1-1. AVI-CO-004 단독 처리시 HIV 억제능 확인 (도 1)
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-퓨란-2-일메틸렌]-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-3-일}-프로피온산(이하, AVI-CO-004 이라 명명)을 한국등록특허 제10-1159000호에 기재된 방법으로 제조하였다.
다음으로, MT4 세포 1X105 cells 을 48 well 플레이트에 접종하고 p24 1 ng에 해당하는 HIV-1으로 감염하였다. 감염에 사용된 모든 바이러스는 GFP 유전자를 포함하는 NL43 유래 HIV-1이다. 감염과 함께 AVI-CO-004 0.5 μM, 1 μM, 2.5 μM, 5 μM이 세포에 단독으로 처리되었다. 감염 3일 후, 형광현미경을 이용하여 GFP 발현으로 바이러스의 증식 정도를 확인 (도 1A)하고 바이러스 상층액을 모아서 세포 잔여물을 제거하고 HIV-1 P24 antigen ELISA assay를 수행함으로써 바이러스 생성 정도를 확인하였다 (도 1B).
그 결과, AVI-CO-004 단독처리 시, 평균적으로 0.5 μM 에서 14.4 %, 1 μM 에서 44 %, 2.5 μM 에서 61.2 %, 5 μM 에서 76.3 %의 항바이러스 효과를 확인하였다 (도 1).
1-2. AVI-CO-004의 HIV 억제활성에 있어서 AZT/3TC와의 상승효과 확인(도 2)
AVI-CO-004에 NRTI(Nucleoside reverse transcription inhibitor) 계열의 2가지 저해제 AZT와 3TC를 추가로 혼합하는 경우 시너지 효과가 나타나는지 검토하였다. 현 에이즈 치료의 표준 치료법이 2제의 NRTI에 1제의 추가 약제를 병용하는 것으로 하고 있으므로 NRTI 계열의 기저 요법을 선택하였다. AZT/3TC는 승인된 에이즈 치료제 컴비비어 제제의 조성이다. AZT와 3TC의 사용 농도는 세포 예비 실험에서 확인된 AZT(지도부딘)의 IC50의 1/2 또는 1/4에 해당하는 농도를 기준으로 실제 컴비비어 의약품의 포뮬레이션 비율(ratio)에 근거하여 선택하였다.
먼저, MT4 세포 1X105 cells 을 48 well 플레이트에 접종하고 p24 1 ng에 해당하는 HIV-1으로 감염시켰다. 감염과 함께 AZT(지도부딘) 1 nM과 3TC(라미부딘) 0.5 nM을 기저 치료제로 고정하고 AVI-CO-004 0.5 μM 및 1 μM을 세포에 병용하여 처리하였다. 감염 3일 후, 형광현미경을 이용하여 GFP 발현으로 바이러스의 증식 정도를 확인하고 (도 2A) 바이러스 상층액을 모아서 세포 잔여물을 제거하고 HIV-1 P24 antigen ELISA assay를 수행함으로써 바이러스 생성 정도를 확인하였다 (도 2B).
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, AZT와 3TC 혼합물(AZT 1 nM과 3TC 0.5 nM: 총 1.5 nM)을 단독 처리한 경우 34.5 %의 항바이러스 효과가 나타났고, 실시예 1-1에 따라 AVI-CO-004 0.5 nM을 단독 처리한 경우 14.4 %의 항바이러스 효과를 나타내었다.
그러나, AVI-CO-004 0.5 μM에 AZT와 3TC 혼합물(AZT 1 nM과 3TC 0.5 nM: 총 1.5 nM)을 혼합한 경우, 병용 처리 전보다 바이러스 저해율이 각각 14.4%에서 64.1%, 34.5%에서 64.1%로 높아져, 매우 강력한 시너지 효과의 항바이러스 효과를 나타내었다. 병용처리의 상승효과를 추가적으로 검증하기 위하여 콜비식으로 계산된 이론값과 실측값을 비교하여 본 결과, 이론값 43.9% 보다 실측값이 64.1%로 바이러스 저해 실측값이 현저하게 높아 단독으로 적용된 활성 화합물에 비해 상승적으로 향상된 활성을 나타냄을 확인할 수 있다(표 1). 이러한 결과는 AVI-CO-004는 기존 컴비비어(AZT/3TC) 사용 환자나 일반인에게 시너지 효과를 나타내어 더욱 더 AVI-CO-004 사용량을 감소시킬 수 있음을 의미하며, 또한 내성 바이러스 발생 등의 부작용을 수반하는 컴비비어 사용량을 감소시킬 수 있음을 제시한다. 따라서, 본 결과는 최종적으로 HIV 저해 기작에 있어 AVI-CO-004와 AZT/3TC는 상호 다른 치료 기전을 가지고 있음을 시사하고 있다.
사용량(μM) 바이러스 저해(%)
실측값		 바이러스 저해(%)이론값

AVI-CO-004		 0.5 14.4
1 44.0
2.5 61.2
5 76.3
AZT/3TC 1.5 34.5
AVI-CO-004 + AZT/3TC 0.5+1.5 64.1 43.9
1+1.5 67.3 63.32
1-3. AVI-CO-004의 HIV 억제활성에 있어서 AZT/3TC와의 상승효과 확인(도 3)
AVI-CO-004에 또 다른 NRTI 계열의 2가지 저해제 TFV와 FTC를 추가로 혼합하는 경우 시너지 효과가 나타나는지 검토하였다. TFV/FTC는 승인된 에이즈 치료제 트루바다 제제의 조성이다.
먼저, MT4 세포 1X105 cells 을 48 well 플레이트에 접종하고 p24 1 ng에 해당하는 HIV-1으로 감염하였다. 감염과 함께 TFV 0.25 μM 과 FTC 0.2 μM을 기저 치료제로 고정하고 AVI-CO-004 0.5 μM, 1 μM, 2.5 μM 및 5 μM을 세포에 병용하여 처리하였다. 감염 3일 후, 형광현미경을 이용하여 GFP 발현으로 바이러스의 증식 정도를 확인하고 (도 3A) 바이러스 상층액을 모아서 세포 잔여물을 제거하고 HIV-1 P24 antigen ELISA assay를 수행함으로써 바이러스 생성 정도를 확인하였다 (도 3B).
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, TFV와 FTC 혼합물(TFV 0.25 μM 과 FTC 0.2 μM: 총 0.45 μM)을 단독 처리한 경우 9.3 %의 항바이러스 효과가 나타났고, 실시예 1-1에 따라 AVI-CO-004 0.5 μM을 단독 처리한 경우 14.4 %의 항바이러스 효과를 나타내었다.
그러나, AVI-CO-004 0.5 μM에 TFV와 FTC 혼합물(TFV 0.25 M과 μM 과 FTC 0.2 μM: 총 0.45 μM)을 혼합한 경우, 병용 처리 전보다 바이러스 저해율이 각각 14.4%에서 33.3% 및 9.3%에서 33.3%로 높아져, 매우 강력한 시너지 효과의 항바이러스 효과를 나타내었다. 나아가, AVI-CO-004의 농도를 높여 5 μM로 단독처리 하였을 경우 바이러스 저해 활성이 76.3%로 우수한 편이었으나, TFV와 FTC 혼합물 0.45 μM을 추가로 혼합하였을 때는 94.6%의 저해 활성을 보여 월등하게 상승된 시너지 효과를 확인할 수 있었다. 병용처리의 상승효과를 추가적으로 검증하기 위하여 콜비식으로 계산된 이론값과 실측값을 비교하여 본 결과, 모든 농도에서 활성 화합물에 비해 상승적으로 향상된 활성을 나타냄을 확인할 수 있다(표 2).
이러한 결과는 TFV와 FTC의 혼합물과 AVI-CO-004의 시너지 효과로 인해 더욱 더 AVI-CO-004 사용량을 감소시킬 수 있음을 의미하며, 또한 내성 바이러스 발생 등의 부작용을 수반하는 트루바다(TFV와 FTC의 혼합물)의 사용량을 감소시킬 수 있음을 제시한다. 따라서, 본 결과는 최종적으로 HIV 저해 기작에 있어 AVI-CO-004와 TFV/FTC는 상호 다른 치료 기전을 가지고 있음을 시사하고 있다.
사용량(μM) 바이러스 저해(%)
실측값		 바이러스 저해(%)이론값

AVI-CO-004		 0.5 14.4
1 44.0
2.5 61.2
5 76.3
TFV/FTC 0.45 9.3

AVI-CO-004 + TFV/FTC		 0.5+0.45 33.3 22.8
1+0.45 68.9 49.2
2.5+0.45 80 64.8
5+0.45 94.6 78.5
실시예 2. AVI-CO-004 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 혼합물의 재감염력 확인
2-1. AVI-CO-004 단독 처리시 비감염성 바이러스 생성 효과 확인(도 4)
AVI-CO-004 단독처리 후 생성된 바이러스의 재감염력을 확인하기 위해 실시예 1에서 획득한 바이러스를 건강한 T 세포에 동량(same particles)으로 감염시켰다. 건강한 MT4 세포 1X105 cells 을 48 well 플레이트에 접종하고 p24 2.5 ng에 해당하는 동량의 HIV-1으로 감염하였다. 48시간 후, 형광현미경을 이용하여 GFP 발현으로 바이러스의 감염력 정도를 확인하고 정량화를 위해 형광활성화 세포분류기 (FACS)를 이용하여 바이러스에 재감염된 GFP 양성 세포를 계수하여 표기하고 (도 4A) 그래프화 하였다 (도 4B).
그 결과, AVI-CO-004 단독처리 후 생성된 바이러스를 건강한 세포에 재감염시키면 감염력(infectivity)이 대조군에 비해 현저하게 감소되는 것을 확인하였으며(도 4), 이는 AVI-CO-004 처리에 의해 바이러스 증식과정에서 비감염성 바이러스가 생성되고 이로 인해 반복감염을 억제할 수 있음을 의미한다.
2-2. 뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 병용처리 시 AVI-CO-004에 의한 비감염성 바이러스 생성 효과 유지 및 비간섭 확인 (도 5 및 도 6)
AVI-CO-004 단독처리와 AVI-CO-004/AZT/3TC 또는 AVI-CO-004/TFV/FTC 병용처리 후 생성된 바이러스의 감염력을 비교해 보기 위해 실시예 1의 병용처리 후에 생성된 바이러스를 저해제를 처리 하지 않은 대조군과 동량 (same particle)로 정량하여 건강한 T 세포에 재감염시켰다.
먼저, 건강한 MT4 세포 1X105 cells 을 48 well 플레이트에 접종하고, 생성된 바이러스를 p24 2.5ng에 해당하는 동량의 HIV-1 양으로 정량하여 감염하였다. 48시간 후, 형광현미경을 이용하여 GFP 발현으로 바이러스의 감염력 정도를 확인하고 정량화를 위해 형광활성화 세포분류기 (FACS)를 이용하여 바이러스에 재감염된 GFP 양성 세포를 계수하여 표기하고 그래프화 하였다(도 5 및 도 6).
AVI-CO-004 단독치료 시 생성된 바이러스의 감염률은 0.5 μM 에서 35.8 %, 1 μM 에서 65.3 %, 2.5 μM 에서 97.5 %, 5 μM 에서 97.5 % 감소하였으며(표 3, 표 4 및 도 4), AVI-CO-004/AZT/3TC 병용치료 시 생성된 바이러스의 감염률은 0.5 μM 에서 36.9 %, 1 μM 에서 68.6 % (표 3 및 도 5), AVI-CO-004/TFV/FTC 병용치료 시 생성된 바이러스의 감염률은 0.5 μM 에서 30.3 %, 1 μM 에서 58.2 %, 2.5 μM 에서 94.5 %, 5 μM 에서 99.7 % 감소한 것으로 확인되었다(표 4 및 도 6).
즉, AVI-CO-004 단독치료와 비교 시 병용치료 후 생성된 바이러스의 감염력은 큰 차이가 없었다. 이러한 결과는 AVI-CO-004/AZT/3TC 및 AVI-CO-004/TFV/FTC 의 병용처리 시에도 치료제 간 상호작용에 의한 간섭이나 억제 현상 없이 AVI-CO-004 고유의 비감염성 바이러스 생성 효과는 동일하게 유지됨을 확인할 수 있었다.
사용량(μM) 감염성 감소 (%)

AVI-CO-004		 0.5 35.8
1 65.3
2.5 97.5
5 97.5
AZT/3TC 1.5(1+0.5) 20.7
AVI-CO-004 + AZT/3TC 0.5 + 1.5 36.9
1 + 1.5 68.6
사용량(μM) 감염성 감소(%)


AVI-CO-004		 0.5 35.8
1 65.3
2.5 97.5
5 97.5
TFV/FTC 0.45(0.25+0.2) 9.3

AVI-CO-004 + TFV/FTC		 0.5 + 0.45 30.3
1 + 0.45 58.2
2.5 + 0.45 94.5
5 + 0.45 99.7
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술 하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예 일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(Nucleoside reverse transcription inhibitor, NRTI)를 포함하고,
    상기 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제가 아바카비르(ABC), 디다노신(ddI), 엠트리시타빈(FTC), 라미부딘(3TC), 스타부딘(d4T), 테노포비르(TFV), 지도부딘(AZT) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 AIDS 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112018080371855-pat00004

  2. 제1항에 있어서,
    상기 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제가 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합되어 항-HIV 효과가 상승되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제의 병용 처리시에도 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비감염성 바이러스 생성 효과가 저하되지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 지도부딘(AZT) 및 라미부딘(3TC)으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    뉴클레오시드 역전사 효소 억제제가 엠트리시타빈(FTC); 및 테노포비르(TFV) 또는 그의 프로드럭인 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제의 중량비가 0.1:1 ~ 5:1 인 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 1 mg 내지 500 mg 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    지도부딘(AZT) 5 ~ 500 mg 및 라미부딘(3TC) 5 ~ 500 mg 을 포함하는 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    엠트리시타빈(FTC) 5 ~ 500 mg; 및 테노포비르(TFV) 또는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF) 10~ 1000 mg을 포함하는 조성물.
KR1020180056007A 2018-05-16 2018-05-16 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물 KR101893988B1 (ko)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180056007A KR101893988B1 (ko) 2018-05-16 2018-05-16 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP2020564362A JP2021531239A (ja) 2018-05-16 2019-04-23 ロダニン誘導体を含むａｉｄｓの予防または治療用薬学組成物
EP19804509.8A EP3795155A4 (en) 2018-05-16 2019-04-23 PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A RHODANINE DERIVATIVE, FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF AIDS
PCT/KR2019/004855 WO2019221414A1 (ko) 2018-05-16 2019-04-23 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN201980032859.1A CN112203655A (zh) 2018-05-16 2019-04-23 用于预防或治疗aids的含有罗丹宁衍生物的药学组合物
US16/555,998 US10821101B2 (en) 2018-05-16 2019-08-29 Pharmaceutical composition for preventing or treating AIDS comprising rhodanine derivative
US17/024,255 US11141407B2 (en) 2018-05-16 2020-09-17 Pharmaceutical composition for preventing or treating aids comprising rhodanine derivative
ZA2020/07616A ZA202007616B (en) 2018-05-16 2020-12-07 Pharmaceutical composition for preventing or treating aids comprising rhodanine derivative

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180056007A KR101893988B1 (ko) 2018-05-16 2018-05-16 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101893988B1 true KR101893988B1 (ko) 2018-08-31

Family

ID=63407923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180056007A KR101893988B1 (ko) 2018-05-16 2018-05-16 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물

Country Status (7)

Country Link
US (2) US10821101B2 (ko)
EP (1) EP3795155A4 (ko)
JP (1) JP2021531239A (ko)
KR (1) KR101893988B1 (ko)
CN (1) CN112203655A (ko)
WO (1) WO2019221414A1 (ko)
ZA (1) ZA202007616B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019221414A1 (ko) * 2018-05-16 2019-11-21 (주) 에빅스젠 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060026402A (ko) * 2003-02-19 2006-03-23 예일 유니버시티 항-바이러스 뉴클레오시드 유사체 및 바이러스 감염, 특히에이치아이브이 감염의 치료방법
KR20110137939A (ko) * 2010-06-18 2011-12-26 (주) 에빅스젠 신규한 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706729B1 (en) * 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
IL141456A0 (en) * 1998-08-21 2002-03-10 Viropharma Inc Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2003252794A (ja) * 2002-03-01 2003-09-10 Ono Pharmaceut Co Ltd アルドース還元酵素阻害剤を有効成分として含有するアポトーシス抑制剤
RU2007136996A (ru) * 2005-03-07 2009-04-20 Адвентркс Фармасьютикалз, Инк. (Us) ПРИМЕНЕНИЕ ТИОФОСФОНОМУРАВЬИНОЙ КИСЛОТЫ И NRTIs ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
JP2011502998A (ja) * 2007-11-01 2011-01-27 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション ウイルス感染の治療および予防
WO2015035003A1 (en) * 2013-09-05 2015-03-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents
KR20180056007A (ko) 2016-11-17 2018-05-28 현대 파워텍 주식회사 피니언 샤프트 및 이를 구비하는 구동 장치
KR101893988B1 (ko) * 2018-05-16 2018-08-31 (주)에빅스젠 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102224999B1 (ko) * 2018-07-25 2021-03-10 (주)에빅스젠 로다닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 골관절염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060026402A (ko) * 2003-02-19 2006-03-23 예일 유니버시티 항-바이러스 뉴클레오시드 유사체 및 바이러스 감염, 특히에이치아이브이 감염의 치료방법
KR20110137939A (ko) * 2010-06-18 2011-12-26 (주) 에빅스젠 신규한 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019221414A1 (ko) * 2018-05-16 2019-11-21 (주) 에빅스젠 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물
US10821101B2 (en) 2018-05-16 2020-11-03 Avixgen Inc. Pharmaceutical composition for preventing or treating AIDS comprising rhodanine derivative
US11141407B2 (en) 2018-05-16 2021-10-12 Avixgen Inc. Pharmaceutical composition for preventing or treating aids comprising rhodanine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
US20190388399A1 (en) 2019-12-26
JP2021531239A (ja) 2021-11-18
US11141407B2 (en) 2021-10-12
EP3795155A4 (en) 2022-01-26
CN112203655A (zh) 2021-01-08
WO2019221414A1 (ko) 2019-11-21
EP3795155A1 (en) 2021-03-24
US20210000802A1 (en) 2021-01-07
US10821101B2 (en) 2020-11-03
ZA202007616B (en) 2021-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5719132A (en) Compositions and methods of treating HIV with d4T, 5-fluorouracil/tegafur, and uracil
JP5231242B2 (ja) ヌクレオチド及びヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル及びラミブジン）を剤形の異なる部分に含む医薬組合せ
US20090247487A1 (en) Combination Therapy to Treat Hepatitis B Virus
JP2019504857A (ja) Ｈｉｖおよびエイズの治療および予防方法
Ravot et al. New uses for old drugs in HIV infection: the role of hydroxyurea, cyclosporin and thalidomide
KR101893988B1 (ko) 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP1207907A2 (en) Compositions for treating viral infections, and methods therefor
DE69535366T2 (de) Zusammensetzung zur behandlung und vorbeugung von hiv-1 infektionen, welche mindestens zwei verschiedene hiv-1 reverse transcriptase inhibitoren enthalt
US5670520A (en) Method for inhibiting virus replication in mammalian cells using carbostyil derivatives
AU702469B2 (en) Composition and method of treating retroviral infection
US10828317B2 (en) Method of treating bacterial infections
GB2400552A (en) Pharmaceutical combinations for treating viral infections
KR20080053317A (ko) 라미부딘, 스타부딘 및 네비라핀을 포함하는 약학적 조합물
ES2542017T3 (es) Combinaciones de una pirimidina contiene NNRTI con inhibidores de la RT
CA2284483A1 (en) Mixtures of at least two reverse transcriptase inhibitors and hydroxycarbamide, in particular for inhibiting retroviral spread
MX2008007776A (en) Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant