JP2021531239A - ロダニン誘導体を含むａｉｄｓの予防または治療用薬学組成物 - Google Patents

ロダニン誘導体を含むａｉｄｓの予防または治療用薬学組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2021531239A
JP2021531239A JP2020564362A JP2020564362A JP2021531239A JP 2021531239 A JP2021531239 A JP 2021531239A JP 2020564362 A JP2020564362 A JP 2020564362A JP 2020564362 A JP2020564362 A JP 2020564362A JP 2021531239 A JP2021531239 A JP 2021531239A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
avi
hiv
reverse transcriptase
virus
nucleoside reverse
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2020564362A
Other languages
English (en)
Inventor
ミンジョン ギム
ジュンソブ チョエ
ヘジョン グ
イヨン ベク
Original Assignee
アヴィックスジェン・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アヴィックスジェン・インコーポレイテッド filed Critical アヴィックスジェン・インコーポレイテッド
Publication of JP2021531239A publication Critical patent/JP2021531239A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、ロダニン誘導体及びヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含むＡＩＤＳの予防または治療用薬学組成物に関する。本発明の複合組成物は、それぞれの化合物を単独の薬剤として使用する場合よりも抗ＨＩＶ活性のシナジー効果を示すので、少量を投与しても、十分な抗−ＨＩＶ活性を提供し、毒性などの副作用を減少させる優れた効果を示すので、ＡＩＤＳ患者の治療に大きく貢献できるものと期待される。【選択図】図２

Description

本出願は、２０１８年５月１６日付で出願された韓国特許出願第１０−２０１８−００５６００７号を優先権と主張し、前記明細書の全体は、本出願の参考文献である。
本発明は、ロダニン誘導体を含むＡＩＤＳの予防または治療用薬学組成物に関し、２つ以上の抗−ＨＩＶ化合物を含む薬学的組成物に関する。
後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ、ＨＩＶ）による難病であって、世界中で蔓延している。その治療剤の研究及び開発も世界的な規模で行われているが、いまのところ満足のいくものではない。現在、臨床的に使用または試験中である抗−ＨＩＶ化合物は、アジドデオキシタイミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシサイチジン（ｄｄＣ）、ジデオキシジデヒドロタイミジン（ｄ４Ｔ）、３'−チアサイチジン（３ＴＣ）などの核酸系誘導体が主な治療剤として例示されている。
臨床的な使用を通じて、前記薬剤は、１）細胞毒性、２）長期間の投与により誘発された、薬の耐性を持つウイルス変異の出現及びそれによる薬剤効果の減少、３）膵炎、貧血、白血球の減少、好中球の減少、嘔吐、嚥下困難、胃障害、発疹、不眠症、錯乱、筋けいれん、呼吸困難、排尿障害、聴覚障害などの深刻な副作用などの多くの問題がある。
前記問題を解消するため、現在までに配合療法を考案するための試みが数回あった。例えば、１５０ｍｇ容量のラミブジン（ヌクレオシドＲＴ阻害剤、または別名３ＴＣ）及び３００ｍｇ容量のジドブジン（ヌクレオチドＲＴ阻害剤、または別名ＡＺＴ）の配合物を経口用錠剤に製剤化して１日２回投与するか、６００ｍｇのアバカビル（ヌクレオシドＲＴ阻害剤）、１５０ｍｇ容量のラミブジン及び３００ｍｇ容量のジドブジンの配合物を経口用錠剤に製剤化して１日２回投与する。
現在の併用療法にもかかわらず、抗−ＨＩＶ化合物の深刻な副作用、耐性ウイルスの出現などの問題が依然として指摘されている。そこで、野生型ＨＩＶウイルス及び耐性ＨＩＶウイルスに対する効能のある療法が求められており、薬物耐性ウイルスの再発を制限するか、または抑制させて長期間使用されてもよく、長期間効能の残っている、丸剤負担量の低い抗−ＨＩＶ化合物の新規組み合わせが依然として望まれている。
本発明者らは、先行研究において、副作用及び耐性ウイルス出現の少ないＡＩＤＳ治療剤についての研究中に新規のロダニン誘導体を製造し、前記ロダニン誘導体がＨＩＶ阻害活性に優れていることを確認した（韓国登録特許第１０−１１５９０００号公報）。その後、持続的な研究を通じてロダニン誘導体のいずれかである３−{５−[５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル}−プロピオン酸（ＡＶＩ−ＣＯ−００４と命名）を特定の種類の抗−ＨＩＶ化合物と併用したとき、特有の抗ウイルス効能が阻害されないとともに、抗−ＨＩＶ活性を相乗的に誘導することを確認し、本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は、１つ以上の治療学的に有効な抗ＨＩＶ製剤の配合物を提供して補完的な抗ウイルス効果及び副作用減少効果を有し、高度の耐性障壁を持って長期間服用できる抗ウイルス製薬物の配合物を提供するものである。
本発明は、また、ＡＶＩ−ＣＯ−００４またはその薬学的に許容可能な塩を１つ以上の抗−ＨＩＶ化合物と同時にまたは連続的に投与することを含むＡＩＤＳの治療または予防のための方法を提供するものである。
前記課題を解決するため、本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含むＡＩＤＳの予防または治療用薬学組成物を提供する。
Figure 2021531239
本発明は、また、前記記載された化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を１つ以上のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と同時に、または連続的に投与することを含むＡＩＤＳ治療または予防のための方法を提供する。
本発明は、また、前記記載された化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含む組成物のＡＩＤＳの予防または治療用途を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記化学式１で表される３−{５−[５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル}−プロピオン酸（以下、ＡＶＩ−ＣＯ−００４と命名）とヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を有効成分として含むＡＩＤＳ（Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の予防または治療用薬学組成物を提供する。
Figure 2021531239
本発明の前記ＡＶＩ−ＣＯ−００４化合物は、ロダニン誘導体のいずれかであり、韓国登録特許第１０−１１５９０００号に記載されているように製造されてもよい。ＡＶＩ−ＣＯ−００４は、塩基形態で使用されてもよく、好ましくは、適切な薬学的に許容可能な塩形態で使用されてもよく、薬学的に許容可能な塩は、特に言及しない限り、ロダニン誘導体に存在できる酸性または塩基性基の塩を含む。前記ＡＶＩ−ＣＯ−００４化合物は、抗ＨＩＶ活性を有するだけでなく、化合物の処理後には、非感染性ＨＩＶを生成し、ウイルスの増殖を著しく下げることができる（図１及び図９）。
本発明において、用語の「抗ＨＩＶ活性を示す化合物」は、特段の制限なく、抗−ＨＩＶ活性を有する任意の化合物を意味し、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、蛋白分解酵素阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟段階阻害剤などがある。
本発明によるＡＩＤＳの予防または治療用の薬学組成物は、前記ＡＶＩ−ＣＯ−００４、及び１つ以上の抗ＨＩＶ活性を示す化合物を有効成分として含むことにより、それぞれの化合物などを単独薬剤として使用する場合よりも抗ＨＩＶ活性のシナジー効果を示すので、それぞれの化合物の単独薬剤よりも少ない量を投与しても、十分な抗−ＨＩＶ活性を提供し、毒性などの副作用を減少させる。
本発明の一具現例において、前記抗ＨＩＶ活性を示す化合物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＮＲＴＩｓ）であってもよい。前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＮＲＴＩｓ）は、ＨＩＶの逆転写酵素の機能を抑制することにより、抗ＨＩＶ効果を示すもので、ジドブジン（３'−アジド−３'−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２'，３'−ジ−デオキシイノシン；ｄｄＩ）、ラミブジン（２'−３'−ジデオキシ−３'−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２'，３'−ジデヒドロ−３'−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル（ＡＢＣ）、エムトリシタビン（シス−４−アミノ−５−フルオロ−１−[２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル]−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＦＴＣ）及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ、ＴＤＦ）などを含む。
本発明では、抗ＨＩＶ活性を示す化合物の中でヌクレオシド逆転写酵素阻害剤がＡＶＩ−ＣＯ−００４の非−感染性ウイルス生産効能を低下させることなく、抗ウイルスの効果を相乗的に誘導するという側面で好ましい。
現在までにＡＶＩ−ＣＯ−００４と命名される３−{５−[５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル}−プロピオン酸とヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の混合物が非−感染性ウイルス生産効能及び抗ウイルス効能のシナジー効果を示すことは知られていない。
本発明の一具現例において、前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン（ＡＺＴ）及びラミブジン（３ＴＣ）の配合物であってもよい。
本発明の一具現例において、前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、エムトリシタビン（ＦＴＣ）及びテノホビル（ＴＦＶ）からなるか、エムトリシタビン（ＦＴＣ）及びテノホビルのプロドラッグであるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ、ＴＤＦ）からなるものであってもよい。
ＡＺＴを感染初期に使用する場合、臨床状態をある程度好転させるものの、患者の生命を延長させるには影響を及ぼさず、骨髄に毒性を及ぼすなどの副作用があり、長期間使用時に耐性を持つウイルスが出現するなど、ＡＩＤＳ治療剤として限界性があり、３ＴＣ、ＦＴＣ、ＴＦＶなどもＡＺＴより毒性が少ないものの、やはり耐性ウイルスが生じたり、抗ウイルスの効能が低いことを考慮すると、最小量のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を用いて、安全性の確保及び耐性ウイルスの生成を抑制し、抗ウイルスの効能に優れたＡＶＩ−ＣＯ−００４の混合物を使用することでシナジー効果による使用量の減少を達成することができる。
本発明の好ましい一具現例において、前記ＡＶＩ−ＣＯ−００４とヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の混合比率は、０．１〜１：１．５または０．１〜５：０．５の範囲で調節されてもよく、好ましくは、１：３の重量比で混合して使用してもよい。
本発明は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４と１つ以上のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の組み合わせによるシナジー効果を特徴とする。したがって、各活性成分は、組成物として同時に投与されてもよい。また、各活性成分のシナジー効果が維持される時間間隔で連続投与されてもよい。
本発明の組成物は、目的とする方法によって経口投与するか、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）してもよい。経口投与の場合、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、液状剤、シロップ剤などの通常の剤形として投与されてもよい。非経口的投与のためには、例えば、筋肉内注射などの注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入製剤などの任意の剤形で投与されてもよい。
本発明の組成物の投与量は、活性成分の治療学的有効量で投与され、治療学的有効量は、特定の期間、すなわち、各剤形服用時の時間間隔、好ましくは、約２４時間の間十分なＨＩＶ阻害効果を発揮するのに十分な量を意味する。前記投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、及び疾患の重症度等に応じて、その範囲が多様である。
本発明の好ましい一具現例において、前記ＡＶＩ−ＣＯ−００４の１日投与量は、約５〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約５０〜３００ｍｇ／ｋｇであり、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の１日投与量は、約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約５０〜６００ｍｇ／ｋｇであってもよい。前記ＡＶＩ−ＣＯ−００４とヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を混合した組成物の１日投与量は、シナジー効果による使用量の減少の側面から、約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約２０〜５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本発明による組成物の優れた抗ＨＩＶ活性及び非−伝染性ウイルスの生成作用は、以後の実施例によって立証され得る。個々の活性化合物に比べて、組成物は、単に合わせたもの以上の効果を示す。
活性配合物の作用が個別的に適用された活性化合物の総作用を超える場合、組成物のシナジー効果が常に存在する。
与えられた２つの活性化合物の配合物に対する予想作用は、コルビー(Ｃｏｌｂｙ)式を用いて、次のように算出されてもよい(参照：Ｓ．Ｒ， Ｃｏｌｂｙ，“Ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ Ｈｅｒｂｉｃｉｄｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ”，Ｗｅｅｄｓ １９６７，１５，２０−２２)。
Figure 2021531239
Ｘは、活性成分Ｘの薬効であり、Ｙは、活性成分Ｙの薬効であり、Ｅは、予測値であり、成分Ｘと成分Ｙ（Ｘ＋Ｙ）が混合された場合の予測される薬効である。実測値が予測値よりも大きければ、シナジー効果があるものとみなす。
本発明の組成物は、それぞれの化合物を単独薬剤として使用する場合よりも抗ＨＩＶ活性のシナジー効果を示すので、それぞれの化合物の単独薬剤よりも少ない量を投与しても、十分な抗−ＨＩＶ活性を提供し、毒性などの副作用を減少させる。
また、本発明の組成物は、様々な化合物を併用使用する場合でも、化合物間の干渉、抑制現象なしにＡＶＩ−ＣＯ−００４の非感染性ウイルスの生成効果を同等レベル以上に維持または上昇させる優れた効果を示すので、薬剤耐性ウイルスの出現を効果的に阻害し得る。
図１は、本発明の実施例１のＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時の抗ウイルス活性を確認した結果である。Ａは、細胞をＨＩＶで感染させるとともに、ＡＶＩ−ＣＯ−００４を処理し、感染４日後、蛍光顕微鏡でＧＦＰ蛍光発現を観察した結果であり、Ｂは、ウイルス上澄み液を集めて細胞残渣を除去した後、ウイルスの生成量をｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで定量した結果である。 図２は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＡＺＴの併用処理時の抗ウイルス活性を確認した結果である。Ａは、細胞をＨＩＶで感染させるとともに、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＡＺＴを処理し、感染４日後、蛍光顕微鏡でＧＦＰ蛍光発現を観察した結果であり、Ｂは、ウイルス上澄み液を集めて細胞残渣を除去した後、ウイルスの生成量をｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで定量した結果である。 図３は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及び３ＴＣの併用処理時の抗ウイルス活性を確認した結果である。Ａは、細胞をＨＩＶで感染させるとともに、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及び３ＴＣを処理し、感染４日後、蛍光顕微鏡でＧＦＰ蛍光発現を観察した結果であり、Ｂは、ウイルス上澄み液を集めて細胞残渣を除去した後、ウイルスの生成量をｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで定量した結果である。 図４は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＴＦＶの併用処理時の抗ウイルス活性を確認した結果である。Ａは、細胞をＨＩＶで感染させるとともに、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＴＦＶを処理し、感染４日後、蛍光顕微鏡でＧＦＰ蛍光発現を観察した結果であり、Ｂは、ウイルス上澄み液を集めて細胞残渣を除去した後、ウイルスの生成量をｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで定量した結果である。 図５は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＦＴＣの併用処理時の抗ウイルス活性を確認した結果である。Ａは、細胞をＨＩＶで感染させるとともに、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＦＴＣを処理し、感染４日後、蛍光顕微鏡でＧＦＰ蛍光発現を観察した結果であり、Ｂは、ウイルス上澄み液を集めて細胞残渣を除去した後、ウイルスの生成量をｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで定量した結果である。 図６は、本発明の実施例２のＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時の抗ウイルス活性を確認した結果である。Ａは、細胞をＨＩＶで感染させるとともに、ＡＶＩ−ＣＯ−００４を処理し、感染３日後、蛍光顕微鏡でＧＦＰ蛍光発現を観察した結果であり、Ｂは、ウイルス上澄み液を集めて細胞残渣を除去した後、ウイルスの生成量をｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで定量した結果である。 図７は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４、ＡＺＴ及び３ＴＣの併用処理時の抗ウイルス活性を確認した結果である。Ａは、細胞をＨＩＶで感染させるとともに、ＡＶＩ−ＣＯ−００４、ＡＺＴ及び３ＴＣを処理し、感染３日後、蛍光顕微鏡でＧＦＰ蛍光発現を観察した結果であり、Ｂは、ウイルス上澄み液を集めて細胞残渣を除去した後、ウイルスの生成量をｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで定量した結果である。 図８は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４、ＴＦＶ及びＦＴＣの併用処理時の抗ウイルス活性を確認した結果である。Ａは、細胞をＨＩＶで感染させるとともに、ＡＶＩ−ＣＯ−００４、ＴＦＶ及びＦＴＣを処理し、感染３日後、蛍光顕微鏡でＧＦＰ蛍光発現を観察した結果であり、Ｂは、ウイルス上澄み液を集めて細胞残渣を除去した後、ウイルスの生成量をｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで定量した結果である。 図９は、本発明の実施例３のＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時の非感染性ウイルスの生成効果を確認した結果である。Ａは、抗−ＨＩＶ化合物処理後に生成されたウイルス粒子をＨＩＶに感染したことのない健康なＭＴ４細胞に再感染させ、４８時間後にウイルスの増殖程度を蛍光顕微鏡で確認することにより、生成ウイルスの感染能を確認した結果であり、Ｂは、蛍光活性化セルソーター（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｅｒ）を用いて、ウイルスに再感染したＧＦＰ陽性細胞を流動細胞計数法で定量分析した結果である。 図１０は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４、ＡＺＴ及び３ＴＣの併用処理時の非感染性ウイルスの生成効果を確認した結果である。Ａは、抗−ＨＩＶ化合物処理後に生成されたウイルス粒子をＨＩＶに感染したことのない健康なＭＴ４細胞に再感染させて４８時間後にウイルスの増殖程度を蛍光顕微鏡で確認することにより、生成ウイルスの感染能を確認した結果であり、Ｂは、蛍光活性化セルソーター（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｅｒ）を用いて、ウイルスに再感染したＧＦＰ陽性細胞を流動細胞計数法で定量分析した結果である。 図１１は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４、ＴＦＶ及びＦＴＣの併用処理時の非感染性ウイルスの生成効果を確認した結果である。Ａは、抗−ＨＩＶ化合物処理後に生成されたウイルス粒子をＨＩＶに感染したことのない健康なＭＴ４細胞に再感染させて４８時間後にウイルスの増殖程度を蛍光顕微鏡で確認することにより、生成ウイルスの感染能を確認した結果であり、Ｂは、蛍光活性化セルソーター（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｅｒ）を用いて、ウイルスに再感染したＧＦＰ陽性細胞を流動細胞計数法で定量分析した結果である。 図１２は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４、ＡＺＴ及び３ＴＣの併用処理時の細胞毒性を確認した結果である。Ａは、ＭＴ４細胞にＡＺＴ／３ＴＣ処理時の細胞毒性を確認した結果であり、Ｂは、ＭＴ４細胞にＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＡＺＴ／３ＴＣ処理時の細胞毒性を確認した結果であり、Ｃは、２９３Ｔ細胞にＡＺＴ／３ＴＣ処理時の細胞毒性を確認した結果であり、Ｄは、２９３Ｔ細胞にＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＡＺＴ／３ＴＣ処理時の細胞毒性を確認した結果である。 図１３は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４、ＴＦＶ及びＦＴＣの併用処理時の細胞毒性を確認した結果である。Ａは、ＭＴ４細胞にＴＦＶ／ＦＴＣ処理時の細胞毒性を確認した結果であり、Ｂは、ＭＴ４細胞にＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＴＦＶ／ＦＴＣ処理時の細胞毒性を確認した結果であり、Ｃは、２９３Ｔ細胞にＴＦＶ／ＦＴＣ処理時の細胞毒性を確認した結果であり、Ｄは、２９３Ｔ細胞にＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＴＦＶ／ＦＴＣ処理時の細胞毒性を確認した結果である。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨に基づいて、本発明の範囲がこれらの実施例により制限されないことは、当業界で通常の知識を有する者にとって自明であろう。
実施例１．ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の併用処理による相乗的ＨＩＶ抑制能確認
１−１．細胞培養
ＭＴ４細胞（Ｔ細胞株の一種）は、１０％ＦＢＳと１０％抗生剤ペニシリン、ストレプトマイシンが含まれたＲＰＭＩで培養された。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２の加湿された恒温器で２日ごとに継代培養された。
１−２．抗ウイルス試験（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｓｓａｙ）
感染に用いられたすべてのウイルスは、ＧＦＰ遺伝子を含むＮＬ４３由来のＨＩＶ−１である。ウイルスの遺伝子にＧＦＰ遺伝子を再び組み合わせてＧＦＰ発現率がウイルス感染の程度を示すことができる。抗ウイルスの効力の確認のためにヒト由来のＴ細胞株であるＭＴ４細胞を使用した。ＭＴ４細胞を１×１０５ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの密度で４８ｗｅｌｌプレートに接種し、ＨＩＶ−１ｐ２４ ０．５ｎｇに該当する量のＨＩＶ−１で感染させた。感染と同時に効能を確認する混合物が処理された。混合物は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４にＡＺＴ、３ＴＣ、ＴｅｎｏｆｏｖｉｒまたはＦＴＣをそれぞれ混合して準備した。感染３日後に蛍光顕微鏡でＧＦＰ蛍光の発現を観察することにより、ウイルスの増殖の程度を確認し、ウイルスの上澄み液を集めて細胞残渣を除去した後に分析した。ウイルスの生成量は、ｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで定量確認した。
１−３．ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時にＨＩＶ抑制能確認（図１）
ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の併用処理による相乗的ＨＩＶ抑制能を確認するため、まず、ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時の抗ウイルスの効力を確認した。
具体的に、各１００，０００個のＭＴ４細胞を４８ｗｅｌｌプレートに接種し、ＨＩＶ−１ｐ２４ ０．５ｎｇに該当する量のＨＩＶ−１で感染させた。表記された濃度でＡＶＩ−ＣＯ−００４を処理し、４日後、ｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで生成されたウイルス量の定量を確認した。
その結果、図１に示すように、ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時の濃度が増加することにより生成されるウイルス量が減少することから、ＡＶＩ−ＣＯ−００４化合物の濃度依存的な抗ウイルスの効果を確認した（ｐ＜０．０５）。具体的なウイルスの生成量は、後述の実施例２−１の結果と異なる場合があるが、これは、実施例１及び実施例２で使用した原料の力価差、ウイルス活性差などによるものであり、それぞれの実施例内で併用によるシナジー効果を確認することに何ら影響がないことは、当業界で通常の知識を有する者にとって自明であろう。
１−４．ＡＶＩ−ＣＯ−００４のＨＩＶ抑制活性におけるＡＺＴとのシナジー効果確認（図２）
本実験では、ＡＶＩ−ＣＯ−００４とＡＺＴを混合した混合物の抗ウイルスの効力を確認した。まず、各１００，０００個のＭＴ４細胞を４８ｗｅｌｌプレートに接種してＨＩＶ−１ｐ２４ ０．５ｎｇに該当する量のＨＩＶ−１で感染させた。表記された濃度でＡＶＩ−ＣＯ−００４とＡＺＴの混合物を処理し、４日後、ｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで生成されたウイルス量の定量を確認した。
その結果、下記図２に示すように、ＡＺＴとＡＶＩ−ＣＯ−００４を混合した混合物がＡＺＴを単独で処理した場合よりもウイルスの生成を有意に減少させることを確認した（ｐ＜０．０５）。具体的に、ＡＺＴを単独処理した場合、９％の抗ウイルスの効果を示し、実施例１−３によってＡＶＩ−ＣＯ−００４ ２．５μＭを単独処理した場合、１２％の抗ウイルスの効果を示すが、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ２．５μＭにＡＺＴを混合した場合、併用処理前よりもウイルス阻害率がそれぞれ９％から５１％、１２％から５１％に高まり、非常に強力なシナジー効果の抗ウイルスの効果を示した(表１）。
１−５．ＡＶＩ−ＣＯ−００４のＨＩＶ抑制活性における３ＴＣとのシナジー効果確認（図３）
本実験では、ＡＶＩ−ＣＯ−００４と３ＴＣを混合した混合物の抗ウイルスの効力を確認した。まず、各１００，０００個のＭＴ４細胞を４８ｗｅｌｌプレートに接種してＨＩＶ−１ｐ２４ ０.５ｎｇに該当する量のＨＩＶ−１で感染させた。表記された濃度でＡＶＩ−ＣＯ−００４とＡＺＴの混合物を処理し、４日後、ｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで生成されたウイルス量の定量を確認した。
その結果、下記図３に示すように、３ＴＣとＡＶＩ−ＣＯ−００４を混合した混合物が３ＴＣを単独で処理した場合よりもウイルスの生成を有意に減少させることを確認した（ｐ＜０．０５）。具体的に、３ＴＣを単独処理した場合、２５％の抗ウイルスの効果を示し、実施例１−３によってＡＶＩ−ＣＯ−００４ ２．５μＭを単独処理した場合、１２％の抗ウイルスの効果を示すが、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ２．５μＭに３ＴＣを混合した場合、併用処理前よりもウイルス阻害率がそれぞれ２５％から５６％、１２％から５６％に高まり、非常に強力なシナジー効果の抗ウイルスの効果を示した（表２）。
１−６．ＡＶＩ−ＣＯ−００４のＨＩＶ抑制活性におけるＴＦＶとのシナジー効果確認（図４）
本実験では、ＡＶＩ−ＣＯ−００４とＴＦＶを混合した混合物の抗ウイルスの効力を確認した。まず、各１００，０００個のＭＴ４細胞を４８ｗｅｌｌプレートに接種してＨＩＶ−１ｐ２４ ０．５ｎｇに該当する量のＨＩＶ−１で感染させた。表記された濃度でＡＶＩ−ＣＯ−００４とＴＦＶの混合物を処理し、４日後、ｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで生成されたウイルス量の定量を確認した。
その結果、図４に示すように、ＴＦＶとＡＶＩ−ＣＯ−００４を混合した混合物がＴＦＶを単独処理した場合よりもウイルスの生成を有意に減少させることを確認した（ｐ＜０．０５）。具体的に、ＴＦＶを単独処理した場合、３０％の抗ウイルスの効果を示し、実施例１−３によってＡＶＩ−ＣＯ−００４ ２．５μＭを単独処理した場合、１２％の抗ウイルスの効果を示すが、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ２．５μＭにＴＦＶを混合した場合、併用処理前よりもウイルス阻害率がそれぞれ３０％から５０％、１２％から５０％に高まり、非常に強力なシナジー効果の抗ウイルスの効果を示した（表３）。
１−７．ＡＶＩ−ＣＯ−００４のＨＩＶ抑制活性におけるＦＴＣとのシナジー効果確認（図５）
本実験では、ＡＶＩ−ＣＯ−００４とＦＴＣを混合した混合物の抗ウイルスの効力を確認した。まず、各１００，０００個のＭＴ４細胞を４８ｗｅｌｌプレートに接種してＨＩＶ−１ｐ２４ ０．５ｎｇに該当する量のＨＩＶ−１で感染させた。表記された濃度でＡＶＩ−ＣＯ−００４とＦＴＣの混合物を処理し、４日後、ｐ２４ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙで生成されたウイルス量の定量を確認した。
その結果、図５に示すように、ＦＴＣとＡＶＩ−ＣＯ−００４を混合した混合物がＦＴＣを単独処理した場合よりもウイルスの生成を有意に減少させることを確認した（ｐ＜０.０５）。具体的に、ＦＴＣを単独処理した場合、１９％の抗ウイルスの効果を示し、実施例１−３によってＡＶＩ−ＣＯ−００４ ２．５μＭを単独処理した場合、１２％の抗ウイルスの効果を示すが、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ２．５μＭにＦＴＣを混合した場合、併用処理前よりもウイルス阻害率がそれぞれ１９％から３８％、１２％から３８％に高まり、非常に強力なシナジー効果の抗ウイルスの効果を示した（表４）。
１−８．理論値と実測値の比較によるＨＩＶ抑制活性のシナジー効果確認
本発明のための実験で得られた結果に基づいて、併用投与によるシナジー効果をさらに検証するため、コルビーの式で計算された理論値と実測値を比較した結果を、下記［表１］〜［表４］に示した。
ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＡＺＴ投与の場合、下記［表１］に示すように、理論値１９．９２％よりも実測値のほうが５１％とウイルス阻害実測値が著しく高く、単独で適用された活性化合物に比べて相乗的に向上した活性を示すことが確認できる。
Figure 2021531239
ＡＶＩ−ＣＯ−００４及び３ＴＣ併用投与の場合、下記［表２］に示すように、理論値３４％よりも実測値のほうが５６％とウイルス阻害実測値が著しく高く、単独で適用された活性化合物に比べて相乗的に向上した活性を示すことが確認できる。
Figure 2021531239
ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＴＦＶ併用投与の場合、下記［表３］に示すように、理論値３８．４％よりも実測値のほうが５０％とウイルス阻害実測値が著しく高く、単独で適用された活性化合物に比べて相乗的に向上した活性を示すことが確認できる。
Figure 2021531239
ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＦＴＣ併用投与の場合、下記［表４］に示すように、理論値２８.７２％よりも実測値のほうが３８％とウイルス阻害実測値が著しく高く、単独で適用された活性化合物に比べて相乗的に向上した活性を示すことが確認できる。
Figure 2021531239
これらの結果は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）併用投与は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４または既存のＮＲＴＩそれぞれを単独で使用した場合よりも抗−ＨＩＶ活性におけるシナジー効果を示し、さらにＡＶＩ−ＣＯ−００４またはＡＺＴ、３ＴＣ、ＴＦＶ、ＦＴＣのようなＮＲＴＩの使用量を減少させることができることを意味し、また、耐性ウイルスの発生などの副作用を伴う使用量を減少させることができることを提示する。したがって、本結果は、最終的にＨＩＶ阻害機作においてＡＶＩ−ＣＯ−００４とＮＲＴＩは、相互に異なる治療機序を有していることを示唆している。
実施例２.ＡＶＩ−ＣＯ−００４及び「ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤混合物」のＨＩＶ抑制能確認
２−１．ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時にＨＩＶ抑制能確認（図６）
ＡＶＩ−ＣＯ−００４及び２剤のＮＲＴＩの併用処理による相乗的ＨＩＶ抑制能を確認するため、まず、ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時の抗ウイルス効力を確認した。
具体的に、ＭＴ４細胞１×l０５ｃｅｌｌｓを４８ｗｅｌｌプレートに接種し、ｐ２４ １ｎｇに該当するＨＩＶ−１で感染させた。感染に使用されたすべてのウイルスは、ＧＦＰ遺伝子を含むＮＬ４３由来のＨＩＶ−１である。感染とともにＡＶＩ−ＣＯ−００４ ０．５μＭ、１μＭ、２．５μＭ、５μＭが細胞に単独で処理された。感染３日後、蛍光顕微鏡を用いてＧＦＰの発現によりウイルスの増殖の程度を確認（図６Ａ）し、ウイルスの上澄み液を集めて細胞残渣を除去し、ＨＩＶ−１Ｐ２４ ａｎｔｉｇｅｎ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙを行うことにより、ウイルスの生成の程度を確認した(図６Ｂ）。
その結果、ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時、平均的に０.５μＭで１４．４％、１μＭで４４％、２．５μＭで６１．２％、５μＭで７６．３％の抗ウイルスの効果を確認した（図６）。
２−２．ＡＶＩ−ＣＯ−００４のＨＩＶ抑制活性におけるＡＺＴ／３ＴＣとのシナジー効果確認（図７）
ＡＶＩ−ＣＯ−００４にＮＲＴＩ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）系の２つの阻害剤であるＡＺＴと３ＴＣをさらに混合する場合、シナジー効果を示すのか検討した。現在のエイズ治療の標準治療法が、２剤のＮＲＴＩに１剤の追加薬剤を併用しているので、ＮＲＴＩ系の基底療法を選択した。ＡＺＴ／３ＴＣは、承認されたエイズ治療剤であるコンビビル製剤の組成である。ＡＺＴと３ＴＣの使用濃度は、細胞の予備実験で確認されたＡＺＴ（ジドブジン）のＩＣ５０の１／２または１／４に相当する濃度を基準に、実際のコンビビル医薬品のフォーミュレーション比率(ｒａｔｉｏ)に基づいて選択した。
まず、ＭＴ４細胞１×１０５ｃｅｌｌｓを４８ｗｅｌｌプレートに接種し、ｐ２４ １ｎｇに該当するＨＩＶ−１で感染させた。感染とともにＡＺＴ（ジドブジン）１ｎＭと３ＴＣ（ラミブジン）０.５ｎＭを基底治療剤として固定し、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ０.５μＭ及び１μＭを細胞に併用して処理した。感染３日後、蛍光顕微鏡を用いてＧＦＰの発現によりウイルスの増殖の程度を確認し（図７Ａ）、ウイルスの上澄み液を集めて細胞残渣を除去し、ＨＩＶ−１Ｐ２４ ａｎｔｉｇｅｎ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙを行うことにより、ウイルスの生成の程度を確認した（図７Ｂ）。
下記［表５］に示すように、ＡＺＴと３ＴＣの混合物（ＡＺＴ １ｎＭと３ＴＣ ０．５ｎＭ：計１．５ｎＭ）を単独処理した場合、３４．５％の抗ウイルスの効果を示し、実施例２−１によってＡＶＩ−ＣＯ−００４ ０．５ｎＭを単独処理した場合、１４．４％の抗ウイルスの効果を示した。
しかし、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ０.５μＭにＡＺＴと３ＴＣの混合物（ＡＺＴ １ｎＭと３ＴＣ ０．５ｎＭ：計１．５ｎＭ）を混合した場合、併用処理前よりもウイルス阻害率がそれぞれ１４．４％から６４．１％、３４．５％から６４．１％と高まり、非常に強力なシナジー効果の抗ウイルス効果を示した。併用処理のシナジー効果をさらに検証するため、コルビー式で計算された理論値と実測値を比較してみた結果、理論値４３．９％よりも実測値のほうが６４．１％とウイルス阻害実測値が著しく高く、単独で適用された活性化合物に比べて相乗的に向上した活性を示すことが確認できる（表５）。これらの結果は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４は、既存のコンビビル（ＡＺＴ／３ＴＣ）使用患者や一般人にシナジー効果を示し、さらにＡＶＩ−ＣＯ−００４の使用量を減少させることができることを意味し、また、耐性ウイルスの発生などの副作用を伴うコンビビルの使用量を減少させることができることを提示する。したがって、本結果は、最終的にＨＩＶ阻害機作においてＡＶＩ−ＣＯ−００４とＡＺＴ／３ＴＣは、相互に異なる治療機序を有していることを示唆している。
Figure 2021531239
２−３．ＡＶＩ−ＣＯ−００４のＨＩＶ抑制活性におけるＴＦＶ／ＦＴＣとのシナジー効果確認（図８）
ＡＶＩ−ＣＯ−００４にさらに他のＮＲＴＩ系の２つの阻害剤ＴＦＶとＦＴＣをさらに混合する場合、シナジー効果を示すのか検討した。ＴＦＶ／ＦＴＣは、承認されたエイズ治療剤であるツルバダ製剤の組成である。
まず、ＭＴ４細胞１×１０５ｃｅｌｌｓを４８ｗｅｌｌプレートに接種し、ｐ２４ １ｎｇに該当するＨＩＶ−１で感染させた。感染とともにＴＦＶ ０．２５μＭとＦＴＣ ０．２μＭを基底治療剤として固定し、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ０．５μＭ、１μＭ、２．５μＭ及び５μＭを細胞に併用して処理した。感染３日後、蛍光顕微鏡を用いてＧＦＰの発現によりウイルスの増殖の程度を確認し（図８Ａ）、ウイルス上澄み液を集めて細胞残渣を除去し、ＨＩＶ−１ Ｐ２４ ａｎｔｉｇｅｎ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙを行うことにより、ウイルス生成の程度を確認した（図８Ｂ）。
下記［表６］に示すように、ＴＦＶとＦＴＣの混合物（ＴＦＶ ０．２５μＭとＦＴＣ ０．２μＭ：計０．４５μＭ）を単独処理した場合、９．３％の抗ウイルスの効果を示し、実施例２−１によってＡＶＩ−ＣＯ−００４ ０．５μＭを単独処理した場合、１４．４％の抗ウイルスの効果を示した。
しかし、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ０．５μＭにＴＦＶとＦＴＣ混合物（ＴＦＶ ０．２５μＭとＦＴＣ ０．２μＭ：計０．４５μＭ）を混合した場合、併用処理前よりもウイルス阻害率がそれぞれ１４．４％から３３．３％及び９．３％から３３．３％に高まり、非常に強力なシナジー効果の抗ウイルス効果を示した。さらに、ＡＶＩ−ＣＯ−００４の濃度を高めて５μＭで単独処理した場合、ウイルス阻害活性が７６．３％と優れていたが、ＴＦＶとＦＴＣ混合物０．４５μＭをさらに混合したときは、９４．６％の阻害活性を示して格段に上昇したシナジー効果が確認できた。併用処理のシナジー効果をさらに検証するため、コルビー式で計算された理論値と実測値を比較してみた結果、すべての濃度で活性化合物に比べて相乗的に向上した活性を示すことが確認できる（表６）。
これらの結果は、ＴＦＶとＦＴＣの混合物とＡＶＩ−ＣＯ−００４のシナジー効果によってさらにＡＶＩ−ＣＯ−００４の使用量を減少させることができることを意味し、また、耐性ウイルスの発生などの副作用を伴うツルバダ（ＴＦＶとＦＴＣの混合物）の使用量を減少させることができることを提示する。したがって、本結果は、最終的にＨＩＶ阻害機作においてＡＶＩ−ＣＯ−００４とＴＦＶ／ＦＴＣは、相互に異なる治療機序を有していることを示唆している。
Figure 2021531239
実施例３．ＡＶＩ−ＣＯ−００４及び「ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤混合物」の再感染力確認
３−１．ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理時の非感染性ウイルスの生成効果確認（図９）
ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理後に生成されたウイルスの再感染力を確認するために実施例２で得られたウイルスを健康なＴ細胞に同量（ｓａｍｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）で感染させた。健康なＭＴ４細胞１×ｌ０５ｃｅｌｌｓを４８ｗｅｌｌプレートに接種し、ｐ２４ ２．５ｎｇに該当する同量のＨＩＶ−１で感染させた。４８時間後、蛍光顕微鏡を用いてＧＦＰの発現によりウイルスの感染力の程度を確認し、定量化のために蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）を用いて、ウイルスに再感染したＧＦＰ陽性細胞を計数して表記し（図９Ａ）、グラフ化した（図９Ｂ）。
その結果、ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理後に生成されたウイルスを健康な細胞に再感染させると、感染力（ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ）が対照群に比べて著しく減少することを確認し（図９）、これは、ＡＶＩ−ＣＯ−００４処理によりウイルス増殖過程で非感染性ウイルスが生成され、これによって繰り返し感染を抑制できることを意味する。
３−２．ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の併用処理時にＡＶＩ−ＣＯ−００４による非感染性ウイルス生成効果の維持及び非干渉の確認（図１０及び図１１）
ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独処理とＡＶＩ−ＣＯ−００４／ＡＺＴ／３ＴＣまたはＡＶＩ−ＣＯ−００４／ＴＦＶ／ＦＴＣ併用処理後に生成されたウイルスの感染力を比較するため、実施例２の併用処理後に生成されたウイルスを阻害剤を処理しない対照群と同量（ｓａｍｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）で定量して、健康なＴ細胞に再感染させた。
まず、健康なＭＴ４細胞１×ｌ０５ｃｅｌｌｓを４８ｗｅｌｌプレートに接種し、生成されたウイルスをｐ２４ ２．５ｎｇに該当する同量のＨＩＶ−１の量で定量して感染させた。４８時間後、蛍光顕微鏡を用いてＧＦＰの発現によりウイルスの感染力の程度を確認して定量化のため、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）を用いてウイルスに再感染したＧＦＰ陽性細胞を計数して表記し、グラフ化した（図１０及び図１１）。
ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独治療時に生成されたウイルスの感染率は、０．５μＭで３５．８％、１μＭで６５．３％、２．５μＭで９７．５％、５μＭで９７．５％に減少し（表７、表８及び図９）、ＡＶＩ−ＣＯ−００４／ＡＺＴ／３ＴＣ併用治療時に生成されたウイルスの感染率は、０．５μＭで３６．９％、１μＭで６８．６％（表７及び図１０）、ＡＶＩ−ＣＯ−００４／ＴＦＶ／ＦＴＣ併用治療時に生成されたウイルスの感染率は、０．５μＭで３０．３％、１μＭで５８．２％、２．５μＭで９４．５％、５μＭで９９．７％減少したことが確認された（表８及び図１１）。
すなわち、ＡＶＩ−ＣＯ−００４単独治療と比較時、併用治療後に生成されたウイルスの感染力は、大きな差がなかった。これらの結果から、ＡＶＩ−ＣＯ−００４／ＡＺＴ／３ＴＣ及びＡＶＩ−ＣＯ−００４／ＴＦＶ／ＦＴＣの併用処理時にも治療剤間の相互作用による干渉や抑制現象なしにＡＶＩ−ＣＯ−００４固有の非感染性ウイルスの生成効果は、同様に維持されることが確認できた。
Figure 2021531239
Figure 2021531239
実施例４．ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びヌクレオシド逆転写酵素阻害剤併用処理時の細胞毒性確認
４−１．細胞毒性試験（Ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ）方法
細胞毒性試験は、生きている細胞のＡＴＰ生成程度を測定することを基盤として行った。各５，０００個のＭＴ４細胞または１，０００個の２９３Ｔ細胞を９６ｗｅｌｌプレートに接種し、表記された濃度の治療剤を処理した。併用処理の５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ ｒｅａｇｅｎｔ ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）の実験マニュアルによって行った。Ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ後、生きている細胞のＡＴＰとＧｌｏ ｒｅａｇｅｎｔ物質が反応してｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（発光）が生成される。生きている細胞の指標であるＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（発光）の測定は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社のｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて測定した。
４−２．ＡＶＩ−ＣＯ−００４とＡＺＴ／３ＴＣの併用処理時の細胞毒性確認（図１２）
本実験では、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＡＺＴと３ＴＣをさらに混合する場合、細胞毒性を示すのか検討した。
まず、各５，０００個のＭＴ４細胞と１，０００個の２９３Ｔ細胞を９６ｗｅｌｌプレートに接種し、表記された濃度の治療剤を処理した。併用処理の５日後、ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙを行うことにより、治療剤の毒性の程度を確認した。
下記図１２に示すように、ＡＶＩ−ＣＯ−００４なしにＡＺＴと３ＴＣを混合して処理した場合、ＭＴ４細胞では、ＡＺＴと３ＴＣを０、１、５、１０及び５０μＭずつ処理したとき、５０μＭで２３％の細胞毒性を示し（図１２Ａ）、２９３Ｔ細胞では、全く毒性反応を示さなかった（図１２Ｃ）。ＡＶＩ−ＣＯ−００４を５μＭに固定してＡＺＴと３ＴＣを混合して処理した場合、ＭＴ４細胞では、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ５μＭと、ＡＺＴ及び３ＴＣを０、１、５、１０及び５０μＭずつ処理したとき、５０μＭで３５％の細胞毒性を示し（図１２Ｂ）、２９３Ｔ細胞では、全く毒性反応を示さなかった（図１２Ｄ）。５０μＭのＡＺＴ／３ＴＣ高濃度処理時に示される細胞毒性の程度は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４を５μＭ併用処理したとき、１２％の増加を示したが、統計学的に有意義な増加ではなく、ＡＺＴ／３ＴＣ／ＡＶＩ−ＣＯ−００４の併用処理時の効力試験を行った濃度区間では（ＡＺＴ、１ｎＭ；３ＴＣ、０.５ｎＭ；ＡＶＩ−ＣＯ−００４、０.５−１ｎＭ）、細胞毒性が示されていないことが確認できた。
４−３．ＡＶＩ−ＣＯ−００４とＴＦＶ／ＦＴＣ併用処理時の細胞毒性確認（図１３）
本実験では、ＡＶＩ−ＣＯ−００４及びＴＦＶとＦＴＣをさらに混合する場合、細胞毒性を示すのか検討した。
まず、各５０００個のＭＴ４細胞と１０００個の２９３Ｔ細胞を９６ｗｅｌｌプレートに接種し、表記された濃度の治療剤を処理した。併用処理の５日後、ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙを行うことにより、治療剤の毒性の程度を確認した。
下記図１３に示すように、ＡＶＩ−ＣＯ−００４なしにＴＦＶとＦＴＣを０、１、５、１０及び５０μＭずつ混合して処理した場合、ＭＴ４細胞では、ＴＦＶとＦＴＣを５０μＭずつ処理したとき、１７％の細胞毒性を示し（図１３Ａ）、２９３Ｔ細胞では、全く毒性反応を示さなかった（図１３Ｃ）。ＡＶＩ−ＣＯ−００４を５μＭに固定し、ＴＦＶとＦＴＣを０、１、５、１０及び５０μＭずつ混合して処理した場合、ＭＴ４細胞では、ＡＶＩ−ＣＯ−００４ ５μＭとＡＺＴ及び３ＴＣを５０μＭずつ処理したとき、２６％の細胞毒性を示し（図１３Ｂ）、２９３Ｔ細胞では、全く毒性反応を示さなかった（図１３Ｄ）。５０μＭのＴＦＶ／ＦＴＣ高濃度処理時に示される細胞毒性の程度は、ＡＶＩ−ＣＯ−００４を５μＭ併用処理したとき、９％の増加を示したが、統計学的に有意義な増加ではなく、ＴＦＶ／ＦＴＣ／ＡＶＩ−ＣＯ−００４の併用処理時の効力試験を行った濃度区間では（ＴＦＶ、０．２５μＭ；ＦＴＣ、０．２μＭ；ＡＶＩ−ＣＯ−００４、０．５−５μＭ）、細胞毒性が示されていないことが確認できた。
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したところ、当業界の通常の知識を有する者にとって、これらの具体的な技術は、単に好ましい具現例に過ぎず、これに本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物によって定義されると言える。

Claims (13)

  1. 下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ, ＮＲＴＩ）を含む、ＡＩＤＳの予防または治療用薬学組成物。
    Figure 2021531239
  2. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わされて抗−ＨＩＶ効果が上昇するものである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の併用処理時にも、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の非感染性ウイルスの生成効果が低下しないものである、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が、アバカビル（ＡＢＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、テノホビル（ＴＦＶ）、ジドブジン（ＡＺＴ）及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれるいずれか１つ以上であるものである、請求項１に記載の組成物。
  5. 下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＮＲＴＩ）を個体に投与する段階を含む、ＡＩＤＳの予防または治療方法。
    Figure 2021531239
  6. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わされて抗−ＨＩＶ効果が上昇するものである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の併用処理時にも、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の非感染性ウイルスの生成効果が低下しないものである、請求項５に記載の方法。
  8. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が、アバカビル（ＡＢＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、テノホビル（ＴＦＶ）、ジドブジン（ＡＺＴ）及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれるいずれか１つ以上であるものである、請求項５に記載の方法。
  9. 前記記載された化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を１つ以上のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と同時に、または連続的に投与するものである、請求項５に記載の方法。
  10. 下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＮＲＴＩ）を含む組成物のＡＩＤＳの予防または治療のための使用。
  11. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わされて抗−ＨＩＶ効果が上昇するものである、請求項１０に記載の使用。
  12. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の併用処理時にも、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の非感染性ウイルスの生成効果が低下しないものである、請求項１０に記載の使用。
  13. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が、アバカビル（ＡＢＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、テノホビル（ＴＦＶ）、ジドブジン（ＡＺＴ）及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれるいずれか１つ以上であるものである、請求項１０に記載の使用。
JP2020564362A 2018-05-16 2019-04-23 ロダニン誘導体を含むａｉｄｓの予防または治療用薬学組成物 Pending JP2021531239A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2018-0056007 2018-05-16
KR1020180056007A KR101893988B1 (ko) 2018-05-16 2018-05-16 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물
PCT/KR2019/004855 WO2019221414A1 (ko) 2018-05-16 2019-04-23 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2021531239A true JP2021531239A (ja) 2021-11-18

Family

ID=63407923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020564362A Pending JP2021531239A (ja) 2018-05-16 2019-04-23 ロダニン誘導体を含むａｉｄｓの予防または治療用薬学組成物

Country Status (7)

Country Link
US (2) US10821101B2 (ja)
EP (1) EP3795155A4 (ja)
JP (1) JP2021531239A (ja)
KR (1) KR101893988B1 (ja)
CN (1) CN112203655A (ja)
WO (1) WO2019221414A1 (ja)
ZA (1) ZA202007616B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101893988B1 (ko) * 2018-05-16 2018-08-31 (주)에빅스젠 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013528646A (ja) * 2010-06-18 2013-07-11 アヴィックスゲン インク． 新規なロダニン誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分として含有するエイズ（ａｉｄｓ）予防又は治療用薬学組成物
WO2015035003A1 (en) * 2013-09-05 2015-03-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents
JP2021532144A (ja) * 2018-07-25 2021-11-25 アヴィックスジェン・インコーポレイテッド ロダニン誘導体を有効成分として含む骨関節炎の予防、改善または治療用薬学的組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706729B1 (en) * 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
EP1128832A4 (en) * 1998-08-21 2003-03-05 Viropharma Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND RELATED DISEASES
JP2003252794A (ja) * 2002-03-01 2003-09-10 Ono Pharmaceut Co Ltd アルドース還元酵素阻害剤を有効成分として含有するアポトーシス抑制剤
AU2004260630B2 (en) * 2003-02-19 2009-12-10 Masanori Baba Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections
RU2007136996A (ru) * 2005-03-07 2009-04-20 Адвентркс Фармасьютикалз, Инк. (Us) ПРИМЕНЕНИЕ ТИОФОСФОНОМУРАВЬИНОЙ КИСЛОТЫ И NRTIs ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
JP2011502998A (ja) * 2007-11-01 2011-01-27 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション ウイルス感染の治療および予防
KR20180056007A (ko) 2016-11-17 2018-05-28 현대 파워텍 주식회사 피니언 샤프트 및 이를 구비하는 구동 장치
KR101893988B1 (ko) * 2018-05-16 2018-08-31 (주)에빅스젠 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013528646A (ja) * 2010-06-18 2013-07-11 アヴィックスゲン インク． 新規なロダニン誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分として含有するエイズ（ａｉｄｓ）予防又は治療用薬学組成物
WO2015035003A1 (en) * 2013-09-05 2015-03-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents
JP2021532144A (ja) * 2018-07-25 2021-11-25 アヴィックスジェン・インコーポレイテッド ロダニン誘導体を有効成分として含む骨関節炎の予防、改善または治療用薬学的組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTIVIRAL RESEARCH, vol. 134, JPN6022022531, 2016, pages 216 - 225, ISSN: 0005086963 *
RETROVIROLOGY, vol. 12:90, JPN6022022532, 2015, pages 1 - 15, ISSN: 0005086962 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3795155A4 (en) 2022-01-26
US20210000802A1 (en) 2021-01-07
CN112203655A (zh) 2021-01-08
KR101893988B1 (ko) 2018-08-31
WO2019221414A1 (ko) 2019-11-21
ZA202007616B (en) 2021-08-25
EP3795155A1 (en) 2021-03-24
US20190388399A1 (en) 2019-12-26
US11141407B2 (en) 2021-10-12
US10821101B2 (en) 2020-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5231242B2 (ja) ヌクレオチド及びヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル及びラミブジン）を剤形の異なる部分に含む医薬組合せ
JP4847441B2 (ja) Ｈｉｖ感染の治療方法
CN106714800A (zh) 用于治疗hiv的toll样受体调节剂
EA032868B1 (ru) Комбинация для лечения вич-инфекции
JP2016519166A (ja) Ｈｉｖ感染症を処置するための方法および組成物
JP2023524290A (ja) Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２の治療のための方法及び組成物
CA2793749C (fr) Nouveaux schemas d'administration de multitherapies utiles pour le traitement des personnes affectees par le virus de l'immunodeficience humaine (vih)
EP2501386B1 (fr) Quadritherapie utile pour le traitement des personnes atteintes du virus de l'immunodéficience humaine (vih)
TW201127384A (en) Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent
JP2021531239A (ja) ロダニン誘導体を含むａｉｄｓの予防または治療用薬学組成物
TW201919630A (zh) 用於治療ｈｉｖ感染及ａｉｄｓ之療程
WO2018005914A1 (en) Regimens and compositions for treating hiv infections and aids
US11191763B2 (en) HIV post-exposure prophylaxis
US9713622B2 (en) Schedules for administering combination therapies useful for treating persons afflicted with the human immunodeficiency virus (HIV)
DE60027691T2 (de) Beta-D-2',3'-didehydro-2',3'-didesoxy-5-fluorcytidin für die Verwendung in der Behandlung von HIV Infektionen
AU2017268621C1 (en) Antiviral therapy
US20200147092A1 (en) Regimens for treating hiv infections and aids
WO2019110563A1 (en) Treatment of rsv with combination product
JP2020530024A (ja) 組み合わせ並びにその使用及び治療
Ekmekyapar et al. Antiviral Drugs and Their Toxicities
EP1931358A1 (en) Pharmaceutical combinations containing lamivudine, stavudine and nevirapine
Stanic et al. Review of antiretroviral agents for the treatment of HIV infection.
KR20070114806A (ko) 바이러스 감염 치료에의 티오포스포노포름산 및 ｎｒｔｉ의용도
JP2020529461A (ja) 組み合わせ並びにその使用及び治療
JP2019528304A (ja) 組み合わせ並びにその使用及び治療

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210510

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220607

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220803

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221115

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230620