KR102215453B1 - 박테리오파지 테라피 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, (i) 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주에 용균 감염을 일으킬 수 있는 1종 이상의 박테리오파지 균주(들); 및 (ii) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 염증성 장 질환의 치료용 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은, 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주에 용균 감염을 일으킬 수 있는 1종 이상의 박테리오파지 균주를 치료가 필요한 개체에게 투여하여 개체를 치료하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 새로은 박테리오파지 균주들을 제공한다.
Description
본 발명은 염증성 장 질환의 치료에 사용되는 박테리오파지 테라피 분야에 관한 것이다.
박테리오파지는 특이적인 상호작용을 통해 박테리아에 감염하는 바이러스이다.
크론병 (CD)은, 국지성 장염이라고도 하며, 입에서 항문에 이르는 위장관의 어느 부위에라도 발생하여 다양한 증상을 야기할 수 있는 장의 염증성 질환이다. 이는, 주로, 복통, 설사, 구토 또는 체중 감소를 유발하지만, 또한, 피부 발진, 관절염, 눈의 염증, 피로 및 집중력 감소 등의 위장관 이외의 부위에서 합병증을 유발할 수 있다.
CD의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 환경 요인과 유전적 성향의 조합이 질환을 야기하는 것으로 보인다. CD는 신체의 면역계가 위장관을 공격해 염증을 초래하는 자가면역 질환으로 간주되며; 염증성 장 질환 (IBD) 타입으로 분류된다.
CD 환자의 경우, 암태아성 항원 (carcinoembryonic antigen)-관련 세포 유착 분자 (CEACAM6)의 비정상적인 발현이 회장 상피세포의 정단면 (apical surface)에서 관찰되며, 회장의 CD 병변에는 병원성 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 (AIEC: adherent-invasive Escherichia coli)가 군락을 형성한다.
크론병에 대한 공지된 약물학적 또는 외과적 치유 방법은 없는 실정이다. 특히, 일반적으로 IBD도 특히 CD도 (병원성 에스케리키아 콜라이를 제거하기 위한 목적의) 항생제로 치료할 수 없다. 치료 옵션은 증상 제어, 관해 유지 및 재발 방지로 국한된다.
본 발명은, (i) 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주에 용균 감염을 일으킬 수 있는 1종 이상의 박테리오파지 균주; 및 (ii) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 염증성 장 질환 (IBD)의 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주에 용균 감염을 일으킬 수 있는 1종 이상의 박테리오파지 균주를 치료가 필요한 개체에게 투여하여, 개체를 치료하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은, 또한, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 박테리오파지 균주 P1, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성을 가지며, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P1의 변이체를 제공한다.
본 발명은, 또한, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 박테리오파지 균주 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성을 가지며, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P2의 변이체를 제공한다.
본 발명은, 또한, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696으로 기탁된 박테리오파지 균주 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성을 가지며, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P3의 변이체를 제공한다.
본 발명은, 또한, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 박테리오파지 균주 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성을 가지며, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P4의 변이체를 제공한다.
본 발명은, 또한, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 박테리오파지 균주 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성을 가지며, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P5의 변이체를 제공한다.
본 발명은, 또한, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 박테리오파지 균주 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성을 가지며, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P6의 변이체를 제공한다.
본 발명은, 또한, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700로 기탁된 박테리오파지 균주 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성을 가지며, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P8의 변이체를 제공한다.
본 발명은, 또한, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4675로 기탁된 박테리오파지 균주 CLB_P2, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성을 가지며, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, CLB_P2의 변이체를 제공한다.
본 발명의 목적을 위해, 박테리오파지 균주의 변이체는, 아래 실시예 3에 기술된 "AIEC 균주들에서 박테리오파지의 감염성에 대한 시험관내 분석"에서 AIEC 균주들 LF82, 07081, 07082, 07076 및 06075 중 1종 이상의 균주에 대해 적어도 "+"를 나타낸다면, 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성을 가지는 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 변이체는, AIEC 균주 5종 모두, 즉 LF 82, LF 06075, LF 07076, LF 07081 및 LF 07082 (AIEC 균주들 LF 06075, LF 07076, LF 07081 및 LF 07082는 또한 각각 06075, 07076, 07081 및 07082로 본원에서 약칭됨)에 대해 적어도 "+"를 나타낸다면, 동일한 용균 활성을 가지는 것으로 간주된다. 이들 AIEC 균주는 프랑스 59000 릴 르 폴 뒤에 42 드로와 에 샹테에 위치한 릴2 대학이 파스퇴르 연구소 프랑스 국립 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4712 (LF 82), CNCM I-4713 (LF 06075), CNCM I-4714 (LF 07076), CNCM I-4715 (LF 07081) 및 CNCM I-4716 (LF 07082)으로 기탁한 것이다.
본 발명의 목적에서, 박테리오파지 균주들 P1에서 P6, P8 및 CLB_P2 중 어느 한가지 균주의 변이체는, 후술한 "주 캡시드 단백질의 동정"에 기술된 바와 같이, 박테리오파지 wV8 (P1 - P6의 변이체의 경우) 또는 박테리오파지 RB69 (P8의 변이체의 경우) 또는 박테리오파지 JS98 (CLB_P2의 변이체의 경우)의 주 캡시드 단백질과, 길이의 70% 이상에서 80% 이상의 서열 동일성을 가지거나, 바람직하게는 길이의 80% 이상에서 90% 이상의 서열 동일성을, 더 바람직하게는 길이의 90% 이상에서 완전히 동일한 서열성을 가진다면, 박테리오파지 균주와 동일한 표현형 특징을 가지는 것으로 간주된다.
바람직한 구현예에서, 박테리오파지의 변이체는 박테리오파지와 동일한 용균 활성을 가진다. 다른 구현예에서, 박테리오파지의 변이체는 박테리오파지와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진다.
본 발명은, (i) 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주에 용균 감염을 일으킬 수 있는 1종 이상의 박테리오파지 균주; 및 (ii) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 염증성 장 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주에 용균 감염을 일으킬 수 있는 1종 이상의 박테리오파지 균주를 치료가 필요한 개체에게 투여하여, 개체를 치료하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 "유착-침습성 에스케리키아 콜라이 (AIEC) 균주"는 장 세포주 I-407의 세포 배양물에서 평균 침습력 (invasion potential)이 0.1% 이상인 E. coli 균주로서 이해되어야 한다. 즉, AIEC 균주는, 후술된 "침습 분석"에 기술된 침습 분석 (Darfeuille-Michaud et al. (2004), Gastroenterology 127:412-421)에 따라 검사하였을 때, 장 세포 I-407 배양물을 원 접종원의 0.1% 이상의 침습 지수 (invasion index)로 침습할 수 있는 능력을 가지고 있다.
AIEC 균주에 대한 비-제한적인 예로 LF82, LF82SK (프랑스 63001 클레르몽페랑 불바르 프랑수아 미테랑 49 도베르뉴 대학에 의해, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 콜렉션에 기탁번호 I-4723로 기탁됨), 아래 표 1에 열거된 균주 및 다음과 같은 항목별 분류로 열거된 균주가 있다 (참조. Darfeuille-Michaud et al. (2004), Gastroenterology 127:412-421, especially page 417, 표 2): LF31, LF71, LF123, LF138, LF9, LF15, LF28, LF50, LF65, LF119, LF128, LF130, LF73, LF100, LF110, LF134, LF105, LF49-2, LB11, 및 LF45-2. 일 구현예에서, 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주는 LF82, 07081, 07082, 07076 또는 06075이며, 특히 LF82이다.
일 구현예에서, 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주는 개체의 결장에 존재한다. 다른 구현예에서, 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주는 개체의 회장에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주는 개체의 장의 하나 이상의 부위 (소장 및/또는 대장)에 존재한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 박테리오파지 균주는, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 P1, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P1의 변이체이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 박테리오파지 균주는, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P2의 변이체이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 박테리오파지 균주는, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696으로 기탁된 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P3의 변이체이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 박테리오파지 균주는, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P4의 변이체이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 박테리오파지 균주는, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P5의 변이체이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 박테리오파지 균주는, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P6의 변이체이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 박테리오파지 균주는, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700로 기탁된 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P8의 변이체이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 박테리오파지 균주는, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4675로 기탁된 CLB_P2, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, CLB_P2의 변이체이다.
일 측면에서, 약학 조성물은 2종 이상의 박테리오파지 균주를 포함하며, 즉 "박테리오파지 칵테일"로 지칭되는 것을 고려한다. 본 발명의 박테리오파지 칵테일은, P1, P2, P3, P4, P5, P6, P8 및 CLB_P2, 및 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진, 이의 변이체들 중 2종 이상의 임의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 특정 개체 또는 개체 그룹을 치료하는 것으로 의도되는 박테리오파지 칵테일내 박테리오파지는, 격퇴하기 위한 것으로 동정 및 선정된 AIEC 균주 또는 AIEC 균주들을 토대로 선택될 것이다.
염증성 장 질환에 대한 비-제한적인 예로는 크론병 (CD), 궤양성 대장염 (UC), 만성 염증성 장 질환 (만성 IBD), 비제한적인 예로, 미세형 대장염, 셀리악병 및 혈관염이 있다. 일 구현예에서, IBD는 CD 또는 UC이다. 다른 구현예에서, 염증성 장 질환은 수술 (예, CD 환자의 소장의 적어도 일부를 제거하는 수술) 후 회장 병변의 재발이다. 재발은 루트기어 스코어 (Rutgeerts score)에 의해 측정할 수 있다.
일 구현예에서, IBD는 박테리아 감염에 의해 유발되지 않는다. 본 실시예는, IBD는 자가면역 질환이며, 일반적으로 박테리아 질환으로 간주되지 않는다는 관찰 결과를 토대로 한다. 실제, 박테리아 감염이 IBD와 동시에 발생할 수 있지만, 반드시 유발 요인인 것은 아니다. 이러한 관찰 결과가 본 발명의 놀라운 발견 사실에 더해지며, 즉, 박테리아에 의해 유발되지 않은 질환을 치료하는데 박테리오파지 테라피를 적용한다.
이러한 이유로, 예를 들어, IBD를 앓고 있는 개체의 가족 구성원들에서도, 비록 이 질환을 앓고 있진 않지만, AIEC 균주들이 존재할 수 있다. 마찬가지로, AIEC 균주는 아래 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, IBD를 앓고 있거나 또는 이와 관련된 개체 어느 쪽에서도 발견되지 않을 수도 있다.
본원에서, "치료"는 질환의 한가지 이상의 특징적인 증상의 경감; 질환의 진행 속도 감속; 질환 회복, 질환 치유, 관해 유지 및 재발 방지 등의 예방을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서, "개체"는 수컷 또는 암컷 개체일 수 있다. 개체는 인간이거나 또는 임의의 다른 포유류일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 용량과 용법은 필연적으로 달성할 치료학적 효과 (예, IBD의 치료)에 따라 결정될 것이며, 조성물내 특정 박테리오파지 균주, 투여 경로 및 약물을 투여받을 개별 개체의 나이와 상태에 따라 달라질 수 있다.
인간에 대한 투여량은 박테리오파지 용량 104 내지 1011 플라그 형성 단위 (pfu)를 포함할 가능성이 높다. 바람직한 용량은 1일 1회 투여로서, 또는 적절한 간격으로 여러 번에 나누어 다회 투여로서 제공될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적으로 허용가능한 무독성 담체, 충진제 또는 희석제를 지칭하는 것으로, 이는 동물 또는 인간 투여용으로 약학 조성물을 제형화하는데 통상적으로 사용되는 비히클로서 정의된다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 보조제와, 선택적으로 다른 치료학적 물질을 더 포함할 수 있다. 보조제는 또한 부속 성분 (accessory ingredient)으로서 지칭되며, 이것은 비제한적인 예로, 매트릭스-형성 물질, 증점제, 결합제, 윤활제, pH 조정제, 보호제, 점성 강화제, 흡상제 (wicking agent), 비-발포성 및 발포성 붕괴제 등의 붕괘제, 계면활성제, 항산화제, 습윤제, 착색제, 착향제, 맛 은폐제, 감미제, 보존제 등과 같이, 당해 기술 분야의 통상적인 물질을 포괄한다. 보조제는, 약제학적으로 허용가능한 것 외에도, 박테리오파지 등의 조성물의 다른 성분과 혼용가능한 의미에서, "허용가능"하여야 한다.
약학 조성물과 투여 경로는 경구 (볼, 설하 및 안와내 포함), 직장, 코, 국소 (경피 포함), 눈, 귀, 질, 기관지, 폐 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 복막내, 흉막내, 낭내 (intravesicular) 및 척수강내 포함) 투여 또는 이를 경유한 투여, 또는 임플란트를 통한 투여에 적합한 것을 포함한다. 약학 조성물 및 투여 경로는 본 발명의 박테리오파지 균주의 타겟화된 효과를 제공하도록 개조될 수 있다. 구체적인 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구로 투여된다. 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법을 통해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 박테리오파지 균주와 약제학적으로 허용가능한 담체, 그리고 선택적으로 하나 이상의 보조제를 조합하는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 환제, 정제, 당의정제, 캡슐제와 같은 독립된 투약 단위 (투약 형태)로서, 또는 산제 또는 과립제로서, 또는 용액 또는 현탁액으로서, 제시될 수 있다. 또한, 약학 조성물은 볼루스 또는 페이스트로서 제시될 수 있다. 조성물은 직장 투여용 좌제로 또는 관장제로 추가로 가공될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 적정 조성물로는 수성 및 비-수성 주사제를 포함한다. 조성물은 단위 용량 (unit-dose) 또는 다중 용량 용기 안에 넣어 제공될 수 있으며, 예를 들어 밀봉된 바이얼 및 앰플내로 제공될 수 있으며, 멸균 액체 담체, 예를 들어 물을 사용 전에 첨가하기만 하면 되는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관할 수 있다.
경피 투여하는 경우, 예를 들어, 젤, 패치 또는 스프레이도 고려될 수 있다.
폐 투여, 예를 들어 코 흡입에 의한 투여에 적합한 조성물 또는 제형으로는, 정량식 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 사용하여 발생시킬 수 있는 미세 분진 또는 미스트를 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 약학 조성물과, 전술한 용도의 조성물의 사용 설명서 및 선택적으로 포장 물질을 포함하는 키트를 더 포함한다.
또한, 본 발명은, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 박테리오파지 균주 P1, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P1의 변이체를 제공한다.
또한, 본 발명은, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 박테리오파지 균주 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P2의 변이체를 제공한다.
또한, 본 발명은, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696으로 기탁된 박테리오파지 균주 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P3의 변이체를 제공한다.
또한, 본 발명은, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 박테리오파지 균주 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P4의 변이체를 제공한다.
또한, 본 발명은 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 박테리오파지 균주 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P5의 변이체를 제공한다.
또한, 본 발명은, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 박테리오파지 균주 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P6의 변이체를 제공한다.
또한, 본 발명은, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700로 기탁된 박테리오파지 균주 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P8의 변이체를 제공한다.
실시예
본 발명은 아래 실시예들에서 더욱 설명되지만, 어떠한 방식으로도 청구된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
방법
침습 분석
인간의 태아 공장 및 회장으로부터 유래된 장-407 (I-407) 세포주를 미분화된 장 상피 세포 모델로 사용하였다. 이는 Flow Laboratories (Flow Laboratories Inc., Mc Lean, VA)에서 구입하였다.
장-407 세포를 24웰 조직 배양 플레이트 (프랑스, 스트라스부르, Polylabo)에 밀도 4,105 세포/웰로 접종하여, 20시간 배양하였다. 세포 단층을 PBS (pH 7.2)로 2회 세척하였다. 상피 세포로의 박테리아 침습을 젠타마이신 보호 분석을 이용해 측정하였다 (Falkow et al. (1987), Rev. Infect. Dis. 9 (Suppl. 5):S450-455). 각 단층을, 상피 세포 당 박테리아 10의 감염 다중도 (multiplicity of infection)로 항생제 결여된 세포 배양 배지 1 mL에 접종하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 3시간 배양한 후, 단층을 PBS로 3회 세척하였다. 젠타마이신 (Sigma, St. Louis, MO) 100 ㎍/mL이 함유된 신선한 세포 배양 배지를 1시간 동안 첨가하여, 세포외 박테리아를 사멸시킨 다음, 탈이온수 중의 1% Triton X-100 (Sigma)로 단층을 용혈시켰다. 이러한 Triton X-100 농도는 30분 이상 박테리아 생존에는 영향을 미치지 않았다. 샘플을 희석하여, 뮐러-힌톤 아가 플레이트에 도말하여, 콜로니 형성 단위를 측정하였다. 장-407 세포주를 이용한 E. coli 침습력에 대한 모든 결과는 초기 접종원을 100%로 하여, 이에 대한 세포내 박테리아의 %로서 나타내었다. 분석들 모두 분리된 실험으로서 3회 이상 수행하였다.
주 캡시드 단백질의 동정
각 박테리오파지 1011 pfu/ml이 함유된 현탁액 60 ㎕를 10분간 끓여, 비리온 단백질을 수득하였다. 현탁액 20 ㎕를 4-12% 폴리아크릴아미드 겔에 전개시켰다. 겔을 코마시 블루로 염색하고, 주 밴드를 적출하여, 트립신 분해를 실시한 후, 파스퇴르 연구소의 마이크로시퀀싱 기관에서 질량 분광측정으로 분석하였다.
수득한 펩타이드 질량을 펩타이드 데이타베이스의 정보와 비교하여, 가장 가까운 기지 단백질을 동정하였다. 즉, P1-P6는 wV8, P8은 RB69, CLB_P2는 JS98임 (wV8의 특정화에 대해서는 A. Villegas et al, Virology Journal 2009, 6:41을 참조하며, RB69와 JS 98의 특정화에 대해서는 S. Zuber et al., Journal of Bacteriology 2007, 189:22, 8206을 참조함).
박테리오파지 wV8의 주 캡시드 단백질과, 박테리오파지 P1-P6의 주 캡시드 단백질의 질량 분광측정을 통해 수득한 펩타이드의 정렬:
박테리오파지 RB69의 주 캡시드 단백질과, 박테리오파지 P8의 주 캡시드 단백질의 질량 분광측정을 통해 수득한 펩타이드의 정렬:
박테리오파지 JS98의 주 캡시드 단백질과, 박테리오파지 CLB_P2의 주 캡시드 단백질의 질량 분광측정을 통해 수득한 펩타이드의 정렬:
실시예 1
AIEC 균주의 동정
E. coli 균주 LF82 등의 백육십육 (166)종의 유착-침습 에스케리키아 콜라이 (E. coli) 균주 (표 1)를 다음과 같이 동정하였다: CD 환자, 환자의 가족 및 애조군 개체의 신선한 변에서 AIEC 균주를 동정하였다. 변을 10배 받식으로 최대 -9승까지 희석하였다. 각 희석물을 여러 배지에 도말하였다. 배양한 후, 콜러니를 서브 배양하고, 동정한 다음, 균주의 침습력을 검사하였다.
상세하게 설명하면, 배변 직후, 신선한 변을 멸균 용기에 넣었다. 가습된 Anaerocult®를 첨가하여, 분위기를 혐기성화 하였다. 샘플은 샘플을 취한 당일에 처리하였다. 변 약 1 g을 미리 칭량한 튜브에서 시스테인 첨가된 ¼ 강도의 링거액 9 mL에 넣고, 샘플을 넣은 후 실제 무게를 측정하기 위해, 재칭량하였다 (1차 10배 희석). 8회의 추가적인 10배 희석을 실시하고, 각 희석물 0.1 mL을 여러가지 비-선택적 및 선택적 배지에 도말하여, 적정 조건에서 배양하였다: 콜롬비아 혈액 아가 (CS) 및 CSH 아가는 혐기성 조건에서 1주 배양하고, MRS 배지는 CO2 농화 분위기에서 48시간 배양하고, 맥콘키 및 세트리미드 아가는 공기 중에 48시간 배양한다. 모든 배양은 37℃에서 행하였다. 배양 후, 콜로리는 카운팅하고, 서브 배양한 다음 확립된 표현형 기준에 의해 동정하였다.
대조군 개체는 CD 환자에 대응되게 선택하였으며, 그래서 대조군 개체는 CD 환자와 성별과 연령이 동일하였으며, CD 환자와 유사한 가족 규모를 가진다 (가족내 미생물상 (microflora) 편차를 고려하기 위함임).
프로토콜은 2000년 지역 윤리 위원회 (local ethical committee)로부터 승인받았다. 환자는, INSERM (Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale)와 InVS (Institut National de Veille Sanitaire)의 동의 하에 조직되고, 프랑수아 오프티 협회, 프랑스 북서부 라이온 클론, 페링 레보레이토리, SNFGE (Societe Nationale Francaise de Gastroenterologie) 및 릴 대학 병원으로부터 지원을 받는, EPIMAD 레지스터에 의해 추적하였다.
표 1 - AIEC 균주들
1 McC = 맥콘키 아가 (bioMerieux)
Cet = 세트리미드 아가 (bioMerieux)
CS ana = 혐기성 콜롬비아 혈액 아가
MRS = Man Rogosa Sharp 아가 (Oxoid)
CSH = 콜롬비아 SH 아가
2 "E. coli 농도"는 변대 AIEC 균주의 양을 지칭함.
3 "총 카운트"는 변내 박테리아 모든 종들을 지칭함.
CS 및 배양물은 하기 조성을 가진다 (배지 L 당):
- 39 g의 콜롬비아 혈액 아가 베이스 (Oxoid)
- 5 g의 글루코스
- 0.3 g의 시스테인 클로로하이드레이트
- 5 g의 아가
- pH 7.0 ± 0.2
혼합물을 121℃에서 15분간 멸균처리한다. 접종하기 직전에, 5% 말 혈액을 첨가한다.
CSH 배양 배지는 하기 조성을 가진다 (배지 L 당):
- 39 g의 콜롬비아 혈액 아가 베이스 (Oxoid)
- 3 g의 시스테인 클로로하이드레이트
- pH 6.8 ± 0.2
혼합물을 121℃에서 15분간 멸균처리한다. 접종하기 직전에, 멸균 암모늄 사이트레이트 용액 (0.25 g/물 10 ml) 2 ml을 첨가한다. 배양 후, 박테리아는 시스테인을 이용하여 (및 설파이드를 방출하여) 배지 상에 검정색 콜로니로 나타난다.
실시예 2
파지 분리
하수에서 다음과 같이 파지를 분리하였다: 하수를 0.2 ㎛에서 여과하여, 동일 부피의 2X 루리아-베르타니 (LB) 배지와 혼합하였다. 이 혼합물에 LF82 균주의 신선한 배양물을 접종하여, 밤새 37℃에서 교반기 상에서 배양하였다. 클로로포름 (1/10 부피)를 플라스트에 넣어, 1시간 교반기 상에 두었다. 배지는 10분간 10,000 g로 원심분리하였다. 상층액 1 ml을 수집하여, 클로로포름을 1/10 부피로 첨가하였다. 볼텍스를 사용해 단순 혼합한 후, 에펜도르프 튜브를 5분간 7,500 g로 원심분리하였다. 파지가 이 추출물에 존재하는지를 확인하기 위해, 상층액 1방울 (10 ㎕)을 LB 아가 플레이트 위에 놓고, 건조시켰다. 백금 와이어를 사용해, 상층액 방울을 플레이트의 다른 부분 전역으로 도말하여, 개별 파지로 분리시켰다. LF82 균주의 배양 중인 배양물 1 ml을 떨어뜨려 플레이트 전체를 덮고, 과도한 양은 제거한 다음, 플레이트를 밤새 37℃에서 배양하였다. 플라그 1 또는 2개를 취하여, SM 완충제 (10 mM TrisHCl pH7, NaCl 200 mM, 젤라틴 0.03%) 200 ㎕에 재현탁하였다. 클로로포름 20 ㎕를 각 투브에 첨가하고, 튜브를 볼텍스에 의해 간단힌 혼합한 다음 5분간 7,500 g에서 원심분리하였다. 상층액 10 ㎕를 LB 플레이트에 넣고, 건조시킨 후 상기 과정을 적어도 3회 반복하였다. 분리된 플라그의 대부분이 동종한 것이며, 마지막 재현탁한 플라그 10 ㎕을 600 nm에서 OD 0.1인 LF82 균주 배양물 1 ml에 첨가하였다. 이 배양 튜브를, 용혈이 발생할 때까지 2-4시간 동안 37℃에서 배양하였다. 클로로포름을 1/10 부피로 첨가한 후, 배양물을 에펜도르프 튜브로 옮기고, 5분간 7,500 g로 원심분리한 다음 4℃로 냉각시켰으며, 이로써 1차 원액을 수득하였다. 이 원액에 대한 수회 희석물을 4℃에 보관하고, 이를 사용해 더 확장된 부피의 배양물에 감염시켜, 파지의 다량 수득하였다. 일곱 (7)종의 파지가 다음과 같이 수득되었다:
* 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 vB_EcoM_LF82_P1 (상기 및 하기에서 P1);
* 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 vB_EcoM_LF82_P2 (상기 및 하기에서 P2);
* 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696으로 기탁된 vB_EcoM_LF82_P3 (상기 및 하기에서 P3);
* 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 vB_EcoM_LF82_P4 (상기 및 하기에서 P4);
* 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 vB_EcoM_LF82_P5 (상기 및 하기에서 P5);
* 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 vB_EcoM_LF82_P6 (상기 및 하기에서 P6); 및
* 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700로 기탁된 vB_EcoM_LF82_P8 (상기 및 하기에서 P8).
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4675로 기탁된 CLB_P2 및 이의 분리물은 Maura et al. Environmental Microbiology (2012) 14(8), 1844-1854에 상세히 기술되어 있다.
P1 - P6 파지들은 wV8 박테리오파지 패밀리에 속한다.
P8은 RB69 박테리오파지 패밀리에 속한다.
CLB_P2는 JS98 박테리오파지 패밀리에 속한다.
wV8, RB69 및 JS98 박테리오파지 패밀리로의 분류는 주 캡시드 단백질의 서열을 토대로 행해졌다.
실시예 3
AIEC 균주에서 박테리오파지의 감염성에 대한 시험관내 분석
박테리오파지 용액의 연속 희석물 (희석하지 않은 원액에서 10-8 희석까지)을 1종의 박테리아로 표면이 덮인 페트리 디쉬에 접촉시켜, 플라그 분석을 수행하였다. 밤새 37℃에서 배양한 후, 플라그의 수를 측정하였다. 테스트한 박테리아가 박테리오파지 분리에 사용된 박테리아 숙주 (기준 숙주)인 경우, 플라그 분석에서는 효율 100%로 간주하였다. 테스트한 박테리아가 오리지날 숙주가 아닌 경우, 그 결과는 기준 숙주를 기준으로 표시하였다. 결과가 80% 초과 (+++)인 것은, 박테리아가 기준 숙주와 비교해 매우 효과적인 숙주라는 것을 의미하며, 결과가 0.1 - 80% (++)인 것은 박테리아가 중간 수준의 효과적인 숙주라는 것을 의미하며, 마지막으로 0(-)은 박테리아가 완전히 내성임을 의미한다.
결과
표 2는 (실시예 1에서 분리된 균주 166종 (표 1)의) 38종에 대한 8종의 파지 (실시예 2에서 분리/동정됨)의 숙주 스펙트럼 결과를 보여준다.
표 2. 테스트한 균주 및 각 박테리오파지에서 수득된 효과적인 평판배양효율 (EOP)
표 3. 파지에 감염된 균주의 수:
숫자는 1종의 박테리오파지로 감염된 균주의 수이다.
실시예 4
마우스 장내 박테리오파지의 생체내 복제
마우스 장내 박테리오파지의 생체내 복제는 다음과 같이 평가하였다:
먼저, 균주 LF82를 각각 스트렙토마이신과 카나마이신에 대한 내성을 부여하는 2개의 항생제 내성 유전자를 가지도록 조작하였다. 이 새로운 박테리아 균주는 LF82SK로 명명하였으며, 이의 침습 특성은 오리지날 LF82 균주와 유사한 것으로 검증되었다.
마우스 두(2)마리로 구성된 세 (3) 그룹:
그룹 1: 군락화되지 않은 마우스 + 파지
그룹 2: LF82SK 군락화된 마우스
그룹 3: LF82SK 군락화된 마우스 + 파지
실험 0일 전 3일과 전 기간 동안 스트렙토마이신 (5 g/L)을 모든 동물의 음용수에 첨가하였다.
0일에, LF82SK를 그룹 2 및 3에 투여하여, 균주가 마우스의 장에서 군락화될 수 있게 하였다.
4일에, P2 + P6 박테리오파지 칵테일 200 ㎕를 그룹 1과 3 (위관영양 용액 108 pfu/ml)에 오전에 한번, 저녁에 한번 투여하였다. P2+P6 박테리오파지는 또한 음용수에 첨가하였다 (108 pfu/ml). 5일 오전에, 마우스를 희생시켜, 박테리아 및 박테리오파지의 회장 및 변내 수를 평가하였다.
결과:
박테리아 (E. coli):
그룹 1: 박테리아 없음;
그룹 2: 회장 - 106 cfu/장기 g; 변 - 108 cfu/장기;
그룹 3: 회장 및 변: 박테리아 모두 파지에 의해 용균됨
파지:
그룹 1: 회장 - 106 pfu/장기 g; 변 - 107 pfu/장기;
그룹 2: 파지 없음;
그룹 3: 회장 - 106 pfu/장기 g; 변 - 1010 pfu/장기;
변에서, 파지는 그룹 3이 그룹 1 보다 100배 많았는데, 이는 파지의 생체내 증폭을 의미한다.
실시예 5
마우스 장내 박테리오파지의 생체내 복제
마우스 장내 박테리오파지의 생체내 복제를 다음과 같이 평가하였다:
마우스 12마리를 각 네마리(4)씩 그룹 세개 (3)로 나누었다
그룹 1: 비-군락화된 마우스 + 파지
그룹 2: LF82SK-군락화된 마우스
그룹 3: LF82SK-군락화된 마우스 + 파지
실험 0일 전 3일과 실험 전 기간 동안 스트렙토마이신 (5 g/L)을 모든 동물의 음용수에 첨가하였다.
0일에, LF82SK를 그룹 2 및 3에 투여하여, 균주가 마우스의 장에서 군락화될 수 있게 하였다.
4일에, 박테리오파지 (P2+P6+P8의 칵테일, 각각 108 pfu/mL)을 그룹 1과 3의 음용수에 첨가하였다.
5일에, 마우스를 희생시켜, 회장과 변에서 박테리아와 박테리오파지의 수를 평가하였다. 3가지 그룹에서 수득한 회장 균질물 100 ㎕를 취하여, 프로메가 사의 Maxwell® 16 조직 DNA 정제 키트를 사용해 전체 DNA를 추출하였다.
결과:
박테리아 (E. coli):
그룹 1: 박테리아 없음;
그룹 2: 회장 - 3.2 x 106 cfu/장기 g; 변 - 1.2 x 109 cfu/변 g;
그룹 3: 회장 및 변: 박테리아 모두 파지에 의해 용균되었다.
파지:
그룹 1: 회장 - 1.4 x 106 pfu/장기 g ; 변 - 5.2 x 106 pfu/변 g;
그룹 2: 파지 없음;
그룹 3: 회장 - 2.6 x 106 pfu/장기 g ; 변 - 1.0 x 109 pfu/변 g;
변에서, 파지는 그룹 3이 그룹 1 보다 200배 많았는데, 이는 파지의 생체내 증폭을 의미한다.
회장 단편에서 추출한 DNA에 대해 프라이머 2세트를 사용해 정량적인 PCR을 수행하였다. 프라이머 한 세트 (서열번호 30-31)를 사용하여 샘플에 존재하는 "모든 박테리아"로부터 유래되는 DNA를 증폭시키고, 다른 세트 (서열번호 32-33)로는 "E. coli" 박테리아의 DNA를 특이적으로 증폭시켰다. 정규화 후, 결과를 모든 박테리아에 대한 E. coli의 비율로 나타내었다.
그룹 1: 모든 박테리아용 프라이머를 이용한 qPCR 증폭은 성공적이었지만, E. coli용 프라이머는 그렇지 않았다. 비율은 계산할 수 없었다.
그룹 2: 2가지 프라이머 세트를 이용한 qPCR 정량화는 성공적이었다. 평균 비는 0.6이었다 (전체 박테리아의 60%가 E. coli 박테리아임).
그룹 3: 2가지 프라이머 세트를 이용한 qPCR 정량화는 성공적이었다. 평균 비는 0.1 (전체 박테리아의 10%가 E. coli 박테리아임)이었다. 마우스 한마리는 비율이 0.4인데 반해, 다른 3마리의 마우스는 훨씬 더 낮은 값 (0.06; 0.0002; 0.002)을 나타냄에 유념한다.
결론적으로, 박테리오파지는 마우스 4마리 중 3마리에서 LF82 박테리아의 회장내 군락화 수준을 10배 이상 감소시킬 수 있었다.
실시예 6
박테리오파지의 생체내 감염성 분석
야생형 (WT) 마우스와 CD 환자에서 분리한 LF82 E. coli 균주로 감염된 CEACAM6 마우스에서 검사하기 위해, 2가지의 파지 칵테일을 선정한다.
WT 마우스와 LF82 E. coli 균주로 감염된 CEACAM6 마우스 둘다에, 박테리오파지를 입을 통한 위관 영양법에 의해 CMC에서 투여한다. 이러한 타입의 투여는 여러가지 이점을 가진다: 기지량의 박테리오파지 투여 및 즉각적인 위산성 중화. 실험 전 기간 동안 파지를 매일 마우스에 투여한다.
- LF82 투여 후 5일째에 마우스를 희생시킨다.
- 주 기준: 마우스의 회장 및 결장 유착 식물상 (adherent flora)에서의 LF82 정량.
- 부 기준 (minor criteria):
o 체중 측정
o 변 농도 (stool consistency)
o 변내 혈액 존재 (마크로 및 바이오)
- 강내 식물상 (luminal flora) (일반적인 식물상 + LF82 + 파지)
o 희생시: 거시적 및 조직학적 검사, 유착 회장 및 결장 식물상 + LF82 + 파지,
o 희생시: 거시적 및 조직학적 검사, 유착 회장 및 결장 식물상 + LF82 + 파지,
염증 생물학적 파라미터를 모니터링하고, 간엽 림프절 (MLN), 간 및 비장내 박테리오파지의 전위를 검색한다.
염증 마커들 (MPO, 전-염증성 사이토카인 IL-6, IL-12 및 항-염증성 사이토카인 IL-10)을 모니터링한다. MLN, 간 및 비장내 박테리오파지와 AIEC의 전위를 검색한다.
LF82 균주가 무첨가된 박테리오파지 칵테일을 제공받은 마우스의 변에서, 박테리오파지 소거를 추적한다.
실시예 7
LF82 균주에 대한 생체내 파지 칵테일 분석.
마우스 장내 박테리오파지 (P2+P6+P8+CLB_P2의 칵테일)의 생체내 복제를 다음과 같이 측정하였다:
마우스 20마리를 각각 열(10)마리씩 두(2)개의 그룹으로 나누었다:
그룹 1: LF82SK-군락화된 마우스
그룹 2: LF82SK-군락화된 마우스 + 파지
실험 0일 전 3일과 실험 전 기간 동안 스트렙토마이신 (5 g/L)을 모든 동물의 음용수에 첨가하였다.
0일에, 균주가 마우스의 장에 군락을 형성할 수 있도록 하기 위해, 양쪽 그룹의 마우스에게 LF82SK를 제공하였다.
3일에, 박테리오파지 (P2+P6+P8+CLB_P2의 칵테일, 각각 108 pfu/mL)를 위관 영양법에 의해 그룹 2의 마우스에 제공하였다.
4일 및 7일에, 각 그룹의 마우스 5마리를 희생시켜, 회장, 결장 및 변에서 박테리아와 박테리오파지의 수를 평가하였다. 양쪽 그룹에서 유래된 회장 및 대장 균질물 100 ㎕를 취하여, 프로메가 사의 Maxwell® 16 조직 DNA 정제 키트를 사용해 전체 DNA를 추출하였다.
결과:
변내 LF82의 수준:
4일 및 7일째의 LF82 수준은 다음과 같았다:
그룹 1: 7 x 109 ; 1 x 109 cfu/g
그룹 2: 8 x 107 ; 5 x 108 cfu/g
변내 파지의 수준:
4일 및 7일째의 파지의 수준은 다음과 같았다:
그룹 1: 없음
그룹 2: 5 x 109; 6 x 109 pfu/g
파지 칵테일의 존재시, 변내 LF82 수준은 파지 칵테일 부재시에 비해 현저하게 낮았으며, 이는 파지 칵테일이 마우스 장내 LF82를 감염시킬 수 있음을 보여준다.
장기 내 LF82의 수준:
4일째의 LF82 수준은 다음과 같았다:
그룹 1의 회장: 박테리아 100%가 E. coli (LF82)임
그룹 2의 회장: 박테리아 20%가 E. coli (LF82)임
그룹 1의 결장: 박테리아 40%가 E. coli (LF82)임
그룹 2의 결장: 박테리아 2%가 E. coli (LF82)임
7일째의 LF82 수준은 다음과 같았다:
그룹 1의 회장: 박테리아 100%가 E. coli (LF82)임
그룹 2의 회장: 박테리아 50%가 E. coli (LF82)임
그룹 1의 결장: 박테리아 25%가 E. coli (LF82)임
그룹 2의 결장: 박테리아 10%가 E. coli (LF82)임
장기 내 파지의 수준:
4일째에 파지의 수준은 다음과 같았다:
그룹 1의 회장: 없음
그룹 2의 회장: 7 x 108 pfu/g
그룹 1의 결장: 없음
그룹 2의 결장: 5 x 1010 pfu/g
7일째의 파지의 수준은 다음과 같았다:
그룹 1의 회장: 없음
그룹 2의 회장: 7 x 108 pfu/g
그룹 1의 결장: 없음
그룹 2의 결장: 2 x 108 pfu/g
2일 및 5일째, LF82의 수준이 파지를 제공받은 그룹들에서 회장과 결장에서 감소되었다. 이는, 파지가 장 부위 뿐만 아니라 변에서 LF82를 감염시킴을 보여준다. 아울러, 7일째 파지의 수준은 2일째 만큼 높게 유지되는데, 이는 파지가 단순 1차 투여 후 장내에서 수일간 남아있을 수 있음을 보여준다.
실시예 8
박테리오파지의 생체내 감염성 분석
LF82SK로 감염된 CEACAM6 마우스에서 박테리오파지 (P2+P6+P8의 칵테일)의 생체내 감염성 분석을 다음과 같이 평가하였다:
마우스 48마리를 다음과 같이 네개(4)의 그룹으로 나누었다:
그룹 1: 비-군락화된 마우스 (마우스 8마리)
그룹 2: 비-군락화된 마우스 + 파지 (마우스 12마리)
그룹 3: LF82SK-군락화된 마우스 (마우스 16마리)
그룹 4: LF82SK-군락화된 마우스 + 파지 (마우스 12마리)
DSS (덱스트란 설페이트) 0.25%를 0일 전 3일, 그리고 실험 기간 동안 음용수에 첨가하였다.
0일 전 1일에 모든 동물에 스트렙토마이신 (5mg)을 입을 통한 위관 영양법으로 투여하였다.
0일에, 마우스의 장에서 균주가 군락을 형성할 수 있도록 그룹 3 및 4의 마우스에 LF82SK를 투여하였다.
1일에, 파지 (P2+P6+P8의 칵테일, 각각 107 pfu/mL)를 CMC에서 입을 통한 위관 영양법에 의해 그룹 2 및 4의 각 마우스에 1회 투여하였다. 이러한 타입의 투여는 여러가지 이점을 가진다: 기지량의 박테리오파지 투여 및 즉각적인 위산성 중화.
1일에, 그룹 3의 마우스 4마리를 희생시켜, 파지 투여 전의 회장, 결장 및 변내 박테리아의 수를 평가하였다.
2일에, 그룹 1, 2, 3 및 4의 마우스 각각 4, 6, 6 및 6마리를 희생시켜, 회장, 결장 및 변내 박테리아와 박테리오파지의 수를 평가하였다.
5일에, 그룹 1, 2, 3 및 4의 마우스 각각 4, 6, 6 및 6마리를 희생시켜, 회장, 결장 및 변내 박테리아와 박테리오파지의 수를 평가하였다.
총 4개의 그룹에서 유래된 회장, 결장 및 변 균질물 100 ㎕를 취하여, 프로메가 사의 Maxwell® 16 조직 DNA 정제 키트를 사용해 전체 DNA를 추출하였다.
체중, 변 농도 및 변내 혈액 존재를 매일 모니터링하였다.
회장 단편에서 추출한 DNA에 대해 프라이머 한 세트 (서열번호 44-45)를 사용해 정량적인 PCR을 수행하여, LF82로부터 특이 유전자 (pMT1)를 증폭시켰다. 결과는 조직 g 당 이 유전자의 카피수로 나타내었다.
LF82 pMT1 F (서열번호 44) CCATTCATGCAGCAGCTCTTT
LF82 pMT1 R (서열번호 45) ATCGGACAACATTAGCGGTGT
결과:
값들은 마우스 각 그룹에서 수득한 평균 값이다.
그룹 1, LF82도 파지도 실험 전 기간 동안 검출되지 않았다.
변내 LF82의 수준:
1일: 그룹 3 및 4에서의 LF82 수준은 각각 5 x 109 및 6 x 109 cfu/g이었다.
2일, 3일 및 5일째의 LF82 수준은 다음과 같았다:
그룹 3: 3 x 109 ; 5 x 108 ; 5 x 107 cfu/g
그룹 4: 5 x 105 ; 5 x 105 ; 5 x 103 cfu/g
변내 파지의 수준:
2일, 3일 및 5일째의 파지의 수준은 다음과 같았다:
그룹 2: 5 x 105 pfu/g; 검출 안됨; 검출 안됨
그룹 4: 1 x 109; 1 x 107; 5 x 106 pfu/g
파지의 존재시, 변내 LF82의 수준이 부재시 보다 현저하게 감소되었다. 동시에, 파지의 수준은 LF82-결여 마우스 보다 LF82가 군락을 형성한 마우스에서 현저하게 높았다. 이들 2가지 데이타는 파지가 장내 LF82를 감염시킬 수 있다는 것을 검증해주었다.
장기 내 LF82의 수준:
2일째의 LF82 수준은 다음과 같았다:
그룹 3의 회장: 2 x 106 카피수 pMT1/g
그룹 4의 회장: 8 x 104 카피수 pMT1/g
그룹 3의 결장: 2 x 107 카피수 pMT1/g
그룹 4의 결장: 1 x 105 카피수 pMT1/g
5일째의 LF82 수준은 다음과 같았다:
그룹 3의 회장: 5 x 104 카피수 pMT1/g
그룹 4의 회장: 8 x 104 카피수 pMT1/g
그룹 3의 결장: 6 x 106 카피수 pMT1/g
그룹 4의 결장: 2 x 105 카피수 pMT1/g
장기 내 파지의 수준:
2일째에 파지의 수준은 다음과 같았다:
그룹 2의 회장: 검출 안됨
그룹 4의 회장: 8 x 105 pfu/g
그룹 2의 결장: 5 x 104 pfu/g
그룹 4의 결장: 5 x 106 pfu/g
5일째에 파지의 수준은 다음과 같았다:
그룹 2의 회장: 검출 안됨
그룹 4의 회장: 검출 안됨
그룹 2의 결장: 검출 안됨
그룹 4의 결장: 2 x 104 pfu/g
2일째에, LF82의 수준은 파지를 처치받은 그룹에서 회장과 결장 모두에서 감소되었다. 이는, 파지가 장 부위 뿐만 아니라 변내 LF82를 감염한다는 것을 보여준다. 동시에, 파지의 수준은 LF82-결핍 마우스 보다 LF82로 군락화된 마우스에서 현저하게 높았다.
5일째에, 회장내 LF82의 수준은 매우 약하여 그룹들 간에 구별하기 어려웠지만, 결장 샘플에서는 LF82 수준이 파지를 제공받은 그룹에서 그렇지 않은 그룹에 비해 여전히 감소되었다. 동시에, LF82가 군락을 형성한 마우스의 결장에서만 파지를 검출할 수 있었다. 이는, LF82를 줄이는 파지의 효과가 1차 투여 후 수일간 지속될 수 있음을 보여준다.
본 실험에서 관찰된 LF82의 높은 군락화 수준에도 불구하고, 결장염의 징후는 어느 그룹에서도 관찰되지 않았다.
구현예들
본 발명은 특히 하기 구현예들에 대한 것이다:
1. 하기 (i) 및 (ii)를 포함하는 염증성 장 질환의 치료용 약학 조성물:
(i) 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 (adherent-invasive Escherichia coli) 균주에 용균 감염을 일으킬 수 있는 1종 이상의 박테리오파지 균주(들); 및
(ii) 약제학적으로 허용가능한 담체.
2. 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주가 개체의 장의 하나 이상의 부위 (소장 및 대장)에 존재하는, 제1 항목에 따른 조성물.
3. 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주가 LF82, 07081, 07082, 07076 또는 06075인, 제1 항목에 따른 조성물.
4. 염증성 장 질환이 크론병, 궤양성 대장염, 또는 수술, 예를 들어 CD 환자에서 소장의 적어도 일부를 제거하는 수술 후 회장 병변의 재발인, 제1 내지 제3 항목 중 어느 한 항목에 따른 조성물.
5. 조성물이, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 박테리오파지 균주 P1 또는 상기 박테리오파지 균주 P1과 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, 상기 박테리오파지 P1의 변이체; 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 박테리오파지 균주 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 P2와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, 상기 박테리오파지 균주 P2의 변이체; 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696으로 기탁된 박테리오파지 균주 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주 P3와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, 상기 박테리오파지 균주 P3의 변이체; 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 박테리오파지 균주 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주 P4와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, 상기 박테리오파지 균주 P4의 변이체; 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 박테리오파지 균주 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주 P5와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, 상기 박테리오파지 균주 P5의 변이체; 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 박테리오파지 균주 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주 P6와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, 상기 박테리오파지 균주 P6의 변이체;, 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700으로 기탁된 박테리오파지 균주 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주 P8과 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, 상기 박테리오파지 균주 P8의 변이체; 및 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4675로 기탁된 박테리오파지 균주 CLB_P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 CLB_P2와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, 상기 박테리오파지 균주 CLB_P2의 변이체 CLB_P2 중 1종 이상을 포함하는, 제1 내지 제4 항목 중 어느 한 항목에 따른 조성물.
6. 조성물이 경구 투여용인, 제1 내지 제5 항목 중 어느 한 항목에 따른 조성물.
7. 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 박테리오파지 균주 P1 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P1의 변이체.
8. 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 박테리오파지 균주 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P2의 변이체.
9. 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696으로 기탁된 박테리오파지 균주 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P3의 변이체.
10. 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 박테리오파지 균주 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P4의 변이체.
11. 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 박테리오파지 균주 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P5의 변이체.
12. 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 박테리오파지 균주 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P6의 변이체.
13. 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700으로 기탁된 박테리오파지 균주 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성, 바람직하게는 동일한 용균 활성과 동일한 표현형 특징을 가진, P8의 변이체.
SEQUENCE LISTING
<110> Ferring B.V.
Institut Pasteur
<120> BACTERIOPHAGE THERAPY
<130> HE 171 371
<150> EP 13305568.1
<151> 2013-04-30
<160> 45
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 368
<212> PRT
<213> Bacteriophage wV8
<400> 1
Met Leu Thr Asn Ser Glu Lys Ser Arg Phe Phe Leu Ala Asp Leu Thr
1 5 10 15
Gly Glu Val Gln Ser Ile Pro Asn Thr Tyr Gly Tyr Ile Ser Asn Leu
20 25 30
Gly Leu Phe Arg Ser Ala Pro Ile Thr Gln Thr Thr Phe Leu Met Asp
35 40 45
Leu Thr Asp Trp Asp Val Ser Leu Leu Asp Ala Val Asp Arg Asp Ser
50 55 60
Arg Lys Ala Glu Thr Ser Ala Pro Glu Arg Val Arg Gln Ile Ser Phe
65 70 75 80
Pro Met Met Tyr Phe Lys Glu Val Glu Ser Ile Thr Pro Asp Glu Ile
85 90 95
Gln Gly Val Arg Gln Pro Gly Thr Ala Asn Glu Leu Thr Thr Glu Ala
100 105 110
Val Val Arg Ala Lys Lys Leu Met Lys Ile Arg Thr Lys Phe Asp Ile
115 120 125
Thr Arg Glu Phe Leu Phe Met Gln Ala Leu Lys Gly Lys Val Val Asp
130 135 140
Ala Arg Gly Thr Leu Tyr Ala Asp Leu Tyr Lys Gln Phe Asp Val Glu
145 150 155 160
Lys Lys Thr Val Tyr Phe Asp Leu Asp Asn Pro Asn Ala Asp Ile Asp
165 170 175
Ala Ala Ile Glu Glu Leu Arg Met His Met Glu Asp Glu Ala Lys Thr
180 185 190
Gly Thr Val Ile Asn Gly Glu Glu Ile His Val Val Val Asp Arg Leu
195 200 205
Phe Phe Ser Lys Leu Val Lys His Pro Lys Ile Arg Asp Ala Tyr Leu
210 215 220
Ala Gln Gln Thr Pro Leu Ala Trp Gln Gln Ile Thr Gly Ser Leu Arg
225 230 235 240
Thr Gly Gly Thr Asp Gly Val Gln Ala His Met Asn Thr Phe Tyr Tyr
245 250 255
Gly Gly Val Lys Phe Val Gln Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Asp Lys Arg
260 265 270
Gly Lys Val His Thr Leu Val Ser Ile Asp Ser Val Ala Ala Thr Val
275 280 285
Gly Val Gly His Ala Phe Pro Asn Val Ser Met Leu Gly Glu Ala Asn
290 295 300
Asn Ile Phe Glu Val Ala Tyr Gly Pro Cys Pro Lys Met Gly Tyr Ala
305 310 315 320
Asn Thr Leu Gly Gln Glu Leu Tyr Val Phe Glu Tyr Glu Lys Asp Arg
325 330 335
Asp Glu Gly Ile Asp Phe Glu Ala His Ser Tyr Met Leu Pro Tyr Cys
340 345 350
Thr Arg Pro Gln Leu Leu Val Asp Val Arg Ser Asp Ala Lys Pro Asp
355 360 365
<210> 2
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1 aligning with position 10-36
of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID NO: 1)
<400> 2
Phe Phe Leu Ala Asp Leu Thr Gly Glu Val Gln Ser Ile Pro Asn Thr
1 5 10 15
Tyr Gly Tyr Ile Ser Asn Leu Gly Leu Phe Arg
20 25
<210> 3
<211> 55
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P2 aligning with position 8-62
of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID NO: 1)
<400> 3
Ser Arg Phe Phe Leu Ala Asp Leu Thr Gly Glu Val Gln Ser Ile Pro
1 5 10 15
Asn Thr Tyr Gly Tyr Ile Ser Asn Leu Gly Leu Phe Arg Ser Ala Pro
20 25 30
Ile Thr Gln Thr Thr Phe Leu Met Asp Leu Thr Asp Trp Asp Val Ser
35 40 45
Leu Leu Asp Ala Val Asp Arg
50 55
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1-P6 aligning with position
77-115 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 4
Gln Ile Ser Phe Pro Met Met Tyr Phe Lys Glu Val Glu Ser Ile Thr
1 5 10 15
Pro Asp Glu Ile Gln Gly Val Arg Gln Pro Gly Thr Ala Asn Glu Leu
20 25 30
Thr Thr Glu Ala Val Val Arg
35
<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1-P6 aligning with position
124-139 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 5
Thr Lys Phe Asp Ile Thr Arg Glu Phe Leu Phe Met Gln Ala Leu Lys
1 5 10 15
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1-P5 aligning with position
147-155 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 6
Gly Thr Leu Tyr Ala Asp Leu Tyr Lys
1 5
<210> 7
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P6 aligning with position
147-161 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 7
Gly Thr Leu Tyr Ala Asp Leu Tyr Lys Gln Phe Asp Val Glu Lys
1 5 10 15
<210> 8
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1 aligning with position
162-183 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 8
Lys Thr Val Tyr Phe Asp Leu Asp Asn Pro Asn Ala Asp Ile Asp Ala
1 5 10 15
Ser Ile Glu Glu Leu Arg
20
<210> 9
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P3 aligning with position
163-183 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 9
Thr Val Tyr Phe Asp Leu Asp Asn Pro Asn Ala Asp Ile Asp Ala Ser
1 5 10 15
Ile Glu Glu Leu Arg
20
<210> 10
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P5-P6 aligning with position
163-183 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 10
Thr Ile Tyr Phe Asp Leu Asp Asn Pro Asn Ala Asp Ile Asp Ala Ser
1 5 10 15
Ile Glu Glu Leu Arg
20
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1 and P3-P6 aligning with
position 192-207 of the major capsid protein of bacteriophage wV8
(SEQ ID NO: 1)
<400> 11
Thr Gly Thr Val Ile Asn Gly Glu Glu Ile His Val Val Val Asp Arg
1 5 10 15
<210> 12
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P2 aligning with position
192-212 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 12
Thr Gly Thr Val Ile Asn Gly Glu Glu Ile His Val Val Val Asp Arg
1 5 10 15
Leu Phe Phe Ser Lys
20
<210> 13
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1 aligning with position
219-240 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 13
Ile Arg Asp Ala Tyr Leu Ala Gln Gln Thr Pro Leu Ala Trp Gln Gln
1 5 10 15
Ile Thr Gly Ser Leu Arg
20
<210> 14
<211> 49
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P2 aligning with position
219-267 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 14
Ile Arg Asp Ala Tyr Leu Ala Gln Gln Thr Pro Leu Ala Trp Gln Gln
1 5 10 15
Ile Thr Gly Ser Leu Arg Thr Gly Gly Thr Asp Gly Val Gln Ala His
20 25 30
Met Asn Thr Phe Tyr Tyr Gly Gly Val Lys Phe Val Gln Tyr Asn Gly
35 40 45
Lys
<210> 15
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P3-P4 aligning with position
221-240 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 15
Asp Ala Tyr Leu Ala Gln Gln Thr Pro Leu Ala Trp Gln Gln Ile Thr
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg
20
<210> 16
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P5 aligning with position
221-267 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 16
Asp Ala Tyr Leu Ala Gln Gln Thr Pro Leu Ala Trp Gln Gln Ile Thr
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Thr Gly Gly Ala Asp Gly Val Gln Ala His Met Asn
20 25 30
Thr Phe Tyr Tyr Gly Gly Val Lys Phe Val Gln Tyr Asn Gly Lys
35 40 45
<210> 17
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P6 aligning with position
221-260 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 17
Asp Ala Tyr Leu Ala Gln Gln Thr Pro Leu Ala Trp Gln Gln Ile Thr
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Thr Gly Gly Ala Asp Gly Val Gln Ala His Met Asn
20 25 30
Thr Phe Tyr Tyr Gly Gly Val Lys
35 40
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1, P3 and P4 aligning with
position 261-267 of the major capsid protein of bacteriophage wV8
(SEQ ID NO: 1)
<400> 18
Phe Val Gln Tyr Asn Gly Lys
1 5
<210> 19
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1-P2 aligning with position
317-336 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 19
Met Gly Tyr Ala Asn Thr Leu Gly Gln Glu Leu Tyr Val Phe Glu Tyr
1 5 10 15
Glu Lys Asp Arg
20
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P1-P6 aligning with position
355-362 of the major capsid protein of bacteriophage wV8 (SEQ ID
NO: 1)
<400> 20
Pro Gln Leu Leu Val Asp Val Arg
1 5
<210> 21
<211> 522
<212> PRT
<213> Bacteriophage RB69
<400> 21
Met Thr Thr Ile Lys Thr Lys Ala Gln Leu Val Asp Lys Trp Lys Glu
1 5 10 15
Leu Leu Glu Gly Glu Gly Leu Pro Glu Ile Ala Asn Ser Lys Gln Ala
20 25 30
Ile Ile Ala Lys Ile Phe Glu Asn Gln Glu Lys Asp Phe Glu Val Ser
35 40 45
Pro Glu Tyr Lys Asp Glu Lys Ile Ala Gln Ala Phe Gly Ser Phe Leu
50 55 60
Thr Glu Ala Glu Ile Gly Gly Asp His Gly Tyr Asn Ala Gln Asn Ile
65 70 75 80
Ala Ala Gly Gln Thr Ser Gly Ala Val Thr Gln Ile Gly Pro Ala Val
85 90 95
Met Gly Met Val Arg Arg Ala Ile Pro Asn Leu Ile Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Cys Gly Val Gln Pro Met Asn Ser Pro Thr Gly Gln Val Phe Ala Leu
115 120 125
Arg Ala Val Tyr Gly Lys Asp Pro Ile Ala Ala Gly Ala Lys Glu Ala
130 135 140
Phe His Pro Met Tyr Ala Pro Asp Ala Met Phe Ser Gly Gln Gly Ala
145 150 155 160
Ala Lys Lys Phe Pro Ala Leu Ala Ala Ser Thr Gln Thr Lys Val Gly
165 170 175
Asp Ile Tyr Thr His Phe Phe Gln Glu Thr Gly Thr Val Tyr Leu Gln
180 185 190
Ala Ser Ala Gln Val Thr Ile Ser Ser Ser Ala Asp Asp Ala Ala Lys
195 200 205
Leu Asp Ala Glu Ile Ile Lys Gln Met Glu Ala Gly Ala Leu Val Glu
210 215 220
Ile Ala Glu Gly Met Ala Thr Ser Ile Ala Glu Leu Gln Glu Gly Phe
225 230 235 240
Asn Gly Ser Thr Asp Asn Pro Trp Asn Glu Met Gly Phe Arg Ile Asp
245 250 255
Lys Gln Val Ile Glu Ala Lys Ser Arg Gln Leu Lys Ala Ala Tyr Ser
260 265 270
Ile Glu Leu Ala Gln Asp Leu Arg Ala Val His Gly Met Asp Ala Asp
275 280 285
Ala Glu Leu Ser Gly Ile Leu Ala Thr Glu Ile Met Leu Glu Ile Asn
290 295 300
Arg Glu Val Val Asp Trp Ile Asn Tyr Ser Ala Gln Val Gly Lys Ser
305 310 315 320
Gly Met Thr Asn Ile Val Gly Ser Lys Ala Gly Val Phe Asp Phe Gln
325 330 335
Asp Pro Ile Asp Ile Arg Gly Ala Arg Trp Ala Gly Glu Ser Phe Lys
340 345 350
Ala Leu Leu Phe Gln Ile Asp Lys Glu Ala Val Glu Ile Ala Arg Gln
355 360 365
Thr Gly Arg Gly Glu Gly Asn Phe Ile Ile Ala Ser Arg Asn Val Val
370 375 380
Asn Val Leu Ala Ser Val Asp Thr Gly Ile Ser Tyr Ala Ala Gln Gly
385 390 395 400
Leu Ala Ser Gly Phe Asn Thr Asp Thr Thr Lys Ser Val Phe Ala Gly
405 410 415
Val Leu Gly Gly Lys Tyr Arg Val Tyr Ile Asp Gln Tyr Ala Lys Gln
420 425 430
Asp Tyr Phe Thr Val Gly Tyr Lys Gly Ala Asn Glu Met Asp Ala Gly
435 440 445
Ile Tyr Tyr Ala Pro Tyr Val Ala Leu Thr Pro Leu Arg Gly Ser Asp
450 455 460
Pro Lys Asn Phe Gln Pro Val Met Gly Phe Lys Thr Arg Tyr Gly Ile
465 470 475 480
Gly Val Asn Pro Phe Ala Glu Ser Ser Leu Gln Ala Pro Gly Ala Arg
485 490 495
Ile Gln Ser Gly Met Pro Ser Ile Leu Asn Ser Leu Gly Lys Asn Ala
500 505 510
Tyr Phe Arg Arg Val Tyr Val Lys Gly Ile
515 520
<210> 22
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P8 aligning with position
143-162 of the major capsid protein of bacteriophage RB69 (SEQ ID
NO: 21)
<400> 22
Glu Ala Phe His Pro Met Tyr Ala Pro Asp Ala Met Phe Ser Gly Gln
1 5 10 15
Gly Ala Ala Lys
20
<210> 23
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P8 aligning with position
269-280 of the major capsid protein of bacteriophage RB69 (SEQ ID
NO: 21)
<400> 23
Ala Ala Tyr Ser Ile Glu Leu Ala Gln Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P8 aligning with position
306-319 of the major capsid protein of bacteriophage RB69 (SEQ ID
NO: 21)
<400> 24
Glu Val Val Asp Trp Ile Asn Tyr Ser Ala Gln Val Gly Lys
1 5 10
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P8 aligning with position
330-342 of the major capsid protein of bacteriophage RB69 (SEQ ID
NO: 21)
<400> 25
Ala Gly Val Phe Asp Phe Gln Asp Pro Ile Asp Ile Arg
1 5 10
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P8 aligning with position
346-352 of the major capsid protein of bacteriophage RB69 (SEQ ID
NO: 21)
<400> 26
Trp Ala Gly Glu Ser Phe Lys
1 5
<210> 27
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P8 aligning with position
368-381 of the major capsid protein of bacteriophage RB69 (SEQ ID
NO: 21)
<400> 27
Gln Thr Gly Arg Gly Glu Gly Asn Phe Ile Ile Ala Ser Arg
1 5 10
<210> 28
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P8 aligning with position
412-461 of the major capsid protein of bacteriophage RB69 (SEQ ID
NO: 21)
<400> 28
Ser Val Phe Ala Gly Val Leu Gly Gly Lys Tyr Arg Val Tyr Ile Asp
1 5 10 15
Gln Tyr Ala Lys Gln Asp Tyr Phe Thr Val Gly Tyr Lys Gly Ala Asn
20 25 30
Glu Met Asp Ala Gly Ile Tyr Tyr Ala Pro Tyr Val Ala Leu Thr Pro
35 40 45
Leu Arg
50
<210> 29
<211> 44
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain P8 aligning with position
467-510 of the major capsid protein of bacteriophage RB69 (SEQ ID
NO: 21)
<400> 29
Asn Phe Gln Pro Val Met Gly Phe Lys Thr Arg Tyr Gly Ile Gly Val
1 5 10 15
Asn Pro Phe Ala Glu Ser Ser Leu Gln Ala Pro Gly Ala Arg Ile Gln
20 25 30
Ser Gly Met Pro Ser Ile Leu Asn Ser Leu Gly Lys
35 40
<210> 30
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> All bacteria 16S gene forward primer
<400> 30
cggtgaatac gttcccgg 18
<210> 31
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> All bacteria 16S gene reverse primer
<400> 31
tacggctacc ttgttacgac tt 22
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> E. coli 16S gene forward primer
<400> 32
catgccgcgt gtatgaagaa 20
<210> 33
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> E. coli 16S gene reverse primer
<400> 33
cgggtaacgt caatgagcaa a 21
<210> 34
<211> 519
<212> PRT
<213> Bacteriophage JS98
<400> 34
Met Lys Lys Asn Ala Leu Val Gln Lys Trp Ser Ala Leu Leu Glu Asn
1 5 10 15
Glu Ala Leu Pro Glu Ile Val Gly Ala Ser Lys Gln Ala Ile Ile Ala
20 25 30
Lys Ile Phe Glu Asn Gln Glu Gln Asp Ile Leu Thr Ala Pro Glu Tyr
35 40 45
Arg Asp Glu Lys Ile Ser Glu Ala Phe Gly Ser Phe Leu Thr Glu Ala
50 55 60
Glu Ile Gly Gly Asp His Gly Tyr Asp Ala Thr Asn Ile Ala Ala Gly
65 70 75 80
Gln Thr Ser Gly Ala Val Thr Gln Ile Gly Pro Ala Val Met Gly Met
85 90 95
Val Arg Arg Ala Ile Pro His Leu Ile Ala Phe Asp Ile Cys Gly Val
100 105 110
Gln Pro Leu Asn Asn Pro Thr Gly Gln Val Phe Ala Leu Arg Ala Val
115 120 125
Tyr Gly Lys Asp Pro Ile Ala Ala Gly Ala Lys Glu Ala Phe His Pro
130 135 140
Met Tyr Ala Pro Asn Ala Met Phe Ser Gly Gln Gly Ala Ala Glu Thr
145 150 155 160
Phe Glu Ala Leu Ala Ala Ser Lys Val Leu Glu Val Gly Lys Ile Tyr
165 170 175
Ser His Phe Phe Glu Ala Thr Gly Ser Ala His Phe Gln Ala Val Glu
180 185 190
Ala Val Thr Val Asp Ala Gly Ala Thr Asp Ala Ala Lys Leu Asp Ala
195 200 205
Ala Val Thr Ala Leu Val Glu Ala Gly Gln Leu Ala Glu Ile Ala Glu
210 215 220
Gly Met Ala Thr Ser Ile Ala Glu Leu Gln Glu Gly Phe Asn Gly Ser
225 230 235 240
Thr Asp Asn Pro Trp Asn Glu Met Gly Phe Arg Ile Asp Lys Gln Val
245 250 255
Ile Glu Ala Lys Ser Arg Gln Leu Lys Ala Ser Tyr Ser Ile Glu Leu
260 265 270
Ala Gln Asp Leu Arg Ala Val His Gly Met Asp Ala Asp Ala Glu Leu
275 280 285
Ser Gly Ile Leu Ala Thr Glu Ile Met Leu Glu Ile Asn Arg Glu Val
290 295 300
Ile Asp Trp Ile Asn Tyr Ser Ala Gln Val Gly Lys Ser Gly Met Thr
305 310 315 320
Asn Thr Val Gly Ala Lys Ala Gly Val Phe Asp Phe Gln Asp Pro Ile
325 330 335
Asp Ile Arg Gly Ala Arg Trp Ala Gly Glu Ser Phe Lys Ala Leu Leu
340 345 350
Phe Gln Ile Asp Lys Glu Ala Ala Glu Ile Ala Arg Gln Thr Gly Arg
355 360 365
Gly Ala Gly Asn Phe Ile Ile Ala Ser Arg Asn Val Val Asn Val Leu
370 375 380
Ala Ala Val Asp Thr Ser Val Ser Tyr Ala Ala Gln Gly Leu Gly Gln
385 390 395 400
Gly Phe Asn Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Phe Ala Gly Val Leu Gly
405 410 415
Gly Lys Tyr Arg Val Tyr Ile Asp Gln Tyr Ala Arg Ser Asp Tyr Phe
420 425 430
Thr Ile Gly Tyr Lys Gly Ser Asn Glu Met Asp Ala Gly Ile Tyr Tyr
435 440 445
Ala Pro Tyr Val Ala Leu Thr Pro Leu Arg Gly Ser Asp Pro Lys Asn
450 455 460
Phe Gln Pro Val Met Gly Phe Lys Thr Arg Tyr Gly Ile Gly Ile Asn
465 470 475 480
Pro Phe Ala Asp Pro Ala Ala Gln Ala Pro Thr Lys Arg Ile Gln Asn
485 490 495
Gly Met Pro Asp Ile Val Asn Ser Leu Gly Leu Asn Gly Tyr Phe Arg
500 505 510
Arg Val Tyr Val Lys Gly Ile
515
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain CLB_P2 aligning with position
127-139 of the major capsid protein of bacteriophage JS98 (SEQ ID
NO: 34)
<400> 35
Ala Val Tyr Gly Lys Asp Pro Ile Ala Ala Gly Ala Lys
1 5 10
<210> 36
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain CLB_P2 aligning with position
266-277 of the major capsid protein of bacteriophage JS98 (SEQ ID
NO: 34)
<400> 36
Ala Ser Tyr Ser Ile Glu Leu Ala Gln Asp Leu Arg
1 5 10
<210> 37
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain CLB_P2 aligning with position
303-316 of the major capsid protein of bacteriophage JS98 (SEQ ID
NO: 34)
<400> 37
Glu Val Ile Asp Trp Ile Asn Tyr Ser Ala Gln Val Gly Lys
1 5 10
<210> 38
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain CLB_P2 aligning with position
327-339 of the major capsid protein of bacteriophage JS98 (SEQ ID
NO: 34)
<400> 38
Ala Gly Val Phe Asp Phe Gln Asp Pro Ile Asp Ile Arg
1 5 10
<210> 39
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain CLB_P2 aligning with position
343-364 of the major capsid protein of bacteriophage JS98 (SEQ ID
NO: 34)
<400> 39
Trp Ala Gly Glu Ser Phe Lys Ala Leu Leu Phe Gln Ile Asp Lys Glu
1 5 10 15
Ala Ala Glu Ile Ala Arg
20
<210> 40
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain CLB_P2 aligning with position
369-378 of the major capsid protein of bacteriophage JS98 (SEQ ID
NO: 34)
<400> 40
Gly Ala Gly Asn Phe Ile Ile Ala Ser Arg
1 5 10
<210> 41
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain CLB_P2 aligning with position
409-428 of the major capsid protein of bacteriophage JS98 (SEQ ID
NO: 34)
<400> 41
Ala Val Phe Ala Gly Val Leu Gly Gly Lys Tyr Arg Val Tyr Ile Asp
1 5 10 15
Gln Tyr Ala Arg
20
<210> 42
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain CLB_P2 aligning with position
438-458 of the major capsid protein of bacteriophage JS98 (SEQ ID
NO: 34)
<400> 42
Gly Ser Asn Glu Met Asp Ala Gly Ile Tyr Tyr Ala Pro Tyr Val Ala
1 5 10 15
Leu Thr Pro Leu Arg
20
<210> 43
<211> 49
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide from bacteriophage strain CLB_P2 aligning with position
464-512 of the major capsid protein of bacteriophage JS98 (SEQ ID
NO: 34)
<400> 43
Asn Phe Gln Pro Val Met Gly Phe Lys Thr Arg Tyr Gly Ile Gly Ile
1 5 10 15
Asn Pro Phe Ala Asp Pro Ala Ala Gln Ala Pro Thr Lys Arg Ile Gln
20 25 30
Asn Gly Met Pro Asp Ile Val Asn Ser Leu Gly Leu Asn Gly Tyr Phe
35 40 45
Arg
<210> 44
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer to amplify a specific gene (pMT1) from LF82
<400> 44
ccattcatgc agcagctctt t 21
<210> 45
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer to amplify a specific gene (pMT1) from LF82
<400> 45
atcggacaac attagcggtg t 21
Claims (35)
- (i) 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 (adherent-invasive Escherichia coli) 균주에 용균 감염 (lytic infection)을 일으킬 수 있는 1종 이상의 박테리오파지 균주; 및
(ii) 약제학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고,
상기 박테리오파지 균주는
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 박테리오파지 균주 P1, 또는 상기 박테리오파지 균주 P1과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P1의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 박테리오파지 균주 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 P2와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P2의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696로 기탁된 박테리오파지 균주 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주 P3과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P3의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 박테리오파지 균주 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주 P4와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P4의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 박테리오파지 균주 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주 P5와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P5의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 박테리오파지 균주 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주 P6과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P6의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700로 기탁된 박테리오파지 균주 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주 P8과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P8의 변이체; 및
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4675로 기탁된 박테리오파지 균주 CLB_P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 CLB_P2와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 CLB_P2의 변이체
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 박테리오파지 균주인,
염증성 장 질환의 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주가 개체의 소장 및 대장 중 하나 이상의 부위에 존재하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주가 LF82, LF07081, LF07082, LF07076 또는 LF06075인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 크론병(CD)인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 궤양성 대장염인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 크론병(CD) 환자에서 소장의 적어도 일부를 제거하는 수술 후 회장 병변(ileal lesion)의 재발인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물이
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 박테리오파지 균주 P1, 또는 상기 박테리오파지 균주 P1과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P1의 변이체
를 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물이
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 박테리오파지 균주 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 P2와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P2의 변이체
를 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물이
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696으로 기탁된 박테리오파지 균주 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주 P3와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P3의 변이체
를 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물이
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 박테리오파지 균주 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주 P4와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P4의 변이체
를 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물이
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 박테리오파지 균주 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주 P5와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P5의 변이체를 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물이
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 박테리오파지 균주 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주 P6와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P6의 변이체
를 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물이
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700으로 기탁된 박테리오파지 균주 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주 P8과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P8의 변이체
를 포함하는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물이
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4675로 기탁된 박테리오파지 균주 CLB_P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 CLB_P2와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 CLB_P2의 변이체
를 포함하는, 약학 조성물. - 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주에 용균 감염을 일으킬 수 있는 1종 이상의 박테리오파지 균주를 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계
를 포함하고,
상기 박테리오파지 균주는
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 박테리오파지 균주 P1, 또는 상기 박테리오파지 균주 P1과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P1의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 박테리오파지 균주 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 P2와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P2의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696로 기탁된 박테리오파지 균주 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주 P3과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P3의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 박테리오파지 균주 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주 P4와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P4의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 박테리오파지 균주 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주 P5와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P5의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 박테리오파지 균주 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주 P6과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P6의 변이체;
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700로 기탁된 박테리오파지 균주 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주 P8과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 P8의 변이체; 및
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4675로 기탁된 박테리오파지 균주 CLB_P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 CLB_P2와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 CLB_P2의 변이체
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 박테리오파지 균주인,
개체의 염증성 장 질환 치료용 약학 조성물의 제조 방법. - 제15항에 있어서, 상기 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주가 개체의 소장 및 대장 중 하나 이상의 부위에 존재하는, 제조 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유착-침습성 에스케리키아 콜라이 균주가 본 명세서의 표 1에 열거된 균주: LF06259, LF06254, LF06256, LF06072, LF06073, LF06075, LF06076, LF06087, LF06088, LF06089, LF06398, LF06011, LF06023, LF06024, LF06026, LF06027, LF06028, LF06029, LF06030, LF06031, LF06033, LF06150, LF06151, LF06152, LF06166, LF06167, LF06168, LF06169, LF06170, LF06171, LF06172, LF06173, LF06280, LF06281, LF06283, LF06271, LF06278, LF06351, LF06352, LF06353, LF06354, LF06356, LF06357, LF06358, LF06359, LF06360, LF06361, LF06362, LF07074, LF07075, LF07076, LF07077, LF07078, LF07081, LF07082, LF07086, LF07093, LF07035, LF07045, LF07046, LF07048, LF07051, LF07003, LF07006, LF07022, LF07101, LF07103, LF07107, LF07111, LF07113, LF07126, LF07127, LF07128, LF07134, LF07135, LF07136, LF07137, LF06066, LF06381, LF06258, LF06086, LF06384, LF06386, LF06097, LF06099, LF06100, LF06006, LF06007, LF06016, LF06019, LF06394, LF06020, LF06021, LF06022, LF06396, LF06037, LF06040, LF06080, LF06042, LF06043, LF06045, LF06046, LF06049, LF06057, LF06101, LF06160, LF06164, LF06176, LF06177, LF06293, LF06295, LF06301, LF06329, LF06338, LF06341, LF07064, LF07065, LF07066, LF07067, LF07068, LF07073, LF07120, LF07121, LF07122, LF07123, LF07131, LF07138, LF06235, LF06242, LF06103, LF06105, LF06106, LF06108, LF06142, LF06143, LF06121, LF06122, LF06145, LF06146, LF06126, LF06135, LF06136, LF06137, LF06127, LF06129, LF06158, LF06196, LF06197, LF06198, LF06200, LF06201, LF06204, LF06212, LF06213, LF06216, LF06217, LF06218, LF06221, LF06222, LF06223, LF06224, LF06225, LF07032, LF07033, 및 LF07125; 및
Darfeuille-Michaud et al. (2004), Gastroenterology 127:412-421의 표 2에 열거된 균주: LF16, LF31, LF54, LF71, LF82, LF123, LF138, LF9, LF15, LF28, LF50, LF65, LF119, LF128, LF130, LF73, LF100, LF110, LF134, LF105, LF49-2, LF50-2, LB11, LB13, LB29 및 LF45-2
중에서 선택되는, 약학 조성물. - 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 크론병인, 제조 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 궤양성 대장염인, 제조 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 1종 이상의 박테리오파지 균주가
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 박테리오파지 균주 P1, 또는 상기 박테리오파지 균주 P1과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P1의 변이체
를 포함하는, 제조 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 1종 이상의 박테리오파지 균주가
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 박테리오파지 균주 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 P2와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P2의 변이체
를 포함하는, 제조 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 1종 이상의 박테리오파지 균주가
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696으로 기탁된 박테리오파지 균주 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주 P3와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P3의 변이체
를 포함하는, 제조 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 1종 이상의 박테리오파지 균주가
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 박테리오파지 균주 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주 P4와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P4의 변이체
를 포함하는, 제조 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 1종 이상의 박테리오파지 균주가
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 박테리오파지 균주 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주 P5와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P5의 변이체
를 포함하는, 제조 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 1종 이상의 박테리오파지 균주가
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 박테리오파지 균주 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주 P6와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P6의 변이체
를 포함하는, 제조 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 1종 이상의 박테리오파지 균주가
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700으로 기탁된 박테리오파지 균주 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주 P8과 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P8의 변이체
를 포함하는, 제조 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 1종 이상의 박테리오파지 균주가
파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4675로 기탁된 박테리오파지 균주 CLB_P2, 또는 상기 박테리오파지 균주 CLB_P2와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 CLB_P2의 변이체
를 포함하는, 제조 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구 투여용인, 제조 방법.
- 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4694로 기탁된 박테리오파지 균주 P1, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P1의 변이체.
- 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4695로 기탁된 박테리오파지 균주 P2, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P2의 변이체.
- 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4696으로 기탁된 박테리오파지 균주 P3, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P3의 변이체.
- 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4697로 기탁된 박테리오파지 균주 P4, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P4의 변이체.
- 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4698로 기탁된 박테리오파지 균주 P5, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P5의 변이체.
- 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4699로 기탁된 박테리오파지 균주 P6, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P6의 변이체.
- 파스퇴르 연구소의 프랑스 국립 미생물 콜렉션에 기탁번호 CNCM I-4700으로 기탁된 박테리오파지 균주 P8, 또는 상기 박테리오파지 균주와 동일한 용균 활성 및 동일한 표현형 특징을 가진 상기 박테리오파지 균주 P8의 변이체.
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