KR102166196B1 - M hyo 다가 백신 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 동물에서의 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 (M hyo), 돼지 써코바이러스 유형 2 (PCV2) 및 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 감염을 퇴치하기 위한 및 돼지의 체중 증량 및/또는 사망 손실 개선 능력을 증가시키기 위한 조성물 또는 백신, 감염에 대항하는 백신 접종 방법, 및 그러한 방법 및 조성물을 사용하기 위한 키트에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 12월 28일자 출원된 미국 가출원 제 62/272,017호에 대해 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 동물에서의 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 (Mycoplasma hyopneumoniae) (M hyo), 돼지 써코바이러스 유형 2 (PCV2) 및 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 감염을 퇴치하고 돼지의 체중 증량 또는 사망 손실 개선 능력을 증가시키기 위한 조성물 또는 백신, 감염에 대항하는 백신 접종 방법, 및 그러한 방법 및 조성물을 사용하기 위한 키트에 관한 것이다.
써코바이러스는 다양한 식물 및 동물 종에서 발견되는, 써코바이러스과 (Circoviridae)로 명명된 바이러스 계열에 대한 통칭으로서, 원형의 단일 가닥 데옥시리보핵산 (ssDNA)을 함유하는 17 내지 23.5 nm의 평균 직경을 가지는 반구형, 비-외피형 비리온으로 특징지어진다. 써코바이러스의 ssDNA 게놈은 공지된 가장 작은 바이러스성 DNA 레플리콘을 나타낸다.
PCV를 포함하는 다양한 동물 종에서 다양한 써코바이러스를 확인하였다. PCV 유형 I ("PCVI" 또는 "PCV1")과 대조적으로, PCV 유형 II ("PCVII" 또는 "PCV2")는 이유자돈 (weaning pig)에서의 이유후 전신소모성 증후군 (PMWS)과 밀접하게 연관된다 (Allan et al. Eur. J. Vet. Diagn. Investig. 1998, 10, 3-10; Ellis et al. Can. Vet. J. 1998, 39, 44-51 및 Morozov et al. J. Clin. Microbiol. 1998, 36, 2535-2541을 참조). PCV2는 PMWS의 1차 원인 병원체로서 인정되었고, 미국 양돈 수의사회 (AASV)에 의해 2006년 3월 명칭이 변경된 이후로 PCVAD (돼지 써코바이러스-관련 질환)로 이제 알려져 있다. 자연적으로 획득하거나 실험적으로 유도되어 PCV2 감염된 돼지는 점진적인 체중 손실, 빈호흡, 호흡 곤란 및 황달을 나타낸다 (Allan et al. 1998; Allan et al. 1999; Ellis et al. 1998; Ellis et al. 1999). PCV2 항원과 직접적으로 연관된 총 병리학적 발견은 림프절 병증, 간질성 폐렴, 간염 및 신염을 포함한다 (Allan et al. 1998; Allan et al. 1999; Ellis et al. 1998; Ellis et al. 1999).
유행성 폐렴의 원인인 마이코플라즈마 하이오뉴모니애는 양돈 산업에서 중요한 병원체로 남아 있다. 이러한 소형의, 복잡한 유기체는 호흡기의 섬모 세포에서 콜로니 증식하며, 면역 체계에 거의 노출되지 않는다. 일반적으로 어린 돼지에서 관찰되는 폐 병변은 상피 세포의 과형성 및 단핵 세포의 증가된 혈관 주위 및 기관지 주위 축적으로 특징지어진다. M. 하이오뉴모니애 (M. hyopneumoniae) 감염 후, 면역 반응이 관찰되고 돼지에서 저항성이 유도된다 (Thacker, Anim Health Res Rev. 2004 Dec;5(2):317-20 및 Kobisch & Friis, Rev Sci Tech. 1996 Dec;15(4):1569-605). 임상 증상 및 병변 발달은 M. 하이오뉴모니애의 병원성 능력 및 폐에서의 방어 반응의 결과이다. 폐렴의 경제적 관련성은 초기 M. 하이오뉴모니애 감염에 따라 이어지는 흔한 2차 감염에 의해 크게 영향받는다. 개별 돼지 및 무리에서의 폐렴의 진단을 위한 상이한 검사가 이용가능하다. 유행성 폐렴이 다인성 질환이기 때문에 치료 및 관리가 간단하지 않다 (Maes et al., Vet Q. 1996, 18(3):104-9).
M. 하이오뉴모니애는 또한 돼지 호흡기 복합 증후군 (PRDC), 여러 호흡기 병원체를 포함하는 다인성 호흡기 증후군과 연관된다. PRDC의 임상 징후를 나타내는 돼지로부터 가장 흔하게 단리되는 병원체는 면역 체계의 세포를 감염시키거나 상당한 면역병리를 유도한다. 따라서, PRDC와 연관된 두 가지 가장 흔한 병원체, 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 및 M. 하이오뉴모니애는 그들의 존재 및 다른 병원체의 존재에 반응하는 호흡기 면역 체계의 능력을 변화시킨다. 호흡기 면역 체계를 변화시킴으로써, 이들 두 가지 흔한 병원체가 PRDC와 연관된 다수의 다른 병원체에 대한 감수성을 증가시킨다 (Thacker, Vet Clin North Am Food Anim Pract. 2001, 17(3):551-65).
M. 하이오뉴모니애에 대항하는 공지된 백신의 대다수는 M. 하이오뉴모니애의 면역증강된 불활성화된 전체 세포 제조물을 기반으로 한다. 상업적 공급원은 RESPIFEND (Fort Dodge, American Home Products), HYORESP (Merial Ltd) 또는 SPRINTVAC (MERIAL Ltd), M+PAC (Schering Plough), PROSYSTEM M (Intervet), INGELVAC M (Boehringer), RESPISURE (Pfizer Inc.) 및 STELLAMUNE MYCOPLASMA (Pfizer Inc.)를 포함한다.
돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV)는 또한 돼지 청이병 (blue-ear pig disease)으로 알려진, 돼지 생식기 호흡기 증후군 (PRRS)을 일으키는 바이러스이다. 이러한 경제적으로 중요한, 범유행성 질환은 가축 사육에 있어서의 생식 장해 및 어린 돼지에서의 호흡기 병을 일으킨다. PRRS의 임상 징후는 낙태 및 사산 또는 미이라화 태아 출산, 귀 및 외음부의 청색증과 같은 암퇘지에서의 생식 장해를 포함한다. PRRSV는 소형의, 외피형 RNA 바이러스이다. 이는 대략 15 킬로베이스의 크기를 가지는 단일 가닥, 포지티브-센스 (positive-sense), RNA 게놈을 함유한다. 게놈은 10개의 오픈 리딩 프레임을 함유한다 (Meulenberg et al., Virology. 1993, 192(1):62-72, Lee and Yoo, J Gen Virol. 2005, 86(11):3091-6; Johnson et al., J of Gen Virol. 2011, 92(5), pp. 1107-1116).
미국 특허 출원 US 20130266603은 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 (M. hyo) 전체 세포 제조물의 가용성 부분, 돼지 써코바이러스 유형 2 (PCV2) 항원 및 PRRS 바이러스 항원을 포함하는 3가 면역원성 조성물에 관한 것이다.
지난 여러 해에 걸친 돼지의 여러 감염성 질환의 유행은 적합화된 다가 (multivalent) 백신 및 수반되는 백신 접종 일정의 개발이 필요하도록 만들었다. 이러한 일정은 성숙 전 돼지의 백신 접종을 포함하고, 이는 수송상 어려움 (즉, 백신을 접종해야 할 돼지의 수가 많음)을 나타낸다. 또 다른 실질적 문제는 여러 감염성 질환을 치료하기 위해 동물에서 다수의 백신이 공동 투여되는 경우의 간섭이다. 백신학 및 면역학에서, 이는 널리 알려져 있고 소위 "효능 간섭"으로 불리는 예측불가능한 현상이다. 백신의 공동-투여에서 (예를 들어, 둘 이상의 백신이 함께 투여되는 경우, 동일한 제형에서 함께 혼합되거나 본 발명에서와 같이 프리모- 및 부스트 투여와 같은 순차적 투여에서), 2개의 백신은 간섭을 일으킬 수 있다. 이러한 현상은 3가 세이빈 소아마비 (Sabin polio) 백신에서 처음으로 주목되었고, 백신에서 항원형 1 및 3 바이러스의 "흡수"를 간섭하는 것이 중단되도록 백신 중 항원형 2 바이러스의 양을 감소시켜야 했다.
돼지 (swine)의 감염원, 특히 바이러스는 농업에 깊이 영향을 미칠 뿐 아니라, 인류에 대한 잠재적 공중 보건 위험을 제기한다. 따라서, PCV에 대한 백신 접종 및 PMWS 또는 PCVAD의 예방책의 개발이 필수적이다.
또한 PCV2, 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 (M hyo) 및 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 다중 감염을 퇴치하기 위한 단일 백신이 필요하다. 그러한 백신은 다중 투약 필요성을 제거할 것이고 그에 의해 돼지 무리의 전세계적인 대량 백신 접종과 연관된 비용 및 노동을 상당히 감소시킬 것이다. 유효하고 효과적이며, 다수의 동물에 투여하기에 용이하고 비용 효과적인 다가 백신이 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 i) M hyo 항원 및 ii) PCV2 항원, PRRSV 항원 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 다가성 (polyvalent) M hyo 조성물 또는 백신을 제공한다.
본 발명은 또한 변형된-살아있는 PRRSV 항원 및 불활성화된 PRRSV 항원을 포함하는 조성물 또는 백신을 제공한다.
본 발명은 다양한 돼지 병원체에 대항하여 동물을 보호하고, 돼지의 체중 증량 및 사망 손실 감소 능력을 증가시키기 위한 다가 백신에서 사용되는 M. 하이오뉴모니애 백신 접종의 놀라운 이득을 나타냈다. 본 발명은 또한 놀랍게도, 변형된-살아있는 PRRSV 항원 및 불활성화된 PRRSV 항원이 함께 투여되는 경우, 동물 사망율이 감소하였다는 것을 입증하였다.
본 발명은 본 발명의 조성물 또는 벡터의 적어도 1회 투여를 포함하는, 동물 백신 접종 방법 또는 동물에서의 면역원성 또는 보호 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명 또한 M hyo 백신, PCV2 백신 및 PRRS 백신을 함유하는 하나 이상의 백신 바이알을 포함할 수 있는 백신 접종 키트 또는 세트를 제공한다.
하기 상세한 설명은, 예로써 제시되는 것으로, 기재된 특정 구현예로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니며, 이는 본원에 참조로서 포함되는, 하기와 같은 첨부되는 도면과 관련하여 이해될 수 있다:
도 1은 연구 제 1 일에 채취한 혈청에 대해 수행한 qPCR를 나타낸다.
도 2는 제 0 일 및 제 61 일에 채취한 혈청의 FFN 역가를 나타낸다.
도 3은 군 간 평균 체중 증가율을 나타낸다.
도 4는 연구 제 0 일 및 제 61 일에서의 군의 평균 체중을 나타낸다.
도 5는 마이코플라즈마 백신 접종 상태를 기준으로 하는 종료 체중의 비교를 나타낸다.
도 6은 각각의 DNA 및 단백질 서열에 배정된 SEQ ID NO를 나타내는 표이다.
도 7a-7c는 서열 정렬 및 계통수를 나타낸다.
도 1은 연구 제 1 일에 채취한 혈청에 대해 수행한 qPCR를 나타낸다.
도 2는 제 0 일 및 제 61 일에 채취한 혈청의 FFN 역가를 나타낸다.
도 3은 군 간 평균 체중 증가율을 나타낸다.
도 4는 연구 제 0 일 및 제 61 일에서의 군의 평균 체중을 나타낸다.
도 5는 마이코플라즈마 백신 접종 상태를 기준으로 하는 종료 체중의 비교를 나타낸다.
도 6은 각각의 DNA 및 단백질 서열에 배정된 SEQ ID NO를 나타내는 표이다.
도 7a-7c는 서열 정렬 및 계통수를 나타낸다.
상세한 설명
본 개시물 및 특히 청구 범위에서, 용어 예컨대 "포함하다", "포함되는", "포함하는" 등은 미국 특허법에서 그에 부여된 의미를 가질 수 있고; 예를 들어, 이들은 "비롯한다", "비롯되는", "비롯하는" 등을 의미할 수 있고; 용어 예컨대 "본질적으로 이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지다"는 미국 특허법에서 이들에게 귀속된 의미를 가지고, 예를 들어, 이들은 명백하게 언급되지 않은 요소를 허용하나, 선행 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적인 또는 신규한 특징에 영향을 미치는 요소는 배제한다는 것에 유의한다.
단수형 표현은 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 복수 지시 대상을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 문맥상 달리 분명하게 명시되지 않는 한, "및"을 포함하는 것으로 의도된다. 단어 "또는"은 특정 목록의 임의의 한 구성원을 의미하고 또한 그 목록의 구성원의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "동물"은 모든 포유류, 조류 및 어류를 포함하는 것으로 본원에서 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 동물은 말과 (예를 들어, 말), 개과 (예를 들어, 개, 늑대, 여우, 코요테, 자칼), 고양이과 (예를 들어, 사자, 호랑이, 집고양이, 야생 고양이, 다른 대형 고양이 및 치타 및 스라소니 (lynx)를 포함하는 다른 고양이과), 소과 (예를 들어, 소, 물소), 돼지과 (예를 들어, 돼지), 양과 (예를 들어, 양), 산양과 (예를 들어, 염소), 낙타과 (예를 들어, 라마), 조류 (예를 들어, 닭, 오리, 거위, 칠면조, 메추라기, 꿩, 앵무새, 핀치새, 매, 까마귀, 타조, 에뮤 및 화식조 (cassowary)), 영장류 (예를 들어, 원원류, 안경원숭이, 원숭이, 긴팔원숭이, 유인원), 인류 및 어류로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 용어 "동물"은 또한 배아 및 태아 단계를 포함하는 모든 발생 단계에서의 개별 동물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "돼지" 또는 "자돈"은 돼지 유래의 동물을 의미하는 한편, "암퇘지"는 생식 능력 및 연령의 암컷을 지칭한다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 연속적인 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "핵산", "뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환가능하게 사용되고 RNA, DNA, cDNA 또는 cRNA 및 이의 유도체, 예컨대 변형된 골격을 함유하는 것들을 지칭한다. 본 발명이 본원에서 기재된 것과 상보적인 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다는 것이 인정되어야 한다. 본 발명에서 고려되는 "폴리뉴클레오티드"는 정방향 가닥 (5' → 3') 및 역방향 상보적 가닥 (3' → 5') 모두를 포함한다. 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드는 상이한 방식 (예를 들어 화학적 합성, 유전자 클로닝 등에 의한)으로 제조될 수 있고 다양한 형태 (예를 들어 선형 또는 분지형, 단일 또는 이중 가닥, 또는 이의 혼성체, 프라이머, 프로브 등)을 취할 수 있다.
용어 "게놈 DNA" 또는 "게놈"은 상호교환 가능하게 사용되고 숙주 유기체의 유전 가능한 유전적 정보를 지칭한다. 게놈 DNA는 핵의 DNA (또한 염색체 DNA로 지칭됨) 뿐 아니라 색소체 (예를 들어, 엽록체) 및 다른 세포소기관 (예를 들어, 미토콘드리아)의 DNA를 포함한다. 본 발명에서 고려되는 게놈 DNA 또는 게놈은 또한 바이러스의 RNA를 지칭한다. RNA는 양성 가닥 또는 음성 가닥 RNA일 수 있다. 본 발명에서 고려되는 용어 "게놈 DNA"는 본원에서 기재된 것과 상보적인 서열을 함유하는 게놈 DNA를 포함한다. 용어 "게놈 DNA"는 또한 메신저 RNA (mRNA), 상보적 DNA (cDNA) 및 상보적 RNA (cRNA)를 지칭한다.
용어 "유전자"는 생물학적 기능과 연관된 폴리뉴클레오티드의 임의의 분절을 지칭하기 위해 광범위하게 사용된다. 따라서, 유전자 또는 폴리뉴클레오티드는 게놈 서열에서와 같이 인트론 및 엑손, 또는 cDNA에서와 같이 오직 코딩 서열, 예컨대 개시 코돈 (메티오닌 코돈)으로 시작하고 종료 신호 (종결 코돈)로 끝나는 오픈 리딩 프레임 (ORF)만을 포함한다. 유전자 및 폴리뉴클레오티드는 또한 이들의 발현 예컨대 전사 개시, 번역 및 전사 종료를 조절하는 부위를 포함할 수 있다. 따라서, 또한 포함되는 것은 프로모터 및 리보솜 결합 부위 (일반적으로 이러한 조절 요소는 코딩 서열 또는 유전자의 개시 코돈의 대략 60개 내지 250개 뉴클레오티드 업스트림에 존재함); 전사 종결자 (일반적으로 종결자는 코딩 서열 또는 유전자의 종결 코돈의 대략 50개 뉴클레오티드 다운스트림 내에 위치함)이다. 유전자 또는 폴리뉴클레오티드는 또한 mRNA 또는 기능적 RNA를 발현하거나 특정 단백질을 인코딩하고, 조절 서열을 포함하는 핵산 단편을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이종 DNA"는 상이한 유기체, 예컨대 수용자와 상이한 세포 유형 또는 상이한 종으로부터 유래한 DNA를 지칭한다. 이 용어는 또한 이종 DNA가 이의 본래 위치와 상이한 게놈 부위에 삽입되는 숙주 DNA의 동일한 게놈 상의 DNA 또는 이의 단편을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항원" 또는 "면역원"은 숙주 동물에서의 특이적 면역 반응을 유도하는 물질을 의미한다. 항원은 사멸된, 약독화된 또는 살아있는 전체 유기체; 유기체의 서브유닛 또는 일부; 면역원성 특성을 가지는 삽입물을 함유하는 재조합 벡터; 숙주 동물에게 제시 시 면역 반응을 유도할 수 있는 DNA의 조각 또는 단편; 폴리펩티드, 항원, 에피토프, 합텐 또는 임의의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 대안적으로, 면역원 또는 항원은 독소 또는 항독소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "면역원성 단백질 또는 펩티드"는 숙주에 투여되면 단백질에 대해 지시된 체액성 및/또는 세포성 유형의 면역 반응을 야기할 수 있다는 점에서, 면역학적으로 활성인 폴리펩티드를 포함한다. 바람직하게는 단백질 단편은 총 단백질과 실질적으로 동일한 면역학적 활성을 가진다. 따라서, 본 발명에 따른 단백질 단편은 적어도 하나의 에피토프 또는 항원 결정기를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "면역원성" 단백질 또는 폴리펩티드는 단백질, 이의 유사체 또는 이의 면역원성 단편의 전체 길이 서열을 포함한다. "면역원성 단편"은 하나 이상의 에피토프를 포함하며, 따라서 상기 기재된 면역학적 반응을 야기하는 단백질의 단편을 의미한다. 당업계에 널리 공지된 임의의 수의 에피토프 맵핑 기술을 사용하여 그러한 단편을 확인할 수 있다. 예를 들어, 선형 에피토프는, 예를 들어 고체 지지체 상에 다수의 펩티드 (펩티드는 단백질 분자의 일부에 상응함)를 동시에 합성하고, 펩티드가 여전히 지지체에 부착되어 있는 동안 펩티드를 항체와 반응시킴으로써 측정돨 수 있다. 유사하게, 입체구조적 에피토프는 예컨대 x-선 결정법 및 2차원 핵자기공명에 의해 아미노산의 공간 입체구조를 측정함으로써 용이하게 확인된다.
용어 "면역원성 단백질 또는 펩티드"는 폴리펩티드가 본원에서 정의된 바와 같은 면역학적 반응을 생성하는 기능을 하는 한, 서열에 대한 결실, 첨가 및 치환을 추가로 고려한다. 용어 "보존적 변이"는 또 다른 생물학적으로 유사한 잔기에 의한 아미노산 잔기의 대체, 또는 인코딩되는 아미노산 잔기가 변화하지 않거나또 다른 생물학적으로 유사한 잔기이도록 하는 핵산 서열에서의 뉴클레오티드의 대체를 표시한다. 이러한 점에서, 특히 바람직한 치환은 일반적으로 성질상 보존적일 것이고, 즉 이들 치환은 아미노산의 계열 내에서 발생한다. 예를 들어, 아미노산은 일반적으로 4가지 계열로 나누어진다: (1) 산성--아스파르테이트 및 글루타메이트; (2) 염기성--라이신, 아르기닌, 히스티딘; (3) 비극성--알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; 및 (4) 비전하 극성--글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신은 때때로 방향족 아미노산으로 분류된다. 보존적 변이의 예는 하나의 소수성 잔기 예컨대 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌의 또 다른 소수성 잔기로의 치환, 또는 하나의 극성 잔기의 또 다른 극성 잔기로의 치환, 예컨대 아르기닌의 라이신으로의, 글루탐산의 아스파르트산으로의, 또는 글루타민의 아스파라긴으로의 치환 등; 또는 생물학적 활성에 주요한 효과를 가지지 않을 구조적으로 관련된 아미노산으로의 아미노산의 유사한 보존적 대체를 포함한다. 따라서, 참조 분자와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지지만 단백질의 면역원성에 실질적으로 영향을 주지 않는 경미한 아미노산 치환을 보유하는 단백질은 참조 폴리펩티드의 정의 내에 존재한다. 이러한 변형에 의해 제조되는 모든 폴리펩티드가 본원에서 포함된다. 용어 "보존적 변이"는 또한 치환된 폴리펩티드에 대해 발생된 항체가 비치환된 폴리펩티드와 또한 면역반응한다면, 비치환된 부모 아미노산 대신에 치환된 아미노산의 사용을 포함한다.
조성물 또는 백신에 대한 "면역학적 반응"은 숙주에서의 관심 조성물 또는 백신에 대한 세포성 및/또는 항체-매개 면역 반응의 발달이다. 통상, "면역학적 반응"은 비제한적으로 하기 효과 중 하나 이상을 포함한다: 관심 조성물 또는 백신에 포함된 항원 또는 항원들에 특이적으로 지정된 항체, B 세포, 헬퍼 T 세포 및/또는 세포 독성 T 세포의 생산. 바람직하게는, 숙주는 새로운 감염에 대한 저항성이 증진되고/되거나 질환의 임상적 중증도가 감소되는 치료적 또는 보호 면역학적 반응을 나타낼 것이다. 그러한 보호는 감염된 숙주에 의해 정상적으로 나타나는 증상의 감소 또는 결여, 감염된 숙주에서의 보다 빠른 회복 시간 및/또는 낮아진 병원체 부하에 의해 입증될 것이다.
용어 "다가성 백신 또는 조성물", "조합 또는 콤보 백신 또는 조성물" 및 "다가 백신 또는 조성물"은 하나 초과의 조성물 또는 백신을 함유하는 조성물 또는 백신을 지칭하는데 상호교환 가능하게 사용된다. 다가성 백신 또는 조성물은 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 조성물 또는 백신을 함유할 수 있다. 다가성 백신 또는 조성물은 재조합 바이러스 벡터, 활성인 또는 약독화된 또는 사멸된 야생형 바이러스, 서브유닛 (단백질/항원), DNA 플라스미드 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "불활성화된 백신"은 더 이상 복제 또는 성장할 수 없는 감염성 유기체 또는 병원체를 함유하는 백신 조성물을 의미한다. 병원체는 세균, 바이러스, 원충 또는 진균 유래일 수 있다. 불활성화를, 동결-해동, 화학적 처리 (예를 들어, 티메로살, 포르말린, BPL (베타프로피오락톤) 또는 BEI (바이너리 에틸렌이민)을 사용하는 처리), 초음파처리, 방사선, 가열 또는 그의 면역원성을 유지하면서 유기체의 복제 또는 성장을 방지하기에 충분한 임의의 다른 관습적인 수단을 포함하는, 각종 방법에 의해 달성할 수 있다.
PCV2 조성물 또는 백신은 전체 또는 부분적 세포 제조물 및/또는 상청액, 예컨대 사멸된 비리온 또는 변형된 살아있는 제조물, 서브유닛 백신, 예컨대 하나 이상의 PCV2 유래 폴리펩티드 또는 단백질을 포함할 수 있는 서브유닛 백신을 포함할 수 있다. PCV2 조성물 또는 백신은 불활성화된 바이러스를 포함할 수 있다.
PCV2는 미국 특허 번호 6,368,601, 6,391,314, 6,660,272, 7,122,192, 7,144,698, 7,192,594, 7,504,206, 7,741,039, 7,833,783, 7,803,613, 7,803,926, 7,211,379, 6,517,843에서 개시된 임의의 PCV2 균주일 수 있다. PCV2는 US 7,211,379 및 US 7,122,192에서 개시된 바와 같은 균주 Imp.1008, Imp.1010, Imp.999, Imp.1011-48285, Imp.1011-48121, Imp.1103, Imp.1121일 수 있다. PCV2 균주는 균주 Imp.1010 (CIRCOVAC®)일 수 있다.
PCV2 유래 폴리펩티드 또는 단백질은 PCV2 ORF2의 폴리펩티드 또는 단백질일 수 있다. 본원에서 청구된 바와 같은 용어 "ORF2"는 오픈 리딩 프레임 ORF2 (Meehan et al. (1998) J. Gen. Virol. 78:221-227에 의해 지정된 바와 같음)로부터 발현된 써코바이러스 항원을 지칭한다. ORF2는 바이러스 캡시드에 기여하는 폴리펩티드로 여겨진다. 13개의 오픈 리딩 프레임 (ORF)이 PCV2 게놈에서 확인되었다. PCV2 ORF2의 추가 기재는 미국 특허 번호 6,368,601, 6,391,314, 6,660,272, 7,122,192, 7,144,698, 7,192,594, 7,504,206, 7,741,039, 7,833,783, 7,803,613, 7,803,926, 7,211,379, 6,517,843, 6,943,152, 6217883, 6,953,581, 6,497,883, 7,109,025에서 발견될 수 있다.
PCV2 조성물 또는 백신은 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 (M hyo) 또는 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV), 또는 이들의 조합으로부터 유래한 추가의 항원을 추가로 포함할 수 있다. M hyo 또는 PRRSV로부터 유래한 항원은 사멸된, 약독화된 또는 살아있는 전체 유기체; 유기체의 서브유닛 또는 일부; 면역원성 특성을 가지는 항원을 인코딩하는 삽입물을 함유하는 재조합 벡터; 키메라 재조합 벡터; 폴리펩티드, 항원 또는 임의의 이들의 조합일 수 있다.
불활성화된 병원체 또는 유기체는 관습적인 농축 기술, 특히 초미세여과에 의해 농축될 수 있고/있거나 관습적인 정제 수단, 특히 겔-여과 또는 초미세여과를 비제한적으로 포함하는 크로마토그래피 기술을 사용하여 정제될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역원성"은 항원 또는 항원들에 대항하여 숙주 동물에서 면역 반응을 생성할 수 있음을 의미한다. 이러한 면역 반응은 특정 감염성 유기체에 대한 백신에 의해 유발된 보호 면역성의 기초를 형성한다.
본 발명의 조성물 또는 백신은 정제된 PCV2, M 하이오뉴모니애 또는 PRRSV 면역원성 단백질, 폴리펩티드, 항원 및 그러한 단백질 및 폴리펩티드의 면역원성 단편을 가지는 서브유닛 백신을 포함할 수 있다. 그러한 단백질 및 폴리펩티드는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 항원 또는 단백질은 원핵생물 또는 진핵생물에서 제조될 수 있다. 본 발명에서 고려되는 원핵생물은 에비박테리움 (Avibacterium), 브루셀라 (Brucella), 대장균 ( Escherichia coli) , 헤모필루스 (Haemophilus) (예를 들어, 돼지인플루엔자균 (Haemophilus suis)), 살모넬라 (Salmonella) (예를 들어, 장염균 (Salmonella enteritidis), 식중독균 (Salmonella typhimurium), 살모넬라 인팬티스 (Salmonella infantis)), 이질균 (Shigella), 파스퇴렐라 (Pasteurella) 및 리메렐라 ( Rimeirella)를 포함할 수 있다. 원핵생물계에서, 다수의 발현 벡터가 선택될 수 있다. 그러한 벡터는 비제한적으로 다기능 대장균 (E. coli) 클로닝 및 발현 벡터 예컨대 PBLUESCRIPT (Stratagene); pET 벡터 (Novagen); piN 벡터 (Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chern. 264:5503-5509 (1989)); 등; PGEX 벡터 (Promega, Madison, Wis.)를 포함하고; 진핵생물계에서, 세포주는 효모 (예컨대 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae) , 피치아 파스토리스 (Pichia pastoris)), 바큘로바이러스 (baculovirus) 세포 (예컨대 Sf9, Sf21, Tn5B1-4 및 S2), 포유동물 세포, 식물 세포 (예컨대 개구리밥 및 미세조류)일 수 있다. 진핵세포계의 발현 벡터는 비제한적으로 pVR1020 또는 pVT1012 벡터 (Vical Inc., San Diego, CA), PichiaPink 벡터 (Invitrogen, CA, USA), pFasBac TOPO 벡터 (Invitrogen)를 포함한다.
추가로, 단백질 순도 또는 동종성을 측정하기 위해 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 샘플의 폴리아크릴아마이드 겔 전기 영동 후 염색 겔 상 단일 폴리펩티드 밴드 시각화를 사용할 수 있다. HPLC 또는 당업계에 널리 공지된 다른 유사한 방법을 사용하여 높은 분해능으로 측정할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물 또는 백신은 M. 하이오뉴모니애의 적어도 하나의 단백질 예컨대, P46, P65, P97, P102, P70, P50 및 P44를 비제한적으로 포함한다. M. 하이오뉴모니애 게놈의 서열은 Minion et al., J Bacteriol. 2004 Nov;186(21):7123-33을 참조한다. 또 다른 특정 구현예에서, 조성물 또는 백신은 PRRSV의 적어도 하나의 단백질 예컨대, E, ORF3 및 M을 비제한적으로 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 M. 하이오뉴모니애 박테린 (불활성화된 전체 또는 부분적 세포) 또는 변형된 살아있는 M. 하이오뉴모니애 또는 M. 하이오뉴모니애 단백질 또는 폴리펩티드 또는 이들의 면역원성 단편을 포함한다. M hyo 박테린은 MAINSAIL® (ProtaTek International, Inc., Saint Paul, MN)에 함유된 불활성화된 박테린일 수 있다. M hyo 박테린은 SPRINTVAC®에 함유된 불활성화된 박테린일 수 있다.
M hyo 조성물 또는 백신은 추가로 PCV2 또는 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 또는 이들의 조합으로부터 유래한 추가의 항원을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 PRRSV (불활성화된 전체 또는 부분적 세포) 또는 변형된 살아있는 PRRSV 또는 PRRSV 단백질 또는 폴리펩티드 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 조성물 또는 백신은 변형된-살아있는 PRRSV 및 불활성화된 PRRSV를 포함할 수 있다. PRRSV는 임의의 북아메리카 PRRSV 또는 유럽 PRRSV일 수 있다. 북아메리카 PRRSV는 비제한적으로, ATCC VR-2332 균주 (Collins et al., 1992, J Vet Diagn Invest 4:117-126), 807/94 균주 (캐나다), MN-1b 균주 (Kwang, J. et al., 1994, J, Vet. Diagn. Invest. 6:293-296), VR 2385 균주 (Meng, X.-J et al., 1994, J. Gen. Virol. 75:1795-1801), 퀘벡 LAF-exp91 균주 (Mardassi, H. et al., 1995, Arch. Virol. 140:1405-1418)를 포함할 수 있다. 유럽 PRRSV는 비제한적으로, Olot 균주 (스페인), 렐리스타트 및 l10 균주 (네덜란드), PROGRESSIS® 균주 (Merial Limited 등록 제품)를 포함할 수 있다. PRRSV는 INGELVAC PRRS® MLV 백신 (Boehringer Ingelheim)에 함유된 변형된-살아있는 PRRS 균주일 수 있다. PRRSV는 또한 아시아 및 남아메리카에서 단리된 균주를 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 약독화된 살아있는 또는 불활성화된/사멸된 PRRS 조성물 또는 백신을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 신규한 불활성화된/사멸된 PRRSV 조성물 또는 백신을 포함한다. PRRSV 균주는 미국에서 새롭게 확인된 PRRSV 항원형이다. 불활성화는, 예를 들어, 화학적 가교를 통한 새로운 화학 결합의 형성, 핵산 및 단백질 코트의 비가역적 화학적 개조를 비롯하여 열거 가능한 구조적 변화를 생성하는 화학적 불활성화일 수 있다.
본 발명의 한 구현예는 PRRSV 균주의 게놈 DNA 및 유전자 서열, 및 인코딩된 단백질 서열을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 PRRSV의 ORF5 (또한 당단백질 5 - GP5로 공지됨) 단백질 또는 항원에 대한 서열을 제공한다. 구현예의 한 양태에서, PRRSV의 ORF5 단백질은 SEQ ID NO:2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에서 제시된 바와 같은 폴리펩티드 서열을 가진다. 또 다른 양태에서, ORF5 단백질은 SEQ ID NO:2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에서 제시된 바와 같은 서열을 가지는 폴리펩티드와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 서열 동일성을 가진다. 또 다른 양태에서, ORF5 단백질은 SEQ ID NO:1에서 제시된 바와 같은 서열을 가지는 폴리뉴클레오티드와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 서열 동일성을 가지는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된다.
본 발명은 추가로 재조합 PRRSV 항원을 포함한다. 재조합 PRRSV 항원은 비제한적으로, 재조합 PRRSV 아비폭스 (avipox) 바이러스 벡터 (WO20030003112), PRRSV 플라스미드 벡터 (US6,576,243), 변형된 PRRSV (WO2006129139), PRRSV의 키메라 또는 재조합 단백질 (EP1882478, EP0952219), 키메라 PRRSV (WO2008153572; US7,666,585; CN101603035; Res Vet Sci. 2013, 95(2):742-51.) 및 유전적으로 변형된 PRRSV (US6,841,364)를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 PRRSV의 자손 또는 후손의 제조 및 단리를 고려한다. 본 발명은 따라서 동일한 또는 상이한 형태에서의 번식 또는 증식을 통한 PRRSV 균주, 특히 기탁된 균주의 본질적 특징을 보유하는 후손으로부터 유래한 PRRSV 균주까지 확장한다. 지속된 번식시, 균주는 이의 대부분이 이들 균주의 특성을 상당히 변경하지 않을 돌연변이를 획득할 수 있다. 자손 또는 후손은 SEQ ID NO:2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에서 제시된 바와 같은 서열과 적어도 91% 서열 동일성을 가지는 ORF5 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 또는 SEQ ID NO:1에서 제시된 바와 같은 서열을 가지는 ORF5 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 벡터 분자 또는 발현 벡터에 함유되고 프로모터 요소 및 임의로는 인핸서에 작동 가능하게 연결된 적어도 하나의 PCV2, M. 하이오뉴모니애 또는 PRRSV 항원을 포함한다.
"벡터"는 생체 외 (in vitro) 또는 생체 내 (in vivo)에서 표적 세포에 전달되는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 DNA 또는 RNA 플라스미드 또는 바이러스 (바이러스 벡터)를 지칭한다. 이종 폴리뉴클레오티드는 치료의 목적을 위해 관심 서열을 포함할 수 있고, 임의로는 발현 카세트 (cassette)의 형태일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 벡터는 최종 표적 세포 또는 대상에서 복제 가능할 필요가 없다. 용어는 클로닝 벡터 및 바이러스 벡터를 포함한다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 추가의 서열, 예컨대 동일한 전사 단위 내의 추가 인코딩 서열, 프로모터와 같은 제어 요소, 리보솜 결합 부위, 폴리아데닐화 부위, 동일한 또는 상이한 프로모터의 제어 하 추가의 전사 단위, 클로닝, 발현, 상동 재조합 및 숙주 세포의 형질전환을 허용하는 서열, 및 본 발명의 구현예를 제공하기에 바람직할 수 있는 임의의 그러한 구조체를 포함할 수 있다.
본 발명은 PCV2, M. 하이오뉴모니애, PRRSV 항원 또는 변이체 또는 유사체 또는 단편을 발현하는 벡터를 포함한다. 항원의 발현을 위한 요소가 유리하게는 발명적 벡터 내에 존재한다. 최소로, 이는 개시 코돈 (ATG), 종결 코돈 및 프로모터, 및 임의로는 또한 플라스미드 및 특정 바이러스 벡터, 예를 들어 수두 바이러스 (poxviruses)이외의 바이러스 벡터와 같은 특정 벡터를 위한 폴리아데닐화 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다. 폴리뉴클레오티드가 다단백질 (polyprotein) 단편, 예를 들어 PCV2 항원 또는 M. 하이오뉴모니애 항원 또는 PRRSV 항원을 인코딩하는 경우, 벡터에서, ATG는 리딩 프레임의 5'에 위치하고 종결 코돈은 3'에 위치한다. 발현 제어를 위한 다른 요소 예컨대 인핸서 서열, 안정화 서열, 예컨대 인트론 및 단백질의 분비를 허용하는 신호 서열이 존재할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 표적 세포에서의 PCV2, M. 하이오뉴모니애 또는 PRRSV 항원의 전달 및 발현을 위한 제형 또는 조성물의 치료학적 유효량의 투여를 제공한다. 치료학적 유효량의 결정은 당업자에게 통상적인 실험이다.
약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 면역증강제, 비히클 또는 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클 또는 부형제는 0.9% NaCl (예를 들어, 식염수) 용액 또는 포스페이트 완충액일 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다른 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 면역증강제, 비히클 또는 부형제는 비제한적으로, 폴리-(L-글루타메이트) 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 면역증강제, 비히클 또는 부형제는 벡터의 투여를 용이하게 하는 임의의 화합물 또는 화합물의 조합 (또는 생체 외 발명적 벡터로부터 발현된 단백질)일 수 있고; 담체, 비히클, 면역증강제 또는 부형제는 벡터 (또는 단백질)의 형질감염 (transfection)을 용이하게 할 수 있고/있거나 이의 보존을 개선시킬 수 있다. 투여량 및 투여량 부피는 본원에서 일반적 설명으로 논의되고, 이는 또한 과도한 실험 없이, 당업계의 지식으로 본 개시물을 읽음으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 면역학적 조성물 및 백신은 하나 이상의 면역증강제를 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용하기에 적합한 면역증강제는 (1) 아크릴산 또는 메타크릴산의 중합체, 말레산 무수물 및 알케닐 유도체 중합체, (2) 면역 자극 서열 (ISS), 예컨대 하나 이상의 비메틸화 CpG 단위를 가지는 올리고데옥시리보뉴클레오티드 서열 (Klinman et al., 1996; WO98/16247), (3) 수중유 유액, 예컨대 M. Powell, M. Newman, Plenum Press에 의해 1995년에 출판된 "Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach"의 페이지 147에 기술된 SPT 유액 및 동일한 문헌의 페이지 183에 기술된 유액 MF59, (4) 4차 암모늄 염, 예를 들어, DDA를 함유하는 양이온 지질, (5) 사이토카인, (6) 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트, (7) 사포닌 또는 (8) 본 출원에 인용되고 참고문헌으로 포함된 임의의 문헌에서 논의된 다른 면역증강제 또는 (9) 이들의 임의의 조합 또는 혼합물이다.
수중유 유액 (3)은 경질 액체 파라핀 오일 (유럽 약전 유형), 이소프레노이드 오일 예컨대 스쿠알란, 스쿠알렌, 알켄, 예를 들어 이소부텐 또는 데센의 올리고머화로부터 유래하는 오일, 직쇄 알킬기를 가지는 산 또는 알코올의 에스테르, 예컨대 식물성 오일, 에틸 올리에이트, 프로필렌 글리콜, 디(카프릴레이트/카프레이트), 글리세롤 트리(카프릴레이트/카프레이트) 및 프로필렌 글리콜 디올리에이트, 또는 분지형, 지방 알코올 또는 지방산의 에스테르, 특히 이소스테아르산 에스테르를 기반으로 할 수 있다.
오일은 유액을 형성하기 위하여 유화제와 함께 조합으로 사용된다. 유화제는 하기와 같은 비이온성 계면활성제일 수 있다: 한편으로는 소르비탄, 만니드 (예를 들어 무수만니톨 올리에이트), 글리세롤, 폴리글리세롤 또는 프로필렌 글리콜 및 다른 한편으로는 올레산, 이소스테아르산, 리시놀레산 또는 히드로스테아르산의 에스테르 (상기 에스테르는 임의로는 에톡시화됨), 또는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체 블록, 예를 들어, L121 와 같은 Pluronic. 일부 유액, 예컨대 TS6, TS7, TS8 및 TS9 유액은 US 7,608,279 및 US 7,371,395에 기재되어 있다.
한 구현예에서, 면역증강제는 LR3 및 LR4 (US7,691,368), TSAP (US20110129494), TRIGEN™ (Newport Labs), 합성 dsRNA (예를 들어 폴리-IC, 폴리-ICLC [HILTONOL®]) 및 MONTANIDE™ 면역증강제 (W/O, W/O/W, O/W, IMS 및 겔; 모두 SEPPIC사에 의해 제조됨)를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 및/또는 치료적 조성물 및/또는 제형은 본원에서 논의된 바와 같은 하나 이상의 항원의 치료적 반응을 유도하는 유효량을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어지며; 유효량은 과도한 실험 없이, 본원에서 포함된 문헌을 포함하는 본 개시물, 및 당업계의 지식으로부터 결정될 수 있다.
투여량은 약 102 내지 약 1020, 약 103 내지 약 1018, 약 104 내지 약 1016, 약 105 내지 약 1012 VLP (바이러스 유사 입자)를 포함할 수 있다. 바이러스성 입자는 비제한적으로, FFA (포커스 형성 검정 (Focus Forming Assay)) 또는 FFU (포커스 형성 단위 (Focus Forming Unit)), TCID50 (50% 조직 배양 감염 용량), PFU (플라크 형성 단위 (Plaque Forming Unit)) 및 FAID50 (50% 형광 항체 감염성 용량)을 포함하는 임의의 바이러스 적정 방법을 기준으로 계산될 수 있다. 투여량 부피는 약 0.1 내지 약 10 ml, 유리하게는 약 0.2 내지 약 5 ml 일 수 있다.
M hyo 박테린 백신의 경우, 조성물 또는 백신은 투여량 당 약 1x106 내지 약 5x1010 콜로니 형성 단위 (CFU), 약 1x108 내지 약 5x1010 CFU/투여량, 및 약 5x108 내지 약 5x1010 CFU/투여량을 함유할 수 있다.
조성물 또는 백신은 약 102.0 내지 약 1010.0 TCID50 또는 PFU/투여량, 약 102.0 내지 약 108.0 TCID50 또는 PFU/투여량, 및 약 102.0 내지 약 106.5 TCID50 또는 PFU/투여량을 함유할 수 있다. 조성물 또는 백신은 불활성화된/사멸된 조성물 또는 백신의 경우 동등한 TCID50 또는 PFU를 함유할 수 있다.
당업자는, 본원의 개시물이 예로서 제시되며, 본 발명이 이에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본원의 개시물 및 당업계의 지식으로부터, 당업자는 임의의 과도한 실험 없이, 투여의 수, 투여 경로 및 각각의 주사 프로토콜에 대하여 사용되는 투여량을 결정할 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따라 만들어진 치료적 조성물의 유효량을 동물에 적어도 1회 투여하는 것을 고려한다. 동물은 수컷, 암컷, 임신한 암컷 및 신생아일 수 있다. 이러한 투여는 비제한적으로, 근육내 (IM), 진피내 (ID) 또는 피하 (SC) 주사를 포함하는 각종 경로를 통한, 또는 비강내 또는 경구 투여를 통한 것일 수 있다. 본 발명에 따른 치료적 조성물은 또한 무바늘 기구에 의해 (예를 들어 Pigjet, Biojector 또는 Vitajet 기구 (Bioject, Oreg., USA)를 사용하는 것과 같이) 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 적어도 하나의 공통 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원을 사용하는 적어도 1회의 일차 (primary) 투여 및 적어도 1회의 부스터 투여로 구성된 프라임-부스트 요법이 이용될 수 있다. 일차 투여에서 사용되는 면역학적 조성물 또는 백신은 부스터로 사용되는 것과 성질이 상이하다. 그러나, 동일한 조성물이 일차 투여 및 부스트로서 사용될 수 있다는 것이 주목된다. 이러한 투여 프로토콜을 "프라임-부스트"로 칭한다. 프라임-투여는 1회 이상의 투여를 포함할 수 있다. 유사하게, 부스트 투여는 1회 이상의 투여를 포함할 수 있다.
조성물 또는 백신은 돼지 또는 이유자돈에 투여된다. 필요시, 부스터 투여는, 제 1 투여 약 2주 내지 8주 후에 이루어질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조성물 또는 백신은 초유 및 모유 흡유로부터 자돈이 PCV2, M. 하이오뉴모니애 및/또는 PRRSV 감염에 대한 수동 면역을 획득하도록 돼지 또는 암퇘지에 투여된다. 부스터 투여는 또한 매 6개월 또는 매년, 특히 돼지 또는 암퇘지를 위해 반복될 수 있다.
또 다른 목적은 M hyo 조성물 또는 백신, 또는 M hyo 다가 조성물 또는 백신, 또는 M hyo/PCV2 조성물 또는 백신, 또는 PRRS 조성물 또는 백신, 또는 이들의 조합을 함유하는 적어도 하나의 백신 바이알을 포함하는, 돼지과 동물에 백신 투여를 수행하기 위해 작동식으로 조립된 백신 접종 키트 또는 세트이다.
그러한 백신 접종 키트 또는 세트는 PCV2, M. 하이오뉴모니애 및/또는 PRRSV 감염에 대항하는 안전하고 보호적인 면역 반응을 유도할 수 있다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
실시예
실시예 1. M hyo 다가 백신 및 PRRSV 백신의 효능 연구
돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 및 마이코플라즈마 하이오뉴모니애는 돼지 호흡기 질환 복합체의 2개의 가장 흔하게 단리되는 병원체이다. 이러한 병원체 모두가 존재하는 돼지 흐름 (pig flow)에서 M. 하이오뉴모니애 감염은 종종 돼지가 PRRSV 감염이 되기 쉽게 만든다. (1) 생체 외 모델에서, 증가된 수준의 염증성 사이토카인이 동시감염에 의해 유도되고, 이는 폐의 감염 부위에 더 많은 대식세포를 연속적으로 이끌어내고 감염을 연장시킬 수 있다. (2) 이를 현장으로 옮기는 경우, 동시감염에 의해 유도된 폐렴은, 감염이 바이러스 그 자체로 인해 강화될 때 관찰되는 것보다 더 긴 지속 기간의 PRRSV 유도된 폐렴을 초래할 수 있다. 현재 현장에서 순환되는 PRRSV 균주는 상업용 백신이 종종 바이러스의 이종 균주에 대항하는 보호를 제공할 수 없는 높은 수준의 유전적 이질성을 보유한다. (3) 최근에, 미국 내에 1-7-4 RFLP 패턴을 나타내는 PRRSV의 새로운 균주 유병율이 증가하고 있다. (4) 현장으로부터의 예비 보고서는 이러한 치명적인 새로운 균주에 대항하여 상업용 백신으로 수득되는 보호의 결여를 기술하고 있다. M. 하이오뉴모니애가 농장에 존재하는 경우, 이러한 바이러스 감염의 결과가 악화될 수 있다. 특히 돼지가 가장 감염되기 쉬운 이유기 (weaning) 후, 이러한 두 병원체와 연관되는 조합된 병리를 퇴치할 수 있는 새로운 백신 접종 전략이 필요하다.
이 연구에서, 이들 백신 접종이 이유기부터 12 주령까지 체중 증량을 증진시킬 수 있는지를 측정하기 위해 4개의 상이한 백신 접종 전략을 시험하는 현장 연구를 수행하였다.
PRRS의 임상 징후를 나타내는 감염된 양육장의 28 일령 돼지 혈청으로부터 PRRSV 균주를 단리하였다. RNA를 추출하고 서열분석하였다. 증식된 PRRS 바이러스를 BEI (바이너리 에틸렌이민)를 사용하여 화학적 반응에 의해 불활성화된시켰다. 또한 포름알데하이드 또는 BPL (베타프로피오락톤)을 PRRS 바이러스를 불활성화된시키기 위해 사용할 수 있다. 160 마리의 PRRS 양성 돼지를 4개의 군으로 분리하였다. 돼지는 수컷 및 암컷의 혼합군이었다. 돼지는 약 21 일령이었고 무게는 평균 약 18 파운드였다.
표 1. 치료군
상업용 PRRSV MLV 백신1: INGELVAC PRRS® MLV 백신 (Boehringer Ingelheim), 라벨 투여량.
Circovac PCV2 백신2: PCV2 균주 Imp.1010을 함유하는 PCV2 백신 CIRCOVAC® (Merial Limited에 의해 시판되는 불활성화된 백신), 2ml/투여량.
불활성화된 자가 PRRSV 백신3: TS6 면역증강제/유액 내 (66.66% TS6 + 33.33% PRRSV 수확 유체) (US 7,608,279 및 US 7,371,395 및 또한 표 3에서 기재된 바와 같은 TS6), 1cc 투여량.
MAINSAIL® 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 백신4: 불활성화된 M hyo 박테린 백신 (ProtaTek International, Inc., Saint Paul, MN), 1ml/투여량.
표 2. 치료 계획
표 3. TS6 유액 (US 7,608,279 및 US 7,371,395에 기재된 예비유액)
동물을 61 일간 추적 관찰하였고 제 0 일 및 제 61 일에 칭량하였다. 또한 두 시점 모두에 혈청 샘플을 채취하였고 qPCR을 통해 PRRSV의 존재 (도 1), 및 형광 포커스 중화 검정 (Fluorescent Focus Neutralization assay) (FFN)을 사용하여 중화 항체 역가를 평가하였다. 백신 접종 치료에 사용되는 균주뿐 아니라 이종 균주, NADC20에 대해서도 중화 항체 역가를 측정하였다 (도 2). 인자, 시작 체중 및 치료군이 결과 변수, 종료 체중에 통계적으로 유의한 영향을 가졌는지 여부를 측정하기 위해 양방향 ANOVA (α=0.05)를 사용하여 모든 군 간 체중 증량을 평가하였다 (도 3). 그런 다음 군 간 통계적으로 유의한 차이를 시각화하기 위해 스튜던츠 t-검정 (α=0.05)을 사용하여 군을 순위 평가하였다 (도 4). M. 하이오뉴모니애로의 백신 접종이 주어진 치료의 다른 성분에 관계없이 종료 체중에 통계적으로 유의한 영향을 가졌는지 여부를 측정하기 위해 유사하게 돼지를 평가하였다 (도 5).
치료군 A 및 B의 동물이 군 C 및 D의 동물보다 연구의 시작점에서 상당히 더 경량이었다는 사실에 의해 연구 결과가 복잡화되었다. 연구의 시작점에 채취된 혈청으로부터의 qPCR 결과를 근거로, 이러한 차이는 군 A 및 B 에서의 더욱 심각한 PRRSV 감염으로 인한 것일 수 있는 것으로 보인다. 연구의 종점에서 군 A의 돼지에 대한 1-7-4 RFLP 바이러스에 대항하는 중화 항체 역가에서의 통계적으로 유의한 차이를 입증하는 FFN 검사 결과에 의해 이러한 증거가 추가로 지지된다. 이들 돼지는 백신 접종 전에 이 바이러스에 의한 더욱 심각한 시험 감염을 경험한 것으로 보인다. 제 0 일에 전달된 불활성화된 백신은 이러한 시험 감염의 후속으로 부스터 백신 접종으로서 역할을 했을 수 있다. 이는 연구의 종점에서 백신을 접종받지 않았거나, 연구의 시작점에 심각하게 감염되지 않은 다른 군과 비교하여, 증진된 중화 항체 역가를 초래했을 수 있다.
동시에 PRRSV MLV를 사용한 경우 불활성화된 자가 PRRSV 백신의 효과를 평가하기 위해 또 다른 연구를 수행하였다. 결과는 MLV와 사멸된 PRRS를 사용한 경우사망 손실에서 2-5% 개선을 나타냈다 (표 4).
표 4. 불활성화된 PRRS 백신의 효과
연구의 종점에서 체중 증량에서 유의한 증가를 초래한 치료를 비교하였을 때, M. 하이오뉴모니애 백신 접종이 돼지의 체중 증량 능력을 증가시키는 인자로서 분명히 두드러졌다. M. 하이오뉴모니애 백신 접종을 받은 돼지는 이러한 치료를 받지 않은 돼지보다 평균 11 파운드 더 무거운 상태로 연구를 끝마쳤고 M. 하이오뉴모니애 백신 접종군에서의 사망 손실 개선은 3.7%이다. 따라서, M. 하이오뉴모니애 백신 접종에 유의한 경제적 이점을 부여할 수 있다. 결과는 M. 하이오뉴모니애 백신 접종을 받은 동물을 위한 상당한 체중 이점을 입증한다.
데이타는 M. 하이오뉴모니애 백신 접종의 이득이 현재 현장에서 과소평가되었음을 시사한다. 데이타는 또한 PRRSV MLV와 불활성화된 PRRSV 백신의 투여가 사망율을 감소시켰음을 시사한다. 추가로, 결과는 M hyo 백신을 PCV2 및 PRRSV 백신과 혼합시킨 경우, 간섭이 관찰되지 않았음을 나타낸다.
* * *
본 발명의 바람직한 구현예를 상세히 기재하였으나, 상기 단락에 의해 정의되는 본 발명은, 본 발명의 취지 또는 범위에서 벗어나지 않으면서 이의 다수의 명백한 변형이 가능하기 때문에, 상기 설명에 기재된 특정 세부사항들에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 인용 또는 언급된 모든 문헌 ("본원에 인용된 문헌"), 및 본원에 인용된 문헌에 인용 또는 언급된 모든 문헌은, 본원 또는 본원에 참고문헌으로서 포함된 임의의 문헌에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조업자의 지침, 설명, 제품의 사양 및 제품 설명서와 함께, 본원에 참고문헌으로서 포함되고, 본 발명의 실시에 이용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
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<223> ORF5 PRRS-BI Ingelvac ATP
<400> 8
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1 5 10 15
Val Trp Cys Ile Val Pro Phe Cys Phe Ala Ala Leu Val Asn Ala Asn
20 25 30
Ser Asn Ser Ser Ser His Leu Gln Leu Ile Tyr Asn Leu Thr Leu Cys
35 40 45
Glu Leu Asn Gly Thr Asp Trp Leu Lys Asn Lys Phe Asp Trp Ala Leu
50 55 60
Glu Thr Phe Val Ile Phe Pro Val Leu Thr His Ile Val Ser Tyr Ser
65 70 75 80
Ala Leu Thr Thr Ser His Phe Leu Asp Thr Val Gly Leu Val Thr Val
85 90 95
Ser Thr Ala Gly Phe Tyr His Gly Arg Tyr Val Leu Ser Ser Ile Tyr
100 105 110
Ala Val Cys Ala Leu Ala Ala Leu Thr Cys Phe Val Ile Arg Leu Ala
115 120 125
Lys Asn Cys Met Ser Trp Arg Tyr Ser Cys Thr Arg Tyr Thr Asn Phe
130 135 140
Leu Leu Asp Thr Lys Gly Arg Leu Tyr Arg Trp Arg Ser Pro Val Ile
145 150 155 160
Ile Glu Lys Gly Gly Lys Val Glu Val Glu Gly His Leu Ile Asp Leu
165 170 175
Lys Arg Val Val Leu Asp Gly Ser Val Ala Thr Pro Leu Thr Arg Val
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195 200
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<220>
<223> ORF5 EURO PRRS Strain Lelystad strain
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1 5 10 15
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20 25 30
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65 70 75 80
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195 200
Claims (21)
- 하기를 포함하는 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 (M hyo) 및 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 감염 예방용 또는 치료용 조성물 또는 백신: i) 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 (M hyo) 항원, ii) 사멸된 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 항원 및 iii) 변형된-살아있는 PRRSV 항원.
- 하기를 포함하는, 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 (M hyo), 돼지 써코바이러스 유형 2 (PCV2) 및 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 감염 예방용 또는 치료용 조성물 또는 백신: i) 마이코플라즈마 하이오뉴모니애 (M hyo) 항원, ii) 사멸된 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV) 항원 iii) 변형된-살아있는 PRRSV 항원 및 iv) 돼지 써코바이러스 유형 2 (PCV2) 항원.
- 제 1 항에 있어서, M hyo 항원이 불활성화된 M hyo인 조성물 또는 백신.
- 제 2 항에 있어서, PCV2 항원이 불활성화된 PCV2인 조성물 또는 백신.
- 제 1 항에 있어서, PRRSV 항원이 SEQ ID NO:2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에서 제시된 서열과 적어도 91% 서열 동일성을 가지는 ORF5 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 불활성화된 PRRSV를 포함하는 조성물 또는 백신.
- 제 1 항에 있어서, 돼지의 체중 증량 또는 사망 손실 개선 능력을 증가시키는 조성물 또는 백신.
- 제 1 항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 면역증강제, 비히클 또는 부형제를 추가로 포함하는 조성물 또는 백신.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 동물에게 사용되는 조성물 또는 백신으로서, 상기 사용은 조성물 또는 백신의 적어도 1 회 투여를 포함하는, 조성물 또는 백신.
- 제 8 항에 있어서, 투여는 프라임-부스트 투여 요법을 포함하는 조성물 또는 백신.
- 제 9 항에 있어서, 투여는 M hyo 항원 및 PRRSV 항원을 포함하는 조성물 또는 백신의 일차 투여, 및 PRRSV 항원을 포함하는 조성물 또는 백신의 부스트 투여를 포함하는 조성물 또는 백신.
- 제 10 항에 있어서, 일차 투여의 PRRSV 항원이 변형된-살아있는 PRRSV이고, 부스트 투여의 PRRSV 항원이 불활성화된 PRRSV인 조성물 또는 백신.
- 제 8 항에 있어서, 동물이 돼지인 조성물 또는 백신.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 백신을 함유하는 하나 이상의 백신 바이알을 포함하는 백신 접종 키트 또는 백신 접종 세트.
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