KR102159164B1

KR102159164B1 - 안질환용 치료제

Info

Publication number: KR102159164B1
Application number: KR1020157027114A
Authority: KR
Inventors: 다카코 오쿠무라; 신이치 고이즈미; 히데아키 하라
Original assignee: 에스크엣 인크.
Priority date: 2013-03-29
Filing date: 2014-03-31
Publication date: 2020-09-23
Also published as: CN105073109B; KR20150135329A; CA2907783C; JPWO2014157727A1; EP2979695A4; JP6427843B2; CN105073109A; CA2907783A1; US9561210B2; ES2686675T3; EP2979695B1; WO2014157727A1; US20160008317A1; EP2979695A1

Abstract

본 발명의 목적은 안질환을 예방 또는 치료하는 화합물과, 상기 화합물을 포함하는 의약조성물을 제공하는 것이다. 본 발명은 식 (I')로 정의되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 의약조성물을 제공한다. 해당 의약조성물은 망막맥락막 변성 등의 안질환 예방 및 치료에 유용하다.
[화학식 1]

Description

안질환용 치료제 {Therapeutic Agent For Eye Disorder}

본 발명은 인간을 포함하는 동물에서의 안질환을 예방 또는 치료하는 데 사용되는, 식 (I) 또는 식 (I')로 정의되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 안질환을 예방 또는 치료하는 약제의 제조에서의 용도에 관한다. 본 발명은 상기 화합물 또는 상기 화합물로 이루어진 의약조성물을 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료법에 관한다. 아울러 본 발명은, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 상기 질환을 예방 또는 치료하는 의약조성물 또는 키트에 관한다.

프로스타글란딘은 염증 진행과정에서 중요한 역할을 담당한다. 때문에, 프로스타글란딘, 특히 PGG₂, PGH₂ 및 PGE₂의 생성을 저해하는 것은 소염제 개발에 있어 가장 일반적인 목표였다. 그러나 염증진행 과정에서 프로스타글란딘이 유발하는 통증 및 붓기를 해소하는 일반적인 비스테로이드성 소염제(NSAID)는, 염증 진행과정과는 연관이 없는 그 외의 프로스타글란딘 작용반응에까지 영향을 미친다. 따라서, 가장 일반적인 NSAID를 다량 사용할 경우 치명적 궤양을 포함하는 심각한 부작용을 유발하여 치료가능성마저 제한할 수 있다. NSAID의 대체제로는 코르티코스테로이드가 존재하나, 오히려 NSAID보다도 중대한 부작용을 초래할 수 있고, 특히 장기치료의 경우 그 가능성이 더욱 크다는 것이 단점이다.

NSAID는 인간 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서, 효소를 저해함으로써 프로스타글란딘의 생성을 방지한다. 시클로옥시게나아제-2(COX-2)은 특히 염증, 통증, 암 등의 병상에서 발현하는 한편, 상기 병상의 발증 및 지속에도 관여한다. 이에 따라, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브 등, 일련의 콕시브계 약물이 개발되었다.

콕시브계 약물은 시클로옥시게나아제-2 매개성 질환, 즉 염증, 통증, 암, 발열, 골관절염, 류마티스 관절염, 편두통, 퇴행성 신경질환, 심혈관계 질환, 골다공증, 천식, 낭창 및 건선, 월경곤란증, 조산, 통풍, 강직성 척추염, 점액낭염, 열상(熱傷), 염좌, 타박상 등의 치료에 유용하다(비특허문헌 1).

특허문헌 1은 본 발명의 상기 식 (I) 또는 식 (I')이 나타내는 벤조피란, 나프토피란, 디히드로퀴놀린, 벤조티오피란 및 디히드로나프탈렌 유도체를 개시하고 있다. 상기 유도체는 시클로옥시게나아제-1보다 시클로옥시게나아제-2를 선택적으로 저해한다. 상기 유도체 중에서 벤조피란 유도체는, 예를 들자면, 종래 약제 중 가장 빈번히 쓰이는 이부프로펜에 비하여 진통작용이 강하고 효과의 개시속도가 빠르다. 나아가, 벤조피란 유도체는 종래 COX-2 저해제 및 NSAID가 직면한 문제인 신장장애 유발의 위험성이 훨씬 낮다는 사실이 임상전실험을 통해 밝혀졌다.

[PL 1] 일본특허 제 4577534호

[NPL 1] Inflamm Res. 2000 Aug; 49(8):367-92

일반적으로 콕시브계 약물이 함유하고 있는 활성성분은 술폰아미드기를 가진다. 한편, 식 (I)의 화합물 또는 식 (I')의 화합물은 술폰아미드기도 알킬술포닐기도 함유하지 않는 대신 에스테르화가 가능한 카르복시산기를 가지는 독특한 화학구조를 지니고 있다. 본 명세서에 있어서, 술폰아미드기 또는 알킬술포닐기 대신 카르복시산기를 가지는 상기 콕시브계 약물 또는 콕시브계 화합물을 3세대 콕시브계 약물 또는 3세대 콕시브계 화합물로 지칭한다. 따라서 3세대 콕시브계 약물은 종래의 COX-2 저해제에서는 찾아볼 수 없는 독특한 약리적 효과를 가지게 된다. 본 발명에서, 식 (I)의 화합물로 대표되는 화합물은 식 (I')의 화합물과 동일해도 좋다.

본 발명의 발명자들은, 식 (I) 또는 식 (I')의 3세대 COX-2 저해제를 일부 안질환 모델에 투여할 경우, 해당 저해제가 맥락막망막 신혈관신생(chorioretinal neovascularization)에 우수한 효과를 발휘한다는 놀라운 사실을 발견하였다. 발명자들은 본 발명의 화합물이 안질환에 유용하는 기술적 사상을 확립하고, 추가적 실험을 통해 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명은 다음과 같다.

[1] 인간을 포함하는 동물에서의 안질환을 예방 또는 치료하는 데 사용되는, 하기의 식 (I')로 정의되는 화합물("본 발명의 화합물'이라고 한다), 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.

[화학식 1]

(여기에서,

X는 O, S 및 NR^a로부터 선택되고,

R^a는 히드리도; C₁-C₃-알킬; (임의치환 페닐)-메틸 및 페닐메틸로부터 선택되며, 여기서 페닐환은 C₁-C₆-알킬, 히드록실, 할로, C₁-C₆-할로알킬, 니트로, 시아노, C₁-C₆-알콕시 및 C₁-C₆-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되고,

R은 카르복실이고,

R"는 히드리도 및 C₂-C₆-알케닐로부터 선택되고,

R¹은 C₁-C₃-퍼플루오로알킬, 클로로, C₁-C₆-알킬티오, 니트로, 시아노 및 시아노-C₁-C₃-알킬로부터 선택되고,

R²는 히드리도; 할로; C₁-C₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; C₂-C₆-알키닐; 할로-C₂-C₆-알키닐; 페닐-C₁-C₆-알킬; 페닐-C₂-C₆-알키닐; 할로페닐-C₂-C₆-알키닐; C₁-C₆-알콕시-페닐-C₂-C₆-알키닐, 페닐-C₂-C₆-알케닐; C₁-C₃-알콕시; 메틸렌디옥시; C₁-C₃-알콕시-C₁-C₃-알킬; C₁-C₃-알킬티오; C₁-C₃-알킬술피닐; 페닐옥시; 페닐티오; 페닐술피닐; C₁-C₃-할로알킬-C₁-C₃-히드록시알킬; 페닐-C₁-C₃-알콕시-C₁-C₃-알킬; C₁-C₃-할로알킬; C₁-C₃-할로알콕시; C₁-C₃-할로알킬티오; C₁-C₃-히드록시알킬; C₁-C₃-히드록시할로알킬; 히드록시이미노-C₁-C₃-알킬; C₁-C₆-알킬아미노; 니트로; 시아노; 아미노; 아미노술포닐; N-(C₁-C₆-알킬)아미노술포닐; N-아릴아미노술포닐; N-헤테로아릴아미노술포닐; N-(페닐-C₁-C₆-알킬)아미노술포닐; N-(헤테로아릴-C₁-C₆-알킬)아미노술포닐; 페닐-C₁-C₃-알킬술포닐; 5원~8원 헤테로시클릴술포닐; C₁-C₆-알킬술포닐; 페닐; 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 치환된 임의치환 페닐; 5원~9원 헤테로아릴; 클로로 치환 티에닐; 페닐-C₁-C₆-알킬카르보닐; 페닐카르보닐; 4-클로로페닐카르보닐; 4-히드록시페닐카르보닐; 4-트리플루오로메틸페닐카르보닐; 4-메톡시페닐카르보닐; 아미노카르보닐; 포르밀 및 C₁-C₆-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 라디칼이고, 혹은, R²는 환 A와 함께 나프틸, 벤조푸릴페닐 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하고,

상기 환 A의 환원자 A¹, A² 및 A³은 탄소이고, A⁴는 탄소 또는 질소이고,

n은 1~4로부터 선택된 정수이다.)

[2] [1]에 있어서, R^a는 히드리도; 메틸; 에틸; (4-트리플루오로메틸)벤질; (4-클로로메틸)벤질; (4-메톡시)벤질; (4-시아노)벤질 및 (4-니트로)벤질로부터 선택되고,

R"는 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고,

R¹은 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸로부터 선택되고,

R²는 히드리도; 클로로; 브로모; 플루오로; 요오드; 메틸; tert-부틸; 에테닐; 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐; 1-펜티닐; 3,3-디메틸-1-부티닐; 벤질; 페닐에틸; 페닐에티닐; 4-클로로페닐-에티닐; 4-메톡시페닐-에티닐; 페닐에테닐; 메톡시; 메틸티오; 메틸술피닐; 페닐옥시; 페닐티오; 페닐술피닐; 메틸렌디옥시; 벤질옥시메틸; 트리플루오로메틸; 디플루오로메틸; 펜타플루오로에틸; 트리플루오로메톡시; 트리플루오로메틸티오; 히드록시메틸; 히드록시-트리플루오로에틸; 메톡시메틸; 히드록시이미노메틸; N-메틸아미노; 니트로; 시아노; 아미노; 아미노술포닐; N-메틸아미노술포닐; N-페닐아미노술포닐; N-푸릴아미노술포닐; N-(벤질)아미노술포닐; N-(푸릴메틸)아미노술포닐; 벤질술포닐; 페닐에틸아미노술포닐; 푸릴술포닐; 메틸술포닐; 페닐; 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 치환된 페닐; 벤즈이미다졸릴; 푸릴; 티에닐; 클로로 치환 티에닐; 벤질카르보닐; 페닐카르보닐; 아미노카르보닐; 포르밀 및 메틸카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 라디칼인, 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.

[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 식 (I')의 화합물은,

6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-클로로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

(S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

2-트리플루오로메틸-3H-나프토피란-3-카르복시산;

7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

(S)-6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

5,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

7,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6,8-비스(디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-클로로-7-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-클로로-7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복시산;

6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-클로로-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-브로모-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-브로모-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-브로모-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-[(메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-[(4-모르폴리노)술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-[(2-메틸프로필)아미노술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-메틸술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-페닐아세틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6,8-디브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

(S)-6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-벤질술포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-[[N-(2-푸릴메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-요오드-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산;

6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복시산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.

[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 상기 식 (I')의 화합물은,

6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복시산;

(S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복시산;

(S)-6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.

[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, X는 0인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.

[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는, 안질환 예방용 또는 치료용의 의약조성물.

[7] [6]에 있어서, 상기 안질환은 망막맥락막 변성인, 의약조성물.

[8] [6] 또는 [7]에 있어서, 상기 안질환은 신혈관신생을 동반하는, 의약조성물.

[9] [6]에 있어서, 상기 안질환은 가령성 황반변성증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 허혈성증식망막증, 망막 색소변성, 원추세포 이영양증, 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막맥락막 신혈관신생 및 이들 질환을 동반하는 안질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인, 의약조성물.

[10] 안질환 예방용 또는 치료용의 키트에 있어서, [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 키트.

[11] 벤조피란환 또는 나프토피란환을 가지는, 안질환 예방용 또는 치료용의, [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.

[12] 안질환 예방용 또는 치료용 약제의 제조에 사용되는, [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

[13] [12]에 있어서, 상기 안질환은 망막맥락막 변성인, 용도.

[14] [12]에 있어서, 상기 안질환은 망막맥락막 신혈관신생을 동반하는, 용도.

[15] [12]에 있어서, 상기 안질환은 가령성 황반변성증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 허혈성증식망막증, 망막 색소변성, 원추세포 이영양증, 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막맥락막 신혈관신생 및 이들 질환을 동반하는 안질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인, 용도.

[16] [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 안질환을 예방 또는 치료하는 방법.

[17] [16]에 있어서, 상기 안질환은 망막맥락막 변성인, 방법.

[18] [16]에 있어서, 상기 안질환은 망막맥락막 신혈관신생을 동반하는, 방법.

[19] [16]에 있어서, 상기 안질환은 가령성 황반변성증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 허혈성증식망막증, 망막 색소변성, 원추세포 이영양증, 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막맥락막 신혈관신생 및 이들 질환을 동반하는 안질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인, 방법.

[20] 인간을 포함하는 동물에서의 안질환을 예방 또는 치료하는 데 사용되는, 하기의 식 (I)로 정의되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.

[화학식 2]

(여기에서,

X는 O, S 및 NR^a로부터 선택되고,

R은 카르복실이고,

R"는 히드리도 및 C₂-C₆-알케닐로부터 선택되고,

R²는 히드리도; 할로; C₁-C₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; C₂-C₆-알키닐; 할로-C₂-C₆-알키닐; 페닐-C₁-C₆-알킬; 페닐-C₂-C₆-알키닐; 페닐-C₂-C₆-알케닐; C₁-C₃-알콕시; 메틸렌디옥시; C₁-C₃-알콕시-C₁-C₃-알킬; C₁-C₃-알킬티오; C₁-C₃-알킬술피닐; 페닐옥시; 페닐티오; 페닐술피닐; C₁-C₃-할로알킬-C₁-C₃-히드록시알킬; 페닐-C₁-C₃-알콕시-C₁-C₃-알킬; C₁-C₃-할로알킬; C₁-C₃-할로알콕시; C₁-C₃-할로알킬티오; C₁-C₃-히드록시알킬; 히드록시이미노-C₁-C₃-알킬; C₁-C₆-알킬아미노; 니트로; 시아노; 아미노; 아미노술포닐; N-(C₁-C₆-알킬)아미노술포닐; N-아릴아미노술포닐; N-헤테로아릴아미노술포닐; N-(페닐-C₁-C₆-알킬)아미노술포닐; N-(헤테로아릴-C₁-C₆-알킬)아미노술포닐; 페닐-C₁-C₃-알킬술포닐; 5원~8원 헤테로시클릴술포닐; C₁-C₆-알킬술포닐; 페닐; 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 치환된 임의치환 페닐; 5원~9원 헤테로아릴; 클로로 치환 티에닐; 페닐-C₁-C₆-알킬카르보닐; 페닐카르보닐; 4-클로로페닐카르보닐; 4-히드록시페닐카르보닐; 4-트리플루오로메틸페닐카르보닐; 4-메톡시페닐카르보닐; 아미노카르보닐; 포르밀 및 C₁-C₆-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 라디칼이고,

환 A의 환원자 A¹, A² 및 A³은 탄소이고, A⁴는 탄소 또는 질소이고,

혹은, R²는 상기 환 A와 함께 나프틸, 벤조푸릴페닐 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성한다.)

상술한 바와 같이, 다양한 종류의 COX-2 저해제가 알려져 있지만, 본 발명의 3세대 COX-2 저해제는 종래의 COX-2 저해제에 비하여 우수한 맥락막망막 신혈관신생 저해활성 효과를 나타낸다. 즉, 맥락막망막 신혈관신생에 대한 저해활성의 평가연구에서, 본 발명의 화합물은 맥락막망막 신혈관신생을 동반하는 사상(event)을 관리수준(control level)으로 완전히 억제하는 데 성공하였다. 따라서, 해당 화합물은 신혈관신생을 동반하는 안질환의 예방 또는 치료에 특히 유용한 셈이다.

보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 가령성 황반변성증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 허혈성증식망막증, 망막 색소변성, 원추세포 이영양증, 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막맥락막 신혈관신생 및 이들 질환을 동반하는 안질환의 예방 및/또는 치료용 약제로서 유용하다. 아울러, 본 발명의 화합물은 상기 질환을 예방 또는 치료하는 의약조성물의 조제에 유용하다.

[도 1] 도 1은 망막 신혈관신생에 대한 저해활성의 평가연구에서의 평균 및 표준편차를 나타내며, 여기서 화합물 A는 (S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산(n=6)이다. ##:P<0.01, **:P<0.01(던넷검증법[Dunnett's test]에서의 화합물 A와 용매[vehicle]의 비교).
[도 2] 도 2는 망막 신혈관신생에 대한 저해활성의 평가연구에서의 평균 및 표준편차를 나타내며, 여기서 화합물 A는 (S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산 (n=7-11)이다. N.S.는 현저한 차이가 없음을 의미한다. *:P<0.05(던넷검증법[Dunnett's test]에서의 화합물 A와 용제[solvent]의 비교).
[도 3] 도 3은 병리조직학적 표본(histpathological specimens)의 화상이다.

이하, 본 명세서에서 쓰이는 용어(원자, 기, 환 등)를 구체적으로 정의한다. 나아가 용어의 또다른 정의가 후술하는 용어의 정의에 적용될 경우, 각 정의의 바람직한 범위 또한 적용될 수 있다.

식 (I) 또는 식 (I')로 나타나는 화합물에서 사용되는, 기 또는 기의 일부에 해당하는 <알킬>, 예를 들어 알콕시 또는 히드록시알콕시는, 모든 이성질체형의 직쇄알킬기 또는 분지알킬기를 가리킨다.

"C₁-C₆ 알킬"은 식 (I) 또는 식 (I')로 나타나며, 적어도 1개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 가리킨다. 해당 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.

"C₂-C₆ 알케닐"은 식 (I) 또는 식 (I')로 나타나며, 적어도 2개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 알케닐기를 가리킨다. 해당 알케닐기로는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 들 수 있다.

"C₂-C₆ 알키닐"은 식 (I) 또는 식 (I')로 나타나며, 적어도 2개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 알키닐기를 가리킨다. 해당 알키닐기로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 들 수 있다.

식 (I) 또는 식 (I')로 나타나는 화합물에 있어서, "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 가리키며, "할로"는 할로겐, 즉 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 가리킨다.

상기 식 (I) 또는 식 (I')이 정의하는 헤테로아릴, 5원~8원 헤테로시클릴 및 5원~9원 헤테로아릴에서의 "복소환"으로는, O, N, S 중에서 선택된 1~3종을 함유하는 5원~6원 복소환(예: 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴 등)이 바람직하다.이들은 C₁-C₆ 저급알킬기, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기 및 할로겐과 같은 종래의 치환기로 치환될 수도 있다. 또한, 5~8원 헤테로시클릴환 및 5~9원 헤테로아릴은, 벤즈이미다졸릴 등의 이환기(bicyclic group)여도 좋다.

식 (I) 또는 식 (I')로 나타나는 화합물에 있어서, "C₁-C₆ 알콕시"는 적어도 1개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기를 가리킨다. 해당 알콕시기로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 네오펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸부틸옥시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 1,1,2-트리메틸프로필옥시기 등을 들 수 있다.

"C₁-C₆ 알킬티오"는 적어도 1개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬티오기를 가리킨다. 해당 알킬티오기로는 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, 2,3-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 1-메틸부틸티오기, n-헥실티오기, 이소헥실티오기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기 등을 들 수 있다.

"C₁-C₃ 알킬술피닐"은 적어도 1개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬술피닐기를 가리킨다. 해당 알킬술피닐기로는 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, n-프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기 등을 들 수 있다.

"C₁-C₆ 알킬술포닐"은 적어도 1개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬술포닐기를 가리킨다. 해당 알킬술포닐기로는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, n-펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, tert-펜틸술포닐기, 네오펜틸술포닐기, 2,3-디메틸프로필술포닐기, 1-에틸프로필술포닐기, 1-메틸부틸술포닐기, n-헥실술포닐기, 이소헥실술포닐기, 1,1,2-트리메틸프로필술포닐기 등을 들 수 있다.

"C₁-C₆ 알킬카르보닐"은 적어도 1개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬카르보닐기를 가리킨다. 해당 알킬카르보닐기로는 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 2-메틸-프로파노일기, 펜타노일기, 2-메틸부타노일기, 3-메틸부타노일기 등을 들 수 있다.

"C₁-C₆ 알킬아미노"는 적어도 1개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬아미노기를 가리킨다. 해당 알킬아미노기로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디프로필아미노기, 메틸프로필아미노기, 디이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.

예를 들어, 식 (I) 또는 식 (I')로 나타나는 3세대 콕시브 화합물은 특허문헌 1(일본특허 제 4577534호)에 기재되어 있다. 식 (I) 또는 식 (I')의 화합물 또는 그 염은 주지의 방법으로 용이하게 조제가 가능하다.

본 발명의 "안질환"은 맥락막망막 변성질환 또는 신혈관신생을 동반하는 안질환을 가리키나, 이에 한정되지는 않는다.

맥락막망막은 망막과 맥락막을 합친 기관이다.

안구 신혈관신생을 동반하는 안질환의 예로, 가령성 황반변성증 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가령성 황반변성증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 허혈성증식망막증, 망막 색소변성, 원추세포 이영양증, 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막맥락막 신혈관신생 및 이들 질환을 동반하는 안질환에 대한 예방 및/또는 치료용 약제로서 유용하다.

특정한 병명을 언급할 경우, 이는 본 발명의 보다 용이한 이해를 돕기 위한 것이며, 본 발명의 보호범위를 한정하기 위한 것이 아니다.

상기 식 (I) 또는 식 (I')로 나타나는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, 약학적으로 허용 가능하기만 하면, 염의 성질은 특별히 중요하지 않다. 상기 식 (I) 또는 식 (I')로 나타나는 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염은, 무기산이나 유기산 어느 쪽으로도 조제할 수 있다. 해당 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 인산을 들 수 있다. 상기 유기산은, 유기산의 지방족류, 지환식류, 방향족류, 방향지방족류, 복소환식류, 카르복시기류, 술폰기류에서 선택되며, 예를 들자면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 호박산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 사과산, 주석산, 구연산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 안식향산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, 4-히드록시안식향산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 팜산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시낙산, 갈락타르산, 갈락투론산이 여기 포함된다. 상기 식 (I) 또는 식 (I')로 나타나는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기부가염으로 적합한 염기부가염으로는, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연으로 이루어진 염 등의 금속염, 또는 1급 아민, sec-아민, tert-아민, 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 히스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 라이신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등의 환상아민을 포함하는 치환아민과 같은 유기염기로 이루어진 염을 들 수 있다. 상기의 염은 모두, 상기 식 (I) 또는 식 (I')로 나타나는 화합물과, 적합한 산 또는 염기를 이용하여 종래의 수단을 통해 제조하는 것이 가능하다. 아울러 에스테르화 카르복실기는 체내에서 가수분해에 의해 카르복실기로 전환 가능한 기(예: t-부톡시카르보닐기)를 포함하는 것이 바람직하다. 가수분해에 의해 체내에서 카르복실기로 용이하게 전환 가능한 기는 이미 확립되어 있으므로, 본 발명은 종류 및 제조방법 등 확립된 주지의 기술을 따른다.

1개 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 함유하고 있을 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체도 가능하다. 해당 화합물이 예를 들어 케토기 또는 옥심기, 혹은 방향족 부분(aromatic moiety)을 함유하고 있다면, 호변이성질체가 발생할 수 있다. 즉, 단독 화합물은 한 종류 이상의 이성상태(isomerism)를 나타낼 수 있는 셈이다.

본 발명의 화합물의 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체는 모두 본 발명의 범주에 속하며, 2종류 이상의 이성상태를 나타내는 화합물과, 이들의 1종 이상의 혼합물도 포함된다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성화된 산부가염 또는 염기염, 예를 들어 D-젖산염, L-라이신, 또는 라세미산염(racemic), 예를 들어 DL-주석산염 또는 DL-아르기닌 등도 포함된다.

시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 주지의 종래 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별결정화를 이용하여 분리해도 좋다.

개별 거울상 이성질체를 조제/단리하는 종래의 기술에는, 적합한 순수 광학전구체를 이용한 키랄 합성과, 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하는 라세미체(혹은 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해가 포함된다.

한편, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성화합물, 예를 들어 알코올과 반응할 수도 있고, 본 발명의 화합물이 산부분 또는 염기부분을 함유할 경우, 주석산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응할 수도 있다. 그 결과 얻은 부분입체 이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별결정화로 분리한다. 부분입체 이성질체는 하나 또는 양쪽 모두가 당업자에게 주지의 수단에 의해 그에 대응하는 순수 거울상 이성질체로 전환할 수 있다.

본 발명의 키랄 화합물(및 해당 화합물의 키랄 전구체)는, 0~50 (w/w)%의 알코올, 일반적으로 에탄올 및 2-프로판올 2~20 (w/w)%, 카르복시산 0~5 (w/w)%, 일반적으로 아세트산을 포함하는 탄화수소 0.1~0.5 (w/w)%, 일반적으로 헵탄 또는 헥산을 함유하는 이동상을 가진 비대칭 수지에 크로마토그래피, 통상적으로 HPLC를 이용하여 거울상 이성질 농축형(enantiomerically-enriched form)에서 얻을 수 있다. 용출액의 농축으로 농축혼합물을 얻을 수 있다.

보다 구체적으로는, 헵탄/2-프로판올/트리플루오로아세트산 (95/5/0.1), 헵탄/2-프로판올/아세트산 (90/10/0.1), 헵탄/2-프로판올/아세트산염 (90/10/0.5), 헵탄/에탄올/아세트산 (95/5/0.1) 등이 상기 이동상에 쓰일 수 있다.

입체 이성질 응집체는 당업자에게 주지의 종래기술로 분리하는 것이 가능하다. 예를 들어, E. L. Eliel의 Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, New York, 1994)를 참조하라.

본 발명은, 1개 이상의 원자가 원자수는 같으나 자연계에서 흔히 볼 수 있는 원자질량 또는 원자질량수와 상이한 원자질량 또는 원자질량수를 가지는 원자로 대체된, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 동위원소 표식 화합물을 모두 포함한다.

본 발명의 화합물이 포괄 가능한 동위원소의 예로는, ²H 및 ³H 등의 수소 동위원소, ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C 등의 탄소 동위원소, ³⁸Cl 등의 염소 동위원소, ¹⁸F 등의 불소 동위원소, ¹²³I 및 ¹²⁵I 등의 요오드 동위원소, ¹³N 및 ¹⁵N 등의 질소 동위원소, ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O 등의 산소 동위원소, ³²P 등의 인 동위원소, ³⁵S 등의 유황 동위원소를 들 수 있다.

특정한 본 발명의 동위원소 표식 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 병합된 화합물은, 진단, 증상의 완화, QOL 향상, 예방 등을 포함하는 암 치료에 관련된 기질조직분배 연구 및/또는 약물에 유용하다. 트리튬 방사성 동위원소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 도입(incorporation)이 용이하고 검출성이 높아 상기의 목적에 특히 유용하다.

중수소, 즉 ²H와 같이 보다 무거운 동위원소로 치환하면, 대사적 안정성이 높아져 특정한 치료효과, 예를 들어 체내 반감기의 증가 또는 투여 필요량의 감소와 같은 결과를 가져올 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직해진다.

¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하면, 기질수용체(substrate receptor) 점유율을 검출하는 양전자사출단층촬영법(PET)에 유용할 수 있다.

본 발명의 동위원소 표식 화합물은 일반적으로, 당업자에게 주지의 종래기술을 사용하거나, 후술하는 실시예 및 조제방법에 기재된 종래기술과 유사한 공정이 종래 채택하던 비표식 시약을 적합한 동위원소 표식 시약으로 대체함으로써 조제할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화에 쓰이는 용제가 동위적으로 치환된 용매화물, 예를 들어 D₂O, d₆-아세톤 및 d₆-DMSO를 포함한다.

약학적 용도로 쓰이기 위한 본 발명의 화합물을, 결정질 생성물 또는 비결정질 생성물의 형태로 투여해도 좋다. 이들 생성물은, 침전, 결정화, 동결건조, 분무건조, 증발건조 등의 방법으로, 예를 들어 고체 플러그(solid plug), 분말 또는 막의 형태로 얻을 수 있다. 상기 목적에 마이크로파 또는 고주파 건조를 사용해도 좋다.

본 발명의 화합물은 HUVEC (인간 제대정맥내피세포) 내강 형성, VEGF (혈관내피세포성장인자) 유발성 인간 망막모세혈관 내피세포(HRMEC) 증식, VEFG 유발성 HRMEC 이동 관련 연구 등, 망막 신혈관신생의 저해활성에 대한 체내 평가연구에서 뛰어난 효과를 보였다.

크립톤 레이저 조사로 유발시킨 맥락막 신혈관신생의 쥐 모델 및 산소과잉 유발성 망막 신혈관신생의 체내 연구 모델에서, 본 발명의 화합물을 유리체내 투여한 결과 맥락막 신혈관신생에 대하여 우수한 저해 효과를 나타내었다.

아울러, 상기 모델은 가령성 황반변성증 등과 같은 안구 염증질환 모델 및/또는 망막질환 모델로 간주되며, 따라서 본 발명의 화합물은 가령성 황반변성증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 허혈성증식망막증, 망막 색소변성, 원추세포 이영양증, 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막맥락막 신혈관신생, 이들 질환을 동반하는 안질환의 예방 및/또는 치료용 약제로서 유용한 셈이다.

본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 투여방식에는 경구투여, 안구국소투여(점안투여, 결막낭 내 점적, 유리체내 투여, 결막하 투여 및 테논낭하 투여 등), 정맥내 투여, 경피투여가 포함되며, 본 발명의 화합물은 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제를 적절히 선택 및 사용하여 투여방식에 적합한 제제로 조제할 수 있다.

투약제형에는, 경구투여용일 경우, 정제, 캡슐, 과립, 분말 등이 포함되며, 비경구투여용일 경우, 주사제, 점안제, 안구용 연고, 삽입물 및 안구내 주입물이 포함된다.

예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말 등의 경우, 상기 제제는 락토오스, 글루코오스, D-마니톨, 무수화 인산수소칼슘, 전분 또는 자당 등의 부형제; 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 알파전분 또는 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아라비아 고무, 전분, 알파전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올 등의 결합제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 활석, 함수 이산화규소 또는 경화유 등의 윤활제; 정제 자당, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 코팅제; 구연산, 아스파탐, 아스코르브산 또는 멘톨 등의 교정제 등을 필요에 따라 적절히 선택 및 사용하여 조제할 수 있다.

주사제는 염화나트륨 등의 등장화제(tonicity agent); 인산나트륨 등의 완충제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 등의 계면활성제; 메틸 셀룰로오스 등의 증점제 등을 필요에 따라 적절히 선택 및 사용하여 조제할 수 있다.

점안제는 염화나트륨 또는 농축 글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨 또는 아세트산 나트륨 등의 완충제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 스테아르산 폴리옥실 40 또는 폴리옥시에틸렌 수첨 피마자유 등의 계면활성제; 구연산 나트륨 또는 에데트산 나트륨 등의 안정제; 염화 벤잘코늄 또는 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 적절히 선택 및 사용하여 조제할 수 있다. 점안제의 pH는 안구용 제제에 허용가능한 범위인 한 문제는 없지만, 4~8이 바람직하고, 5~7이 더욱 바람직하다. pH 조절제로는 일반적인 pH 조절제, 예를 들어 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용할 수 있다.

수지용기의 재질은 주로 폴리에틸렌으로 이루어진다. 용기 재질은 폴리에틸렌 외의 물질, 예를 들어 폴리프로필렌, 테레프탈산 폴리에틸렌, 염화 폴리비닐, 아크릴수지, 폴리스티렌, 폴리메틸 메틸아크릴레이트 및 나일론 6 등을 소량 함유해도 좋다. 상기 물질의 양은 전체 용기 재질의 약 5~10% 이하인 것이 바람직하다. 폴리에틸렌은 밀도에 따라 분류할 수 있는데, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 중밀도 폴리에틸렌(MDPE), 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 등으로 나누어지며, 이들 폴리에틸렌은 본 발명에 포함되어 있다. 바람직한 폴리에틸렌은 LDPE이다.

본 발명에 따른 수성 점안액(ophthalmic solution)의 포장 및 저장 용기는 사용자가 손쉽게 점안액을 안구내에 국소 전달하기에 적합한 형태의 용기를 모두 포함한다. 결과적으로, 단일 단위투여량 또는 복수투여량 재치용 병, 튜브, 앰풀, 피펫, 액체 디스펜서로 이루어진 군으로부터 선택하게 된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 수성 점안액은 단일 투여제형 또는 단위투여제형이다.

본 발명에 따른 점안액 용기는 압출 블로 성형법으로 제조하는 것이 바람직하다. 압출 블로 성형법을 사용하면, 예를 들어 폴리에틸렌 복수투여량용의 병 제조에 일반적으로 쓰이는 사출 블로 성형에 비하여 용기의 내부표면이 훨씬 매끄러워진다. 내부표면이 매끄러우면, 사출 블로 성형으로 제조한 폴리에틸렌 용기에 비하여, 폴리에틸렌 용기에 담긴 프로스타글란딘의 화학적 안정성이 보다 높아지는 효과가 있다. 아울러, 단일투여량 용기를 사용할 경우, 성형공정 중에 가열살균되기 때문에 추가적으로 용기를 살균할 필요가 없어지고, 이 또한 단일투여량 용기에 담긴 프로스타글란딘의 안정성을 향상시킨다(유럽특허 제 1 825 855호 및 유럽특허 제 1 349 580호 참조). 일반적으로, 블로 성형법으로 제조한 단위투여량 점안액 용기의 용적은 약 1ml로, 약 0.2~0.5ml의 용액으로 충전된다. 상기 용기의 형태는 매우 다양하다. 통상적인 사례는 미국특허 제 5,409, 125호 및 미국특허 제 6,241,124호를 참조할 것.

단위투여량 용기가 본 발명의 목적에 보다 적합하지만, 본 발명에 따른 수성 점안액은 무균용액을 소량씩 배분하는 액체 디스펜서, 혹은 수성 점안액이 주로 폴리에틸렌으로 이루어진 용기 재질과 접촉하는 기타 종류의 용기에서도 가용성, 안정성, 생물학적 이용성을 그대로 유지하는 것이 가능하다. 상기 액체 디스펜서는, 이를테면 미국특허 제 5,614,172호에 개시되어 있다.

본 발명에 따른 방부제 무함유 수성 점안액을 단위투약량 피펫 또는 디스펜서를 포함하는, 상기 적합한 용기에 실온으로 저장해도 좋다.

본 발명에 따른 바람직한 실시형태는 고안압증 및 녹내장을 치료하는 수성 점안액으로, 상기 점안액은 식 (I) 또는 식 (I')의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 0.0001~0.01%w/v를 활성성분으로 함유하고, 비이온성 계면활성제 0.05~0.5%w/v, 안정제 0.005~0.2%w/v를 아울러 포함하며, 실질적으로 방부제를 함유하지 않고, 필요에 따라 점안액에 통상적으로 쓰이는 완충제, pH 조절제, 등장화제를 포함하는 한편, 주로 폴리에틸렌으로 이루어진 용기에 담긴다.

안구용 연고는 흰색 바셀린(petrolatum) 또는 액상 파라핀 등의 통상적 주성분(base)을 사용하여 조제할 수 있다.

삽입물은 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시 비닐 폴리머 또는 폴리아크릴산 등의 생분해성 폴리머를 사용하여 조제할 수 있고, 필요에 따라 부형제, 결합제, 안정제, pH 조정제 등을 적절히 선택 및 사용해도 좋다.

안구내 주입물은 폴리젖산, 폴리글리콜산, 젖산-글리콜산 공중합체 또는 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생분해성 폴리머를 사용하여 조제할 수 있고, 필요에 따라 부형제, 결합제, 안정제, pH 조정제 등을 적절히 선택 및 사용해도 좋다.

본 발명의 투여량은 투약제형, 증상, 환자의 연령 및 체중 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 경구투여의 경우, 투여량은 하루에 0.01~5000mg, 바람직하게는 0.1~2500mg, 특히 바람직하게는 0.5~1000mg이고, 한 차례 혹은 여러 차례에 걸쳐 투여할 수 있다. 주사제를 주사하는 경우, 투여량은 하루에 0.00001~2000mg, 바람직하게는 0.0001~1500mg, 특히 바람직하게는 0.001~500mg이고, 한 차례 혹은 여러 차례에 걸쳐 투여할 수 있다. 점안제의 경우, 본 발명의 화합물을 0.00001~10%(w/v), 바람직하게는 0.0001~5%(w/v), 특히 바람직하게는 0.001~1%(w/v) 함유한 제제를 눈에 하루에 한 번 혹은 여러 번에 걸쳐서 주입할 수 있다. 안구용 연고의 경우, 본 발명의 화합물을 0.0001~2000mg 함유한 제제를 바르도록 한다. 삽입물 또는 안구내 주입물의 경우, 본 발명의 화합물을 0.0001~2000mg 함유한 제제를 삽입 또는 주입한다.

본 발명은 별개의 의약조성물을 키트 형태로 조합하는 것에도 관한다. 키트는 여러 개의 병 또는 호일 패킷(foil packet)과 같이, 별개의 조성물을 담은 용기로 구성되는데, 별개의 조성물을 하나의 용기에 담아도 좋다. 키트는, 개별 성분을 상이한 투약제형(예: 경구 또는 비경구)으로 투여하는 것이 바람직한 경우, 상이한 투여 간격을 두고 투여하는 것이 바람직한 경우, 또는 의사가 조합물의 각 성분을 적정(titration)하도록 지시했을 경우에 특히 유리하다.

상기 키트의 예로는 소위 말하는 블리스터 팩(blister pack)을 들 수 있다. 블리스터 팩은 포장분야에서 널리 알려져 있으며, 의약의 단위투약제형(정제, 캡슐 등)의 포장에 폭넓게 사용된다. 일반적으로 블리스터 팩은 호일(투명한 플라스틱 재질인 것이 바람직하다)로 덮인 상대적으로 딱딱한 재질의 시트로 구성된다. 포장공정 중에, 플라스틱 호일에 오목부를 형성한다. 오목부의 크기 및 형상은 포장되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상과 같다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 오목부에 재치하고 상대적으로 딱딱한 재질의 시트를, 오목부가 형성된 방향과 대향하는 플라스틱 호일의 표면에서 호일에 대고 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이에서 오목부 안에 밀봉된다. 시트의 강도는, 오목부에 압력을 수동으로 가하면 오목부 자리에 해당하는 시트 부분에 개구가 형성되어 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩에서 나올 수 있는 정도의 강도인 것이 바람직하다. 정제 또는 캡슐을 형성된 개구로부터 블리스터 팩에서 꺼낸다.

키트 제품으로, 주사기의 몸체에 필요한 약제를 미리 채워든 사전 충전 주사기를 제공해도 좋다.

[실시예]

이하, 참고예 및 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단 이들 사례는 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니며, 통상적 예시에 지나지 않는다.

식 (I) 또는 식 (I')의 화합물을 해당 분야에서 주지의 방법(예를 들어, 특허문헌 1, 일본특허 제 4577534호를 참조)를 사용하여 조제한다.

신혈관신생을 동반하는 안질환 모델의 예는 다음의 연구를 포함한다.

신혈관신생의 저해활성의 평가 연구

HUVEC 튜브 형성 연구

인간 섬유아세포 및 인간 제대정맥내피세포(HUVEC)의 공배양계에 있어서, VEFG-A 첨가에 의한 HUVEC관 형성 촉진에 대한 약물의 효과를 연구하였다. 평가 대상인 약물을 VEFG-A 첨가 배지에 첨가한다. 배양 세포는 일정시간 후에 기능이 정지한다. 항CD31 항체로 염색한 HUVEC를 형태학적으로 관찰하여, 튜브 면적, 튜브 네트워크(tube network)의 총 길이, 분기점의 숫자, 분지의 숫자 등을 평가한다.

Journal of Pharmacological Sciences, 129, 451-456 (2007).

VEGF 유발성 인간 망막모세혈관 내피세포(HRMEC) 증식 연구

VEGF는 신혈관신생을 촉진하는 인자로, 가령성 황반변성증(Prog. Retinal Eye Res., 22 (1), 1-29 (2003))의 발현 또는 진행의 원인 중 하나로 여겨지고 있다. 따라서, VEGF 유발성 세포 증식에 대하여 본 발명의 화합물이 나타내는 저해 효과를 인간 망막혈관 내피세포(HRMEC)를 이용하여 평가한다.

HRMEC를 2.0 X 10³세포/웰로 96웰 플레이트에 파종하고, 5% CO₂/95% 공기 하에서 24시간 동안 배양한다. 이어서 배지를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum)을 함유하는 CSC 배지로 교환한 후, 배양액(culture broth)을 24시간 동안 배양한다. 배양액을 용매 매질 또는, 본 발명의 화합물을 0.1, 1.0, 10 또는 100microM 함유하는 연구 매질로 교환한다. 1시간 동안 전배양(preincubation)한 후, 배양액에 VEFG-A 용액을 첨가하여 농도를 10ng/ml로 조정하고 24시간 동안 배양한다. VEGF-A 용액을 첨가하지 않은 배양액도 같은 방식으로 취급한다. 이어서 배양액에 CCK 8을 첨가하고, 3시간 동안 배양한 후, 흡광도(OD492)를 측정한다.

하기의 식에 따라, 각 화합물 투여군의 세포증식저해율(%)을 계산하였다. 각 군의 개체수는 여섯이었다.

세포증식저해율(%) = ((B_X _―B_N)/(B_O―B_N))x100

B_O: 용매처리군의 세포 흡광도

B_X: 화합물 처리군의 세포 흡광도

B_N: 비처리군의 세포 흡광도

도 1에 화합물 A의 결과를 나타내었다. 화합물 A를 단독으로 첨가했을 때는 HRMEC(도 1의 좌측)의 증식에 아무런 영향을 미치지 못했지만, 본 발명의 화합물을 첨가하자 투여량에 따라 VEFG-A가 유발한 HRMEC 증식을 저해하였다(도 1의 우측). 화합물 A는 10~100microM의 관리수준으로 세포증식을 저해하였다.

VEGF 유발성 인간 망막모세혈관 내피세포(HRMEC) 이동 연구

인간 망막모세혈관 내피세포(HRMEC) 이동에 약물이 미치는 영향을 조사하였다.

HRMEC를 4x10⁴세포/웰로 콜라겐으로 피복한 12웰 플레이트에 파종하고, 5% CO₂ 하에서 37℃로 48시간 동안 배양한다. 이어서 배지를 성장인자를 함유하지 않은 배지로 교환한 후, 세포를 24시간 동안 배양한다. 이어서 웰의 중앙선에 존재하는 세포를 1mL짜리 팁(tip)을 사용해 제거하고, 웰을 PBS(인산 완충제용액)로 세척하여 배지를 교체한다. 그 즉시 CCD 카메라로 이동을 기록한다(예이동pre-migration). VEFG-A와 본 발명의 화합물을 웰에 첨가하여 목표농도를 맞추고, 웰을 24시간 동안 배양한다. 이동 후, 각 웰을 같은 방식으로 기록하고, 세포를 제거한 자리로 이동한 세포의 수를 측정하여 이동 전과 비교한다.

VEGF-A를 첨가하자, 대조군에 비하여 HRMEC의 세포이동수가 증가하였다. 본 발명의 화합물을 첨가함으로써, VEGF 유발성 HRMEC 이동에 대하여 현저한 저해 효과가 발생함을 관측하였다.

레이저 유발성 맥락막 신혈관신생(CNV) 모델

수컷 C57BL/6J 쥐를 사용하였다. 미드린 P(Mydrin P)(등록상표, 산텐제약) 점안액을 쥐의 오른쪽 안구에 주입하여 동공산대를 유발했다. 쥐를 마취하고, 레이저 광응고장치를 이용하여 동일한 간격을 두고 시신경 유두의 외주상 8개 자리에 레이저를 조사하였다.

광응고 후, 오른쪽 눈에 약물의 유리체내 투여(1.5x10^-3N HCl을 함유하는 pH 7.2의 PBS를 0.1N NaOH와 84:16의 비율로 혼합하여 얻은 용제를 사용해 60microM 및 600microM의 용액 2microL을 투여함)를 실시하거나, 혹은 경구투여/피하투여/복강내 투여를 시행하였다. 크라비트(Cravit)(등록상표, 다이이치 산업) 점안액 0.5%를 오른쪽 눈에 주입한 후, 안저 카메라를 이용하여 즉시 안저를 촬영하였다.

레이저 조사 후 7일째와 14일째에, 10배로 희석한 플루오레사이트(Fluorescite)(등록상표, 일본 알콘) 정맥주사액을 마취된 쥐의 미정맥(tail vein)에 주사하고, 안저 카메라를 이용하여 형광안저조영법을 즉시 실시하였다.

레이저 조사 후 15일째에, 플루오레세인 공역 덱스트란(FITC-덱스트란)을 마취된 쥐의 미정맥에 주사하였다. 쥐로부터 적출한 안구를 고정하고, 현미경 하에서 맥락막 평면(flat mount) 표본을 추출하였다. 맥락막 평면 표본을 공초점 레이저주사현미경으로 촬영하고, 화상의 CNV 영역을 분석 소프트웨어 OLYMPUS FLUOVIEW FV1000을 이용하여 산출하였다.

화합물 A의 결과를 도 2에 나타낸다. 용매처리군에 비하여 CNV 영역이 현저하게 감소하였다.

화합물 A의 병리학 화상을 도 3에 나타낸다. 용매처리군에 비하여 CNV 영역이 현저하게 감소하였다.

산소과잉 유발성 망막 신혈관신생(산소 유발성 망막증: OIR) 모델

Journal of Pharmacological Sciences, 129, 451-456 (2007)과 Invest Ophthamol Vis Sci.1994; 35; p.101-111에 기재된 방법에 따라 실험을 실시하였다. C57BL/6J 쥐를 사용했다. 산소과잉 유발성 쥐 모델을 스미스의 방법(Smith LE et al., Invest Ophthamol Vis Sci.1994; 35; p.101-111)에 따라 형성하였다. 신생아 쥐를 어미와 함께 고농도의 산소(75% O₂) 환경을 조성한 케이지에 두었다. 해당 환경은 출산 이후 7일째부터 12일째까지 산소제어장치를 이용하여 조절하였다. 출산 후 12일째 되는 날, 신생아 쥐를 대기압 환경(21% O₂)으로 되돌리고, 오른쪽 눈에 약물의 유리체내 투여(1.5x10^-3N HCl을 함유하는 pH 7.2의 PBS를 0.1N NaOH와 84:16의 비율로 혼합하여 얻은 용제를 사용해 60microM 및 600microM의 용액 2microL을 투여함)를 실시하거나, 혹은 경구투여/피하투여/정맥내 투여를 시행한 후, 출산 이후 17일째까지 케이지에 두었다. 평가 기간 동안 쥐를 마취하고, 좌심실로부터 FITC-덱스트란을 투여하였다. 쥐로부터 적출한 안구를 고정하고, 현미경 하에서 맥락막 평면 표본을 추출하였다. 맥락막 평면 표본을 공초점 레이저주사현미경으로 촬영하고, 화상의 CNV 영역을 분석 소프트웨어 OLYMPUS FLUOVIEW FV1000을 이용하여 산출하였다.

본 발명의 화합물을 투여한 결과, 용매처리군에 비하여 CNV 영역이 현저하게 감소하였다.

Claims

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(S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는, 안질환 예방용 또는 치료용의 의약조성물로, 상기 안질환은 가령성 황반변성증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증(ischemic proliferative retinopathy), 망막 색소변성, 원추세포 이영양증(cone dystrophy), 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 각막 신혈관신생, 및 망막맥락막 신혈관신생으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인, 의약조성물.
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제6항의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 안질환 예방용 또는 치료용 키트로, 상기 안질환은 가령성 황반변성증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증(ischemic proliferative retinopathy), 망막 색소변성, 원추세포 이영양증(cone dystrophy), 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 각막 신혈관신생, 및 망막맥락막 신혈관신생으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인, 안질환 예방용 또는 치료용 키트.
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