KR102154881B1 - β-아미노부티릴 치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,4]디아졸로[4,3-알파]피라진-7-일 화합물의 제조를 위한 신규 합성 경로 - Google Patents

β-아미노부티릴 치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,4]디아졸로[4,3-알파]피라진-7-일 화합물의 제조를 위한 신규 합성 경로 Download PDF

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Abstract

본 발명은 β-아미노부티릴 치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,4]디아졸로[4,3-α]피라진-7-일 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

β-아미노부티릴 치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,4]디아졸로[4,3-알파]피라진-7-일 화합물의 제조를 위한 신규 합성 경로 {NEW SYNTHETIC ROUTE FOR THE PREPARATION OF β-AMINOBUTYRYL SUBSTITUTED 5,6,7,8-TETRAHYDRO[1,4]DIAZOLO[4,3-alpha]PYRAZIN-7-YL COMPOUNDS}
본 발명은 유기 화학의 분야, 더 구체적으로 β-아미노부티릴 치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,4]디아졸로[4,3-α]피라진-7-일 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 현대 약물 화학, 특히 항당뇨병제의 주요 구조 골격으로서 유용하다.
β-아미노산은 활성 제약 성분 (API)의 제조에서 관심이 되고 있다. 관심 API에서의 β-아미노산 모이어티는 보통은 복잡한 전체 구조(complex whole structure)의 부분이다. 거울상이성질체적으로 순수한(enantiopure) 화합물을 수득하기 위한 일반적 요구 및 β-아미노부티릴 기의 β-위치에서 키랄 중심을 감안할 경우 복잡성은 전형적으로 증가된다.
β-아미노산 구조 모이어티를 갖는 API의 특히 흥미로운 부류는 항당뇨병제로서 작용하는 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제이다. DPP-4 억제제는, DPP-4 억제제 ("글립틴")가 글루카곤-유사 펩티드 (GLP)의 불활성화를 억제하며, 이로써 인슐린 분비를 자극하는 새로운 작용 메카니즘에 의해 혈당 수준을 감소시키는 경구 항당뇨병 약물이다. 이들 의약의 이점은 그의 더 낮은 부작용 (예를 들어, 저혈당이 덜하고, 체중 증가가 적음) 및 혈당치의 제어에 있다. 이는 2형 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
신규 약리학적 군의 제1 구성원은, 화학적으로 β-아미노산 부분을 포함하는 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이고 하기 구조식을 갖는 시타글립틴이다.
Figure 112015002214346-pct00001
그러나, 더 복잡한 분자에 β-아미노산 골조를 포함시키는 것은 여전히 산업 생산을 위한 영구적인 도전 과제로 남아 있다.
이는 시타글립틴의 합성에 관해 문헌에 잘 반영되어 있다. β-아미노산 구조를 시타글립틴의 분자에 도입하는 몇몇 방법이 기재되어 있다. WO 03/004498에 개시된 시타글립틴 분자의 제1 합성은 이례적인 키랄 디히드로피라진 프로모터, 디아조메탄 및 은 염을 사용하고, 이들 화합물은 산업 합성에 허용되지 않는 시약이다. WO 03/004498의 합성 경로를 반응식 1에 도시하였다.
<반응식 1>
Figure 112015002214346-pct00002
그 이래로, 이러한 허용되지 않는 방법을 개선하기 위한 몇몇 시도가 문헌에 공개되었다. 일반적으로, β-아미노산 부분 및 헤테로시클릭 부분으로 이루어진 시타글립틴의 구조와 관련하여, 합성 경로는 두 접근법으로 나눠질 수 있다.
제1 일반 접근법에서, 헤테로사이클은 합성의 초기 단계에서 시스템에 커플링되며, 한편 β-아미노산 부분의 목적하는 배위는 추후에 구축된다. 이러한 접근법은 실현가능성이 낮은 것으로 보이는데, 그 이유는 전형적으로, 마지막 단계들에서 분자의 더 복잡하고 더 고가의 부분을 커플링시키는 것이 더 양호하기 때문이다. 이러한 접근법의 전형적인 예를 반응식 2에 도시하였다.
<반응식 2>
Figure 112015002214346-pct00003
최종 화합물 1의 크로마토그래피에 의하지 않은 키랄 분해에 관한 어떤 양호한 방법도 존재하지 않으며 (WO 09/084024), 따라서 15에서 1로의 거울상이성질체선택적(enantioselective) 환원에 의해 분해가 수행된다. β-엔아미노산 유도체의 이러한 거울상이성질체선택적 수소화는 고가의 귀금속 촉매, 예컨대 로듐 (WO 03/004498, 문헌 [Tetrahedron Asymmetry 17, 205 (2006)]) 또는 루테늄 (WO 09/064476) 및 고가의 리간드, 예컨대 페로세닐 디포스핀 리간드 - 죠시포스(JOSIPHOS) 촉매 (WO 04/085378, WO 05/097733, WO 06/081151, WO 11/113399, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 126, 9918 (2004)])를 필요로 하며, 한편 화합물 15는 카르복실 부분의 벌키한(bulky) 비천연 유도체화로 인해 통상의 키랄 효소적 접근법에 덜 적합하다.
또 다른 선택사항은 키랄 기를 사용한 아미노산의 유도체화이다. 그 다음, 키랄 분해는 더 저렴한 키랄 촉매를 사용한 수소화, 부분입체이성질체 혼합물의 결정화 또는 두 방법의 조합에 의해 달성된다 (반응식 3에 도시된 바와 같음) (WO 04/085661, WO 09/085990, WO 11/025932, WO 11/060213, WO 11/142825). 이들 방법은 제약 등급 키랄 순도를 수득하기 위해 물질의 상당한 손실을 입는다.
<반응식 3>
Figure 112015002214346-pct00004
제2 일반 접근법에서, 헤테로사이클은 추후 단계들에서 β-아미노산에 커플링된다. 상응하는 δ-아릴-β-아미노산은, 아세트산 및 말론산 유도체로부터 제조된, 상응하는 β-케토 산으로부터 용이하게 입수가능하다 (WO 09/064476, WO 10/122578, WO 10/131025, WO 11/127794). 공교롭게도, 아미노 기는 부 반응을 제거하기 위해 헤테로사이클과의 커플링 이전에 보호를 필요로 한다. 반응식 4로부터 추측될 수 있는 바와 같이, 보호/탈보호 계획안은 항당뇨병제의 합성을 상당히 연장시킨다 (반응식 4).
<반응식 4>
Figure 112015002214346-pct00005
예컨대 17의 거울상이성질체선택적 환원 (WO 09/064476)에 의해, 추가의 부분입체선택적 결정화와 함께 키랄 보호 기 도입 (CN 102126976)에 의해, 키랄 산과의 화합물 (±)-18, (±)-19, (±)-20, 또는 (±)-21의 부분입체이성질체 염의 결정화 (WO 10/122578, WO 10/131025, 문헌 [J. Chem. Res. 2010 (4), 230])에 의해, 또는 천연 공급원, 예컨대 아스파르트산 유도체를 통한 키랄 중심의 도입 (WO 11/035725, WO 11/116686A2, CN 102093245, CN 10212697)에 의해 또는 효소적 접근법에 의해,거울상이성질체가 풍부한 또는 순수한 중간체 18, 19, 20, 및 21을 제조하는 몇몇 방법이 문헌에 있다.
또 다른 선택사항은 β-케토 산 유도체의 선택적 환원에 의해 키랄 중심을 창출하는 것이다. 귀금속 촉매 (WO 04/087650, 문헌 [Org. Prep. Res. & Dev. 9, 634-639 (2005)]) 또는 효소적 환원 (WO 09/045507)을 사용할 수 있으며, 한편 아제티디논 중간체를 통해, 수득된 키랄 히드록실 중간체의 최종 시타글립틴 전구체로의 변환은, 반응식 5로부터 추측될 수 있는 바와 같이 고된 작업이다.
<반응식 5>
Figure 112015002214346-pct00006
이러한 전환의 가설적 단축은 구조식
Figure 112015002214346-pct00007
을 갖는 N-비치환 아제티디논의 제조에 의해 실현될 수 있을 것이다.
그러나, 합성은 매우 복잡하고 독성 히드록실아민의 도입에 의해 실현된다 (http://ip.com/IPCOM/000176671). 특징적 문헌 실시예에서, 앞서 언급된 N-비치환 아제티디논의 단지 비(non)-플루오로 유사체가 제조되며, 한편 2,4,5-플루오로 유사체는 반응식 4에 도시된 반응 경로에 따라 제조되었으며, 이는 아제티디논 유도체를 통해서가 아니다 (문헌 [Org. Biomol. Chem., 8, 893 (2009)]). 더욱이, 질소 친핵체를 갖는 N-비치환 아제티디논의 4-원 고리의 개방은 카르본산 유도체, 예컨대 tert-부틸 디카르보네이트 또는 클로로포르메이트와의 복잡한 반응 혼합물에 의해 완수된다 (WO 04/089362, WO 08/019124, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 241 (2003)], [Tetrahedron Lett. 43, 3951 (2002)], [Org. Biomol. Chem, 1, 2670 (2003)], ES 2335380).
따라서, 여전히 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제, 예컨대 시타글립틴의 합성에서 중간체로서 β-아미노산 유도체의 산업 합성의 단순화에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 목적
따라서 본 발명의 목적은 제약상 활성제의 제조를 위한 유익한 주요 중간체를 나타내거나 제약상 활성제, 예컨대 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제, 예를 들어 시타글립틴을 나타내는 β-아미노부티릴 치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,4]디아졸로[4,3-α]피라진-7-일 화합물의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이었다.
발명의 개요
하기 항목에서 요약된 바와 같은 본 발명의 다양한 측면, 유리한 특징 및 바람직한 실시양태는 각각 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 목적을 해결하는데 기여한다.
(1) 하기 화학식 II의 화합물을 유기 용매 중 촉매의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
<화학식 IV>
Figure 112015002214346-pct00008
<화학식 II>
Figure 112015002214346-pct00009
<화학식 III>
Figure 112015002214346-pct00010
(상기 식에서, Ar은 비치환 또는 치환된 C6-C12-아릴을 나타내고, Q는 N, CH 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, C6-C12-아릴 또는 C7-C12-알킬아릴로 치환된 탄소를 나타내고, R은 H 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, C6-C12-아릴 또는 C7-C12-알킬아릴을 나타냄)
화학식 IV 및 III의 화합물의 구조식에서 기호 표시 "*"는 키랄 중심을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "키랄 중심"은 그에 부착된 4개의 상이한 치환기를 갖는 사면체 탄소 원자를 의미한다. 비대칭 원자 주위에 이들 상이한 치환기의 배열은 본 기술 분야에서 용어 S 또는 R 및 D 또는 L 각각에 의해 표시되는 그의 광학 활성을 결정한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 직선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 탄화수소 아릴, 바람직하게는 단일 또는 축합 6-원 고리, 더 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아릴"은 앞서 언급된 아릴 모이어티가 알킬 쇄의 근위 말단 또는 원위 말단 중 하나에서 또는 앞서 언급된 알킬 쇄 사이에서 앞서 언급된 직선형 또는 분지형 알킬 모이어티에 혼입됨을 의미한다. 예를 들어, 치환기 Q에 대해, 근위 말단은 화학식 III 및 IV의 화합물의 헤테로시클릭 모이어티의 디- 또는 트리아졸 고리에 혼입된 Q의 탄소에 인접함을 의미하며, 한편 원위는 치환기 Q로부터 가장 먼 알킬 모이어티의 말단 탄소를 의미한다. 바람직하게는, 알킬아릴 모이어티에서, 아릴 모이어티는 알킬 모이어티의 원위 말단에 위치된다.
Ar, Q 및 R과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 알킬, 아릴 및 알킬아릴 기가 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및/또는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐 치환기를 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "촉매"는, 최종 반응 혼합물의 임의의 생성물의 공유 결합 부분이 되지 않으면서, 반응을 가능하게 하거나 가속시키는 물질을 나타낸다. 촉매는 서브몰(submolar), 몰, 또는 과량으로 사용될 수 있다.
(2) 항목 (1)에 있어서, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 키랄 중심이 각각 R-배위인 방법.
본원에 사용된 기호 표시 "R" 및 S"는 본 기술분야에서 공지된 칸 인골드 프리로그 표기법(Cahn Ingold Prelog convention) (CIP-표기법)에 의하여 결정된, 각각의 화합물의 키랄 중심(들)에서 절대 배위를 나타낸다 (예를 들어 문헌 [M.B. Smith, J. March, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 6th edition, John Wiley&Sons, Inc., p. 155-158] 참조).
R-배위의 화학식 IV의 화합물은 하기 구조식을 갖는다.
<화학식 IV>
Figure 112015002214346-pct00011
상기 식에서, 대시 기호로 된 C-N 결합은 이 결합이 CIP-표기법에 따라 문서(paper)의 면 아래에 위치된다는 것을 나타낸다.
(3) 항목 (1) 또는 (2)에 있어서, 화학식 II 및 IV의 화합물에서, Ar이 치환된 페닐, 바람직하게는 플루오린 치환된 페닐, 특히 2,4,5-트리플루오로-페닐인 방법.
(4) 항목 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 II 및 IV의 화합물에서, R이 치환된 C1-C3-알킬, 바람직하게는 할로겐 치환된 C1-C3-알킬, 더 바람직하게는 플루오로 치환된 C1-C3-알킬, 특히 트리플루오로메틸인 방법.
(5) 항목 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 II 및 IV의 화합물에서, Q가 N인 방법.
(6) 항목 (1) 내지 (5) 중 어느 한 항목에 있어서, Ar이 2,4,5-트리플루오로페닐이고, R이 트리플루오로메틸이고, Q가 N이고, 키랄 중심이 R-배위인 방법.
(7) 항목 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 III의 화합물이 그의 산 부가염 형태로, 바람직하게는 그의 히드로클로라이드 염 형태로 제공되는 것인 방법.
(8) 항목 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항목에 있어서, 용매가 C2-C8 지방족 에테르, C4-C6 시클릭 에테르, C1-C4-알킬 C1-C4-알카노에이트, 지방족 니트릴, C1-C2-알칸아미드, 디메틸술폭시드 및 C1-C4-알콜의 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 용매가 대칭 디-(C2-C4-알킬) 에테르 또는 비대칭 디-(C1-C4-알킬) 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 톨루엔, 헥산 또는 이소프로필 아세테이트로부터 선택되고, 특히 용매가 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란인 방법.
(9) 항목 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항목에 있어서, 촉매가 브뢴스테드 산 또는 루이스 산으로부터 선택되는 것인 방법.
(10) 항목 (9)에 있어서, 브뢴스테드 산이 물, 무기 산 (바람직하게는 HCl, HBr, 황산, 인산, 붕산으로부터 선택됨), 또는 유기 산 (바람직하게는 C1-C12-알칸카르복실산, 가장 바람직하게는 아세트산, 또는 C7-C9-알칸카르복실산, 특히 2-에틸헥산산 (2-EHA), 또는 비치환 또는 플루오로 치환된 C1-C4-알칸술폰산, 가장 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산 또는 아렌술폰산, 가장 바람직하게는 p-톨루엔술폰산으로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 방법.
(11) 항목 (10)에 있어서, 브뢴스테드 산이 화학식 III의 화합물과의 부가염의 형태로, 바람직하게는 히드로클로라이드 염으로서 적용되고, 여기서 HCl이 촉매로서 사용되는 것인 방법.
(12) 항목 (10) 또는 (11)에 있어서, 브뢴스테드 산이 등몰량 이상으로 사용되는 것인 방법.
(13) 항목 (9)에 있어서, 루이스 산이 철, 아연 또는 구리 염으로부터, 바람직하게는 염화구리(II)로부터 선택되는 것인 방법.
(14) 항목 (1) 내지 (13) 중 어느 한 항목에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물이 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공되고
<화학식 II>
Figure 112015002214346-pct00012
(상기 식에서, Ar은 비치환 또는 치환된 아릴을 나타냄);
바람직하게는 하기 구조식을 갖는 화학식 II' 또는 II"의 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이 화학식 II의 라세미 또는 거울상이성질체풍부화(enantioenriched) 화합물을 유기 용매의 존재하에 가수분해 효소에 의하여 동역학적 분해(kinetic resolution)에 적용시킴으로써 제조되고, 여기서 화학식 II의 화합물의 한 종류의 거울상이성질체는 하기 화학식 I의 화합물로 전환되며, 한편 화학식 II의 다른 거울상이성질체는 실질적으로 미반응된 채로 남는 것인 방법.
<화학식 II'>
Figure 112015002214346-pct00013
<화학식 II">
Figure 112015002214346-pct00014
<화학식 II>
Figure 112015002214346-pct00015
<화학식 I>
Figure 112015002214346-pct00016
(상기 식에서, Ar은 상기 정의된 바와 같음)
본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한"은 화합물이 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "가수분해 효소"는 공유 결합을 가수분해할 수 있는 효소를 의미한다. 특히, 본 공정에서, 아미드 결합을 가수분해하고, 그로 인해 화학식 II의 화합물의 락탐 고리가 개방된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "거울상이성질체"는 서로 거울 상이지만, 중첩되지 않는 2개의 입체이성질체를 의미한다. 화학식 II 및 IV의 화합물의 경우에, 키랄 중심 "*"이 CIP-표기법에 따라 R-배위의 형태인 경우에, 화학식 II 및 III의 화합물은 R-거울상이성질체를 나타낸다. 다른 한편으로는, 키랄 중심 "*"이 CIP-표기법에 따라 S-배위의 형태인 경우에, 화학식 II 및 III의 화합물은 S-거울상이성질체를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 거울상이성질체가 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률의 순도로, 바람직하게는 99.5-100% 거울상이성질체 과잉률의 순도로 존재함을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 미반응된"은 화학식 II의 화합물의 다른 거울상이성질체의 80% 이상이 미반응된 채로 남고, 바람직하게는 다른 거울상이성질체의 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 98% 이상, 특히 100%가 미반응된 채로 남는다는 것을 의미한다.
(15) 항목 (14)에 있어서, 화학식 II의 화합물의 S-거울상이성질체는 화학식 I의 화합물로 전환되며, 한편 화학식 II의 화합물의 R-거울상이성질체는 실질적으로 미반응된 채로 남는 것인 방법.
(16) 하기 화학식 IIa의 라세미 또는 거울상이성질체풍부화 화합물을 유기 용매의 존재하에 가수분해 효소에 의하여 동역학적 분해에 적용시키고, 여기서 화학식 IIa"의 화합물의 S-거울상이성질체는 하기 화학식 Ia'의 화합물로 전환되며, 한편 화학식 IIa'의 화합물의 R-거울상이성질체는 실질적으로 미반응된 채로 남는 것인, 키랄 중심이 R-배위인 화학식 IIa"의 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 제조 방법.
<화학식 IIa">
Figure 112015002214346-pct00017
<화학식 IIa>
Figure 112015002214346-pct00018
<화학식 Ia'>
Figure 112015002214346-pct00019
용어 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한", "가수분해 효소", "거울상이성질체", "거울상이성질체적으로 순수한", 및 "실질적으로 미반응된"의 의미와 관련하여 상기 항목 (14) 하에서의 설명을 참조한다.
(17) 항목 (14) 내지 (16) 중 어느 한 항목에 있어서, 출발 물질로서 제공된 화학식 II의 화합물이 라세미 형태인 방법.
(18) 항목 (14) 내지 (17) 중 어느 한 항목에 있어서, 가수분해 효소가 리파제, 에스테라제, 아미노아실라제, 아미다제, 펩티다제 및 아밀라제의 부류로부터 선택되는 것인 방법.
(19) 항목 (18)에 있어서, 가수분해 효소가 리파제의 군, 바람직하게는 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica) 리파제 A 및 칸디다 안타르크티카 리파제 B, 가장 바람직하게는 칸디다 안타르크티카 리파제 B로부터 선택되는 것인 방법.
(20) 항목 (14) 내지 (19) 중 어느 한 항목에 있어서, 25℃ 내지 70℃, 바람직하게는 30℃ 내지 60℃, 특히 40℃ 내지 55℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
(21) 항목 (14) 내지 (18) 중 어느 한 항목에 있어서, 효소가 중합체 수지 상에, 바람직하게는 폴리아크릴 수지 상에 고정화되는 것인 방법.
(22) 항목 (14) 내지 (21) 중 어느 한 항목에 있어서, 고정화된 효소의 로드(load)가 10 g/L 내지 500 g/L, 바람직하게는 20 g/L 내지 300 g/L, 특히 25 g/L 내지 250 g/L인 방법.
(23) 항목 (14) 내지 (22) 중 어느 한 항목에 있어서, 고정화된 효소 대 기질의 비가 1:1 내지 20:1인 방법.
(24) 항목 (14) 내지 (19) 중 어느 한 항목에 있어서, 효소적 라세미 분해 후에 수득된 화학식 II" 또는 IIa"의 화합물이 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 특히 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 갖는 것인 방법.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "거울상이성질체 과잉률"은 광학 활성 화합물의 하나의 거울상이성질체의 백분율과 동일 광학 활성 화합물의 다른 거울상이성질체의 백분율 사이의 차이를 의미한다. 예를 들어, 75% R-거울상이성질체 및 25% S-거울상이성질체를 함유하는 광학 활성 화합물은 R-거울상이성질체의 50%의 거울상이성질체 과잉률을 가질 것이다.
용어 "거울상이성질체"의 정의와 관련하여, 상기 항목 (14) 하에서의 설명을 참조한다.
(25) 항목 (14) 내지 (24) 중 어느 한 항목에 있어서, 유기 용매가 C5-C7 알칸, C2-C8 지방족 에테르, C4-C6 시클릭 에테르, C1-C4-알킬 C1-C4-카르복실레이트 및 C1-C4-알콜 및 톨루엔으로부터 선택되고, 바람직하게는 용매가 대칭 디-(C2-C4-알킬) 에테르 또는 비대칭 디-(C1-C4-알킬) 에테르, 특히 디이소프로필 에테르 (i-Pr2O) 또는 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것인 방법.
(26) 항목 (14) 내지 (25) 중 어느 한 항목에 있어서, 가수분해 효소의 제거 이후에, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물을 분리에 의하여, 바람직하게는 여과, 원심분리 또는 경사분리로 이루어진 군으로부터 선택된 분리에 의해, 더 바람직하게는 여과에 의해 생성 반응 혼합물로부터 분리되는 것인 방법.
(27) i) 거울상이성질체풍부화 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 산화제에 의하여 그의 C-N 이중 결합된 중간체로 산화시키는 단계, 및
ii) 단계 i)에서 수득된 C-N 이중 결합된 중간체를 환원제에 의하여 환원시켜 라세미 형태의 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 라세미 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I>
Figure 112015002214346-pct00020
본원에 사용된 바와 같은 용어 "라세미화"는 거울상이성질체풍부화 또는 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 화합물이 각각의 거울상이성질체의 1:1 혼합물인 그의 라세미 형태로 전환되는 것을 의미한다.
용어 "거울상이성질체풍부화"는, 화합물이 0 초과의 거울상이성질체 과잉률을 가짐을 의미한다.
용어 "거울상이성질체적으로 순수한"의 의미와 관련하여, 상기 항목 (14) 하에서의 설명을 참조한다.
바람직하게는, 라세미화 공정의 단계 i) 및 ii) 둘 다 원-포트(one-pot) 공정으로 수행한다. 즉, 단계 i) 및 ii)를 동일 반응 용기 내에서 수행한다.
(28) 항목 (27)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공되고, 바람직하게는 키랄 중심이 S-배위인 하기 화학식 I'의 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이 제공되는 것인 방법.
<화학식 I'>
Figure 112015002214346-pct00021
용어 "(실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한"의 의미와 관련하여, 상기 항목 (14) 하에서의 설명을 참조한다.
(29) 항목 (27) 또는 (28)에 있어서, 단계 i) 및 ii)에서, 적용된 산화제 및 환원제 각각의 관점에서 반응 혼합물의 pH가 적합하게 조정되는 것인 방법.
(30) 항목 (27) 내지 (29) 중 어느 한 항목에 있어서, 단계 i) 이후에 및 단계 ii) 이전에, 반응 혼합물로부터 물 및/또는 유기 용매가 제거되는 것인 방법.
(31) 항목 (27) 내지 (30) 중 어느 한 항목에 있어서, 산화제가 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (KHSO5)이고/이거나 환원제가 원소 아연 (Zn)인 방법.
(32) 항목 (31)에 있어서, 산화제가 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (KHSO5)이고 pH가 7 내지 10, 바람직하게는 7 내지 9, 특히 9로 조정되는 것인 방법.
(33) 항목 (31)에 있어서, 환원제가 원소 아연 (Zn)이고 pH가 미네랄 산, 바람직하게는 염산 또는 아세트산을 사용하여 4 미만, 바람직하게는 2 미만의 pH로 조정되는 것인 방법.
(34) 항목 (28) 내지 (34) 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 I의 화합물이 항목 (14) 내지 (26) 중 어느 한 항목에 따른 방법을 통해 제조되는 것인 방법.
(35) 항목 (14) 내지 (26) 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 II의 화합물의 양의 적어도 일부가 항목 (27) 내지 (34) 중 어느 한 항목의 방법에 따라 제조되는 것인 방법.
(36) 항목 (1) 내지 (35) 중 어느 한 항목에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 I의 화합물로부터 고리화탈수(cyclodehydration) 반응에 의하여 제조되는 것인 방법.
<화학식 II>
Figure 112015002214346-pct00022
<화학식 I>
Figure 112015002214346-pct00023
본원에 사용된 바와 같은 용어 "고리화탈수 반응"은 탈수, 즉 물의 제거에 의하여 고리가 형성되는 반응을 의미한다.
바람직하게는, 고리화탈수 반응에서, 화학식 I의 화합물은 키랄 중심이 R-배위인 하기 화학식 I"의 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 형태로 제공된다.
<화학식 I">
Figure 112015002214346-pct00024
용어 "(실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한"의 의미와 관련하여, 상기 항목 (14) 하에서의 설명을 참조한다.
(37) 항목 (36)에 있어서, 고리화탈수가 C1-C6-알칸술포닐 클로라이드 또는 아릴술포닐 클로라이드 및 양성자 수용자를 반응물로서 적용함으로써 수행되고, 바람직하게는 메탄술포닐 클로라이드 (MeSO2Cl) 및 NaHCO3이 반응물로서 적용되는 것인 방법.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "양성자 수용자"는 산의 양성자를 수용하기 위해 제공되는 브뢴스테드 염기를 의미한다.
(38) 항목 (36) 또는 (37)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 항목 (14) 내지 (26) 중 어느 한 항목에 따른 방법에 따라 제조되는 것인 방법.
(39) 항목 (1) 내지 (15) 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 II의 화합물이 항목 (36) 내지 (38) 중 어느 한 항목의 방법에 따라 제조되는 것인 방법.
(40) 항목 (1) 내지 (15) 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 II의 화합물이
1) 화학식 I의 화합물의 S-거울상이성질체를 제공하는 단계,
2) 항목 27 내지 34 중 어느 한 항목에 따라 단계 1)의 화합물을 라세미화하는 단계,
3) 단계 2)의 화합물을 항목 36 또는 37의 고리화탈수 반응에 적용하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계
에 의해 제조되는 것인, (R) 배위의 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
(41) a) 항목 (1) 내지 (15), (18) 내지 (26), (34) 및 (40) 중 어느 한 항목에 따른 방법에 따라 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계; 및
b) 제조된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 단계
를 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
(42) 항목 (41)에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 하기 구조식을 갖는 시타글립틴이고, 바람직하게는 시타글립틴이 그의 포스페이트 염의 형태인 방법.
Figure 112015002214346-pct00025
(43) 항목 (41) 또는 (42)에 있어서, 조성물이 화학식 IV의 화합물 이외에 하나 이상의 추가의 제약상 활성 성분을 포함하고, 여기서 상기 추가의 제약상 활성 성분이 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 인슐린, 인슐린 모방체, 술포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, GLP-1, GLP-1 유사체, GLP-1 모방체, GLP-1 수용체 효능제, GIP, GIP 모방체, PACAP, PACAP 모방체, PACAP 수용체 효능제, 콜레스테롤 강하제, PPARδ-효능제, 항비만 화합물, 회장 담즙산 수송체 억제제, 염증성 병태에서 사용하고자 하는 작용제, 항고혈압제, 글루코키나제 활성제 (GKA), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제 및 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
(44) 항목 (42)에 있어서, 추가의 제약상 활성 성분이 메트포르민 및/또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
발명의 상세한 설명
본 발명은 이제 바람직한 실시양태 및 구체적인 실시예에 관하여 더 상세히 기재될 것이나, 이러한 실시양태 및 실시예는 단지 예증 목적으로 제시되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 이해되어서는 안된다.
수많은 합성 단계 및 전형적으로 중간체 β-아미노산 유도체의 아민 기의 보호 및 탈보호를 필요로 하는 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위한 종래의 합성 경로와 비교하여, 본 발명은 놀랍게도 제약상 활성제, 예컨대 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제, 예를 들어 시타글립틴의 산업 생산에 적합한 화학식 IV의 화합물의 제조 방법의 상당한 개선에 대한 충족되지 않은 필요성을 충족시킨다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 유기 용매 중 촉매의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 산업상 이용가능한, 경제적인, 그리고 유리한 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112015002214346-pct00026
<화학식 II>
Figure 112015002214346-pct00027
<화학식 III>
Figure 112015002214346-pct00028
(상기 식에서, Ar은 비치환 또는 치환된 C6-C12-아릴을 나타내고, Q는 N, CH 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, C6-C12-아릴 또는 C7-C12-알킬아릴로 치환된 탄소를 나타내고, R은 H 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, C6-C12-아릴 또는 C7-C12-알킬아릴을 나타냄)
상기 절차상 개념은 화학식 IV의 화합물의 특히 효율적인 제조를 제공한다. 특히, 놀랍게도 화학식 III의 헤테로시클릭 화합물은 단일 커플링 단계에 의하여 β-아미노산으로 용이하게 치환될 수 있고, 여기서 화학식 IV의 화합물은 높은 수율 및 순도 둘 다로 수득되며, 한편 예를 들어, β-아미노산의 아민 모이어티를 위한 보호 기의 종래의 적용이 필요 없게 될 수 있음이 밝혀졌다. 보호 기 적용 기술이 필요 없게 될 수 있다는 발견으로 인해, 화학식 IV의 화합물의 제조는 적어도 2개의 공정 단계, 즉 보호 기의 도입 및 제거, 및 상기 단계에서 수득된 각각의 중간 생성물의 단리 및 정제 둘 다까지 감소될 수 있다. 더욱이, 화학식 II 및 III의 출발 물질 화합물이 확립된 선행 기술의 합성에 의해 용이하게 이용가능하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 화학식 II, III 및/또는 IV의 화합물(들)은 하기 특징 i) 내지 vi) 중 하나 또는 이들의 조합을 특징으로 한다:
i) 화학식 II 및 IV의 화합물의 키랄 중심이 R-배위인 것;
ii) 화학식 II 및 IV의 화합물에서, Ar이 치환된 페닐, 바람직하게는 플루오린 치환된 페닐, 특히 2,4,5-트리플루오로페닐인 것;
iii) 화학식 II 및 IV의 화합물에서, R이 치환된 C1-C3-알킬, 바람직하게는 할로겐 치환된 C1-C3-알킬, 더 바람직하게는 플루오로 치환된 C1-C3-알킬, 특히 트리플루오로메틸인 것;
iv) 화학식 II 및 IV의 화합물에서, Q가 N인 것;
v) Ar이 2,4,5-트리플루오로페닐이고, R이 트리플루오로메틸이고, Q가 N이고, 키랄 중심이 R-배위인 것;
vi) 화학식 III의 화합물이 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 형태로, 바람직하게는 그의 히드로클로라이드 염의 형태로 제공되는 것
Figure 112015002214346-pct00029
(상기 식에서, 대시 기호로 된 C-N 결합은 이 결합이 CIP-표기법에 따라 문서의 면 아래에 위치된다는 것을 나타낸다).
앞서 언급된 바람직한 실시양태에서, 키랄 중심에서의 배위 및 IV, III 및 II의 화합물의 치환기 Ar, R 및 Q가 각각 특징 i) 내지 vi)으로부터 적합하게 선택되어 특히 순조로운 커플링 반응을 제공하도록 하며 특히 바람직한 제약상 활성제를 나타내는 화학식 IV의 화합물 및/또는 제약상 활성제의 제조를 위한 중간 생성물을 수득하도록 한다. 특히, 특징 vi)의 선택은 구조식
Figure 112015002214346-pct00030
을 갖는 제약상 활성제 시타글립틴을 커플링 생성물로서 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 커플링 방법은 하기 절차상 특징 중 하나 또는 이들의 조합을 특징으로 한다:
- 용매가 C2-C8 지방족 에테르, C4-C6 시클릭 에테르, C1-C4-알킬 C1-C4-알카노에이트, 지방족 니트릴, C1-C2-알칸아미드, 디메틸술폭시드 및 C1-C4-알콜의 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 용매가 대칭 디-(C2-C4-알킬) 에테르 또는 비대칭 디-(C1-C4-알킬) 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 톨루엔, 헥산 또는 이소프로필 아세테이트로부터 선택되고, 특히 용매가 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란인 것; 및/또는
- 촉매가 브뢴스테드 산 또는 루이스 산으로부터 선택되고, 여기서 브뢴스테드 산이 무기 산 (바람직하게는 물 또는 미네랄 산, 예컨대 HCl, HBr, 황산, 인산, 붕산으로부터 선택됨), 또는 유기 산 (C1-C12-알칸카르복실산, 가장 바람직하게는 아세트산, 또는 C7-C9-알칸카르복실산, 특히 2-에틸헥산산 (2-EHA), 및/또는 비치환 또는 플루오로 치환된 C1-C4-알칸술폰산, 가장 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산 또는 아렌술폰산, 가장 바람직하게는 p-톨루엔술폰산으로부터 선택됨)으로부터 선택되고, 여기서 루이스 산이 철, 아연 또는 구리 염, 예컨대 ZnCl2, FeCl2 및 CuCl2로부터 선택되는 것.
그로 인해, 용매 및 촉매를 적합하게 선택하여 화학식 IV의 화합물로의 특히 유리한 전환 속도(conversion rate)를 제공하도록 한다. 바람직한 경우에 산 촉매는 등몰량 이상으로 사용된다. 한 특수한, 그러나 제한되지 않는 경우에, 브뢴스테드 산 및 루이스 산을 조합할 수 있다
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 화학식 III의 화합물은 그의 산 부가염의 형태로, 바람직하게는 그의 히드로클로라이드 염의 형태로 제공된다. 놀랍게도 산 부가염은, 등몰량 이상으로 사용되는 경우 산성 촉매의 역할을 할 수 있고 어떤 추가의 산도 필요하지 않은 것으로 밝혀졌다. 이는 반응을 완수하기 위해 2-에틸헥산산이 사용되는 선행 기술의 방법과는 대조적이다. 산이 서브몰량으로 사용되거나 중성 형태의 화학식 II의 화합물이 사용되는 경우 출발 물질은 단지 제한된 전환에 따른다.
대안으로, 화학식 III의 화합물은 유리 염기로서 제공된다.
바람직하게는, 하기 화학식 II의 화합물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공된다.
<화학식 II>
Figure 112015002214346-pct00031
(상기 식에서, Ar은 비치환 또는 치환된 아릴을 나타냄)
특히 바람직한 실시양태에 따르면, 하기 구조식을 갖는 화학식 II' 또는 II"의 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 하기 화학식 II의 라세미 또는 거울상이성질체풍부화 화합물을 유기 용매의 존재하에 가수분해 효소에 의하여 동역학적 분해에 적용시킴으로써 제조되고, 여기서 화학식 II의 화합물의 한 종류의 거울상이성질체는 하기 화학식 I의 화합물로 전환되며, 한편 화학식 II의 화합물의 다른 거울상이성질체는 실질적으로 미반응된 채로 남는다.
<화학식 II'>
Figure 112015002214346-pct00032
<화학식 II">
Figure 112015002214346-pct00033
<화학식 II>
Figure 112015002214346-pct00034
<화학식 I>
Figure 112015002214346-pct00035
(상기 식에서, Ar은 상기와 같이 정의됨)
이러한 방식으로, 화학식 II"의 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 효소적 동역학적 분해에 의하여 수득된다. 특히, 놀랍게도 효소적 동역학적 분해에 의하여, 화학식 II의 화합물의 하나의 거울상이성질체는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있으며, 한편 화학식 II의 화합물의 다른 거울상이성질체는 실질적으로 미반응된 채로 남는 것으로 밝혀졌다.
특히, 이러한 동역학적 분해에서 개별적인 것, 예를 들어 화학식 II의 화합물의 "원하지 않는" 거울상이성질체가 화학식 I의 화합물로 전환되고 이는 화학식 II의 화합물로부터 물리적 및/또는 화학적 방법에 의해 용이하게 분리될 수 있으며, 한편 다른 하나의 개별적인 것, 예를 들어 화학식 II의 화합물의 "목적하는" 거울상이성질체는 더 적은 정도로 전환되고, 바람직하게는 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물로 전환되지 않거나 적어도 실질적으로 전환되지 않는다. 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위한 커플링 방법에서 화학식 II의 화합물을 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공함으로써, 예를 들어 부분입체이성질체 염의 종래의 형성에 의하여, 화학식 IV의 화합물의 후속의 고되고 비용이 많이 드는 라세미 분해가 필요 없게 될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물의 S-거울상이성질체는 화학식 I의 화합물로 전환되며, 한편 화학식 II의 화합물의 R-거울상이성질체는 실질적으로 미반응된 채로 남는다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 IIa의 라세미 또는 거울상이성질체풍부화 화합물을 유기 용매의 존재하에 가수분해 효소에 의하여 동역학적 분해에 적용시키고, 여기서 화학식 IIa'의 화합물의 S-거울상이성질체는 하기 화학식 Ia'의 화합물로 전환되며, 한편 하기 화학식 IIa"의 화합물의 R-거울상이성질체는 실질적으로 미반응된 채로 남는 것인, 키랄 중심이 R-배위인 화학식 IIa"의 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 IIa">
Figure 112015002214346-pct00036
<화학식 IIa>
Figure 112015002214346-pct00037
<화학식 Ia'>
Figure 112015002214346-pct00038
본 발명의 이러한 추가의 측면에 따르면, 화학식 IIa"의 화합물은 효소적 동역학적 분해에 의하여 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공될 수 있다. 놀랍게도 제약상 활성 화합물, 예컨대 시타글립틴을 제조하기 위한 유익한 중간체를 나타내는 화학식 IIa의 화합물은 효소적 동역학적 분해에 특히 적합한 기질임이 밝혀졌다. 효소 활성 및 또한 그의 입체화학적 결과는 기질에서 치환기의 전자 및 입체적 성질에 따라 달라지는 것으로 본 기술 분야에 주지되어 있다. 비록 화합물 IIa가 방향족 고리 상에 3개의 플루오린 원자를 함유하고 이로써 더 벌키하고 매우 전자 결핍된 방향족 시스템을 초래하긴 하지만, 놀랍게도 CalB에 의한 성공적인 효소적 동역학적 분해가 달성되었고, 이로써 화합물 IIa"의 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 제공됨이 밝혀졌다.
바람직한 실시양태에 따르면, 효소적 동역학적 분해에 의하여 화학식 II" 및 IIa"의 화합물 각각의 상기 기재된 제조 방법에서, 출발 물질로서 제공된 화학식 II의 화합물은 라세미 형태이다. 라세미 형태는 효소적 동역학적 분해에 의하여 화학식 II의 화합물을 효율적으로 거울상이성질체적으로 풍부화하기에 특히 적합한 기질로서 작용한다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 가수분해 효소는 리파제의 군, 바람직하게는 칸디다 안타르크티카 리파제 A 및 칸디다 안타르크티카 리파제 B, 가장 바람직하게는 칸디다 안타르크티카 리파제 B로부터 선택된다. 이러한 방식으로, 화학식 II의 화합물의 형태로 기질의 관점에서 특히 적합한 가수분해 효소, 즉 화학식 II의 화합물에 대해 특히 유리한 기질 특이성을 갖는 효소가 선택된다.
바람직하게는, 효소는 중합체 수지 상에, 바람직하게는 폴리아크릴 수지 상에 고정화된다. 이는 동역학적 분해 반응의 종결 이후에 반응 혼합물로부터 효소의 단순화된 제거를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 효소적 라세미 분해 후에 수득된 화학식 II" 또는 IIa"의 화합물이 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 특히 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 갖는다.
바람직하게는, 유기 용매는 C5-C7 알칸, C2-C8 지방족 에테르, C4-C6 시클릭 에테르, C1-C4-알킬 C1-C4-알카노에이트 및 C1-C4-알콜 및 톨루엔으로부터 선택되고, 바람직하게는 용매는 대칭 디-(C2-C4-알킬) 에테르 또는 비대칭 디-(C1-C4-알킬) 에테르, 특히 디이소프로필 에테르 (i-Pr2O) 또는 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택된다. 그로 인해, 용매가 적합하게 선택되어 효소와의 상용성 (compatibility) 및 화학식 II' 또는 IIa'의 화합물로의 특히 유리한 전환 속도 둘 다를 제공하도록 한다.
바람직한 실시양태에서, 가수분해 효소의 제거 이후에, 화학식 I의 화합물이 분리에 의하여, 바람직하게는 여과, 원심분리 또는 경사분리로 이루어진 군으로부터 선택된 분리에 의해, 더 바람직하게는 여과에 의해 생성 반응 혼합물로부터 분리한다. 이러한 방식으로, 화학식 I의 화합물의 분리는 간단한 수단에 의해 완수될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
i) 거울상이성질체풍부화 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 산화제에 의하여 그의 C-N 이중 결합된 중간체로 산화시키는 단계, 및
ii) 단계 i)에서 수득된 C-N 이중 결합된 중간체를 환원제에 의하여 환원시켜 라세미 형태의 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 라세미 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112015002214346-pct00039
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 특히 유리한 재순환(recycling) 개념이 제공된다. 특히, 화학식 I의 거울상이성질체풍부화 또는 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이 그의 라세미체로 전환될 수 있고, 즉, "원하지 않는" 거울상이성질체의 50% 이하가 "목적하는" 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I"의 화합물의 R-거울상이성질체를 특정 적용을 위해 목적으로 하는 경우, 화학식 I'의 화합물의 S-거울상이성질체를 50% S-거울상이성질체 및 50% R-거울상이성질체를 포함하는 라세미체 I로 용이하게 전환시킬 수 있다. 목적하는 R-거울상이성질체는 제조 방법에서, 바람직하게는 항목 (1)에 따른 방법에서 출발 물질로서 제공될 수 있으며, 한편 원하지 않는 S-거울상이성질체를 항목 (20)에 따라 라세미화 공정에 다시 적용시킬 수 있다.
바람직하게는, 라세미화 공정의 단계 i) 및 ii) 둘 다 원-포트 공정으로 수행한다. 즉, 단계 i) 및 ii)를 동일 반응 용기 내에서 수행한다. 바람직한 실시양태에서 두 단계에서 동일 용매가 사용된다. 대안으로, 산화 단계에서 사용된 용매는 용이하게 제거되고 환원 단계에 적합한 용매에 의해 대체된다. 바람직하게는, 산화제 및 환원제는 매질 중에서 작용하도록 특수하게 선택하고, 이로써 원-포트 절차가 가능해진다
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공되고, 바람직하게는 키랄 중심이 S-배위인 하기 화학식 I'의 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이 제공된다.
<화학식 I'>
Figure 112015002214346-pct00040
(실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 형태는 화학식 I의 화합물을 효율적으로 라세미화하기에 특히 적합한 기질로서 작용한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 산화제를 선택하여 C-N 이중 결합된 중간체를 통해 1급 아민을 효율적으로 라세미화한다. 바람직하게는, 니트로소 중간체의 호변이성질체 형태로서의 옥심은 이러한 전환에 사용되는, 충분히 안정한 C-N 이중 결합된 대표적인 것이다.
바람직하게는, 산화제는 몰량 또는 촉매량으로 텅스텐 (VI) 화합물, 바람직하게는 Na2WO4 또는 WO3와 공산화제(co-oxidant), 예컨대 과산화수소, 과산화수소로부터 계내에서 형성된 다양한 퍼옥소 화합물 및 활성 퍼옥소 중간체로 변환되고 텅스텐, 바나듐, 몰리브데넘 화합물로부터 선택되거나 단리된 시약, 예컨대 디옥시란, 예컨대 디메틸디옥시란, 퍼벤조산 및 염, 퍼옥시황산 및 염으로서 사용되는 화합물로부터 선택된다. 가장 바람직한 시약은 텅스텐산나트륨(VI), 디메틸디옥시란 및 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (KHSO5), 특히 시판품 옥손(Oxone)®이다. 옥손은 황산의 유도체의 복잡한 혼합물(complex mixture)이고 여기서 포타슘 퍼옥시모노술페이트는 활성 시약이다. 이는 바람직하게는 아세톤 중에서 사용되며, 여기서 디메틸옥시란은 활성 산화 시약으로서 계내에서 형성된다.
바람직하게는, N-옥시아미노 및/또는 N-옥시이미노 중간체의 라세미 1급 아민으로의 전환을 위한 환원 방법은 바람직한 촉매로서 지지체 상에 팔라듐 촉매 상에 촉매 수소화로부터 또는 낮은 산화 상태, 예컨대 Fe2 +, Sn2 +를 형성하는 금속, 원소 주석 및 아연을 사용한 환원으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 산성 매질 중 원소 아연이 사용된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 산화제는 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (KHSO5)이거고/거나 환원제는 원소 아연 (Zn)이다. 그로 인해, 산화제 및 환원제의 특히 효과적인 조합이 선택된다. 비록 문헌 (J. Org Chem. 57, 6759 (1992))에 따르면 아세톤 중 포타슘 퍼옥시모노술페이트는 산화 중간체의 복잡한 혼합물을 야기할 수 있긴 하지만, 놀랍게도 염산 중의 아연을 사용한 환원 이후에 중간체는 높은 선택성으로 화학식 IV의 특유한 화합물로 변환되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 단계 i) 및 ii)에서, 적용된 산화제 및 환원제 각각의 관점에서 반응 혼합물의 pH가 적합하게 조정된다. 따라서, 아세톤 중 포타슘 퍼옥시모노술페이트를 사용하여 pH 값은, 반응 시간의 부분에서, 7 내지 10의 약 알칼리성, 바람직하게는 7 내지 9로 조정되고, 가장 바람직하게는 pH 는 9이다. pH 조정을 위한 바람직한 시약은 알칼리화를 위한 포스페이트 완충제 및 수산화칼륨이다. 원소 아연을 사용한 환원은, 미네랄 산, 바람직하게는 염산 또는 아세트산의 선행 첨가에 의해 완수된, pH가 4 미만, 바람직하게는 2 미만인 매우 산성인 매질에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 단계 i) 이후에 및 단계 ii) 이전에, 반응 혼합물로부터 물 및/또는 유기 용매가 제거된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 산화제는 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (KHSO5)이고/이거나 환원제는 원소 아연 (Zn)이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 효소적 동역학적 분해 공정을 통해 제조된다. 이러한 방식으로, 특히 바람직한 재순환 개념이 제공되는데, 그 이유는 화학식 I의 화합물의 "원하지 않는" 거울상이성질체가 화학식 I의 화합물의 "목적하는" 거울상이성질체로 전환될 수 있기 때문이다. 즉, 예를 들어 상기 기재된 효소적 동역학적 분해 공정에서, 원하지 않는 거울상이성질체를 수득하는 반응에서, 생성되는 원하지 않은 거울상이성질체는 이를 목적하는 거울상이성질체로 전환시킴으로써 재순환될 수 있다. 특히, 상기 효소적 동역학적 분해 공정에서, 화학식 II의 화합물의 양의 적어도 일부가 앞서 언급된 라세미화 공정에 따라 제조된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 기재된 커플링 반응 및/또는 효소적 동역학적 분해를 위한 하기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물로부터 고리화탈수 반응에 의하여 제조된다.
<화학식 II>
Figure 112015002214346-pct00041
<화학식 I>
Figure 112015002214346-pct00042
본 발명의 이러한 바람직한 실시양태에 따르면, 항목 (1)에 따른 커플링 공정에서 화학식 II의 화합물에서와 같이, 바람직하게는 앞서 언급된 효소적 동역학적 분해 공정에 의해 수득되는 화학식 I의 화합물을 재순환하도록 하는 것을 가능하게 하는 특히 유리한 절차상 개념이 제공된다. 특히, 그의 (실질적으로) 거울상이성질체적으로 순수한 R-거울상이성질체의 형태의 화학식 I의 화합물을 화학식 II"의 화합물로 고리화탈수하는 것이 바람직한데, 그 이유는 그의 R-거울상이성질체의 형태의 화학식 II"의 화합물이 항목 (1)에 따른 커플링 공정을 위한 특히 유리한 출발 물질을 나타내기 때문이다.
바람직하게는, 다양한 탈수 시약, 예컨대 카르보디이미드, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드, 테트라할로메탄과 조합된 트리페닐포스핀을, N-브로모 화합물, 예컨대 N-브로모숙신이미드, N,N'-디메틸포름아미드와 조합된 옥살릴 클로라이드 (빌스마이어(Vilsmeier) 시약), 또는 디술피드와 함께 적용하거나 산을 고도로 반응성인 유도체, 예컨대 산 클로라이드 또는 포스폰산 또는 술폰산과의 혼합된 무수물로 변환시킴으로써 β-아미노 카르복실산의 β-락탐으로의 고리화탈수를 수행한다. 더 바람직하게는 혼합된 무수물을 β-락탐으로 전환시킨 양성자 수용자와 조합하여 C1-C6-알킬술포닐 클로라이드 또는 아릴술포닐 클로라이드를 적용함으로써 β-아미노 카르복실산의 β-락탐으로의 고리화탈수를 수행한다. 바람직하게는 메탄술포닐 클로라이드 (MeSO2Cl) 및 NaHCO3를 반응물로서 적용한다. 그로 인해, 특히 효과적인 고리화탈수 반응을 제공하는 시약의 조합이 선택된다.
바람직한 실시양태에 따르면, 고리화탈수 반응을 위한 출발 물질로서 적용된 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 효소적 동역학적 분해 공정에 따라 제조된다. 바람직하게는, 이렇게 수득된 화학식 II의 화합물은 상기 기재된 커플링 공정에서 출발 물질로서 적용된다. 이러한 방식으로, 추가의 특히 바람직한 재순환 개념이 제공되는데, 그 이유는 앞서 언급된 라세미화 공정 및/또는 효소적 동역학적 분해 공장에 의해 제조된 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있고, 이는 결국 상기 기재된 커플링 공정에서 출발 물질로서 적용될 수 있기 때문이다
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
a) 항목 (1) 내지 (15), (17) 내지 (26), (34) 및 (39) 중 어느 한 항목에 따른 방법에 따라 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계; 및
b) 제조된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 단계
를 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 본 기술분야에 공지된 임의의 생리학상 불활성(physiologically inert), 약리학상 불활성(pharmacologically inactive) 물질이 활성제의 물리적 및 화학적 특성과 상용성임을 의미한다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 부형제는 결합제, 붕해제, 벌크 중합체 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "결합제"는 제약상 활성제의 입자 사이에 접착력을 개선시키는 결합제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "붕해제"는 제약 조성물을 물과 접촉시 더 작은 분획으로 급속히 붕해시키기 위해 제공되는 작용제를 의미하며, 여기서 제약 조성물, 특히 그에 포함된 제약상 활성제의 용해가 개선된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "벌크 중합체"는 전형적으로, 대량으로, 제약 조성물의 총 중량에 대해 6 중량% 초과의 양으로 제약 조성물에 첨가되는 중합체 충전제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "보존제"는 제약 조성물의 분해, 예를 들어 미생물 또는 박테리아 분해를 예방하는 물질 또는 물질의 혼합물을 의미한다.
바람직한 실시양태에 따르면, 제약 조성물에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 구조식을 갖는 시타글립틴이고, 바람직하게는 시타글립틴은 그의 포스페이트 염의 형태이다.
Figure 112015002214346-pct00043
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 제약 조성물은 화학식 IV의 화합물 이외에 하나 이상의 추가의 제약상 활성 성분을 포함하고, 여기서 상기 추가의 제약상 활성 성분이 인슐린 감작제, 인슐린, 인슐린 모방체, 술포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, GLP-1, GLP-1 유사체, GLP-1 모방체, GLP-1 수용체 효능제, GIP, GIP 모방체, PACAP, PACAP 모방체, PACAP 수용체 효능제, 콜레스테롤 강하제, PPAR-δ 효능제, 항비만 화합물, 회장 담즙산 수송체 억제제, 염증성 병태에서 사용하고자 하는 작용제, 항고혈압제, 글루코키나제 활성제 (GKA), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제 및 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제로부터 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 추가의 제약상 활성 성분은 메트포르민 및/또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
하기 실시예는 본 발명을 단지 예증하는 것이고 이들은 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것으로 간주되어서는 안된다. 실시예 및 그의 변형 또는 다른 등가물이 본 전체 개시 내용의 관점에서 업계 통상의 기술자에게 명백하게 될 것이다.
실시예
실시예 1: 라세미 3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄산 ( Ia )
Figure 112015002214346-pct00044
WO 10/122578의 방법에 따라 메틸 3-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트로부터 제조된, 메틸 3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트 (5.8 g, 23.5 mmol)를 밤새 MeOH (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 NaOH (1.88 g, 46.9 mmol)의 용액에서 환류시켰다. 반응의 완료 후, MeOH를 증발시키고 80 mL의 물을 첨가하였다. 6M HCl을 첨가함으로써 용액의 pH를 8로 조정하고 생성 백색 침전물을 여과해내고 100℃에서 오븐에서 밤새 건조시켜 3.5 g의 (±)-Ia를 수득하였다.
실시예 2: 라세미 4-(2,4,5- 트리플루오로벤질 ) 아제티딘 -2-온 ((±)- IIa )
Figure 112015002214346-pct00045
아세토니트릴 (400 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.88 g, 7.72 mmol) 및 중탄산나트륨 (3.24 g, 38.6 mmol)의 급속 교반된 80℃ 현탁액에, 3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 ((±)-Ia, 1.5 g, 6.43 mmol)을 2 h의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성 현탁액을 80℃에서 16 h 동안 추가로 교반한 후, 미세한(fine) 현탁액을 0℃로 냉각하고 여과시켰다. 여과물을 감압하에 증발시켜 1.34 g (96% 수율)의 라세미 4-(2,4,5-트리플루오로벤질)아제티딘-2-온 ((±)-IIa)을 담황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 3: (R)-4-(2,4,5- 트리플루오로벤질 ) 아제티딘 -2-온 ( IIa ") 및 (S)-3-아미노-4-(2,4,5-트 리플루 오로페닐)부탄산 ( (S) - Ia' )
Figure 112015002214346-pct00046
MTBE (15.0 mL) 중 라세미 4-(2,4,5-트리플루오로벤질)아제티딘-2-온 ((±)-IIa) (50 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에 폴리아크릴 수지 (375 mg) 상에 고정화된 재조합 형태의 칸디다 안타르크티카 리파제 B (CalB) 효소를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 40 h 동안 혼합하였다. 0.1 mm 필터망(filter net)을 통해 여과에 의해 혼합물의 나머지로부터 효소 비드(bead)의 분리 후, 잔존 현탁액을 0.22 ㎛ 테플론 필터를 통해 여과시키고 2 × 5 mL의 MTBE로 2회 세척하였다. 잔존 백색 고체를 수집하고 냉 아세토니트릴 (2 mL)에 재현탁시키고, 여과해내고 건조시켜 24 mg의 (S)-Ia'를 백색 무정형 고체 (ee 97%)로서 수득하였다. MTBE 여과물을 증발시켜 18 mg의 화합물 (R)-IIa "를 백색 결정 (ee 99%)으로서 수득하였다.
실시예 4: 라세미 3-아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄산 ((±)- Ia )
Figure 112015002214346-pct00047
아세톤 (35 ml) 및 0.1 M 인산염 완충제 (35 mL) 중 (S)-Ia' (2.0 g, 8.58 mmol)의 현탁액에, 물 (20 mL) 중 옥손® (15.8 g, 25.7 mmol)의 용액을 5℃에서 20분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. pH 7-8을 5M KOH의 첨가에 의해 유지하였다. 모든 옥손®을 첨가하고 pH를 8.0에서 안정화시킨 후 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 h 후 반응 혼합물의 pH를 9.0으로 상승시키고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 아세톤을 진공중에 증발시키고 잔존 수 현탁액의 pH를 2.0으로 저하시키고 EtOAc (80 mL)로 세척하였다. 수상(water phase)의 제거 후, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공중에 증발시켰다. 잔존 황색 오일상 잔류물 (1.9 g)을 120 mL의 MeOH에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 분말화 Zn (12 g) 및 36% HCl (10 mL)을 첨가하고 1 h 후 혼합물을 추가의 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 아연 입자를 여과에 의해 제거하고 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔존 오일상 잔류물에, 물을 첨가하고 pH를 8로 상승시켰다. 침전된 백색 고체를 여과해내고 오븐에 건조시켜 1.9 g의 (±)-Ia를 수득하였다.
실시예 5: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) ( IV )
Figure 112015002214346-pct00048
아제티디논 IIa' (0.5 g, 2.32 mmol, ee 99.5%), 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 히드로클로라이드 (III', 1.06 g, 4.65 mmol), Et3N (0.28 g, 4.65 mmol) 및 2-에틸헥산산 (0.17 g, 1.16 mmol)을 THF (10 mL)에 현탁시켰다. 생성 현탁액을 72 h 동안 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 과잉의 화합물 III'를 여과해내고 용매를 진공중에 제거하였다. 잔존 오일에 물 (10 mL)을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄 (3 ×10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에 농축하여 0.90 g의 시타글립틴 (IV ") (95%, ee 99.5%)을 암황색 오일로서 수득하였다.
실시예 6: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) (IV)
Figure 112015002214346-pct00049
아제티디논 IIa' (2.24 g, 10.4 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 히드로클로라이드 III' (2.38 g, 10.4 mmol)를 THF (30 mL)에 현탁시켰다. 생성 혼합물을 교반하고 18 h 동안 환류하에 가열하였다. 역상 HPLC는 참조 시타글립틴 표준과 비교하여 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈고 현탁액을 25℃로 냉각하였다. 백색 침전물을 여과해내고, THF로 세척하고 진공중에 건조시켜 4.2 g의 시타글립틴 (IV ") 히드로클로라이드 (90%, ee 99.5%)를 수득하였다.
Figure 112015002214346-pct00050
실시예 7: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) ( IV )
Figure 112015002214346-pct00051
아제티디논 IIa' (0,10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 히드로클로라이드 III' (0.11 g, 0.46 mmol)를 AcCN (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하고 rp HPLC에 의해 모니터링하였다. 2 h 후, 완전한 HPLC 전환이 관찰되었고 용매를 증발시켜 0.190 g의 시타글립틴 히드로클로라이드 (IV ")를 백색 발포성 고체 (92%, ee 99.5%)로서 수득하였다.
실시예 8: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립 틴) ( IV )
Figure 112015002214346-pct00052
아제티디논 IIa' (0,10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 히드로클로라이드 III' (0.11 g, 0.46 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하고 rp HPLC에 의해 모니터링하였다. 18 h 후, 완전한 전환이 관찰되었고 용매를 증발시켜 0.170 g의 시타글립틴 히드로클로라이드 (IV ")를 백색 발포성 고체 (83%, ee 99.5%)로서 수득하였다.
실시예 9: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) ( IV )
Figure 112015002214346-pct00053
아제티디논 IIa' (0,10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 III' (0.09 g, 0.46 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시켰다. 0.04 mL의 진한 (37%) HCl의 첨가 후, 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하고 HPLC에 의해 모니터링하였다. 20 h 후, rp HPLC에 의해 완전한 전환이 관찰되었고 반응을 25℃로 냉각하였다. 백색 침전물을 여과해내고 건조시켜 0.185 g의 시타글립틴 히드로클로라이드 (IV ") (90%, ee 99.5%)를 수득하였다.
실시예 10: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립 틴) ( IV )
Figure 112015002214346-pct00054
아제티디논 IIa' (0,10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (III', 0.09 g, 0.46 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 (0.07 g, 0.46 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하였다. 16 h 후, 참조 시타글립틴 표준과 비교하여 rp HPLC에 의해 완전한 전환이 관찰되었다.
실시예 11: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) (IV)
Figure 112015002214346-pct00055
아제티디논 IIa' (0,10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (III', 0.09 g, 0.46 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.03 g, 0.46 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하였다. 16 h 후, 참조 시타글립틴 표준과 비교하여 rp HPLC에 의해 완전한 전환이 관찰되었다.
실시예 12: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) ( IV )
Figure 112015002214346-pct00056
아제티디논 IIa' (0,10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (III', 0.09 g, 0.46 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시켰다. 붕산 (0.04 g, 0.46 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하였다. 16 h 후, 참조 시타글립틴 표준과 비교하여 rp HPLC에 의해 완전한 전환이 관찰되었다.
실시예 13: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) (IV)
Figure 112015002214346-pct00057
아제티디논 IIa' (0,10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (III', 0.09 g, 0.46 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시켰다. 염화제2구리(II) 2수화물 (0.08 g, 0.46 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하였다. 16 h 후, 참조 시타글립틴 표준과 비교하여 rp HPLC에 의해 완전한 전환이 관찰되었다. 초록색(green) 오일 잔류물을 EtOAc와 NaOH의 1 M 수용액에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합해진 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축하였다. 황색 잔류물을 2 mL의 포화 메탄올성 HCl에 용해시키고 1 h 동안 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 진공중에 농축하여 시타글립틴의 염산염을 백색 발포체 (150 mg, 74%, ee 99.5%)로서 수득하였다.
실시예 14: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) (IV)
Figure 112015002214346-pct00058
아제티디논 IIa' (0.10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%), 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 히드로클로라이드 III' (0.212 g, 0.93 mmol), Et3N (0.094 g, 0.93 mmol)을 2 mL의 AcCN / 물 혼합물 (1:1)에 용해시켰다. 아세트산 (0.033 g, 0.23 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하였다. 16 h 후, 참조 시타글립틴 표준과 비교하여 rp HPLC에 의해 완전한 전환이 관찰되었다.
실시예 15: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) ( IV )
Figure 112015002214346-pct00059
아제티디논 IIa' (0,10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (III', 0.09 g, 0.46 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하였다. 20 h 후, 참조 시타글립틴 표준과 비교하여 rp HPLC에 의해 20% 전환이 관찰되었다.
실시예 16: (R)-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-1-온 ( 시타글립틴 ) (IV)
Figure 112015002214346-pct00060
아제티디논 IIa' (0,10 g, 0.46 mmol, ee 99.5%) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 히드로클로라이드 III' ( 0.11 g, 0.46 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시켰다. 염화제2구리(II) 2수화물 (0.008 g, 0.046 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 고압 바이알 중에서 100℃에서 교반하였다. 15 h 후, 참조 시타글립틴 표준과 비교하여 완전한 HPLC 전환이 관찰되었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 유기 용매 중 촉매의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112018053538434-pct00061

    <화학식 II>
    Figure 112018053538434-pct00062

    <화학식 III>
    Figure 112018053538434-pct00063

    (상기 식에서, Ar은 비치환 또는 치환된 C6-C12-아릴을 나타내고, Q는 N, CH, 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, C6-C12-아릴 또는 C7-C12-알킬아릴로 치환된 탄소를 나타내고, R은 H 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, C6-C12-아릴 또는 C7-C12-알킬아릴을 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II, III 및/또는 IV의 화합물이 하기 특징 i) 내지 vi):
    i) 화학식 II 및 IV의 화합물의 키랄 중심이 R-배위인 것;
    ii) 화학식 II 및 IV의 화합물에서, Ar이 치환된 페닐, 또는 플루오린 치환된 페닐, 또는 2,4,5-트리플루오로페닐인 것;
    iii) 화학식 II 및 IV의 화합물에서, R이 치환된 C1-C3-알킬, 또는 할로겐 치환된 C1-C3-알킬, 또는 플루오로 치환된 C1-C3-알킬, 또는 트리플루오로메틸인 것;
    iv) 화학식 II 및 IV의 화합물에서, Q가 N인 것;
    v) Ar이 2,4,5-트리플루오로페닐이고, R이 트리플루오로메틸이고, Q가 N이고, 키랄 중심이 R-배위인 것;
    vi) 화학식 III의 화합물이 그의 산 부가염의 형태로, 또는 그의 히드로클로라이드 염의 형태로 제공되는 것
    중 하나 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 절차상 특징 I) 내지 III):
    I) 용매가 C2-C8 지방족 에테르, C4-C6 시클릭 에테르, C1-C4-알킬 C1-C4-알카노에이트, 지방족 니트릴, C1-C2-알칸아미드, 디메틸술폭시드 및 C1-C4-알콜의 군으로부터 선택되거나, 용매가 대칭 디-(C2-C4-알킬) 에테르 또는 비대칭 디-(C1-C4-알킬) 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 톨루엔, 헥산 또는 이소프로필 아세테이트로부터 선택되거나, 용매가 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란인 것;
    II) 촉매가 브뢴스테드 산 또는 루이스 산으로부터 선택되고, 여기서 브뢴스테드 산이 물 또는 미네랄 산으로부터 선택되거나, 또는 HCl, HBr, 황산, 인산, 붕산으로부터 선택되는 무기 산으로부터 선택되거나, C1-C12-알칸카르복실산, 또는 아세트산, 또는 C7-C9-알칸카르복실산, 또는 2-에틸헥산산 (2-EHA), 및/또는 비치환 또는 플루오로 치환된 C1-C4-알칸술폰산, 또는 트리플루오로메탄술폰산 또는 아렌술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산으로부터 선택되는 유기 산으로부터 선택되고, 여기서 루이스 산이 철, 아연 또는 구리 염, 또는 ZnCl2, FeCl2 및 CuCl2로부터 선택되는 것;
    III) 임의로 화학식 III의 화합물이 그의 산 부가염 형태로 제공되는 경우에, 브뢴스테드 산이 화학식 III의 화합물과의 부가염의 형태로, 또는 히드로클로라이드 염으로서 적용되고, 여기서 HCl이 촉매로서 사용되는 것
    중 하나 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공되거나,
    <화학식 II>
    Figure 112020030731662-pct00064

    (상기 식에서, Ar은 비치환 또는 치환된 아릴을 나타냄);
    하기 구조식을 갖는 화학식 II' 또는 II"의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이 하기 화학식 II의 라세미 또는 거울상이성질체풍부화 화합물을 유기 용매의 존재하에 가수분해 효소에 의하여 동역학적 분해에 적용시킴으로써 제조되고, 여기서 화학식 II의 화합물의 한 종류의 거울상이성질체는 하기 화학식 I의 화합물로 전환되며, 한편 화학식 II의 화합물의 다른 거울상이성질체는 미반응된 채로 남는 것인 방법.
    <화학식 II'>
    Figure 112020030731662-pct00065

    <화학식 II">
    Figure 112020030731662-pct00066

    <화학식 II>
    Figure 112020030731662-pct00067

    <화학식 I>
    Figure 112020030731662-pct00068

    (상기 식에서, Ar은 상기 정의된 바와 같음)
  5. 제4항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 S-거울상이성질체가 화학식 I의 화합물로 전환되며, 한편 화학식 II의 화합물의 R-거울상이성질체가 미반응된 채로 남는 것인 방법.
  6. 삭제
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 하기 특징 a) 내지 g):
    a) 출발 물질로서 제공된 화학식 II의 화합물이 라세미 형태인 것;
    b) 가수분해 효소가 리파제의 군, 또는 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica) 리파제 A 및 칸디다 안타르크티카 리파제 B, 또는 칸디다 안타르크티카 리파제 B로부터 선택되는 것;
    c) 방법이 25℃ 내지 70℃, 또는 30℃ 내지 60℃, 또는 40℃ 내지 55℃의 온도에서 수행되는 것;
    d) 효소가 중합체 수지 상에, 또는 폴리아크릴 수지 상에 고정화되는 것;
    e) 효소적 라세미 분해 후에 수득된 화학식 II의 화합물의 한 종류의 거울상이성질체가 80% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 갖는 것;
    f) 유기 용매가 C5-C7 알칸, C2-C8 지방족 에테르, C4-C6 시클릭 에테르, C1-C4-알킬 C1-C4-카르복실레이트 및 C1-C4-알콜 및 톨루엔으로부터 선택되거나, 용매가 대칭 디-(C2-C4-알킬) 에테르 또는 비대칭 디-(C1-C4-알킬) 에테르, 또는 디이소프로필 에테르 (i-Pr2O) 또는 메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 것;
    g) 가수분해 효소의 제거 이후에, 화학식 I의 화합물이 분리에 의하여, 또는 여과, 원심분리 또는 경사분리로 이루어진 군으로부터 선택된 분리에 의해, 또는 여과에 의해 생성 반응 혼합물로부터 분리되는 것
    중 하나 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 방법.
  8. i) 거울상이성질체풍부화 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 산화제에 의하여 그의 C-N 이중 결합된 중간체로 산화시키는 단계, 및
    ii) 단계 i)에서 수득된 C-N 이중 결합된 중간체를 환원제에 의하여 환원시켜 라세미 형태의 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 라세미 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112018053538434-pct00072

    (상기 식에서, Ar은 비치환 또는 치환된 아릴을 나타냄)
  9. 제8항에 있어서, 하기 절차상 특징 A) 내지 D):
    A) 화학식 I의 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공되거나, 키랄 중심이 S-배위인 하기 화학식 I'의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이 제공되는 것
    <화학식 I'>
    Figure 112020030731662-pct00073
    ;
    B) 단계 i) 및 ii)에서, 적용된 산화제 및 환원제 각각의 관점에서 반응 혼합물의 pH가 적합하게 조정되는 것;
    C) 단계 i) 이후에 및 단계 ii) 이전에, 반응 혼합물로부터 물 및/또는 유기 용매가 제거되는 것;
    D) 산화제가 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (KHSO5)이고/이거나 환원제가 원소 아연 (Zn)인 것
    중 하나 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제4항 또는 제5항에 따른 방법을 통해 제조되는 것인 방법.
  11. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 I의 화합물로부터 고리화탈수 반응에 의하여 제조되는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112018053538434-pct00074

    <화학식 I>
    Figure 112018053538434-pct00075
  12. 제11항에 있어서, 고리화탈수가 C1-C6-알칸술포닐 클로라이드 또는 아릴술포닐 클로라이드 및 양성자 수용자를 반응물로서 적용함으로써 수행되거나, 메탄술포닐 클로라이드 (MeSO2Cl) 및 NaHCO3이 반응물로서 적용되는 것인 방법.
  13. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이
    1) 화학식 I의 화합물의 S-거울상이성질체를 제공하는 단계,
    2) 제8항 또는 제9항에 따라 단계 1)의 화합물을 라세미화하는 단계,
    3) 단계 2)의 화합물을 고리화탈수 반응에 적용하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계
    에 의해 제조되는 것인, (R) 배위의 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
  14. a) 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계; 및
    b) 제조된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 단계
    를 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 하기 구조식을 갖는 시타글립틴이거나, 시타글립틴이 그의 포스페이트 염의 형태인 방법.
    Figure 112020030731662-pct00076

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