KR102149162B1 - 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 혈장 성장 인자를 포함하는 조성물 - Google Patents

신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 혈장 성장 인자를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 하나 이상의 혈액 화합물로부터 수득 되며, 성장 인자를 갖는 조성물의 비강 내 적용에 의해, 또는 상기 조성물로부터 수득된 치료 물질 및 조성물 자체에 의해 신경퇴행성 질환 또는 기타 적용가능한 병리학의 치료이다. 조성물은 치료의 관점에서 효과적인 방식으로 및 동시에 환자에게 안전한 형태로 중추 신경계에 도달되는 것이 보장된다.

Description

신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 혈장 성장 인자를 포함하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING PLASMA GROWTH FACTORS FOR USE IN THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS}
본 발명은 비강 내 경로를 통해 신경퇴행성 질환 또는 기타 적용가능한 질환의 치료에 사용되는 성장 인자를 갖는 하나 이상의 혈액 화합물로부터 수득된 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조 방법 또는 상기 조성물로 부터 수득된 치료 물질의 제조 방법, 및 비강 내 경로를 통해 적용되는 조성물 또는 치료 물질에 의한 상기 신경퇴행성 질환 또는 기타 적용가능한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
환자의 혈액으로부터 수득된 성장 인자 함유 혈액 화합물로부터의 조성물의 제조는 선행 기술에 매우 잘 공지되어 있다. 상기 조성물은 특히 조직 재생의 유발 및 촉진, 특정 유형의 질병 및 질환에서 통증의 감소, 및 많은 기타 용도에 필요한 매우 중요한 생물학적 성질을 제공하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 혈액 성장 인자 풍부 화합물로부터 수득된 조성물의 많은 광범위한 용도 중 임플란트시술 및 기타 절차에서 구강 내 치조골의 재생, 및 운동계 내의 조직(근육, 관절, 힘줄, 등)의 재생이 있다.
공지의 성장 인자 풍부 조성물의 유형으로서, 예를 들어, 특허 출원 WO0044314A1 및 특허 출원 WO2010130851A2이 공지되어 있으며, 이들 양자는 본 발명의 출원인에 속한다. 이들 특허는 환자 자신의 혈액으로부터 성장 인자가 풍부한 자가 혈장 겔의 제조 방법에 관한 것이다. 양자의 절차는 혈장의 활성화(혈장 내에 함유된 혈소판에 의한 성장 인자의 방출)를 야기하도록 및 겔과 유사한 컨시스턴시를 획득 할 때까지 혈소판 응고를 야기하도록 환자의 혈액의 원심분리, 혈소판 풍부 혈장의 분리 및 혈소판 풍부 혈장에 염화 칼슘의 첨가와 같은 몇몇 일반적 단계를 공유한다. 또 다른 예에서, 특허 ES2221770B2는 조성물이 매우 유리한 생물학적 성질을 갖고, 이 경우 액체 형태인, 성장 인자 풍부 혈액 화합물로부터 수득된 또 다른 조성물의 제조 절차를 기술한다. 구체적으로, 조성물은 상기 성장 인자 풍부 혈장의 응고 및 후속하는 수축 야기 후 나타나는 상청액의 액상으로부터 수득된 성장 인자 풍부 혈장의 상청액이다. 이 출원은 또한 상청액의 다양한 용도, 예컨대 안 질환 및 질병의 치료를 위한 점안약으로서의 (그의 액체 컨시스턴시에 의해 유도된) 그의 용도를 기술한다.
본 발명의 목적은 성장 인자 풍부 혈장 겔, 성장 인자 풍부 혈장 상청액, 또는 일반적으로, 성장 인자 함유 혈액 화합물로부터 수득된 모든 조성물의 가능한 적용으로 치료 경계를 확장하는 것이다.
본 발명의 목적은 하나 이상의 성장 인자 함유 혈액 화합물로부터 수득된 조성물에 의해, 또는 상기 조성물로부터 수득된 치료물질에 의해 신경퇴행성 질환 또는 기타 적용 가능한 질환의 치료를 제공하는 것이다. 치료의 관점에서 효과적인 방식으로 및 또한 환자에게 안전한 형태로 중추 신경계에 도달되도록 하기 위하여 본 발명에 따른 조성물 또는 치료 물질의 투여 수단은 비강 내 경로이다. 비강 내 경로는, 침습 경로와는 대조적으로, 환자에게 외상을 야기하거나 또는 환자에게 이차 효과를 야기하는 연속 주사 또는 기타 투여 수단이 필요하지 않은 중추 신경계로의 비침습적 접근 경로이며; 따라서, 비강 내 경로는 조성물 또는 치료 물질이 매우 용이하게 투여되도록 하며, 그 결과, 어려움 없이 치료가 수행되게 한다. 또한 다수의 생리학적 장벽, 그 중에서도 혈액-뇌 장벽의 존재로 인해 기타 비침습 경로를 통한 상기 접근이 불가능하므로 중추신경계로의 접근의 관점으로부터 비강 내 경로는 매우 적절한 비침습 경로임을 주목하여야 한다.
본 발명의 상세한 설명은 본 발명의 범위를 제한함이 없이 첨부한 도면에서 알 수 있다.
-도 1은 비강 내 경로에 의해 투여된 성장 인자 풍부 혈장에 의해 처리된 APP/PS1 형질전환 마우스에서 3개월 및 6개월 후 베타-아밀로이드 플라크의 형성을 측정한 연구 결과를 나타낸다.
-도 2는 비강 내 경로에 의해 투여된 성장 인자 풍부 혈장에 의해 처리된 APP/PS1 형질전환 마우스에서 3개월 및 6개월 후 AB40 및 AB42에서 베타-아밀로이드의 양을 측정한 연구 결과를 나타낸다.
- 도 3은 비강 내 경로에 의해 투여된 성장 인자 풍부 혈장에 의해 처리된 APP/PS1 형질전환 마우스에서 6개월 후 성상교세포증(astrogliosis)을 측정한 연구 결과를 나타낸다.
-도 4는 비강 내 경로에 의해 투여된 성장 인자 풍부 혈장에 의해 처리된 APP/PS1 형질전환 마우스에서 6개월 후 신경발생(neurogenesis)을 측정한 연구 결과를 나타낸다.
-도　5는 비강 내 경로에 의해 투여된 성장 인자 풍부 혈장에 의해 처리된 APP/PS1 형질전환 마우스의 두 행동 시험의 결과를 나타낸다.
성장 인자가 있는 혈액 화합물로부터 수득된 조성물의 용도로부터 유도된 유익한 치료 효과가 더 용이하게 탐지될 수 있는 해부학의 일부가 있으며, 상기 부분은 신체에서 찾을 수 있는 모든 시스템 중 가장 중요한 것의 하나이며; 감응에 의해 등록된 감각을 수신 및 처리하고 실질적으로 다양한 이펙터로 명령을 전송하는 반응을 담당하는 중추 신경계. 구체적으로, 중추 신경계를 형성하는 세포는 매우 특성 있는 2 물질의 형성을 야기하는 방식으로 배열된다: 신경세포체로 구성된 회백질, 및 기능이 정보를 전달하는 것인 신경 연장(수상 돌기 및 축삭 돌기)에 의해 주로 형성된 백질.
중추 신경계 및 특히 노인에게 일어날 수 있는 가장 일반적인 질환의 몇몇은 오늘날 찾을 수 있다. 이들 중 일반적인 질환은 신경퇴행성 질환이 있다. 신경퇴행성 질환은 몇 개만 예를 들면 인지 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 크로이츠 펠트- 야콥 질환 및 다발성 경화증을 포함하는 질환의 유형이다. 이들 인지 장애는 상당한 신경 세포 수의 감소, 행동 변화 및 환자의 죽음을 유발하는 일반적으로 점진적인 퇴행을 초래하는 세포 사 절차의 증가에 의해 야기된다. 또한, 영향을 받은 영역의 크기 및 위치에 따라 및 환자가 올바른 치료 없이 지나간 시간의 기간에 따라, 중요도가 변하는 병변을 야기하는, 뇌에서의 혈류 변화가 이들 질환의 다수에서 일어난다.
현재로서는, 이들 질환 몇몇에 대한 유망한 치료는 영양제(축삭 성장 및 시냅스의 형성에 영향을 주며, 및 중추 신경계의 세포의 생존을 향상시키는 물질), 항세포자멸제(세포사멸을 감소시키는 물질) 및/또는 혈관 신생유도 물질(혈관의 형성을 촉진하는 물질)의 투여가 인식되고 있다. 이들 물질은 이들 질환을 치료할 수 없지만, 질환 전개를 지연하는 치료 도구로서 작용하며, 따라서 많은 인지적 변화를 초래한다.
그러나, 중추 신경계로의 물질의 투여는 물질 전달의 곤란 함 및 이 영역의 해부학적 특징으로 인한 중요한 갈레닉 및 기술적 문제를 초래한다. 뇌 및 척수로 구성된 중추 신경계가, 총괄적으로 수막으로서 공지된 경막(외부막), 지주막(중간막) 및 연뇌막(내부막)의 세 가지 막에 의해 외관 및 신체의 나머지로부터 매우 잘 보호되고 있음을 명심하여야 한다. 뇌 및 척수는 또한 뼈, 즉 각기 두개골 및 척주에 싸여있다. 이들 기관의 캐비티(뇌의 경우 뇌실 및 척수의 경우 척추 관(ependimary canal))는 뇌척수액(cephalorachidian fluid)으로 불리 우는 무색 투명한 유체로 충진되어 있다. 뇌척수액은 광범위한 기능을 수행한다: 그것은 특정 물질을 교환하기 위한 수단으로서, 부산물을 제거하기 위한 및 올바른 이온 평형을 유지하기 위한 시스템으로서 및 기계적인 충격 흡수 시스템으로서 작용한다.
본 발명은 중추 신경계의 질환을 실행가능하게 치료할 필요가 있는 지속적인 반응을 모색한 결과, 하나 이상의 혈액 성장 인자 함유 혈액 화합물로 부터 수득된 조성물(하기 기술되는 치료제를 포함함)에 의해, 또는 결국 하나 이상의 성장 인자 함유 혈액 화합물로부터 수득된 조성물로부터 수득된 치료 물질에 의한 상기 질환(또는 심지어 기타 적용가능한 질환)을 제안한다. 치료의 관점에서 효율적인 방식으로 및 또한 환자를 위한 안전한 방식으로, 중추 신경계에 도달하기 위하여 본 발명에 따른 조성물 또는 치료 물질의 투여 수단은 비강 내 경로로 투여된다. 비강 내 경로는 중추 신경계로의 접근을 제공하는 비침습 경로이며, 매우 용이하게 조성물 또는 치료 물질을 적용하도록 하고, 어려움 없이 치료가 수행되도록 허용하는데, 그 이유는 침습 경로와는 반대로, 그것은 지속적으로 주사, 또는 환자에게 외상을 야기하는 기타 수단을 필요로 하지 않기 때문이다. 비강 내 경로는 상기 접근이 다수의 생리학적 장벽의 존재로 인한 기타 비침습 경로를 통해 가능하지 않으므로, 중추 신경계의 접근의 관점에서 매우 중요한 비침습 경로라는 것도 또한 주목해야한다. 비강 내 투여는 또한 사용하기가 간단하고, 안전하며, 용이하고, 다른 사람의 도움의 필요 없이 환자가 약물을 자기 투여하도록 허용한다.
비강 내 경로에 의한 성장 인자 함유 혈액 화합물의 투여는 혈액 화합물 및 그의 치료제가 중추 신경계에 도달하고, 이후에 설명되는 방식으로 그의 생물학적 효과가 달성되도록 허용한다. 비강(nasal cavity)을 이너베이트하는 후각 및 삼차 신경은 비강으로부터 중추 신경계로의 직접 연결을 제공한다. 삼차 신경은 후각 영역에 분지를 제공하는 것이 아니라 호흡기 상피세포 및 비강의 전정을 이너베이트 한다. 그것은 또한 중추 신경계, 특히 꼬리 뇌 영역, 뇌 줄기 및 척수와의 연결을 확립하고, 비강으로부터 이들 영역으로 감각 정보를 전송한다. 이들 컨디셔닝 인자는 따라서 코 점적에 이어 중추 신경계에 도달할 수 있는 치료 수단의 체내로의 도입을 용이하게 하며 이에 의해 혈액-뇌 장벽을 방지하는 매우 독특한 해부학적 및 생리학적 속성을 갖는 콧물을 제공한다.
세포 내, 세포 외 및 혈관 주위 전송 메커니즘은 후각 영역에서 일어날 수 있다. 중추 신경계를 향한 물질에 의해 취하여진 세포 내 경로는, 후각 신경세포, 음세포 작용 또는 단순한 확산의 수상 돌기, 및 후각 신경에 의한 그의 후속하는 전달에 의해 수집된 상기 물질의 결과이다. 세포 외 또는 부세포적(paracellular) 전송 메커니즘은 물질이 코 상피세포로 세포 사이를 통과하고, 신속하게 주위채널(후각 신경의 분지를 감싸는 주변 후각 세포에 의해 생성됨)로 들어가게 허용하며, 이것은 물질이 뇌척수액 및 후각 망울에 도달하도록 허용한다. 뇌척수액으로부터, 물질은 뇌 내의 간질액과 혼합될 수 있고, 기관 전체에 걸친 그의 분포를 허용한다; 또한, 물질은 중추신경계를 통한 신속한 분포를 위하여 콧물 및 뇌 조직 내의 혈관 주위 공간으로 들어갈 수 있다.
성장 인자 함유 혈액 화합물은 모든 적용 가능한 제조 방법에 따라 제조된 성장 인자 함유 혈장의 겔, 성장 인자 함유 혈장의 상청액 또는, 일반적으로, 모든 오토로고스 혈액 화합물(기증자 및 수용자가 동일한 사람이다) 또는 헤테로고스 혈액 화합물(기증자 및 수용자가 상이한 사람이다)로서 이해된다. 성장 인자는 방출 상태이거나 또는 아니다. 상청액, 겔 또는 기타 혈액 화합물은 최근 제조일 수 있거나 또는 미리 제조 및 저장될 수 있다(예를 들어, 본 출원인에도 또한 속하는 특허 출원 제ES2369945A1호에 의해 제안된 열 처리, 동결 건조 및 후속 재현탁을 포함하는 기술 수단에 의함).
혈액 화합물에서 발견되는 물질(단백질, 펩티드, 성장 인자, 등)을 결정하기 위한 관점에서 심층 연구가 지난 20 년 동안 수행되어 오고 있다. 혈장 및, 특히, 혈소판이 신경 영양제 예컨대 신경 성장 인자(NGF), 혈관신생 물질 또는 혈관의 형성을 조장하는 물질 예컨대 VEGF, 안지오포이에틴, PDGF, EGF, IGF-I, 등 및 항세포자멸제 예컨대 VEGF를 포함하는 상당한 수의 물질을 함유한다는 것은 현재 공지되어 있다.
'조성물'은 상술한 바와 같은 하나 이상의 혈액 화합물로부터 수득된 모든 조성물이며, 조성물은 혈액함유 세포 성분(혈소판, 적혈구 및 백혈구)을 함유할 수 있거나 또는 함유하지 않을 수 있는 것으로 이해된다.
'치료 물질'은 조성물 자체 또는 치료 목적을 위해 상기 조성물로부터 수득된 물질로 이해된다.
본 발명의 목적은 신경퇴행성 질환의 치료에서 비강 내 투여된 의약으로서의 그의 용도를 위하여, 하나 이상의 성장 인자 함유 혈액 화합물로부터 수득된 조성물을 제공하는 것이다.
예를 들어, 조성물이 상청액 이고 및 성장 인자 함유 혈액 화합물이 혈장인 것을 제안하는 것이 바람직하다. 이 경우, 본 발명의 목적은 신경퇴행성 질환의 치료에서 비강 내 투여된 치료 물질로서의 그의 용도를 위한 상기 상청액 이다. 상청액의 액체 성질, 그의 유동성 및 삼투 성질은 코 경로에 의한 투여에 대하여 이상적인 제제를 만들 수 있게 한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 겔이며, 성장 인자 함유 혈액 화합물은 혈장이다. 이 경우, 본 발명의 목적은 신경퇴행성 질환의 치료에서 비강 내 투여되는 치료 물질로서 사용하기 위한 상기 겔이다. 겔-유형 조성물의 사용은 몇주 동안 지속 되는 성장 인자 전달을 제공하며, 이것은 환자가 조성물을 자기 투여하여야 하는 횟수를 감소시킨다.
본 발명의 목적은 또한 비강 내 경로에 의한 신경퇴행성 질환의 치료에 사용되는 치료 물질의 제조 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 결국 혈액 화합물을 함유하는 하나 이상의 성장 인자로부터 수득된 하나 이상의 조성물의 사용을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 상청액이며, 성장 인자 함유 혈액 화합물은 혈장인 것이 제안된다. 이 경우 본 발명의 목적은 비강 내 투여에 특히 적당한 컨시스턴시 또는 프리젠테이션을 갖는 것을 제공하기 위하여 상기 상청액에 적용되는 치료를 근거로 또는 직접적으로 상기 상청액인 치료 물질을 근거로 하는, 비강 내 경로에 의한 신경퇴행성 질환의 치료에 사용되는 치료 물질의 제조 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 겔이며 성장 인자 함유 혈액 화합물은 혈장이다. 이 경우, 본 발명의 목적은 비강 내 투여에 특히 적당한 컨시스턴시 또는 프리젠테이션을 갖는 것을 제공하기 위하여 상기 겔에 적용되는 치료를 근거로 또는 직접적으로 겔인 치료 물질을 근거로 하는, 비강 내 경로에 의한 신경퇴행성 질환의 치료에 사용되는 치료 물질의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 제공하는 것이며, 여기에서 상기 치료 방법은 결국 하나 이상의 성장 인자 함유 혈액 화합물로부터 수득된 조성물로 수득된 치료 물질의 비강 내 투여를 포함한다.
다시, 조성물은 상청액이며, 성장 인자 함유 혈액 화합물은 혈장인 것이 바람직하게 제안된다. 이 경우, 본 발명의 목적은 상청액 자체 또는 상청액으로부터 유도된 생성물일 수 있는 치료 물질의 비강 내 경로에 의한 적용을 근거로한 신경퇴행성 질환의 치료 방법이다.
추가로, 또 다른 실시양태에서 조성물은 겔이며, 성장 인자 함유 혈액 화합물은 혈장이다. 이 경우, 본 발명의 목적은 겔 자체 또는 겔로부터 유도된 생성물일 수 있는 치료 물질의 비강 내 경로에 의한 적용을 근거로 한 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
결국 하나 이상의 성장 인자 함유 혈액 화합물로부터 수득된 조성물로부터 수득된 치료 물질의 비강 내 경로를 통한 투여에 의한 신경퇴행성 질환 치료의 효능을 나타내는 실험결과는 이후에 기술된다.
도 1은 베타-아밀로이드 플라크의 형성이 APP/PS1 형질전환 마우스에서 3개월 및 6개월에 측정된 연구의 결과를 나타내며; 특히, 플라크 밀도는 성장 인자가 풍부한 혈장(PRGF)으로 비강 내 경로에 의해 치료된 동물 및 미처리된 병든 동물을 포함하는 대조군 양자에서 측정하였다. 이들 실험에서 사용된 PRGF는 US6569204에서 기술된 제조 방법에 의해 수득된다. 베타-아밀로이드(Aβ)는 아밀로이드 전구체 단백질로부터 합성된 36 내지 43 아미노산의 펩티드이다. 알츠하이머 질환과 그의 관계는 일반적으로 공지되어 있지만, 질환의 원인 또는 효과인지 여부에 대해서는 여전히 알려져 있지 않다. 베타-아밀로이드는 노인성 플라크의 주성분(알츠하이머 질환 환자의 뇌에서 찾을 수 있는 침전물)이다. Aβ의 전체 레벨 증가 또는 Aβ40 및 Aβ42 양자의 농도의 증가는 알츠하이머 질환의 병원체와 전체적으로 관련된다. 도　1에서 자료는 해마의 영역 CA1 및 치상회(DG)도 또한 나타낸 피질(Cx) 및 해마(Hip)의 부위 양자에 해당한다. 결과는 위치 및 모니터링 시간에 관계없이, 비강 내 경로에 의해 PRGF를 받은 동물은 얼마나 유의하게 낮은 레벨의 플라크가 존재하는지를 명백히 나타낸다.
도 2는 미처리된 병든 동물을 포함하는 대조군과 비교하여 3개월 및 6개월에서 PRGF로 처리된 APP/PS1 형질전환 마우스에서 Aβ40 및 Aβ42 형태의 베타 아밀로이드의 양을 측정한 연구의 결과를 나타낸다. 자료는 피질(Cx) 및 해마(Hip)의 부위 양자에 해당한다. 결과는 위치 및 모니터링 시간에 관계없이 비강 내 경로에 의해 PRGF를 받은 동물이, 부분적으로 신경세포 손상에 책임이 있는, 베타-아밀로이드 유형 양자가 얼마나 유의하게 낮은 레벨로 존재하는지를 명백히 나타낸다.
도 3은 미처리된 병든 동물을 포함하는 대조군과 비교하여 PRGF로 처리된 APP/PS1 형질전환 마우스에서 이웃하는 신경세포의 파괴로 인한 성상세포의 비정상적인 성장 또는 성상교세포증의 정도를 연구한 결과를 나타낸다. 성상세포는 가장 중요하고 가장 많은 신경 교세포(신경세포를 위한 지지체로서 작용하며 신체 내의 정보를 처리하는 뇌에서 활약하는 역할을 하는 신경계 내의 세포)이다. 성상교세포증의 존재는 뇌에서 독성의 지표이다. 일반적인 관점에서,베타-아밀로이드 플라크의 존재는 성상세포 또는 성상교세포증의 상대 레벨을 증가시킨다. 자료는 피질(Cx), 해마(hip) 및 치상회(DG)의 부위에 해당한다. 결과는 위치 및 모니터링 시간에 관계없이, 비강 내 경로에 의해 PRGF를 받은 동물은 얼마나 유의하게 낮은 레벨의 반응성 성상세포가 존재하는지를 명백히 나타낸다.
도 4는 미처리된 병든 동물을 포함하는 대조군과 비교하여 PRGF로 처리된 APP/PS1 형질전환 마우스에서 6개월에 측정된 신경발생(전구체 세포로부터 새로운 신경세포의 분화)의 연구 결과를 나타낸다. 자료는 해마(Hip)의 부위에 해당한다. 결과는 비강 내 경로에 의해 PRGF를 받은 동물이 얼마나 유의하게 더 신경발생이 존재하는지를 명백히 나타낸다. 상이한 유형의 염색(비교 사진의 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 쌍에 해당)을 사용하여, PRGF로 처리한 군에 속하는 조직학에서 더 많은 수의 새로운 세포의 존재를 볼 수도 있다. 구체적으로, 이러한 신규 세포의 세포 표현형을 정확하게 결정하는 목적을 위하여, 분할된 세포(즉 새로이 생성된 세포)를 염색할 뿐만 아니라 구체적으로 신경세포 여부에 상관없이 NeuN 염색을 사용한 염색을 허용하는 면역조직화학적 염색(BrdU/NeuN)을 수행하기로 결정하였다.
도 5는 알츠하이머 질환, 예컨대 무관심과 연관된 단기 및 중기 기억 및 기타 증상을 평가하는 두 행동 시험의 결과를 나타낸다. 시험은 세 군의 APP/PS1 형질전환 마우스에서 수행되었다: 건강한 동물의 한 군, 미처리된 병든 동물(알츠하이머 질환)을 포함하는 대조군 및 동일한 질병을 갖지만 비강 내 경로에 의해 PRGF로 처리된 동물군. 자료는 비강 내 경로로 PRGF를 받은 APP/PS1 형질전환 마우스가 병든 미처리된 마우스와 비교하여 유의한 개선을 반영하는, 행동 시험에서의 회복 값을 나타낸다.
구체적으로, 첫 번째 시험에서 동물은 미로의 측면 아암 중의 하나가 초기에 폐쇄된 T-미로에 넣고 동물은 다른 아암을 완료하도록 방치한다. 그 후 동물은 다시 미로에 넣고 이전의 실험으로 알게 된 아암에 도달하는데 필요한 시간을 분석한다. 대조군의 동물은 그들이 무엇을 하였는지 기억하지 못하며 무관심 및 두려움 양자를 나타내었고, 이것은 실험을 완료하기 위해 시간이 더 걸린다는 것을 의미한다. 반대로, 비강 내 처리를 받은 병든 동물은 대조군의 동물(미처리된 병든 동물)보다 유의하게 더 짧은 시간으로 실험을 완료하였다.
추가로, 제2 시험 또는 물체 인식 시험(ORT)은 명확히 확인된 사각형 공간 내부의 중심 영역의 동물에 의한 탐색을 근거로 한다. 전형적으로, 병든 동물은 새로운 영역, 특히 상기 영역의 벽이 밀폐되지 않았다면 탐색에 어려움이 있으며 그 이유는 동물이 미지의 것을 두려워하기 때문이다. 시험 동안, 한계를 정한 중심 영역에서 동물이 보낸 시간을 기록하고, 총 인식 시간과 비교한다 (첫 번째 시간과 두 번째 시간의 비를 나타낸 그래프와 함께, 높은 비는 더 높은 인지 기능을 나타냄). 전술한 시험에서와 같이 동일한 세 동물군의 거동을 측정한다. 알 수 있는 바와 같이, PRGF로 처리된 동물은 병든 미처리된 동물(대조군)과 비교하여 3개월 및 6개월 후 양자에서 그들의 거동이 상당한 개선 되었다.

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  7. 알츠하이머 질환의 치료를 위해 비강 내에 투여하는 의약 조성물로서, 혈소판 방출 성장 인자를 갖는 성장 인자 함유 혈액 성분을 포함하고,
    상기 혈액 성분은,
    혈액을 원심분리하여 혈소판 풍부 혈장을 분리하고, 상기 혈소판 풍부 혈장을 응고시켜 그에 따르는 수축을 일으키고, 상기 수축으로부터 상청액을 수득함으로써 얻어지는 상청액, 또는
    혈액을 원심분리하여 혈소판 풍부 혈장을 분리하고, 상기 혈소판 풍부 혈장에 염화칼슘을 첨가함으로써, 상기 혈장에 함유된 혈소판에 의해 성장 인자를 방출시키고, 겔과 유사한 컨시스턴시(consistency)를 획득할 때까지 상기 혈장을 응고시킴으로써 얻어지는, 의약 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 혈액 성분은 비강 내로 상기 조성물이 투여되는 수용자 자신의 혈액 성분인, 의약 조성물.
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