KR102139923B1 - 피리피로펜 화합물의 제조 방법 - Google Patents

피리피로펜 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 식 (I) 의 피리피로펜 화합물의 제조 방법에 관한 것이다: i) 식 (I) 의 피리피로펜 화합물 피리피로펜 A 에 대해 알칼리 가수분해를 실시하여 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 를 수득하는 것, ii) 단계 i) 에서 수득한 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 를 시클로프로판 카르보닐 클로라이드와 반응시켜 식 (I) 의 피리피로펜 화합물을 함유하는 미가공 생성물을 수득하는 것; iii) 단계 ii) 의 미가공 생성물에 대해 결정화를 실시하여 식 (I) 의 결정성 피리피로펜 화합물 및 모액을 수득하는 것; 및 iv) 모액 또는 그의 피리피로펜 화합물 함유 분획을 단계 i) 의 알칼리 가수분해로 재순환시키는 것.

Description

피리피로펜 화합물의 제조 방법 {METHOD FOR PREPARING A PYRIPYROPENE COMPOUND}
본 발명은 식 I 의 피리피로펜 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112015078824212-pct00001
식 I 의 피리피로펜 화합물은, 1,11-디-O-시클로프로판카르보닐-1,7,11-트리에데아세틸피리피로펜 A 라고도 하며, 유망한 살충 작용을 갖는 새로운 살충제 화합물이다 (예컨대 EP 1889540, EP 2119361 및 EP 2223599 참조).
EP 1889540 에 기재된 바와 같이 식 I 의 피리피로펜 화합물의 합성은 식 II 의 1,7,11-트리-O-아세틸 화합물을 가수분해하여 식 III 의 1,7,11-트리데아실 화합물을 수득한 후, 식 III 의 화합물을 시클로프로판 카르복실산과 반응시켜 식 IVa 의 1,7,11-트리-O-시클로프로필 카르보닐 화합물 (= 식 IV 의 화합물, 이때 Ra = H, Rb = Rc = Rd = 시클로프로필카르보닐) 을 수득하고, 이후 부분 가수분해를 실시하여 식 I 의 화합물을 다른 부산물과 함께 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112015078824212-pct00002
Figure 112015078824212-pct00003
EP 2186815 는 식 I 의 화합물의 제조 방법으로서, 식 II 의 화합물의 7-위치의 아세틸 부분을 염기로 가수분해하고, 7-위치의 이와 같이 형성된 히드록실기를 보호하고, 이후 1- 및 11-위치의 아세틸기를 가수분해하고, 1- 및 11-위치를 시클로프로판 카르보닐 클로라이드로 아실화한 후, 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법을 개시하고 있다. 다수의 반응 단계로 인해, 방법이 장황하고 요구되는 선택성을 달성하기 위해서는 7-위치에서의 탈아세틸화가 조심스럽게 행해져야 한다.
EP 2426124 는 식 I 의 화합물의 제조 방법으로서, 1-위치 및 11-위치에서의 식 III 의 화합물의 직접 아실화를 포함하는 방법을 개시하고 있다. 비록, 식 III 의 화합물에서의 4 개의 히드록실기가 현저히 상이한 반응성을 나타내지만, 아실화는 식 I 의 화합물과 관련해 그다지 선택적이지 않고 둘 모두 불완전 아실화, 잘못된 OH 기의 아실화 및 부 반응 예컨대 물 제거 등이 일어날 수 있다. 더욱이, 식 III 의 출발 화합물은 또한 아실화 반응에서 반응할 수 있는 불순물을 함유할 수 있다. 따라서, 수득된 미가공 생성물 (raw product) 은 상당량의 부산물을 함유하여, 그로부터 식 I 의 화합물을 분리시켜야 한다. 따라서, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 수득된 아실화 생성물을 정제할 필요가 있어, 그 결과 생성물의 상당한 손실이 발생하고 얻어지는 수율이 45% 미만으로 낮다. 더욱이, 얻어지는 순도는 단지 중간 정도이며 추가 결정화가 요구되어 그 결과 유익한 생성물의 손실이 발생한다.
따라서, 본 발명의 목적은, 양호한 수율 및 또한 높은 순도로 식 I 의 화합물을 제공하는, 식 I 의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다. 더욱이, 상기 방법은 반응 시간을 감소시킬 수 있어야 하며, 산업적 규모로 실행가능해야 한다.
놀랍게도, 이러한 목적 및 추가의 목적들은 이후 기재하는 바와 같은 방법에 의해 해결됨을 알게 되었다. 특히, 식 III 의 화합물과 시클로프로판 카르보닐 클로라이드의 아실화 반응으로부터 얻어지는 미가공 생성물의 결정화의 모액은 상당량의 피리피로펜 화합물을 함유하며, 이는 식 III 의 화합물로 비누화될 수 있다는 것을 알게 되었다. 즉, 모액에 함유된 피리피로펜 화합물의 분획은, 이와 같은 피리피로펜 화합물의 분획을 식 II 의 화합물의 비누화로 재순환시키고 이렇게 수득된 혼합물을 시클로프로판 카르보닐 클로라이드와의 후속 아실화 반응에서 사용함으로써, 식 I 의 화합물의 제조를 위한 식 II 의 화합물 이외의 추가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 놀랍게도, 모액에 함유된 피리피로펜 화합물의 분획의 재순환은 수득되는 식 I 의 피리피로펜 화합물의 순도 및 수율 면에서 해롭지 않다. 오히려, 재순환은 식 III 의 화합물의 아실화 반응에서 보다 높은 농도 및 짧은 반응 시간을 가능하게 한다. 더욱이, 아실화 반응으로부터의 부산물이 회수됨에 따라 재순환은 수율 손실을 저감시킨다.
따라서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 식 I 의 피리피로펜 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
i) 식 II 의 피리피로펜 화합물 (피리피로펜 A) 에 대해 알칼리 가수분해를 실시하여 식 III 의 피리피로펜 화합물을 수득하는 것;
ii) 단계 i) 에서 수득한 식 III 의 피리피로펜 화합물을 시클로프로판 카르보닐 클로라이드와 반응시켜 식 I 의 피리피로펜 화합물을 함유하는 미가공 생성물을 수득하는 것;
iii) 단계 ii) 의 미가공 생성물에 대해 결정화를 실시하여 결정성 식 I 의 피리피로펜 화합물 및 모액을 수득하는 것; 및
iv) 모액 또는 그의 피리피로펜 화합물 함유 분획을 단계 i) 의 알칼리 가수분해로 재순환시키는 것.
본 발명의 방법은 WO 94/09147, EP 1889540, WO 2004/060065, EP 2186815 및 거기에 인용된 종래 기술에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고 피리피로펜 A 라고 불리는, 자연 발생 물질인, 식 II 의 1,7,11-트리-O-아세틸 화합물로부터 출발한다.
단계 i) 에서 식 II 의 1,7,11-트리-O-아세틸 화합물을 비누화/가수분해하여 식 III 의 1,7,11-트리데아실 화합물을 수득한다. 본 발명에 따르면, 이전 실행의 모액 또는 그의 피리피로펜 화합물 함유 분획을, 상기 단계 i) 의 비누화 반응으로 재순환시켜 모액에 함유된 피리피로펜 화합물의 비누화/가수분해에 의해 추가량의 식 III 의 1,7,11-트리데아실 화합물을 수득한다.
모액 또는 그의 피리피로펜 화합물 함유 분획의 단계 i) 의 비누화로의 재순환은, 모액 또는 그의 피리피로펜 화합물 함유 분획을 새로운 식 II 의 화합물과 조합하고, 이렇게 수득한 혼합물을 비누화 조건에 적용함으로써 달성될 수 있다. 모액 또는 그의 피리피로펜 화합물 함유 분획의 재순환은 바람직하게는 우선 모액에 함유된 피리피로펜 화합물에 대해 비누화/가수분해 반응을 실시하여 모액에 함유된 피리피로펜 화합물에 존재하는 에스테르기의 적어도 일부의 가수분해를 달성하고, 이렇게 수득한 혼합물에 새로운 식 II 의 화합물을 첨가하고, 계속하여 비누화/가수분해하여 식 III 의 화합물을 수득함으로써 달성된다. 물론 또한 우선 새로운 식 II 의 화합물에 대해 비누화/가수분해 반응을 실시하여 그에 존재하는 에스테르기의 적어도 일부의 가수분해를 달성하고, 이렇게 수득한 혼합물에 모액에 함유된 피리피로펜 화합물을 첨가하고, 계속하여 비누화/가수분해하여 식 III 의 화합물을 수득하는 것도 가능하다.
특히, 새로운 식 II 의 피리피로펜 화합물 및 단계 i) 의 알칼리 가수분해로 재순환되는 모액 또는 피리피로펜 화합물 함유 분획의 상대량은, 모액에 또는 그의 분획에 함유된 재순환된 피리피로펜 화합물과, 새로운 식 II 의 피리피로펜의 몰비가 1:5 내지 5:1, 특히 1:3 내지 3:1 범위가 되도록 선택된다.
모액에 함유된 피리피로펜 화합물은 통상 라디칼 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 하나 이상, 특히 1, 2 또는 3 개가 시클로프로필카르보닐이고 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 나머지가 수소인 하나 이상의 식 IV 의 화합물을 포함한다. 특히, 모액에 함유된 피리피로펜 화합물은 하기로부터 선택되는 식 IV 의 화합물을 2 개 이상 포함한다.
a) 식 IVa 의, 즉 Ra = H 이고 Rb = Rc = Rd = 시클로프로필카르보닐인 식 IV 의, 1,7,11-트리-O-시클로프로필카르보닐 화합물;
b) 식 IVb 의, 즉 Ra = H 이고 Rb, Rc 및 Rd 중 하나가 시클로프로필카르보닐이고 Rb, Rc 및 Rd 중 나머지 2 개가 수소인 식 IV 의, 1-, 7- 및 11-모노-O-시클로프로필카르보닐 화합물;
c) 식 IVc 의, 즉 Ra = H 이고 Rb, Rc 및 Rd 중 2 개가 시클로프로필카르보닐이고 Rb, Rc 및 Rd 중 다른 하나가 수소인 식 IV 의, 1,7-, 1,11- 및 7,11-디-O-시클로프로필카르보닐 화합물.
모액에 함유된 피리피로펜 화합물은 적어도 식 II 의 화합물, 및 라디칼 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 하나 이상, 특히 1, 2 또는 3 개가 시클로프로필카르보닐이고 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 나머지들이 수소인 하나 이상의 추가의 식 IV 의 화합물을 종종 포함하곤 한다. 모액에 함유된 피리피로펜 화합물은 통상 적어도 식 II 의 화합물, 및 화합물 IVa, IVb 및 IVc 로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 식 IV 의 화합물을 포함한다.
식 II 의 1,7,11-트리-O-아세틸 화합물 및 모액에 함유된 피리피로펜 화합물의 분획의 비누화 또는 가수분해는 예컨대 EP 1889540 에 기재된 바와 같은 표준 방법에 따라 달성될 수 있다.
단계 i) 에서의 비누화는 통상 식 II 의 화합물 또는 재순환된 모액에 함유된 피리피로펜 화합물의 분획 또는 그들의 혼합물을, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 C1-C4-알콕시드 및 알칼리 토금속 C1-C4-알콕시드로부터 선택되는 염기와 반응시킴으로써 달성된다. 바람직한 염기는 알칼리금속 수산화물 및 알칼리금속 메톡시드, 특히 수산화나트륨 및 나트륨 메톡시드이다. 염기의 양은 일반적으로 식 II 의 화합물 및 단계 i) 로 재순환된 피리피로펜 화합물에 존재하는 에스테르기의 전체량을 기준으로 0.2 내지 2 당량, 특히 0.2 내지 1.5 당량이다. 바람직하게는, 염기의 양은 20 내지 50 ℃, 예컨대 20 ℃ 에서의 수득한 반응 혼합물의 pH-값이 pH 13 을 넘지 않도록, 특히 pH 10 내지 pH 13 범위에 있도록 선택된다.
비누화 반응은 수중에서, 유기 용매 중에서, 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 비누화는 유기 용매 중에서 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 수행된다. 특히, 비누화에 사용되는 용매는 용매의 전체량을 기준으로 90 중량% 이상의 유기 용매를 포함한다.
비누화시 피리피로펜 화합물의 농도는 일반적으로 반응 혼합물의 전체 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%, 특히 5 내지 40 중량% 이다.
비누화에 적절한 유기 용매는 반응 조건 하에서 불활성인 임의의 유기 용매이다. 비누화에 적절한 유기 용매로는 C1-C4-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 지방족 또는 지환족 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디-n-프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 및 디옥산, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 에틸 벤젠 및 그 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게는, 비누화를 위한 유기 용매는 하나 이상의 C1-C4-알칸올, 특히 메탄올을 포함한다. 특히, 비누화를 위한 유기 용매는 하나 이상의 C1-C4-알칸올, 특히 메탄올, 및 하나 이상의 방향족 화합물, 특히 톨루엔 및/또는 에틸 벤젠을 포함한다. 보다 바람직하게는, 비누화를 위한 유기 용매는 하나 이상의 C1-C4-알칸올, 특히 메탄올과, 하나 이상의 방향족 화합물, 특히 톨루엔 및/또는 에틸 벤젠과의 혼합물이다. 특히, 비누화는 하나 이상의 C1-C4-알칸올, 특히 메탄올과, 하나 이상의 방향족 화합물, 특히 톨루엔 및/또는 에틸 벤젠과의 혼합물을 용매의 전체량을 기준으로 90% 이상 포함하는 용매 중에서 수행된다. 또다른 특정 구현예에서, 비누화는 물과 유기 용매와의 혼합물 중에서 수행되며, 이는 하나 이상의 C1-C4-알칸올, 특히 메탄올과, 하나 이상의 방향족 화합물, 특히 톨루엔 및/또는 에틸 벤젠과의 혼합물이다. 추가의 특정 구현예에서, 비누화는 물과 하나 이상의 C1-C4-알칸올, 특히 메탄올과의 혼합물 중에서 수행된다.
단계 i) 의 비누화는 일반적으로 10 내지 100 ℃, 특히 15 내지 60 ℃, 특히 20 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법의 단계 ii) 에서, 단계 i) 에서 수득되는, 식 III 의 피리피로펜 화합물을 시클로프로판 카르보닐 클로라이드와 반응시켜 식 I 의 피리피로펜 화합물을 함유하는 미가공 생성물을 수득한다.
단계 ii) 의 반응은 통상 극성 비양성자성 용매 중 식 III 의 화합물의 용액 또는 현탁액 중에서 수행된다. 적절한 극성 비양성자성 용매는 특히 극성 비양성자성 아미드, 예컨대 N-C1-C3-알킬 락탐, 예컨대 N-메틸 피롤리돈 또는 N-에틸 피롤리돈, C1-C4 알칸산의 N,N-디-C1-C3-알킬 아미드, 예컨대 N,N-디메틸 포름아미드 또는 N,N-디메틸 아세트아미드, N,N'-디-C1-C3-알킬 이미다졸린-2-온, 예컨대 N,N-디메틸 이미다졸린-2-온, 및 N,N,N',N'-테트라-C1-C3-알킬 우레아 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸 우레아 및 그 혼합물이다. 특히, 극성 비양성자성 용매는 N-메틸 피롤리돈 및 N,N-디메틸 아세트아미드로부터 선택된다. 특히, 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸 아세트아미드이다.
종종, 식 III 의 화합물 및 극성 비양성자성 용매의 상대량은 극성 비양성자성 용매 대 화합물 III 의 중량비가 6 : 1 내지 1 : 1, 특히 4 : 1 내지 2 : 1, 특히 3 : 1 내지 2.2 : 1 가 되도록 선택된다.
종종, 단계 ii) 에서의 시클로프로필 카르보닐 클로라이드의 양은 식 III 의 화합물 1 몰 당 2 몰 내지 5 몰, 특히 2.5 내지 4 몰, 특히 2.8 내지 3.2 몰이다. 바람직하게는, 시클로프로필 카르보닐 클로라이드는 비양성자성 극성 용매 중 식 I 의 화합물의 용액 또는 현탁액에 첨가된다. 바람직하게는, 첨가는 반응 용기 내 온도가 15 ℃, 특히 10 ℃ 를 넘지 않도록 제어되어 수행된다.
단계 ii) 의 반응은 통상 -15 내지 +15 ℃, 특히 -10 내지 +10 ℃, 특히 -5 내지 +5 ℃ 범위의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 통상 10 내지 80 시간, 특히 15 내지 48 시간, 특히 20 내지 45 시간이다.
단계 ii) 의 반응은 바람직하게는 물의 첨가에 의해 또는 수성 염기의 첨가에 의해 중단된다 (즉, 켄칭된다). 적절한 염기로는 특히 무기 염기, 예컨대 알칼리금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 알칼리금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 및 알칼리금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함한다. 바람직한 염기는 알칼리금속 탄산수소염 및 알칼리금속 탄산염, 특히 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨, 특히 탄산나트륨이다. 염기의 양은 통상 얻어지는 반응 혼합물의 pH 가 pH 1 내지 pH 8, 특히 pH 2 내지 pH 7 범위가 되도록 선택된다.
일반적으로, 이렇게 수득한, 임의로 켄칭된 단계 ii) 의 반응 혼합물에 대해 수성 후처리를 실시한다. 수성 후처리의 경우, 임의로 켄칭된 단계 ii) 의 반응 혼합물은 통상 수중 용해도가 제한된 유기 용매와 수성 상 사이에 분배된다. 수성 상은 염 및 극성 비양성자성 용매 등의 반응 혼합물의 극성 부산물에 대한 추출제로서 작용한다. 수성 후처리에 적절한 유기 용매는 일반적으로 20 ℃ 에서 100 g/l 이하의 수중 용해도를 갖는 것들, 특히 C1-C4-알칸산의 C1-C4-알킬 에스테르, 특히 아세트산 또는 프로피온산의 C1-C4-알킬 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 또는 에틸 프로피오네이트, 및 C1-C4-알킬 벤젠, 예컨대 톨루엔 및 에틸 벤젠, 뿐만 아니라 그 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 수성 후처리는 임의 켄칭된 단계 ii) 의 반응 혼합물의 산성 수성 추출제에 의한 수성 추출을 포함한다. 적절한 수성 추출제는 유기 또는 무기 산, 예컨대 인산, 황산, 염산, 포름산 또는 아세트산의 수용액이다. 바람직한 산성 수성 추출제는 인산을 포함한다. 특히 바람직한 산성 추출제는 인산의 수용액이다. 바람직하게는, 산성 수성 추출제 중의 산 농도는 0.01 내지 1 mol/l, 특히 0.02 내지 0.5 mol/l 이다.
산성 추출은 통상 다음과 같이 수행된다: 임의로 켄칭된 반응 혼합물을 수중 용해도가 제한된 유기 용매, 통상 20 ℃ 에서 100 g/l 이하의 수중 용해도를 갖는 것, 특히 C1-C4-알칸산의 C1-C4-알킬 에스테르, 특히 아세트산 또는 프로피온산의 C1-C4-알킬 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 또는 에틸 프로피오네이트, 및 C1-C4-알킬 벤젠, 예컨대 톨루엔 및 에틸 벤젠, 뿐만 아니라 그 혼합물로 희석한다. 이렇게 수득한 희석액을 이후 산성 추출제로서 추출한다. 산성 추출 이후에는, 유기 희석액의 물에 의한 추출 및/또는 염기의 수용액, 예컨대 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리금속 탄산수소염의 수용액에 의한 추출이 이어질 수 있다. 수성상을, 임의로 pH > 6, 특히 pH 6.5 내지 pH 9 범위의 pH 로 중화 후에, 상기 기재한 바와 같이 20 ℃ 에서 100 g/l 이하의 수중 용해도를 갖는 유기 용매 또는 용매 혼합물로 재추출할 수 있다. 재추출된 유기 상을 후속되는 결정화의 모액과 조합할 수 있다.
산성 추출 및 임의로 추가의 추출은 통상 용매/물 혼합물의 어는점과 비점 사이의 온도에서 수행된다. 종종, 산성 추출 및 임의로 추가의 추출은 통상 5 내지 90 ℃, 특히 10 내지 70 ℃, 특히 15 내지 55 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따르면, 식 I 의 화합물은 단계 ii) 의 미가공 생성물에 대해 결정화를 실시하여 결정성 형태의 식 I 의 피리피로펜 화합물을 수득함으로써 수득된다. 또한, 전술한 식 IV 의 피리피로펜 화합물 및 임의로 미반응 식 III 의 화합물을 함유하는 모액이 수득된다.
미가공 생성물의 결정화는 단일 결정화 단계 또는 2 개 이상의 결정화 단계를 포함할 수 있다.
미가공 생성물의 결정화는 통상 적절한 유기 용매 중 미가공 생성물의 용액으로 수행할 수 있다. 결정화를 위한 적절한 유기 용매로는 예컨대 C1-C4-알칸산의 C1-C4-알킬 에스테르, 특히 아세트산 또는 프로피온산의 C1-C4-알킬 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 또는 에틸 프로피오네이트, 및 C1-C4-알킬 벤젠, 예컨대 톨루엔 및 에틸 벤젠, 뿐만 아니라 그 혼합물, 및 그것과 하나 이상의 공-용매, 예컨대 C5-C10-지방족 또는 C5-C10-시클로지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산과의 혼합물 등을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 용매의 전체량을 기준으로 45 중량% 이상, 특히 55 중량% 이상, 예컨대 45 내지 80 중량%, 특히 55 내지 80 중량% 의, 방향족 탄화수소 용매, C1-C4-알킬 아세테이트 및 그 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 비양성자성 용매를 포함한다. 결정화에 특히 바람직한 용매는 에틸 아세테이트, 톨루엔, 에틸벤젠 및 그 혼합물, 및 그것과 하나 이상의 공-용매, 예컨대 시클로헥산과의 혼합물로부터 선택된다. 특히, 용매는 용매의 전체량을 기준으로 45 중량% 이상, 특히 55 중량% 이상, 예컨대 45 내지 80 중량%, 특히 55 내지 80 중량% 의, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 에틸벤젠 및 그 혼합물로부터 선택되는 용매를 포함한다. 미가공 생성물의 용액은 단계 ii) 의 반응 혼합물의 수성 후처리 후 수득되는 용액일 수 있다. 미가공 생성물의 용액은 상기 기재한 바와 같은 적절한 유기 용매 중에 수성 후처리의 농축 또는 건조된 미가공 생성물을 용해시킴으로써 수득될 수 있다.
결정화 이전 용액 중의 미가공 생성물의 농도는 통상 용매 및 미가공 생성물의 전체량을 기준으로 10 내지 40 중량%, 특히 12 내지 35 중량%, 특히 15 내지 30 중량% 이다.
식 I 의 화합물의 결정화는 통상 미가공 생성물의 용액을 냉각함으로써 또는 미가공 생성물의 용액을 농축함으로써 또는 조합된 수단에 의해 달성된다. 바람직하게는, 결정화는 제 1 온도를 갖는 용액을, 제 1 온도보다 10 K 이상, 특히 20 K 이상, 예컨대 10 내지 80 K, 특히 20 내지 60 K 낮은 제 2 온도로 냉각함으로써 실행된다. 제 1 온도는 바람직하게는 40 내지 90 ℃, 특히 45 내지 80 ℃, 특히 50 내지 70 ℃ 범위인 한편, 제 2 온도는 바람직하게는 -15 내지 50 ℃, 특히 0 내지 40 ℃, 특히 5 내지 35 ℃ 범위이다. 바람직하게는, 냉각 속도는 20 K/h 를 넘지 않고 특히 1 내지 20 K/h, 특히 2 내지 15 K/h 범위이다.
결정화는 결정화를 위한 용액에 식 I 의 화합물의 종자 결정을 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 바람직하게는 종자 결정은 30 내지 70 ℃ 범위, 특히 40 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 첨가된다. 종자 결정의 첨가량은 통상 결정화를 위한 용액에 함유된 고체 미가공 생성물의 양을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 특히 0.2 내지 5 중량% 이다.
수득한 식 I 의 결정성 화합물을 이후 그의 모액으로부터 분리한다. 분리는 고체로부터 액체를 분리하는 적절한 기법에 의해, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 달성될 수 있다.
이렇게 수득한 결정성 물질은 결정성 물질에 부착하는 모액의 잔사를 제거하기 위해 적절한 유기 용매로 세정될 수 있다. 세정에 사용되는 용매는 특정량의 식 I 의 화합물을 함유함에 따라 결정화의 모액과 조합될 수 있다. 세정에 적절한 용매로는 결정화에 적절한 용매로서 언급된 용매를 들 수 있다. 바람직하게는, 세정용 용매는 용매의 전체량을 기준으로 50 중량% 이상, 특히 80 중량% 이상의, 방향족 탄화수소 용매, C1-C4-알킬 아세테이트 및 그 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 비양성자성 용매를 포함한다. 특히 바람직한 세정용 용매는 에틸 아세테이트, 톨루엔, 에틸벤젠 및 그 혼합물, 및 그것과 하나 이상의 공-용매, 예컨대 시클로헥산과의 혼합물로부터 선택된다. 특히, 세정용 용매는 용매의 전체량을 기준으로 50 중량% 이상, 특히 80 중량% 이상의, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 에틸벤젠 및 그 혼합물로부터 선택되는 용매를 포함한다. 바람직하게는, 세정은 40 ℃ 이하, 특히 30 ℃ 이하의 온도, 예컨대 -15 내지 40 ℃, 특히 0 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
결정화는 1 회 이상, 특히 1 회 또는 2 회 반복할 수 있으며, 즉 식 I 의 화합물의 순도를 한층 더 높이기 위해 수득한 결정성 물질을 다시 결정화할 수 있다. 재결정화는 미가공 생성물의 결정화에 관해 기재된 바와 같이 하여 수행될 수 있다. 이로써 수득된 모액 및 세정액을 미가공 생성물의 결정화에서 수득되는 모액 및 세정액과 조합하고 함께 본 발명의 방법의 단계 i) 로 다시 재순환시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 의하면, 식 I 의 화합물은 통상 > 90%, 특히 > 95% 의 높은 순도 및 높은 수율로 수득된다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 추가로 설명한다.
실험:
하기의 약어 및 용어가 하기 실시예에서 사용된다:
DMAC: N,N-디메틸 아세트아미드
MeOH 메탄올
% b.w.: 중량%
v/v 부피 당 부피
참고예 1:
250 g 의 식 III 의 화합물 (순도 95%, 0.52 mol) 을 625 g DMAC (순도 100%, 7.17 mol) 에 현탁시키고, 그 용액을 -3 ℃ 로 냉각하였다. 166 g 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 (순도 98%, 1.56 mol) 를 온도를 0 ℃ 아래로 유지하면서 20 분 안에 첨가하였다. 반응을 0 ℃ 에서 33 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20 ℃ (pH 7) 에서 962 g 탄산나트륨 (10% b.w. 수중, 0.91 mol) 및 2110 g 톨루엔 (22.91 mol) 의 혼합물에 첨가하였다. 용기를 DMAC : 톨루엔의 1 : 1-혼합물 (v/v) 50 g 으로 퍼징시켰다. 23 ℃ 에서의 상 분리 후, 유기 상을 수성 인산 (0.2 M, 750 mL, pH 2.3-2) 으로 2 회, 수성 인산 (0.035 M, 760 mL, pH 2.2) 으로 1 회, 수성 탄산나트륨 (1 중량%, 745 mL, pH 7.3) 으로 1 회, 및 물 (250 mL) 로 1 회 순차적으로 세정하였다. 유기 상을 진공 (70 ℃, 100 mbar) 중에서 농축시켜 식 I 의 화합물의 25.2% b.w. 용액 666 g 을 수득하였으며 (0.28 mol, 54% 수율), 이를 결정화시킬 수 있다.
참고예 2:
250 g 의 식 III 의 화합물 (순도 95%, 0.52 mol) 을 625 g DMAC (순도 100%, 7.17 mol) 에 현탁시키고, 그 용액을 -3 ℃ 로 냉각시켰다. 166 g 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 (순도 98%, 1.56 mol) 를 온도를 0 ℃ 아래로 유지하면서 20 분 안에 첨가하였다. 반응을 0 ℃ 에서 32 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20 ℃ (pH 6.3) 에서 957 g 탄산나트륨 (10% 수중, 0.91 mol) 및 2110 g 톨루엔 (100%, 22.91 mol) 의 혼합물에 첨가하였다. 용기를 DMAC : 톨루엔의 1 : 1-혼합물 (v/v) 50 g 으로 퍼징시켰다. 23 ℃ 에서의 상 분리 후, 유기 상을 수성 인산 (0.2 M, 750 mL, pH 2.1-1.8) 으로 2 회, 수성 인산 (0.035 M, 760 mL, pH 2.7) 으로 1 회, 수성 탄산나트륨 (1% b.w., 745 mL, pH 7.2) 으로 1 회, 및 물 (250 mL) 로 1 회 순차적으로 세정하였다. 유기 상을 진공 (70 ℃, 100 mbar) 중에서 농축시켜 식 I 의 화합물의 25% b.w. 용액 666 g 을 수득하였다. 상기 용액 630 g 을 55 ℃ 로 가열하고, 식 I 의 화합물 0.80 g 으로 파종하고, 5 K/h 로 0 ℃ 로 냉각시키고, 추가 12 시간 동안 교반하였다. 수득한 고체 (162 g, 톨루엔-웨트) 를 여과하고, 0 ℃ 에서 톨루엔 (360 mL) 으로 세정하여, 726 g 모액 1 을 수득하였다. 159 g 의 톨루엔-웨트 고체를 356 mL 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 70 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하여 현탁액을 수득하고, 이를 이후 10 K/h 로 20 ℃ 로 냉각하였다. 이로써 식 I 의 화합물이 결정화하였다. 결정을 여과해 내고, 에틸 아세테이트로 세정하고 (341 g 모액 2), 진공 하에 건조함으로써, 식 I 의 화합물 126 g 을 수득하였다 (순도 98%, 0.21 mol, 수율 40%).
실시예 1 (1 차 실행):
250 g 의 식 III 의 화합물 (순도 95%, 0.52 mol) 을 625 g DMAC (순도 100%, 7.17 mol) 에 현탁시키고, 그 용액을 -3 ℃ 로 냉각하였다. 166 g 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 (순도 98%, 1.56 mol) 를 온도를 0 ℃ 아래로 유지하면서 20 분 안에 첨가하였다. 반응을 0 ℃ 에서 43 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 15 ℃ (pH 7.1) 에서 962 g 탄산나트륨 (10% b.w. 수중, 0.91 mol) 및 2110 g 톨루엔 (22.91 mol) 의 혼합물에 첨가하였다. 용기를 DMAC : 톨루엔의 1 : 1-혼합물 (v/v) 50 g 으로 퍼징시켰다. 15 ℃ 에서의 상 분리 후, 유기 상을 수성 인산 (0.2 M, 750 mL, pH 2.1-2.0) 으로 2 회, 수성 인산 (0.035 M, 760 mL, pH 2.4) 으로 1 회, 수성 탄산나트륨 (1% b.w., 745 mL, pH 7.3) 으로 1 회, 및 물 (250 mL) 로 1 회 순차적으로 세정하였다. 유기 상을 진공 (70 ℃, 100 mbar) 중에서 농축시켜 식 I 의 화합물의 25.4% b.w. 용액 666 g 을 수득하였다. 상기 용액 640 g 을 55 ℃ 로 가열하고, 식 I 의 화합물 0.84 g 으로 파종하고, 5 K/h 로 0 ℃ 로 냉각시키고, 추가 12 시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과해 내고, 톨루엔 (280 mL 및 80 mL) 으로 세정하여, 729 g 모액 1 및 187 g 의 식 I 의 화합물 (톨루엔-웨트) 을 수득하였다. 175 g 의 톨루엔-웨트 고체를 350 mL 의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 70 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하여 현탁액을 수득하고, 이를 이후 10 K/h 로 20 ℃ 로 냉각하였다. 이로써 식 I 의 화합물이 결정화하였다. 결정을 여과해 내고, 140 mL 의 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에 건조함으로써, 식 I 의 화합물 123 g (순도 98%, 0.21 mol, 수율 40%) 및 모액 2 399 g 을 수득하였다. 조합한 수성 상 및 3 가지 산 상 (3951 g) 을 53 g 의 탄산나트륨 (100%, 0.5 mol) 으로 pH 7.3 으로 중화시키고, 70 ℃ 에서 400 g 톨루엔으로 3 회 재추출하여 1082 g 의 모액 3 을 수득하였다.
실시예 2: 공동 (joint) 비누화에 의한 식 III 의 화합물의 회수
실시예 1 의 모액 2 를 60 ℃ 및 100 mbar 에서 증발시켜 건조시켰다. 이후, 실시예 1 의 모액 1 및 3 을 358 g 의 용액이 얻어질 때까지 순차적으로 계속 증발시켰다. 그 용액을 MeOH (357 g) 으로 희석하고, 0.043 mol 의 식 I 의 화합물 및 유도체 IV 를 함유하는 생성된 MeOH/톨루엔 혼합물 118 g 을 하기 비누화를 위해 취하였다. 470 g MeOH 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 ℃ 로 가온하였다. 7.5 g 수산화나트륨 (50%, 0.094 mol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 시간 동안 (pH 12.9) 교반하였다. 이후, 톨루엔 중 식 II 의 화합물의 용액 170 g (17.5% b.w., 0.051 mol) 을 첨가하고, 교반을 4 시간 동안 지속하였다. 22 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 여과하고 0 ℃ 에서 MeOH (각 30 mL) 로 2 회 세정하였다. 100 ℃ 에서 진공 하에 건조 후, 41.8 g 의 식 III 의 화합물 (순도 91.8%, 0.084 mol, 89% 수율) 을 수득하였다.
실시예 3 (1 차 실행):
60 g 의 식 III 의 화합물 (순도 95%, 0.12 mol) 을 150 g DMAC (순도 100%, 1.72 mol) 에 현탁시키고, 용액을 -3 ℃ 로 냉각하였다. 40 g 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 (순도 98%, 0.37 mol) 를 온도를 0 ℃ 아래로 유지하면서 20 분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 43 시간 동안 교반한 후, 15 ℃ (pH 7) 에서 232 g 수성 탄산나트륨 (10% b.w. 수중, 0.03 mol) 및 850 g 에틸 벤젠 (8.02 mol) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 15 g 의 DMAC 로 퍼징하였다. 70 ℃ 에서 상 분리 후, 유기 상을 희석 수성 인산 (0.1 M, 180 mL, pH 3.2-2.3) 으로 3 회, 및 물 (180 mL, pH 2.8) 로 1 회 순차적으로 세정하였다. 유기 상을 진공 (70 ℃, 90 mbar) 에서 농축시켜 식 I 의 화합물의 18% b.w. 용액을 수득하였다. 상기 용액을 55 ℃ 로 가열하고, 식 I 의 화합물로 파종하고, 5 K/h 로 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과해 내고, 에틸 벤젠 (50 mL) 으로 세정하여, 205 g 모액 1 및 44 g 에틸 벤젠-웨트 고체를 수득하였다. 44 g 의 에틸 벤젠-웨트 고체를 88 mL 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 2 시간 동안 70 ℃ 로 가열하고, 이후 10 K/h 로 20 ℃ 로 냉각하였다. 이로써 식 I 의 화합물이 결정화하였다. 결정을 여과해 내고, 50 mL 에틸 아세테이트로 세정하고 (82 g 모액 2), 진공 하에 건조함으로써, 식 I 의 화합물 31.5 g (97% 순도, 0.05 mol, 41% 수율) 을 수득하였다.
실시예 4: 공동 비누화에 의한 식 III 의 화합물의 회수
82 g 의 실시예 3 의 모액 2 를 80 ℃ 에서 증발 건조시켰다 (200 → 20 mbar). 수득한 잔사에 205 g 의 모액 1 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 40 mbar 및 65 ℃ 에서 80 g 으로 농축시켰다. 이렇게 수득한 용액을 720 g MeOH 로 희석하여 55 mmol 의 식 I 의 화합물 및 유도체를 함유하는 용액을 수득하였다. 상기 용액을 30 ℃ 로 가온하고 5 g 수산화나트륨 (50%, 62.5 mmol) 을 첨가하고 (pH 12.2), 수득한 생성물을 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 벤젠 중의 식 I 의 화합물의 용액 300 g (22.4% b.w., 115 mmol) 및 수성 수산화나트륨 6 g (50% b.w., 75.0 mmol) 을 순차적으로 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 22 ℃ 로 냉각하였다. 침전물을 여과해 내고, MeOH (각 60 mL) 로 2 회 세정하였다. 고체를 25 mbar 및 100 ℃ 에서 건조하여 73 g 의 식 III 의 화합물 (94.4% 순도, 151 mmol, 88% 수율) 을 수득하였다.
실시예 5: 실시예 4 의 회수 물질을 이용한 식 I 의 화합물의 제조
60 g 의 실시예 4 에서 수득한 식 III 의 화합물 (순도 94.4%, 0.12 mol) 을 150 g DMAC (순도 100%, 1.72 mol) 에 현탁시키고, 현탁액을 -3 ℃ 로 냉각하였다. 40 g 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 (순도 98%, 0.37 mol) 를 온도를 0 ℃ 아래로 유지하면서 20 분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 41 시간 동안 교반한 후, 15 ℃ (pH 7) 에서 232 g 탄산나트륨 (10% b.w. 수중, 0.03 mol) 및 852 g 에틸 벤젠 (100%, 8.02 mol) 의 혼합물에 첨가하였다. 용기를 15 g 의 DMAC 로 퍼징하였다. 70 ℃ 에서 상 분리 후, 유기 상을 희석 수성 인산 (0.1 M, 180 mL, pH 2.8-2.3) 으로 3 회 및 물 (180 mL, pH 2.9) 로 1 회 순차적으로 세정하였다. 유기 상을 진공 (70 ℃, 90 mbar) 중에서 농축시켜 식 I 의 화합물의 18% b.w. 용액을 수득하였다. 용액을 55 ℃ 로 가열하고, 식 I 의 화합물로 파종하고, 5 K/h 로 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과해 내고, 에틸 벤젠 (50 mL) 으로 세정하여, 211 g 모액 1 및 44 g 에틸 벤젠-웨트 고체를 수득하였다. 44 g 의 에틸 벤젠-웨트 고체를 88 mL 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 2 시간 동안 70 ℃ 로 가열하고, 이후 10 K/h 로 20 ℃ 로 냉각하였다. 이로써 식 I 의 화합물이 결정화하였다. 결정을 여과해 내고, 50 mL 의 에틸 아세테이트로 세정하고 (82 g 모액 2), 진공 하에 건조함으로써, 식 I 의 화합물 29.5 g (98% 순도, 0.05 mol, 41% 수율) 을 수득하였다.

Claims (11)

  1. 하기 단계를 포함하는, 식 I 의 피리피로펜 화합물의 제조 방법:
    Figure 112019000966410-pct00004

    i) 식 II 의 피리피로펜 화합물에 대해 알칼리 가수분해를 실시하여 식 III 의 피리피로펜 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112019000966410-pct00005
    ;
    ii) 단계 i) 에서 수득한 식 III 의 피리피로펜 화합물을 시클로프로판 카르보닐 클로라이드와 반응시켜 식 I 의 피리피로펜 화합물을 함유하는 미가공 생성물 (raw product) 을 수득하는 단계;
    iii) 단계 ii) 의 미가공 생성물에 대해 결정화를 실시하여 식 I 의 결정성 피리피로펜 화합물 및 모액을 수득하는 단계; 및
    iv) 모액 또는 그의 피리피로펜 화합물 함유 분획을 단계 i) 의 알칼리 가수분해로 재순환시키는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 ii) 가, N-메틸 피롤리돈 및 디메틸 아세트아미드로부터 선택되는, 극성 비양성자성 용매 중의 식 III 의 화합물의 용액 또는 현탁액 중에서 수행되는, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 극성 비양성자성 용매 대 화합물 III 의 중량비가 6 : 1 내지 1 : 1, 또는 4 : 1 내지 2 : 1 인, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 ii) 의 반응 혼합물에 대해 산성 수성 추출제에 의한 수성 추출을 실시하는, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 단계 ii) 의 반응 혼합물에 대해, 반응 혼합물의 중화 및 후속하는 산성 수성 추출제에 의한 수성 추출을 포함하는 후처리를 실시하는, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 산성 수성 추출제가 인산을 포함하는, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 미가공 생성물의 결정화가 하나 이상의 유기 용매 중의 미가공 생성물의 용액으로부터 달성되고, 그 용매는 용매의 전체량을 기준으로 50% 이상의, 방향족 탄화수소 용매, C1-C4-알킬 아세테이트 및 그 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 비양성자성 용매를 포함하는, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 II 의 피리피로펜 화합물 및 단계 i) 의 알칼리 가수분해로 재순환되는 모액 또는 피리피로펜 화합물 함유 분획의 상대량은, 재순환된 피리피로펜 화합물과 식 II 의 새로운 피리피로펜의 몰비가 1 : 5 내지 5 : 1, 또는 1 : 3 내지 3 : 1 범위가 되도록 하는 것인, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i) 의 가수분해가, 식 II 의 화합물을 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 C1-C4-알콕시드, 알칼리 토금속 C1-C4-알콕시드, 수산화나트륨 및 나트륨 메톡시드로부터 선택되는 염기와, 유기 용매 중에서 또는 유기 용매와 물과의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 달성되는, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 유기 용매가 하나 이상의 C1-C4-알칸올, 또는 메탄올을 포함하는, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 유기 용매가 유기 용매의 전체량을 기준으로 90% 이상의, 하나 이상의 알킬 방향족 탄화수소 용매, 또는 톨루엔 및/또는 에틸 벤젠과 하나 이상의 C1-C4-알칸올, 또는 메탄올과의 혼합물을 포함하는, 피리피로펜 화합물의 제조 방법.
KR1020157022062A 2013-01-16 2014-01-15 피리피로펜 화합물의 제조 방법 KR102139923B1 (ko)

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