KR102128782B1 - 트로페인(Tropane) 알칼로이드 화합물 및 순차적 산화반응을 이용한 이의 제조방법 - Google Patents

트로페인(Tropane) 알칼로이드 화합물 및 순차적 산화반응을 이용한 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산화적 만니히(Mannich) 고리반응을 순차적으로 이용하는 트로페인 알칼로이드 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기의 화학식 1구조를 가지는 트로페인 알칼로이드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018094152880-pat00016

(R1은 H, o-OMe p-OMe, o,p-OMe, p-t-Bu, p-F 또는 p-Cl 이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)

Description

트로페인(Tropane) 알칼로이드 화합물 및 순차적 산화반응을 이용한 이의 제조방법{Tropane alkaloid compounds and method of manufacturing using sequential oxidation reactions}
본 발명은 트로페인 알칼로이드 화합물 및 순차적 산화반응을 이용한 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 산화적 만니히(Mannich) 고리반응을 순차적으로 이용하는 트로페인 알칼로이드 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
트로페인 알칼로이드는 식물에서 유래된 유기화합물로서 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 구조를 가지고 있으며(도 1), 오랜 시간 동안 민간치료 약물로 사용되어 왔다. 이들은 주로 코카나무과나 가지과 계열의 식물에서 이차대사물질로서 발견된다.
트로페인 구조를 포함하는 알칼로이드 유도체들은 약물의 원료의 약품(API, active pharmaceutical ingredients)으로서 제조되고 있으며 산동제, 제토제, 진경제, 마취제 및 기관지 확장제 등에도 사용되고 있다. 최초의 트로페인 유도체 원료 의약품은 1883년에 E. Merck사에서 개발한 산동제인 호마트로핀(homatropine)이다(도 2).
트로페인 알칼로이드는 다양한 질병의 치료제로 사용되고 있다. 예를 들어, 무스카린 수용체의 길항제인 아트로핀(atropine)은 수용체의 활성을 조절하여 항경련제 및 마취제로 사용된다. 또한 코카인(cocaine)은 강력한 중추신경계 자극제이자 adrenergic blocking agent이며, 코카인 염산염(cocaine hydrochloride salt)은 얼굴, 눈, 코, 인후 수술 시 국소마취제로 사용된다. 2007년에 FDA의 승인을 받은 Pfizer사의 마라비록(maraviroc)은 CCR5 (chemokine receptor type 5)를 차단하여 HIV 치료제로 사용되고 있으며, 123I-아이오플루판(123I-Ioflupane)은 신경영상(neuroimage) 촬영에 사용되는 조영제로서 파킨슨병 진단에 사용되는 방사성 의약품이다.
따라서 독특한 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 구조를 가지고 있으며, 중요한 약물 활성을 가지고 있는 트로페인 알칼로이드는 유기 화학적 기술을 이용하여 합성할 가치가 있는 타깃이다.
일반적으로, 이들은 분자 내 SN2, 만니히(Mannich) 타입, 고리-폐쇄 (ring-closing) 메타세시스(metathesis) 및 고리화 첨가 반응과 같은 몇몇 고리화 방법에 의해 합성된다. 이러한 보고된 합성 방법 중 로빈슨(Robinson)에 의해 처음 개발된 in situ 생성된 이미늄 또는 이민 중간체를 통해 새로운 C-C 결합을 구성하는 생체 모방형 만니히(Mannich) 타입 프로세스가 트로페인 알칼로이드의 골격을 형성하는데 효과적인 방법의 하나로 알려져 있다.
그러나 이러한 로빈슨의 방법은 질소 공급원으로 지방족 아민이 일반적으로 사용되며, 특정 pH 조건이 축합을 촉진하기 위해 필요하고, 카르복시산 또는 에스테르와 같은 제거 가능한 활성화기는 필연적으로 카보닐 기질을 활성화하는 것이 요구되기 때문에, 이 방법을 다양한 트로페인 알칼로이드 또는 이들의 유도체의 합성에 적용하는 것은 제한된다.
이를 해결하기 위하여 3차 아민의 C-H 활성화를 위한 다양한 친핵체와의 만니히(Mannich) 타입 반응이 여러 유형의 산화제를 사용하여 연구되어 왔다. 그러나 이러한 방법의 대부분은 여전히 테트라하이드로 이소퀴놀린과 같은 활성화된 아민을 사용하는 것으로 제한되어 있으며 소수의 예만이 피롤리딘 또는 피페리딘 유도체를 사용할 수 있는 것으로 알려져 있다.
따라서, 트로페인 알칼로이드의 제조에 적용할 수 있는 불활성화 삼차 아민의 산화 만니히 반응의 개발이 필요하다.
(0001) 대한민국 공개특허공보 제10-2001-0015717호 (0002) 대한민국 등록특허공보 제10-1362482호
본 발명은 산화적 만니히 고리반응을 순차적으로 이용하는 트로페인 알칼로이드 화합물 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
전술한 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기의 화학식 1 구조를 가지는 트로페인 알칼로이드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018094152880-pat00001
(R1은 H, o-OMe p-OMe, o,p-OMe, p-t-Bu, p-F 또는 p-Cl이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
본 발명은 또한 (a) N-아로마틱 피롤리딘을 합성하는 단계; (b) 상기 N-아로마틱 피롤리딘에 제1 산화제 및 실릴 엔올 에터 원료를 혼합하고, 산화적 만니히(Mannich) 반응을 통하여 아미노 케톤 화합물을 합성하는 단계; (c) 상기 아미노 케톤 화합물에 염기를 첨가하여 실릴 엔올 에터 중간체를 합성하는 단계; 및 (d) 상기 실릴 엔올 에터 중간체에 제2 산화제를 혼합하고 분자 내 산화적 만니히 고리화 반응을 통하여 트로페인 알칼로이드 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 순차적 산화반응을 이용한 상기 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법을 제공한다.
상기 N-아로마틱 피롤리딘은 하기의 화학식 2의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018094152880-pat00002
(R1은 H, o-OMe, m-OMe, p-OMe, o,p-OMe, o-CH3, p-CH3, p-t-Bu, p-F, p-Cl, p-CN 또는 p-CO2Me 이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
상기 (a)단계의 N-아로마틱 피롤리딘을 합성하는 단계는; (i) 방향족 화합물, 피롤리딘, K2CO3, CuI, L-피롤린을 DMSO에 용해한 다음, 80~100℃의 온도로 10~20시간 동안 교반하여 합성하는 단계; 및 (ii) 상기 합성된 화합물을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 분리방법을 통하여 분리하는 단계를 포함하며, 상기 방향족화합물은 2-브로모아니솔 3-아이오도아니솔, 4-아이오도아니솔, 2-4디메톡시아이오도벤젠, 2-아이오도톨루엔, 4-아이오도톨루엔, 1-테트-부틸-4아이오도벤젠, 1-플루오로-4-아이오도벤젠,-1-클로로-4-아이오도벤젠, 4-아이오도벤조니트릴 또는 메틸-4-아이오도벤조에이트일 수 있다.
상기 실릴 엔올 에터 원료는 하기의 화학식 3의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018094152880-pat00003
상기 아미노 케톤 화합물은 하기의 화학식 4의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112018094152880-pat00004
(R1은 H, o-OMe, m-OMe, p-OMe, o,p-OMe, p-CH3, p-t-Bu, p-F, p-Cl, p-CN 또는 p-CO2Me 이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
상기 실릴 엔올 에터 중간체는 하기의 화학식 5의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112018094152880-pat00005
(R1은 H, o-OMe, p-OMe, o,p-OMe, p-t-Bu, p-F 또는 p-Cl이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
상기 제1 산화제 및 제2 산화제는 Cu(OAc)2, CuBr2, CuCl2·2H2O, CAN (ceric ammonium nitrate), PIDA (phenyl iodine diacetate) 또는 DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)일 수 있다.
상기 (b) 단계는 용매로서, CH3OH, TFE (2,2,2-Trifluoroethanol), HFIP (1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol) 또는 CH3CN을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 (b) 단계는 첨가제로서 LiClO4를 추가로 포함하여 수행될 수 있다.
상기 (b) 단계는 상기 제1 산화제가 상기 N-아로마틱 피롤리딘 대비 1.0~2.2 당량으로 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 (b) 단계는 -10 ℃ ~ -60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 (c) 단계는 LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 또는 2,6-lutidine를 염기로 사용하며, 상기 아미노 케톤 화합물 대비 1.0~3.0 당량을 첨가할 수 있다.
상기 (d) 단계는 용매로서, DMF, DCM, CH3NO2, CH3OH 또는 CH3CN을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 (d) 단계는 첨가제로서 LiClO4를 추가로 포함하여 수행될 수 있다.
상기 (d) 단계는 상기 첨가제가 상기 실릴 엔올 에터 중간체 대비 0.3~1.3 당량으로 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 (d) 단계는 10 ℃ ~ -20 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 트로페인 알칼로이드 화합물을 중간체로 사용하는 의약품의 제조방법을 제공한다.
상기 의약품은 아트로핀, 호마트로핀, 스코폴라민, 코카인, 마라비록 또는 123I-아이오플루판일 수 있다.
본 발명에 따른 트로페인 알칼로이드 화합물 및 순차적 산화반응을 이용한 이의 제조방법은 순차적 만니히 반응을 이용하여 트로페인 알칼로이드 화합물을 합성함에 따라, 벤젠고리 위치의 다양한 작용기를 가지는 치환체의 합성이 가능하며, 아트로핀, 호마트로핀, 스코폴라민, 코카인, 마라비록 또는 123I-아이오플루판을 포함하는 의약품 합성에 유용하게 사용될 수 있는 화합물의 제공이 가능하다.
도 1은 일반적인 트로페인 알칼로이드 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 생리활성이 있는 트로페인 유도체의 화학구조를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 의한 N-아로마틱 피롤리딘의 합성법을 간략히 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시 예에 의한 페닐 피롤리딘의 분자 간 산화적 만니히 반응을 간략히 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시 예에 의한 파라 메톡시 페닐 피롤리딘의 분자간 산화적 만니히 반응을 간략히 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시 예에 의한 분자 간 산화적 만니히 반응을 이용한 화합물 21의 합성방법을 간략히 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시 예에 의한 실릴 엔올 에터 중간체의 합성을 간략히 도시한 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시 예에 의한 분자간 산화적 만니히 고리화 반응을 간략히 도시한 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시 예에 의한 분자 내 산화적 만니히 고리화 반응을 이용한 트로페인 유도체의 합성 방법을 간략히 도시한 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시 예에 의한 N-PMP-트로페인의 탈보호화 및 Boc 보호화 반응을 간략히 도시한 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시 예에 의한 아트로핀 유도체 합성을 역 분석한 것이다.
도 12는 본 발명의 일 실시 예에 의한 아트로핀 유도체의 합성방법을 간략히 도시한 것이다.
이하에서는 본 발명의 바람직한 실시 예를 상세하게 설명한다. 본 발명을 설명하면서 관련된 공지 기술에 대한 자세한 설명이 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시 예를 가질 수 있는바, 특정 실시 예를 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물이나 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
발명에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 발명에서, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 본 발명은 하기의 화학식 1 구조를 가지는 트로페인 알칼로이드 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018094152880-pat00006
(R1은 H, o-OMe p-OMe, o,p-OMe, p-t-Bu, p-F 또는 p-Cl이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
트로페인(Tropane) 알칼로이드는 식물에서 유래된 유기화합물로서 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 구조를 가지고 있다(도 1). 본 발명에서는 상기 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 구조를 가지면서도 각종 의약품에 중간제로 이용될 수 있는 트로페인 알킬로이드 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) N-아로마틱 피롤리딘을 합성하는 단계; (b) 상기 N-아로마틱 피롤리딘에 제1산화제 및 실릴 엔올 에터 원료를 혼합하고, 산화적 만니히 반응을 통하여 아미노 케톤 화합물을 합성하는 단계; (c) 상기 아미노 케톤 화합물에 염기를 첨가하여 실릴 엔올 에터 중간체를 합성하는 단계; 및 (d) 상기 실릴 엔올 에터 중간체에 제2 산화제를 혼합하고 분자 내 산화적 만니히 고리화 반응을 통하여 트로페인 알칼로이드 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 순차적 산화반응을 이용한 상기 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법을 제공한다.
상기 N-아로마틱 피롤리딘은 하기의 화학식 2의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018094152880-pat00007
(R1은 H, o-OMe, m-OMe, p-OMe, o,p-OMe, o-CH3, p-CH3, p-t-Bu, p-F, p-Cl, p-CN 또는 p-CO2Me 이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
상기 화학식 2의 구조를 가지는 N-아로마틱 피롤리딘은 울만(Ullmann) 짝지음 반응을 통하여 제조될 수 있다. 이때 다양한 R1 및 R2를 조합하여 다양한 작용기를 가지는 화합물을 각 목적에 따라 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 울만 반응은 DL-프롤린올(prolinol)을 사용한 울만 짝지음 반응 이후 알코올을 부분 메틸화 하여 합성하는 반응일 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (a)단계의 N-아로마틱 피롤리딘을 합성하는 단계는; (i) 방향족 화합물, 피롤리딘, K2CO3, CuI, L-피롤린을 DMSO에 용해한 다음, 80~100℃의 온도로 10~20시간 동안 교반하여 합성하는 단계; 및 (ii) 상기 합성된 화합물을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 분리방법을 통하여 분리하는 단계를 포함하며, 상기 방향족화합물은 2-브로모아니솔 3-아이오도아니솔, 4-아이오도아니솔, 2-4디메톡시아이오도벤젠, 2-아이오도톨루엔, 4-아이오도톨루엔, 1-테트-부틸-4아이오도벤젠, 1-플루오로-4-아이오도벤젠,-1-클로로-4-아이오도벤젠, 4-아이오도벤조니트릴 또는 메틸-4-아이오도벤조에이트일 수 있다.
상기 (b)단계는 상기 N-아로마틱 피롤리딘에 제1 산화제 및 실릴 엔올 에터 원료를 혼합하고, 산화적 만니히 반응을 통하여 아미노 케톤 화합물을 합성하는 단계일 수 있다.
상기 실릴 엔올 에터 원료는 하기의 화학식 3의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018094152880-pat00008
상기 (a) 단계에서 제조된 N-아로마틱 피롤리딘은 상기 화학식 3의 구조를 가지는 실릴 엔올 에터 원료와 반응시켜 아미노 케톤을 형성할 수 있다. 이때 사용되는 산화제(제1 산화제)는 Cu(OAc)2, CuBr2, CuCl2·2H2O, CAN (ceric ammonium nitrate), PIDA (phenyl iodine diacetate) 또는 DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone), 바람직하게는 CuCl2·2H2O 또는 DDQ, 가장 바람직하게는 DDQ일 수 있다. 특히 유기 산화제를 사용하는 경우 실시 예에서 수율이 높은 것으로 나타나고 있으며, 반응속도도 크게 향상되고 있어 DDQ를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 (b) 단계는 용매로서, CH3OH, TFE (2,2,2-Trifluoroethanol), HFIP (1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol) 또는 CH3CN, 바람직하게는 CH3OH 또는 CH3CN을 사용하여 수행될 수 있다. 특히 상기 제1 산화제로서 CuCl2·2H2O를 사용하는 경우 CH3CN을 사용하는 것이 가장 바람직하며, DDQ를 제1 산화제로 사용하는 경우 CH3OH을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 (b) 단계는 첨가제로서 LiClO4를 추가로 포함하여 수행될 수 있다. 특히 제1 산화제로서 DDQ를 사용할 경우 LiClO4를 첨가제(additive)로 사용하는 것이 바람직한데, 이는 반응 중에 생성된 이미늄 중간체가 DDQ의 반응 후 생성물인 DDQH와 iminium+-DDQH-착물을 이룰 때 perchlorate 이온이 이온 교환을 통해iminium+-ClO4 -의 착물로 변환되고, 이러한 착물이 보다 반응성이 좋은 친전자성 중간체로서 작용할 수 있기 때문이다.
상기 (b) 단계는 상기 제1 산화제가 상기 N-아로마틱 피롤리딘 대비 1.0~2.2 당량으로 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 제1 산화제가 1.0 당량 미만으로 포함되거나 2.2 당량을 초과하여 포함되는 경우 수율이 떨어질 수 있다.
본 발명에서 당량이란 특별한 표기가 없는 이상 몰 당량을 의미한다.
상기 (b) 단계는 -10 ℃ ~ -60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 저온에서는 친핵체의 안정성이 증가하므로 산화제를 첨가했을 때 친핵체인 상기 실릴 엔올 에터 원료가 아세톤으로 바뀌는 부반응이 감소하여 원하는 분자 간 만니히 반응 생성물이 증가할 수 있다. 다만 -60 ℃미만인 경우 반응속도가 상대적으로 느려져 반응시간이 크게 증가하므로, -10 ℃ ~ -60 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 -40 ℃에서 상기 (b) 단계가 수행될 수 있다.
상기 아미노 케톤 화합물은 하기의 화학식 4의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112018094152880-pat00009
(R1은 H, o-OMe, m-OMe, p-OMe, o,p-OMe, p-CH3, p-t-Bu, p-F, p-Cl, p-CN 또는 p-CO2Me 이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
본 발명에서는 최적화된 반응 조건으로 방향족 고리에 다양한 작용기를 가지고 있는 피롤리딘 유도체들의 분자 간 산화적 반니히 반응을 수행하였다. 다만 오쏘(ortho-)위치에 전자주개 작용기가 있는 기질의 경우에는 입체장애의 증가로 인하여 낮은 수율을 나타낼 수 있으며, 파라 위치에 전자주개 작용기가 있는 기질의 경우 높은 수율로 화합물을 획득할 수 있다. 한편 파라 위치에 메틸기가 있는 기질의 경우에는 아민의 알파 위치가 아니라 메틸기에서 반응이 일어날 수 있다. 이는 아민의 알파 위치보다 파라에 위치한 메틸기가 입체 장애가 적기 때문이다.
상기 (c) 단계는 상기 아미노 케톤 화합물에 염기를 첨가하여 실릴 엔올 에터 중간체를 합성하는 단계일 수 있다.
상기 실릴 엔올 에터 중간체는 하기의 화학식 5의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112018094152880-pat00010
(R1은 H, o-OMe, p-OMe, o,p-OMe, p-t-Bu, p-F 또는 p-Cl이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
상기 (c) 단계는 LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 또는 2,6-lutidine를 염기로 사용하며, 바람직하게는 NaHMDS를 사용할 수 있다. 또한 상기 염기는 상기 아미노 케톤 화합물 대비 1.0~3.0 당량을 첨가하는 것이 바람직하다. 1.0 당량 미만이나 3.0 당량을 초과하여 첨가되는 경우 수율이 낮아질 수 있다.
상기 (d)단계는 상기 실릴 엔올 에터 중간체에 제2산화제를 혼합하고 분자내 산화적 만니히(Mannich) 고리화 반응을 통하여 트로페인 알칼로이드 화합물을 합성하는 단계일 수 있다.
상기 제2산화제는 Cu(OAc)2, CuBr2, CuCl2·2H2O, CAN (ceric ammonium nitrate), PIDA (phenyl iodine diacetate) 또는 DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)일 수 있다.
본 발명에서는 상기 제1 산화제와 동일하게 DDQ를 사용하는 것이 가장 바람직하지만, CuCl2·2H2O를 사용할 수도 있다.
상기 (d) 단계는 용매로서, DMF, DCM, CH3NO2, CH3OH 또는 CH3CN를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 (b) 단계에서는 산화제로서 DDQ를 사용하는 경우 용매를 CH3OH를 사용하는 것이 바람직하지만 본 (d) 단계에서는 CH3NO2 또는 CH3CN을 사용하는 것이 더욱 높은 수율을 보일 수 있으므로 CH3NO2 또는 CH3CN을 사용하는 것이 바람직하다. 다만 DMF의 경우 가장 높은 효율을 나타낼 수 있지만 반응속도가 늦어 전체적인 반응이 지체될 수 있으며, CH3CN의 경우 가장 빠른 반응속도를 보일 수 있다.
상기 (d) 단계는 첨가제로서 LiClO4를 추가로 포함하여 수행될 수 있으며, 상기 실릴 엔올 에터 중간체 대비 0.3~1.3 당량으로 혼합되어 사용될 수 있다. 0.3 당량 미만이거나 1.3 당량을 초과하는 경우 수율이 떨어질 수 있다.
상기 (d) 단계는 10 ℃ ~ -20 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 20 ℃ 미만인 경우 수율이 떨어질 수 있으며 10 ℃를 초과하는 경우 열에 의한 부반응이 수행되어 수율이 떨어질 수 있다.
본 발명은 또한 상기 트로페인 알칼로이드 화합물을 중간체로 사용하는 의약품의 제조방법을 제공한다.
N-Boc-니트로피온(N-Boc-nortropinone)은 tropane 알칼로이드 구조를 가지고 있는 많은 원료의 약품을 합성하는 중간체로써 이용되고 있다. 따라서 본 발명에서 분자 내 산화적 만니히 반응을 이용하여 합성한 트로페인 알칼로이드 화합물의 탈 보호화를 통해 이의 합성이 가능하다.
이러한 합성은 CAN (cerium(IV) ammonium nitrate)을 사용하여 파라메톡시 그룹의 산화적 분해를 통하여 수행될 수 있으며 암모늄염의 형태로 중간체를 얻었다. 그후 Boc그룹으로 아민을 보호한 N-Boc-nortropinone을 63%의 수율로 합성할 수 있다(도 10 참조).
상기 의약품은 아트로핀, 호마트로핀, 스코폴라민, 코카인, 마라비록 또는 123I-아이오플루판(도 2 참조)일 수 있다.
트로페인 알칼로이드의 핵심 구조인 다리 걸친 아자 바이시클로 알케인을 이용하여, DL-tropic acid와의 짝지음 반응으로 항경련제 및 마취제로 사용되는 의약품인 아트로핀 유도체를 합성할 수 있다.
구체적으로 본 발명의 트로페인 알칼로이드 화합물에 DIBAL-H를 이용하여 N-PMP-tropine로 환원한다. 그 후 메테인 설폰산(methanesulfonic acid)으로 염 형태로 만들어 질소 쪽으로 부반응이 일어나는 것을 차단한다. DL-tropic acid는 아세틸화 반응 후 옥살릴 클로라이드를 사용하여 아세틸 클로라이드로 전환된 후 설폰 염 형태의 tropine과 짝지음 반응을 진행하여 O-아세틸 보호화된 아트로핀 유도체를 합성할 수 있다. 그 후 6.0 M HCl로 탈아세탈화를 진행하여 원하는 N-PMP 아트로핀을 합성할 수 있다(도 12 참조).
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시 예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시 예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였다.
실시 예
1. 산화적 고리화 반응을 위한 전구물질의 합성
문헌에 보고된 실험 조건을 참고하여 산화적 고리화 반응을 위한 전구물질인 N-aromatic pyrrolidine은 울만 짝지음 반응으로 합성하였다. 이때, 산화적 만니히 반응에서 전자적인 효과와 입체화학적인 효과가 반응에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 방향족 고리에 다양한 작용기를 갖는 피롤리딘 유도체들을 합성하였다(표 1 및 도 3 참조).
실시예 R1 Temp (℃) Products (yield%)
1-1 o-OMe 90 20a (51%)
1-2 m-OMe 90 20b (79%)
1-3 p-OMe 70 20c (86%)
1-4 o,p-OMe 90 20d (54%)
1-5 o-CH3 70 20e (19%)
1-6 p-CH3 70 20f (72%)
1-7 p-t-Bu 90 20g (75%)
1-8 p-F 70 20h (66%)
1-9 p-Cl 70 20i (79%)
1-10 p-CN 90 20j (81%)
1-11 p-CO2Me 70 20k (70%)
1-12 p-OMe(R2=CH3OCH3) 90 20l (45%)
일반적으로 파라(para) 위치에 작용기가 있는 화합물의 경우 비교적 높은 수율로 얻을 수 있었는데, 이때 전자를 주는(electron donating) 작용기나 당기는(electron withdrawing) 작용기 모두 수율에 큰 차이를 보이지 않았다. 반면, 오소(ortho) 위치에 작용기가 있는 화합물도 낮은 수율을 보였으며(표 1의 실시 예 1-1, 1-4, 1-5),특히 메틸 치환체가 있는 유도체는 수율이 매우 낮은 것을 확인할 수 있었다. 또한, 피롤리딘 2번 위치에 메톡시 메틸기 치환체가 있는 유도체도 합성하였다. 이 화합물은 DL-prolinol을 사용한 울만 짝지음 반응 후 알코올 부분을 메틸화하여 합성할 수 있었다(표 1의 실시 예 1-12).
상기 실시 예 1중 일부의 구체적인 합성방법은 하기와 같다.
(1) 실시 예 1-1
Ar 기체로 충진한 microwave용 바이알에 2-bromoanisole (400 mg, 2.14 mmol), pyrrolidine (0.267 ml, 3.21 mmol), K3PO4 (908 mg, 4.28 mmol), CuI (40.7 mg, 0.214 mmol), 그리고 L-proline (49.2 mg, 0.428 mmol)을 DMSO (1.26 mL)에 녹인 후 90 °C 에서 16 시간 동안 교반한다. NH4Cl 수용액을 첨가해 반응을 종결시킨다. H2O와 EtOAc를 첨가하여 층을 나눈 후 EtOAc (3 x 35 mL)를 이용하여 추출해 낸다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조해 여과한다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 무색 액체인 화합물 20a (193 mg, 51%)을 얻었다.
Rf = 0.71 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.91-6.78 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 150.5, 140.0, 121.1, 119.6, 115.5, 111.7, 55.6, 50.5, 24.7.
(2) 실시 예 1-2
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 3-iodoanisole (400 mg, 1.71 mmol), pyrrolidine (0.214 ml, 2.56 mmol), K2CO3 (472 mg, 3.42 mmol), CuI (32.6 mg, 0.171 mmol), 그리고 L-proline (39.4 mg, 0.342 mmol)을 DMSO (1.00 mL)에 녹인 후 90 °C 에서 16 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물 20b (238 mg, 79%)을 얻었다.
Rf = 0.73 (n-hexane/EtOAc = 5:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 160.7, 149.3, 129.8, 104.9, 100.5, 97.9, 55.1, 47.7, 25.5.
(3) 실시 예 1-3
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 4-iodoanisole (1.00 g, 4.27 mmol), pyrrolidine (0.534 ml, 6.41 mmol), K2CO3 (1.18 g, 8.55 mmol), CuI (81.4 mg, 0.427 mmol), 그리고 L-proline (98.4 mg, 0.855 mmol)을 DMSO (2.51 mL)에 녹인 후 70 °C 에서 20 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 화합물 20c (649.7 mg, 86%)를 얻었다.
Rf = 0.51 (n-hexane/EtOAc = 5:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.00 (s, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 115.0, 112.6, 56.0, 48.3, 25.4.
(4) 실시 예 1-4
1-(2,4-Dimethoxyphenyl)pyrrolidine (20d)
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 2,4-dimethoxyiodobenzene (800 mg, 3.03 mmol), pyrrolidine (0.380 ml, 4.54 mmol), K2CO3 (837 mg, 6.06 mmol), CuI (57.7 mg, 0.303 mmol), 그리고 L-proline (69.8 mg, 0. 606 mmol)을 DMSO (1.80 mL)에 녹인 후 90 °C 에서 14 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 갈색 액체인 화합물 20d (341 mg, 54%)를 얻었다.
Rf = 0.11 (n-hexane/EtOAc = 5:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.18-3.15 (m, 4H), 1.94-1.91 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 154.5, 152.2, 134.0, 116.0, 103.3, 100.0, 55.6, 55.4, 50.8, 24.2.
(5) 실시 예 1-5
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 바이알에 2-iodotoluene (200 mg, 0.917 mmol), pyrrolidine (0.115 ml, 1.38 mmol), K2CO3 (254 mg, 1.83 mmol), CuI (17.5 mg, 0.0917 mmol), 그리고 L-proline (21.1 mg, 0.183 mmol)을 DMSO (0.540 mL)에 녹인 후 70 °C 에서 16 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 화합물 20e (28.1 mg, 19%)를 얻었다.
Rf = 0.74 (n-hexane/EtOAc = 5:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.12 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 149.5, 131.7, 128.7, 126.3, 120.2, 115.8, 51.0, 25.0, 20.6.
(6) 실시 예 1-6
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 4-iodotoluene (200 mg, 0.917 mmol), pyrrolidine (0.115 ml, 1.38 mmol), K2CO3 (254 mg, 1.83 mmol), CuI (17.5 mg, 0.0917 mmol), 그리고 L-proline (21.1 mg, 0.183 mmol)을 DMSO (0.540 mL)에 녹인 후 70 °C 에서 16 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 화합물 20f (106.7 mg, 72%)을 얻었다.
Rf = 0.75 (n-hexane/Et2O = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.52-6.49 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 146.1, 129.6, 124.4, 111.8, 47.8, 25.4, 20.3.
(7) 실시 예 1-7
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 1-tert-butyl-4-iodobenzene (400 mg, 1.54 mmol), pyrrolidine (0.192 ml, 2.31 mmol), K2CO3 (425 mg, 3.08 mmol), CuI (29.3 mg, 0.154 mmol), 그리고 L-proline (35.4 mg, 0.308 mmol)을 DMSO (0.900 mL)에 녹인 후 90 °C 에서 16 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물 20g (234.4 mg, 75%)을 얻었다.
Rf = 0.88 (n-hexane/EtOAc = 5:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.00-1.97 (m, 4H), 1.30 (s, 9H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 145.9, 138.0, 125.9, 111.3, 47.7, 33.7, 31.6, 25.5.
(8) 실시 예 1-8
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 1-fluoro-4-iodobenzene (200 mg, 0.901 mmol), pyrrolidine (0.113 ml, 1.35 mmol), K2CO3 (249 mg, 1.80 mmol), CuI (17.2 mg, 0.0901 mmol), 그리고 L-proline (20.7 mg, 0.180 mmol)을 DMSO (0.530 mL)에 녹인 후 70 °C 에서 21 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 오렌지색 고체인 화합물 20h (98.5 mg, 66%)를 얻었다.
Rf = 0.68 (n-hexane/EtOAc = 5:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.97-6.91 (m, 2H), 6.50-6.45 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 154.8 (d, 1J = 232 Hz), 144.8, 115.5 (d, 2J = 22 Hz), 112.0 (d, 3J = 7 Hz), 48.1, 25.5.
(9) 실시 예 1-9
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 1-chloro-4-iodobenzene (200 mg, 0.841 mmol), pyrrolidine (0.105 ml, 1.26 mmol), K2CO3 (232 mg, 1.68 mmol), CuI (16.0 mg, 0.0841 mmol), 그리고 L-proline (19.4 mg, 0.168 mmol)을 DMSO (2.51 mL)에 녹인 후 70 °C 에서 14 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 화합물 20i (119.8 mg, 79%)를 얻었다.
Rf = 0.61 (n-hexane/EtOAc = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.13 (m, 2H), 6.48-6.44 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 146.5, 128.9, 120.1, 112.6, 47.7, 25.5.
(10) 실시 예 1-10
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 4-iodobenzonitrile (400 mg, 1.75 mmol), pyrrolidine (0.218 ml, 2.62 mmol), K2CO3 (483 mg, 3.49 mmol), CuI (33.3 mg, 0.175 mmol), 그리고 L-proline (40.2 mg, 0.349 mmol)을 DMSO (1.03 mL)에 녹인 후 90 °C 에서 16 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 화합물 20j (244 mg, 81%)을 얻었다.
Rf = 0.48 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.43 (m, 2H), 6.51-6.48 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.06-2.02 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 150.0, 133.5, 121.0, 111.5, 96.6, 47.5, 25.4.
(11) 실시 예 1-11
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, methyl-4-iodobenzoate (400 mg, 1.53 mmol), pyrrolidine (0.191 ml, 2.29 mmol), K2CO3 (276 mg, 3.05 mmol), CuI (29.1 mg, 0.153 mmol), 그리고 L-proline (42.2 mg, 0.305 mmol)을 DMSO (0.900 mL)에 녹인 후 70 °C 에서 24 시간 동안 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 화합물 20k (220 mg, 70%)을 얻었다.
Rf = 0.51 (n-hexane/EtOAc = 5:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.88 (m, 2H), 6.51-6.49 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 167.6, 150.8, 131.4, 116.3, 110.6, 51.4, 47.5, 25.5.
(12) 실시 예 1-12
상기 실시 예 1-1과 동일한 방법을 사용하여, 4-iodoanisole (500 mg, 2.14 mmol), DL-prolinol (0.312 ml, 3.20 mmol), K2CO3 (590 mg, 4.27 mmol), CuI (40.7 mg, 0.214 mmol), 그리고 L-proline (49.2 mg, 0.427 mmol)을 DMSO (1.26 mL)에 녹인 후 90 °C 에서 18 시간 동안 교반한다. NH4Cl 수용액을 첨가해 반응을 종결시킨다. H2O와 EtOAc를 첨가하여 층을 나눈 후 EtOAc (3 x 30 mL)를 이용하여 추출해 낸다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과한다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 무수 THF (7.12 mL)에 녹인 후 0 °C 로 냉각한다. 그 후 NaH (60% in mineral oil, 130 mg, 3.20 mmol) 첨가한다. 2 시간 동안 교반한 후 CH3I (0.200 ml, 3.20 mmol)를 첨가한다. 24 시간 동안 교반한 후 H2O와 EtOAc를 첨가하여 층을 나눈 후 EtOAc (3 x 30 mL)를 이용하여 추출해 낸다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과한다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물 20l (213 mg, 45%)을 얻었다.
Rf = 0.64 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.51 (dd, J = 3.1, 9.3 Hz, 1H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (t, J = 9.0, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 4H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 151.0, 142.7, 115.1, 112.7, 73.7, 59.2, 58.7, 56.0, 49.3, 29.1, 23.6.
2. 분자 간 산화적 만니히 반응
페닐피롤리딘을 기질로 사용하여 분자 간 산화적 반응 조건을 탐색하였다. 일차적으로 다양한 산화제를 사용하여 페닐피롤리딘의 분자 간 산화적 만니히 반응을 시도하였다(표 2 및 도 4 참조). 그 구제적인 합성 방법은 하기와 같다.
구리 촉매와 산소를 사용한 분자 간 산화적 만니히 반응의 경우 기존에 보고된 결과는 반응시간이 3 일로 길었고 수율도 31%로 낮았다. 그뿐만 아니라 기존에 보고된 실험을 그대로 진행하였을 때 재현성도 떨어졌으며 페닐피롤리딘의 이합체인 21a′이 부산물로 생성되는 문제점이 있었다. 긴 반응시간으로 인하여 친핵체인 엔올 에터가 아세톤으로 바뀌는 부반응이 일어나기 때문이다. 이를 해결하기 위하여 친핵체인 엔올 에터를 주사기 펌프(syringe pump)를 사용하여 천천히 첨가하였을 때, 부반응이 일어나는 것과 반응 시간을 크게 줄일 수 있었다(표 2의 실시 예 2-1~2-7).
실시 예 산화제(Oxidants) Temp
(℃)		 용매
(농도)		 시간
(addition/reaction)		 수율(%)
2-1 Cu(OAc)2(10mol%), O2 50 CH3OH(0.10M) 4h/1h 9
2-2 CuBr2(10mol%), O2 50 CH3OH(0.10M) 4h/1h 27
2-3 CuCl2·2H2O(10mol%), O2 50 CH3OH(0.10M) 4h/1h 40
2-4 CuCl2·2H2O(10mol%), O2 50 TFE(0.10M) 4h/1h N.R.
2-5 CuCl2·2H2O(10mol%), O2 50 HFIP(0.10M) 4h/1h N.R.
2-6 CuCl2·2H2O(10mol%), O2 50 CH3CN(0.10M) 4h/1h 26
2-7 CuCl2·2H2O(10mol%), O2 50 CH3OH(0.10M) 4h/1h 52
2-8 CAN(1.0ep) 0 CH3CN(0.10M) 1.5h/0.5h N.R.
2-9 PIDA(1.0ep) 0 CH3CN(0.10M) 1h/0.5h N.R.
2-10 DDQ(1.2ep) 0 CH3CN(0.10M) 0.5h/0.5h 28
2-11 DDQ(2.2ep) 0 CH3CN(0.10M) 0.5h/0.5h 34
2-12 DDQ(1.2ep) 0 CH3CN(0.10M) 3m/1m 32
Cu(OAc)2나 CuBr2를 CuCl2·2H2O로 바꾸어 사용하였을 때 수율이 증가하였다(표 2의 실시 예 2-1~2-3). 또한, CuCl2·2H2O에서 생성된 중간체인 이미늄 이온을 안정화시켜 줄 수 있는 극성용매인 CH3OH, TFE (2,2,2-Trifluoroethanol), HFIP (1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol), CH3CN을 사용하였으며, 이 중 CH3OH을 용매로 사용하였을 때 수율이 가장 높았다(표 2의 실시 예 2-3~2-6). 최종적으로 반응 농도를 0.40 M로 증가시켰을 때, 52%의 수율로 생성물을 얻을 수 있었다(표 2의 실시 예 2-7).
다음으로 구리 촉매를 대신하여 유기 산화제인 CAN (ceric ammonium nitrate), PIDA (phenyl iodine diacetate), DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzoquinone)를 사용하여 실시하였다. 그 결과 DDQ를 산화제로 사용했을 때만 원하는 생성물을 얻을 수 있었으며, 한편 수율은 낮았지만 반응 시간이 크게 단축되었다(표 2의 실시 예 2-8~2-10). DDQ의 양, 반응 시간 등을 조절해 보았지만, 수율이 크게 향상되지는 않았다(표 2의 실시 예 2-10~2-12).
유기 산화제(특히 DDQ)를 사용할 경우 LiClO4를 첨가제(additive)로 사용하였다(표 2의 실시 예 2-8~2-12).
다음은 페닐피롤리딘보다 큰 반응성을 가지는 실시 예 1-3에서 제조된 파라메톡시페닐유도체(20c)를 사용하여 분자 간 산화적 만니히 반응의 최적 조건을 찾고자 하였다(표 3 및 도 5 참조). 이전에 실시 예 2에서 시도했던 구리와 CAN을 산화제로 사용했을 경우엔 수율이 낮았으며, 피롤리딘의 이합체인 화합물 21c′ 또한 생성되었다(표 3의 실시 예 3-1, 3-2). 반면 DDQ를 사용했을 때는 수율이 상승하였으며 반응속도도 1 분으로 급격하게 단축되었다(표 3의 실시 예 3-3).
실시 예 산화제 첨가제 Temp
(℃)		 시간
(addition/reaction)		 수율(%)
3-1 CuCl2·2H2O(10mol%), O2 - 50 4h/1h 14
3-2 CAN(1.0ep) LiClO4(1.0ep) 0 3m/15m 9
3-3 DDQ(1.0ep) LiClO4(1.0ep) 0 3m/1m 37
3-4 DDQ(1.2ep) LiClO4(1.0ep) 0 5m/1m 47
3-5 DDQ(1.2ep) LiClO4(1.2ep) 0 5m/1m 45
3-6 DDQ(2.2ep) LiClO4(1.0ep) 0 5m/1m 25
3-7 DDQ(1.2ep) LiClO4(1.2ep) -40 3m/10m 67
3-8 DDQ(1.2ep) LiClO4(1.2ep) -40 3m/10m 75
3-9 DDQ(1.2ep) LiClO4(1.2ep) -70 3m/10m 78
DDQ의 당량을 조절하면서 실험을 수행한 결과, DDQ가 1.2 당량일 때 47%로서 가장 수율이 높았으며(표 3의 실시 예 4-4), 그보다 소량이나 과량의 산화제를 사용했을 때는 수율이 감소하였다(표 3의 실시 예 3-3, 3-6). 첨가제인 LiClO4의 양이 많아져도 수율에 큰 차이를 보이지 않았다(표 3의 실시 예 3-4, 3-5).
낮은 온도 조건에서 반응을 수행하였을 때, -40 ℃조건에서 67%의 높은 수율로 생성물을 얻을 수 있었다. 저온에서는 친핵체의 안정성이 증가하므로 산화제를 첨가했을 때 친핵체인 엔올 에터 원료가 아세톤으로 바뀌는 부반응이 감소하여 원하는 분자 간 만니히 반응 생성물이 증가되었다(표 3의 실시 예 3-7). 친핵체인 엔올 에터 원료의 경우, 엔올 에터 원료의 양이 증가할수록 수율이 상승하였으며 3.0 당량을 사용하였을 때 가장 높은 수율을 보였다(표 3의 실시 예 3-7, 3-8, 3-9). 따라서 분자 간 산화적 만니히 반응의 최적화 조건은 -40 ℃에서 LiClO4 1.2 당량과 엔올 에터 원료를 3.0 당량 사용하며, DDQ 1.2 당량을 3 분 동안 천천히 첨가하는 조건이다.
3. 분자 간 산화적 만니히 반응의 범위
상기 실시 예 3에서 최적화된 반응 조건(-40 ℃에서 LiClO4 1.2 당량과 엔올 에터 원료를 3.0 당량 사용하며, DDQ 1.2 당량을 3 분 동안 천천히 첨가)으로 방향족 고리에 다양한 작용기를 가지고 있는 피롤리딘 유도체들의 분자 간 산화적 만니히 반응을 수행하였다(표 4 및 도 6 참조).
실시예 R1 Products(yield%)
4-1 H 21a(29%)
4-2 o-OMe 21b(36%)
4-3 m-OMe N.R.
4-4 p-OMe 21c(78%)
4-5 o,p-OMe 21d(31%)
4-6 p-CH3 21e′(38%)
4-7 p-t-Bu 21f(74%)
4-8 p-F 21g(75%)
4-9 p-Cl 21h(28%)
4-10 p-CN N.R.
4-11 p-CO2Me N.R.
4-12 p-OMe (R2=CH2OCH3) 21i(69%)
상기 실시 예 4 중 일부의 구체적인 합성방법은 하기와 같다.
(1) 실시 예 4-1
아르곤(Ar) 기체로 충진한 둥근바닥 플라스크에 실시 예 1-1의 화합물(1-phenylpyrrolidine) 50.0 mg (0.340 mmol)과 LiClO4 (43.4 mg, 0.408 mmol)를 무수 아세토니트릴(acetonitrile) 3.40 mL에 녹인 후 -40 ℃로 냉각하였다. 그 후 이소프로페닐옥시 트리메틸실란(isopropenyloxy trimethylsilane) 181 μL (0.745 mmol)를 넣고 1 분간 교반한 뒤에 무수 아세토니트릴(1.40 mL)에 녹인 DDQ (92.5 mg, 0.408 mmol)를 3 분 동안 천천히 첨가한다. 10 분간 교반한 후 NaHCO3 수용액을 첨가해 반응을 종결시킨다. 그 후 물(H2O)과 EtOAc를 첨가하여 층을 나눈 후 EtOAc (3 x 20 mL)를 이용하여 추출해 낸다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과한다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 실리카겔(silica gel)을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(20.0 mg, 29%)을 얻었다.
Rf = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.21 (m, 2H), 6.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 16.6, 8.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 17.0, 2.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H).
(2) 실시 예 4-2
상기 실시 예 4-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 1-2의 화합물(1-(4-methoxyphenyl) pyrrolidine) 50.0 mg (0.282 mmol)과 LiClO4 (36.0 mg, 0.339 mmol)를 아세토니트릴(1.40 mL)에 녹인 후 이소프로페닐옥시 트리메틸실란 150 μL (0.846 mmol)을 넣고, 아세토니트릴(1.10 mL)에 녹인 DDQ (76.9 mg, 0.339 mmol)를 천천히 첨가한 후 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(51.4 mg, 78%)을 얻었다.
Rf = 0.33 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.87-6.83 (m, 2H), 6.53-6.51 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 16.4, 8.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.8, 2.5 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.4, 151.0, 141.5, 115.2, 112.9, 56.0, 54.5, 48.5, 46.7, 31.5, 31.0, 23.2.
(3) 실시 예 4-4
상기 실시 예 4-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 1-4의 화합물(1-(2-methoxyphenyl)pyrrolidine) 51.0 mg (0.288 mmol)과 LiClO4 (36.8 mg, 0.346 mmol)를 무수 아세토니트릴(2.88 mL)에 녹인 후 이소프로페닐옥시 트리메틸실란 153 μL (0.864 mmol)를 넣고, 아세토니트릴(1.15 mL)에 녹인 DDQ (78.5 mg, 0.346 mmol)를 천천히 첨가한 후 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 분홍색 액체인 화합물(24.3 mg, 36%)을 얻었다.
Rf = 0.35 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.91-6.84 (m, 3H), 6.80-6.77 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.5, 151.3, 137.8, 121.1, 120.6, 117.2, 111.7, 55.5, 55.0, 51.0, 47.5, 31.6, 30.7, 23.3.
(4) 실시 예 4-5
상기 실시 예 4-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 1-5의 화합물( 1-(2,4-methoxyphenyl)pyrrolidine) 48.1 mg (0.232 mmol)과 LiClO4 (29.6 mg, 0.279 mmol)를 아세토니트릴(2.32 mL)에 녹인 후 이소프로페닐옥시 트리메틸실란 124 μL (0.697 mmol)을 넣고, 아세토니트릴(0.929 mL)에 녹인 DDQ (63.3 mg, 0.279 mmol)를 천천히 첨가한 후 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 5:1의 전개용매 조건에서 갈색 액체인 화합물(19.2 mg, 31%)을 얻었다.
Rf = 0.35 (n-hexane/EtOAc = 3:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 16.3, 7.5 Hz, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 16.3, 2.8 Hz, 1H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.6, 115.4, 153.4, 131.5, 118.7, 103.5, 100.0, 55.5, 55.45, 55.41, 51.5, 47.4, 31.2, 30.7, 23.0.
(5) 실시 예 4-7
상기 실시 예 4-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 1-7의 화합물(1-(4-tert-butylphenyl)pyrrolidine) 50.0 mg (0.246 mmol)과 LiClO4 (31.4 mg, 0.295 mmol)를 아세토니트릴(2.46 mL)에 녹인 후 이소프로페닐옥시 트리메틸실란 131 μL (0.738 mmol)를 넣고, 아세토니트릴(0.984 mL)에 녹인 DDQ (67.0 mg, 0.295 mmol)를 천천히 첨가한 후 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 15:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(47.4 mg, 74%)을 얻었다.
Rf = 0.63 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22-4.17 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 3H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.3, 114.4, 138.5, 126.2, 111.5, 54.1, 48.0, 46.8, 33.7, 31.6, 31.4, 30.9, 23.2.
(6) 실시 예 4-8
상기 실시 예 4-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 1-8의 화합물(1-(4-fluorophenyl)pyrrolidine) 50.0 mg (0.303 mmol)과 LiClO4 (38.7 mg, 0.363 mmol)를 아세토니트릴(3.03 mL)에 녹인 후 이소프로페닐옥시 트리메틸실란 161 μL (0.909 mmol)를 넣고, 아세토니트릴(1.21 mL)에 녹인 DDQ (82.5 mg, 0.363 mmol)를 천천히 첨가한 후 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 무색 액체인 화합물(49.9 mg, 75%)을 얻었다.
Rf = 0.51 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.96-6.91 (m, 2H), 6.47-6.44 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.76-1.73 (m, 1H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.1, 154.9 (d, 1J = 233), 143.2, 115.7 (d, 2J = 22), 112.4 (d, 3J = 7), 54.4, 48.4, 46.4, 31.5, 31.0, 23.2.
(7) 실시 예 4-9
상시 실시 예 4-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 1-9의 화합물(1-(4-chlorophenyl)pyrrolidine) 50.0 mg (0.276 mmol)과 LiClO4 (58.8 mg, 0.552 mmol)를 아세토니트릴(2.76 mL)에 녹인 후 이소프로페닐옥시 트리메틸실란 280 μL (1.66 mmol)를 넣고, 아세토니트릴(1.80 mL)에 녹인 DDQ (125 mg, 0.828 mmol)를 천천히 첨가한 후 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 화합물(38.0 mg, 58%)을 얻었다.
Rf = 0.49 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17-7.13 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.77-1.73 (m, 1H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.0, 145.0, 129.1, 120.6, 112.9, 54.1, 48.0, 46.2, 31.5, 31.0, 23.1.
오쏘 위치에 전자 주개 작용기가 있는 기질의 경우에는 입체장애의 증가로 인하여 낮은 수율을 보였다(표 4의 실시 예 4-2, 4-5). 파라 위치에 전자 주개 작용기가 있는 기질의 경우 높은 수율로 화합물을 얻을 수 있었다(표 4의 실시 예 4-4, 4-7).
파라 위치에 할로겐 치환체를 도입한 경우에는 플루오르기를 갖는 기질이 클로로기를 갖는 기질보다 더 우수한 수율을 보였으며(표 4의 실시 예 4-8, 4-9), 전자 주개 그룹이 메타(meta) 위치에 있는 기질이거나(표 4의 실시 예 4-3), 전자 끌기 그룹을 치환체로 갖는 기질을 사용하여 동일조건에서 반응시켰을 때(표 4의 실시 예 4-10, 4-11)에는 반응이 전혀 일어나지 않았다. 피롤리딘 아민의 알파 위치에 치환체를 도입한 경우 치환체가 없는 쪽으로 반응이 일어난 속도론적 생성물만 생성되는 것을 확인하였다(표 4의 실시 예 4-12).
4. 분자 내 반응을 위한 실릴 엔올 에터 중간체의 합성
분자 내 산화적 고리화 반응을 위해 표 5 및 도 7에서와 같이 아미노케톤화합물(21)로부터 엔올 에터 중간체(22)를 합성하였다. 반응 속도론적 엔올 에터를 선택적으로 합성하기 위해 실시 예 4-1에서 제조된 화합물(22a)을 이용하여 LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 2,6-lutidine을 염기로 사용하여 수행하였으며, 그 결과 NaHMDS 조건에서 가장 좋은 선택성과 수율을 얻을 수 있었다.
실시예 R1 Products(yield%)
5-1 H 22a(90%)
5-2 o-OMe 22b(39%)
5-3 p-OMe 22c(95%)
5-4 o,p-OMe 22d(46%)
5-5 p-t-Bu 22e(68%)
5-6 p-F 22f(82%)
5-7 p-Cl 22g(89%)
5-8 p-OMe(R2=CH2OCH3) 22h(74%)
상기 실시 예 5 중 일부의 구체적인 합성방법은 하기와 같다.
(i) 실시 예 5-1
아르곤(Ar) 기체로 충진한 둥근바닥 플라스크에 NaHMDS (0.402 mL, 0.402 mmol, 1.0 M THF 용액)를 넣은 후 -78 °C 로 냉각한다. 그 후 Diethyl ether (6.71 mL)에 녹인 실시 예 4-1에서 제조된 케톤 화합물(68.1 mg, 0.335 mmol)을 30 분 동안 천천히 첨가한 후 15 분 동안 교반한다. 그 후 TBDMSOTf (92.5 μL, 0.402 mmol)를 첨가하고 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후 NaHCO3 수용액을 첨가해 반응을 종결시킨다. 물(H2O)와 Diethyl ether를 첨가하여 층을 나눈 후 Diethyl ether (3 x 25 mL)를 이용하여 추출해 낸다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과한다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 실리카겔(silica gel)을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(96.0 mg, 90%)를 얻었다.
Rf = 0.70 (n-hexane/Et2O = 20:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.17 (m, 2H), 6.67-6.64 (m, 3H), 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 2.5 Hz, 13.8 Hz, 1H), 2.05-1.84 (m, 5H), 1.00 (s, 9H), 0.22 (d, J = 7.7 Hz, 6H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.8, 147.0, 129.2, 115.3, 111.8, 91.4, 68.0, 56.6, 48.0, 40.1, 25.8, 23.1, 18.1, -4.6, -4.7.
(ii) 실시 예 5-2
상기 실시 예 5-1과 동일한 방법을 사용하여, NaHMDS (0.240 mL, 0.239 mmol, 1.0 M THF 용액)에 Diethyl ether (4.00 mL)에 녹인 실시 예 4-2에서 제조된 케톤 화합물(46.5 mg, 0.199 mmol)을 천천히 첨가한 후 교반한다. 그 후 TBDMSOTf (55.0 μL, 0.239 mmol)를 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(27.3 mg, 39%)을 얻었다.
Rf = 0.57 (n-hexane/EtOAc = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.88-6.86 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 4.02 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 7.5, 16.9 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 2.9, 13.5 Hz, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.95-1.71 (m, 4H), 0.96 (s, 9H), 0.17 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.9, 150.7, 142.1, 115.1, 112.6, 91.3, 57.0, 56.1, 48.7, 40.5, 29.9, 25.8, 23.3, 18.1, -4.6, -4.7.
(iii) 실시 예 5-3
상기 실시 예 5-1과 동일한 방법을 사용하여, NaHMDS (0.340 mL, 0.335 mmol, 1.0 M THF 용액)에 Diethyl ether (5.58 mL)에 녹인 실시 예 4-4에서 제조된 케톤 화합물(65.0 mg, 0.279 mmol)을 천천히 첨가한 후 교반한다. 그 후 TBDMSOTf (92.5 μL, 0.402 mmol)를 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(83.1 mg, 86%)을 얻었다.
Rf = 0.50 (n-hexane/Et2O = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.86-6.82 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41-3.36 (m , 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 2.4 Hz, 13.8 Hz, 1H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.86 (dd, J = 13.8 Hz, 10.6 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.22 (d, J = 7.5, 6H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.9, 150.7, 142.1, 115.1, 112.6, 91.3, 57.0, 56.1, 48.7, 40.5, 29.9, 25.8, 23.3, 18.1, -4.6, -4.7.
(iv) 실시 예 5-4
상기 실시 예 5-1과 동일한 방법을 사용하여, NaHMDS (0.970 mL, 0.965 mmol, 1.0 M THF 용액)에 Diethyl ether (9.70 mL)에 녹인 실시 예 4-5에서 제조된 케톤 화합물(127 mg, 0.483 mmol)을 천천히 첨가한 후 교반한다. 그 후 TBDMSOTf (133 μL, 0.579 mmol)를 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 30:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(84.0 mg, 46%)을 얻었다.
Rf = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 5:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 7.3, 16.5 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 2.9, 13.5 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 158.2, 154.9, 153.3, 132.1, 118.4, 103.3, 99.9, 90.8, 57.3, 55.5, 55.4, 51.8, 40.1, 30.4, 25.7, 22.9, 18.1, -4.66, -4.78.
(v) 실시 예 5-5
상기 실시 예 5-1과 동일한 방법을 사용하여, NaHMDS (0.220 mL, 0.219 mmol, 1.0 M THF 용액)에 Diethyl ether (3.70 mL)에 녹인 실시 예 4-7에서 제조된 케톤 화합물(47.4 mg, 0.183 mmol)을 천천히 첨가한 후 교반한다. 그 후 TBDMSOTf (50.4 μL, 0.219 mmol)를 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(54.5 mg, 68%)을 얻었다.
Rf = 0.83 (n-hexane/EtOAc = 20:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.06-1.84 (m, 5H), 1.30 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (d, J = 8.8 Hz, 6H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.9, 144.9, 137.9, 126.0, 111.4, 91.3, 56.7, 48.2, 40.3, 33.7, 31.6, 29.7, 25.8, 23.2, 18.1, -4.54, -4.68.
(vi) 실시 예 5-6
상기 실시 예 5-1과 동일한 방법을 사용하여, NaHMDS (0.220 mL, 0.222 mmol, 1.0 M THF 용액)에 Diethyl ether (3.70 mL)에 녹인 실시 예 4-8에서 제조된 케톤 화합물(40.9 mg, 0.185 mmol)을 천천히 첨가한 후 교반한다. 그 후 TBDMSOTf (51.0 μL, 0.222 mmol)를 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 30:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(50.7 mg, 82%)을 얻었다.
Rf = 0.82 (n-hexane/EtOAc = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.96-6.89 (m, 2H), 6.57-6.54 (m, 2H), 4.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 3.92-3.87 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 2.4, 13.8 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.86 (dd, J = 10.5, 13.7 Hz, 1H), 0.99 (s. 9H), 0.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.6, 154.8 (d, 1J = 232), 143.8, 115.5 (d, 2J = 22), 112.2 (d, 3J = 7), 91.4, 57.0, 48.5, 40.2, 29.9, 25.7, 23.3, 18.1, -4.60, -4.70.
(vii) 실시 예 5-7
상기 실시 예 5-1과 동일한 방법을 사용하여, NaHMDS (0.350 mL, 0.349 mmol, 1.0 M THF 용액)에 Diethyl ether (5.82 mL)에 녹인 실시 예 4-9에서 제조된 케톤 화합물(69.0 mg, 0.291 mmol)을 천천히 첨가한 후 교반한다. 그 후 -50 ℃에서 TBDMSOTf (80.3 μL, 0.349 mmol)를 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 30:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물(91.0 mg, 89%)을 얻었다.
Rf = 0.75 (n-hexane/EtOAc = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.12 (m, 2H), 6.57-6.53 (m, 2H), 4.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 8.7, 16.2 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 2.1, 13.7 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.86 (dd, J = 10.5, 13.7 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.22 (d, J = 7.6 Hz, 6H)
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 157.4, 145.5, 128.9, 120.1, 112.8, 91.5, 56.7, 48.2, 40.0, 29.8, 25.7, 23.1, 18.1, -4.60, -4.70.
최적화된 조건(NaHMDS 조건)으로 엔올 에터 중간체를 합성한 결과, 이전 결과와 동일하게 페닐의 파라 위치에 치환체를 갖는 화합물들이 오쏘 위치에 치환체가 있는 화합물보다 높은 수율을 보여주는 것을 확인할 수 있었다(표 5의 실시 예 5-2, 5-4). 실시 예 5-4에서 제조된 o,p-다이메톡시페닐피롤리딘(22d)의 경우에는 15%의 수율로서 생성물을 얻을 수 있었다. 두 개의 메톡시기 사이의 양성자가 NaHMDS 염기에 의해 탈 양성자화 되는 부 반응에 기인한다고 판단하였으며 염기의 당량을 증가시켜서 반응을 수행하였다. 그 결과 2.0 당량의 염기를 사용하여 반응을 시도하였을 때, 46%의 수율로서 원하는 생성물 22d를 얻을 수 있었다(표 5의 실시 예 5-4).
5. 분자 내 산화적 만니히 고리화 반응
상기에 실시 예 5에서 기재된 최적화(2.0 당량의 NaHMDS를 염기로 사용)된 분자 간 산화적 만니히 반응 실험 결과를 기반으로, 실시 예 5-3에서 제조된 엔올 에터 중간체의 분자 내 산화적 만니히 고리화 반응 조건을 찾아내고자 하였다(표 6 및 도 8 참조). 실시 예 5-3에서 제조된 엔올 에터 중간체를 각 조건을 달리하여 분자 내 산화적 만니히 고리화 반응을 수행하였으며 이를 실시 예 6-1~6-13을 실시하였다.
실시 예 산화제 첨가제 Temp
(℃)		 용매
(농도)		 시간
(addition/reaction)		 수율(%)
6-1 Ir(ppy)3 (1mol%),
Blue LED, air		 - room temp. CH3CN
(0.006M)		 24h N.R.
6-2 [Ir(dtbbpy)(ppy)2][PF6]
(1mol%), Blue LED, air		 - room temp. CH3CN
(0.006M)		 24h N.R.
6-3 CuCl2·2H2O(10mol%), O2 - room temp. CH3OH 20h 31
6-4 CuCl2·2H2O(10mol%), O2 - 50 CH3OH 20h 38
6-5 DDQ(1.3ep) - room temp. DCM 2h 23
6-6 DDQ(1.3ep) - room temp. CH3NO2 15m/2h 23
6-7 DDQ(1.3ep) - room temp. DMF 15m/2h 81
6-8 DDQ(1.3ep) - room temp. CH3CN 15m/10m 42
6-9 DDQ(1.3ep) LiClO4(0.5ep) room temp. CH3CN 15m/20m 48
6-10 DDQ(1.3ep) - 0 CH3CN 15m/20m 90
6-11 DDQ(1.3ep) LiClO4(0.5ep) 0 CH3CN 15m/20m 99
6-12 DDQ(1.3ep) LiClO4(1.3ep) 0 CH3CN 15m/20m 78
6-13 DDQ(1.3ep) LiClO4(0.5ep) -20 CH3CN 15m/20m 84
기존에 광촉매를 사용한 Aza-Henry C-H 기능화 연구를 참고하여 광촉매를 산화제로 사용하고 Blue LED, air 조건에서 반응을 수행하였으나 반응이 전혀 일어나지 않았다(표 6의 실시 예 6-1, 6-2). 구리 촉매와 산소를 사용하여 산화반응을 수행하였을 때는 비교적 낮은 수율이지만 원하는 다리 걸친 아자 바이사이클로 알케인을 합성할 수 있었다(표 6의 실시 예 6-3, 6-4). 이 경우 엔올 에터 중간체가 가수 분해되어 케톤화합물(21d)이 생성되는 것을 확인하였다. 그 다음으로 DDQ를 산화제로 이용하여 산화적 만니히 고리화 반응을 수행하였다. 여러 용매들을 사용하여 반응을 시험해 본 결과 반응속도가 느리기는 하지만 DMF 조건에서 가장 높은 수율을 얻을 수 있었다(표 6의 실시 예 6-7). 하지만, 아세토니트릴(CH3CN)을 용매로 사용하였을 때, DMF에서 보다 반응의 진행속도가 빠르게 나타났다(표 6의 실시 예 6-8). 이에 따라, 아세토니트릴을 용매로 사용하기로 결정하였다. 다음은 온도 조건과 첨가제로서 LiClO4의 당량을 조절 하였다. 그 결과 0 ℃에서 LiClO4를 0.5 당량 사용했을 때 가장 우수한 수율을 보였으며(표 6의 실시 예 6-11), 같은 조건에서 0 ℃ 보다 낮은 온도에서 반응을 진행하였을 때 수율이 오히려 감소하였다(표 6의 실시 예 6-13). 결과적으로 0 ℃에서 LiClO4 0.5 당량과 DDQ 1.3 당량 조건으로 분자 내 산화적 만니히 고리화 반응이 가장 높은 수율을 보이는 것으로 확인되었다.
6. 분자 내 산화적 만니히 고리화 반응을 이용한 유도체의 합성
상시 실시 예 6에서 최적화된 반응 조건(0 ℃에서 LiClO4 0.5 당량과 DDQ 1.3 당량)을 이용하여 다양한 실릴 엔올 에터 중간체의 분자 내 산화적 만니히 고리화 반응을 표 7 및 도 9에서와 같이 수행하였다. 여러 치환체를 포함하는 기질들의 분자 내 만니히 고리화 반응은 이전의 분자 간 짝지음 반응과 비슷한 양상을 보였다.
실시 예 R1 Products(yield%)
7-1 H 23a(54%)
7-2 o-OMe 23b(65%)
7-3 p-OMe 23c(99%)
7-4 o,p-OMe 23d(38%)
7-5 p-t-Bu 23e(71%)
7-6 p-F 23f(80%)
7-7 p-Cl 23g(82%)
7-8 p-OMe (R2=CH2OCH3) N.R.
상기 실시 예 7 중 일부의 구체적인 합성방법은 하기와 같다.
(a) 실시 예 7-1
아르곤(Ar) 기체로 충진한 둥근바닥 플라스크에 실시 예 5-1에서 제조된 실릴 엔올 이터(silyl enol ether) 58.0 mg (0.183 mmol)과 LiClO4 (9.7 mg, 0.0914 mmol)를 무수 아세토니트릴(acetonitrile) 7.32 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각한다. 그 후 무수 아세토니트릴(2.30 mL)에 녹인 DDQ (52.3 mg, 0.230 mmol)를 15 분 동안 천천히 첨가한다. 10 분간 교반한 후 NaHCO3 수용액을 첨가해 반응을 종결시킨다. 그 후 물(H2O)과 EtOAc를 첨가하여 층을 나눈 후 EtOAc (3 x 20 mL)를 이용하여 추출해 낸다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과한다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 실리카겔(silica gel)을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 고리화된 화합물(20.0 mg, 54%)를 얻었다.
Rf = 0.19 (n-hexane/EtOAc = 10:1), HPLC purity, 8.6 min, 99.7%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.30 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 2.77 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.2, 145.1, 129.9, 118.5, 115.0, 54.4, 45.6, 28.8.
(b) 실시 예 7-2
상시 실시 예 7-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 5-2에서 제조된 실릴 엔올 이터(27.3 mg, 0.0786 mmol)와 LiClO4 (4.2 mg, 0.0393 mmol)를 아세토니트릴(3.10 mL)에 녹인 후 아세토니트릴(1.00 mL)에 녹인 DDQ (72.5 mg, 0.0991 mmol)를 천천히 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 고리화된 화합물(12.0 mg, 65%)을 얻었다.
Rf = 0.23 (n-hexane/EtOAc = 10:1), HPLC purity, 5.7 min, 96.6%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.92-6.89 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 4.2, 15.8 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 209.8, 150.9, 136.5, 121.29, 121.26, 117.4, 112.2, 56.9, 55.6, 48.2, 28.7.
(c) 실시 예 7-3
상기 실시 예 7-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 5-3에서 제조된 실릴 엔올 이터(118 mg, 0.340 mmol)와 LiClO4 (18.1 mg, 0.170 mmol)를 아세토니트릴(13.6 mL)에 녹인 후 아세토니트릴(3.20 mL)에 녹인 DDQ (97.2 mg, 0.428 mmol)를 천천히 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 6:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 고리화된 화합물(78.0 mg, 99%)을 얻었다.
Rf = 0.33 (n-hexane/EtOAc = 3:1), HPLC purity, 6.9 min, 99.4%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.69 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.3, 152.8, 139.4, 116.1, 115.4, 55.7, 55.1, 45.4, 28.9.
(d) 실시 예 7-4
상기 실시 예 7-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 5-4에서 제조된 실릴 엘올 이터(42.0 mg, 0.111 mmol)와 LiClO4 (6.0 mg, 0.140 mmol)를 아세토니트릴(4.50 mL)에 녹인 후 아세토니트릴(1.40 mL)에 녹인 DDQ (31.8 mg, 0.140 mmol)를 천천히 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 5:1의 전개용매 조건에서 갈색 액체인 고리화된 화합물(11.0 mg, 38%)을 얻었다.
Rf = 0.36 (n-hexane/EtOAc = 3:1), HPLC purity, 3.9 min, 95.1%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.53 (s. 1H), 6.42 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.81 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 210.1, 155.1, 152.1, 130.9, 117.4, 103.7, 100.5, 57.5, 55.64, 55.55, 48.6, 28.7.
(e) 실시 예 7-5
상기 실시 예 7-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 5-5에서 제조된 실릴 엔올 이터 (25.0 mg, 0.0670 mmol)와 LiClO4 (3.6 mg, 0.0335 mmol)를 아세토니트릴(2.70 mL)에 녹인 후 아세토니트릴(0.840 mL)에 녹인 DDQ (19.2 mg, 0.0844 mmol)를 천천히 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 고리화된 화합물(12.3 mg, 71%)을 얻었다.
Rf = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 5:1), HPLC purity, 14.5 min, 98.7%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.71 (dd, J = 3.1, 15.0 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.5, 142.6, 141.2, 126.6, 114.6, 54.5, 45.6, 33.9, 31.5, 28.8.
(f) 실시 예 7-6
상기 실시 예 7-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 5-6에서 제도된 실릴 엔올 이터(23.0 mg, 0.0687 mmol)와 LiClO4 (3.6 mg, 0.0343 mmol)를 무수 아세토니트릴(2.70 mL)에 녹인 후 아세토니트릴(0.860 mL)에 녹인 DDQ (19.6 mg, 0.0865 mmol)를 천천히 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 7:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 고리화된 화합물(12.0 mg, 80%)을 얻었다.
Rf = 0.26 (n-hexane/EtOAc = 5:1), HPLC purity, 9.0 min, 97.8%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05-6.98 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.66 (dd, J = 4.1, 15.4 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 207.9, 156.1 (d, 1J = 236), 141.6, 116.4 (d, 2J = 22), 115.9 (d, 3J = 7), 55.0, 45.3, 28.9.
(g) 실시 예 7-7
상기 실시 예 7-1과 동일한 방법을 사용하여, 실시 예 5-7에서 제조된 실릴 엔올 이터(45.5 mg, 0.130 mmol)와 LiClO4 (6.9 mg, 0.0648 mmol)를 아세토니트릴(2.59 mL)에 녹인 후 아세토니트릴(1.63 mL)에 녹인 DDQ (37.0 mg, 0.163 mmol)를 천천히 첨가하고 교반하여 합성한다. 얻어진 물질을 실리카겔을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 5:1의 전개용매 조건에서 흰색 고체인 고리화된 화합물(25.0 mg, 82%)을 얻었다.
Rf = 0.28 (n-hexane/EtOAc = 5:1), HPLC purity, 11.1 min, 98.6%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-24 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.65 (dd, J = 4.3, 15.5 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 207.6, 143.8, 129.7, 123.4, 116.1, 54.7, 45.4, 28.8.
오쏘 위치에 메톡시기가 있는 기질은 입체장애로 인하여 낮은 수율을 보였으며(표 7의 실시 예 7-2), 파라 위치에 메톡시기가 있는 기질의 경우엔 99%의 높은 수율로 결과물을 합성할 수 있었다(표 7의 실시 예 7-3). 또한 파라 위치에 t-부틸기가 있는 기질의 경우에도 71%의 수율을 보였다(표 7의 실시 예 7-5). 그러나, 다이메톡시 화합물의 경우 입체장애와, 안정성의 문제로 화합물이 쉽게 분해되어 수율이 38%로 낮았다(표 7의 실시 예 7-4). 할로겐 원소가 있는 화합물의 경우에는 높은 수율을 보인 반면에(표 7의 실시 예 7-6, 7-7), 알파 위치에 치환체가 있는 피롤리딘의 경우에는 반응이 일어나지 않았는데, 이는 고리 스트레인(ring strain)으로 사차 탄소(quaternary carbon)가 생성되기 어려운 구조를 갖기 때문이라고 판단된다(표 7의 실시 예 7-8).
7. 파라 메톡시 페닐기의 탈보호화
N-Boc-nortropinone (24)는 트로페인 알칼로이드 구조를 가지고 있는 많은 원료 의약품을 합성하는 중간체로써 이용되고 있다. 따라서 실시 예 7-3에 따라 분자 내 산화적 만니히 반응을 이용하여 합성한 N-PMP-tropinone (화합물 23c)의 탈 보호화를 통해 화합물 24의 합성이 가능하다.
CAN (cerium(IV) ammonium nitrate)을 사용하여 파라 메톡시 그룹의 산화적 분해를 이루었으며 암모늄염의 형태로 중간체를 얻었다. 그 후 Boc 그룹으로 아민을 보호한 N-Boc-nortropinone (24)를 63%의 수율로 합성하였다(도 10 참조).
7. 아트로핀 유도체의 합성
트로페인 알칼로이드의 핵심 구조인 다리 걸친 아자 바이사이클로 알케인을 이용하여, DL-tropic acid와의 짝지음 반응으로 항경련제 및 마취제로 사용되는 의약품인 아트로핀 유도체를 합성하였다(도 11 참조).
실시 예 7-3에서 제조된 N-PMP-tropinone (화합물 23c)에 DIBAL-H를 이용하여 N-PMP-tropine (25)로 환원하였다. 그 후 메테인설폰산(methanesulfonic acid)으로 염 형태로 만들어 질소 쪽으로 부반응이 일어나는 것을 차단하였다. DL-tropic acid는 아세틸화 반응 후 옥살릴 클로라이드를 사용하여 아세틸 클로라이드로 전환된 후 설폰 염 형태의 tropine과 짝지음 반응을 진행하여 O-아세틸 보호화 된 아트로핀 유도체(26)를 합성하였다. 그 후 aq. 6.0 M HCl 로 탈아세탈화를 진행하여 원하는 N-PMP-아트로핀(27)을 합성하였다(도 12 참조).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당 업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (19)

  1. 하기의 화학식 1의 구조를 가지는 트로페인 알칼로이드 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112020017600493-pat00011

    (R1은 H, o-OMe p-OMe, o,p-OMe, p-t-Bu, p-F 또는 p-Cl 이며, R2는 CH2OCH3)
  2. 다음의 단계를 포함하는 순차적 산화반응을 이용한 하기의 화학식 1의 구조를 가지는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법:
    (a) N-아로마틱 피롤리딘을 합성하는 단계;
    (b) 상기 N-아로마틱 피롤리딘에 제1 산화제 및 실릴 엔올 에터 원료를 혼합하고, 산화적 만니히(Mannich) 반응을 통하여 아미노 케톤 화합물을 합성하는 단계;
    (c) 상기 아미노 케톤 화합물에 염기를 첨가하여 하기의 화학식 5의 구조를 가지는 실릴 엔올 에터 중간체를 합성하는 단계; 및
    (d) 상기 실릴 엔올 에터 중간체에 제2 산화제를 혼합하고 분자 내 산화적 만니히(Mannich) 고리화 반응을 통하여 트로페인 알칼로이드 화합물을 합성하는 단계.
    [화학식 1]
    Figure 112020017600493-pat00029

    [화학식 5]
    Figure 112020017600493-pat00030

    (R1은 H, o-OMe p-OMe, o,p-OMe, p-t-Bu, p-F 또는 p-Cl 이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
  3. 제2항에 있어서,
    상기 N-아로마틱 피롤리딘은 하기의 화학식 2의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112018094152880-pat00012

    (R1은 H, o-OMe, m-OMe, p-OMe, o,p-OMe, o-CH3, p-CH3, p-t-Bu, p-F, p-Cl, p-CN 또는 p-CO2Me 이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
  4. 제2항에 있어서,
    상기 (a)단계의 N-아로마틱 피롤리딘을 합성하는 단계는;
    (i) 방향족 화합물, 피롤리딘, K2CO3, CuI, L-피롤린을 DMSO에 용해한 다음, 80~100℃의 온도로 10~20시간 동안 교반하여 합성하는 단계; 및
    (ii) 상기 합성된 화합물을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 분리방법을 통하여 분리하는 단계;
    를 포함하며,
    상기 방향족화합물은 2-브로모아니솔 3-아이오도아니솔, 4-아이오도아니솔, 2-4디메톡시아이오도벤젠, 2-아이오도톨루엔, 4-아이오도톨루엔, 1-테트-부틸-4아이오도벤젠, 1-플루오로-4-아이오도벤젠,-1-클로로-4-아이오도벤젠, 4-아이오도벤조니트릴 또는 메틸-4-아이오도벤조에이트인 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 실릴 엔올 에터 원료는 하기의 화학식 3의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure 112018094152880-pat00013
  6. 제2항에 있어서,
    상기 아미노 케톤 화합물은 하기의 화학식 4의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112018094152880-pat00014

    (R1은 H, o-OMe, m-OMe, p-OMe, o,p-OMe, p-CH3, p-t-Bu, p-F, p-Cl, p-CN 또는 p-CO2Me 이며, R2는 H 또는 CH2OCH3)
  7. 삭제
  8. 제2항에 있어서,
    상기 제1 산화제 및 제2 산화제는 Cu(OAc)2, CuBr2, CuCl2·2H2O, CAN (ceric ammonium nitrate), PIDA (phenyl iodine diacetate) 또는 DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)인 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 (b) 단계는 용매로서, CH3OH, TFE (2,2,2-Trifluoroethanol), HFIP (1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol) 또는 CH3CN를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  10. 제2항에 있어서,
    상기 (b) 단계는 첨가제로서 LiClO4를 추가로 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 (b) 단계는 상기 제1 산화제가 상기 N-아로마틱 피롤리딘 대비 1.0~2.2 당량으로 혼합되어 사용되는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  12. 제2항에 있어서,
    상기 (b) 단계는 -10 ℃ ~ -60 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  13. 제2항에 있어서,
    상기 (c) 단계는 LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 또는 2,6-lutidine를 염기로 사용하며, 상기 아미노 케톤 화합물 대비 1.0~3.0 당량을 첨가하는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  14. 제2항에 있어서,
    상기 (d) 단계는 용매로서, DMF, DCM, CH3NO2, CH3OH 또는 CH3CN를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  15. 제2항에 있어서,
    상기 (d) 단계는 첨가제로서 LiClO4를 추가로 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 (d) 단계는 상기 첨가제가 상기 실릴 엔올 에터 중간체 대비 0.3~1.3 당량으로 혼합되어 사용되는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  17. 제2항에 있어서,
    상기 (d) 단계는 10 ℃ ~ -20 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 트로페인 알칼로이드 화합물 제조방법.
  18. 제2항의 제조방법에 의해 제조된 트로페인 알칼로이드 화합물을 중간체로 사용하는 의약품의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 의약품은 아트로핀, 호마트로핀, 스코폴라민, 코카인, 마라비록 또는 123I-아이오플루판인 것을 특징으로 하는 의약품 제조방법.
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US20090082389A1 (en) * 2005-02-19 2009-03-26 Stefan Schnatterer Pesticidal substituted piperidines

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