KR102112570B1 - 신규 람노리피드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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최병규
이화선
이희승
이연주
이종석
이지훈
박찬홍
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한국해양과학기술원
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Abstract

본 발명은, 신규 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 신규 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 암 세포주에 대한 세포 독성을 나타내어 암 세포의 성장을 억제함으로써, 특히 위 언급된 암에 대하여 우수한 예방 또는 치료 효과를 가진다.

Description

신규 람노리피드 화합물 및 이의 용도{NOVEL RHAMNOLIPID COMPOUNDS AND USE THEREOF}
본 발명은 신규 람노리피드 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
람노리피드 (rhamnolipid)는 β-수산화지방산 사슬에 연결된 당 모이어티로서 람노스 (rhamnose)로 구성된 생물계면활성제의 부류에 속한다. 람노리피드는 단일 람노스 당 고리를 함유하는 모노-람노리피드와 두 개의 람노스 당 고리를 함유하는 디-람노리피드로 분류된다. 이들 생물계면활성제는 주로 P. 클로로라피스 (P. chlororaphis), P. 플랜타리 (P. plantarii), P. 푸티다 (P. putida), 및 P. 플루오르센스 (P. fluorescens)와 같은 수도모나스 (Pseudomonas) 종으로부터 생산된다. 지난 3세기 동안, 람노리피드는 이들의 생분해성, 합성 계면활성제에 비해 감소된 독성 및 다양한 응용으로 인해 광범위하게 연구되고 검토되어 왔다. 람노리피드는 유화, 분산, 발포, 세정, 습윤 및 안정화와 같은 표면 활성 특성을 나타내는 것으로 알려져있다. 더욱이, 다양한 연구에서 람노리피드가 낮은 독성, 항균 활성을 나타내는 것을 입증하였다. 이러한 독특하고 다양한 특성은 오염 물질의 생물학적 정화, 화장품, 식품, 약품 및 치료제와 같은 광범위한 산업적 요구에 맞추어 사용되기에 적합한 것이다.
해양 환경은 지난 수십년 동안 신약을 위한 천연물의 중요한 저장고 역할을 해왔다. 특히, 해양 미생물은 생의학적 잠재력이 있는 선도 물질의 효율적인 생산자로 여겨지고 있다. 추가적으로, 구조적으로 다양하고 인상적인 생활성 천연물이 해양 미생물로부터 동정되었다.
대한민국 동해의 독도는 89개의 작은 소도와 바위로 구성되고, 풍부하고 잘 보존된 생물학적 다양성이 있는 거대한 화산섬이다. 본 발명자들은 독도의 근해에서 채집한 심해 퇴적물 시료로부터 악티노알로테이커스 히메니아시도니스 179DD-027 (Actinoalloteichus hymeniacidonis 179DD-027) KCTC 13780BP 균주를 분리하였다. 이어서, 생산 균주의 발효, 용매 추출 및 화학적 조사 절차에 따라 3가지 신규 람노리피드를 동정하고, 암세포주에 대한 신규 람노리피드의 세포독성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
한국 공개특허공보 제10-2002-0016707호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신규 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 신규 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
화학식 1의 화합물
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1의 신규 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020041994654-pat00024
상기 화학식 1에서
n은 1 또는 2이고, R은
Figure 112019010024023-pat00002
또는
Figure 112019010024023-pat00003
이다.
구체적으로, 상기 화학식 1은 n이 1일 때 하기 화학식 2와 같다.
[화학식 2]
Figure 112019010024023-pat00004
상기 화학식 2에서 R은
Figure 112019010024023-pat00005
또는
Figure 112019010024023-pat00006
이다.
또한, 상기 화학식 1은 n이 2일 때 하기 화학식 3과 같다.
[화학식 3]
Figure 112019010024023-pat00007
상기 화학식 3에서 R은
Figure 112019010024023-pat00008
또는
Figure 112019010024023-pat00009
이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:
17-히드록시-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)옥타데카노익산; 17-옥소-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)옥타데카노익산; 및 3-(4,5-디히드록시-6-메틸-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)테트라히드로-(2H-피란-2-일옥시)-17-히드록시옥타데카노익산.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다.
이러한 이성질체는 종래 기술, 예를 들어 화학식 1로 표시된 화합물은 관크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 1로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:
(17R)-17-히드록시-3-((2S)-3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)옥타데카노익산; 17-옥소-3-((2S)-3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)옥타데카노익산; 및 (17R)-3-((2S)-4,5-디히드록시-6-메틸-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)테트라히드로-(2H-피란-2-일옥시)-17-히드록시옥타데카노익산.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 표 1의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
실시예 구 조
1
Figure 112019010024023-pat00010
2
Figure 112019010024023-pat00011
3
Figure 112019010024023-pat00012
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 화합물의 제조방법
본 발명은 악티노알로테이커스 히메니아시도니스 179DD-027 (Actinoalloteichus hymeniacidonis 179DD-027) KCTC 13780BP 또는 이의 배양물로부터 화학식 1의 화합물로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에서 악티노알로테이커스 히메니아시도니스 179DD-027 (Actinoalloteichus hymeniacidonis 179DD-027) KCTC 13780BP의 배양물은 균주를 액체 배지 또는 고체 배지에서 배양하여 얻을 수 있다. 상기 배지는 탄소원으로서 비제한적인 예로 글루코오스, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유 또는 식물유를 포함할 수 있다. 또한, 상기 배지는 질소원으로서 비제한적인 예로 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모 추출물, 황산암모늄, 질산소다 또는 요소를 포함할 수 있다. 또한, 상기 배지는 필요에 따라 식염, 칼륨, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산, 황산 또는 기타 이온 생성을 촉진하는 무기염류를 포함할 수 있다. 배양은 진탕 또는 정치하면서 배양하는 것일 수 있고, 배양 온도는 약 20℃ 내지 약 37℃일 수 있고, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 30℃일 수 있다.
화학식 1의 화합물은 상기 균주 또는 이의 배양물을 용매 추출, 농축, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 얻을 수 있다. 상기 농축은 균주 또는 이의 배양물에 용매를 가하여 추출액을 감압 증발시켜 농축하는 것일 수 있다. 상기 용매는 에틸아세테이트, 탄소 수 1 내지 4개의 저급 알코올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트일 수 있다. 상기 크로마토그래피는 정지상의 형태에 따라 컬럼 크로마토그래피, 평판 크로마토그래피, 종이 크로마토그래피 또는 얇은 막 크로마토그래피일 수 있다. 또는 이동상의 물리적 특성에 따라 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), 가스 크로마토그래피일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 균주 또는 이의 배양물의 에틸아세테이트 추출물을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분획한 후, 메탄올 및 물의 혼합 용매를 이용하여 HPLC로 정제하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
따라서 본 발명은 (a) 악티노알로테이커스 히메니아시도니스 179DD-027 (Actinoalloteichus hymeniacidonis 179DD-027) KCTC 13780BP를 배양하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 배양액을 원심분리하여 상등액을 분리하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계의 상등액을 에틸아세테이트로 추출하는 단계;
(d) 상기 (c) 단계의 에틸아세이트 추출물을 MeOH/H2O로 단계적으로 용출시키는 단계로서
상기 단계적 용출은 MeOH와 H2O의 비가 1:4, 2:3, 3:2, 4:1인 용매 및 100% 메탄올 용매로 용출하는 것인 단계; 및
(e) 상기 (d) 단계에서 용출된 분획을 아세토니트릴 수용액으로 등용매 용출시키고 분리된 화학식 1의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020041994654-pat00025
상기 화학식 1에서
n은 1 또는 2이고, R은
Figure 112019010024023-pat00014
또는
Figure 112019010024023-pat00015
이다.
본 발명은 상기 화학식 1의 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 암의 비제한적인 예는 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직　암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 중피종, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 또는 흉선암 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1의 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환 종류 및 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1의 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 상기 화학식 1의 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 암의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1의 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 나타낸다.
본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 람노리피드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본 발명의 식품 조성물은 암의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 암 관련 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 음료 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
또한, 본 발명은 암의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 람노리피드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 신규 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 우수하게 암세포주에 세포독성을 나타냄으로써 위 언급된 종류의 암에 대하여 우수한 예방 또는 치료 효과를 가진다.
도 1은 화합물 1 내지 3의 COSY 및 HMBC 상관관계를 나타낸 도면이다.
도 2의 (A)는 화합물 1의 당 모이어티의 ROESY 상관관계를 나타낸 도면이고, (B)는 화합물 1의 메틸화된 아글리콘의 MPTA 에스터의 ΔδS-R 값을 ppm으로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상위한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1. 람노리피드 화합물의 생산
실험 장치
1D (1H 및 13C), 2D (COSY, ROESY, HSQC, HMBC) NMR 스펙트럼은 Bruker 600 MHz 분광기를 이용하여 얻었다. UV 스펙트럼은 Shimadzu UV-1650PC 분광 광도계를 이용하여 얻었다. IR 스펙트럼은 JASCO FT/IR-4100 분광 광도계를 이용하여 얻었다. 선광도는 Rudolph Research Analytical (Autopol III) 편광계를 이용하여 측정하였다. 고해상도 (HR) ESIMS는 Shimadzu LC/MS-IT-TOF 질량분석계를 이용하여 기록하였다. HPLC는 RI-101 (Shodex) 검출기와 PrimeLine Binary 펌프를 이용하여 수행하였다. Analytical HPLC는 ODS 컬럼 (YMC-Pack-ODS-A, 250Х4.6 mm, i.d, 5μm)에서 수행하였다.
179DD-027 균주의 분리 및 대량 배양
대한민국의 동해안에 있는 섬인 독도 연안에서 채취한 퇴적물 샘플로부터 악티노알로테이커스 히메니아시도니스 179DD-027 (Actinoalloteichus hymeniacidonis 179DD-027)를 분리하였다.
16S rRNA 유전자 서열 분석 (GenBank 등록번호 MH681580) 결과, 상기 균주는 악티노알로테이커스 히메니아시도니스 179DD-027 (Actinoalloteichus hymeniacidonis 179DD-027)인 것으로 확인되었다.
분리한 악티노알로테이커스 히메니아시도니스 179DD-027 (Actinoalloteichus hymeniacidonis 179DD-027) 균주를 Bennett (BN) 한천 배지에서 28℃에서 7일 동안 배양하였고, 이후 균주를 50mL의 BN 액체 배지 (증류수 1L 중에 글루코오스 10g, 효모 추출물 1g, 트립톤 2g, 쇠고기 추출물 1g, 글리세롤 5g 및 NaCl 32g 포함)가 들어 있는 플라스크에 접종하여 130rpm으로 교반하면서 28℃에서 4일 동안 배양하였다. 10mL의 배양액을 배양 배지 (1L)가 들어 있는 2L 플라스크에 접종하여 같은 조건으로 4일간 배양하였다. 대량 배양을 위해, 배양액 1L가 들어 있는 2L 플라스크를 이용하여 접종하여 100L 발효기의 BN 배지 내에서 40L로 배양하였다. 40L의 배양액을 28℃에서 각각 7일간 배양하였다.
상기 악티노알로테이커스 히메니아시도니스 179DD-027 (Actinoalloteichus hymeniacidonis 179DD-027)를 2018년 12월 20일에 기탁하여 기탁번호 KCTC 13780BP를 부여받았다.
화합물의 분리
배양액 (총 40L)을 원심분리시켜 세포와 상등액으로 분리한 후 상온에서 에틸아세테이트 (EtOAc, 40LХ2)로 상등액을 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 건조시켜 조추출물 (3g)을 얻었다. 상기 조추출물을 MeOH/H2O의 조합으로 단계적으로 용출 (1:4, 2:3, 3:2, 4:1 및 100% MeOH) 시키면서 ODS를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분획하였다.
MeOH/H2O의 비율을 4:1로 하여 용출시킨 분획을 40% ACN 수용액으로 등용매 용출 (isocratic elution)시켜 analytical reversed-phase HPLC (YMC-Pack-ODS-A, 250Х4.6 mm, i.d, 5μm, 유속 2.0 mL/min, RI 검출기)로 정제하여, 점성이 있는 황색 오일의 형태로 화합물 1 (5.8 mg, tR=9분), 화합물 2 (35.2 mg, tR=14분), 및 화합물 3 (4.5 mg, tR=20분)를 얻었다.
1. 17-히드록시-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로- 2H -피란-2-일옥시)옥타데카노익산 [17-hydroxy-3-(3,4,5-trihydroxy-6-methyltetrahydro- 2H -pyran-2-yloxy)octadecanoic acid]
어두운 갈색 오일; [α]D 25 -33.3(c 0.3, MeOH); IR νmax 3345, 2918, 2851, 1710, 1646, 1127, 1049 cm-1; UV(MeOH) λmax (log ε) 318 (3.09), 218 (3.42)nm; HRESIMS m/z 485.3094 [M + Na]+ (calcd for 485.3090, C24H46O8Na).
2. 17-옥소-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로- 2H -피란-2-일옥시)옥타데카노익산 [17-oxo-3-(3,4,5-trihydroxy-6-methyltetrahydro- 2H -pyran-2-yloxy)octadecanoic acid]
어두운 갈색 오일; [α]D 25 -10.0(c 0.3, MeOH); IR νmax 3377, 2910, 2851, 1710, 1371, 1068, 1017 cm-1; UV(MeOH) λmax (log ε) 406 (3.29), 312 (3.50), 238 (3.60)nm; HRESIMS m/z 483.2936 [M + Na]+ (calcd for 483.2934, C24H44O8Na).
3. 3-(4,5-디히드록시-6-메틸-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로- 2H -피란-2-일옥시)테트라히드로-( 2H -피란-2-일옥시)-17-히드록시옥타데카노익산 [3-(4,5-dihydroxy-6-methyl-3-(3,4,5-trihydroxy-6-methyltetrahydro- 2H -pyran-2-yloxy)tetrahydro-( 2H -pyran-2-yloxy)-17-hydroxyoctadecanoic acid]
어두운 갈색 오일; [α]D 25 -40.0(c 0.3, MeOH); IR νmax 3693, 3328, 2971, 2858, 1632, 1349, 1058, 1010 cm-1; UV(MeOH) λmax (log ε) 310 (3.15), 216 (3.51)nm; HRESIMS m/z 631.3669 [M + Na]+ (calcd for 631.3669, C30H56O12Na).
화합물 1 내지 3의 1H NMR (CD3OD, 600MHz), 13C NMR (CD3OD, 125MHz) 결과는 아래 표 2와 같다.
Position 1 2 3
δ C TYPE δ H (J, Hz) δ C TYPE δ H (J, Hz) δ C TYPE δ H (J, Hz)
3'-L-
rhamnose
1 98.9 CH 4.80, br s 98.9 CH 4.79, br s 99.0 CH 4.79, br s
2 71.2 CH 3.75, br s 71.3 CH 3.75, br s 71.5 CH 3.75, br s
3 70.9 CH 3.60, dd (9.6, 3.5) 70.9 CH 3.60, dd (9.6, 3.3) 71.2 CH 3.60, overlap
4 72.5 CH 3.35, dd (9.6, 9.6) 72.5 CH 3.35, dd (9.6, 9.6) 72.5 CH 3.35, dd (9.6, 9.6)
5 68.7 CH 3.65, dq (9.6, 6.3) 68.7 CH 3.65, dq (9.6, 6.2) 68.8 CH 3.65, overlap
6 16.2 CH3 1.23, d (6.3) 16.4 CH3 1.23, d (6.2) 16.5 CH3 1.23, d (6.2)
1' 173.9 C 174.6 C 174.0 C
2' 40.0 CH2 2.53, dd (13.7, 7.5) 40.5 CH2 2.52, dd (14.8, 7.2) 40.0 CH2 2.52, dd (14.4, 7.6)
2.48, dd (13.7, 5.1) 2.47,dd (14.8, 5.4) 2.48, dd (14.4, 5.1)
3' 74.2 CH 4.08, m 74.4 CH 4.08, m 74.2 CH 4.08, m
4' 33.1 CH2 1.55, m 33.1 CH2 1.56, m 33.1 CH2 1.32, 1.57, m
5' 24.5 CH2 1.29, m 24.5 CH2 1.30, m 24.5 CH2 1.32, 1.58, m
6'-15' 24.5-29.4 CH2 1.29-1.45, overlap 24.5-29.4 CH2 1.29-1.45, overlap 24.5-29.4 CH2 1.29-1.45, overlap
16' 38.8 CH2 1.39, m 42.9 CH2 2.47, t (7.4) 36.9 CH2 1.45, 1.53, m
17' 67.1 CH 3.70, m 210.8 C 70.9 CH 3.70, m
18' 22.0 CH3 1.13, d (6.2) 28.3 CH3 2.12, s 17.8 CH3 1.12, d (6.0)
2-L-
rhannose
1" 97.5 CH 4.79, br s
2" 71.4 CH 3.72, br s
3" 71.1 CH 3.60, overlap
4" 72.5 CH 3.33, dd (9.6, 9.6)
5" 68.6 CH 3.65, overlap
6" 16.4 CH3 1.23, d (6.2)
실시예 2. 람노스 화합물의 구조 결정
평면구조 분석
2D NMR 데이터와 1H-1H COSY 및 HMBC 스펙트럼을 이용하여 화합물의 평면 구조를 결정하였다 (도 1). 화합물 1은 H-2'로부터 고도로 중첩된 양성자와 말단의 메틸기 사이의 COSY 상관 관계는 분자식에 기초한 지방족 사슬의 존재를 암시하고, H-2'및 C-1', C-3'및 C-4', H-3'및 C-1', C-2'및 C-5'사이의 HMBC 상관관계는 카보닐 탄소 C-1'의 위치가 δC 173.9, 이차 알코올 H-3'이 δH 4.08임을 결정하였다. 추가적으로, H-17'(δH 3.70)의 화학적 시프트 및 더블릿 메틸 H-18'내지 C-17'및 C-16'으로부터의 HMBC 상관관계는 C-17'에 부착된 히드록시기를 나타냈다. 2D NMR 스펙트럼의 자세한 분석을 통해 선형 수화 및 포화 지방산이 3,17-디히드록시옥타데카노익산임을 밝혀냈다. 헥소스 모이어티는 H-1/C-5 및 H-5/C-1 HMBC 상관관계를 통해 확인하였다. 헥소스 고리는 H-3'/C-1 및 H-1/C-3'HMBC 상관관계에 의해 에테르 결합을 통해 C-6-OH에 연결되었다. 따라서, 화합물 1의 평면 구조는 새로운 람노리피드 형태인 것으로 확인되었다.
당에 대한 상대적인 구조는 비시날 커플링 상수 3 J HH값과 ROESY 상관관계를 통해 확인하였다 (도 2). H-3, H-4 및 H-5의 축방향 위치는 큰 커플링 상수 (3 J 3,4 = 9.6Hz 및 3 J 4,5 = 9.6Hz)의 존재에 의해 할당되었다. H-1에서 아노머 양성자의 넓은 싱글릿과 H-2 및 H-3 사이, 및 H-4 및 H3-6 사이의 ROESY 상관관계는 당 모이어티가 람노스임을 암시하였다.
화합물 1의 산 가수분해는 화합물 1의 메틸화된 아글리콘 (aglycone)과 람노피라노스를 제공하였다. 메틸화된 아글리콘의 절대 배열은 Mosher 방법을 이용하여 관측된 화학적 시프트 변화량 ΔδS-R은 3'R, 17'R 배열임을 암시하였다 (도 2). 동일한 방법으로 나머지 화합물 2 및 3에 대해서도 동일하게 확인하였다.
람노리피드 화합물의 절대 배열 분석
화합물 1 (2.0 mg)을 3N HCl (0.5 mL)에 용해시키고 100℃로 2시간 동안 가열시킨뒤, 냉각시키고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트층과 수성층은 메틸화된 아글리콘 (1.4 mg) 및 당 잔여물 (0.4 mg)을 제공하였고, 이 당 잔여물을 L-시스테인 메틸에스터 염산염 (0.5 mg)을 함유하는 피리딘 (0.5 mL)에 용해시키고 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 σ-톨릴이소티오시아네이트 (10 μL)를 더 첨가하고 1시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC (0.1% 포름산과 10 내지 100%의 ACN 구배로 40분 동안)를 이용하여 직접 분석하였다. 화합물 1의 당 잔여물은 17.9분에서 검출되었다. 동일한 HPLC 조건에서 순수한 람노스 샘플의 잔류 시간은 15.5 (D-람노스) 및 17.9 (L-람노스)였다. 따라서, 화합물 1의 람노스 단위의 절대 배열은 L인 것을 확인하였고, 나머지 화합물에 대해서도 동일하게 확인하였다.
실험예. 암 세포주에 대한 람노리피드 화합물의 세포 독성 확인
인간 암 세포주인 HCT-15 (결장암), NUGC-3 (위암), NCI-H23 (간암), ACHN (신장암), PC-3 (전립선암) 및 MDA-MB-231 (유방암)을 American Type Culture Collection (Manassaas, VA)에서 구입하여 사용하였다.
암 세포주를 10% 소태아 혈청 (FBS)이 보충된 RPMI 1640에서, 37℃ 5% CO2의 습한 분위기하에 배양하였다. Sulforhodamine B (SRB) 방법을 통해 인간 암 세포주에 대한 성장 억제력 평가를 수행하였다. 96-웰 플레이트에 8000 cell/well 밀도로 분주하고, 다음날 세포를 화합물 1 내지 3으로 처리 (vehicle control로 0.1% DMSO)하고, 양성 대조군 (아드리아마이신)으로 처리하였다. 48시간 동안 배양한 후, 배양액을 50% 트리클로로아세트산 (50μg/mL)으로 고정하고, 1% 아세트산에 포함된 0.4% sulforhodamine B를 이용하여 염색하였다. 결합되지 않은 염료는 1% 아세트산으로 세척해내고, 단백질에 결합된 염료는 10 mM Tris 염기 (pH 10.5)로 추출하여 광학 밀도를 결정하였다. 540 nm에서의 흡광도는 VersaMax microplate reader (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA, USA)를 이용하여 결정하였다. GI50 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA)를 이용하여 계산하여 아래 표 3에 나타내었다.
세포주 GI50 (μM) a
1 2 3 ADRb
HCT-15 41.5 16.7 26.9 1.4
NUGC-3 30.6 19.3 32.0 1.5
NCI-H23 27.5 13.7 36.9 1.4
ACHN 34.2 14.1 29.1 1.3
PC-3 37.8 18.2 33.3 1.4
MDA-MB-231 30.6 40.4 25.5 1.5
a : GI50 값은 50% 성장 억제에 대응되는 농도값이다.
b : 아드리아마이신
표 3에 나타나 것과 같이, 화합물 1 내지 3은 13.7 내지 41.5 μM의 GI50을 나타내었고, 실시예 1의 화합물 2가 암세포주에 대해 특히 우수한 활성을 보였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
한국생명공학연구원 KCTC13780BP 20181220

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112020041994654-pat00026

    상기 화학식 1에서,
    n은 1 또는 2이고,
    n이 1이면, R은
    Figure 112020041994654-pat00027
    또는
    Figure 112020041994654-pat00028
    이고,
    n이 2이면, R은
    Figure 112020041994654-pat00029
    이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    17-히드록시-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)옥타데카노익산; 17-옥소-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)옥타데카노익산; 및 3-(4,5-디히드록시-6-메틸-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)테트라히드로-(2H-피란-2-일옥시)-17-히드록시옥타데카노익산.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (17R)-17-히드록시-3-((2S)-3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)옥타데카노익산; 17-옥소-3-((2S)-3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)옥타데카노익산; 및 (17R)-3-((2S)-4,5-디히드록시-6-메틸-3-(3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)테트라히드로-(2H-피란-2-일옥시)-17-히드록시옥타데카노익산.
  4. 악티노알로테이커스 히메니아시도니스 179DD-027 (Actinoalloteichus hymeniacidonis 179DD-027) KCTC 13780BP 균주 또는 이의 배양물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계;를 포함하는 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112020041994654-pat00030

    상기 화학식 1에서
    n은 1 또는 2이고,
    n이 1이면, R은
    Figure 112020041994654-pat00020
    또는
    Figure 112020041994654-pat00021
    이고,
    n이 2이면, R은
    Figure 112020041994654-pat00031
    이다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직　암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 중피종, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군에서 어느 하나 이상 선택되는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 람노리피드 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직　암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 중피종, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군에서 어느 하나 이상 선택되는 것인, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.













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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466675A (en) * 1992-02-04 1995-11-14 Piljac; Goran Immunological activity of rhamnolipids
KR20020016707A (ko) 2000-08-26 2002-03-06 공재열 람노리피드와 메칠 람노리피드를 동시에 생산하는해양세균 슈도모나스 아에루기노사 비와이케이-2
US20160272667A1 (en) * 2015-01-12 2016-09-22 Logos Technologies, Llc Production of rhamnolipid compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104877925B (zh) * 2014-02-28 2018-05-25 中国科学院沈阳应用生态研究所 一种异壁放线菌和三种新的抗真菌maclafungins类化合物及其制备和应用
PL3023431T3 (pl) * 2014-11-19 2017-07-31 Evonik Degussa Gmbh Stężone kompozycje ramnolipidowe o niskiej lepkości
NO341815B1 (en) * 2016-04-22 2018-01-29 Marbileads New antimicrobial compound, a method of producing it, pharmaceutical compositions and uses in therapy

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466675A (en) * 1992-02-04 1995-11-14 Piljac; Goran Immunological activity of rhamnolipids
KR20020016707A (ko) 2000-08-26 2002-03-06 공재열 람노리피드와 메칠 람노리피드를 동시에 생산하는해양세균 슈도모나스 아에루기노사 비와이케이-2
US20160272667A1 (en) * 2015-01-12 2016-09-22 Logos Technologies, Llc Production of rhamnolipid compositions

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