KR102120907B1 - 사페닉산과 그 유도체의 생산방법 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 해양 곰팡이성 효모 시스토바시디움 라린지스 IV17-028 (Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP로부터 사페닉산, 사페닉산 유도체 화합물을 생산하는 방법에 관한 것이다. 또한, 사페닉산, 사페닉산 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 농도 의존적으로 뚜렷한 산화질소 생성 저해 활성을 나타내어 항염증 효과를 가진다.

Description

사페닉산과 그 유도체의 생산방법 및 이의 용도{METHOD OF PRODUCING SAPHENIC ACID AND ITS DERIVATIVES AND USE THEREOF}
본 발명은 사페닉산, 사페닉산 유도체 화합물의 생산방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
염증은 병원균, 기생충 및 바이러스로 인한 감염과 상처, 화상, 동상, 전기자극 등 물리적 손상, 및 독성을 가진 화학약품 등에 의한 화학적 자극으로부터 신체를 보호하기 위한 비 특이적 면역반응이다. 지속적인 염증반응은 부종, 발열 등을 일으키고, 통증을 유발한다.
산화질소 (Nitric oxide, NO)는 염증반응의 대표적인 매개체로서, 혈액응고, 혈압 조절 기능 및 암세포에 대한 면역기능 전반에 걸쳐 중요한 역할을 한다. 산화질소는 생체 내에서 산화질소 생성효소 (nitric oxide synthase, NOS)에 의해 L-아르기닌으로부터 생성되는 반응성이 강한 산화제 역할을 하는 자유라디칼이다. 이 라디칼은 시간이 경과하면 이산화질소 (nitrite, NO2), 질산염 (nitrate, NO3) 등의 안정한 화합물로 변하게 되는데, 이 과정에서 형성되는 퍼옥시나이트라이트 (peroxynitrite, ONOO-)는 미토콘드리아에서의 세포사멸(apoptosis)을 유도하고, 단백질과 지질 등의 과산화를 유도, 효소들을 불활성화 시키는 등 괴사(necrosis)를 일으키는데 관여한다. 염증반응은 급성과 만성으로 나누어지는데, 만성염증 반응의 경우, 아테롬성 동맥경화증, 류머티즘 관절염 및 암과 같은 질병들을 유발할 수 있다. 또한 여드름 및 피부염 등도 급성 및 만성적인 염증반응으로 인해 발생할 수 있다. 그러므로 상기 인자의 저해활성은 염증성 질병의 치료제로서 중요한 역할을 할 수 있다. 최근 부작용이 적고 안정적인 염증 치료제를 개발하기 위해 천연물에 대한 관심이 증가되고 있다. 천연물 중에도 해양 생태계는 육상 유래의 천연물과는 다른 특이한 골격의 화합물들이 발견되고 있으며, 특히 해양미생물들은 고온, 고압, 고염분 등 극한의 생존환경에서도 생존할 뿐 아니라, 독특한 대사 경로를 가지고 있어 신약의 가능성을 가진 다양한 생리활성물질들을 생산한다고 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 인도양 심해 퇴적토에서 분리된 해양 곰팡이성 효모 시스토바시디움 라린지스 IV17-028(Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP가 생산하는 사페닉산 및 이의 유도체 화합물이 NO의 생성을 현저히 저해시킴을 확인하여 염증질환의 치료제 및 완화제로서의 가능성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
Takahashi, K. et al., J. Antibiot, 39 (5), pp 624-628 (1986)
본 발명은 사페닉산, 사페닉산 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 사페닉산 또는 사페닉산 유도체 화합물의 생산방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 사페닉산, 사페낙산 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 사페닉산, 사페닉산 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 구조를 갖는 것이다:
[화학식 1]
Figure 112018129340002-pat00001
[화학식 2]
Figure 112018129340002-pat00002
[화학식 3]
Figure 112018129340002-pat00003
화학식 2의 화합물은 사페닉산으로서 6-(1-히드록시에틸)페나진-1-카복시산으로 명명된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 각각 하기와 같이 명명된다: 6-(1-히드록시에틸)페나진-1-카복사마이드; 6-(1-히드록시에틸) 페나진-1-카복시산; 또는 메틸-6-(1-히드록시에틸)페나진-1-카복실레이트.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
화학식 1 내지 3의 화합물 제조방법
본 발명은 시스토바시디움 라린지스 IV17-028 (Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP 또는 이의 배양물로부터 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
본 발명에서 시스토바시디움 라린지스 IV17-028 (Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP 배양물은 균주를 액체 배지 또는 고체 배지에서 배양하여 얻을 수 있다. 상기 배지는 탄소원으로서 비제한적인 예로 글루코오스, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유 또는 식물유를 포함할 수 있다. 또한, 상기 배지는 질소원으로서 비제한적인 예로 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모 추출물, 황산암모늄, 질산소다 또는 요소를 포함할 수 있다. 또한, 상기 배지는 필요에 따라 식염, 칼륨, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산, 황산 또는 기타 이온 생성을 촉진하는 무기염류를 포함할 수 있다. 배양은 진탕 또는 정치하면서 배양하는 것일 수 있고, 배양 온도는 약 20℃ 내지 약 37℃일 수 있고, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 30℃일 수 있다.
화학식 1 및 2의 화합물은 상기 균주 또는 이의 배양물을 용매 추출, 농축, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 얻을 수 있다. 상기 농축은 균주 또는 이의 배양물에 용매를 가하여 추출액을 감압 증발시켜 농축하는 것일 수 있다. 상기 용매는 에틸아세테이트, 탄소 수 1 내지 4개의 저급 알코올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트일 수 있다. 상기 크로마토그래피는 정지상의 형태에 따라 컬럼 크로마토그래피, 평판 크로마토그래피, 종이 크로마토그래피 또는 얇은 막 크로마토그래피일 수 있다. 또는 이동상의 물리적 특성에 따라 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), 가스 크로마토그래피일 수 있다. 화학식 3의 화합물은 화합물 2에 메틸화 과정을 추가로 수행하여 얻을 수 있다. 상기 메틸화 과정은 카복실산기를 메틸화시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 과정이 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은
(1) 시스토바시디움 라린지스 IV17-028 (Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP의 배양물을 균체와 배양액으로 나누어 배양액을 제1 유기용매로 추출하는 단계;
(2) 제1 유기용매층을 수거하여 감압 농축하여 조추출물을 수득하는 단계;
(3) 조추출물을 제2 유기용매로 추출하여 제2 유기용매층을 수거하는 단계; 및
(4) 제2 유기용매층을 부피비 1:10 내지 10:0의 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올로 용출시켜 이에 용해되는 분획과 용해되지 않는 분획을 수득하는 단계;
(5) (4)단계의 용해되지 않는 분획을 아세톤으로 재결정화하여 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계;
를 포함하는 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기 구체례에서, 제1 유기용매는 에틸아세테이트일 수 있으며, 제2 유기용매는 메탄올과 헥산의 혼합 용매일 수 있다.
상기 구체례에서, (4)단계에서 사용되는 메탄올과 물의 혼합물의 부피비는 1:10 내지 10:0의 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올인 것이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올과 물의 부피비가 1:4, 2:3. 3:2, 4:1 또는 5:0인 것이 사용될 수 있다.
상기 구체례에서 (4) 단계의 용해되는 분획은 50% 내지 60% 메탄올 분획물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 상기 (4)단계의 용해되는 분획을 부피비 1:10 내지 10:0의 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올로 용출시켜 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 분획을 수득하는 단계를 더 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기 구체례에서, 메탄올과 물의 혼합물의 부피비는 1:10 내지 10:0의 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올인 것이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올과 물의 부피비가 4:6, 5:5. 6:4, 7:3, 8:2 또는 10:0인 것이 사용될 수 있다.
또한 본 발명은
(1) 화학식 2의 화합물과 다이메틸포름아마이드를 혼합시키는 단계;
(2) (1)단계의 혼합물에 수소화나트륨 및 아이오딘화 메틸을 첨가하고 혼합시키는 단계;
(3) (2)단계의 혼합물을 에틸아세테이트와 소금물로 추출하여 에틸아세테이트 층을 수거하는 단계; 및
(4) (3)단계의 에틸아세테이트 층을 황산나트륨으로 처리한 후 감압농축하여 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 분획을 수득하는 단계;
를 포함하는 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 1 내지 3의 화합물의 용도
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018129340002-pat00004
또한 본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 화학식 1 내지 3의 화합물의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018129340002-pat00005
[화학식 2]
Figure 112018129340002-pat00006
[화학식 3]
Figure 112018129340002-pat00007
본 발명은 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 “염증 질환”은 아토피 피부염, 부종, 피부염, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 용어 “예방”은 상기 조성물의 투여에 의해 염증 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 “치료”는 상기 조성물의 투여에 의해 염증 질환을 낫게 하는 행위를 모두 의미하는 것으로, 질환, 질환의 증상, 질병 또는 질환의 2차 질환, 또는 이에 대한 소인(predisposition)을 치료, 경감, 완화, 요법(remedy), 또는 향상하기 위한 목적과 함께 질환, 질환의 증상, 질병 또는 질환의 2차 질환, 또는 이에 대한 소인을 갖는 피험자(인간 또는 동물)에게 본 발명에서 제공하는 조성물의 적용 또는 투여로 정의된다.
본 발명은 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함하여 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환 종류 및 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 1,000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 염증의 예방 또는 치료에 유효한 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명의 치료방법은 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1 내지 3의 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1 내지 3의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본 발명의 식품 조성물은 염증의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1, 2 및 3의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 염증 관련 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 음료 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
또한, 본 발명은 염증의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1 내지 3의 화합물의 사페닉산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1 내지 3의 화합물로 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 방법을 통해 해양 미생물로부터 분리하여 유기 용매를 이용한 재결정을 통해 간단하게 사페닉산, 사페닉산 유도체 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 수득할 수 있다.
본 발명에 따라 사페닉산, 사페닉산 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 항염증 효과를 가진다.
도 1은 RAW 264.7 세포의 세포 생존력에 대한 사페닉산의 영향을 나타낸 그래프로서, 화학식 1 내지 3은 각각 사페닉아마이드, 사페닉산, 메틸 사페닉산이다.
도 2는 LPS 자극된 RAW 264.7 세포에서 사페닉산의 NO 생성 억제 효과를 나타낸 그래프로서, 화학식 1 내지 3은 각각 사페닉아마이드, 사페닉산, 메틸 사페닉산이다.
도 3은 화학식 1의 화합물의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(600 MHz, CDCl3).
도 4는 화학식 1의 화합물의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(125 MHz, CDCl3).
도 5는 화학식 1의 화합물의 CDCl3 내 HSQC 스펙트럼을 확인한 것이다.
도 6은 화학식 1의 화합물의 CDCl3 내 COSY 스펙트럼을 확인한 것이다.
도 7은 화학식 1의 화합물의 CDCl3 내 HMBC 스펙트럼을 확인한 것이다.
도 8은 화학식 1의 화합물의 HR-ESI-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9는 화학식 2의 화합물의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(600 MHz, CDCl3).
도 10은 화학식 2의 화합물의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(125 MHz, CDCl3).
도 11은 화학식 2의 화합물의 LR-EI-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 12는 화학식 1 및 2의 화합물의 CDCl3 내 COSY 및 HMBC의 중요 상관관계를 나타낸 것이다.
도 13은 화학식 3의 화합물의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(600 MHz, CDCl3).
도 14는 화학식 3의 화합물의 LR-EI-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상위한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1. 화학식 1 내지 3의 화합물의 생산방법
실험 장치 및 방법
Bruker AVANCE Ⅲ 600 핵자기공명분광기를 이용하여 1H, 13C 및 2D NMR 스펙트럼을 측정하였고, 선광도는 Rudolph Research Analytical사의 디지털 편광계 Autopol Ⅲ S2로 측정하였다. IR 스펙트럼은 JASCO FT/IR-4100 분광광도계를 통해 얻었고, 분자량은 Agilent사의 1260 infinity HPLC에 6120 quadrupole LC/MS가 장착된 EI-MS를 사용하여 확인하였다. 개방형 유리 칼럼은 46㎜ I.d. Х 40㎝를 사용하였고, ODS resin을 정지상으로 사용하였다. 배양액의 추출에 사용된 에틸아세테이트는 EP 등급의 시약을 사용하였고, 그 이외의 모든 용매는 HPLC 등급의 용매를 구입하여 사용하거나, EP 등급의 시약을 증류하여 사용하였다.
시스토바시디움 라린지스 IV17-028 ( Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP의 분리 및 보관
2017년 이사부호를 활용한 인도양 중앙 해령대 지역의 탐사 중, 멀티 코어(multi corer)를 사용하여 수심 4,317m의 퇴적토를 획득하였다. 채집된 시료는 멸균된 플레이트에서 60℃에서 30분간 열처리한 뒤, Bennett 고체배지에 흩뿌리기 한 뒤, 상온에서 일주일 간 배양 후, 4℃에서 한 달간 배양하였다. 짙은 녹색의 균체를 새로운 Bennett 고체배지에서 순화시킨 뒤, IV17-028이라 지정하고, 40% 글리세롤 용액에 담아 -70℃ 초저온 냉동고에 보관하였다. 상기 시스토바시디움 라린지스 IV17-028 (Cystobasidium laryngis IV17-028)의 26S rRNA 염기서열 분석 결과, 시스토바시디움 라린지스의 염기서열과 99% 일치하는 것으로 확인되었다.
상기 시스토바시디움 라린지스 IV17-028 (Cystobasidium laryngis IV17-028)을 한국생명공학연구원에 2018년 11월 20일에 기탁하여 기탁번호 KCTC 13720BP를 부여 받았다.
시스토바시디움 라린지스 IV17-028 ( Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP의 분리, 대량 배양 및 화학식 1 및 2의 화합물의 분리
시스토바시디움 라린지스 IV17-028 (Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP를 대량배양하기 위해 종 배양을 실시하였다. 멸균된 액체배지 (1% 글루코오스, 0.2% 트립톤, 0.1% 효모 추출물, 0.1% 소고기 추출물, 0.5% 글리세롤, 증류수, 염분농도: 해수 염 32 g/L) 100 ㎖이 든 300 ㎖ 삼각 플라스크에 고체배지(동일 조성의 배지, 1.8% 한천)에서 배양된 균체를 한 백금이 접종하여, 진탕배양기에서 28℃, 140 rpm으로 5일간 배양하였다. 종 배양액을 동일 조성의 멸균된 액체배지 600 ㎖가 든 2 L 삼각 플라스크에 1% 접종한 뒤, 동일 조건으로 진탕배양기에서 5일간 배양하였다. 100 L 발효기에 동일 조성의 액체배지 60 L를 조제하고, 소포제로 식용유를 0.05% 첨가한 뒤, 121℃에서 15분간 멸균하였다. 멸균된 배지를 28℃까지 식힌 뒤, 종 배양액을 접종한 뒤, 10일간 배양하였다. 배양액은 에틸아세테이트(EtOAc)로 2회씩 분획 추출하여 감압 농축하여 조추출물을 약 46 g 수득하였다. 이 중, 일부를 덜어낸 조추출물 12.85g을 소포제와 지질 부분을 제거하기 위해 메탄올(MeOH)과 헥산(Hex)으로 한 번 더 분획을 실시하여, 메탄올 추출물 4.8 g을 획득하였다. 이를 ODS resin을 이용한 진공 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 메탄올:물 (v/v, 1:4, 2:3, 3:2, 4:1, 5:0)을 혼합한 유기용매를 단계적으로 용출하였다. 60% 메탄올 분획물을 감압 농축하여 364.4 ㎎ 얻었고, 50% 메탄올에 녹여 녹지 않는 부분을 따로 취하여 아세톤으로 재결정하여 순수한 사페닉산(화학식 2의 화합물)을 약 18 ㎎ 얻었다. 그리고 50% 메탄올에 녹는 부분은 다시 진공 칼럼 크로마토그래피를 진행하였다. 고정상은 ODS resin을 사용하였고, 이동상 용매는 메탄올:물 (v/v, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3, 8:2, 10:0)을 혼합하여 단계적으로 용리 시켰다. 이 중, 60% 메탄올 분획물 42 mg으로 역상 HPLC를 진행하였다. 고정상은 반-분취형 ODS-A 칼럼을 이용하였고, 이동상 용매는 48% 메탄올 용액을 이용하여 유속 2.0 mL/min으로 사페닉산 유도체(화학식 1의 화합물)가 포함되어 있는 분획물 2.2 mg을 얻었다. 이 분획물을 메탄올을 사용하여 저온에서 침전시켜 순수한 사페닉아마이드(화학식 1의 화합물)를 1.1 mg 분리정제 하였다.
화학식 3의 화합물 (메틸사페닉산 )
0.5 mL V-바이알에 사페닉산 (1 mg, 0.0037 mmol)을 넣은 뒤, 다이메틸포름아마이드 (Dimethylformamide, DMF) 50μL를 넣은 뒤 얼음물에 담가 충분히 교반시켰다. 수소화나트륨(sodium hydride) 2.2 당량 (0.3 mg, 0.0082 mmol)을 넣고, 이어 DMF로 5배 희석한 아이오딘화 메틸(Iodomethane) 2.2 당량 (2.5 μL, 0.0082 mmol)을 넣은 뒤, 얼음물을 제거하고 상온에서 44h 교반하였다. 증류수 100 μL를 첨가하고 충분히 교반하여 반응을 종료시켰다. 반응물은 에틸아세테이트와 소금물로 분획한 뒤, 얻어진 에틸아세테이트 추출물을 황산나트륨(sodium sulfate)로 처리하여 감압 농축하여 약 1 mg을 얻었다. 얻어진 에틸아세테이트 추출물은 분취용 TLC를 사용하여 전개용매 헥센:에틸아세테이트 (v/v, 2:1)로 전개하여 메틸사페닉산을 정제하였다.
화학식 1 내지 3의 화합물의 구조결정
사페닉산과 사페닉산 유도체의 1H 및 13C NMR 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
위위치 화학식 1의
화합물		 화학식 2의
화합물		 화학식 3의
화합물
δ C , Type δ H , Mult.
( J in Hz) 		δ C , Type δ H , Mult.
( J in Hz) 		δ H , Mult.
( J in Hz)
1 140.8, C - 139.9, C - -
2 141.8, C - 141.8, C - -
3 136.3, CH 9.05, d (7.1) 137.6, CH 8.94, d (6.4) 8.35 d (8.7)
4 130.3, CH 8.02, t (7.8) 130.6, CH 8.02, t (8.4) 7.86 t (7.3)
5 134.3, CH 8.45, d (8.6) 135.1, CH 8.48, d (9.2) 8.24 d (6.9)
6 129.2, C - 124.9, C -
7 142.5, C - 142.4, C -
8 143.1, C - 140.8, C -
9 128.5, CH 8.17, d (8.5) 127.2, CH 8.14, d (8.4) 8.23 d (9.6)
10 131.9, CH 7.92, t (7.6) 133.4, CH 7.96, o.l 7.82 t (6.8)
11 127.4, CH 7.87, d (6.7) 127.9, CH 7.94, o.l 7.76 d (7.0)
12 143.3, C - 144.0, C -
13 68.8, CH 5.78, q (6.6) 68.0, CH 5.82 q (6.5) 5.69 q (6.9)
14 23.9, CH3 1.84, d (6.6) 24.1, CH3 1.78 d (6.5) 1.79 d (6.7)
CONH2 166.5, C -
CONH 2 - 10.69, brs
6.29, brs
COOH 166.0, C -
COOH - 15.44 brs
COOCH 3 4.09 s
화학식 1의 화합물의 1H NMR 스펙트럼, 13C NMR 스펙트럼 및 HR-ESI-MS 스펙트럼을 각각 도 3, 도 4 및 도 8에 나타내었다.
화학식 2의 화합물의 1H NMR 스펙트럼, 13C NMR 스펙트럼 및 LR-EI-MS 스펙트럼을 각각 도 9, 도 10 및 도 11에 나타내었다.
화학식 3의 화합물의 1H NMR 스펙트럼 및 LR-EI-MS 스펙트럼을 각각 도 13 및 도 14에 나타내었다.
화학식 2의 화합물(사페닉산)은 13C NMR 상에서 총 15개의 탄소 신호를 확인하였고, δ C 166.0에서 1개의 카보닐 그룹과 δ C 144.0-127.9까지 12개의 이중결합, δ C 68.0에서 1개의 수산기, δ C 24.1에서 1개의 메틸기의 존재를 예상할 수 있었다. 또한, 1H NMR 데이터에서 δ H 8.94-7.94 사이의 신호들에서 벤젠고리들을 형성하고 질소가 치환된 고리를 포함할 것으로 예상하였다. 그리고δ H 5.82에서 산소와 치환된 메틴, δ H 1.78에서 메틸기, δ H 15.44에서 교환가능한 수소를 확인하였다. 1D NMR 데이터를 바탕으로 HSQC(Heteronuclear single quantum coherence spectroscopy) 및 LR-EI-MS에서 m/z 269 [M+H]+, 291 [M+Na]+, 267 [M-H]- 등의 값을 확인하여 분자식 C15H12N2O3을 결정하였다. COSY(homonuclear correlated spectroscopy) 및 HMBC(Heteronuclear multiple-bond correlation spectroscopy) 데이터 분석을 통하여, 페나진 계열의 화합물로 카복실 그룹과 이차 알코올이 붙은 메틸기가 있음을 확인하였고, 문헌조사에서 사페닉산임을 확인하였다.
화학식 1 및 2의 화합물의 CDCl3 내 COSY 및 HMBC의 중요 상관관계를 도 12에 나타내었다.
또한 화학식 1의 화합물의 CDCl3 내 HSQC 스펙트럼, COSY 스펙트럼 및 HMBC 스펙트럼을 각각 도 5, 도 6 및 도 7에 나타내었다.
화학식 1의 화합물(사페닉아마이드)은 사페닉산과 1H NMR 데이터와 비교하였을 때, 매우 유사하였으나, 교환가능한 수소 신호가 사페닉산에서는 δ H 15.44 이었던 것과 다르게 δ H 10.69와 6.29에 2개 존재하였고, LR-EI-MS의 positive 모드에서 m/z 268 [M+H]+의 신호가 관찰되었다. 정확한 분자식을 정하기 위해, 한국기초과학지원연구원 오창센터에 의뢰하여 HR-ESI-MS를 측정하였고, 그 결과 분자식 C15H13N3O2의 [M+H]+ 피크에 해당하는 m/z 268.1088 (calcd for 268.1086)를 확인하였다. COSY 분석을 통해 두 교환가능한 수소(δ H 10.69와 6.29)가 서로 연결되어 있는 NH2임을 알 수 있었고, 카복실기 대신 아마이드의 형태로 존재함을 확인하였다. 이 화합물은 데이터베이스 검색결과 기존에 존재하지 않는 신규화합물임을 확인하였다.
화학식 1의 화합물(사페닉아마이드)
밝은 노란색의 무정형; -13.33° (c 0.1, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 10.69 (1H, brs, CONH2-2), 9.05 (1H, d, J=7.1 Hz, H-3), 8.45 (1H, d, J=8.6 Hz, H-5), 8.17 (1H, d, J=8.5 Hz, H-9), 8.02 (1H, t, J=7.8 Hz, H-4), 7.92 (1H, t, J=7.6 Hz, H-10), 7.87 (1H, d, J=6.7 Hz, H-11), 6.29 (1H, brs, CONH2-2) 5.78 (1H, q, J=6.6 Hz, H-13), 1.84 (3H, d, J=6.6 Hz, H-14); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 166.5 (CONH2-2), 143.3 (C-12), 143.1 (C-8), 142.5 (C-7), 141.8 (C-2), 140.8 (C-1), 136.3 (C-3), 134.3 (C-5), 131.9 (C-10), 130.3 (C-4), 129.2 (C-6), 128.5 (C-9), 127.4 (C-11), 68.8 (C-13), 23.9, (C-14); LR-EI-MS m/z 268 [M+H]+, HR-ESI-MS m/z 268.1088 [M+H]+ (calcd for C15H14N3O2, 268.1086).
화학식 2의 화합물(사페닉산)
밝은 노란색의 침형; -16.67° (c 0.1, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.94 (1H, d, J=6.4 Hz, H-3), 8.48 (1H, d, J=9.2 Hz, H-5), 8.14 (1H, d, J=8.4 Hz, H-9), 8.02 (1H, t, J=8.4 Hz, H-4), 7.96 (1H, overlapped, H-10), 7.94 (1H, overlapped, H-11), 5.82 (1H, q, J=6.5 Hz, H-13), 1.78 (3H, d, J=6.5 Hz, H-14); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 166.0 (COOH-2), 144.0 (C-12), 142.4 (C-7), 141.8 (C-2), 140.8 (C-8), 139.9 (C-1), 137.6 (C-3), 135.1 (C-5), 133.4 (C-10), 130.6 (C-4), 127.9 (C-11), 127.2 (C-9), 124.9 (C-6), 68.0 (C-13), 24.1, (C-14); LR-EI-MS m/z 269 [M+H]+, 291 [M+Na]+, 267 [M-H]-.
화학식 3의 화합물(메틸사페닉산)
밝은 노란색의 무정형; 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.35 (1H, d, J=8.7 Hz, H-3), 8.24 (1H, d, J=6.9 Hz, H-5), 8.23 (1H, d, J=9.6 Hz, H-9), 7.86 (1H, t, J=7.3 Hz, H-4), 7.82 (1H, t, J=6.8 Hz, H-10), 7.76 (1H, d, J=7.0 Hz, H-11), 5.69 (1H, q, J=6.9 Hz, H-13), 4.09 (3H, s, COOCH3-2), 1.79 (3H, d, J=6.7 Hz, H-14); LR-EI-MS m/z 283 [M+H]+, 305 [M+Na]+.
실험예. 사페닉산 및 유도체들의 항염 활성 확인
RAW 264.7 세포는 10 % heat-inactivated FBS, 스트렙토마이신 (100 μg/mL) 및 페니실린 (100 unit/mL)을 함유하는 DMEM에서 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
RAW 264.7 세포를 96-well plate에 분주한 뒤, 다양한 농도(3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 및 200 μg/mL)의 화합물들을 처리한 뒤, 24시간 동안 반응시켰다. 그 다음 각각의 well에 MTT 용액을 첨가하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 배양하였다. 그 후에 배지는 제거하고, 각각의 well에 DMSO를 첨가하여 30분간 반응시킨 후에, 마이크로플레이트 리더를 이용하여 540 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 대조군과의 상대적인 세포 생존율을 표시하였다 (도 1).
화합물들을 각각의 농도별로 (3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 및 200 μg/mL) 세포를 처리하고, 1시간 동안 인큐베이터에서 배양하였다. 그 다음 LPS (1 μg/mL)을 처리하고, 24시간 배양한 후, Griess reagent과 반응시켰다. 배양 배지에 축적된 아질산염의 양을 마이크로플레이트 리더를 이용하여 540 nm 파장의 흡광도를 측정하고 다음의 수학식을 이용하여 정량화 하였다.
Figure 112018129340002-pat00008
식 중에서, GNO는 Raw 264.7 세포의 NO 생성량(%), AS는 시료와 LPS로 처리된 Raw 264.7 세포의 흡광도, AC는 처리되지 않은 Raw 264.7 세포의 흡광도, AL는 LPS로 처리된 Raw 264.7 세포의 흡광도이다.
실험 결과들은 평균 ± 표준오차 (S.E)로 나타냈고, one-way ANOVA test (SPSS 11.5 statistical software)을 이용하여 각각의 평균값을 비교하였다 (도 2). 유의한 차이는 student's t-test를 이용하여 평가하였다 (p<0.05, p<0.01).
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본원 발명에 따른 화합물이 농도 의존적으로 우수한 산화질소 생성 억제력을 나타내었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
한국생명공학연구원 KCTC13720BP 20181120

Claims (11)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018129340002-pat00009
    .
  2. (1) 시스토바시디움 라린지스 IV17-028 (Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP 균주 배양물을 균체와 배양액으로 나누어 배양액을 제1 유기용매로 추출하는 단계;
    (2) 제1 유기용매층을 수거하여 감압 농축하여 조추출물을 수득하는 단계;
    (3) 조추출물을 제2 유기용매로 추출하여 제2 유기용매층을 수거하는 단계;
    (4) 제2 유기용매층을 부피비 1:10 내지 10:0의 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올로 용출시켜 이에 용해되는 분획과 용해되지 않는 분획을 수득하는 단계; 및
    (5) (4)단계의 용해되지 않는 분획을 아세톤으로 재결정화하여 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계;
    를 포함하는 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112018129340002-pat00010
    .
  3. 제2항에 있어서,
    제1 유기용매는 에틸아세이트인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서,
    제2 유기용매는 메탄올과 헥산의 혼합물인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서,
    (4) 단계의 용해되는 분획은 50% 내지 60% 메탄올 분획물인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  6. (1) 시스토바시디움 라린지스 IV17-028 (Cystobasidium laryngis IV17-028) KCTC 13720BP균주 배양물을 균체와 배양액으로 나누어 배양액을 제1 유기용매로 추출하는 단계;
    (2) 제1 유기용매층을 수거하여 감압 농축하여 조추출물을 수득하는 단계;
    (3) 조추출물을 제2 유기용매로 추출하여 제2 유기용매층을 수거하는 단계;
    (4) 제2 유기용매층을 부피비 1:10 내지 10:0의 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올로 용출시켜 이에 용해되는 분획과 용해되지 않는 분획을 수득하는 단계; 및
    (5) (4)단계의 용해되는 분획을 부피비 1:10 내지 10:0의 메탄올과 물의 혼합물 또는 메탄올로 용출시켜 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 분획을 수득하는 단계;
    를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112018129340002-pat00011
    .
  7. 삭제
  8. 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020040550189-pat00014

    [화학식 2]
    Figure 112020040550189-pat00015
    .
  9. 제8항에 있어서,
    상기 염증 질환은 아토피 피부염, 부종, 피부염, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020040550189-pat00017

    [화학식 2]
    Figure 112020040550189-pat00018
    .
  11. 제10항에 있어서,
    상기 염증 질환은 아토피 피부염, 부종, 피부염, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 염증 질환의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
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